TW200932728A - Crystalline chemotherapeutic - Google Patents

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200932728 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N-[4-(3_胺基-1H-吲唑·4·基）笨基]_n，_(2_ 氟-5-曱苯基）脈· ％乙醇化物結晶形1、其製備方法、勺括和 使用其製備之調配物及使用其治療病患之方法。 本申請案主張於2007年1〇月19曰申請之美國臨時申請案 第60/9813 10號之優先權，其揭示内容已以引用方式全文 併入本文。 ® 【先前技術】 N-[4-(3-胺基-m-吲唑-4-基）苯基]卞，_(2_氣_5_甲苯基）脲 (ABT-869)屬於在細胞蛋白質中專一性催化酪胺酸殘基磷 酸化作用之路胺酸蛋白激酶（PTK)類。在諸多疾病中，已 經觀察到異常或過度PTK活性狀態，包括良性和惡性增生 性疾病和源於免疫系統不當活化之疾病。 在其他物理與化學性質中’ ABT-869溶劑化物之結晶度 〇 會影響其穩定性、可溶性、溶解速率、硬度、壓縮性和熔 點。因為ΑΒΤ-869易於製造，且其調配法部份（但非全然） 取決於此類性質，因此化學和醫療技藝中需要判別ΑΒΤ_ - 869之結晶形和具再現性之生產方法。 【發明内容】 因此，本發明之一個實施例係有關泳[4_(3_胺基·1Η_吲 唑-4-基）苯基]_ν’-(2-氟-5-甲苯基）脲，ι/4乙醇化物結晶形i， 其中當於約-lOOt下採用0.7107A輻射測量三斜晶系及P1 空間群時’其特徵在於各晶格參數值a、b和^為8.971 A± 135530.doc 200932728 〇·〇6Α、ll646A±〇.〇〇8A和 19.26Α±0·01Α，且各 α、β和 γ數 值為約 87.67。±0_1。、90.21。±0.1。和 76.82。±0.1。。 另一個實施例係有關Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4_基）苯 基氟·5_甲苯基）腺·么乙醇化物結晶形丨，其中當在 約25°C下採用1.54178入輻射測量時，其特徵在於其粉末繞 射譜圖的各 2Θ值為約 4.5。、7.7。、11.7。、12.2。、14.6。、 16.9〇 、 17.7。和 18.4。。 另一個實施例係有關包括賦形劑和N_[4_(3-胺基_1H_, 唑-4-基）苯基]·ν’-(2-氟-5-甲苯基）脲，¼乙醇化物結晶形 調配物，其中當在約〇〇°C下和〇 71〇7A輻射下測量三斜 晶系及P1空間群時，其特徵在於其各晶格參數值a、b* c 為 8.97lA±0.006A、11.646Α±〇·〇〇8Α 和 19·26Α±0.0ΐΑ，及 各α、β和γ數值為約 87_67。±〇 1〇、90.21。±〇 !。和 76 82〇± 0.1° ’或者’當在約25°c和1.54178Α輻射下測量時，其特 徵在於其粉末繞射譜圖中之各20值為約45。、77。、 11.7。、12.2。、14.6。、16.9。、17.7〇和 18.4。。 另一個實施例係關於治療哺乳動物癌症之方法，其包括 在併用或不併用一種或多種其他抗癌藥下，投與治療有效 量之N-[4-(3-胺基·1Η·吲唑·4-基）苯基]七，_(2_氟_5·甲苯基） 脲.¼乙醇化物結晶形1 ’其中，當在約_1〇〇。〇和〇 71〇7Α輻 射下測量三斜晶系與Ρ1空間群時，其特徵在於其各晶格參 數值 a、b 和 c 為 8,97ΐΑ±〇.〇〇6Α、11.646Α±0·008Α 和 19.26Α 土 0.01Α，且各 α、β和 γ數值為約 87 67。土〇 1〇、 90.21。士0.1。和76.82。±0.1。。或者，當在約25。(：和 1 54178人 135530.doc 200932728 輻射下測量時’其特徵在於其粉末繞射譜圖中之各观為 約 4.5° 、 7.7。 、 11.7。 12.2° > 14.6° ' 16.9° 17.7。和18.4〇 〇 另一個實施例係有關一種用於製造Ν-[4-(3-胺基-1Η- 引唑-4-基）苯基]氟-5-曱苯基）脲.¼乙醇化物結晶形j 之方法，其包括： 製備Ν·[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-n'-(2-氟-5-甲苯 基）脈；

φ 提供包括N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）笨基]氟_5. 曱本基）腺和包括乙醇之溶劑之混合物，其中N_[4-(3-胺基· 1H“引唾-4-基）苯基]·ν，-(2-氟-5-甲苯基）腺完全地溶於溶劑 中； 使混合物中出現Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4·基）苯基；]·Ν，_ (2-氟-5-甲苯基）脲·％乙醇化物結晶形1，當Ν-[4-(3-胺基_ 1Η-"引唑-4-基）苯基]·Ν，-(2-氟-5-曱苯基）脲·％乙醇化物結晶 形1分離出且在約-100°C和0.7107Α輻射下測量三斜晶系及 P1空間群時，其特徵在於其各晶格參數值a、b和c為 8.97lA±0.〇〇6A、11.646A±0.〇〇8A和 19.26Α±〇·〇ιΑ，且各 α、β和 γ數值為約 87.67°±〇.1°、90.21°±0·1° 和 76 82〇± 0.1。；及 分離Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν'-(2-氟_5_甲笨 基）脲·％乙醇化物結晶形1。 另一個實施例包括由前一個實施例之方法製備之Ν_[4_ (3 -胺基-1 Η-η弓丨坐-4-基）苯基]-Ν·-(2-敗-5-曱苯基）腺乙醇 化物結晶形1。 135530.doc -7- 200932728 另一個實施例關於一種製造ν·[4_(3_胺基_1Hh4 苯基]抓(2·氣_5_甲苯基）腺.1/4乙醇化物結晶形【 : 其包括： 舌， 製備叫4分胺基_1Η·,唾|基）苯基]_Ν，·(2备 基）脲； 本 Ο ❹ 提供包括Ν-[4-(3-胺基-1HH4.基）笨基⑽仆氣$ 甲苯基）膝和包含乙酸乙略和乙醇之溶劑之混合物，其中 N_[4-(3-胺基-1Hn4_ 基）苯基]抓(2_氟_5· ^ 全溶於溶劑中； ）脲70 在添加或不添加乙醇下濃縮混合物，使混合物中出現… [4-(3-胺基_1Η·崎唾_4_基）苯基]·Ν，_(2氟巧_甲苯基）腺％乙 醇化物結晶形i，當Ν·[4-(3_胺基-1Η_吲唑·‘基）苯基] ν,_ (2-氟-5-甲笨基）脲.％乙醇化物結晶形丨分離出且在約· 1卯。^ 和0.7107A輻射下測量三斜晶系與^空間群時，其特徵在 於其各晶格參數值a、b和（^為8.971入±0〇〇6入、 U.646A土0.008入和MM过01A，且各α、叫丫數值為約 87.67°±0.1°、90.21。±0.1°和 76.82°±0.1°;及 分離Ν-[4-(3-胺基-1Η·吲唑_4-基）苯基ρΝ，_(2_氟_5_甲苯 基）脲·％乙醇化物結晶形1。 另一個實施例包括由前一個實施例方法製備之[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν’-(2-氟-5-甲苯基）脲.1/4乙醇化 物結晶形1。 在一種製造Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑_4_基）苯基]_N，_(2j_ 5-甲苯基）腺.¼乙醇化物結晶形1之方法包括由N_[4_(3-胺 135530.doc 200932728 基-1 Η-’峻_4·基）苯基]_Ν，_(2•氟_5_甲苯基）脲之酸式鹽或 二酸鹽與鹼反應，並使N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-N’-(2-氟_5_甲苯基）脲.％乙醇化物結晶形1結晶或再結晶， 本發明另一個實施例包括使N_[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯 • 基]-N’-(2-氟甲苯基）脲.¼乙醇化物結晶形1自固體、半 口體徵或油狀之N-[4-(3-胺基-1Η-»引嗤-4-基）苯基]-N'_ (2-氣-5-甲苯基）脲與來自脫質子化反應之一種或多種溶劑 之混合物中進行結晶或再結晶。 另一個實施例包括由前一個實施例方法製備之N_[4_(3_ 胺基1H-吲唑-4-基）苯基]_n’-(2-氟-5-曱苯基）脲·ι/4乙醇化 物結晶形1。 在一種用於製造N-[4-(3-胺基-1H_吲唑·4_基）苯基]-N，-(2-氟-5-甲苯基）脲.½乙醇化物結晶之方法中其包括 由N-[4-(3-胺基-1H-«引唑-4·基）苯基]-N,_(2_氟·5_曱苯基）脲 之鹽酸鹽或二鹽酸鹽與磷酸二鈉反應，並使N_[4_(3_胺基_ ❹ 1H_〇弓卜坐I基）苯基]·Ν，-(2·氟-5-甲苯基）腺.¼乙醇化物結晶 形1進行結晶或再結晶，本發明另一個實施例包括使Ν_[4_ (3-胺基-1Η’。坐-4-基）苯基]_Ν,_(2-氟_5_甲苯基）脲ι/4乙醇 化物結晶形1自固體、半固體.、壞或油狀Ν-[Μ3-胺基_1Η_ 十坐冬基）苯基]_Ν’_(2_氟i甲苯基）腺與來自脫質子化反 應之乙酸乙醋之混合物中進行結晶或再結晶。 另-個實施例包括由前—個實施例方法製備之叫4_(3_ 胺基-1Η·__4_基）苯基]七，你氟-5-甲苯基）腺.1/4乙醇化 物結晶形1。 135530.doc 200932728 另一個實施例包括用於製備N_[4_(3-胺基-1H-吲唑-4-基） 苯基]-N’-(2-氟-5-曱苯基）脲.¼乙酵化物結晶形i之ABT-869。 另一個實施例包括用於製備N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基） 苯基]->«1'-(2-氟-5-曱苯基）腺.1/4乙醇化物結晶形1之八81'-869 之鹽。 另一個實施例包括用於製備Ν·[4_(3-胺基-1H-吲唑-4-基） 苯基]-Ν'-(2 -氟-5 -曱苯基）腺.¼乙酵化物結晶形1之ΑΒΤ-869 之鹽酸鹽。 另一個實施例包括用於製備Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基） 苯基]-Ν'-(2-氟-5-曱苯基）脲.¼乙醇化物結晶形1之ΑΒΤ-869·Η20結晶形1。 【實施方式】 本發明係關於Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4·基）苯基]_ν，-(2-氟-5-甲苯基）脲· Vi乙醇化物結晶形1、其製備方法、判別其 特徵之方法、含其製成之調配物，及其於治療癌症之方 法。術語"N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-Ν，·（2-氟-5-甲 苯基）脲"和"ΑΒΤ-869"可交換使用。 使用於此之術語"ΑΒΤ-869"和"一種ΑΒΤ-869"，無任何相 關結晶度標記或非結晶度標記時，意謂非結晶形ΑΒΤ-869、結晶 ΑΒΤ-869、微晶ΑΒΤ-869，呈溶液、半固體、 蠟或油狀ΑΒΤ-869形式之ΑΒΤ-869、其混合物等等。 使用於此之術语"結晶"和"微晶"意謂在長範圍或外部晶 面上保持規律性重複分子排列。 135530.doc -10· 200932728 除非另有說明，否則本文中百分比係指重量/重量（w/w) 百分比。 使用於此之術語''鹽酸鹽”意謂與一當量或更多當量氫氯 酸結合。 使用於此之術語”溶劑"意謂可溶解或部份溶解化合物之 液體，其足以在指定濃度下溶解或部分溶解化合物。 使用於此之術語"反溶劑”意謂不會溶解化合物之液體， 其足以在指定濃度下有效地使化合物自溶液中沉澱析出。 在有或無相分離的情況下，可混合溶劑和反溶劑。 應理解：因為諸多溶劑和反溶劑包含雜質，操作本發明 之溶劑和反溶劑中如果出現任何雜質，其濃度應足夠低至 無法干擾該溶劑之指定用途。 使用於此之術語”酸意謂具有至少一個酸性質子的化合 物。用於操作本發明之酸實例包括但不限於鹽酸、氫溴 酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸等等。 使用於此之術語”鹼"意謂能夠接受質子的化合物。用於 操作本發明之鹼實例包括但不限於碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳 酸奸、碳酸氫卸、磷·酸二鈉（即Na2HP〇4、K2HPO4等等）、 三乙胺、二異丙基乙胺等等。 使包含ABT-869和已完全溶解ABT-869之溶劑之混合物 中出現ΑΒΤ869·!/4:醇化物結晶形1稱為成核現象。 操作本發明時，經由以下方式發生成核現象：如：排除 溶劑、改變溫度、添加可與溶劑混溶的反溶劑、添加不與 溶劑混溶的反溶劑、摩擦或刮擦容器内部（以玻璃容器較 135530.doc -11- 200932728 佳）°其中，造成成核現象發生之工具為如玻璃棒、玻璃 珠或前述之組合。 對於本發明，成核現象之後，繼之使晶體成長或伴隨晶 體成長’或兩種現象兼而有之，以使其結果為提高ΑΒτ_ 869·%乙醇化物結晶形1百分比。 使用於此之術語"分離"意謂自溶劑、反溶劑或其混合物 中分離ΑΒΤ-869.1/4乙醇化物結晶形1。其典型方式為如♦離 心、施加或不施加真空下過濾、正壓過濾、蒸餾、蒸發或 其組合。 治療可接受量之ΑΒΤ-869.1/4乙醇化物結晶形i取決於接受 治療者、所治療病症和其嚴重程度、含其之組合物、投藥 時間、給藥途徑、持續治療時間、其效力、清除率及是否 合併投與另一藥物。用於製備調配物供以單次劑量或分開 劑量每曰投與病患之ABT-869./4乙醇化物結晶形1用量介於 約〇.〇3至200 mg/kg體重之間。單次劑量調配物包含此等用 量或其許多小等份之組合。 可在有或者沒有賦形劑下投與ABT-869.1/4乙醇化物結晶 形1，一般在含賦形劑下投與。賦形劑包括但不限於例如 包埋物質和添加劑’如：吸收加速劑、抗氧化劑、黏合 劑、緩衝劑、載體、塗層劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、 乳化齊j膝脹劑、填充劑、調味劑、助流劑、保濕劑、润 /月劑香料、防腐劑、推進劑、防黏劑、殺菌劑、甜味 劑、增溶劑、濕化劑、其混合物等等。 用於製備包括或使用ABT469.%乙醇化物結晶形丨製成之 135530.doc •12- 200932728 口服固體劑型調配物之賦形劑包括例如：續日t 兮心 夏月g、溱酸、氫 氧化鋁、苯甲醇、苯曱酸苄酯、1，3_ 丁 _畴 ^ ^ ^ 一醇、卡波姆 (carbomers)、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可浐、玉 米澱粉、玉米油、棉花子油、交聯聚乙烯吡咯啶酮（crow povidone)、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙 酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、結 、甫j甸糖、甘 油、落花生油、羥丙基曱基纖維素、異丙醇、等渗生理食 鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單酸 ® 甘油酯、撖欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚乙 烯吡咯啶酮、丙二醇、林格氏（Ringeris)溶液、紅花油、芝 麻油、羧曱基纖維素鈉鹽、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山 梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂基富馬酸鹽、廉糖、表面 活性劑、滑石、黃芪膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水、其 混合物等等。 用於製備包括或使用ABT-869.1/4乙醇化物結晶形1製成之 φ 眼用或口服液體劑型調配物之賦形劑包括例如：i 3_丁 _ 知、蓖麻油、玉米油、棉花子油、乙醇、山梨聚糖之浐肪 酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、撖欖油、聚乙二 • 醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物等等。 •用於製備包括或使用ABT-869.1/4乙醇化物結晶製成利 用’參透性投藥之調配物之賦形劑包括例如：氣說炉、乙 醇、水、其混合物等等。 用於製備包括或使用ABT-869.1/4乙醇化物結晶形i製成非 經腸式投藥之調配物之賦形劑包括例如：1，3-丁二醇、萬 135530.doc -13· 200932728 麻油、玉來油、棉花子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂 質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝 麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氣化鈉溶液、水、其混合物 等等。 • 用於製備包括或使用ABT-869. %乙醇化物結晶形i製成經 直腸或陰道投藥之調配物之賦形劑包括但不限於可可脂、 I乙一醇、蝶、其混合物等等。 Φ 在使用αβτ-869.%乙醇化物結晶形1製備調配物之一個特 定實例中，在鼓轉式攪拌器中，預混合載體聚合體（交聯 聚乙烯吡咯啶酮（copovidone)K28S )、助流劑（膠體二氧化 矽）和ABT-869·1/4乙醇化物結晶形！ ^所產生之預混合物過 篩，以打破凝結塊。過篩後之預混合物再進入最終混合步 驟（含丙二醇1型和維生素E TPGS)，並注入擠壓機中。在 擠出期間，熔融粉末混合物，並且經由液體計量系統，泵 入表面活性劑（甘露醇、硬脂基富馬酸鈉和膠體二氧化矽） φ 至擠壓機。此混合物進一步沿著雙螺桿擠壓機輸送，使 ABT-869均勻分散在聚合體表面基料中。控制擠壓機料筒 和擠壓機速度。在接近擠壓機的端點，施加真空，使熔體 脫氣。經由砑光機冷卻和凝固後，獲得擠出物顆粒。 ABT-869.%乙醇化物結晶形！亦適用於與抗癌藥一起投 藥，該抗癌藥為如：烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗 代謝物、抗有絲分裂物、抗增生劑、Aur〇ra激酶抑制劑、 Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應修飾劑、依賴細胞週期蛋 白的激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶_2抑制劑、 135530.doc -14- 200932728 白血病病毒致癌基因同系物2(ErbB2)受體抑制劑、生長因 子抑制劑、熱休克蛋白（HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯化 酶（HDAC)抑制劑、激素治療、免疫物、欲入型抗生素、 其他激酶抑制劑，包括其他PTK、以哺乳動物作為目標之 雷帕黴素（rapamycin)抑制劑、受促細胞分裂劑活化之細胞 外信號調節之激酶抑制劑、非類固醇抗炎藥物（NSAID)、 銘化學療法、Polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嗓吟 類似物、嘧啶類似物、受鱧酪胺酸激酶抑制劑、類視黃醇 /類三角形（deltoid)植物驗、拓樸異構酶抑制劑等等。 烧化劑包括六曱蜜胺（altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿紮酉昆（apaziquone)、苯達莫司 '汀（bendamustine)、 治療軟組織肉瘤物質（brostallicin)、白消安（busulfan)、卡 巴酿（carboquone)、亞石肖腺說芬（carmustine)(BCNU)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、Cloretazine™ (VNP 40101M)、環 鱗醯胺、氮稀味胺（decarbazine)、雌氮芥（estramustine)、 福莫司汀（fotemustine)、葡攝醯胺（glufosfamide)、異環麟 醯胺（ifosfamide)、KW-2170、環己亞硝腺（lomustine) (CCNU)、馬磷醯胺（mafosfamide)、苯丙胺酸氮芥 (melphalan)、二漠甘露醇（mitobronitol)、二演衛矛醇 (mitolactol)、嘲咬亞靖膝（nimustine)、氮芥氮氧化物、雷 莫司 ί丁（ranimustine)、替莫唾胺（temozolomide)、硫替派 (thiotepa)、曲奥舒凡（treosulfan)、氣乙環構醯胺 (trofosfamide)等等。 血管生成抑制劑包括内皮特異性受體酪胺酸激酶（Tie-2) 135530.doc 200932728 抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑、胰島素生長因 子-2受體（IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶_2(mmP-2)抑 制劑、基質金屬蛋白酶_9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生 長因子受體（PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物血管 内皮生長因子受體酪胺酸激酶（VEGFR)抑制劑等等。

Aurora激酶抑制劑包括 AZD-1152、MLN-8054、VX-680 等等。

Bcr-Abl 激酶抑制劑包括 DASATINIB®(BMS-354825)、 GLEEVEC®(伊馬替尼（imatinib))等等。 CDK抑制劑包括 AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、 BMS-3 87、CVT-25 84、細胞週期素依賴性激酶抑制劑 (flavopyridol)、GPC-286199、MCS 5A、PD0332991、 PHA-690509、小分子細胞週期素依賴性激酶抑制劑 (seliciclib)[CYC-202、6-(苄基氨基）-2(R)-[[l-(羥甲基）丙 基]氨基]-9-異丙基嘌呤（R-(roscovitine)]、ZK-304709 等

COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託考昔 (etoricoxib))、BEXTRA®(伐地考昔（valdecoxib))、BMS347070、 CELEBREX™(塞來昔布（celecoxib))、COX-189 (羅美昔布 (lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布（deracoxib))、 几£-522、4-甲基-2-(3,4-二甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基-111-吡咯）、MK-663(依託考昔（etoricoxib))、NS-398、帕瑞考 昔（parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、 S-2474、T-614、VIOXX®(羅非考昔（rofecoxib))等等。 135530.doc •16· 200932728 EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、 EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(愛必妥（cetuximab))、 HR3、IgA 抗體、IRESSA®(吉非替尼（gefhinib))、 TARCEVA®(埃羅替尼（erlotinib)或 OSI-774)、TP-38、 EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼（lapatinib))等等。

ErbB2受體抑制劑包括CP-724_714、CI-1033(卡奈替尼 (canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗（trastuzumab))、 TYKERB®(拉帕替尼（lapatinib))、OMNITARG®(2C4，批珠 單抗（petuzumab))、TAK-165、GW-572016(艾納法尼 (ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗）、APC-8024(HER-2疫苗）、抗HER/2neu雙特異 抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異抗體、mAB AR-209、Mab 2B-1 等等。 組蛋白去乙酿化酶抑制劑包括酯肽類（depsipeptide)、 LAQ-824、MS-275、四肽環類（trapoxin)、辛二醯苯胺異羥 肪酸（suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)、TSA、丙 戊酸等等。 HSP-90抑制劑包括 17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、 CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、苯醌安莎黴素 (geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®、 NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素（radicicol)、 SNX-2112、STA-9090 VER49009等等。 MEK 抑制劑包括 ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等等 ° 135530.doc -17· 200932728 mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司 (everolimus)、RAD-001、雷帕徽素（rapamycin)、西羅莫司 脂化物（temsirolimus)等等。 非類固醇抗炎藥物包括AMIGESIC®(雙水楊酯 (salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳（diflunisal))、MOTRIN® (布洛芬（ibuprofen))、ORUDIS®(嗣洛芬（ketoprofen))、 RELAFEN®(萘 丁美酮（nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔 康）布洛芬膏（(piroxicam) ibuprofen cream)、ALEVE® 和 NAPROSYN®(萘普生（naproxen))、VOLTAREN®(雙氣芬酸 (diclofenac))、INDOCIN®( 0引 n朵美辛（indomethacin))、 CLINORIL®(舒林酸（sulindac))、TOLECTIN®(托美丁 (tolmetin))、LODINE®(依託度酸（etodolac))、TORADOL® (酮洛酸（ketorolac))、DAYPRO®(嗯丙嗓（oxaprozin))等等。 PDGFR 抑制劑包括 C-451、CP-673、CP-868596等等。 鉑之化學治療包括順鉑、ELOXATIN®(奧沙利鉑 (oxaliplatin))依銘（eptaplatin)、洛銘（lobaplatin)、奈達銘 (nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡始（carboplatin))、沙銘 (satraplatin)等等。

Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等等。 血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1 等等。 VEGFR抑制劑包括 AVASTIN®(貝伐單抗（bevacizumab))、 ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™、阿西替尼（axitinib) (AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、呱加他尼 135530.doc -18· 200932728 鈉 Macugen((pegaptamib)) 、 NEXAVAR®(索拉非尼 (sorafenib)、BAY43-9006)、帕《坐帕尼（pazopanib)(GW-786034) ' (PTK-787、ΖΚ-222584)、SUTENT®(舒尼替尼 (sunitinib)、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼（vatalanib)、 ZACTIMATM(凡德他尼（vandetanib、ZD-6474)等等。 抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二納（pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮格苷、XELODA® (卡培他濱（capecitabine))、卡莫氟（carmofur)、LEUSTAT® (克拉曲濱（cladribine))、氣伐拉濱（clofarabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、阿糖胞苷十八烧基麟酸鹽、阿拉伯糖胞苷、 地西他濱（decitabine)、除鐵靈（deferoxamine)、去氧氟尿 普（doxifluridine)、依氟鳥胺酸（eflornithine)、EICAR、依 諾他濱（enocitabine)、乙炔胞苦（ethnylcytidine)、氟達拉濱 (fludarabine)、經基脲、5-敦尿嘴咬（5-FU)單獨或與曱醢四 氫葉酸組合使用、GEMZAR®(吉西他濱（gemcitabine))、經 基脲、ALKERAN®(苯丙胺酸氮芬（melphalan))、6-疏基嗓 呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、胺甲蝶呤、黴酚酸、奈拉濱 (nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、十八烧基填酸鹽、貝 利索（pelitrexol)、喷司他丁（pentostatin)、雷替曲塞 (raltitrexed)、病毒0坐（Ribavirin)、奇0丫呼（triapine)、三曱 曲沙（trimetrexate)、S-1 、曱醯胺基嗟嗤C-核苷 (tiazofurin)、恩世康（tegafur)、TS-1、阿糖腺苷 (vidarabine)、UFT等等。 抗生素包括嵌合型抗生素阿柔比星（aclarubici)、放線菌 135530.doc -19- 200932728 素D、胺柔比星（amrubicin)、蒽環類抗癌藥（annamycin)、 阿黴素（adriamycin)、BLENOXANE®(硫酸博萊黴素 (bleomycin))、柔紅黴素、CAELYX® 或 MYOCET®(道索紅 黴素（doxorubicin))、依沙蘆星（elsamitrucin)、表柔比星 (epirubicin)、加柔比星（glarbuicin)、ZAVEDOS®(依達比星 (idarubicin))、絲裂黴素C、奈莫柔比星（nemorubicin)、新 制癌菌素（neocarzinostatin)、培洛黴素（peplomycin)、0比柔 比星（pirarubicin)、蝶黴素（rebeccamycin)、苯馬聚合物 (stimalamer)、鏈腺佐菌素（streptozocin)、VALSTAR®(戊柔 比星（valrubicin))、淨司他丁（zinostatin)等等。 拓樸異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼、胺萘 非特（amonafide)、安0丫咬（amsacrine)、貝卡特靈 (becatecarin)、貝洛替康（belotecan) 、BN-80915 、 CAMPTOSAR®(鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride))、 喜樹鹼、CARDIOXANE®(去氧氟尿苷（dexrazoxine))、二 氟替康（diflomotecan)、艾特 σ弄林（edotecarin)、ELLENCE® 或 PHARMORUBICIN®(表柔比星（epirubicin))、依託泊苷 (etoposide)、依喜替康（exatecan)、10-經基喜樹驗、吉馬 替康（gimatecan)、勒托替康（lurtotecan)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、盧比替康（orathecin)、°比柔比星 (pirarubicin)、米托蒽酿衍生物（pixantrone)、魯比替康 (rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、拓樸賽 (tafluposide)、拓撲替康（topotecan)等等。 抗體包括 AVASTIN®(貝伐單抗（bevacizumab))、CD40-特 135530.doc -20- 200932728 異性抗體、chTNT-l/B、單克隆抗體藥物 （denosumab)、 ERBITUX®(愛必妥（cetuximab))、HUMAX-CD4®(紮木單抗 (zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗 (lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗（edrecolomab))、 RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗 (rituximab))、CTLA-4 單抗（ticilimumab)、曲妥珠單抗 (trastuzimab)等等。 激素療法包括ARIMIDEX®(阿那曲。坐（anastrozole))、 AROMASIN®(依西美坦（exemestane))、阿佐普芬 (arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺（bicalutamide))、 CETROTIDE®(西曲瑞克（cetrorelix))、前列腺癌新藥 (degarelix)、德舍瑞林（deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦 (trilostane))、地塞米松（dexamethasone)、DROGENIL®、 (氟他胺（flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬（raloxifene))、法 倔唑（fadrozole)、FARESTON®(托瑞米芬（toremifene))、 FASLODEX®(氟維斯群（fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑 (letrozole))、福美斯坦（formestane)、糖皮質激素、 HECTOROL® 或 RENAGEL®(多西骨化醇（doxercalciferol))、 拉索昔芬（lasofoxifene)、醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、MEGACE®(美格斯妥（megesterol))、MIFEPREX® (米非司酮（mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特 (nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬（tamoxifen citrate))、PLENAXISTM (阿巴瑞克）、潑尼松、PROPECIA® (非那雄胺（finasteride))、曲洛司坦（rilostane)、SUPREFACT® 135530.doc -21- 200932728 (布舍瑞林（buserelin))、TRELSTAR®(黃體生成素釋放激素 (LHRH))、VANTAS (組胺瑞林植入物（histrelin implant))、 VETORYL®、（曲洛司坦（trilostane)或莫司坦（modrastane))、 ZOLADEX®(弗瑞林（fosrelin)、戈舍瑞林（goserelin))等等。 類三角形植物驗（deltoid)和類視黃醇包括西奥骨化醇 (seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇（lexacalcitrol) (KH1060)、芬維 A胺（fenretinide)、PANRETIN®(9-順式視 黃酸（aliretinoin))、ATRAGEN®(維 A 酸脂質體（liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(接薩羅丁（bexarotene))、LGD-1 550等等。 植物驗包括但不限於長春新驗（vincristine)、長春花驗 (vinblastine)、去乙醯長春醯胺（vindesine)、長春瑞濱 (vinorelbine)等等。 蛋白酶體抑制劑包括VELC ADE®(硼替佐米（bortezomib))、 MG132、NPI-0052、PR-171 等等。 免疫物之實例包括干擾素及其他免疫加強劑。干擾素包 括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素β、干擾素 γ-la、ACTIMMUNE(干擾素γ-lb)，或者干擾素γ-ηΐ、其組 合等等。其他藥劑包括ALFAFERONE®、ΒΑΜ-002、 BEROMUN®(他索納明（tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單 抗（tositumomab))、CamPath®(阿命單抗（alemtuzumab))、 CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、氮晞味胺（decarbazine)、 丹利金（denileukin)、抗 CD22 單克隆抗體（epratuzumab)、 GRANOCYTE®(來格司亭）、蘑菇多糖、白血球α干擾素、 135530.doc 22- 200932728 味啥莫特（imiquimod)、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫單 抗（mitumomab)、莫拉司亭（molgramostim)、MYLOTARGTM (吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格 司亭（filgrastim))、OncoVAC-CL、OvaRex®(奥戈伏單抗 (oregovomab))、免疫抗癌藥（pemtumomab)(Y-muHMFGl)、 PROVENGE® 、沙格司亭（Sargramostim)、西佐喃 (sizofilan)、替西白介素（teceleukin)、TheraCys®、百士欣 (ubenimex)、VIRULIZIN®、Z-100、WF-10、PROLEUKIN® (阿地白介素（aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新 (thymalfasin))、ZENAPAX®(達克珠單抗（daclizumab))、 ZEVALIN®(90Y-替坦異貝莫單抗（90Y-Ibritumomab tiuxetan)) 等等。 生物反應調節物為改變生物體防衛機轉或生物學反應 比，如：存活、生長、或者組織細胞分化，以使其具有抗 瘤活性，其包括雲芝多糖K、磨兹多糖、西佐喝 (sizofiran)、必醫你舒（picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、 百士欣（ubenimex)等等。 响咬類似物包括阿糖胞普（ara C或Arabinoside C)、阿拉 伯糖胞苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱 (fludarabine))、5-FU (5_氟尿嘴咬）、氟尿普（floxuridine)、 GEMZAR®(吉西他濱（gemcitabine))、TOMUDEX®(樂瑞希 (ratitrexed))、TROXATYLTM(三乙醯尿皆曲沙他濱 (triacetyluridine troxacitabine))等等。 嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤）和PURI-NETHOL® 135530.doc -23- 200932728 (疏嘌吟）。 抗有絲分裂劑包括（貝塔布林（batabulin))、埃博黴素 (epothilone) D(KOS-862)、N-(2-((4-羥苯基）胺基）吡啶-3-基）-4-曱氧基苯續酿胺、伊沙匹隆（ixabepilone) (BMS247550)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、TAXOTERE® (多烯紫杉醇（docetaxel))、PNU100940 (109881)、帕妥匹 隆（patupilone)、XRP-9881、長春氟寧（vinflunine)、ZK-EPO等等。 本發明化合物亦可用為增加放射線療法效力之放射致敏 劑。放射線療法實例包括但不限於外粒子束放射線療法、 遠距療法、短程治療和密封的和非密封源放射線療法。 另外，ABT-869水合物結晶形1可與如下其他的化療劑組 合，例如 ABRAXANE™ (ABI-007)、ABT-100 (法尼基轉移 酶抑制劑）、ADVEXIN®、ALT°C OR® 或 MEVACOR®(洛伐 他汀（lovastatin))、AMPLIGEN®(poly I:poly C12U、合成 RNA)、APTOSYN™[抑特靈（exisulind)]、AREDIA®(帕米 麟酸（pamidronic acid))、特效植物抗腫瘤製劑（arglabin)、 L-門冬醯胺酶、阿他美坦（atamestane)(l-甲基-3,17-二酮-雄甾-1、4-二烯）、AVAGE®(他紮羅汀（tazarotene)、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗（mitumomab))、腫瘤壞死因子 (cachectin或cachexin)、治療黑素瘤之藥物[canvaxin (疫 苗）]、CeaVac™ (癌症疫苗）、CELEUK®(西莫白介素 (celmoleukin))、CEPLENE®(二鹽酸組胺）、CERVARIX™ (人乳頭狀瘤病毒疫苗）、CHOP®(C: CYTOXAN®(環磷醯 135530.doc •24· 200932728 胺）；H: ADRIAMYCIN®(羥基多柔比星）；0:長春新鹼 (ONCOVIN®) ; P:潑尼松）、CyPat™、血管生成抑制劑 (combrestatin) A4P、DAB(389)EGF 或 TransMID-107RTM (白喉毒素）、氮稀。坐胺（dacarbazine)、放線菌素D、5,6-二 曱基°占嘲酮-4-乙酸（DMXAA)、乙炔尿喊咬（eniluracil)、 EVIZON™ (乳酸角鯊胺）、DIMERICINE®(T4N5微脂粒乳 液）、狄克莫（discodermolide)、DX-895 1 f (抑特康曱績酸鹽 (exatecan mesylate))、膠質母細胞瘤（enzastaurin)、 EPO906、GARDASIL®(四價人類乳突狀瘤病毒（類型6、 11、16、18)重組疫苗）、GASTRIMMUNE™(胃泌素-白喉 共輛物）、GENASENSETM(奥利默森納（oblimersen sodium))、 GMK(神經節苷脂共軛疫苗）、GVAX®(前列腺癌疫苗）、常 山酮（halofuginone)、組胺瑞林（histerelin)、經基甲酿胺 (hydroxycarbamide)、伊班膦酸（4&11(11：〇111〇&(^(1)、10>1-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(神經膠質瘤藥物 (cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾 素-α、干擾素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™(骨肉瘤藥物 (mifamurtide))、洛那法尼（lonafarnib)、5，10-亞甲基四氫 化葉酸、米替福新（miltefosine)(十六院基構酸膽驗）、 NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛酸三曱曲沙 (trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(喷司他丁（pentostatin))、 ONCONASE®(—種核糖核酸酵素）、〇NCOPHAGE®(黑素瘤 疫苗治療）、OncoVAX(IL_2疫苗）、ORATHECINTM(魯比特 康（rubitecan))、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物）、 135530.doc -25- 200932728

OvaRex® MAb(鼠科單克隆抗體）、太平洋紫杉醇、 PANDIMEXTM(來自人參之糖苷配基皂角苷、包括20(S)原 人參莊二醇（aPPD)和20(S)原人參祐三醇（aPPT))、帕尼單 抗（panitumumab)、PANVAC®-VF(研究用癌症疫苗）、培門 冬酶（pegaspargase)、PEG干擾素A、苯氧二醇（phenoxodiol)、 曱基苄肼（procarbazine)、瑞馬司他（rebimasta)、 REMOVAB®(catumaxomab) 、 REVLIMID®(來那度胺 (lenalidomide)) 、 RSR13(乙丙昔羅（efaproxiral))、 SOMATULINE® LA(蘭瑞肽（lanreotide))、SORIATANE®(阿 曲汀（acitretin))、星抱菌素（staurosporine)(星狀抱子鍵黴 菌（Streptomyces staurospores))、塔樂斯特（talabostat) (PT100)、TARGRETIN®(蓓薩羅丁（bexarotene))、Taxoprexin® (DHA-太平洋紫杉醇）、TELCYTATM(TLK286)、迪美利芬 (temilifene)、TEMODAR®(替莫《坐胺（temozolomide))、特 美利芬（tesmilifene)、沙利竇邁（thalidomide)、 THERATOPE®(STn-KLH)、諾拉曲特（thymitaq)(2-胺基 _ 3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫）喹唑啉二鹽酸 鹽）、TNFeradeTM(腺病毒載體（adenovector):含有腫瘤壞 死因子α基因之DNA載體）、TRACLEER®或ZAVESCA®(伯 森坦（bosentan))、維 Α 酸（tretinoin、Retin，A)、粉防己驗 (tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化砷）、VIRULIZIN®、來 自白屈菜植物之生物驗衍生物（ukrain)、抗-ανβ3抗體 (vitaxin)、XCYTRIN®(莫特沙芬乳（motexafin gadolinium))、 XINLAYTM(阿曲生坦（atrasentan))、ΧΥΟΤΑΧ™(太平洋紫 135530.doc -26- 200932728 杉醇（pachtaxel，poliglumex))、YONDELIS™(軟組織肉瘤 藥物（trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生 (dexrazoxane))、唑來膦酸[zometa (z〇lendr〇nie acid)]、佐 柔比星（zorubicin)等等。 ABT-869’％乙醇化物結晶形1亦可抑制源於小兒科癌症或 贅生物之細胞生長’包括胚胎性橫紋肌肉瘤、小兒科急性 淋巴母細胞性白血病、小兒科急性骨髓性白血病、小兒科 小泡狀橫紋肌肉瘤、小兒科退行發育的室管膜瘤、小兒科 退行發育的大細胞淋巴瘤、小兒科退行發育的成神經管細 胞瘤、小兒科中樞神經系統的非典型畸胎樣/桿狀瘤、小 兒科雙表型急性白血病、小兒科伯基特氏淋巴瘤、歐文氏 (Ewing)腫瘤之小兒科癌症’如：原發性神經外胚層腫 瘤、小兒科擴散退行發育威姆氏（Wilm)腫瘤、小兒科良好 的組織學威姆氏腫瘤、小兒科惡性膠質瘤、小兒科成神經 管細胞瘤、小兒科成神經細胞瘤、小兒科成神經細胞瘤衍 生出髓細胞組織增生、小兒科前B細胞癌症（如：白血 病）、小兒科骨肉瘤、小兒科桿狀腎瘤、小兒科橫紋肌肉 瘤’及小兒科T細胞癌症，如：淋巴瘤和皮膚癌，等等。 ABT-869之製備和作為PTK抑制劑之用途敍述於共同持 有的美國專利案第7297709號。 咸信以下實例為最適用且容易理解本發明描述之製程和 概念。 實例1 製備ABT-869·%乙醇化物結晶形1 135530.doc •27· 200932728 取含於乙酸乙酯和乙醇中之ABT-869鹽酸鹽之混合物（其 中ΑΒΤ-869鹽酸鹽已完全溶解），與磷酸二鈉混合。分離有 機層，使用脫色炭處理及過濾。添加少量L-抗壞血酸，並 且濃縮溶液。使用乙醇共沸蒸餾除去乙酸乙酯。再添加乙 醇，加熱溶液以溶解形成之任何固體。溶液冷卻至25°C並 用水稀釋、引起ΑΒΤ-βόΙ1/*乙醇化物結晶形1結晶。分離產 物，用水洗滌，並減壓乾燥，同時追蹤殘餘的乙酸乙酯與 乙醇（經由氣相層析法（GC))和水（經由Karl Fischer法 (KF))。典型收率為92%。 使用配備2千瓦正常聚焦X光管和Peltier冷卻鍺固態探測 器（Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)之 XDS-2000/X 進行粉末 X 射線繞射測定。使用DMSNT軟體（版本1.37)處理數據。X 射線源為在45 kV和40 mA操作之銅線（在1.54178A之Cu-Κα)。每日使用剛玉標準（Corundum standard)檢查測角器 定位。樣品於零背景板上鋪成薄層（沒有事先研磨），並在 2°-40° 2Θ範圍内，以每分鐘2° 2Θ的速度連續掃描。 圖1為乙醇化物結晶形1之粉末X射線繞射 圖。 實例2 製備ΑΒΤ-869—水合物結晶形1 如實例1敍述，使用磷酸二鈉中和、脫色炭處理並排除 乙酸乙酯後，在25°C，在劇烈攪動下，逐漸地混合水與於 乙醇中之ΑΒΤ-869之混合物。分離ΑΒΤ-869·Η20結晶形1， 用水洗滌，並且在減壓下乾燥，同時觀察剩餘的乙酸乙酯 135530.doc -28 - 200932728 和乙醇（GC)和水（經由KF) »乾燥物質經打破凝塊/碾磨， 控制粒度。典型收率為76%。 使用配備2千瓦正常聚焦X光管和〜⑴^冷卻鍺固態探測 器（Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)之 XDS-2000/X 進行粉末 X 射線繞射。使用〇]^1^軟體（版本1.37)處理數據。又射線 源為在45 kV和40 mA操作之銅線（在1.54178A之Cu-Ka)。 每曰使用剛玉標樣品檢查測角器定位。樣品於零背景板上

鋪成薄層（沒有事先研磨），並在2。_40。2Θ範圍内地，每分 鐘2。2Θ的速度連續掃描。 咸了解，在PXRD圖案中波峰高度之相對強度可能有變 化，且取決於變數，如：溫度、晶粒大小或形態、樣品製 備或X射線繞射儀分析孔之樣本高度。 同時咸了解，當使用不同輻射源測量時，波峰位置可能 有變化。例如波長分別為丨54〇6〇A、〇 71〇7人、丨79〇2入和 1·9373Α 之 Cu-Ka 丨、Mo_Ka、c〇_K〇^FeKa所產生之波峰 位置可能不同於使用波長i 5478人之Cu_Ka輻射測量之波 位置。 在-系列波峰位置之前之術語"約"意謂其後之所有波峰 群係按照美國藥典（此、_0_，胃瑪1843 1884 (^995)所指不’以角位置(2θ)±〇ι。(可容許變異度)出示。 虽比較二種粉末χ射線繞射圖時，採用±〇ι。之變異 際t ’如果來自—個圖形之繞射圖樣峰值指示在^角座 標範圍（2Θ)(其為測得之波峰± 置範圍重叠，那麼二個“、 如果此等波峰位 峰值被認為具有相同角座標。例 I35530.doc -29- 200932728 如：如果來自-種圖形之波峰位置為11〇。，基於比對目 的，容許的變異度使得該波峰位置範圍介於i〇.9in 之間。 因此，例如：使用於此之片語，•約4.5〇、77〇、ιι7。、 12·2。、14.6°、16.9°、17.7° 和 意謂約 4.5。、約 77。、 約旧。，約12.2。’約14·6。、約169。、約I”。和約 18.4°，因此進而表示 4.5〇±〇1〇、77。±〇1。、ιΐ7。^。、 ❹ 12.2〇±0_1〇 、 14.6〇±0.1。 、 169〇 18f。 W、1W 和 之術語"約m定溫度±2〇c。例如：約 25 C w 5胃 25 C 土2 C 或者 23 °C -27°c。 前述事項意在說明本發明而非限制其所揭示之實施例。 =此項技術者咸了解在如請求蚊義之本發明 質内之變異與變化。 【圖式簡單說明】 圖！為Ν_[4_(3胺基_出_0引唾_心基）苯基]机㈣ 基）腺·％乙醇化物結晶形！之粉末χ射線繞射圖。 本 135530.doc

Claims (1)

1. 200932728 十、申請專利範園·· 1. 一種n-[4-(3-胺基-1H-吲唑_4-基）苯基]-Νι_(2-氟-5-甲苯 基）脲Μ乙醇化物結晶形上，當在約_10(rc和0.7107a輻射 下測量三斜晶系及P1空間群時，其特徵在於其各晶格參 數值 a、b 和 c 為 8_97lA±〇.〇〇6A、11.646A±0.008A 和 19.26Α±0·0ΐΑ，且各 α、β和 γ數值為約 87 67。±〇 丨。、 90.21〇±0.1〇和 76.82。土0.1。。 2. 一種Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]_Ν，_(2_氟_5_甲苯 基）脲·％乙醇化物結晶形1，其中當在約25。〇和1.54178Α 輻射下測量時’其特徵在於其粉末繞射譜圖中之各20值 約 4.5。 、 7.7。 、 11.7。 、 12.2。 、 14.6。 、 16.9。 、 17.7。和 18.4。。 3· 一種調配物，其使用賦形劑及Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲嗤-4-基）苯基]-Ν'-(2-氟-5·甲苯基）脲.¼製成之，其中當在 約-100°〇和0.7107人輻射下測量三斜晶系及卩1空間群時， 其特徵在於其各晶格參數值a、b和c為8.971 Α±0.006Α、 11·646Α±0·008Α和 19.26Α±0·0ΐΑ，且各 α、β和 γ數值為 約 87.67。±0.1。、90.21。±0.1。和 76.82。±〇.1。，或者當在約 25°C和1.54178Α輻射下測量時’其特徵在於其粉末繞射 譜圖中之各 2Θ 值約 4.5。、7.7。、11.7。、12.2。、14.6〇、 16.9°、17.7。和 18.4。。 4_ 一種治療哺乳動物癌症之方法，其包括在使用或不使用 另一種或多種其他抗癌藥下’投與治療有效量之N-[4-(3 -胺基-1H-0弓丨0坐-4 -基）苯基]-Ν·-(2-氟-5-曱苯基）腺乙 135530.doc 200932728 醇化物結晶形1 ’其中當在約_l00〇c和0 7107A輻射下測 量三斜晶系與P1空間群時，其特徵在於其各晶格參數值 a、b 和 c 為 8.971Α±0·006入、11 646A：b〇 〇〇u 和 19.26Α±0·0ΐΑ，且各 α、β和 γ數值為約 87 67。±〇 1〇、 90·21。土0.1。和 76.82。±〇. 1。，或者，當在約 25。〇和 1.54178Α輻射下測量時，其特徵在於其粉末繞射譜圖中 •之各 2Θ 值約 4.5。、7.7。、11.7。、12.2。、14.6。、16.9。、 17.7〇和 18.4。。 © 5· 一種製造N_[4_(3_胺基-iH-吲唑-4-基）苯基]-Ν·-(2-氟-5- 甲苯基）脲· ％乙酵化物結晶形1之方法，其包括： 提供包含Ν-[4-(3-胺基-1Η-，唑_4基）苯基]_Ν，_(2氣_ 5-甲苯基）脲和包含乙醇之溶劑之混合物，其中ν_[4_(3_ 胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]_ν，-(2-氟-5-甲苯基）脲完全溶於 溶劑中；及 使混合物中出現Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲"坐-4-基）苯基]_Ν，_ (2-氟-5-曱苯基）脲_ι/4乙醇化物結晶形j，其中…[‘(弘胺 〇 基-1Η-吲唑_4_基）苯基]七，_(2_氟_5_曱苯基）脲·％乙醇化物 結晶形1當分離且在約_10(rc和〇 71〇7Α輻射下測量三斜 晶系及之Ρ1空間群時，其特徵在於其各晶格參數值a、b 和 c 為 8·97ΐΑ±0.〇〇6Α、11.646Α±0·008Α 和 19.26A土 〇.01入’且各 α、β和 γ數值為約 87.67。±0.1。、90.21。±0.1。 和 76.82ο±0·ι。 。 6.如喷求項5之方法，其進一步包括分離Ν_[4_(3•胺基_1Η_ 引唾基）苯基]-Ν,-(2-氟·5-甲苯基）脲.¼乙醇化物結晶 形1。 135530.doc