TW200938186A - Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture - Google Patents

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200938186 六、發明說明： 相關申請案之交又參考 本申請案主張2008年2月13日申請之美國臨時專利申請 案第61/028,390號之權利，該臨時專利申請#之全部揭示 内容係以全文引用的方式併入本文中以使達成所有目 • 的。 . 【先前技術】 口中崩解劑型作為對習知錠劑及膠囊之更方便且可能更 ❹ 安全的替代品已曰益流行。此等快速崩解劑型在口腔中崩 解或溶解，且其在無水條件下易於吞咽。其給吞咽習知錠 劑存在困難之個體（常見於老年患者及兒科患者中）、無法 立即獲得水之人（例如，臥床患者或不能移動之患者或通 常離開家之有活動力之人）及所看護之患者不願服用藥物 之護理者帶來方便。口中崩解劑型有助於改良口中給藥方 案下之患者順應性，此係因為其易於投與，便於在任何地 方小心服用且一旦投與即難以丟棄。 參 為獲得所需感官特性，藥物粒子需要足夠小且被有效地 掩味並調配成口中崩解錠劑（"ODT”），以使得0DT快速地 . 在患者口腔中崩解，從而產生光滑、易於呑咽且無砂質口 感及餘味之含有掩味藥物粒子之懸浮液。微囊為由塗層囊 封之小粒子（通常<500 μιη)，該等塗層足夠厚以防止藥物 在口腔中釋放且有效掩蓋底層API之味道。 使用微囊技術來有效掩蓋味道可能具有挑戰性，尤其在 API(活性醫藥成份）(諸如，雷尼替西丁（ranitidine))極苦，易 I38583.doc 200938186 溶於水及胃腸液中且需要在胃中快速釋放以阻止酸分泌 時。雷尼替酊為Hz受體拮抗劑，其適用於治療胃部問題， 諸如潰瘍、GERD或火燒心。雷尼替酊鹽酸鹽易溶於水。 其極苦，具有強烈餘味。其需要在胃中快速釋放，在胃中 其阻礙組織胺對壁細胞之作用，亦即抑制胃中之酸分泌， 因此需要在進入胃中後快速溶解。

為顆粒之有效掩味所需的較厚塗層可能會導致溶解較 慢。一般而言’延遲釋放使得調配與API之習知劑型生物 等效的ODT存在困難。因此’需要在胃腸道中快速釋放之 苦味藥物對調配口中溶解劑型提出獨特的挑戰。雖然〇DT 已在20世紀80年代被引入市場，但尚未足夠應對此等挑 戰。 【發明内容】 在一實施例中，本發明係針對一種掩味組合物，其包含 治療有效量之呈高度球形藥物粒子形式的雷尼替酊及/或 其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物、酯或溶劑合物，且包 含一或多個膜層以有效掩蓋該等雷尼替酊藥物粒子之味道 以及餘味。在某些其他實施例中，本發明係針對一種掩味 組合物，其包含含有不溶於水之聚合物質之第一塗層（例 如，藉由凝聚來塗覆）及含有包含不溶於水之聚合物與可 /合於胃之成孔聚合物之組合的聚合物質之第二塗層（例 如，藉由流化床塗佈來塗覆）。雙重塗層有效地掩蓋雷尼 替釘藥物粒子之味道以及餘味。 在另一實施例中，本發明係針對一種包含掩味微囊組合 138583.doc 200938186 物之口中崩解錠劑（〇DT)組合物，該掩味微囊組合物包含 3有/α療有效量之雷尼替酊的高度球形雷尼替酊藥物粒 子含有不溶於水之聚合物質之第一塗層（例如，藉由凝 聚來塗覆）及含有包含不溶於水之聚合物與可溶於胃之聚 • 。物之組合的聚合物質之第二塗層(例如，藉由流化床塗

佈來塗覆）。包含掩味微粒、快速分散微顆粒及其他〇DT 賦形則（包括一或多種調味劑、甜味劑等）之ODT在口腔中 #速崩解’從而形成光滑、易於吞咽之懸浮液，其呈現無 ^質口感且無餘味。此等ODT錠劑在溶解性方面滿足以下 規格要求.在測試溶解（例如，usp裝置2(在37勺下於 mL 0.1 N HC1中，50 RPM下之授拌樂））時45分鐘内不少於 85%溶解。 在f些其他實施例中’本發明係針對一種高度球形雷尼 I西丁藥物粒子之掩味組合物’其包含第一（例如，凝聚）聚 合物膜及第二（例如，流化床塗佈）聚合物膜，且進一步包 驗 m塗覆於該等雷尼#gT藥物粒子上之該第—膜與該 第二膜之間的調味劑_甜味劑增塑劑層。此調味劑-甜味 劑增塑劑膜之目的係（例如）在於在服用含有掩味雷尼替釘 藥物粒子之〇DT的人、尤其兒童意外咬入經塗佈之藥物粒 子的情況下提供對藥物味道之臨時掩蓋。在另-實施例 中，本發明係針對一種高度球形雷尼替釘藥物粒子之掩味 組口物其包含含有不溶於水之聚合物以及可溶於胃之成 孔劑，第凝t或流化床塗佈之膜及含有塗覆於該等雷尼 替西丁藥物粒子上之該第二膜上的調味劑·甜味劑·增塑劑層 138583.doc 200938186 之另一流化床塗層。 在=實施财，本發明提供治療或預防各種病症之方 二包括胃腸病症、與過量胃酸產生有關之疾病 及發炎病症。在-實施例中，此等實施例之方法包含向有 需要之患者投與掩味微囊組合物，該掩味微囊組合物包含 含有雷尼替酊之藥物粒子、含有適於溶劑系統中之溫度誘 導相分離或微囊封的不溶於水之聚合物之第—凝聚聚合物 質及含有-或多種不溶於水之聚合物與—或多種可溶於胃 之成孔聚合物之組合的第二流化床塗佈之摻合聚合物質。 在某二其他實施例中’本發明提供用於藉由流化床塗佈夾 在該第-凝聚聚合物膜與該第：流化床塗佈之摻合聚合物 膜之間的第三調味劑_甜味劑_增塑劑層之方法。此等塗層 不僅有效地掩蓋藥物粒子中雷尼替酊之味道/餘味，而且 如自在0.1 NHC1中之活體外溶解測試顯而易見，允許雷尼 替酊可在進入胃中後快速釋放。 在另一實施例中，本發明提供一種用於抑制組織胺Hr 受體之方法，其包含向有需要之患者投與掩味微囊組合 物，該掩味微囊組合物包含高度球形雷尼替酊鹽酸鹽藥物 粒子（例如，呈多晶型II)且包含以下者：包含流化床塗佈 之親水性聚合物質之第一塗層；及包含凝聚聚合物質之第 二塗層’該凝聚聚合物質包含適於流化床塗佈或適於溶劑 系統中之溫度誘導凝聚的不溶於水之聚合物或不溶於水之 I合物與一或多種有機及/或無機成孔劑之組合。此等雙 重塗層有效地掩蓋藥物粒子中雷尼替酊之味道及餘味，而 I38583.doc -6- 200938186 且k供雷尼替g了在進入胃中後之快速釋放，從而提供與等 效劑量之參考文獻所列之即釋（IR)劑型生物等效的新穎劑 型。 在另一實施例中，本發明提供一種用於抑制組織胺η2-受體之方法，其包含向有需要之患者投與掩味微囊組合 物，該掩味微囊組合物包含高度球形雷尼替酊鹽酸鹽藥物 粒子（例如，呈多晶型n)且包含以下者：包含流化床塗佈 之親水性聚合物質之第一塗層；及亦包含流化床塗佈之聚 合物質的第二塗層，該流化床塗佈之聚合物質包含適於在 流化床塗佈機中處理的一或多種不溶於水之聚合物或一或 多種不溶於水之聚合物與一或多種有機、無機及/或聚合 物成孔劑之組合。在另一實施例中，本發明提供一種塗覆 藉由流化床塗佈夾在第一與第二聚合物膜之間的另一調味 劑-甜味劑-增塑劑塗層之方法，該塗層包含合適量之一或 多種醫藥學上可接受之調味劑、甜味劑及增塑劑。此等塗 層有效地掩蓋藥物粒子中雷尼替酊之味道及餘味，而且提 供與等效劑量之參考文獻所列之即釋（IR)劑型生物等效的 雷尼替酊在進入胃中後之快速釋放。 在另-實_中’本發明係針對—種在治療或預防各種 病症之方法下增加患者順應性之方法，其包含向有需要之 患者投與治療有效量之如本文所述之口中崩解組合物，諸 如包含掩味微囊組合物之組合物，該掩味微囊組合物包含 乂下者包^雷尼替酊鹽酸鹽之高度球形藥物粒子（例 如，呈多晶型II)、包含凝聚聚合物質之第一塗層包含不 138583.doc 200938186 /谷於水之聚合物質及成孔聚合物質之第二塗層及視情況使 用之調味劑層’以保護成人或兒科患者在咬入經塗佈之藥 物粒子的情況下免於感受藥物味道^各種病症包括胃腸病 症與過量胃酸產生有關之疾病及發炎病症。患者順應性 之増加可與未在口中崩解之雷尼替酊組合物相比。 在某些其他實施例中，本發明係針對一種製備口中崩解 組合物之方法，其包含以下步驟：根據本文中之揭示内 谷，將一或多個味道掩蓋層塗覆於包含治療有效量之雷尼 替酊及/或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物、酯或溶劑 合物的咼度球形藥物粒子；製備包含崩解劑及糖醇、醣或 其混合物之快速分散微顆粒；將該等經塗佈之微囊、該等 微顆粒及ODT香味增強賦形劑（諸如，一或多種調味劑、 甜味劑、其他崩解劑及壓縮助劑（例如，微晶纖維素））及視 情況使用之一或多種著色劑混合以形成可壓縮摻合物；及 度之口中崩解錠劑 mg、150 mg或 300

將此可壓縮摻合物壓縮成具有足夠強 (例如’按游離鹼（雷尼替酊）計，約75 mg)以提供有效療法。 根據[實施方式]及後續部分中所提供之實例，本發明之 此等及其他實施例、優點及特徵變得明瞭。 【實施方式】 如本文所用之術語"藥物"、"活性劑"、"活性醫藥成份" 或API包括醫藥學上可接受及治療上有效之化合物（例 如’雷尼替酉丁）、#醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及 立體異構體混合物、溶劑合物（包括水合物）、多晶型物及/ 138583.doc 200938186 或酯（例如，雷尼替酊之酯）β當 铬 ,,...w在本發明之各個實施例之 描述中k及雷尼替酊時，該提及 上可拣典“ ^ 次方涵蓋雷尼替酊之醫藥學 :了接又之鹽、立想異構體及立體異構體混合物、溶劑合 物（匕括水合物）、多晶型物及/或酯。

術語"口中崩解淀劑"、”口中溶解錢劑"、"口中分散旋劑 ，或"ODT"係指一種包含本發明之醫藥組合物的固體劑型， 其可在投與後未㈣之情況下在患者口腔_快速崩解。雖 然崩解速率可變化，但其比意欲在投與後立即吞咽之習知 固體劑型或可呕嚼固體劑型（亦即，旋劑或膠囊）的崩解速 率快。本發明之π中崩解組合物可含有能使咖組合物膨 脹、溶解或以其他方式促進0DT組合物崩解或溶解的醫藥 學上可接受之成份。該等成份可包括醫藥崩解劑（諸如交 聯聚乙烯吡咯烷酮）、水溶性糖醇（諸如，甘露糖醇）、醣 (諸如，乳糖）或其混合物、水溶性黏合劑（諸如，聚維酮 (povidone))、可熔融固體（例如，蠟）、聚乙二醇該等成 伤可在進入胃中後釋放雷尼替酊。本發明之口中崩解組合 物可呈錠劑、微型錠劑、膠囊或單劑量藥囊或適於復水之 乾燥散劑形式。 如本文所用之術語"約"係指數值，包括"精確值，％舉例 而言’”約60秒"包括精確60秒以及接近60秒之值（例如，50 秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒等）。 關於含藥物之核心粒子之味道掩蓋層的術語"大體上掩 蓋味道"係指該（等）味道掩蓋層大體上防止苦味藥物在患者 口腔中釋放的能力。"大體上掩蓋"藥物味道之味道掩蓋層 138583.doc 200938186 通常在患者口腔中釋放少於約10%之藥物，在其他實施例 中，少於約5 %、少於約i 〇/〇、少於約〇 5 %、少於約〇 1 %、 少於約0.05%、少於約〇 03%、少於約〇 〇1%之藥物。本發 明之組合物的味道掩蓋層之掩味特性可在活體内（例如， 使用此項技術中已知之習知感官測試方法）或活體外（例 如，使用如本文所述之溶解測試）量測。熟習此項技術者 將認識到與"大體上掩蓋"藥物味道之味道掩蓋層有關的藥 物釋放之量不受限於本文中明確揭示之範圍，且可視諸如 察覺藥物苦味及組合物中其他調味劑之存在的其他因素而 變化。 提供一種製備口中崩解錠劑（〇DT)組合物之方法，該口 中崩解錠劑組合物包含掩味雷尼替酊藥物粒子、包含崩解 劑及糖醇、醣或其混合物之快速分散微顆粒及其他可選之 醫藥學上可接受之賦形劑，其中〇DT在口腔中之唾液下快 速崩解，從而形成光滑、易於吞咽之懸浮液。此外具有 所需粒徑規格（例如，NMT(不超過）5%保留在3〇目（>6〇〇 μιη)篩網上且NMT 10%通過27〇目（<7〇 μηι)篩網）及平均縱 橫比（亦即，長軸與短軸之比率<約2)且包含藉由溶劑凝聚 (例如，溫度誘導相分離）及/或流化床塗佈來塗覆之一或多 個味道掩蓋膜（其中各膜包含不溶於水之聚合物質或不溶 於水之聚合物質與可溶於胃之無機或聚合物質之組合）的 雷尼替酊藥物粒子在置於口腔中時呈現令人愉快之味道/ 餘味且在進入胃中後提供劑量之快速、大體上完全的釋 放0 138583.doc 200938186 本發明之口中崩解組合物包括治療有效量之經一或多個 味道掩蓋層塗佈且呈進一步包含含有崩解劑及糖醇、醣或 其混合物之快速分散微顆粒之口中崩解旋劑（〇DT)形式的 南度球形雷尼替耵鹽酸鹽粒子。在向患者口腔投與呈本發 明之口服劑型（例如，0DT)的口中崩解組合物後，口服劑 型（例如，錠劑）在患者口腔中快速崩解，同時快速分散微 顆粒溶解至光滑、易於吞咽的含有掩味雷尼替酊鹽酸鹽粒 子之懸浮液中。 口中崩解組合物在患者口腔中之崩解速率可為約6〇秒或 更少、約50秒或更少、約40秒或更少、約3〇秒或更少、約 20秒或更少或約1 〇秒或更少。 或者’本發明之口中崩解組合物之崩解速率可使用各種 活體外測試方法（例如USP <701>崩解測試）來量測。當使 用USP <701 >崩解測試時，口中崩解組合物之崩解速率比 習知口服非口中崩解組合物之崩解速率快，例如為約6〇秒 或更少、約30秒或更少、約20秒或更少或約1 〇秒或更少。 本發明之口中崩解組合物之溶解速率可使用美國藥典 (United States Pharmacopoeia)裝置 2(於 900 mL 0.1 N HC1 緩衝液中，75 rpm下之攪拌槳）來評估。當使用美國藥典 裝置2測試時，藥物（例如，雷尼替酊）之溶解速率可與習知 非口中崩解組合物之溶解速率相當，例如在45 min内釋放 雷尼替酊總量之約70%或更多、約75%或更多、約80%或 更多、約85%或更多、約90%或更多、約95%。 本文所用之縮寫包括：NMT(”不超過"）；FB("流化床"）； 138583.doc 200938186 RLD("參考文獻所列之藥物"）；及NLT("不少於"）。 術語"安置於…上，，意謂第二物質沈積於第一物質上，其 中第二物質可能與第一物質直接實體接觸或可能不與第一 物質直接實體接觸《因此，有可能（但並非必定）的是介入 物質位於第一物質與第二物質之間。 術"大體上崩解"意謂達到口中崩解組合物至少約 50%、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇%、至少約9〇% 或約100%崩解之崩解的崩解程度。 術語"雷尼替酊溶解圖形"係指含雷尼替酊之組合物的溶❹ 解圖形（例如，如圖3中所示），且血漿濃度-時間曲線、

Cmax、平均AUC(〇.24)或AUC((Mnf)具有其通常之含義。當測 試在0.1 NHC1中之溶解時，本發明之口中崩解組合物提供 大體上與參考文獻所列之藥物（RLD)即釋產品（例如， Zantac®)之釋放曲線類似的雷尼替酊釋放曲線。因此，本 發明之口中崩解組合物將具有大體上與非口中崩解即釋雷 尼替酊組合物之血漿濃度·時間曲線類似的血漿濃度-時間 曲線’且在適當進行之交又藥物動力學（ρκ)研究中，PK參 Ο 數AUC(〇.24)及cmax可處於在相同條件下投與之rld產品 Zantac®的各自值之8〇 〇%_125 〇%之9〇%信賴區間内， 與市售產品生物等效。 術語”非口中崩解即釋雷尼替酊組合物"係指含有雷尼替 . 酊之非口中崩解組合物，諸如此項技術中已知之意欲被吞 咽且在胃腸道中吸收之習知錠劑或膠囊、需要吸鳴以使錠 劑結構分裂開之呕嚼錠劑。 138583.doc 12 200938186 在一些實施例中，如本發明中所用之微粒係指平均粒徑 不超過約500 μηι、更尤其不超過約4〇〇 μιη2粒子或顆粒。 本文中術語”粒子"、”微粒"、”顆粒，，及/或"微顆粒"可互換 使用以意謂平均粒徑不超過約5〇〇 μηι之粒子，不管該粒子 是否含有雷尼替酊及/或糖醇抑或不含後者皆然。術語"微 囊"係指具有約5〇〇 μιη或更小之平均粒徑的特定掩味之含 雷尼替酊之粒子。 微粒可被描述為初級粒子或次級粒子。初級粒子未聚 結，而次級粒子為聚結之初級粒子。因此，初級粒子一般 小於次級粒子。雷尼替酊之初級粒子可具有在約5〇 5〇〇 μηι之範圍内（包括約75_45〇 μηι及約1〇〇 4〇〇 的平均粒 徑及不超過（ΝΜΤ)約4(包括ΝΜΤ約3及ΝΜΤ約2)之縱橫比 (亦即’長軸與短軸之比率）。 除非另外指示，否則所有百分比及比率均係按重量計 算。除非另外指示，否則所有百分比及比率均係基於總組 η物计算^除非另有說明，否則本文所述之各個塗層或層 之量（"塗層重量"）係相對於塗佈之前的粒子或珠粒之初始 重量，以乾塗層為粒子或珠粒增加之重量％表示。因此， 1 〇 /。塗層重量係指在塗佈後使粒子重量增加丨〇%的乾塗 層。 本發明之口中崩解組合物可具有一或多個以下優點：可 口之雷尼替g丁調配物具有優良崩解特徵及藥物動力學圖 形’對一般雷尼替tr旋劑有呑嚥困難之患者可改良其順應 性；及易於及/或便於由患者或患者之護理者進行投藥。 138583.doc 13 200938186 理L地，口中崩解組合物應可口，例如具有可接受之味 道及口感特徵。對於諸如雷尼替酊之苦味藥物而言，口中 崩解調配物可包括掩味聚合物以改良調配物之味道特徵， 而且包括崩解劑、糖醇、醣或其混合物以提供在口腔中之 快速崩解以及”乳脂般"口感。此外’口中崩解調配物亦必 須提供可接受之藥物動力學圖形及生物可用性以提供所 需治療效果。口中崩解調配物之此等所需特性可能為互相 矛盾的，此係因為提供可接受之掩味特性的調配物組份會 抑制或延遲雷尼替釘釋放，從而提供不可接受之藥物動力〇 學特性。反之，促進雷尼替酊在口腔中釋放之調配物組份 產生不合需要之味道或口感特性。因此，可接受之口中崩 解調配物應使此等對立特徵達成平衡’以便提供可口（例 如，味道經掩蓋）、快速崩解且具有可接受之藥物動力學 圖形的組合物》

在一實施例中，本發明係關於一種包含微囊之掩味組合 物，該掩味組合物包含以下者：（a)包含雷尼替酊及/或其 醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物的含藥物之核心粒 子；（b)包含凝聚聚合物質之第一塗層；及(c)包含不溶於 水之聚合物質及可溶於胃之聚合物的第二塗層。該等層有 效地掩蓋雷尼替町及/或其醫藥學上可接受之鹽、酷或溶 劑σ物的味道。在另一實施例中，掩味組合物之第一塗層 進-步包含痕量之用於凝聚塗佈步驟中的成相誘導劑，例 如市售聚乙烯，諸如Ep〇lene⑧。 在另一實施例中，包含不溶於水之聚合物質及可溶於胃 I38583.doc •14· 200938186 :聚合物的第二塗層進一步包含一或多種乙醯化單甘油 δ曰。在另-實施例中，乙酿化單甘油輯衍生自部分氣化大 丑'由。乙醯化單甘油酯可以商品名Myvacet®購得。 在另-實施例中，本發明係關於—種包含微囊之掩味組 合物’該掩味組合物包含：⑷包含雷尼替酊及/或其醫藥 學上可接X之鹽、s旨或溶劑合物的含藥物之核心粒子；⑼ &含親水性聚合物質之第—塗層；及⑷包含不溶於水之聚 纟物質及.可溶於胃之成孔物質的第二塗層。在另—實施例 巾胃組合物進—步包含含有—或多種調味劑或甜味劑之 第三塗層。該等層有效地掩蓋雷尼替酊及/或其醫藥學上 可接受之鹽、酯或溶劑合物的味道。 在另一實施例中，本發明係關於一種包含微囊之掩味組 〇物’該掩味組合物包含：⑷包含雷尼替酊及/或其醫藥 學上可接受之鹽、酯或溶劑合物的藥物粒子；（b)包含親水 性聚合物質之第-塗層；⑷包含不溶於水之聚合物質及成 ❷ Mu及⑷包含—或多種調味劑或甜味 劑之第三塗層。該等層有效地掩蓋雷尼替酊及/或其醫藥 干上可接受之鹽、酯或溶劑合物的味道。在另一實施例 中’塗層構成達約4〇〇/0之重量增加。 本發明之組合物可包含治療有效量之雷尼替酊、掩味聚 合物及一或多種醫藥學上可接受之成份（其提供如本文所 定義之口中崩解組合物）的任何組合。舉例而言，根據us 6,139,863及同在申請中之2〇〇4年4月19日申請之美國專利 申請案第10/827,106號（2005年10月20日公開之公開案第 138583.doc •15· 200938186 U.s太：〇232988號)(該等案之内容以全文引用的方式併 入文u便達成所有目的）的揭示内容’可藉由溶劑凝 聚、有所需粒徑範圍（例如，不超過保留在则（刪 ㈣筛網上且不超過10%通過270 “_㈣)及NMT約 3(亦即％狀為高度球形）之所需縱橫比（長轴與短轴之比 率)的雷尼替酊鹽酸鹽藥物物質以不溶於水之聚合物微囊 封。一將此等掩味粒子與包含崩解劑、糖醇及/或糖之顆粒 (在高剪切粒化機中用純水粒化且在習知盤式乾燥烘箱或 机化床乾燥H中乾燥，該物f在下文稱為快速分散微顆 粒）組。且壓縮成Π中崩解鍵劑，藉此崩解劑、糖醇或糖 息脹及/或冷解於患者口腔之唾液中，從而形成光滑易 於吞咽之含有掩味雷尼替g了藥物粒子的懸浮液。此外，包 括其他ODT賦形舞]，諸如一或多種調味劑（諸如，楼桃或 薄荷調味劑）、甜味劑(諸如，三氣蔗糖广其他崩解劑(相 同或不同崩解劑）及視情況使用之一或多種著色劑，以促 進雷尼替酊口中崩解調配物之快速崩解且進一步改良其感 官特性。 在本發明之某些其他實施例中，根據同在申請中的2〇〇5 年10月12曰申請之美國專利申請案第1 1/248 596號（2〇〇6年 4月13曰公開之公開案第u s 2006/0078614號）及2002年7 月17日申請之美國專利申請案第1〇/521，598號（2〇〇5年以月 8日公開之公開案第U.S. 2005/〇269<722號）（該等案之内容以 引用的方式併入本文中以便達成所有目的）中的揭示内 容’將高度球形雷尼替酊鹽酸鹽藥物粒子首先藉由微囊封 138583.doc •16· 200938186 利用溫度誘導相分離用不溶於水之聚合物來塗佈，達到約 腕wAv至約鳩w/w之重量增加，接著藉由流化床塗佈 用不溶於水之聚合物（例如，當在_溫度下作為於嶋f 苯/20。/。乙醇中之5%溶液測試時具有i() w之平均黏度的乙 基纖維素）以及可溶於胃之聚合物成孔劑來塗佈。 在本發明之其他實施例中，具有藉由溫度誘導相分離塗 佈達到約H)。/。W/W至約2〇% w/w之重量增加的不溶於水之 聚合物之塗層及不溶於水之聚合物（例如，具有ig…或更 高之平均黏度之乙基纖維素）與可溶於胃之聚合物組合之 外塗層的高度球形雷尼替酊鹽酸鹽藥物粒子具備有夾在根 據本發明之該第—塗層與該第二塗層之間的中間調味劑_ 甜味劑組合塗層，以便在意外咬人經塗佈之藥物粒子的情 況下避免感受藥物味道。 ❹

在實施例中，掩味微囊含有安置於含藥物之核心粒子 上且包含親水性聚合物之密封層。合適親水性聚合物包括 水溶性聚合物、可溶於極性有機溶劑（例如，乙醇或丙酮） 之聚合物或可溶於水性與有機溶劑之混合物的聚合物。親 水性聚合物之非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素 (HPMC，例如來自c〇l〇rcon之Opadry® Clear)、羥丙基纖維 素（HPC ;來自AqUal〇n2 Klucel® LF)及聚乙烯基吡咯啶酮 (PVp)。在一實施例中，密封層具有在約1。/。至約10%之範 圍内的塗層重量《在另一實施例中，密封層具有在約〇 5% w/w至約5% w/w之範圍内（包括約1% w/w至約3% w/w、約 2°/〇 w/w)的塗層重量。 138583.doc -17- 200938186 掩味微囊包含一或多個包含一或多種不溶於水之聚合物 的味道掩蓋層。可用於掩蓋本發明之雷尼替酊藥物教子味 道的不溶於水之聚合物之代表性實例包括乙基纖維素、聚 乙酸乙烯酯（例如，來自BASF之Kollicoat SR30D)、乙酸纖 維素、乙酸丁酸纖維素、基於丙烯酸乙酯及甲基丙締酸甲 酯之中性共聚物、具有四級銨基團之丙烯酸酯及曱基丙稀 酸酯之共聚物（諸如’ Eudragit NE、RS及RS30D、rl戍 RL30D)及其類似物。 可溶於胃之藥劑可為聚合的或非聚合的，且當與不溶於 水之聚合物組合使用時可在塗層中形成孔（亦即，”成孔劑"）。 非聚合、可溶於胃之藥劑可為有機或無機物質，且可呈鹽 形式。可用於掩蓋本發明之雷尼替酊藥物粒子味道的非聚 合、可溶於胃之藥劑或成孔劑之代表性實例包括（但不限 於）碳酸鈣、磷酸鈣、鈣醣、丁二酸鈣、酒石酸鈣、乙酸 鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、 磷酸鎂以及其類似物及其混合物。在經塗佈之藥物粒子之 約5重量％至約50重量％、更尤其為約1〇重量％至約6〇重量 %的厚度下，用於產生掩味粒子的不溶於水之聚合物與可 溶於胃之有機或無機成孔劑的比率通常可在約95/5至約 50/50之間變化，或在一些實施例中，在約85/15至約Μ/” 之間變化。 代表性可溶於胃之聚合物包括（但不限於）麥芽糊精、甲 基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚乙酸乙烯酯乙酸二乙胺基 酯及其組合《在一實施例中，可溶於胃之聚合物為基於丙 138583.doc -18- 200938186 烯酸胺基烧基酯或曱基丙烯酸胺基烷基酯、丙烯酸丁酯或 甲基丙烯酸丁酯及曱基丙烯酸酯之三聚物。在另一實施例 中，可溶於胃之聚合物為基於甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、 甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸甲酯之三聚物；且在另一實 施例中，三聚物具有150,000之平均分子量且單體比率為 • 1:2:1之甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸N，N-二甲胺基乙酯：甲 • 基丙稀酸丁酯。可溶於胃之聚合物之實例為EUDRAGIT® E系列（例如 EUDRAGIT® E100 或 EUDRAGIT® EPO)。此系 ® 列之聚合物具有6.3之pKa，可溶於低於pH 5之胃液，而其 在水及高於pH 5.0之緩衝溶液中膨脹及/或可滲透。唾液通 常在約6.7至7.4之pH值範圍内。可溶於胃之聚合物之另一 實例為聚（乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯），例如獲自Sankyo Company Limited(Tokyo, Japan)之AEA® 〇 用於產生掩味雷 尼替酊鹽酸鹽藥物粒子的不溶於水之聚合物與成孔聚合物 質之比率通常可在約95/5至約50/50之間變化。各味道掩蓋 塗層之塗層重量在經掩味之含雷尼替酊之顆粒的約5重量 %至約40重量％或約5重量％-25重量％、約5重量％-2〇重量 %、約5重量％-15重量％、約5重量％-10重量％、約1〇重量 %-40重量％、約10重量％-25重量％、約10重量％_2〇重量 %、約10重量％-15重量％、約15重量％-40重量％、約15重 量％-25重量％、約15重量％-20重量％、約20重量％-40重量 %、約20重量％-25重量％或約25重量％-40重量％之範圍 内。 本文所述之味道掩蓋及/或聚合物膜可包括一或多種增 138583.doc -19- 200938186 塑劑°可用以增塑該等膜之增塑劑之代表性實例包括三醋 精、棒樣酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁 s曰、鄰笨二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙醯化 單甘油S旨以及其類似物或其混合物。若本文所述之組合物 的兩層或兩層以上含有增塑劑’則各含增塑劑之層中的增 塑劑可為相同或不同。以塗層調配物之固體含量計增塑 劑通常可佔約10_30%或約5_15%。在另一實施例中，含有 了 /合於胃之聚合物之塗層進一步包含防黏劑。防黏劑之代 表性實例包括滑石、硬脂酸鎂及其類似物。 本發明之口中崩解組合物包括包含崩解劑及糖醇及/或 醣之I·夬速分散顆粒。適用於快速分散顆粒之崩解劑的非限 制性實例可包括崩解劑或所謂超崩解劑例如交聯聚乙烯 比略燒酮（父聯PVP)、經基乙酸殺粉鈉、交聯羧甲基纖維 素鈉、低取代羥丙基纖維素及其混合物。快速分散顆粒中 崩解劑之量可在快速分散顆粒總重量之約1%_1〇%或約5〇/卜 10%的範圍内，包括其間所有範圍及子範圍。 糖醇為羰基（亦即，醛或酮）已被還原成一級或二級羥基 的％ Jc化口物之風化形式。適用於本發明之口中崩解組合 物之快速分散顆粒的糖醇之非限制性實例可包括（例如）阿 拉伯糖醇4麥芽糖、赤藻糖醇、甘油、乳糖醇、甘露糖 醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇及其混合物。術語”醋" 與術語"糖"同義，且包括單糖（諸如，葡萄糖、果糖、乳糖 及核糖）及雙_(諸如，餘、乳糖、麥芽糖、海藻糖及纖 維二糖）。在—實施例中，適用於本發明之組合物的醣之 138583.doc •20· 200938186 非限制性實例可包括（例如）乳糖、廉糖、麥芽糖及其混合 物。在另一實施例中，快速分散顆粒包含至少一種崩解劑 以及糖醇。在另-實施例中，快速分散顆粒包含至少一種 崩解劑以及。在另-實施例中，含崩解劑之顆粒包含至 少一種崩解劑以及糖醇及醣。快速分散顆粒中糖醇及/或 醣之里在含崩解劑之顆粒總重量之約99%9〇〇/。或約95%_

的範圍内，包括其間所有範圍及子範園。在一實施例 中，糖醇及/或醣之平均粒徑為3〇 μηι或更小，例如約13〇 .......W厶 V μιη、J- I D μ 5-10 μιη、約 10-30 μη^、1 μ 约 ιυ-25 μηι、約 10-20 μηι、 15 μηι、約 15-30 μηι、幼 ι ς μ „ Mm 約 15-25 μηι、約 15-20 μιη、、約 20-30 LL ΓΠ 、 0 Ci mm Ο ^ 11 m e· ^ « 1 υ· μηι 約 20-25 μηι或約 25-30 Mm 本發明之快速分散顆粒可藉由任何合適之方法來製備。 舉例而s，•决速分散顆粒可藉由以下步驟來製備：在高剪 切粒化機中將—或多種崩解劑及__或多種糖醇及/或糖粒

化且在流化床设備中或在習知烘箱中之塔盤上乾燥以產生 快速分散顆粒（例如，呈快速分散微顆粒之形式）。亦可藉 由美國專财請公開案第2G05/0232988 A1號（其以全文引 用的方式併人本文中以便達成所有目的）中所述之方法來 產生快速分散微顆粒。 曰在實施例中，本發明之組合物含有足以在患者口腔中 提供σ適之朋解速率從而形成光滑、可口、易於吞咽之含 雷尼替§了粒子之懸浮液的量之快速分散顆粒及/或崩解劑 與糖醇及/或畴之混合物。可相對於本發明組合物中之雷 138583.doc •21 · 200938186 尼替釘調整快速分散顆粒中崩解劑之量及/或崩解劑-糖醇/ 聽組合之量以提供合適之崩解速率，而且以便形成光滑、 可口、易於吞咽之含雷尼替酊粒子之懸浮液。舉例而言， 本發明之組合物含有相對於雷尼替酊而言足以提供約3〇秒 或更少之活體外崩解時間（USP <7〇1>崩解測試）之量的崩 解劑-糖醇/醣組合。 快速分散顆粒（亦即’崩解劑-糖醇/醣組合）之量或快速 分散顆粒相對於掩味雷尼替酊藥物粒子之量可視所需崩解 速率及所需感官特性（包括味道掩蓋、口感及餘味）而變 化。本發明之組合物中快速分散顆粒之量可在約4〇%至約 90%之範圍内，包括約40%、約45。/。、約50%、約55。/〇、約 60%、約 65%、約 70。/。、約 75%、約 80。/。及約 85。/。，包括其 間所有值、範圍及子範圍。在一實施例中，快速分散顆粒 之量為組合物總重量之約60_70%。在另一實施例中，快速 分散顆粒為約65重量〇/〇。 同樣，本發明之組合物應含有足夠量之掩味雷尼替酊藥 物粒子以提供治療有效劑量之雷尼替酊。可調整本發明之 口中崩解組合物中掩味雷尼替釘藥物粒子之量以提供治療 有效劑量之雷尼替g丁。 本發明之口中崩解組合物中雷尼替酊鹽酸鹽之量可在約 5%至約50。/。之範圍内，包括約5〇/0、 200/。、約 25%、約 30%、約 350/〇、 50% ’包括其間所有值、範圍及子範 本發明之口中崩解組合物中掩味雷尼 約、約15%、約 約40%、約45%及約 圍°在一實施例中， 替酊藥物粒子之量為 138583.doc -22- 200938186 口中崩解組合物重量之約30%。 在一些實施例中，本發明之組合物可包含經兩個或兩個 以上味道掩蓋層塗佈之高度球形雷尼替酊鹽酸鹽藥物粒子 (例如，晶體）》味道掩蓋層（如本文所述）及額外塗層可藉 由味道掩蓋方法之任何合適組合塗覆於高度球形雷尼替酊 鹽酸鹽藥物粒子上，該等方法例如：（1)凝聚接著流化床塗 佈、（2)流化床塗佈接著凝聚、（3)凝聚接著2次連續流化床 塗佈及（4)流化床塗佈接著凝聚接著流化床塗佈。 本發明之組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受 之調味劑。該等調味劑之非限制性實例包括（例如）以錠劑 重量計達約5%之櫻桃、綠薄荷、柑橘或其他可接受之水 果調味劑或櫻桃、綠薄荷、柑橘及其他可接受之水果調味 劑之混合物《此外，本發明之組合物亦可包括以錠劑重量 计達約2重量❶/。之一或多種甜味劑，諸如阿斯巴甜糖、三 氣蔗糖或其他醫藥學上可接受之甜味劑或該等甜味劑之混 «物。此外，本發明之組合物可包括以錠劑重量計達約 〇.2重量％至2重量％之一或多種FD&c著色劑。 除快速分散顆粒（例如，含有雷尼替釘及/或,决速分散顆 粒)中之崩解劑以外，本發明之組合物亦可包括其他崩解 劑其他朋解劑可為與用於含崩解劑之顆粒中之崩解劑相 同的崩解劑或為不同崩解劑。其他崩解劑可以按錠劑重量 計達約H)%之量存在於本發明之組合物中。 本發明之組合物亦可包括醫藥學上可接受之微晶纖維 素例如 Avicel PH101、Avicel pH1〇2、Ce〇lus KG 8〇2、 138583.doc -23- 200938186

Ceolus KG-1000、Pros〇lv SMCC 5〇或 SMCC9〇或其他醫藥 學上可接受之等級的微晶纖維素，以及其混合物。 在一實施例中，本發明之口中崩解組合物包含約25·35% 之經凝聚味道掩蓋層微囊封之雷尼替酊鹽酸鹽藥物粒子， 其中該凝聚味道掩蓋層包含不溶於水之聚合物（例如，乙 基纖維素）；約60-70%之快速分散顆粒（例如，包含交聯聚 乙烯吡咯烷酮及甘露糖醇）；約5%之其他崩解劑（例如，交 聯聚乙烯吡咯烷酮）；約5重量％至15重量％微晶纖維素； 約〇.5_2.0%之一或多種調味劑；及約〇5%1%之甜味劑（例 如，三氣蔗糖）。 根據本發明之某些實施例，方法可包括以下步驟： i.根據同在申請中的2005年8月26日申請之美國專利申請 案第11/213,266號（2006年5月18日公開之公開案第1；.8. 2006/0105038號）（其内容以引用的方式併入本文中以便 達成所有目的）中的揭示内容，藉由（&)用親水性聚合物 (例如，如來自Colorcon之Opadry® Clear的羥丙甲纖維 素）進行流化床塗佈達到約1 % w/w至1 〇% w/w之重量增 加’及（b)早獨用不溶於水之聚合物（例如，具有1 〇〇 cps之平均黏度的乙基纖維素）進行溶劑凝聚達到約2〇% w/w至約40% w/w之重量增加，（c)用與可溶於胃之成孔 劑（例如’碳酸鈣）組合的不溶於水之聚合物（例如，乙 基纖維素）進行溶劑凝聚，將高度球形雷尼替酊鹽酸鹽 藥物粒子味道掩蓋； ^(例如）利用丑1> 0914818及同在申請中的2〇〇4年4月19曰 138583.doc •24· 200938186 申請之美國專利申請案第10/827,106號（2005年10月2〇 曰公開之公開案第U_S. 2005/0232988號）（該等案之内 容以引用的方式併入本文中）中的揭示内容，將糖醇 (諸如，甘露糖醇）或醣（諸如，乳糖）與交聯聚乙稀11比略 炫•酮之粉末混合物粒化以產生快速分散微顆粒； iii·將合適量的來自步驟⑴之掩味藥物粒子、來自步驟（u) 之快速分散微顆粒及其他醫藥學上可接受之賦形劑摻 合；及

iv.根據U· S. 6,964,779及U. S. 5,700,492(各自以全文引用 的方式併入）之揭示内容，將來自步驟（iH)之摻合物壓 縮成包含所需劑量之雷尼替酊鹽酸鹽〇DT(75 mg及15〇 mg)(等效雷尼替酊鹼）的口中崩解錠劑，其一旦與口腔 中之唾液接觸後將會快速崩解，從而形成光滑、易於 吞咽之懸浮液且展示在90〇/❶信賴區間之8〇 〇%至125 〇% 之範圍内的藥物動力學參數。 一種用於製備本發明之掩味組合物的方法之—個實施例 包含： a. b. 第-塗佈步驟，其包含用藉由相誘導溶劑凝聚來塗覆的 包含不溶於水之聚合物的第-塗層塗佈雷尼㈣鹽酸鹽 及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋之高度球 形藥物粒子，以形成經塗佈之藥物粒子；及 2塗佈㈣’其包含用包含不溶於水之聚合物及可溶 合物的第二聚合物㈣物質塗佈該等經塗佈之 樂物粒子以形成經塗佈之微囊。 I38583.doc -25- 200938186 聚合物質可佔該等微囊上之該第一塗層之約1〇重量％至約 20重量％。 根據本發明之某些實施例，方法可包括以下步驟： 1.根據同在申請中的2005年1〇月12曰申請之美國專利申 請案第11/248,596號（2006年4月13日公開之公開案第 U.S. 2006/0078614號）（其内容以引用的方式併入本文 中以便達成所有目的）中的揭示内容，藉由（a)用不溶於 水之聚合物（例如，具有40 cps或更高之平均黏度的乙 基纖維素）進行溶劑凝聚達到約1〇。/〇 w/w 2〇% w/w之重 量增加’接著（b)在流化床塗佈機中用以9〇/1〇至約 50/50之比率與可溶於胃之聚合物（例如，Eudragh EPO/E100)組合的不溶於水之聚合物（例如，具有7 cps 或更南之平均黏度的乙基纖維素）進行外部塗佈達到2〇 重量％至40重量。/。之重量增加，將高度球形雷尼替酊鹽 酸鹽藥物粒子味道掩蓋； ii_將糖醇（諸如，甘露糖醇）或醣（諸如，乳糖）與超崩解劑 (諸如’交聯聚乙烯吡咯烷酮）之粉末混合物粒化以 產生快速分散微顆粒； iii. 將合適量的來自步驟⑴之掩味藥物粒子、來自步驟（Η) 之快速分散微顆粒及其他醫藥學上可接受之賦形劑（諸 如’一或多種調味劑、著色劑、甜味劑、稀釋劑（壓縮 助劑）（諸如，微晶纖維素）及其他崩解劑）摻合；及 iv. 將來自步驟（iii)之摻合物壓縮成包含所需劑量之雷尼 替酊鹽酸鹽〇DT(75 mg及150 mg)(等效雷尼替酊鹼）的 13S583.doc -26- 200938186 錠劑，其一旦與口腔中之唾液接觸後將會快速崩解， 從而形成錢、易於吞咽之懸浮液且展示在9〇%信賴 區間之8〇.〇%至丨25.0%之範圍内的藥物動力學參數。 根據本發明之某些實施例’掩蓋高度球形雷尼替酊鹽酸 鹽（II型）藥物粒子味道之方法可包括塗佈以下者之步驟： .⑷包含凝聚聚合物質之第一塗層；(b)包含一或多種調味 劑、-或多種著色劑、甜味劑、增塑劑及視情況使用之成 膜聚合物黏合劑之中間調味劑_甜味劑塗層；及（c)第二流 ® 化床塗佈之不溶於水-可溶於胃之聚合物摻合物質。 在另-實施例中’該方法包括以下步驟：在流化床塗佈 機中將包含水溶性聚合物之第一親水性聚合物膜塗覆於雷 尼替酊藥物粒子上達到約0,5% w/界至約5% w/w之重量增 加；及亦在流化床塗佈機中塗覆包含不溶於水之聚合物以 及可溶於胃之聚合物（例 >，作為成孔劑）的第二膜達到達 約40% w/w之總重量增加。 馨 在一實施例中，第一塗佈步驟包含⑴將水溶性聚合物與 極性及/或非極性有機溶劑混合物混合以溶解該聚合物且 將該塗料塗覆於該等高度球形藥物粒子上，同時維持該等 藥物粒子處於所需流化產物床溫度之下；且所述第二塗佈 步驟包含：⑴將該等經第一塗佈之藥物粒子與第一不溶於 水之聚合物（乙基纖維素）及非極性有機溶劑（環己烷）及相 誘導劑（聚乙烯蠟）混合以形成藥物粒子_聚合物混合物； (11)在第一溫度下加熱該藥物粒子聚合物混合物以使得該 第一聚合物質溶於該非極性有機溶劑中；（iii)隨時間冷卻 138583.doc -27 200938186 溫度， 等經塗佈 。在另一 中將調味 聚合物塗 該藥物粒子-聚合物混合物，同時攪拌直至第 以形成經塗佈之藥物粒子之分散液；㈣回收該 之藥物粒·^ ;及⑺㈣等經㈣之藥物粒子乾燥 實施例中，在製造過程中可包括在流化床塗佈機 劑-甜味劑塗佈組合物塗覆於該等凝聚之經第一 佈之藥物粒子上的另一步驟。 在另-實施例中，均在流化床塗佈機中塗覆之第一塗佈 步驟與第二塗佈步驟包含經塗覆達到約1%至約1〇% w/w之 增量的包含親水性聚合物之第—膜及經塗覆達到經塗佈藥 物粒子之達約40重量％之總重量增加的包含不溶於水之聚 合物以及可溶於胃之成孔聚合物之第二膜。在另一實施例 中’在整個製造過程中可包括在流化床塗佈機中將調味 劑甜味劑塗佈組合物塗覆於該等經第一聚合物塗佈之藥 物粒子上的另一步驟。 在-實施例中，第一塗佈步驟包含：⑴將該等藥物粒 子非極性有機溶劑、相誘導劑（聚乙烯蠟）及該第一聚合 物塗層物質混合以形成藥物·粒子混合物；在第一溫度 下加熱該藥物_粒子混合物以使得該第一聚合物質溶於該 非極性有機溶劑中；（iii)隨時間冷卻該藥物核心混合物， 同時攪拌，直至第二溫度，以形成經塗佈之藥物粒子之分 散液，（IV)回收該等經塗佈之藥物粒子；及（力將該等經塗 佈之藥物粒子乾燥，且第二塗佈步驟包含：⑴將不溶於水 之聚合物（乙基纖維素）、可溶於胃之聚合物（Eudragit E1 00)増塑劑（檸檬酸三乙酯）與非極性溶劑混合以進行溶 138583.doc -28 - 200938186 解；（ϋ)使防黏劑（滑石或硬脂酸鎂）均質懸浮；及Ο”嘴塗 於單-塗佈之藥物粒子上，同時維持該等單一塗佈之藥物 粒子處於所需產物溫度及適當流化狀態下以避免該等藥物 粒子聚結；及㈣將經塗佈之藥物粒子乾燥。在另一實施 例中，在整個製造過程中可包括在流化床塗佈機中將 劑-甜味劑塗佈組合物塗覆於該等經第一聚合物塗佈之藥 物粒子上的另一步驟。 ❹ 參 -種用於產生包含平均粒徑為約__彻㈣且平均縱橫 比NMT約3之雷尼替酊鹽酸鹽微粒（例如，平均粒徑為約 1〇〇-400㈣之高度球形粒子）且味道宜人之 釘口中崩解調配物的方法之—個實施例包括：⑴掩蓋藥物 粒子味道；（ii)製備包含崩解劑、糖醇及/或醣之快速分散 顆粒；及（叫形成口服劑型。形成口服劑型之步驟可包括 (例如）使用製鍵機（諸如，裝備有外部潤滑系統以在壓縮之 前潤滑衝頭及模具之旋轉製鍵機），以足量之包含該等掩 味雷尼㈣微粒及料快速分散顆粒之摻合物及視情況選 用之醫藥學上可接受之調味劑、甜味劑、其他崩解劑、著 色劑及7或壓縮助劑（諸如，微晶纖維素卜起壓縮成口中崩 解形式。此等口中崩解錠劑在暴露於口中唾液之後快速崩 解成光滑、易於吞咽且無砂質餘味之懸浮液。 在另一實施例中，用於製備包含平均粒徑為約·_ 陴之雷尼替S了鹽酸鹽微粒的本發明之口中崩解調配物之 方法在進行推合及壓縮成口中崩解键劑之前至少包括-個 兩步驟過程：如上所述藉由凝聚法，接著經流化床塗佈， 138583.doc •29· 200938186 、掩蓋該等藥物粒子味道。在另一實施例中，用於製備包 含平均粒徑為約1〇〇_4〇〇 μηΐ2高度球形雷尼替酊鹽酸鹽藥 物粒子的本發明之口巾崩解調配物U法在特摻合及麼 縮成口 t崩解鍵刺之前包括—個三步驟過程··藉由凝聚 法，接著用調味劑-甜味劑組合進行_間塗佈，且用不溶 於水之聚合物但可溶於胃之聚合物成孔劑進行外部塗佈， 來掩蓋該等藥物粒子味道’其中後兩層膜係如上所述在流 化床塗佈機中塗覆。 在另f施例中’製備本發明之組合物之方法包括味道 掩蓋步驟。本發明之組合物的掩味雷尼替酊藥物粒子(例 如，高度球形雷尼替酊鹽酸鹽粒子）可藉由各種方法來製 備包括用不溶於水之聚合物（諸如，乙基纖維素）進行溶 劑凝聚。在-實施例中，將不溶於水之聚合物（例如，乙 基纖維素）、相誘導劑（例如，聚乙稀）及雷尼替町藥物粒子 裝。入含有環己烷之凝聚槽中。將槽中之混合物加熱至約 80 C以解乙基纖維素，且接著在受控條件下緩慢冷卻， 從而使雷尼替g了粒子被乙基纖維素在相誘導下微囊封。微 囊封或凝聚係指藉由相分離來塗覆膜以賦予味道掩蓋（或 持續釋放)特性的方法。在達到周圍溫度之後將微囊封 雷尼替ST粒子之懸浮液過據，用新鮮環己烧絲且加以乾 燥以將殘餘溶劑含量減少到可接受之界限範圍内(例如， <4,000 PPm)，在一實施例中少於1，000 ppm。微囊封雷尼 替酊粒子之塗層重量可在 10% ' 15% ' 20% > 25% n 包括約 包括其 約5%至約45%之範圍内， 30〇/〇、3 5%、40%及 450/〇， 138583.doc 200938186 間所有範圍及子範圍。此類凝聚方法之實例揭示於美國 6，139,865 中。 或者’凝聚溶液可包含不溶於水之聚合物（例如，乙基 纖維素）與不溶於水或可溶於胃之成孔劑（例如，碳酸鈣）的 混合物。不溶於水之聚合物與成孔劑之比率可在約50/50 至95/05之範圍内’包括約55/45、約60/40、約65/35 '約 70/30、約 75/25、約 80/20、約 85/1 5及約 90/10 ’ 包括其間 所有範圍及子範圍《微囊封雷尼替酊粒子之塗層重量可在 約5%至約40%之範圍内，包括約、2〇%、25%、 30%及35% ’包括其間所有範圍及子範圍。在一實施例 中’凝聚步驟包含在凝聚槽中在8〇〇c下使含藥物之粒子懸 浮於不溶於水之乙基纖維素溶液中。在冷卻循環期間，在 約58°C溫度下將微米尺寸化成孔劑引入槽中，同時不斷攪 拌懸浮液以使成孔劑在成形/硬化階段均勻分布於微囊-膜 中。此類凝聚方法之實例揭示於美國專利申請公開案第 2006/0105038 A1號（其以全文引用的方式併入本文令以便 達成所有目的）中。 藉由凝聚進行微囊封提供對於味道掩蓋塗層而言合乎需 要之特性。與其他塗佈技術相比，凝聚可提供均一厚度之 塗層且以低塗佈量在苦味藥物周圍形成有效障壁，即使當 藥物粒子較小時亦如此。 在另一實施例中，本發明之方法包括如下製備口中崩解 鍵劑之步驟：將雷尼替8了微顆粒或掩味雷尼了微粒、一 或多種調味劑、甜味劑、快速分散微顆粒、微晶纖維素、 138583.doc -31 · 200938186 其他崩解劑及硬脂酸鎂混合且使用習知旋轉製錠機將此混 合物壓縮成口中崩解鍵劑《由此形成之口中崩解鍵劑可提 供：在與口腔中之唾液接觸後的快速崩解、令人愉快之味 道（乳脂般優良口感）及/或劑量在胃中快速、大體上完全之 釋放。 在另一實施例中，本發明之方法包括如下製備口中崩解 i 鍵劑之步驟’該錠劑係藉由在裝備有外部潤滑系統以預先 潤滑模具及衝頭之製錠機中擠壓包含含雷尼替酊之粒子、 快速分散顆粒及視情況使用之調味劑、甜味劑及其他醫藥 ❿ 學上可接受之賦形劑的組合物’從而提供另外不含潤滑劑 之錠劑調配物來形成。由此產生之口中崩解錠劑通常呈現 足夠之硬度及足夠低之脆度以適於使用習知設備包裝在 HDPE瓶子及可壓穿膜襯底或剝離紙襯底之發泡包裝中以 供儲存、運輸及商業分銷。 本發明之方法產生可在置於口中直至吞咽時提供可接受 之味道掩蓋（例如，當測試在約7.0之pH值下於模擬唾液流 體中之溶解時在約3分鐘内雷尼替酊劑量釋放不超過約❹ 10/〇)的醫藥組合物（例如，如本文所述之包含雷尼替酊掩 味微粒的口中崩解組合物)。在另-實施例中，當使用USP <7〇1>朋解測試評估時，口中崩解劑型將在約30秒内崩 解 中崩解劑型通常將在與口腔中之唾液接觸後約60秒 内崩解’從而形成光滑、易於吞咽且具有可接受之餘味的 掩味微粒之懸浮液。此等掩味微粒通常將在進入胃中後提 供雷尼替ST劑量之大體上完全之釋放（例如，當測試在模 138583.doc •32· 200938186 擬胃液或0.01 N HC1中之溶解時不少於約6〇%、更尤其不 少於70%之劑量在約30分鐘内釋放）。 在另一實施例中，製造本發明之口中崩解組合物之方法 包含以下步驟： 第一塗佈步驟，其包含用第一聚合物塗層物質塗佈雷尼 替酊及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酿之藥物 粒子以形成經塗佈之藥物粒子；及 第二塗佈步驟，其包含用包含不溶於水之聚合物及成孔 聚合物的第二聚合物塗層物質塗佈該等經塗佈之藥物粒子 以形成經塗佈之微囊。 在另一實施例中，製造本發明之口中崩解組合物之方法 包含以下步驟： 用一或多個味道掩蓋層塗佈包含雷尼替g丁及/或其醫藥 學上可接受之鹽、酯或溶劑合物的藥物粒子以形成經塗佈 之微囊； 製備包含（i)崩解劑及（ii)糖醇、醣或其混合物之顆粒； 混合該等經塗佈之微囊；及 形成最終劑型。 活《外崩解時間/溶解測試 使用USP <701>崩解測試程序來量測崩解時間。可藉由 在使用USP裝置2(75 rpm下之攪拌槳）測試在約68·7 〇ipH 值下於900 mL模擬唾液之流體中之溶解時測定藥物釋放百 分比來評估掩味微粒及口中崩解錠劑在口中的味道掩蓋特 性（認為在約3分鐘内釋放不超過約1〇%之劑量為可接受 138583.doc -33- 200938186 的）。此外，可藉由在使用USP裝置2(75 rpm下之攪摔槳） 測試在37.0±0.5°C下於900 mL 0.01 N HC1中之溶解時測定 藥物釋放百分比來評估掩味微粒及口中崩解錠劑在胃中之 快速釋放特性（認為在約3〇分鐘内釋放不少於約之劑量 為可接受的）》使用經確認之HPLC方法使用Waters XBridgeShield RP18 3.5 μηι 100x4.6 mm(或等效管柱）或使 用替代性經適當確認之方法測定鍵劑效能及不同時間點溶 解之藥物的百分比。 包含雷尼替酊微粒之本發明之口中崩解組合物在其各個 實施例中展現一或多個以下特性： 可接受之硬度及脆度，其適於包裝在瓶及發泡包裝中、 適於儲存、運輸及商業分銷； 一旦與口腔中之唾液接觸後’在約6〇秒内崩解，從而形 成光滑、易於吞咽且具有令人愉快之味道（無砂質或餘味） 的懸浮液，滿足在<USP 701>崩解測試中不超過3〇秒之規 格要求； 掩味雷尼替釘藥物粒子呈現光滑口感（無砂質）且無餘 味；及 如由在溶解性方面滿足在使用USP裝置2(75 rpm下之授 拌槳）測試溶解時在9〇〇 mL 〇.〇1 n HC1緩衝液中於約45分 鐘内約85%之劑量溶解的規格要求所顯而易見，可提供劑 量在進入胃中後快速、大體上完全之釋放。 本發明之組合物可用於治療或預防胃腸病症、與過量胃 酸產生有關之疾病及/或發炎病症。該等組合物亦可用於 138583.doc -34- 200938186 抑制組織胺Hr受體。其可含有治療有效量之雷尼替酊β 本發明之組合物可包含約^250 „^雷尼替酊，包括約2 mg、5 mg、25 mg、50 mg、1〇〇 mg、150 mg及2〇〇 mg雷 尼替釘。本發明之組合物可根據如可易於由醫師確定之任 何合適給藥時程來投與。舉例而言，本發明之組合物可以 單欠日劑量或多次日劑量來投與，此視（例如）患者病狀嚴 重程度及身體狀況而定。 以下非限制性實例說明包含微顆粒、掩味微粒或口中崩 解錠劑劑型的本發明之組合物，其中組合物包含掩味雷尼 替酊或另外形式之雷尼替酊。本發明之組合物係如本文所 述來製備，且在置於口中時呈現可接受之感官特性並在進 入胃中後展現劑量之大體上完全的快速釋放。 實例1 如自展示來自多個API製造商中之兩者的雷尼替g了鹽酸 鹽（II型）藥物物質之顯微照片的圖1A至1(：顯而易見，藥物 物質通常具有顯著較寬之粒徑分布以及較寬之縱橫比（長 軸與短軸之比率）。因此’要達成以下目的為困難的：藉 由凝聚及/或藉由流化床塗佈來有效掩蓋此等藥物粒子味 道且將由此獲得之微囊併入ODT(口中崩解錠劑）中，期望 其一旦與口腔中之唾液接觸即崩解成無砂質口感且無餘味 之光滑、易於吞咽的懸浮液。 1·Α雷尼替酊盥酸鹽微顆粒：在高剪切粒化機kg 5中將 49份平均粒徑為12-16 μιη之雷尼替酊鹽酸鹽藥物物質（來 自Vera Laboratories之多晶型物II型）與45份甘露糖醇及5份 138583.doc •35- 200938186 經丙甲纖維素（來自 Dow Chemicals 之 Methocel Premium 400 cps)摻合，使用經丙曱纖維素（來自Dow Chemicals之 Methocel E5)溶液（15%固體）作為黏合劑進行粒化，加以濕 式研磨且在盤式乾燥烘箱中乾燥達到<1重量％之乾燥失重 (LOD)。 1.B顆粒之微囊封：使用溶劑凝聚法，將上文所得之具 有低脆度之微顆粒（73.3 g)微囊封。將來自Dow Chemicals 之 Ethocel(乙基纖維素）標準 100 Premium(100 cps)(60 g)及 Epolene(重量平均分子量為6000之聚乙烯蠟）饋入含有2000 g環己烷之4L凝聚槽中。藉由使凝聚槽經受'加熱至80°C加 上保持'之常規做法，使用150 RPM下之攪拌器（混合速度） 來溶解乙基纖維素。此後，以每分鐘約1 °C之速率冷卻該 槽。在達到80°C之溫度後，將攪拌器速度增至300 RPM且 繼續冷卻至30°C以下。在達到周圍溫度後，將具有約45重 量％之膜塗層的微囊過濾，用新鮮環己烷洗滌且在櫃中乾 燥以使殘餘溶劑含量減少至< 2000 ppm。80%以上微囊在 <30-80>目（250-600 μηι)之範圍内的掩味微粒具有可接受之 味道掩蓋。 138583.doc 36- 200938186

表1 :雷尼替酊鹽酸鹽之微囊及ODT之組成 成份 微囊封-每批之數量(g) 配方1 配方2 配方3 配方4 配方5 雷尼替酊鹽酸鹽 73.3* 73.3 73.3 93.3 48.9 乙基纖維素 60.0 60.0 60.0 40.0 40.0 聚乙烯 30.0 25.0 25.0 40 40.0 碳酸鈣 s- * 4. / _· •r 以:· 20.0 8.0 ii：； λ 參考編猇 口中崩解錠埘_每一錠舞丨之％ 966-155** 1135-005 921-190 1135-050 1135-027 微囊 33.24 33.24 33.00 33.00 RD顆粒 60.98 60.98 60.35 60.38 阿斯巴甜糖 0.35 0.35 0.0 0.0 三氣蔗糖 0.0 0.0 0.15 0.15 草莓調味劑 0.43 0.43 0.0 0.0 櫻桃調味劑 0.50 0.50 交聯聚乙烯吡咯烷酮 XL-10 5.00 5.00 5.00 5.00 檸檬酸 0.0 0.0 0.50 0.50 FD&C紅40號 0.0 0.0 0.50 0.50 旋劑重量(mg) 919.0 mg 1125,8 mg 1029.6 mg 731.6 mg 聚合物塗層 45% 45% 45% 30% 聚合物：成孔劑 t ” * - 2:1 5:1 v- ' i 味道掩蓋等級| 9 7 4 8 8 以下時間時之溶解 15 min 30 min 45 min 13 47 81 44 52 40 66 97 68 71 51 77 107 81 81 *實例1. A之雷尼替酊微顆粒 未被製錠。針對溶解測試之微囊。 •味道掩蓋等級：1(不良）—5(令人愉快）—10(優良) ^溶解：USP裝置2(100 rpm下之攪拌槳，37 °C下900 ml水) 1 .C快速分散顆粒：快速分散微顆粒包含糖醇（諸如， 甘露糖醇）及/或醣（諸如，乳糖）及崩解劑（諸如，交聯聚乙 烯吡咯烷酮）。糖醇及/或醣及崩解劑通常將以約99:1至約 138583.doc •37- 200938186 90:10(糖醇及/或餹：崩解劑）之比率存在於快速分散微顆粒 中。舉例而言’使用純水作為粒化流體，在高剪切粒化機 中將D-甘露糖醇（平均粒徑為約15 μΓη之糖醇）及交聯聚乙 稀0比嘻烧酮XL-10(超崩解劑）以約95/5之比率粒化，加以濕 式研磨，在盤式乾燥烘箱中乾燥達到少於1重量％之L〇d， 且加以乾式研磨以產生平均粒徑為約200-400 μηι之快速分 散顆粒。 1. D掩味顆粒之口中崩解錠劑：將掩味雷尼替酊顆粒、 快速分散微顆粒、包含交聯聚乙烯吡咯烷酮、草莓調味 劑、阿斯巴甜糖（甜味劑）之預摻合混合物摻合在一起且使 用Carver壓縮機加以壓縮以產生重i g且含有75 mg等效雷 尼替酊鹼的ODT(關於ODT之組成及溶解資料，參見表1)。 雖然ODT具有可接受之味道掩蓋，但此等錠劑具有砂質口 感及不良溶解圖形。 實例2 2. A雷尼替酊鹽酸鹽之微囊：將具有所需粒徑規格（例 如’ NMT 5%保留在35目（500 μηι)上且NMT 10%通過270目 (70 μηι))及ΝΜΤ約3之平均縱橫比規格的雷尼替酊鹽酸鹽 (來自Shasun Drugs and Chemicals之II型）（關於藥物物質之 顯微照片，參見圖2A)、Ethocel Premium及Epolene饋入4L 凝聚槽中（關於在45%乙基纖維素塗層下之微囊批號U35-005及在30%乙基纖維素塗層下之微囊批號ι135_〇27的組 成’參見表1)且根據上文實例1.B之揭示内容來掩蓋味 道。在微囊批號921-190及11 35-050微囊封期間，在達到約 138583.doc -38 - 200938186 5 8°C之產物溫度後，將成孔劑微米尺寸化碳酸鈣添加至凝 聚槽中，同時混合以實現成孔劑在整個乙基纖維素膜中均 勻分布。除此步驟之外，不改變用於製備微囊之程序。 2.B雷尼替g了鹽酸鹽〇DT ’ 150 mg.根據上文實例i.d 之揭示内容，將口中崩解錠劑批料（關於組成，參見表〇壓 縮成含有15 0 mg等效雷尼替ST驗之13 mm鍵劑。錢劑批料 (1135-027及1 1 35-050)展現可接受之味道掩蓋及45分鐘時 之溶解。 O 2.C在5加侖（Gallon)溶劑系統中微囊封··在裝備有頂部 喷霧器之Glatt GPCG l(VersaGlatt)中，將雷尼替酊鹽酸鹽 (來自Shasun Drugs and Chemicals之II型，滿足所需粒徑/ 縱橫比規格）用4%固體之Opadry Clear(羥丙曱纖維素）水溶 液進行流化床塗佈達到2°/。w/w之重量增加。喷霧條件_端 口尺寸：0.8 mm ;霧化空氣壓力：1.5巴（bar);底部空氣 分布板：粒化板；入口空氣溫度：6(TC ;產物溫度：51_ 54°C ;喷霧速率：4 mL/min ;及震盪間隔時間/時間：3〇 ® 秒/3秒。圖2.B展示具有該流化床塗佈之第一親水性聚合 物膜的雷尼替酊藥物粒子之顯微照片。黏著於較大藥物粒 子之細粒似乎主要被聚合物膜包裹。 將流化床塗佈之藥物粒子（關於微囊組成，參見表2)饋 入含有10 kg環己烷以及乙基纖維素（2〇〇 g)及聚乙烯（2〇〇 g)之5加侖系統中’且根據上文揭示之揭示内容加以微囊 封以產生具有該第一親水性聚合物膜及該第二凝聚聚合物 膜的微囊。藉由在冷卻循環期間在約58〇c之槽溫度下添加/ 138583.doc •39- 200938186 分散微米尺寸化成孔劑來將三批流化床塗佈之雷尼替酊藥 物粒子用8:1至8:3之比率的Ethocel及碳酸鈣微囊封。在未 首先塗覆該流化床塗佈之親水性聚合物膜的情況下亦掩蓋 雷尼替酊藥物粒子味道（批號1135-CK-90)。 表2:雷尼替酊之微囊組成 組成(g) 旋劑參數 EC塗層/ 重量 微囊/鍵劑批號 API Ethocel CaC03 比率* (mg) 硬度(N) 脆度(％) 1135-CK-0903 466.7 200 r讀 30%/ΝΑ 999.6 75 0.81 1135-CK-096 466.7 200 30%/ΝΑ 1025.6 71 0.99 1135-CK-099 245.5 200 50 45% / 8:2 928.5 63 0.81 1135-CK-101 245.5 200 75 45% / 8:3 967.1 71 0.80 1135-CK-103 245.5 200 25 45%/8:1 882.1 55 0.97 1135-CK-148** 466.9 200 i; 30%/ΝΑ 919 32 ----，一— 0.56 ----------- *—Ethocel與碳酸約之比率yv/w 未塗覆第一親水性膜。 w — 〇DT調配物含有10重量°/〇之微晶纖維素（Avicel PH 1〇1) 2. D雷尼替酊ODT，150 mg:將掩味雷尼替酊藥物粒子 (24-33% w/w)、快速分散顆粒（67-54% w/w)、崩解劑（5% w/w)、甜味劑（0.1-0.5% w/w)、調味劑組合（0.5-3.5% 评/评）、河0：(：(0或10%评/诃)及著色劑（0.1-0.6%评/\¥)在乂形換 合機中摻合在一起且壓縮成150 mg(按雷尼替酊鹼計）^此 等錠劑具有可接受之感官特性及溶解圖形（關於錠劑性 質，參見表2;且關於溶解圖形，參見圖3)。 實例3 3. A藉由凝聚塗覆之第一聚合物膜：將來自Shasun之雷 尼替酊鹽酸鹽（II型）藥物粒子（1100 g)與Ethocel 1〇〇 cps(194.1 g)及Epolene(100 g) —起館入5加命系統中且根據 138583.doc • 40· 200938186 上文之揭示内容加以微囊封，形成15重量％之塗層，同時 以1 50 RPM之速度混合。在相同加工條件下製備若干批具 有該凝聚聚合物膜之微囊。圖4. A展示藉由溶劑凝聚產生 之典型微囊的顯微照片。 3.B第二不溶於水-可溶於胃之聚合物掺合膜：在以下 條件下，在裝備有底部喷霧器Wurster插入物之Glatt GPCG 3中用溶於95/5丙酮/純水中的不溶於水之乙基纖維素（黏度 為 10 cps之 Ethocel Premium)及可溶於胃之 Eudragit E100 聚 〇 合物（關於微囊組成，參見表3)塗佈來自上文之該等凝聚藥 物粒子：端口尺寸：1.0 mm;霧化空氣壓力：2.3巴；底 部空氣分布板：用200目產物保留篩網覆蓋之'C'板；入口 空氣溫度：40±2°C ;產物溫度：30±2°C。（關於味道經掩 蓋（雙重塗佈）之雷尼替酊粒子之顯微照片，參見圖4B)。 表3 :微囊及ODT之組成 成份 每批之數量(g) 第二FB塗佈之微囊 調味劑層化之 微囊 1135-114 1135-143 1135-167 1309-025 凝聚微囊 900.00 1800.0 1500.0 1063.7 乙基纖維素 127.79 277.8 323.2 224.3 檸檬酸三乙酯 12.75 27.72 24.7 Myvacet 9-45 •托 W V - λ 40.5 · Eudragit El 00 127.79 277.8 323.2 198.4 滑石 7.67 16.7 * > 硬脂酸鎂 .·"、/-猶 _ · 45.5 30.4 丙酮 3233.8 5920.0 2707.6 1723.1 純水 170.2 1480.0 1536.1 861.5 異丙醇 1340.1 861.5 3.C調味劑塗佈之雷尼替酊微囊：將來自實例3A之凝聚 138583.doc -41 - 200938186 雷尼替酊藥物粒子（1500 g)饋入裝備有7ι，底部喷霧器 Wurster插入物及用200目產物保留篩網覆蓋之底部空氣分 布板1C·的Glatt GPCG 3中。將所需調味劑（5〇」8櫻桃或香 草薄何）及二氣成糖（13.5 7 g)溶於純水（214 g)中，且藉由混 合使TEC(檸檬酸三乙酯）（16.6 g)勻化，歷時3〇 min。以2 mL/min至ό mL/min之增加速率噴霧調味劑溶液，同時維持 約41°C之目標產物溫度。在清洗噴霧裝置後，藉由以6 mL/min增至20 mL/min之速率、設為53 cfm之進口空氣體 積、1.5巴之霧化空氣壓力及45t之目標產物溫度喷霧ec_ 10/E100溶液來繼續流化床塗佈。在單元中乾燥經塗佈之 藥物粒子，歷時10分鐘，以驅除過量殘餘溶劑。 根據上文實例3.A至3.C中揭示之程序，亦製備凝聚、調 味劑塗佈及EC-10/EPO塗佈組成與批號13〇9_〇25—致的另 一批掩味雷尼替酊藥物粒子（1385-019)。 3.D含有雷尼替町微囊之ODT:將合適量之該等掩味雷 尼替酊藥物粒子（批號1135-143、1135-167、1309-025或

1385-019)與快速分散顆粒及其他賦形劑（關於成份及組 成，參見表4)在V形摻合機中摻合且壓縮成150 mg ODT錠 劑。此等錠劑批料展現可接受之感官特性（包括餘味），且 在溶解性方面滿足在900 mL 0.1 N HC1緩衝液中測試溶解 時在45分鐘内溶解NLT 85 %之規格要求。存在尤其來自亞 洲之個人，其胃部pH值酸性比典型白種人略低。對於〇DT

批號1135-146而言’在若干介質（例如，0.01 n HC1、0.1 N HC1 (pH 4.5、pH 5.6)以及純水）中進行溶解測試以檢查在 138583.doc -42- 200938186 未禁食條件下胃部pH值及/或酸性略低之胃部pH值是否會 影響藥物溶解且因此影響治療功效。溶解測試之結果（展 示於圖5中）指示胃部pH值變化對藥物溶解之影響為微小 的。藥物粒子上含有額外調味劑-甜味劑塗層之ODT錠劑 具有格外優良之口感及餘味。 本文中引用之所有專利、公開專利申請案、公開案及其 他文獻係以全文引用的方式併入本文中以便達成所有目 的。 〇 表4 :雷尼替酊鹽酸鹽之ODT之組成及特性 口中崩解鍵劑-每一旋劑之°/〇 1135-146 1135-177 1309-031 1309-037 1385-021 微囊(1135-143) 27.00 ：. ，：· ' 微囊(1135-167) 29.35 _ » ··* » 微囊（1309-025 ; 1385-019) •- -..· * - 乂〉If 卜-ί •Λ r··»·*’ 丨 -W 27.97 27.97 29.54 RD顆粒 54.30 51.45 52.84 54.88 36.27 交聯聚乙烯吡咯烷酮 XL-10 5.0 5.0 5.0 5.0 10.00 微晶纖維素 10.0 10.0 10.0 10.0 20.00 三氣蔗糖 0.20 0.35 0.35 0.35 0.35 香草薄荷組合 3.35 3.70 3.65 - 3.65 櫻桃調味劑 1.30 紅色/黃色/藍色 0.15 0 15 0.20 0.15 0.15 ' ) 壓縮力(kN) 16 14 14 8 18 鍵劑重量(mg) 850.5 1011 1093 556 1065 硬度(N) 33.5 51 59 46 56 脆度(％) 0.30 0.36 0.37 0.30 0.30 45 min時之溶解(％) 95 '· Άν:._ ；. * 【圖式簡單說明】 圈1A-1C展示具有典型粒徑分布之雷尼替酊鹽酸鹽藥物 物質的顯微照片。

圖2A-2B展示具有約100 μιη-400 μιη之平均粒徑及NMT 138583.doc -43· 200938186 約2之平均縱橫比的雷尼替釘鹽酸鹽（II型）藥物物質之顯微 照片-(A)·原態’API及（B)在用親水性聚合物進行流化床塗佈 後。 、 圈3展示包含實例2之雷尼替酊微顆粒之口中崩解鍵劑 (ODT)調配物的溶解圖形。 圈4A-4B展示雷尼替酊鹽酸鹽（„型）藥物粒子之顯微照 片-圖4A:具有第-凝聚聚合物質之微囊；及圖4B:微囊 鍵劑劑型’其中該組合物包含掩味形式或其他形式之雷尼 替町。本發明之組合物係如本文所述來製備，且在置於口 中時呈現可接受之感官特性且在進入胃中後展現劑量之大 體上完全的快速釋放。 圈5展示包含實例3之雷尼替酊微囊之口中崩解錠劑 (ODT)調配物的溶解圖形。 138583.doc

Claims (1)

1. 200938186 七、申請專利範困： 1. 一種包含複數個掩味微囊之醫藥組合物，該醫藥組合物 包含： Ο)含藥物之核心粒子，其包含雷尼替酊（ranitidine)及/ 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯； • (b)安置於該含藥物之核心粒子上的包含不溶於水之聚 合物的第一塗層；及 0)安置於該第一塗層上的包含不溶於水之聚合物及可 © 溶於胃之聚合物的第二塗層。 2. 如靖求項1之醫藥組合物，其中該第一塗層及/或該第二 塗層大體上掩盘該含藥物之核心粒子中該雷尼替g丁之味 道0 3·如請求項1之醫藥組合物，其中在進入胃中後或在美國 藥典（United States Pharmacopoeia)裝置 2(於 9〇〇 mL pH 1.2緩衝液中，50 rpm下之攪拌槳）中測試在模擬胃液或

   0·01 N HC1中之溶解度時，該醫藥組合物於3〇分鐘内之 雷尼替釘或其醫藥學上可接受之鹽、醋、溶劑合物或組 合之釋放量占其總劑量至少約7〇0/〇。 4.如凊求項1之醫藥組合物，其進一步包含安置於該含藥 物之核心粒子上的含有親水性聚合物之密封層。 5·如請求们之醫藥組合物’其中該第一塗層及該第二塗 層之塗層重量分別在約5%至約4〇%之範圍内。 其中該含藥物之核心粒子包 6.如請求項1之醫藥組合物， 含雷尼替酊鹽酸鹽。 138583.doc 200938186 7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該含藥物之核心粒子包 含結晶藥物物質、藥物顆粒或藥物層化珠粒。 8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該含藥物之核心粒子包 含具有不超過約4之縱橫比的結晶藥物物質。 9·如請求項6之醫藥組合物’其中該含藥物之核心粒子為 結晶雷尼替酊鹽酸鹽。 10. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第一塗層之塗層重量 在約5%至約20%之範圍内。 11. 如請求項1之醫藥組合物’其中該第一塗層中之該不溶 於水之聚合物係選自由以下者組成之群：乙基纖維素、 聚乙酸乙烯酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、基於丙 烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯之中性共聚物、具有四級銨 基團之丙烯酸酯及曱基丙烯酸酯之共聚物及其混合物。 12. 如清求項1之醫藥組合物，其中該第二塗層中之該不溶 於水之聚合物係選自由以下者組成之群：乙基纖維素、 乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性曱 基丙稀酸-甲基丙稀酸甲酿之共聚物基於丙稀酸乙醋及 甲基丙烯酸曱酯之中性共聚物及其混合物。 13·如π求項1之醫藥組合物，其中該可溶於胃之聚合物係 選自由麥芽糊精、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚乙 酸已烯酯乙酸二乙胺基酯及其組合組成之群。 14.如請求項1之醫藥組合物，其中在該第二塗層中該不溶 於水之聚合物與該可溶於胃之聚合物的比率在約95:5至 約50:50之範圍内。 138583.doc 200938186 15. 如請求項1之醫藥組合物，其中該等微囊具有小於約5〇〇 μιη之平均粒徑。 16. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含安置於該含藥 物之核心粒子上且安置於該第一塗層及該第二塗層下的 含有親水性聚合物之密封層。 17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該親水性聚合物係選自 •由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮 組成之群。 ® I8·如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含含有調味劑及/ 或甜味劑之第三塗層。 19. 如請求項18之醫藥組合物’其中該第三塗層係安置於該 第一塗層與該第二塗層之間。 20. 如請求項18之醫藥組合物，其中該第三塗層具有在約2% 至約10%之範圍内的塗層重量。 21. 如請求項18之醫藥組合物’其中該第一塗層、該第二塗 層及該第三塗層中之至少一者進一步包含增塑劑。 22. 如請求項21之醫藥組合物’其中含有該増塑劑之各塗層 中，該增塑劑係獨立地選自由以下者組成之群：聚乙二 醇、三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸 檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二 丁酯、單乙醯化甘油酯、乙醯化單甘油酯、乙酿化二甘 油酯及其混合物。 23. —種醫藥劑型，其包含： a)如請求項1之醫藥組合物；及 138583.doc 200938186 b)包含糖及/或糖醇並與崩解劑組合之快速分散顆粒， 其中該醫藥劑型為口中崩解錠劑。 24.如請求項23之醫藥劑型’其中該崩解劑係選自由交聯聚 乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基織維素鈉 及低取代羥丙基纖維素組成之群，且該醣及/或該糖醇係 選自由三氯蔗糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露糖醇、山 梨糖醇、木糖醇及麥芽糖醇組成之群。 25·如請求項23之醫藥劑型’其中該崩解劑與該醣及/或該糖 醇之比率在約10:90至約1:99之範圍内。 26.如請求項23之醫藥劑型，其中該崩解劑及該糖醇及/或該 酷各自係以具有約30 μπι或更小之平均粒徑的微粒形式 存在。 27. 如請求項23之醫藥劑型，其中該等掩味微囊與該等快速 崩解顆粒之比率在約1:6至約i:i之範圍内。 28. 如請求項23之醫藥劑型，其中該口中崩解錠劑大體上在 與口腔中之唾液或模擬唾液流體接觸後約6〇秒内或在藉 由<USP 701>崩解測試進行測試時約6〇秒内崩解。 29. 如請求項23之醫藥劑型，其中該口中崩解錠劑具有小於 約1 %之脆度及約20 N至約80 N之平均硬度值。 3〇. 一種用於製備如請求項丨之醫藥組合物之方法，其包 括： a)用包3不命於水之聚合物及溶劑之第一溶液塗佈該 等含藥物之核〜粒子’藉此形成經塗佈之藥物粒子；及 )用包含不’合於水之聚合物及可溶於胃之聚合物的第 138583.doc 200938186 二溶液塗佈步驟（a)中形成之該等經塗佈之藥物粒子藉 此形成該等掩味微囊。 31. 如請求項30之方法，其中步驟（a)之該塗佈係藉由凝聚法 進行。 32. 如請求項3〇之方法，其進一步包括： (c)用包含一或多種調味劑或甜味劑之第三溶液塗佈步 驟（b)中形成的該等經塗佈之含藥物之核心粒子或該等掩 味微囊。 ❿33· -種製備包含如請求項匕該等掩味微囊的口中崩解鍵 劑之方法，其包括： a) 將該等掩味微囊與包含醣及/或糖醇以及崩解劑之快 速分散顆粒混合，藉此形成壓縮摻合物；及 b) 將該壓縮摻合物壓縮成口中崩解錠劑。 34. —種如請求項丨之醫藥組合物之用途，其係用於製造用 以治療或預防胃腸病症之藥劑。 藝35·-種包含複數個掩味微囊之醫藥組合物，該醫藥组合物 包含》 ⑷含藥物之核心粒子包含雷尼替酊及 學上可接受之鹽或酯； 、 ⑻安置於該含藥物之核心粒子上的包含不溶於水之 合物及可溶於胃之成孔劑的第一塗層；及 (0安置於該含藥物之核心粒子上的包含調味 甜味劑之第二塗層。 36.如請求項35之醫藥組合物’其中該第一塗層及該第二 138583.doc 200938186 層大體上掩蓋該含藥物之核心粒子中該雷尼替町之味 道。 37. 如請求項35之醫藥組合物，其中在進入胃中後或在美國 藥典裝置2(於900 mL pH 1.2緩衝液中，50 rpm下之授摔 槳）中測試在模擬胃液或0.01 N HC1中之溶解度時，該醫 藥組合物於30分鐘内之雷尼替酊或其醫藥學上可接受之 鹽、酯、溶劑合物或組合之釋放量占總劑量至少約 70%。 38. 如請求項35之醫藥組合物，其進一步包含安置於該含藥 物之核心粒子上的含有親水性聚合物之密封層。 39. 如請求項35之醫藥組合物，其中該第一塗層及該第二塗 層之塗層重量分別在約5%至約40%之範圍内。 40. 如請求項35之醫藥組合物’其中該含藥物之核心粒子包 含雷尼替酊鹽酸鹽。 41·如請求項35之醫藥組合物’其中該含藥物之核心粒子包 含結晶藥物物質、藥物顆粒或藥物層化珠粒。 42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該含藥物之核心粒子包 含具有不超過約4之縱橫比的結晶藥物物質。 43. 如請求項40之醫藥組合物，其中該含藥物之核心粒子為 結晶雷尼替酊鹽酸鹽。 44. 如請求項35之醫藥組合物，其中該第一塗層之塗層重量 在約20%至約40%之範圍内。 45. 如請求項35之醫藥組合物，其中該不溶於水之聚合物係 選自由以下者組成之群：乙基纖維素、乙酸纖維素、乙 138583.doc 200938186 酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基乙基纖維素、 聚乳酸及其混合物。 46. 如請求項35之醫藥組合物，其中該可溶於胃之成孔劑係 選自由麥芽糊精、曱基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚乙 酸乙稀_乙酸二乙胺基酯及其組合組成之群。 47. 如清求項35之醫藥組合物，其中該可溶於胃之成孔劑係 選自由以下者組成之群：碳酸鈣、磷酸鈣、鈣醣、丁二 酸鈣、酒石酸鈣、乙酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸 钱、擦樣酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物。 48·如凊求項35之醫藥組合物，其中在該第一塗層中該不溶 於水之聚合物與該可溶於胃之成孔劑的比率在約953至 約50:50之範圍内。 49·如明求項35之醫藥組合物，纟中該等微囊具有小於約 500 μιη之平均粒徑。 50·如請求項35之醫藥組合物，其進一步包含安置於該含藥 物之核心粒子上且安置於該第一塗層及該第二塗層下的 含有親水性聚合物之密封層。 月求項50之醬藥組合物，其中該親水性聚合物係選自 由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮 組成之群。 52. 如請求項35之醫藥組合物， > 丹Τ該第一塗層具有在約2〇4 至約10%之範圍内的塗層重量。 53. 如請求項35之醫藥組合物， 丹Τ該第一塗層及該第二塗 層之至少一者進一步_包含增塑劑。 138583.doc 200938186 54.如請求項53之醫藥組合物，其中在含有該增塑劑之各塗 層中’該增__立地選自由以下者組成之群：聚乙 二醇、三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酿基 将檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸_ ^ T敬一乙gB、蓖麻油、癸二酸 二丁醋、單乙醢化甘油酯、乙醯化單甘油_、乙醯化二 甘油酯及其混合物β 55· —種醫藥劑型，其包含： a) 如請求項35之醫藥組合物；及 b) 包含醣及/或糖醇並與崩解劑組合之快速分散顆粒， 其中該醫藥劑型為口中崩解錠劑。 56·如請求項55之醫藥劑型，其中該崩解劑係選自由交聯聚 乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉 及低取代羥丙基纖維素組成之群，且該醣及/或該糖醇係 選自由二氣嚴糖、乳糖、薦糖、麥芽糖、甘露糖醇山 梨糖醇、木糖醇及麥芽糖醇組成之群。 57.如請求項55之醫藥劑型，其中該崩解劑與該醣及/或該糖 醇之比率在約10:90至約1:99之範圍内。 5 8.如請求項55之醫藥劑型，其中該崩解劑及該糖醇及/或該 醣各自係以具有約30 μιη或更小之平均粒徑的微粒形式 存在。 5 9.如請求項55之醫藥劑型，其中該等掩味微囊與該等快速 崩解顆粒之比率在約1:6至約1:1之範圍内。 60.如請求項55之醫藥劑型，其中該口中崩解錠劑大體上在 與口腔中之唾液或模擬唾液流體接觸後約6〇秒内或在藉 138583.doc 200938186 由<USP 701 >崩解測試進行測試時約60秒内崩解。 61. 如請求項55之醫藥劑型’其中該口中崩解錠劑具有小於 約1 %之脆度及約20 N至約80 N之平均硬度值。 62. —種用於製備如請求項35之醫藥組合物之方法，其包 括： a) 用包含不溶於水之聚合物、可溶於胃之成孔劑及溶 劑的第一溶液塗佈該等含藥物之核心粒子，藉此形成經 塗佈之藥物粒子；及 b) 用包含一或多種調味劑或甜味劑及溶劑之第二溶液 塗佈該等經塗佈之藥物粒子，藉此形成該等掩味微囊。 63. 如請求項62之方法，其進一步包括： al)用親水性聚合物塗佈該等含藥物之核心粒子。 64. —種製備口中崩解錠劑之方法，其包括： a) 將如清求項35之該等掩味微囊與包含醋及/或糖醇並 與崩解劑組合之快速分散顆粒混合，藉此形成壓縮摻合 物；及 b) 將該壓縮換合物壓徐占 卿！縮成口中崩解錠劑。 65. —種如請求項35之醫藥紐人队> ^ 酋樂組合物之用途，其係用於製造用 以治療或預防胃腸病症之藥劑。 138583.doc -9