TW200918077A - Compositions and methods employing NMDA antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect - Google Patents
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Description
200918077 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 概言之,本揭示内容係關於醫學(包括獸醫醫學)領域。 更具體而言,本揭示内容提供包含NMDA麩胺酸鹽受體拮 抗劑之組合物、組合、套組及方法,該等NMDA麩胺酸鹽 • 受體拮抗劑包括但不限於化合物[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮 雜二環[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其衍生物,該 等化合物、組合物、組合、套組及方法可有效產生麻醉劑 f) 節約效果。 【先前技術】 已注意到數種用於補充麻醉劑有益效果及/或減輕麻醉 劑不期望副作用之藥物具有麻醉劑節約效果。該等所謂 "麻醉劑佐劑”藥物包括α-2腎上腺素能激動劑(s oares 等 人,American Journal of Veterinary Research 96..幺54-幺59 (2004)及 Muir及 Lerch’Xm.丄 Kei. 67:782-789 (2006))、本并一氮卓(benzodiazepine)(Hall 等人,
/ I J 68:862-86ό (1988));及類鴆片物質 (Machado等人 ’ ha/geha 33:70-77(2006)及 Muir等人,jw· j·心5 64:1_6 (2003))。麻醉劑節約亦可藉由阻斷nmdA麩胺酸鹽受體達 成。亂胺酮(Ketamine)( —種非競爭性NMD A麵胺酸鹽受體 括抗劑)常用作麻醉劑之催眠性/分離性/鎮痛性佐劑。臨床 上一般使用之劑量的氣胺酮所提供之1〇_2〇%的麻醉劑節約 效果相當普通(Muir等人•丄Fei及以64:1-6 133691.doc 200918077 (2003)),但仍視為作為麻醉劑佐劑之氣胺酮的益處之一。 然而,藉助通常所用之麻醉劑佐劑藥物可得到之麻醉劑 節約效果受限於不期望副作用。例如,上文所提及氯胺酮 之分離及其他煩躁不安效應可能持續存在於將其視為不期 望副作用之手術後環境中。氣胺酮通常以相對較低之劑量 藉由靜脈内輸注投與而非藉由靜脈内推注大丸劑注射(其 可能更方便)以避免該等副作用。其他限制使用的麻醉劑 佐劑藥物之副作用包括α-2腎上腺素能激動劑(Salmenperra 等人,80:837-846(1994))及類鴉片物質 (Ilkiw 等人,Canadian Journal of Veterinary Research 58:248-253(1994))二者之心動過緩及類鴉片物質之呼吸抑 制(van den Berg 等人,British Journal of Clinical Pharmacology 38:533-543(1994) ; Gillette 等人,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 240:352-3 5 8(1987))。儘管苯并二氮卓可提供顯著麻醉劑節約效 果,但其以臨床劑量使用時之效果往往相當普通(一般小 於25%)(Tranquilli等人,dmericaw Fei. 52:662- 664(1991) ; Muir等人,《/owrwa/ ο/' TTzerapewHc·? 14:46-50 (1991)),僅在顯然非臨床劑量 下達成約 50%程度(Hall 等人,68:862-866 (1988)),其中同時使用之類鴉片物質可能發生諸如呼吸抑 制及鎮痛功效降低等副作用(Gear等人,尸71:25-29 (1997)及Daghero等人,66:944-947 (1987))。 麩胺酸鹽及天冬胺酸在中樞神經系統(CNS)中起必需胺 133691.doc 200918077 基酸及主要興奮性神經遞質之雙重作用。存在至少四種興 奮性胺基酸受體:NMDA (N-甲基-D-天冬胺酸)受體、 AMPA (2-胺基-3-(曱基-3-羥基異噁唑-4-基)丙酸)受體、紅 藻胺酸鹽受體及促代謝型受體。該等興奮性胺基酸受體調 控影響生理學腦功能之大量信號轉導事件。例如,已顯示 NMDA受體激活係在許多疾病狀態中導致興奮性中毒及神 經元死亡、以及在頭部損傷後、中風及心搏驟停後造成缺 氧及缺血結果之重要事件。亦已知,NMDA受體在作為許 多高級認知功能(例如記憶及學習)基礎之突觸可塑性中、 在某些感受傷害路徑中及在疼痛知覺中起主要作用。另 外,NMDA受體之某些特性表明其與腦中之信息加工(為意 識本身之基礎)有關(上文資訊。(综述於Petrenko等人, 97:1 108-1 1 16 (2003)中)。 NMDA麩胺酸鹽受體(或"NMDA受體”)遍及CNS且位於自 CNS伸向周緣組織之神經中。NMDA受體係當經麩胺酸鹽 與甘胺酸激活時調節鈉、鉀及鈣離子流之配體門控陽離子 通道(由 Childers及 Baudy,Jowrwa/ 〇/ C/zem/Wry 50:2557-2562 (2007)綜述)。功能性NMDA受體係由1-3個 NR1亞單元及1-3個NR2亞單元(通常描述為2 NR1 + 2 NR2) 組成之異四聚體。該異質性藉由存在至少8個NR1剪接變 體及4個NR2亞單元(NR2 A-NR2D)而極大增強。當單獨表 現時可構成離子通道之NR1亞單元含有甘胺酸結合位點。 為全離子傳導所必需之NR2亞單元含有麩胺酸鹽結合位點 以及聚胺及Zn2+之變構調節位點。NMDA受體亦含有位於 133691.doc 200918077 離子通道孔内部之Mg2+結合位點,當經Mg2+佔據時其阻斷 離子流通過通道。 NMDA受體激活在與周緣組織及神經損傷有關之疼痛誘 導中起主要作用(Sindrup等人,戶αζ·„ 83:389_4〇〇 (1999)及
Salter, Cwr. Mei C/zem. 5:557-567 (2005))。在正 常(感受傷害)疼痛條件下,自脊髓背側角中之傳入神經元 接文之興奮性信號主要係藉由麵胺酸鹽受體之快速失活之 紅藩胺酸鹽及AMPA亞型介導。較長持續時間及較大強度 〇 之疼痛性刺激導致聚積長時間緩慢去極化之突觸電位,從 而使麩胺酸鹽受體之NMDA亞型解除Mg2+離子對其之緊張 阻斷。NMDA受體激活使持續去極化增強並在稱為"興奮 性升級現象”之過程中促進背側角感受傷害神經元之釋放 增加。NMDA受體之延長激活可導致細胞信號轉導路徑之 改變,此使稱為"中柩致敏,•之過程集合中之感受傷害神經 元對激活之反應性增強。中樞致敏冬元件(例如蛋白質之 〇 彳逆轉譯後㈣)可在短期及錢二者内起作用。中樞致 敏包括紐期可逆組件(例如蛋白質之轉譯後修飾)及長期元 件二者。認為與神經性疼痛有關之一種該長期元件係 ' ’ NMDA受體本身對興奮性輸人的增強反應(通過調節路胺酸 激酶Src之向上調控)。心及Salter C/U. 96:7697-7704 (1999)。 NMDA受體拮&劑可抑制”興奮性升級現象"反應之早期 證實已提供NMDA受體與中枢致敏有關之最初證據並支持 研發乾向該機制之新穎鎮痛劑之進一步努力。在經分離神 133691.doc 200918077 經纖維及背側角感覺神經元之基礎研究中,包括D-CPP、 d-APV及MK-801在内之多種競爭性及非競爭性NMDA受體 拮抗劑抑制興奮性升級現象及中樞致敏(例如持續去極化 及增加之動作電位放電)與重複刺激之細胞關聯(Davies及 Lodge ’ 424:402-406 (1987) ; Dickenson及
Sullivan ’ TVewrop/zarmaco/ogy 26:1235-1238 (1987);及 Woolf 及 Thompson,尸⑴·《 44(3):293-299 (1991))。用氯胺 酮之臨床研究顯示神經性及手術後疼痛顯著降低(Eide等 人,61:221-228 (1995) ; Roytblat 等人,如ew/z· 77:1 161-1 165 (1993);及 Dich-Nielsen 等人,Αία 乂㈣Aeho/oWca 心⑽山6:538-587 (1992))。 如假定NMDA受體之結構複雜性所預期,NMDA受體拮 抗劑可根據機制分成數個種類。NMDA受體麩胺酸鹽位點 拮抗劑係指與NR2亞單元之麵胺酸鹽結合位點競爭性相互 作用 <彼等化合物,例如CGS-19755(塞福太(Selfotel);順 式-4-膦醯基曱基·2_六氫吡啶甲酸);CPP (3-(2-羧基六氫 °比嗪基-4-基)丙基-1-膦酸);及AP5 (D-2胺基5-膦醯基戊 酸)。參見’例如 ’ Karlsten 及 Gordh,Drwgs awe? dgz.wg 11=398_412(1997)。亦已研發出在非番木鼇素敏感型 (sti7chnine-insensitive)甘胺酸位點(甘胺酸ρ)(例如l-701324 (7-氣-4-羥基_3-(3_苯氧基)苯基_2(1H)_喹啉))上相 互作用且阻斷(或間接調節)含NR2B受體聚胺激活(例如艾 芬地爾(ifenprodil))之拮抗劑。非競爭性NMDA受體通道阻 斷性指抗劑包括地佐環平(diz〇cilpineKMK_801)、氣胺 133691.doc 200918077 酮、右美沙芬(dextromethorphan)、美金剛(memantine)及 金剛烧胺(amantadine)。 所有上文列示化合物皆在臨床前疼痛模型中顯示活性。 參見,例如,Hao 等人,66:279-285 (1996);
Bennett ’《/· 办所价 19:S2 (2000);及 Childers及 Baudy ,《/· Med· C/7em. 50:2557-2562 (2007)。导隹 競爭性通道阻斷性劑係當前在臨床上用於鎮痛之唯一種類 NMDA受體拮抗劑。氣胺酮已對創傷後疼痛及異常性疼痛 (Max 等人,Clinical Neuropharmacology 18:360-368 (1995));神經性疼痛(Leung等人,Pak 91:77-187 (2001) 及 Chizh 及 Hedley,Curr. Pharm. Design 1 1:2977-2994 (2005) );及手術後疼痛(siingsby 及 Waterman-Pearson,
Res· Vet. Sci. 69:147-152 (2000)及 DeKock 等人,尸αζ·« 92:373-380 (2001))顯示功效。右美沙芬已對於糖尿病性神 經病變疼痛(Ndson等人,48:1212-1218 (1997) 及Sang等人,加〜以〇/〇幻;96:1〇53_1〇61 (2〇〇2))顯示治 療功效且作為類鴉片物質之附加物同時成功地對於手術後 疼痛(Duedahl 等人,50:1-13 (2006) )顯示治療功效。已使用金剛烷胺來治療癌症患者之 手術後神經性疼痛(Pud等人,尸⑴·《 75:349-354 (1998))及幻 肢痛(Wiech等人,98:408-413 (2004))。 然而’非競爭性通道阻斷性NMDA拮抗劑之臨床有效性 受諸如聽覺及視覺障礙及幻覺、不真實感、脫離身體感、 頭晕、鎮靜、惡心及嘔吐等不利效應限制(Chizh及 133691.doc 200918077
Hedley » Curr. Pharm. Design 1 1:2977-2994 (2005) i Kohrs 及 Durieux,87:1 186-1 193 (1998);及 Max等 人,C"«. 18:360-368 (1995))。一些該等效應 與苯環利定(phencyclidine) (PCP)之效應類似,苯環利定 係與NMDA受體中之相同位點相互作用之濫用致幻覺物質 (Javitt 及 Zukin,dm. J· 148:1-10 (1991)及
Parsons 等人,£)rwg iVew<s Peapeci· 11:523-569 (1998))。 儘管已表明諸如右美沙芬、金剛烷胺及美金剛等低親和力 通道阻斷性劑可能比高親和力阻斷劑具有較少不利效應 (Rogawski, Trends Pharmacol. Sci. 14:325 (1998)) » iS.t^ 藥物之臨床功效相對普通且仍具有成問題之副作用(Nelson 等人,48:1212-1218 (1997) ; Sang 等人,
Anesthesiol. 96:1053-1061 (2002) ; Chizh及 Hedley , Curr. Pharm. Design 1 1:2977-2994 (2005) ; ^.Sang 5 J. Pain and 办Mawflgemewi 19S:21-25 (2000))。而且,地佐環平 (親和力非常高)及美金剛(親和力相對較低)均可在經訓練 以區別PCP與鹽水之大鼠中代替PCP樣辨別刺激效應(Mori 專 A,Behav. Brain Res. 1 19:33-40 (2001)),且已顯示美 金剛在猴中維持PCP樣自投與,此表明其可在人類中具有 濫用可能(Nicholson 等人,P/mr/waco厂 9:23 1-243 (1998))。 儘管NMDA受體麩胺酸鹽拮抗劑不具有與NMDA受體通 道阻斷性劑相同程度之致幻覺副作用(在人類中)或PCP樣 辨別刺激效應(在非人類中),但已顯示其具有許多不期望 133691.doc 12 200918077 副作用(Baron 及 Woods,Psychopharmacol. 118:42-51 (1995) ; Mori等人,Be/ιαν. Brain 119:33-40 (2001); France等人,乂 五叩.τΤίπ. 257:727-734 (1991);及
France等人,五j· I59:i33_i39 (1989))。例 如’已顯示行為有效劑量之NMDA麵胺酸鹽拮抗劑CGS-19755在小鼠及大鼠之一些扣帶及後壓部皮質層中具有空 泡之暫時可逆誘導(即有效性:空泡形成比為1 ; Herring等 人 ’ Excitatory Amino Acids Clinical Results with
Antagonists",(Academic Press,第 1章(1997))。儘管空泡 形成之功能含意並不清楚,但先前研究表明該空泡形成與 由NMDA受體拮抗劑所產生之致幻覺效應相關且可能導致 如地佐環平情形下之有限神經元細胞死亡(Olney等人, 244:1630-1632 (1989) ; Olney 等人, 254.15 15-1518 (1991);及 Fix等人,五χρ. Wewro/. 123:204- 215 (1993)) 〇 反1111^丫等人之美國專利第5,168,1〇3號("11〇3專利")揭示 某些可用作神經保護劑及抗驚厥劑之[[2_(胺基_3,4_二氧 代-1-環丁烯-1-基)胺基]烷基]_酸衍生物。經揭示,該等 [[2-(胺基·3,4-二氧代_丨_環丁烯_丨_基)胺基]烷基]_酸衍生物 係可用於治療諸如驚厥、腦細胞損傷及相關神經變性病症 等某些中樞神經系統病症之競爭性NMDA拮抗劑。揭示於 ’103專利中之該等化合物之一([2_(8,9_二氧代_2,6二氮雜 一 % [5.2.0]壬_1(7_烯_2_基)乙基]膦酸(a/k/a培淨福太 (perzinfotel)及EAA_〇9〇))的副作用在健康人類志願者中在 133691.doc -13· 200918077 於歐洲之i期臨床研究中進行評價,連同研發用於治療患 者中風相關缺血之化合物一起實施(Bradf〇rd等人,^ ad C⑽卜β/ Abstract (1998))。
Brandt等人之美國專利第7,〇98,2〇〇號(,2〇〇專利)揭示培 淨福太可在多種臨床前疼痛模型中有效產生抗痛覺過敏效 果。例如,培淨福太可在某些條件下產生抗痛覺過敏效 果,而在該等條件下比較者]^肘〇八受體拮抗劑則不能。另 外在產生抗痛覺過敏效果所需要之劑量下培淨福太不具 有由已知NMDA受體拮抗劑所展示之不利副作用程度。例 如,與其他所報導之競爭性麩胺酸鹽拮抗劑(CGS_ 19755)、競爭性聚胺拮抗劑(艾芬地爾(ifenpr〇di⑴及用途 依賴性通道阻斷性劑(MK_8〇1、美金剛、地佐環平、氣胺 酮)相比在減輕臨床前疼痛模型痛覺過敏所需要之劑量下 培淨福太不產生共濟失調或鎮靜。 另外,已發現,一些NMDA受體拮抗劑(例如CGS_ 19755)在小鼠及大鼠之一些扣帶及後壓部皮質層中展示空 泡之暫時可逆誘導。與以行為有效劑量導致空泡形成之 CGS-19755相反,培淨福太之有效性:空泡形成比大至16。 而且’與NMDA受體通道阻斷性拮抗劑不同,培淨福太不 會代替大鼠中之PCP,此表明該化合物與pcp樣致幻覺效 應無關或不含有PCP樣溢用傾向。另外,在高達4_1〇倍高 於在缺血模型中有效之彼等劑量下培淨福太缺少許多pcp 樣效應。 已闡述培淨福太為展示對於致幻覺副作用之較高功效治 133691.doc 14 200918077 療指數的強效選擇性競爭性NMDA拮抗劑(Childers等人, Drwgs ο/ί/ze Fwiwre 27:633-638 (2002))。培淨福太具有生 物電子等排方醯胺(替代一般α-胺基酸)且報導對於具有 NR2A亞單元之齧齒類動物NMDA受體具有10倍選擇性 (Sun等人,·/· _P/z<3r所.五X/?. 77zer. 310:563-570 (2004))。當 經腹膜内及經口兩種方式投與時,培淨福太在炎症性疼痛 動物模型中展示功效(Brandt等人,乂 Pkrw.五X/?· Μα 313:1379-1386 (2005)) °
Baudy之美國專利公開案第2006/0079679號('679公開案) 揭示培淨福太之有用衍生物,例如3,3'-[({2-[8,9-二氧代_ 2,6·二氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯_2_基]乙基}磷醯基)雙(氣 基)]二苯甲酸二乙基酯及其衍生物。該等化合物起"前藥,, 作用,其提供相對於培淨福太經改良之口服吸收性(由;^ 親油性增加)並在藉由血漿酯酶水解後活體内產生培淨^ 太。 儘管已在臨床前(在大鼠中)顯示對於競爭性NMDA拮抗 劑CPP及CGS-19755之異氟烷節約效果(Kuroda等人, J ⑽ W/z. 77:795-800 (1993)),但由於上文及 Hoyte 等 人(Current Molecular Medicine 4:131-136 (2004))及
Childers及 Baudy (J. Med. C/zem. 50:2557-2562 (2007))所證 明之不可接受之副作用,故不可能實施臨床使用。因此, 業内仍然需要組合物及方法(包括使用諸如培淨福太及其 衍生物等NMDA拮抗劑之組合物及方法)以達成改良之麻醉 劑節約效果同時展示減少之不期望副作用。 133691.doc •15- 200918077 【發明内容】 本揭示内容藉由提供包含NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑之 組合物、組合及方法滿足該等及其他相關需要,該等 NMDA麵胺酸鹽受體拮抗劑包括但不限於[2_(8,9_二氧代_ 2,6·二氮雜二環[5.2.0]壬_1_(7>烯_2_基)烷基]膦酸(培淨福 太)及其衍生物,其可有效介導令人驚奇強勁之麻醉劑節 約效果同時亦提供相對於單獨麻醉劑心肺功能改良之令人 驚奇的額外益處。即,當本文揭示之組合物及方法與麻醉 方案一起使用時,容許使用與在不存在NMDA受體拮抗劑 下達成等效麻醉程度所需要之麻醉劑濃度相比濃度降低之 麻醉劑。該麻醉劑節約效果在本文中係藉由NMDA麩胺酸 鹽受體拮抗劑培淨福太及其衍生物例示,例如,3,3,_[(《2_ [8,9_二氧代·2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)·烯-2-基]乙基} 磷酿基)雙(氧基)]二苯甲酸二乙基醋。該等化合物已揭示 及闡述於美國專利第5,168,1G3號及第7,Q98i號及美國專 利公開案第2006/0079679號中,該等專利之全文以引用方 式併入本文中。 如本文進一步詳細揭示,當與本文所例示之麻醉劑(但 不限於異氟烷)組合使用時NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨 福太肊夠產生實質麻醉劑節約效果。更具體而言,已證實 在八中未觀察到降低之心肺功能之劑量下培淨福太產生高 達約60 /〇之麻醉劑節約效果。實際上,在某些實施例中, 與用早獨麻醉劑所達成之效果相比,NMDA受體括抗劑:麻 醉劑組合(例如本文所例示之培淨福太:異氟烧組合)展示改 133691.doc -16· 200918077 良之心肺功能。 可在手術操作期間投與本文所提供之N_ A结抗劑以容 許藉由降低量之麻醉劑化合物(包括但不限於異敗烷)產生 有效麻SV由於所需要之麻醉劑濃度較低,故手術操作之 安全性得以提高,從而降低對調控^肺及其他功能之穩態 機制的有害作用以及雙頻純,雙頻指數係自腦電圖儀數 j獲得之無意識深度之指標,#制培淨福太及其衍生物 濃縮物達成麻醉劑節約效果時與單獨使用麻醉劑相比該雙 頻指數不變或增大(朝向意識增加)。 自下文所陳述之細闡述及隨时請專利範圍將易知本 發明之該等及其他實施例、特徵及優點。 【實施方式】 如上文所述’本揭示内容係基於當與諸如異氟炫等麻醉 知、’且。使用時包括培淨福太及其衍生物在内之某些丽da 麵胺酸鹽受體拮抗劑能夠產生實f麻醉劑節約效果之意外 發現。即’虽在手術操作期間投與時,培淨福太容許用降 低量之麻醉劑化合物來達成有效麻醉。培淨福太產生介於 約13%與約59%之間之麻醉劑節約效果,且相對於產生等 效麻醉程度所需劑量之單獨麻醉劑具有改良之心肺功能。 將參照以下定義對本發明予以最佳理解: 定義 本文所用之術語,,烧基”係指具有i個至12個碳原子之脂 肪族烴鏈且包括但不限於直鏈或具支鏈,例如甲基、乙 基、正丙基、4丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 133691.doc 200918077 丁基正戊基、異戊基、新戊基、正己基及異己基。較低 碳數烷基係指具有1個至3個碳原子之烷基。在本發明之— 些實施例中,烷基較佳係(^至^且更佳係Cl至G。 本文所用之術語”伸烷基”係指連接烷基(或二價烷基), 例如,--CH〗·-或一(CH2)2—。 本文所用之術語”稀基"係指具有2個至7個碳原子含有i 個至3個雙鍵之脂肪族直鏈或具支鏈烴鏈。烯基之實例係 直鏈或具支鏈單-、二-或多-不飽和基團,例如乙烯基、
丙-1-烯基、烯丙基、甲基烯丙基、丁 烯基、丁 _2_烯基 或丁-3-烯基。 A 本文所用之術語"伸烯基,,係指連接烯基(或二價烯基), 例如,--CH=CH—。 本文所用之術語”炔基”係指具有2個至7個碳原子可含有 1個至3個三鍵之脂肪族直鏈或具支鏈烴鏈。 本文所用之術語,,醯基”係指其中R係具有丨個至6個碳原 子之烷基的R--C(=0)--基團。例如,a至醯基係指其中 R係具有1個至6個碳原子之烷基的R__c(=〇)__基團。 本文所用之術語”烷烴磺醯基"係指其中R係具有丨個至6 個碳原子之烷基的R--S(0)2 —基團。 本文所用之術語”芳基”係指芳香族5_至13_員單_或二·環 :環’例如苯基或萘基。含有芳基部分基團之基團可為: 環中具有5個至7個碳原子之單環狀基團。雜芳基意指且有 1個至5個獨立選自氮、氧及硫之雜原子的芳香族5_至a員 含碳單-或二-環狀環。含有雜芳基部分基團之基團可為在 133691.doc -18- 200918077 環中具有5個至7個成M之單環狀基團,其卜個至兩個環 成員獨立選自t、氧或硫。含有芳基或雜芳基部分基團之 基團可視情況如下文所定義經取代或未經取代。 +本文所用之術語”㈣基”係指其中㈣如上文所定義之 芳基的Ar--C(=〇)一基團。例如,CjCi4芳酿基部分基團 係指其中⑽芳香族5至丄3員碳環之Ar__c(=〇)__基團。 本文所用之術語”齒素”係指氣、氣、漠或蛾。 本文所用之術語"經取代的,,係指具有i個至約5個取代基 及/或1個至約3個取代基之諸如芳基或雜芳基部分基團等 部分基團,料取代基係獨立選自由_素、氰基、硝基、 羥基、CpC6烷基及CrC6烷氧基組成之群。取代基可為鹵 素、羥基或(^-(:6烷基。 本文所用之術語"個體"或”動物可互換)係指脊椎動 物,包括但不限於諸如以下等哺乳動物物種成員:犬科動 物、描科動物、狼、跑屬、齧齒類動物(例如,raeine及鼠 科動物等)、馬科動物、牛科動物、綿羊、山羊、豬科動 物物種及靈長類動物,後者包括人類。 本文所用之短語"醫藥上可接受的"係指自毒物學觀點可 接爻用於醫藥應用且與活性成份不會不利相互作用之物 質。"醫藥上可接受的"包括生理學上可耐受且當投與至個 體時一般不產生諸如嘈雜、頭暈及其類似物等過敏或類似 不良反應之分子實體及組合物。術語"醫藥上可接受的"可 包括已獲得聯邦或州政府管理機構批准或已列於美國藥典 (us Pharmacopeia)或其他公認藥典中可用於動物(且更具 133691.doc •19· 200918077 體而言用於人類)中之分子實體及組合物。 二:本揭示内容之麻醉劑節約組合物及方法中之化合 上可1本文所提供之NMD錢胺酸鹽受體拮抗劑的醫藥 :::之鹽。所謂”醫藥上可接受之鹽”意指藉由將醫藥 越可接又之驗或酸加成至本文所提供之化合物以形成對應 瓜而形成之任何化合物。較佳地,醫藥上 前所揭示化合物之驗金屬(納、卸或峨或驗土金;;二
鎮)鹽或具有衍生自氨或鹼性胺等醫藥上可接受之陽離子 之化口物的鹽。後者之實例包括但不限於銨、單、二_、 或三甲基銨、單_、二…或三乙基銨、單_、二、或三丙 基銨(異丙基及正丙基)、乙基二甲基銨、节基二甲基銨、 衣己基敍$基錢、二节基錄、六氫°比咬鏽、嗎琳鏽、咐 咯啶鑌、六氫吼嗪鑌、卜甲基六氫吡啶鏽、“異丙基吡咯 咬錯、M-二甲基六氫吼嗪鏽、正丁基六氫吼啶銪、2_ 甲基六氫吼咬鏽、卜乙基_2_甲基六氫^定鏽、單_、二_、 或三乙醇銨、叁-(羥基曱基)甲基銨或苯基單乙醇銨。 術語"載劑”係指化合物與其一起投與之稀釋劑、佐劑、 賦形劑或媒劑。該等載劑可為無菌液體,例如水及油,油 包括石油、動物油、植物油或合成來源之油,例如花生 油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。水或水性溶液 鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液較佳用作載劑,尤其用 作可注射溶液之載劑。適宜載劑闡述於”Remingt〇n,s Pharmaceutical Sciences”(E W Martin,第 18版)中。 在特疋實施例中’術語”約(ab〇ut或approximately)"意指 133691.doc -20- 200918077 在值的統計學上有意義之範圍内。端視所預期之精確應 用,該範圍可在給定值或範圍之20%内、或10%内、或5% 内。術語”約(about或approximately)"所涵蓋之容許變動端 視所研究之特定系統而定,且熟習此項技術者可容易地確 定。 本文所用之術語”個體"包括人類及非人類動物,例如 狗、貓、牛、綿羊、馬、山羊、豬、美洲駝羊、駱駝、水 牛、驢、兔、扁角鹿、馴鹿、貂、毛絲鼠、雪貂、浣熊、 雞、鵝、火雞、鴨及其類似物。 本發明之一個實施例提供在個體中達成麻醉劑節約效果 之方法’該方法包含向該個體投與NMDA麵胺酸鹽受體幹 抗劑及全身麻醉劑; 其中在個體中達成麻醉劑節約效果。 本發明之另一實施例提供使個體麻醉之方法,其包含向 該個體投與NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑及全身麻醉劑。 另一實施例提供NMDA麵胺酸鹽受體拮抗劑與全身麻醉 劑組合在個體中達成麻醉劑節約效果的用途。 另一實施例提供NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑與全身麻醉 劑組合在包含其之個體中延長麻醉之用途。 另一實施例提供NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑之用途,其 係用以製造用於組合療法之藥劑,該藥劑 陆 劑同時、分料㈣㈣在龍中達成料㈣約效身果麻醉 在本文所述任何實施例之另一實施例中,全身麻醉劑係 在NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑投與之前投與。或者,入' 133691.doc •21 · 200918077 麻醉劑係在NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑投與期間或之後投 與。 較佳地’ NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑係[2_(8,9_二氧代_ 2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸或其互 變異構體或醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中’該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑係式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體: V/ Ο /H ?ri ΗΝ Ν-Α-Ρ=0 or2 R5 尺6 , 其中A係具有1個至4個碳原子之伸烧基;
Ri及R2獨立為氫或視情況經i個至2個獨立選自由下列組 成之群之取代基取代的苯基:-C(0)R3、鹵素、氰基、硝 基、經基、C〗-C6烷基、及烷氧基; 1獨立為氫、_〇R4、烷基、芳基、或雜芳基; (J R4係氫、烷基、芳基、或雜芳基; R5及R0獨立為氫、烧基、羥基、烧氧基、或苯基; 其中具有芳基或雜芳基部分基團之任何心至心基團可視 情況在該芳基或雜芳基部分基團上經丨個至約5個獨立選自 由下列組成之群之取代基取代:函素、氰基、硝基、羥 基、CVC6烷基、及(^•匕烷氧基。 更具體而言,該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑係[2_(8,9_二 氧代-2,6-二氮雜二環[5·2.〇]壬·烯·2_基)乙基]膦酸或 133691.doc -22- 200918077 3,3’-[({2-[8,9-二氧代 _2,6_二氮雜二環[5 2 〇]壬」⑺烯 _2_ 基]乙基}磷醯基)雙(氧基)]二苯甲酸二乙基酯或其醫藥上 可接受之鹽。 在另一實施例中,該全身麻醉劑係經由吸入或靜脈内投 與。在另一實施例中,該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑係非 經腸投與(即經皮下、靜脈内、肌内、胸骨内、或藉由輸 注技術)。 另一實施例進一步包含投與額外麻醉劑。在另一實施例 1 中,該額外或全身麻醉劑係選自由下列組成之群:氣胺 酮、硫喷妥(thiopenta丨)、美索比妥(meth〇hexitai)、依託咪 酯(etomidate)、丙泊酚(propofol)、氟馬西尼(numazenil)、 鷹爪豆鹼(retamine)、瑞芬太尼(remifentanyl)、咪達唑侖 (midazolam)、硫喷妥鈉(pentothal)、及海索比妥普魯卡因 (evipal procaine)。更具體而言,該全身麻醉劑係異氟烷且 該額外麻醉劑係丙泊酚。在另一實施例中,該全身麻醉劑 係選自由下列組成之群:海羅芬(hal〇thane)、異氟烷、七 3 氟烷、地氟烷、乙烯、環丙烷、乙醚、氣仿、氧化亞氮、 及氙。更具體而言,該全身麻醉劑係異氟烧。 另一實施例進一步包含向該個體投與一或多種選自由鎮 痛劑、肌肉鬆弛劑及催眠劑/分離麻醉劑組成之群之醫藥 活性劑的步驟。 另一實施例進一步包含向該個體投與一或多種選自由下 列組成之群之醫藥活性劑的步驟:苯并二氮卓、類鴉片物 質、α-2腎上腺素能激動劑、非類固醇類消炎藥(NS AID)、 133691.doc -23- 200918077 皮質類固醇、巴比妥酸鹽、非巴比妥酸鹽催眠劑/分離麻 醉劑、通道阻斷性NMDA拮抗劑、及注射劑。在另一實施 例中’該本并一亂卓係嗤拉西泮(zolazepam)或安定 (valium)。在另一實施例中,該類鴉片物質係嗎啡、布托 啡諾(butorphanol)或芬太尼(fentanyl)。在另一實施例中, 該α-2腎上腺素能激動劑係美托咪定(medet〇midine)或甲苯 嗟嗪(xylazine)。在另一實施例中,該NSAID係依託度酸 (etodolac)、卡洛芬(carprofen)、地拉考昔(derac〇xib)、非 羅考昔(firocoxib)、替泊沙林(tepoxalin)、或美洛昔康 (meloxicam)。在另一實施例中,該皮質類固醇係皮質醇。 在另一實施例中,該巴比妥酸鹽係苯巴比妥或硫噴妥。在 另一實施例中,該非巴比妥酸鹽催眠劑係依託咪酯 (etomidate)或阿爾法克生(alphaxan)。在另一實施例中,該 通道阻斷性NMDA拮抗劑係氯胺酮或替來他明 (tUetamine卜在另一實施例中,該注射劑係丙泊酚或阿法 克生(alfaxan)。 在本發明之較佳實施例中,該個體係狗、貓、馬、牛、 或豬。 本發明另-實施例提供在個體中延長麻醉之方法,盆包 括向該個體投與[2-(8,9-二氧代_2,6_二氮雜二環[5 2 (;]壬 1·⑺-稀-2-基)乙基则或其醫藥上可接受之鹽及全身麻 醉劑。在更特定實施例中,該全身麻醉劑係在二 氧代-2,6-二氣雜二環[5.2.__Η7)|2·基)乙基]麟酸或 其醫藥上可接受之鹽投與之前投與。在另—實施例中,兮 133691.doc •24- 200918077 全身麻醉劑係在[2-(8,9_二氧代〇二氮雜二環[5 2 〇]壬_ 1·⑺-稀-2-基)乙基]膦豸或其醫藥上可接受之鹽投與期間 或之後投與。 本發明另一實施例提供包含>〇41)八麵胺酸鹽受體拮抗劑 及全身麻醉劑之套組。在更特定實施例中,該NMDA麵胺 酸鹽受體拮抗劑係[2-(8,9_二氧代_2,6-二氮雜二環[5 2 〇] 壬-1-(7)-烯-2·基)乙基]膦酸或其醫藥上可接受之鹽。更具 體而言,該套組進一步包含額外麻醉劑。更具體而言,該 全身麻醉劑係異氟烷且該額外麻醉劑係丙泊紛。 NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑[2-(89_二氧代_26二氮雜二環 壬-up)·烯-2-基)乙基〗膦酸(培淨福太)及其衍生物 如上文所述’本發明係基於如下發現:將Nmda麩胺酸 鹽受體拮抗劑(以培淨福太為例)連同(即之前、同時或之 後)麻醉劑(例如,異氟烷)一起投與,因此培淨福太與麻醉 劑同時有效,此容許在麻醉劑之最低肺泡有效濃度(MAC) 下維持麻醉’該濃度顯著低於沒有NMDA麩胺酸鹽受體拮 抗劑下所需麻醉劑的MAC濃度。應瞭解,該麻醉劑節約效 果可藉由額外或替代NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑達成,該 等額外或替代NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑包括但不限於 NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太之各種衍生物。 本文提供之NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑實例係"培淨福 太 ’’(EAA-090),其係[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環 [5.2.0]壬-1-(7)-稀-2-基)乙基]膦酸且下式代表: 133691.doc •25- 200918077 °w° HN N—(CH2)2-P=0
OH 如上文所述,NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑(例如[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸) 之衍生物揭示於2005年10月6日申請之美國專利公開案第 2006/0079679號中,該公開案之全文以引用方式併入本文 中。
?H 在某些實施例中,NMDA麵胺酸鹽受體拮抗劑[2·(8,9-二 氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬_1-(7)-稀-2-基)院基]膦酸之 該等衍生物係藉由下式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽 代表:
其中Α係具有丨個至4個碳原子之伸烷基或具有2個至斗個 碳原子之伸烯基; 獨立為氫或視情況經!個至2個獨立選自由下列組 ^之群之取代基取代的C5〜芳基: <(擎3、自素、氛 土、石为基、經基、Cl_C6烧基、及c】_ca氧基; R3係氫、-〇R4、烧基、芳基、或雜芳基; I係氫、烷基、芳基、或雜芳基;
Rs及Re獨立為氫、烧基、經美、p #使 基; 技基、烷巩基、或(:5至〇7芳 13369l.doc -26 - 200918077 其中具有芳基或雜芳基部分基團之任何心至心基團可在 該芳基或雜芳基部分基團上視情況經1個至約5個獨立選自 由下列組成之群之取代基取代:齒素、氰基、硝基、羥 基、烷基、及(^-(^烷氧基。 在式(I)化合物之另一實施例中: A係具有1個至4個碳原子之伸烷基; 心及尺2獨立為氫或視情況經1個至2個獨立選自由下列組 成之群之取代基取代的苯基:_c(〇)R3、鹵素、氰基、硝 基、經基、CrCU烷基、及(:〗-(:6烷氧基; 汉3獨立為氫、_〇R·4、烷基、芳基、或雜芳基; R4係氫、烷基、芳基、或雜芳基; RS及R6獨立為氫、烷基、羥基、烷氧基、或苯基; 其中具有芳基或雜芳基部分基團之任何&至基團可在 °亥芳基或雜芳基部分基團上視情況經1個至約5個獨立選自 由下列組成之群之取代基取代:鹵素、氰基、硝基、羥 基、心-(:6烷基、及Ci_C6烷氧基。 在其他實施例中,NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑[2_(8,9_二 氧代-2,6-二氮雜二環[52〇]壬·^(7)·烯·2_基)烷基]膦酸之 何生物係藉由下式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽代 °κ° HN N—(CH2)2-P=〇 0R2 R5 R6 其中’心及尺2獨立為氫或 133691.doc -27- 200918077
或Cs至(:7芳
ij R3係盘、-OR4、貌基、芳基、或雜芳基, R4係氫、烷基、芳基、或雜芳基’ R5及Re獨立為氫、烷基、〇H、烷氧基 基; 其中具有芳基或雜芳基部分基團之任何化^基團可在 該芳基或雜芳基部分基團上視情況經】個至約5個獨立選自 由下列組成之群之取代基取代:幽素、氰基、石肖基、經 基、C丨-C6烷基、及(^-(^烷氧基。 二 在進一步實施例中’ NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑[2_(8,9_ 二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.〇]壬·κ⑺_烯_2_基)院基]鱗酸 之衍生物係藉由下式_之化合物或其醫藥上可接受之鹽 代表: °W° ORt HN’ 'N—(CH2)2-p=〇 0R2
III 其中
Ri及R2獨立為氫或 风 條件為心及R2中至少一個不為氫; I係氫、烷基、芳基、或雜芳基;且 其中任何芳基或雜芳基部分基團可在該芳基或雜芳基部 分基團上視情況經i個至約5個獨立選自由下列組成之群之 133691.doc •28· 200918077 取代基取代:鹵素、氰基、硝基、羥基、Cl-c6烷基、及
Ci-Ce烷氧基。 在再進一步實施例中,NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑[2-(8,9-二氡代 _2,6_二氮雜二環[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)烷基] 膦酸之衍生物係藉由下式(III)之化合物或其醫藥上可接受 之鹽代表:
Q f 、 ORi HN’ NN—(CH2)2—P=〇 OR〇
III 其中
R>i及R〗獨立為氣或 R3係-OR4 ; R4係氫、烷基、芳基、或雜芳基;且 其中任何芳基或雜芳基部分基團可在該芳基或雜芳基部
分基團上視情況經1個至約5個獨立選自由下列組成之群之 取代基取代:鹵素、氰基、硝基、羥基、C^C6烷基、 C】-C6烷氧基》 a 在再進一步實施例中,本揭示内容提供包含 3王v 一種本 文所述式(I)、(II)、或(III)之化合物及其醫藥上可接成 鹽的組合物。在式(I)、(11)或(111)之任何前述化合物2之 一實施例中,Ri及R2中至少一個不為氫。 另 用於合成ΝΜΌΑ麩胺酸鹽受體拮抗劑12_(89二氧代4 6 I33691.doc -29- 200918077 氣雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基1膦酸(培淨福太)及其衍 支物之方法 用於合成本文所揭示之NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基] 膦酸及衍生物及中間體之方法詳細提供於美國專利第 5,168,1 03號、第5,990,307號及第6,011,168號;美國專利 公開案第 2006/0079679號;及 Synthetic Communications, 20(16):25 59-2564 (1990)中,該等文獻之全文皆以引用方 式併入本文中。 反應圖1、2及3繪示[2-(8,9-二氧代-2, 6-二氮雜二環 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸合成中之步驟。反應圖1 繪示藉由以下五步方案製備[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二 環[5.2.0]壬-1(7)-烯-基)烷基]膦酸: 反應圖1
Η2Νχ^\/ΝΗ2
ch2ci2 0〇C,8 hr Y = 69% 步驟1
(C2H50)20P ^PO(OC2H5): 室溫,1.5 hr Υ = 80% 步驟2 133691.doc •30- 200918077 1) cf3co2h/ch2ci2 室溫,18 hr 2) (C2H5)3N/EtOH 室溫,18 hr Y = 58% 步驟4 c2h5o 〇c2h5
(C2HsO)2OP
EtOH 室溫,1.5 hr
Y = 96% 步驟3
(C2H50)20P
HN
N /ν^ρ〇(〇〇2Η5)2 TMSBr, CH2CI2 室溫,1.5 hr Y = 87% 步驟5 HNMN〜P0(0H)2
3-(第三丁氧基羰基胺基)丙胺丙胺”) 在3小時時間段内將碳酸二-第三丁基酯(50.1 g,0.23莫 耳)於200 mL曱基第三丁基醚(MTBE)中之溶液逐滴添加至 1,3-二胺基丙烷(83 g,1.12莫耳)於600 mL甲基第三丁基 醚(MTBE)中之溶液中並冷卻至25 °C以下。將混合物在室 溫下攪拌22小時並在減壓下移除溶劑以產生油狀物。向殘 留物中添加水(1000 mL)並藉由過濾移除不溶性經雙取代 之產物((3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)胺基甲酸第三丁基 酯)。向濾液中添加氯化鈉(5克)。用MTBE (5x150 mL)萃 取濾液。將合併之有機物用飽和氯化鈉(1x25 mL)洗滌、 經硫酸鈉乾燥並濃縮以產生t-BOC-丙胺(28.1 g),產率為 69%。NMR (DMSO-d6,400 Mhz) : 1.30 (s,2H)), 1.45 (s, 9H), 1.5-1.65 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 4.95 (bs, 1H)。 第三丁基氧基羰基胺基)丙基]-2-胺基乙基膦酸二 乙基龜 在氮氣中保持於約20°C下之水浴中在48 hr内向3-(第三 133691.doc -31 - 200918077 丁氧基羰基胺基)丙胺(77 g’ 0.44莫耳)存於甲醇(500 mL) 中之溶液中添加乙烯基膦酸二乙基酯97%(75 g,0.44莫 耳)。在減壓下濃縮反應混合物並將殘留物(約丨6〇 g)置於 ” Florosil”墊(3”χ6")上並用二氯甲烷:己烷1:1、隨後二氣甲 烷、且最後二氣甲烷:曱醇9:1溶析以得到無色油狀Ν_[3_ (第三丁基氧基羰基胺基)丙基]_2_胺基乙基膦酸二乙基酯 ‘ (121 g,80%)。NMR (CDC13, 400 Mhz) : 1.32 (t,6Η)),1.43 (s, 9H), 1.65 (t, 2H), 1.80 (br, 1H), 1.97 (dt, 2H), 2.67 (t, f'; 2H), 2.85 (dt, 2H), 3.20 (q, 2H), 4.09 (m, 4H), 5.08 (br, 1H)。 第三丁氧基羰基胺基)丙基】_N_[4_乙氧基3_二 氧代環丁-1-稀-1-基1-2-胺基乙基膦酸二&基醋 向3,4-二乙氧基-3-環丁烯-1,2-二酮(45 g,0.265莫耳)存 於氮氣下之曱醇(1.2 L)中之溶液中逐滴添加N_[3_(第三丁 基氧基数基胺基)丙基]-2-胺基乙基膦酸二乙基酯(8〇 g, 0.24莫耳)存於甲醇(600 mL)中之溶液並將反應混合物在室 I) 溫下攪拌15小時。薄層層析(矽膠60 F-254(0.25 mm厚)板 (用UV光及/或碘蒸氣觀察)89%二氯曱烷、ι〇〇/0曱醇及1〇/〇氳 氧化銨)顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物並添加 曱苯(100 mL)並隨後在減壓下移除以得到黏性油狀n_[3_ (第三丁氧基羰基胺基)丙基]_N_[4_乙氧基_2,3-二氧代環 丁-1-稀-1-基]-2-胺基乙基膦酸二乙基酯(117 g, 96%)。 NMR (CDC13, 400 Mhz) : 1.34 (t, 6H)), 1.43 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 133691.doc •32· 200918077 4.74 (m,4H),5.05 (br,1H)。 12-(8,9-二氧代 6_二氮雜二環l52 〇1 壬 1(7)烯_2 基) 乙基]膦酸二乙基醋 將N-[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙基]_N_[4_乙氧基_2, 二氧代環丁-1-烯-1-基]_2-胺基乙基膦酸二乙基酯(1〇〇 g, 0.22莫耳)存於甲苯(5〇〇 mL)中之溶液在冰中冷卻並用三氟 乙酸(300 mL)處理。使反應混合物升溫至環境溫度,保持 過仪。在最尚溫度40 C下於減壓下濃縮溶液。添加曱苯(2 xlOO mL)並濃縮溶液以得到黏性油狀物(159 5 g)。將黏性 油狀物溶解於曱醇中並在8小時内逐滴添加至三乙胺(35〇 mL)存於曱醇(1.5 L)中之溶液中並在室溫下攪拌8小時。將 反應混合物在減壓下濃縮成油狀物,將其吸收於乙酸乙酿 (1 L)中。將化合物結晶並在冰上冷卻,過濾並首先用乙酸 乙酯且最後用己烷洗滌以得到白色化合物狀標題化合物 (40 g,58%)。NMR (CDC13, 400 Mhz) : 1.34 (t,6H),2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H)。MS (DEI) M+ m/z 316。LC分析(管柱: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm :溶析液 3〇/7〇
MeOH/O.Ol M NH4H2P04 pH 4·7 ;流速:1 mL/min ; UV檢 測器在210 nm處檢測);分析:C13H2丨N205P之計算值:C, 49.36 ; H,6.69 ; N,8.85% ;實驗值:C, 49.476 ; H, 6.74 ; N, 8.77%。 【2^(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環【5.2,0】壬-1(7)-婦-2 -基) 已基1鱗酸 如下製備[2-(8,9-二氧代-2, 6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1 (7)- 133691.doc -33- 200918077 烯-2-基)烷基]膦酸。在氮氣氣 τ , 仇^將二甲基溴矽烷(83 机’ 96.3 g’ 〇.63莫耳)以較快速率逐滴添加至叫8 9-二 氧代環[㈣壬]⑺H基)乙基]膦酸I 乙基醋(37.6 g,G.12莫耳)存於二氯甲燒⑼叫中之溶液 中。將反應混合物在約20t下之水浴中保㈣心。在減壓 下濃縮澄清溶液並將發泡體狀殘留物吸收於丙_(6⑼
中,劇烈搖蕩以產生稀薄懸浮液。添加水(5〇 11^,2 78莫 耳)以得到黏性沈殺’其立即固化。將懸浮液劇烈搖蕩1〇 分鐘、過滤並用丙_洗滌以得到黃色固體化合物。將固體 吸收於沸水(450 mL)中並藉助凹槽式遽紙對熱溶液實施過 濾以移除少量不溶性物質。將澄清溶液在冰上冷卻以開始 結晶。藉由緩慢添加丙酮(8〇〇 mL)稀釋稠結晶團塊,保持 寒冷1小時,過濾並用丙_隨後用己烷洗滌以得到淺黃色 固體(20.2 g)。來自母液之第二次收穫(1〇〇%純度,藉由 LC)產生額外物質(約6.5 g),總產率為87%。NMR (DMS〇_ d6, 400 Mhz) : 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s,1H)。LC分析:(管柱:Nova Pak C18,300x3.9 mm ;溶析液:20/80 MeOH/O.OOr M Pic A ; 流速:1 mL/min ; UV檢測器在21〇 nm處檢測)。分析: C9H〗3N205P.1H20 之計算值:c, 41 % ; h,5.08 ; N, 10.69% ;實驗值:C,41.17 ; H,5.04 ; N,10.42% ; Karl-Fischer分析:〇.55% H20 ; -FAB [M-H]· m/z 259。 反應圖2繪示藉由以下三步方案製備[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯-基)烷基;]膦酸: 133691.doc •34· 200918077 ρ C2H50 ΟΟ2Η5 反應圖2 1)NaH Y = 95% HN NH … 八 步驟1 2) ^p〇(〇c2h5)2 Y = 35% 步驟2 yp HN ΡΟ(0〇2Η5)2 TMSBr, CH2CI2 室溫,15 hr Y = 87% 步驟3 \^v^P〇(〇H)2
2,6-二氮雜-二環【5·2·〇】壬-1(7)_烯·8, 9•二萌 在室溫下於乾燥氮氣中在10分鐘内以平行方式邊劇烈攪 拌邊將3,4-二乙氧基-3-環丁烯_1,2-二酮(6.8 g,〇·〇4莫耳) 存於曱醇(180 mL)中之溶液及1,3_二胺基丙烷(4 46 g, 〇.〇6莫耳)存於MeOH (75 mL)中之溶液逐滴添加至Me〇H (100 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜,隨後 將所沈殿之產物過濾並用冰冷Me〇H (1〇 mL)洗滌。在高 真空下對所獲得之淡黃色粉末實施乾燥以產生約47 g(約 ϋ 95/。)2,6-一氮雜·二環[5_2.〇]壬-1(7)-稀 _8,9-二酮;(mp : 335 C ; MS (ES-) : m/e 151.1 [M_H])。 Ρ-(8,9-二氧代_2,6-二氮雜二環[5.2.0J 壬-1(7)-烯·2-基) 乙基]膦酸二乙基醋 將 2,6-二氮雜-二環[5201 + 4(7)烯 _8,9_ 二酮(121 0·08莫耳)存於N,N-二曱基甲醯胺(75 mL)中之懸浮液在乾 燥氮氣中用存於油中之6〇%氲化鈉(〇 328 g,〇 〇83莫耳)處 理並授拌。在於室溫下3〇分鐘後,將反應混合物冷卻至〇 I33691.doc •35- 200918077 C並在劇烈攪拌下一次性添加存於n,n_二曱基甲酿胺(2〇 mL)中之乙烯基膦酸二乙基酯π%。〇9 g,〇 〇8莫耳)。隨 後將反應在室溫下攪拌過夜’在減壓下濃縮,並將殘留物 分配於50/〇氯化銨水溶液(3〇 mL)與乙酸乙酯(2χ1〇〇 ^1)之 間。將合併之有機層用飽和氣化鈉(1 x 1〇 mL)洗滌、經硫 酸鎮乾燥、過濾並在減壓下蒸發至乾燥。在矽膠(6〇幻上 對殘留物實施急驟層析。用存於二氯曱烧中之2〇/〇甲醇溶
析產生白色固體狀標題化合物(0.81 g,35%)。NMR (CDC13, 400 Mhz) : 1.34 (t, 6H)), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H) ) MS (DEI) M m/z 3 16。LC分析(管柱:厘1(^〇8〇1:13- MV C-18,150x4.6 mm :溶析液 30/70 MeOH/O.Ol Μ NH4H2P〇4 ph 4.7 ;流速:1 mL/min ; UV 檢測器在 210 nm 處檢測);分析:C13H21N205P之計算值:c,49.36 ; H, 6·69 ’ N,8.85% ;實驗值:c,49.476 ; H,6.74 ; N, 8.77% 〇 12-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環【5.2.〇]壬·烯_2_基) 乙基1膦酸 使用與反應圖1相同之方法製備[2_(8,9_二氧代_2, 6_二氮 雜一環[5.2.0]壬-1(7)-稀-2-基)乙基]膦酸β 反應圖3繪示藉由以下三步方案製備[2_(8,9_二氧代_2, 6_ 一氮雜一環[5 2.〇]壬-1(7)-稀-基)院基]膦酸: 133691.doc •36· 200918077 反應圖3 Η,Ν^^^ΝΗ, + ^P〇(〇C2H5)2 -^ H n^^N〜P0(0C2h5)2
Y = 95% H 步驟1 Η2Ν 一 、ι^ι^^ρο(ο〇2Η5>2 Η c2h5o 〇C2H5 Υ = 79% 步驟2 ΗΝ Ν^Ρ〇(〇〇2Η5)2
Q、 /Ρ .^^PO(OC2H5)2 TMSBr, CH2Ci2 室溫,1.5 hr
Q ,^^p〇(〇H)2 Υ = «7% 步驟3 N-(3-胺基丙基)胺基乙烷膦酸二乙基磨
向裝備有磁力攪拌器及氮氣入口之5 00 mL三頸燒瓶中添 加曱醇(150 mL)及1,3·二胺基丙烷(12.7 g,0.1 52莫耳, 5.0當量)(放熱,20°C至40°C)。將反應混合物攪拌10分鐘 並隨後添加一股存於甲醇(10 mL)中之乙烯基膦酸二乙基 酯97%(5 g,0.03莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜並在 減壓下移除溶劑,隨後提高真空以移除任何未反應之1,3-二胺基丙烷得到無色油狀產物(7.08 g,98%產率)。NMR (CDC13, 400 Mhz) : 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80 (br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3,95 (q,4H) ° 12-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環〖5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基) 乙基】膦酸二乙基輯 133691.doc -37- 200918077 向裝備有磁力擾拌器及氮氣入口之500 mL三頸燒瓶中添 加甲醇(150 mL)並加熱至55-60〇C。將3,4-二乙氧基_3-環丁 烯-1,2-二酮(1_〇4 g’ 0.006莫耳)溶解於甲醇(5〇 mL)中並 將溶液轉移至另一漏斗中。類似地,將N-(3-胺基丙基)胺 基乙烧膦酸二乙基酯(1.46 g,0.0061莫耳)溶解於曱醇(5〇 mL)中並轉移至另一漏斗中。將兩種溶液在5_6小時内相伴 逐滴添加至預加熱之甲醇中。將混合物在室溫下授拌過 夜。在減壓下移除曱醇並向殘留物中添加乙酸乙酯(5〇 mL)。在於冰浴中冷卻後,將產物過濾並乾燥以獲得產物 (1·53 g,79%)。NMR (CDC13,400 Mhz) : 1.34 (t,6H)), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H) ° ). MS (DEI) M+ m/z 316 〇 LC 分析(管柱:Microsorb-MV C-18,150M.6 mm:溶析液 30/70 MeOH/O.Ol M NH4H2P04 pH 4_7 ;流速:i mL/min ; UV檢測器在210 nm處檢測) 12-(8,9-二氧代-2, 6-二氮雜二環[5·2.(η 壬-1(7)_ 烯 基) 6基1膦酸 使用與反應圖1相同之方法製備[2_(8,9_二氧代_2,6•二氮 雜二環[5.2.0]壬-1(7)·烯_2·基)乙基]膦酸。 在其他實施例中,繪示於式⑴、(11)及(ΠΙ)中2NMDA 麩胺酸鹽受體括抗劑[2_(8,9_二氧代_2,6_二氮雜二環[52〇] 壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸之衍生物以及其醫藥上可接受 之鹽可藉由反應圖4中所繪示之方法合成: 133691.doc -38- 200918077 反應囷4
二胺基烷烴與方酸二烷氧基酯(1)於適宜質子溶劑(例如 曱醇、乙醇及其類似物)中在介於約〇。〇至約5(rc (較佳在介 於約20°c至約3(TC範圍内之溫度下)範圍内之溫度下反應
提供式(2)之二環狀中間體。所謂"適宜溶劑"意指其中胺及 方酸醋二者均至少部分可溶且該二者與其均實質上不反應 之溶劑。-般而言’反應時間為約1〇小時至仙小時,且 更佳為約12小時至約18小時。 在一 列中,二胺基烷烴係二胺基丙烷(例如,丨3_ 二胺基丙幻。在其他實施例中,_Ci’ 進一步實施例中,方酸A 隹又 抗氧基S旨係其中各R皆為_〇Et之 方I一乙氧基酯。在一此 ^ ^ 在二實施例中,r5與r6二者均為氫。 在進一步實施例 5 6獨立為氫、烷基、羥基、烷氧 133691.doc •39- 200918077 基、或C5至C7芳基。減基、燒氧基及基可視情 況如上文所論述經取代。 二環狀中間體(取陰料可藉㈣(2)與適錄(例如氣 化物或醇鹽,例如甲醇鈉、第三丁醇却、氫化鈉或其類似 物)於適宜非質子溶劑(例如Ν,Ν_:甲基甲醯胺或四氯咬喃) 中接觸形成。隨後用膦酸醋中間體(3)對陰離子實施處理, 其中較佳地、係(CH2)2,但可為CVC4烯基或c2_C4炔基, 且較佳地1^及;^2係:
將mi δ物在ί衣境溫度下擾摔約1 〇小時至約2 5小時,更一 般而言約12小時至約18小時。利用適宜純化技術(例如急 驟層析或高壓液相層析)將式⑴之期望化合物自反應混合 物中分離出來。 膦酸醋中間體(3)可藉由在適宜非質子溶劑(例如二氣甲 燒或類似物)中於介於約〇〇C至約3(TC範圍内之溫度下用膦 Ci 酿基二鹵化物⑴使式(4)之化合物烷基化製備,其中X係齒 化物,A1係如上文所定義,且1^及112係:
在較佳實施例中,A,係(CH2)2且X係C1。反應時間係約 10小時至約25小時,且更一般而言為約12小時至約16小 時。所謂"適宜溶劑"意指其中兩種試劑均至少部分可溶且 該兩種試劑與其均實質上不反應之溶劑。較佳地,視情況 133691.doc -40- 200918077 在反應中向反應混合物中添加酸清除劑(與反應之醯商副 產物反應’例如有機胺)以形成中間體(3)。有機胺_ 二級胺或二級胺(例如三乙胺)。 反應圓5
或者’式(I)、(II)、(III)之化合物及其醫藥上可接受之 鹽可如反應圖5中所示藉由向環境溫度下及於適宜非質子 /合劑(例如四氫呋喃)中之經單保護之二胺基烷烴(5)中添加 中間體(3)(上文所述之一種製備品)來獲得。可使用適宜保 133691.doc • 41 - 200918077 蔓基團(PG)(例如第二丁氧基幾基)對二胺基烧烴實施單保 遵。較佳在環境溫度下用接適宜溶劑(例如乙猜)中之方 酸二炫氧基δ旨⑴對所得經二取代之二胺基烧烴衍生物(6) 進行處理以提供經三取代之二胺基烷烴衍生物(7ρ例如, 使用二氟乙酸在適宜非質子溶劑(例如二氣甲烷)中對後者 (7)實施去保護,此後使用(例如)有機鹼(較佳為三級胺, 例如二乙胺)在適宜溶劑(例如乙腈)中實施環化。彼等熟習 此項技術者將容易地識別出可用於該合成之適宜保護基 團。 替代實例性[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬_ι_ (7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物之合成闡述於美國專利公開 案第2006/0079679號中,該等衍生物包括2,2,_[({2·[8,9_二 氧代-2,6-一氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-稀-2-基]乙基}鱗醯基) 雙(氧基)]一本曱酸二乙基醋;4,4’-[({2-[8,9-二氧代-2,6-二 氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-埽-2-基]乙基}鱗醯基)雙(氧基)]二 苯曱酸二乙基酯;雙(4-乙醯基苯基){2_[8,9·二氧代_2,6_二 氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸g旨;雙(3_乙酿 基苯基){2-[8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5_2.〇]壬_1(7)-烯_ 2-基]乙基}膦酸酯;雙(2·乙酿基苯基){2_[8,9_二氧代_2,6_ 二氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸酯。 投與ΝΜΏ A麩胺酸鹽受體拮抗劑 以違成麻醉劑節約效果 本揭示内容之NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑組合物可以彼 等熟習此項技術者所習知之任何方式投與,例如經口或非 133691.doc •42- 200918077 經腸投與’例如經肌内、腹膜内 联内、硬膜外、鞘内、靜脈 内、皮下、黏膜内投與(例如經古 、王古下或鼻内)、陰道、直腸 或經皮投與。在本文所揭示之實 〜I轭例中,該等NMDA麵胺 酸鹽受體拮抗劑組合物係經口、 ‘點膜内、經肌内、經皮 下或經靜脈内投與。本揭示内容係藉由在投與吸入麻醉劑 異說烧之前靜脈内(IV)投與節約麻醉劑之nmda麩胺酸鹽 受體拮抗劑[2-(8,9-二氧代-2 6 - @ μ « 、,礼代 z,b_—虱雜二環[5.2.0]壬_l-(7)-烯-2-基)烧基]膦酸來例示。
本揭示内容之組合物(包括包含式(I)、(II)、(m)之化合 物及八醫藥上可接受之鹽的組合物)係以足以達成麻醉劑 節4效果之里投與至哺乳動物以降低維持麻醉所需要之麻 醉劑(尤其吸入麻醉劑)的濃度(例如,最低肺泡有效濃度或 ^lAC")(即達成”麻醉劑節約,’效果卜本文所用之"麻醉劑 節約量"係達成擬投與麻醉劑節約效果所需要之化合物或 其醫藥上可接受之鹽形式的至少最小量。麻醉劑節約量將 碥視所用特疋化合物、投與途徑、麻醉劑性質及所治療之 特定個體等該等變量而定。 為測定擬投與化合物之麻醉劑節約量,獸醫或醫師可 (例如)在個體中藉由遞增劑量直至達成所期望之麻醉劑節 約效果來評價給定式(1)、(„)、(m)之化合物及其醫藥上 可接受之鹽的效果。隨後可對連續劑量方案進行修改以達 成期望結果。例如,在靜脈内(IV)劑量情形下,本揭示内 4之化合物可在個體中於5爪^“至2〇 mg/kg合適範圍内遞 增直至達成所期望之麻醉劑節約效果。可視需要投與其他 133691.doc 43- 200918077 劑量’儘管本文所提供之實例在單次靜脈内投*後至 小時時間段内展示未削弱之功效。可藉 : 徑(例如經皮下、肌内或經口) 〃他技與途 凡上)之有效劑量範圍基於生物刺 用性及/或功效數據來實踐類似技術。 在另-實施例中,本揭示内容之組合物(包括
G (V11)、(ιπ)之化合物及其醫藥上可接受之鹽的組合物) I或多種可用於手術期間環境中之各種其他醫藥活性 劑一起投與至哺乳動物。該等醫藥活性劑之實例包括鎮痛 劑、肌肉鬆弛劑、催眠劑/分離麻醉劑、麻醉劑、或其組 合。該等藥劑可為諸如以下等醫藥種類之成員:苯并二氮 卓(例如,唑拉西泮及安定)、類鴉片物質(例如,嗎啡了布 托啡諾及芬太尼)、α-2腎上腺素能激動劑(例如,美托咪定 及甲苯噻嗪)、非類固醇類消炎藥(NSAID)(例如,'依託度 酸、卡洛芬、地拉考昔、非羅考昔、替泊沙林及美洛= 康)、皮質類固醇(例如,皮質醇)、巴比妥酸鹽(例如,硫 喷妥及苯巴比妥)、通道阻斷性NMDA拮抗劑(例如,氣胺 酮及替來他明)、麻醉劑,該等麻醉劑包括吸入麻醉劑(例 如,七氟烷、海羅芬)及注射用麻醉劑(例如,依託咪酯、 丙泊酚及阿法克生)種類。此並不意欲為可潛在與培淨福 太組合投與之醫藥活性劑的全面列示。醫藥活性劑之更完 整列示可參見 Physicians,Desk Reference,第 55 版, 2001,由 Medical Economics Co.,公司出版,Montvale,N J 及 Compendium of Veterinary Products (CVP),第 ι〇版, 2007 ’ 由 North American Compendiums 公司出版.p〇rt 133691.doc -44 - 200918077 ^削,MI。每-該等藥劑皆可按照熟習此項技術者所習 知之治療有效劑量及方案投與,例如彼等對於phyy, ,第 55 版,咖,由 Medica〗 Ec_mics C〇”公司出版’ Montvale,NJ中之產物所闡述者。
—該—或多種其他醫藥活性劑可依治療有效量與本揭示内 容之-:戈多種組合物(包括包含式⑴、(π)、⑽之化合物 及其醫藥上可接受之鹽的組合物)同時(例如在相同時間單 獨或於醫藥組合物中共同)及/或相繼投與。 其他醫藥活性劑之投與方法可與用於本揭示内容組合物 之投與途徑相同或不同。例如,其他醫藥活性劑可經口或 非經腸投與,例如經肌内、腹膜内、硬膜外、鞘内、靜脈 内、黏膜内(例如,鼻内或舌下)、皮下或經皮投與。較佳 投與途徑將端視所選特定醫藥活性劑及其彼等熟習此項技 術者所習知之建議投與途徑而定。 熟習此項技術者應意識到,投與至哺乳動物之該等其他 醫藥活性劑之劑量將端視所關注之特定藥劑及所期望之投 與途彳二而疋。因此,該(等)其他醫藥活性劑可按照彼等熟 習此項技術者所習知之彼等慣用劑量投與,例如彼等揭示 於參考文獻中者’參考文獻係例如physicians, Desk
Reference ’ 第 55版 ’ 2001,由]yfedical Economics Co.,公司 出版,Montvale,。 在本發明之某些實施例中,可按照本文先前所述方法將 包含式(I)、(11}及/或(ΠΙ)之麻醉劑節約化合物之組合物與 至少一種類鴉片物質鎮痛劑一起投與。當與至少一種類鴉 13369 丨.doc -45- 200918077 片物質鎮痛劑(例心$ 示)-起投與時,勺:、啡或芬太尼)(如(例如)實例2中所揭 、 匕3式⑴、(11)及/或(ΙΠ)之麻醉劑節約化 合物之組合物可目士 1旰剛郎約化 J具有諸如協同減少疼痛感覺及/ 節約效果等有益效果。 a覚及/或麻醉劑 本揭丁内谷之麻醉劑節約組合物(包括包含 (III)之化合物及A U (II)、 ”醫樂上可接受之鹽的組合物)可以純物質 /卩'、樣)或以含有至少一種醫藥上可接受之載劑之醫
=組°物形式投與。因&,本發明亦提供含有醫藥上有效 量之至少—種式⑴、(π)、⑽之化合物及其醫藥上可接 受之鹽及至少—種醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。存 在於本發明醫藥組合物中之較佳化合物包括先前閣述為較 佳之彼等式(I)、(11)、(111)之化合物及其醫藥上可接受之 鹽。醫藥上可接受之載劑係彼等與調配物中之其他成份相 容且生物上可接受之載劑。 可用作麻醉劑節約組合物之醫藥組合物可呈彼等熟習此 項技術者所為知之任何形式,例如呈液體或固體形式。各 成份之比例將端視諸如式(Ι)、(ΙΙ)、(111)之化合物及其醫 篇上可接受之鹽的溶解性及化學性質及所選投與途徑等因 素而定。該等組合物係按照可接受之醫藥程序製備,例如 闡述於 Remington's Pharmaceutical Sciences,第 17 版, Alfonoso R. Gennaro 編輯,Mack publishing 公司, Easton,PA (1985)中者。 除含有麻醉劑節約量之一或多種本文所揭示化合物及醫 藥上可接受之載劑外,醫藥組合物亦可包括彼等熟習此項 133691.doc * 46 - 200918077 技術者所習知之用於調配醫 份0 藥組合物之一或多種其他成 固體醫藥組合物可含有一崚客翁 4夕種本揭示内容之麻醉劑節 約化合物及一或多種固體载劑及視情況-或多種諸如矯味 劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、枯+ 填充劑、助流劑、壓縮助 劑、結合劑或錠劑崩解劑或封裝 裝材枓等其他添加劑。舉例 而言’適宜固體載劑包括磷酸粗 螂竣鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖
類、乳糖、糊精、殿粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、叛 甲基纖維素納、聚乙心略。定、低溶點蠘或離子交換樹脂 或其組合。在粉末狀醫藥組合物中,載劑可為與經精細粉 碎之活性成份混合之經精細粉碎的固體。錢劑中,可將 活性成份與具有所需壓縮特性之載劑(及視情況其他添加 劑)以適宜比例混合並壓製成期望形狀及尺寸。諸如㈣ 及錠劑等固體醫藥組合物之活性成份較佳佔至多9 9 〇/p 液體醫藥組合物可含有一或多種本揭示内容之麻醉劑節 約化合物及一或多種液體載劑以形成(例如)溶液、懸浮 液、乳液、糖漿、驰劑或加壓組合物。醫藥 酉杀上可接受之液 體載劑包括(例如)水、有機溶劑、醫藥上可接受之油類戈 月曰肪、或其組合。液體載劑可含有其他適宜醫藥添加劑, 例如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑 '端味 劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調節劑、穩定劑或渗 透調節劑、或其組合。 適於經口或非經腸投與之液體載劑之實例包括水(較佳 含有添加劑,例如纖維素衍生物’例如羧甲基纖維素 133691,doc -47- 200918077 鈉)、醇或其衍生物(包括一元醇或多元醇,例如甘油)或油 類(例如,精製椰子油及花生油)。對於非經腸投與,載劑 亦可為諸如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯等油酯。用於加壓 組合物之液體載劑可為i代烴或其他醫藥上可接受之推進 馮無菌溶液或懸浮 …、一 σq蹚(例如)肌 :、腹膜内、硬膜外、勒内、靜脈内或皮下注射而非經腸
U 投與。用於經口或經黏膜投與之醫藥組合物可呈液體或固 體組合物形式。 包括醫藥組合物在内之麻醉劑節約組合物可呈諸如錠劑 或膠囊等單位劑型。在該形式中,將麻醉劑節約組合物再 分成含有合適4活性成份之單位劑量,該活性成份係例如 切)、⑻及/或(m)之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。 早位劑型可為包裝組合物,例如包裝粉劑、小破璃瓶、安 瓶瓶、預填充注射器或含有液體之藥囊。單位劑型可為 (例如)膠囊錢劑本身,或其可為合較量之呈包裝形式 之任何該等組合物。 因此,本揭示内容提供含有治療有效單位劑量之至少一 種本發明麻醉劑節約化合物之呈單位劑型㈣藥組合物。 熟習此項技術者將意識到,較佳單位劑量將端視(例如)投 與方法及所治療之病狀而定。你 《 > 曰 ^ 例如,早位劑量可介於約1 mg麻醉劑節約化合物/kg體重? ^ 呂瓶$至約1 g麻醉劑節約化合物/kg 體重、約2 mg麻醉劑節約化合物 物/kg體重至約1〇〇 mg麻醉 劑節約化合物/kg體重;岑的s 里次約5 mg麻醉劑節約化合物/kg體 133691.doc •48- 200918077 重至約20 mg麻醉劑節約化合物/kg體重範圍内。 本發明亦長:供用於將本發明化合物分配至所治療哺乳動 物之治療包裝,本發明化合物包括式(!)、G⑴之化 合物及其醫藥上可接受之鹽。該治療包裝可含有一或多種 單位劑量之本發明麻醉劑節約化合物及含有該一或多種單 位劑ΐ之容器及指導使用該包裝以在哺乳動物中達成麻醉 劑節約效果之標籤。 麻醉劑
一般而言,與本文所提供之1^1^£>八麵胺酸鹽受體拮抗劑 組合使用之麻醉劑係全身麻醉劑。全身麻醉劑係可致使意 識可逆丟失之麻醉劑藥物。當適當投與時,全身麻醉劑: 達成中拖神經系統之漸進性抑制由此使患者失去意識。本 文所用之短5吾纟身麻醉U誘導無意識、伴隨不存在痛 覺及全身㈣肌鬆弛之平衡狀態。其係通過投與麻醉劑藥 物誘導且在大手術及其他侵襲性手術操作期間使用。 在手術之前實施全身麻醉之目@可包括:a)阻止患者 運動及使患者肌肉鬆弛以防止不隨意反射肌肉運動,該運 動可能干擾手術(即產生肌肉鬆弛);b)防止手術期間患者 有意識(即失去意識或鎮靜);e)防止手術期間患者感覺到 疼痛(即失去感覺或鎮痛);及d)防以、者記住手術中事件 或討論(即遺忘)。麻醉不應使血壓降低至危險程度(例如, 平均動脈華AP)低於約6〇 _ Hg或約5〇 _⑽。為監 測患者之”麻醉深度”或”麻醉程度”,熟練之麻醉師監測指 不患者生命信號之敎生理學參數(例如,、血麼等) I3369l.doc -49- 200918077 及雙頻指數(BIS)(自EEG數據獲得之數值分值,其在介於 約30與約65之間(在手術環境中所達成之無意識程度)至約 1〇〇(完全有意識)範圍内)以確定是需要更多還是更少 醉劑。 在某些實施例中,全身麻醉劑可為吸入麻醉劑或靜脈内 麻醉Μ 口及入麻醉劑(其為具有麻醉品質之氣體或蒸氣)包 括揮發性麻醉劑海羅芬、異氟烧、七氟炫、及絲烧及氣
Ο 體乙㈣丙烧、乙鍵、氯仿、氧化亞氮及氤。吸入麻醉 劑或揮發性麻醉劑係可藉助肺進人體内並藉由血液攜帶至 身體組織之化合物。吸入麻醉劑一般與藉由注射或靜脈内 輸注投與之非揮發性靜脈㈣醉劑組合使用。靜脈内全身 麻醉劑包括氯㈣、替來他明、硫喷妥、美纽妥、依託 咪S旨、及丙泊紛。 在本文中培淨福太之麻醉劑節約效果係藉由與麻醉劑異 氟烧、’且σ來例示。應瞭解’大量麻醉劑化合物可令人滿意 2用於本文所揭示之麻醉劑節約方法中。例如,本揭示内 容涵蓋使用除異氟烷之外的常用作麻醉劑之替代氟醚化合 物。可用作麻醉劑之適宜氟㈣合物的實例包括 (氟甲基-2,2,2· = 裔田且、 —氟-1-(二氟甲基)乙基醚);恩氟烷 (enflUrane) ((±_)_2_氯心}三氟乙基二氣甲基驗);異氣 …(氯2,2,2 —氟乙基二氟甲基醚);甲氧氟烷(2,2·二氯_ 二氟乙基甲基醚);及地氟烷((±_)_2_二氟甲基… 四氟乙基醚)。亦可使用諸如海羅芬等其他麻醉劑。’’ 以下專利闞述用於監測及/或控制至患者之麻醉劑供應 133691.doc -50- 200918077 之方法及裝置’其全文以引用方式併入本文中:Tsutsumi 等人之美國專利第6,315,736號;Ennen等人之美國專利第 6,317,627號,John之美國專利第6,〇16,444號;John之美國 專利第5,699,808號;Kangas等人之美國專利第5,775,330 號,John之美國專利第4,557,27〇號;Chamoun之美國專利 第 5,010,891號;及 Silberstein 之美國專利第 4,869,264 號。 實例 藉由參照以下非限制性實例可更好地理解本揭示内容: 實例1 NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太作為麻醉劑節約製劑 該實例展示NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太可有效 降低在狗中維持麻醉所需要之異氟烷的最低肺泡有效濃度 (MAC)。 異氟烷之MAC係在投與靜脈内推注大丸劑劑量之培淨福 太之前及之後對六隻狗實施測定,培淨福太調配成含有5〇 mg/ml培淨福太、8·3 mg/mi氫氧化鈉(Na〇H)及〇 4 mg/如乙 一胺四乙酸(EDTA)之無菌水性溶液。麻醉定義為對嚴重 傷害性刺激(電擊)無意識及無反應。 投與5、10及20 mg/kg靜脈内培淨福太后之平均Mac值 (=M票準偏差)分別為1·〇1、〇·93及〇·7ι(表1)。該等MAC值顯 著低於對照或基線MAC值(平均約為13)且彼此顯著不同。 該等數據展示NMDA麩胺酸鹽拮抗劑培淨福太可有效降低 在狗中維持麻醉所需要之異氟烷的mac。 表1呈現NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太對維持麻 133691.doc •51 - 200918077 醉所需要之異氟烷的最低肺泡有效濃度(MAC)的效果。 MAC值以呼出氣體(潮氣末)中異氟烷之%呈現。首先確定 ”基線"MAC值並在稍後測定中用於設定每只狗之起始異氟 烷劑量。為評價培淨福太之效果,首先在靜脈内投與鹽水 後約1小時測定對照MAC,繼之在測定對照MAC後3-5 min 靜脈内投與培淨福太,且在投與培淨福太后約2小時("1st) 及5小時("2nd")再實施兩次MAC測定。 表1
NMD A麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太對維持麻醉所需要 之異氟烷的最低肺泡有效濃度(MAC)的效果1
維持麻醉所需要之異氟烷的平均最低肺泡有效濃度(MAC) (對傷害性刺激無反應) 處理 靜脈内鹽水 (對照) 基線(無其他處理) %降低 (相對於鹽 水) Ist 2nd 平均值 NA2 1.33 1.33 1.33 NA2 靜脈内鹽水 (對照) 靜脈内5 MG/KG培淨福太 %降低 (相對於鹽 水) Ist 2nd 平均值 1.33 1.03 0.99 1.01 22.73 靜脈内鹽水 (對照) 靜脈内10 MG/KG培淨福太 %降低 (相對於鹽 水) Ist 2nd 平均值 1.32 0.93 0.93 0.93 28.62 靜脈内鹽水 (對照) 靜脈内20 MG/KG培淨福太 %降低 (相對於鹽 水) Ist 2nd 平均值 1.32 0.72 0.70 0.71 45.33 n=6只狗 2NA=不適用 133691.doc -52- 200918077 雙頻指數(BIS)(意識及催眠之量測)係自與MAC測定同時 採集之腦電圖數據計算。在投與培淨福太后,相對於基線 及鹽水對照,BIS值未改變或增大。此表明,培淨福太對 MAC之效果很可能係藉助鎮痛而非麻醉機制介導,因為 BIS與意識程度相關且並未降低(用補充麻醉預期將降 低)。 表2呈現培淨福太對雙頻指數之效果。雙頻指數係自與 表1中所示MAC測定同時採集之腦電圖(EEG)數據計算。 BIS值係自在兩個時間段(每一時間段為1分鐘)内採集之 EEG讀數計算:傷害性刺激之前即刻("之前”);及在傷害 性刺激之後1-2分鐘(”之後")。 表2 培淨福太對雙頻指數之效果 平均雙頻指數(BIS) 處理 靜脈内鹽水 基線(無其他處理) 1. (對照) Ist 2nd NA1 61 靜脈内鹽水 靜脈内5 MG/KG培淨福太 (對照) Ist 2nd 69 69 68 靜脈内鹽水 靜脈内10 MG/KG培淨福太 (對照) Ist 2nd 59 69 靜脈内鹽水 靜脈内20 MG/KG培淨福太 (對照) Ist 2nd 63 81 78 1不適用 133691.doc •53- 200918077 亦在MAC測定的同時採集血液動力學及呼吸參數。該等 包括體溫、呼吸速率、中值動脈血壓(MAP)、心率、血紅 蛋白之氧飽和度百分比(Sp〇2)、心臟收縮動脈血壓 (SAP)、心臟舒張動脈血壓(DAP)、潮氣末[呼出]氧濃度 (ΕΤ02)、及潮氣末[呼出]二氧化碳濃度(etco2)。顯示於 表3中之該等結果表明培淨福太可降低異氟烷誘導之血液 動力學抑制。例如,在10及20 mg/kg培淨福太下,所有血 壓參數(MAP、SAP及DAP)皆與單獨異氟烷情形下之對照 Γ 程度顯著不同。具體而言,MAP結果顯示異氟烷抑制之血 壓低於正常有意識程度,且添加培淨福太顯著使血壓朝向 有意識範圍恢復。對於心率觀察到相同模式。 表3呈現投與培淨福太(EAA-090)及異氟烷後血液動力學 及呼吸參數之概述。血液動力學及呼吸參數係與表1中所 示MAC測定同時量測,除有意識之狗的數據外。
133691.doc -54- 200918077 表3 投與培淨福太及異氟烷後平均血液動力學及呼吸參數之 概述 用異氟烷麻醉之狗 參數 有意識的狗 基線 (無其他處理) 靜脈内鹽水 靜脈内培淨福太 ^St 2nd (對照) 劑量 1st 2nd 心率 (跳動/min) 111 5 mg/kg 129 113 132 101 115 104 10 mg/kg 132 140 102 20 mg/kg 134 141 MAP (mm Hg) 75 5 mg/kg 90 88 134 71 79 80 10 mg/kg 98 96 73 20 mg/kg 105 106 SAP (mm Hg) 102 5 mg/kg 116 114 未得到數據 95 105 107 10 mg/kg 126 124 97 20 mg/kg 138 139 DAP (mm Hg) 60 5 mg/kg 73 69 未得到數據 58 63 66 10 mg/kg 82 80 57 20 mg/kg 86 85 呼吸速率 (呼吸/min) 12 5 mg/kg 24 27 未得到數據 12 29 12 10 mg/kg 26 34 12 20 mg/kg 29 16 Sp02 (%) 99 5 mg/kg 99 100 未得到數據 99 99 99 10 mg/kg 99 100 100 20 mg/kg 99 99 體溫 (°C) 37.8 5 mg/kg 37.8 37.8 38.5 37.9 37.9 37.9 10 mg/kg 37.9 38.0 37.9 20 mg/kg 37.9 37.9 ET〇2 (mm Hg) 95 5 mg/kg 94 94 未得到數據 93 93 94 10 mg/kg 94 95 94 20 mg/kg 95 94 etco2 (mm Hg) 37 5 mg/kg 36 30 未得到數據 42 37 38 10 mg/kg 37 32 39 20 mg/kg 31 29 133691.doc •55- 200918077 實例2 NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太 舆類鴉片物質激動劑芬太尼間之協同相互作用 該實例展示NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨福太與類鴣 片物質激動劑芬太尼間之協同相互作用。
高度期望針對手術期間使用而引入之新穎藥物(例如, 麻醉劑節約製劑)可與現存麻醉劑佐劑相容。為此,在經 三種處理之狗中測定麻醉劑節約效果(相對於單獨異氟 烷)· 1 ·培淨福太(20 mg/kg靜脈内推注大丸劑);2芬太 尼(5 gg/kg靜脈内推注大丸劑,繼之〇15 gg/kg/min靜脈内 輸注);3.芬太尼與培淨福太之組合(如丨.及2•投用)。選擇 芬太尼用於該實例乃因其係常用於手術操作之鎮痛劑化合 物且因美國專利第7,_,號特別揭示培淨福太與類鸦二 物質鎮痛劑間存在有利相互作用。
培淨知太、分太尼及芬太培淨福太(組合)對異氣燒最 =肺泡有效濃度(MAC)之比較效果呈現於表4中,其展示 为,尼與培淨祸太之麻醉劑節約效果高度互補。芬太尼: 心淨細太組合之平均麻醉劑節約效果(6㈣)約為培淨福太 單獨效果之和(分別為洲及挑)。用異敗院麻 “分太尼:培淨福太組合之狗的心肺功能並未降低 至低於用異氟烷麻醉且投盥 ,、皁獨分太尼之狗的心肺功能。 分太尼:培淨福太紐人 、、,D之麻醉劑節約效果高於藉由單獨芬 太尼所女全達成之效果。 A 彳如,較高劑量之芬太尼可產生 胸硬(除一般類鴉片物 質誘導之呼吸抑制外)、緩慢心律 133691.doc •56· 200918077 失常、體溫過低、及失去括約肌緊張性。基本方法與彼等 闡述於表!中之方法類似(然而,應注意,使用不同群峨 個群組6只狗)來實施該等實驗)。在開始異I烧(無其他處 理)後約1.4小時5小時("2心測定”基線"μα。 值。在靜脈内投與鹽水後約M小時敎對照mac。芬太 尼對MAC之影響係在開始投與芬太尼(起始靜脈内推注大 丸劑,繼之怪定速率靜脈内輪注)後約15小時測定。在測 定芬太尼料之MAC後3.5 min投與培淨福太(靜脈内推注 大丸劑)(繼續輸注芬太尼直至實驗結束)。芬太尼:培淨福 太組合對MAC之影響係在投與培淨福太后^小時("Μ,) 及3小時(n2ndM)測定。
】33691.doc 57- 200918077
(ΦΙ滅)Y!fl喪φιί: 珠诛,γ!?ιι乘进 W ®14l該翱乇SGVS} _挾叙钾頊案荽鹉WΊ邮-ff I 疾A 踅裰 Ή"; «έ维 ^ w 咻 m 螻 费 處理 芬太尼與芬太尼:培淨福太 5 < £ ^ % .¾ M a e 〇 ^ 7溆。 L· ^ Q 淹3 进¥ ώ if %降低 (相對於鹽水) 65.9 平均值 0.48 Ό CN 0.47 ΐη 0.50 Μ. ’、、τ 0 ε ^ Μί 1 5 f 1^4 1 香·' ± 5 5 I 丨丨弋S Cl·^ 'Si) ^ t %降低 (相對於鹽水) 34.1 芬太尼 (僅一次) 0.93 靜脈 内鹽 水 (對照) 1.42 培淨福太 20MG/KG靜脈内 培淨福太 %降低 (相對於 鹽水) 平均 值 0.87 Is "tn 0.87 靜脈内 鹽水 (對照) 1.42 基線 (無其他處理) 平均 值 ι~Η Ό CN 1.44 to 1-M 1.38 -58- 133691.doc 200918077 總之,投與5、10及20 mg/kg靜脈内推注大丸劑劑量之 培淨福太使異氟烷之MAC隨劑量變化,因節省麻醉劑而降 低單-人劑量培淨福太之效果可持續至少5小時(投用與第 二次mac測定間之最長間隔)。MAc降低很可能係緣於鎮 痛機制(與麻醉機制相反),因為同時測定之βΙs值未改變 或增大(朝向意識增加)。對於其他同時量測,體溫未改 變,呼吸速率未改變或增大,所有血壓指標皆增大,且心 率未改變或增大(所有結果皆在異氟烷麻醉之狗中相對於 媒劑對照)。藉由將培淨福太與類鴉片物質鎮痛劑芬太尼 組合可產生甚至較大之mac降低0因此,培淨福太與至少 一種通常與吸入麻醉劑連同使用之藥物高度互補且不犧牲 心肺安全性。 實例3 利用六次處理拉丁方交叉設計實施研究。每一處理分派 六隻狗。在整個研究持續期間每只狗接受所有培淨福太劑 量/途徑;然而’在給定時間僅實施單一處理。對於每只 動物,實驗時程如下: 異氟烧之基線/對照MAC (MAC。)係在用對照媒劑(物質 A)預處理後測定。至少一週(7天)後,在投與培淨福太后 再-人測疋MAC。首先,按照給定劑量/途徑投與培淨福 太。 133691.doc •59- 200918077 表17.3.1 :處理一覽表 處理 投用比 A 20 mg/kg靜脈内 B 20 mg/kg 皮下 C 20 mg/kg肌内 D 10 mg/kg 肌内 E 30 mg/kg 肌内 F 20 mg/kg肌内+0.2 mg/kg布托_諾,肌内 隨後,實施全身麻醉並再測定MAC兩次:麻醉開始後約 15 min (MAC1)及兩小時後(MAC2)。對於剩餘處理以約7 天為間隔重複該過程。 除MAC值外,亦量測動脈血壓、心電圖(ECG)、呼吸速 率、血紅蛋白之氧飽和度(Sp02)、潮氣末氣體(氧、二氧化 碳及異氟烷)及BIS值。 當在麻醉開始後約1 5 min及2 hr後測定時,在對照條件 (即,投與鹽水)下,防止響應傷害性(電)刺激之顯著有目 的運動所需要之異氟烷的MAC為1.13及1.20。如表5中所顯 示,在所有投與劑量及藉由所有投與途徑(靜脈内(IV)、肌 内(IM)、皮下(SC))下培淨福太皆顯著降低異氟烷之 MAC。 所有劑量及途徑之培淨福太投與皆使BIS增大;培淨福 太亦使藉由異氣烧麻醉所產生之心肺抑制量降低。布托°非 諾(0_2 mg/kg肌内)與培淨福太(20 mg/kg肌内)之共投與使 異氟烷之MAC降低最大。該效果在實驗持續期間可持續。 實例1-3中之數據展示NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑培淨 133691.doc -60- 200918077 細太可有效達成麻醉劑異氟烷之麻醉劑節約效果。因此, 虽在手術操作期間投與肖,培淨福太容許減少量之麻醉劑 化σ物產生有效麻醉。該等效果在中柩神經系統中最可能 藉助鎮痛機制介導。有效麻醉且由於中樞穩態機制抑制而 具有較小併發症風險(例如,心肺功能改良)對於手術患者 而言係一重大益處。 〇 133691.doc 61 _ 200918077
O 〇C \〇 CD 1.12 -1 % 0.97 -19% CO II ς * II U. 0.43 -61 % 0.53 -56% v> II c « u < D <N CN /~ u < H ζΛ & UJ 0.63 -44 ± 3 % 0.65 -46% <〇 II c * 處理w Q 0.75 -34 % 0.80 -33 % II c « o 0.70 -38 % 0.75 -38 % II c « 〇Q 0.75 -34 % 0.78 -35% II c * 0.65 -43% 0.83 -31 % <〇 II c « CTRL 1.13 1.20 vf ¥ k ? ν- C\j (%) OVW 。(Μ 豸¢50¾日铖 #。劣怜+ Μ 旨^/οβδ 0<N)d^, (-δ:τ^^/(3ββοε)3,(εΊ/τ^/3ιυοΙ)α,(ΜΤ^^/&οδο<Νο,(κ-刼^/sm oCN)H , (^笺傘^/38 0^<:^澳余进:韧^(^额)婪溆^驾湿#駟^:1^1::>.1 CN d 133691.doc • 62-
Claims (1)
- 200918077 十、申請專利範圍: 1. 2. 一種NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑之用 用於組合療法之藥劑,藉由 '、係用M製造 ^ 、聋麻醉劑同時、分别+ 依序投與而在個體令達成麻醉劑節約效果。 J或 如請求項1之用途,其中該nmd 几人n 楚胺酸鹽受體枯抗劑係 式⑴化。物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體:、 Vf0 )=\ ORi HN N~A—P=〇 〇R2 r5 r6 其中A係具有1個至4個碳原子之伸烷基; 獨立為氫或視情況經i個至2個獨立選自由下列植 成之群之取代基取代的苯基:_c⑼&、齒素、氛 基、硝基、羥基、CVC6烷基、及Ci_C6烷氧基; R3獨立為氫、-OR4、烷基、芳基、或雜芳基; R4係氫、烷基、芳基、或雜芳基; R5及R6獨立為氫、烷基、羥基、烷氧基、或苯基; ^中具有芳基或雜芳基部分基團之任何h至基團可 在該芳基或雜芳基部分基團上視情況經丨個至約5個獨立 選自由下列組成之群之取代基取代:_素、氰基、硝 基、羥基、(VC6烷基、及(^-(^烷氧基。 3. 如研求項1或2之用途,其中該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗 劑係 U-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1-(7)-稀-2-基)乙基]膦酸或其互變異構體或醫藥上可接受之鹽。 4. 如明求項1或2之用途,其中該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗 133691.doc 200918077 劑係 3,3,·[({2-[8,9-二氧代-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬 _1(7)-稀·2_基]乙基}磷醯基)雙(氧基)]二苯甲酸二乙基酯或其 互變異構體或醫藥上可接受之鹽。 5.如巧求項1 -4中任一項之用途,其中該全身麻醉劑係經由 吸入或靜脈内投與。 6·如請求項1-4中任一項之用途,其中該NMDA麩胺酸鹽受 體拮抗劑係非經腸投與。 7. 如請求項1-6中任一項之用途’其進一步包含投與額外麻 醉劑。 8. 如請求項1 -7中任一項之用途’其中該全身麻醉劑係選自 由下列組成之群:海羅芬(halothane)、異氟烷、七氟 烧、地氟烷、乙烯、環丙烷、乙醚、氯仿、氧化亞氮、 及氙。 9·如請求項8之用途,其中該全身麻醉劑係異氟烷。 1 〇.如請求項1 _7中任一項之用途,其中該全身麻醉劑係選自 由下列組成之群:氯胺嗣(ketamine)、硫噴妥 (thioPental)、美索比妥(methohexital)、依託咪酯 (etomidate)、丙泊酚(propof〇l)、氟馬西尼(fluinazenil)、 魔爪豆驗(retamine)、瑞芬太尼(remifentanyl)、咪達嗤命 (midazolam)、硫喷妥鈉(pentothal)、及海索比妥普魯卡 因(evipal procaine)。 11. 如請求項7之用途,其中該全身麻醉劑係異氟烷且該額 外麻醉劑係丙泊酚。 12. 如請求項丨-“中任一項之用途,其進一步包括向該個體 133691.doc 200918077 投與-或多種選自由鎮痛劑、肌肉鬆弛劑及催眠劑 麻醉劑組成之群之醫藥活性劑的步驟。 13.如請求項中任一項之用途’其進一步包括向該個體 投與:或多種選自由下列組成之群之醫藥活性劑的步 驟.苯并二氮卓(benz〇diazepine)、類鴉片物質、a·。腎 上腺素能激動劑、非類固醇類消炎藥(Nsaid)、皮質類 固醇、巴比妥酸鹽、非巴比妥酸鹽催眠劑/分離麻醉劍、 通道阻斷性NMDA拮抗劑、及注射劑。14·如請求項13之用途,其中向該個體投與苯并二氮卓且該 苯并一氮卓係唑拉西泮(z〇lazepam)或安定(valium)。 15_如請求項13之用途,其中向該個體投與類鴉片物質且該 類鴉片物質係嗎啡、布托啡諾(but〇rphan〇l)或芬太尼 (fentanyl)。 16. 如請求項13之用途,其中向該個體中投與α_2腎上腺素能 激動劑且該α-2腎上腺素能激動劑係美托咪定 (medetomidine)或甲苯噻嗪(xylazine)。 17. 如請求項13之用途,其中向該個體投與NSAID且該 NSAID係依託度酸(etodolac)、卡洛芬(carprofen)、地拉 考曰(deracoxib)、非羅考昔(firocoxib)、替泊沙林 (tepoxalin)或美洛昔康(mei〇xieam)。 18·如請求項13之用途’其中向該個體中投與皮質類固醇且 該皮質類固醇係皮質醇。 19.如請求項13之用途,其中向該個體中投與巴比妥酸鹽且 該巴比妥酸鹽係苯巴比妥或硫喷妥。 133691.doc 200918077 20. 如明求項13之用途’其中向該個體投與非巴比妥酸鹽且 該非巴比妥酸鹽催眠劑係依託咪酯(et〇midate)或阿爾法 克生(alphaxan) ° 21. 如请求項13之用途’其中向該個體投與nmda拮抗劑且 該通道阻斷性NMDA拮抗劑係氯胺酮或替來他明 (tiletamine) 〇 22. 如請求項π之用途’其中向該個體投與注射劑且該注射 劑係丙泊盼或阿法克生(alfaxan)。 ' 23_如請求項1-22中任一項之用途,其中該個體係狗、貓、 馬、牛、或豬。 24. —種以NMDA麵胺酸鹽受體拮抗劑於與全身麻醉劑組合 的用途’其係用於在包含其之個體中延長麻醉。 25. 如請求項ι_24中任一項之用途,其中該全身麻醉劑係在 該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑投與之前投與。 26. 如請求項丨_24中任一項之用途’其中該全身麻醉劑係在 該NMDA麩胺酸鹽受體拮抗劑投與期間或之後投與。 ’ 27. —種套組,其包含nmDA麩胺酸鹽受體拮抗劑及全身麻 醉劑。 133691.doc 200918077 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: (無) 133691.doc
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