TW200906846A - 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivative, its use and medicaments comprising the derivative - Google Patents

Description

200906846 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一本發明係關於某些17β-氰基-18a_同_19_去甲·雄留_4_稀 何生物、其用途且關於包含該等衍生物並具有助孕作用 (例如）用於治療停經前、更年期及停經後症候群及經前症 候群之藥物。 【先前技術】

Ο ,自文獻得知具有助孕、抗鹽皮質激素、抗雄激素或抗雕 激素作用基於類固醇結構之化合物，其衍生自（例如）19_去 甲-雄留-4-烯_3_酮或其衍生物（類固醇結構之編號可自（例 如）Fresenius/G0rlitzer第三版，1991「〇啊^士油如 enklatur」[〇rganic chemical nomenclature]第 60 頁及以 下各頁得知）。 因此，W〇 2006072467 A1闡述具有助孕作用之化合物 6β，7β-15β，16β·二亞甲基_3_ 氧代 _17•孕留 _4，_2ι，ηβ-碳内 酯（屈螺嗣），其已用於（例如）口服避孕藥及用於治療停經 後症候群之製劑中。由於屈螺酮對孕激素受體之相對較低 親α (生及其相對較高排卵抑制劑量，因此避孕藥中（然而） 以3毫克之相對較高日劑量包含屈螺酮。此外屈螺醐特徵 在於.除助孕作用以外，其亦具有醛甾酮-拮抗（抗鹽皮質 激素）及抗雄激素作用。該等兩種性能皆使屈螺鲷之藥理 特性極類似於天然孕激素孕留酮，然而不同於屈螺_/，'該 天然孕激素孕留酮不具有足夠的經口生物有效性。為了降 低欲投與之劑量，在WO 2006072467 Α1中進—牛姐 V致出具 131976.doc 200906846 有較屈螺輞更高助孕潛能之18_甲基]9·去甲_i7…· 烯_21’17_碳内醋及包含其之醫藥製劑。 ^ 牛例而〇，美國專利第US-A 3,705,179號揭示具 η素活H且適用於治療與雄激素有關之疾病的類固 闡述其他17-氰基-19-出具有外源特徵之類

在德國專利第22 26 552 Β2號中， 去曱-雄留_4-烯_3_酮化合物，其表現 孕酮、抗雄激素及抗雌激素作用。 【發明内容】 本發明目的係獲得對孕激素受體具有強結合之化合物。 此外”匕合物較佳亦應具有抗鹽皮質激素作用。 該目的係藉由下列達成：如請求項】之新賴^-氛基_ 18a-同-19-去甲-雄留-4-嫌柄· 此 W 4烯竹生物、如請求項u之新 物之用途及包含至少一如士主七 、]王 如叫求項13之新穎衍生物之藥物 本發明有利實施例在附屬中請專利範圍中指明。 【實施方式】 1之17β-氰基-l8a同 因此，本發明係關於具有化學通式 19-去曱-雄留-4-稀衍生物

N

131976.doc 200906846 其中 y- 〆 係選自包含ο、兩個氫原子、NOR及nnhso2r 之群’其中R係氫或c丨-C4-烷基， R 係氫或鹵素， 此外或者：

R 6a R 一起形成亞甲基或1，2-乙烷二基或者R6a係氫且 R7 或者 R6a

Rb係選自包含氫、甲基及羥基亞甲基之群，及 係選自包含氫、Cl_C4_烷基、c2_c3_烯基及環 丙基之群， 係氫且R6b與R7一起形成亞甲基或者將其省去而 在C6與C7之間形成雙鍵， R係氫或者省去而在C9與C10之間形成雙鍵， R 、R6係氫或者一起形成亞甲基，

Rl7 係選自包含氫、C丨-C4-烷基及烯丙基之群， Ο 該等取代基R4、R“、R6b、r7、Rl5、r16及Rl7之至少一 個不為氫或者省去r7而在0與間形成雙鍵或 者瘤去而在cl與C2之間形成雙鍵， 及其溶劑合物、水合物、 立體異構體、非對映異構體、 對映異構體及鹽。 化學通式1之新穎衍生物之r έ ^ ^ 衣系統的編號通常遵循（例 如）Fresenius，/〇c 抓、+.把 m ^ 中所述類固醇環系統的編號。申請專 利祀圍中所指明基團的編 糸_ > # a, 應於其與該衍生物C環 系統之鍵結位置。舉例而言， 團R鍵結至新穎衍生物之 131976.doc 200906846 c4-位置。 關於對z定義之基團，每一情形下該等基團N〇R及 NNHS02R皆使用雙鍵經由N鍵結至衍生物之c骨架，如以 NOR 及-N-NH-SO2R 表示。NOR 中 〇R 與 N]SiHS02R 中 NHS02R可係順或反位置。

每一情形下Ci-C4·烷基皆應理解為意指直鏈或具支鏈烷 基，即曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或 第二-丁基。曱基、乙基及正丙基係尤其較佳、特定無支 鏈基團曱基、乙基及正丙基尤其較佳。此外，1 7α位置 中鍵結之烷基基團可經全氟化，以使該情形下r1?可另外 係三氟曱&、五氟乙基、正七氟丙基、異七氟丙基、正九 氟丁基、異九氟丁基及第三-九氟丁基。

CrC3-烯基較佳理解為意指乙烯基或烯丙基。 在每-情形下_素應理解為意指說、氣、漠或峨。 異構體係具有相同經驗式但不同化學結構之化學化合 物特另m戶斤有可能的異構體及異構體混合物（外消旋 異構體）另外納入新賴衍生物中所指定之17卜氰基位置中。 -般而f ’構造異構體與立體異構體有區另卜構造異構 體具有相同經驗式’但其原子或原子基團之連接方式不 同該等。3力月b異構體、位置異構體、互變異構體或價 異構體。原則上，立辦g 4_故秘 立體異構體具有相同結構（構造）且從而 亦具有相同經驗式，/日E v 原子之空間排列不同。一般而言， 將構型異構體與構象里桃μ 象異構體加以區分。構型異構體係僅可 藉由鍵結破壞轉化真Η 芍另一種之立體異構體。該等包含對映 131976.doc 200906846 異構體、非對映異構體及E/Z(順/反）異構體。對映異構體 係表現為相互作為影像及鏡像且無對稱平面之立體異構 體。所有不為對映異構體之立體異構體皆表示為非對映異 構體。雙鍵上E/Z(順/反）異構體係特殊情形。構象異構體 係藉由單鍵旋轉可轉化為另一種之立體異構體。關於彼此 之異構現象類型之描述亦可參見IUPAc規則，E部分（Pure Appl. Chem. 45，11-30 (1976))。 具有化學通式1之新穎衍生物亦包含可能的互變異構形 式並包含E或Z異構體，或者若存在對掌性中心，亦包含外 消旋異構體及對映異構體。在該等之中亦應瞭解雙鍵異構 體。 新穎衍生物亦可以溶劑合物具體而言水合物之形式存 在，因此該等新穎化合物包括極性溶劑具體而言水作為新 穎化合物之晶格的結構元素。該極性溶劑具體而言水可以 化學計量或者不以化學計量比率存在。在化學計量溶劑合 物、水合物之情形下，亦提及半_(hemi_、semi_)、單.、倍 半-、二-、三-、四_、五-等溶劑合物或水合物。 吾人已發現該等新穎化合物或衍生物在活禮痄具有良好 的助孕作用。此外，某些令人感興趣之新穎化合物作為拮 抗劑用於鹽皮質激素受體。 具有前述化學通式1之新穎衍生物較佳，其中2係選自包 含Ο、NOH及NNHSOsH之群。Z尤其較佳係〇。 與Z之選擇無關，其中下列變量或者或另外至少在某些 情形下一起出現且係彼此獨立選擇的具有前述化學通式i 131976.doc -11 - 200906846 之新穎衍生物進一步較佳： R、R,6尤其較佳-起形成亞甲基，其中α-及β-亞甲基 可鍵結在該等位置中。 R4進一步較佳係氫或氣。 成1，2-乙烧二基或在每一情 R6a與R6b進-步較佳-起形成1 形下皆為氫。 進^車乂仏選自包含氫及甲基之群，其中該甲基可係 α-及β-二者。 f v /、R進步較佳一起形成亞甲基，其中該亞甲基可 係α-及β-二者。 R17進一步較佳選自包含氫及曱基之群。 該等基團 R6a、R6b、R7、R 15 B D 16、 R R及R進一步可係α -及β -二 者。 在該情形下新穎17β-氰基-18a-同-19_去曱-雄留_4_烯衍 生物尤其較佳選自包含下列之群：

131976.doc -12- 200906846

„ r? 。碑 、OH ,N ή 17β-氰基-6β-經基亞甲基-18a-同-19_去甲_雄崔· 4-稀-3-嗣 η 。坪 s 17β-氰基-6,6-乙烷二基-18a-同-19-去甲-雄留·4_ 烯-3-酮 0Xjy..，s H 17β-亂基-6β，7β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留_4_ 稀-3-嗣 H 17β-氰基-6α，7α-亞甲基-18a-同-19-去甲_雄留_4_ 烯-3-酮 0 17β-氰基-17α-甲基-18a-同-19-去曱_雄留_4_烯_ 3-酮 jcJ#^ 0 17β·氰基-17α-乙基-18a-同 3-酮 H p 0 s 17β-氰基-7α-甲基-18a-同-19-去甲_雄崔_4_稀_3_ 酮 ------ 131976.doc •13- 200906846

η r： Η Ν 17β·氰基-7β-乙基烯_3_ 酮 Η Γ7 /¾ U Η Ν 二 17β-氰基-7α-乙基-18a-同-19-去曱_雄留_4_稀斗 酮 η r? 。戊: Η iin η h Ή 17β-氰基-6β,7β; 15β，16β-雙 去甲-雄留-4-稀-3-綱 η r? Η it La,h t ^ 17β-氰基-6α，7α; 15β，16β-雙亞甲基]8a_同_19_ 去甲-雄g-4-烯-3-酮 Η C V 17β-氰基-7α-環丙基-18a-同-19-去甲-雄留_4_稀_ 3-酮 17β-氰基-7β-ί衷丙基-18a-同-19-去甲-雄留稀· 3-酮 αχή fP 170-氰基-1如-同-19-去曱-雄留-4,6-二稀-3，酿） ------ 131976.doc -14- 200906846

ί ί Η A 17β-氰基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱雄<f 4,6-二稀-3-酮 17β-氰基-7α-乙稀基-18a-同-19-去甲_雄 <為_4_烤_ 3-m Η 17β·#1基’7β_乙稀基-18a·同·19-去甲-雄留-4-稀_ 3-酮 Πβ-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基_18a同 _19_ 去甲雄留-4,6-二晞-3-酮 η r? Λ 17β-氰基·7α，17α-雙甲基-15β，16β-亞甲基-18a· 同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 Ρβ-氰基-7α-乙基-17 α -甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同- I9-去曱-雄留-4-烯-3-酮 0^ α & 17β-氰基-7β-乙基-17α-曱基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮 131976.doc -15- 200906846

131976.doc -16- 200906846

Λ 17β-氰基-17a-乙基-7a-曱基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7β-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮 17β-氰基-7α-，17α-雙乙基-15β,16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 17β-氰基-7β,17α-雙乙基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮 Η P V 17β-氰基-17α-乙基-15β,16β-亞曱基-7α-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-15 β, 16β-亞甲基-7β-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 17β-氰基-7α-環丙基-17α-乙基-15β,16β-亞甲基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 131976.doc 17 200906846 17β-氰基-7β-環丙基-17α-乙基-15 β，16β-亞甲基-18a_同-19•去甲-雄甾-4·稀·3-綱 17β-氰基-17α-乙基-6β，7β-15β，16β-雙亞甲基 _ 18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-6α，7α-15β,16β-雙亞甲基_ 18a-同-19-去甲-雄留-4-稀-3 -酮 上文列表中15α，16α-及15β，16β-亞甲基衍生物極佳。

由於其助孕活性，具有化學通式1之新穎化合物可單獨 或者與藥物中雌激素結合使用用於避孕。 因此本發明衍生物尤其適於製造用於口服避孕且用於 治療停經前、更年期及停經後症候群之藥物，纟包含用於 激素替代療法（Hrt)之製劑中。 ； 由於本發明衍生物之有利作用性質，其尤其適用於 :如頭痛、抑營性精神障礙、水腫及乳腺痛等經期前：候 本發明衍生物用來製造 藥物的用途尤其較佳 ^激素作用之 使用本發明衍生物之治療較佳在人類中實 對有關哺乳動物（舉例而言，如狗及訂）實施。可針 對於本發明W生物作為藥物之料，料係與至少—適 131976.doc 200906846 4 上無害添加劑（例如媒劑）結合。該添加劑適於（例 如）非經腸較佳經口投與。此處問題係··醫藥上適宜有機 或無機惰性添加劑材料，舉例而言，如水、明膠、阿拉伯 膠=糖、殿粉、硬脂酸鎮、滑石粉、植物油、聚伸炫基 =專。該等藥物可以固體形式存在，舉例而言如鍵劑、 ;錠劑、栓劑、膠囊，或者以液體形式存在’舉例而言 ::二懸浮液或乳液。視情況，其另外可包含賦形劑， 例：防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、用來改變細 緩衝齊卜對於非經腸投與而言，諸如（舉例而言）存 二之二油、Μ麻油及棉籽油中之溶液等油性溶液尤為適 :苯甲=溶解度，可添加諸如(舉例而言)苯甲酸节基醋 M , 4 , 將本發明何生物倂入經皮系統且 精此經皮投與該等。對於口服投與而言，錠劑、包衣鍵 Ί、膠囊、丸劑、懸浮液或溶液尤為適宜。 避孕製劑中本發日㈣生物之劑量應為O.OHO毫克/天 二療月經前症候群之情形下，該曰劑量為約Ο」·毫 避孕製劑中及在用於治療月經前症候群之藥物 發明助孕衍生物較佳經口投 、中本 投與。 ％ 3玄曰劑讀㈣為單劑量 2避孕製射料助孕及雌激素活性物質組份 -起投與。該日劑量較佳作為單劑量投與。 、、工口 j能的雌激素係合成雌激素，較佳块雌醇，但 雌醇（mestranol)。 』係美 該雌激素係以日量等 置寺於0.01至0.04毫克炔雌醇之量投 131976.doc 200906846 與。 當然，在該等藥物中雌激素尤其雌二醇或其醋（例如戍 酸雌二醇）或者共軛雌激素（CEEs =

Estrogens)作為雌激素主要用於治療停經前、更年期及停 經後症候群並用於激素替代療法。 若本文未闡述起始化合物之製備，則該等已為熟習此項 技術人員所習知或者可以與習知化合物或本文所闡述方法 類似之方法製備。該等異構體混合物可藉由習用方法（舉 例而言，如結晶、層析或鹽形成）分離成對映異構體、e/z 異構體或差向異構體。

U 士下文所述製備具有化學通式丨之本發明衍生物。 適用於本文所述17β_氰基-18a-同-19_去甲_雄留_心烯_3_ 酮何生物之起始材料係各種類固醇起始材料，例如（舉例 而s )18a-同-19-去f _雄留-4_烯_3，17_二酮或亦部分還原類 似物。 15β，16β-亞甲基_3_甲氧基_18&_同_19_去曱-雄 稀-^酮（wo 2006/072467 Α1)適宜作為15Μ♦亞甲基: 17-氰基衍生物之起始材料1外可f知適於合成相應^ 氛基類固醇之15α，16α_甲基化前體，例如德國專利第DE_A 22 07 421 (1973)中之 ΐ7β_經基 _15(χ，16α_亞甲基·ΐ8&务i9_ 去曱-雄留-4-烯-3-酮。 對於熟習此項技術人員顯而易見，在合成轉化之閣述 中’㊉以適宜形式提供其他功能基團視情況存在於欲加以 保護之類固醇環系統上。 131976.doc * 20 - 200906846 將腈引入類固醇環系統之位置17 (C!7)中可以不同方法 實施。本文可係單步驟方法及多步驟變化形式二者。本文 中最終意指由氰化物替代氧官能團之方法較佳。大多數可 月h*的方法變化形式闡述於Molecular Transformations

Category 3第19卷第197_213頁之心⑻“彳办心 Houben-Weyl 方法（2〇〇4 Georg Thieme Verlag Stuttgart， New York)中並閣述於价 organischen Chemie [Houben-Weyl Methods of organic 第 E5 卷第 2 部分第 1318·1527 頁（1985

Georg

Thieme Verlag Stuttgart，New York)中。 本文所建議之單步驟方法係（例如）由氰基基團直接還原 取代幾基氧。為此，在適宜溶劑（舉例而言，如二曱氧基 乙烷、二甲基亞砜、乙醚、醇或者其混合物）中使用適宜 鹼（舉例而言，如鹼金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、六甲 基一矽基胺基鉀，或者鹼金屬醯胺，例如（舉例而言）二異 丙基醯胺鋰）在介於(TC至l〇(rCi間之溫度下使17_酮類固 醇與甲苯磺醯基曱基異氰化物反應。可形成之17_差向異 構體混合物可藉由層析、分步結晶或使用該等方法之組合 加以分離。 亦可由氰化物實施位置17中適宜脫離基之8]^_型替代， 舉例而言，如函化物（較佳碘或溴）或者17_醇之磺酸醋）之 SN2•型替a。所用氰化物源較佳係無機氰化物，例如氰化 鐘、氰化鈉及氰化鉀。 作為腈引入之多步驟變化形式之實例，可提及下列：藉 I31976.doc 21 - 200906846 助於 Wittig ；fc§ /μ t 合物，其在用使17谓化為相應17-環外亞甲基化 到相應的17l反應及減反應成㈣可發生反應以得 Λ 醛肟。隨後該肟脫水產生17-腈。 〆腈之引入可在合成順序開始 後時間點時實施▲坦作 ™ 壬所期望稍 他功能基團。 ^示》隻」存在之其 17-氰基化合物可視情況烧基化，藉此產生立體化學上 類似的17β·氰基·17α•經取代之衍生物。為此，在適宜的溶 劑（舉例而言’如趟，例如四氫咬„南）中使17_氛基類固醇去 質子化本文可使用不同鹼，例如鹼金屬醯胺，例如二異 丙基醯胺鋰。在添加烷基化試劑（舉例而言，如烷基或烯 基_化物）且處理後，隨後得到17卜氰基_17α_經取代之衍 生物。 作為實例，藉助於下列合成方案闡釋另一合成程序，已 述化合物3作為起始材料提及（參見W〇 2006072467 Α1):

131976.doc -22- 200906846 Ο

方案1

Organic Reactions in Steroid Chemistry von Nostrand

Reinhold Company i972，第 265_374頁）。 取代基R4之引入可藉由下列來達成：例如藉由酸催化之 婦醇驗清除而由5可得到之式2化合物開始，藉由4,5_雙鍵 與過氧化氫在㈣條件下之環氧化及所得環氧化物在適宜 的溶劑中與具有化學通式H_R4(其中R4可係鹵素原子或擬 鹵素）之酸的反應，或者使催化量的無機酸與2,2_二氟-(氟磺醯基）-乙酸甲酯在二甲基甲醢胺中於碘化銅存在下 131976.doc -23- 200906846 學通式1(其中R4=漠）之所得4-溪化 反應且視情況使具有化 合物與之反應。 化合物5之二稀醇赫、、自 臭化可以（例如）與& (1963)之程序類似之方 233 # 6 i 也。溴化氫之消除有可能藉由 使6-漠化合物與鹼性試 (+ f J 而 s ’如 LiBr 或 U2C03)於 諸如二甲基甲醯胺箄 寺之非貝子浴劑中在從5〇<t至I2〇〇c之 溫度例，或另外藉由使6-漠化合物在諸如可力丁

(C〇nldlne)或盧剔定（lutidine)等溶劑中加熱達成，以得到 化合物6。若稀醇麵尤左a θ 种畔越不存在’而是以不飽和酮存在（如2)， 則後者可容易地轉化為類型5之二烯醇醚。 使化合物7藉由6,7.雙鍵之亞甲基化而轉化為化合物8， 其係根據習知方法，例如使用二曱基亞甲基氧錡(參見， 例如德國專利第DE_A U 83 5〇〇號、德國專利第de_a Μ 22 500號、歐洲專利第Ep_A 〇 〇19 69〇號、美國專利第。^ 侍到（X-及β-異構體之混合物，其可藉由（例如）層析法分離 成個別的異構體。 類型7之化合物可藉由如該等實例中所述或以與該等程 序類似之方式，使用與本文所述之該等類似之試劑而得 到。 螺環化合物12之合成由2開始，首先使2轉化為3-胺基-3,5 -二烯衍生物9。藉由在醇溶液中與福馬林反應，得到6_ 羥基亞甲基衍生物1 〇。在羥基轉化為脫離基（舉例而言， 如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯（化合物1 1)或者苯甲酸酯）後，化 131976.doc -24- 200906846 合物13可藉由與三甲基碘化氧鎳使用鹼（舉例而言，如鹼 金屬氫氧化物，或鹼金屬烷氧化物）在適宜的溶劑（舉例而 吕’如二曱基亞石風）中反應而製備。 對於6-亞曱基之引入，化合物1〇可使用（例如）於二氧雜 環己烷/水中的鹽酸而脫水。6_亞曱基亦可由n產生（參見 德國專利第DE-A 34 02 3291號、歐洲專利第Ep_A 〇 15〇 157號、美國專利第US_A 4,584,288號；以㈣从 2464 (1991)) 〇 用來製備6-亞曱基化合物之另一可能性在於在乙酸鈉存 在下使用（例如）磷醯氣或五氯化磷於諸如氯仿等適宜的溶 劑中4(5)不飽和3_酮（例如化合物2)與甲醛之縮醛的直接反 應（參見，例如K. A_n，H. H〇fmeister，η, Laurent&R Wiechert ’ 3辜（1982))。 該6-亞曱基化合物可用來製備具有化學通式丨之化合 物，其中等於甲基且省去與r7而在〇0與以之間形成 雙鍵。 為此，（例如）可使用办⑽2/，1619 (196为中所闡 述之方法，其中可藉由使該等6_亞甲基化合物在乙醇中與 5%鈀-碳觸媒（其用氫或藉由與少量環己烯一起溫熱來預處 理）一起溫熱來達成雙鍵之異構化。若向該反應混合物中 添加少量環己稀，則該異構化亦可使用未經預處理之觸媒 實施。可藉由添加過量乙酸鈉來防止少量氫化產物的產 生。 然而，亦可直接製傷6_甲基_4,6_二稀_3酮衍生物（參見 131976.doc -25· 200906846 K. Annen ’ H’ H〇fmeister，H Laurent 及 R. Wiechert，

Lieb. Ann. 712(1983)) 〇 其中尺❶係α-甲基官能團之化合物可由6_亞曱基化合物藉 由氫化在適宜的條件下製備。最好的結果（外-亞曱基官能 團之選擇性氮化）係藉由轉移氫化達成（乂 3578 (1954))。若在適宜的溶劑（舉例而言，如乙醇）中在氫化物 供體（舉例而言，如環己烯）存在下加熱該等6_亞甲基衍生 物，則可以極佳產率得到6α_曱基衍生物。少量6β_甲基化 合物可由酸異構化1619 。 亦可選擇性製備6β_曱基化合物。為此，在二氯甲烷中 在催化量酸（例如對曱苯磺酸）存在下使4_烯_3_酮（舉例而 吕，如化合物2)與（例如）乙二醇或原甲酸三甲酯反應以得 到相應的3-縮酮。在該縮酮化期間，位置5(C5)上雙鍵異構 化。可使用（例如）有機過酸（例如間-氣過苯甲酸）在諸如二 氣甲烷等適宜的溶劑中達成該5_雙鍵之選擇性環氧化。對 此另一選擇為，亦可使用過氧化氫在（例如）六氣丙酮或 硝基三氟苯乙酮存在下實施該環氧化。隨後可使用適當烷 基齒化鎂或烷基經化合物軸向打開該等5,6α_環氧化物。從 而侍到5α-羥基_6β_烷基化合物。可藉由在弱酸性條件 下乙酸或4 N鹽酸）下處理實施3 _酮保護基團之清除同時得 到5α-羥基官能團。使用（例如）稀氫氧化鈉水溶液實施h 起基官能團之驗性清除可獲得具有ρ_6_烷基之3_輞-稀化 合物。對此3 -選擇&，在更劇烈條件（鹽酸水溶液或另 一強酸）下縮酮清除可獲得相應的6α_烷基化合物。 131976.doc -26- 200906846 藉由與鹽酸羥基胺反應在三級胺存在下在介於_2〇與+40 c之間之溫度下可使具有化學通式I之所得化合物（其中z 係氧原子）轉化為其相應的肟（化學通式I且2：表*n〇h，其 中羥基可係順-或反-位）。適宜的三級鹼係（例如）三曱胺、 三乙胺、吡啶、N，N-二曱基胺基吡啶、；!，5_二氮雜二環 [4.3.0]壬·5_ 烯（dBN)& 丨，5_ 二氮雜二環[5 4 〇]十一巧·烯 (DBU)，吡啶較佳。其以如與|〇_八98/248〇1中所闡述類

似之方式施用用來製備屈螺酮之相應3_氧基亞胺基衍生 物。 用來製備具有化學通式丨且2表示兩個氫原子之最終產物 之3·氧代基團的去除可(例如)藉由3_酮化合物之酮縮硫醇 的還原清除根據德國專利第DE_A 28 〇5 49〇中所指明之程 序實施。 $ 令人驚奇地’本發明化合物特徵在於具有強助孕活性且 在大鼠維持純測試中於皮下投與後具有較強活性。 於大鼠上實施維持妊娠測試： 在姓娘大鼠中，去除黃體或閹割可誘發 源投與與適宜劑量精助於外 M。在摘除卵巢::上::之黃體酮(孕激素)，可維持 之外周助孕活性。⑻上維持㈣測試係用於確定化合物 道其=夜。第二天早上藉由評估陰 第1天。姓娠第8天 ：:精子评價為紅娠開始的 將該4動物在醚麻醉下摘除卵巢。在 131976.doc -27. 200906846 姓嬢第8天至第15天或第21天每天一次用測試化合物及外 源雌激素（雌酮，5微克/公斤/天）實施皮下治療。第8天在 卵巢摘除術前2小時實施第一次投與。未經閹割的對照動 物僅給予媒劑。 評價： 該實驗結束時（第15天或第21天），在C02氣氛下殺死該 等動物’並計算兩者子宮角中活胎兒（具有跳動心臟的胎 兒）及植入位置（包含自溶及萎縮胎盤在内的早期吸收及死 胎兒）。此外，第22天可檢查胎兒是否畸形。在無胎兒或 植入位置之子宮中，藉由用丨0%濃度硫化銨溶液著色確定 營巢位置之數量。計算維持妊娠速率作為活胎兒數量及營 巢位置總量（再吸收與死胎兒及營巢位置二者）之商數。對 於某些測試物質而言，測定表1中所指明之妊娠維持劑量 (ED50)。對於曲螺酮而言，該值係3·5毫克/公斤/天。 具有化學通式1之本發明衍生物具有極強的助孕活性。 此外’吾人已發現本發明衍生物在活禮冷表現抗鹽皮質激 素作用。因此’其在活邀巧應具有保鉀、排鈉利尿（抗鹽 皮質激素）作用。該等性能係使用下文所述之測試測定： 對於用來分析之細胞的培養，所用培養基係DMEM (杜 貝克改良鷹氏培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium)): 4500毫克/毫升葡萄糖；paa，編號E15_009)與10% FCS (Biochrom，SOI 15，批號 615B)、4 mM L-穀胺醯胺、1% 青黴素/鏈黴素、1毫克/亳升G418及0.5微克/毫升嘌呤黴 素0 131976.doc •28- 200906846 使報告細胞系以4 χ 1 04個細胞/孔之密度在每一情況下 皆具有96個孔之白色不透明組織培養板（PerkinElmer，編 號？12-106-017)中生長並保持在6%〇<：(：邛〇8(經活性碳處 理之血清，用來去除該血清中所包含之干擾組份）中。8天 後添加欲研究之化合物，並用該等化合物培育細胞丨6小 時。一式三份實施該等實驗。在培育結束時，去除包含效 應物之媒介並由溶胞緩衝液替代。在添加螢光素酶分析底 物（promega ’編號E1501)後，隨後將包含96孔之板引入微 量培養板光度計（Pherastar，BMG labtech)中，並量測發 光。使用用來計算劑量-活性關係之軟體來評價IC50值。 實驗結果示於表1中： 表1 化合物 MR拮抗 IC50[nM] MR拮抗活性 [最大效應之％] PR活體内 ED50[毫克/ 公斤/天S.C.] 17β·氰基_15β，16β-亞甲基-18a-同-19·去甲-雄g-4-烯-3-酮 18.0 103.44 0.01 17β-氰基-7α-曱基-18a·同-19-去甲-雄留-4-婦-3-鋼 16.0 99.07 17β·氰基·6β，7β; 15β，16β-雙亞曱基-18a-同-19-去曱-雄留-4-稀_3·酮 9.3 97.52 0.1 17β-氰基-17α-曱基-6α，7α-15β，16β-雙亞曱基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮 100 89.49 1.1 17β-氰基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-稀-3-酮 9.1 94.48 2.3 17β-氰基-17α-曱基-15β,16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄“烯-3-酮 0.48 64.87 0.1 131976.doc -29- 200906846 用來合成較佳本發明之下列實例用來進一步闞釋本發 明。各個合成實例中所揭示之新中間體如本發明i7p-氯基_ 18a-同-19-去甲-雄烯衍生物一樣係本發明之關鍵。 HPLC分離係在對掌性正相上實施，冑常所用固定相係 Clmalpak AD-H 5μ。通常，溶析係使用己烷與乙醇之混合 物實施。然而，在某些情況下亦使用其他溶析混合物，舉 例而言’如甲醇與乙醇之混合物。 實例1 up-氪基-18a-同·19-去甲-雄甾-4-稀_3_酮 la. 3_甲氧基-18a-同-19·去甲-雄甾_3(4)，5(6)-二烯-17-嗣 將50克18a-同-19-去甲-雄甾_4_烯-3,1 7_二酮溶於1升甲醇 及175毫升原曱酸三甲酯中。在25〇c下於攪拌下添加25〇毫 克對甲苯磺酸。在短時間後，使產物沈澱。將混合物在25 C下搜拌1小時並在-5 °C下1小時。將其用吼咬中和，將產 物以抽吸過濾出，並得到3-曱氧基-18a-同-19-去曱-雄留_ 3(4),5(6)-二烯-17-酮。 lb. 3·甲氧基-18a-同-19-去甲-雄甾-3(4),5(6)-二烯-17(8)-螺_ Γ，2’-環氧乙烷 在25 °C下將50克3-甲氧基-18a-同-19-去甲-雄留_ 3(4),5(6)-二烯-17-酮吸收於1升二甲基曱醯胺中。隨後， 在攪拌下添加68克三甲基碘化銃以及41克第三丁醇鉀，同 時使溫度保持在約20-25 °C。在90分鐘後，將該反應溶液 131976.doc -30- 200906846 授拌進入2升1 0¾氯化銨溶液中’並使該混合物攪拌3 〇分 知。將沈澱產物以抽吸過濾出，用水洗滌並吸乾，以得到 3-甲氧基-18a-同-19-去甲-雄留 _3(4)，5(6)-二烯-17(S)-螺一 Ά環氧乙烷。 MS: M+1 = 315.3 lc· 17P-羥基-17α-疊氮甲基_3_甲氧基_18^同_19去甲雄甾_ 3(4)，5(6)-二烯 ( 在授拌下將5〇克3-甲氧基-18 a-同-19-去甲-雄甾_ 3(5)，5(6)-二烯-17(S)-螺環氧乙烷懸浮於15升乙二醇 中，與90克疊氮化鈉混合並在11〇_12〇〇c下攪拌9小時。冷 部後，將該混合物倒在3升水上，將沉澱物以抽吸過濾 出，並使過濾器殘餘物自甲醇中再結晶，以得到丨7β-羥基_ 17α-疊氮甲基-3-曱氧基_18心同_19_去曱_雄甾_3(4)，5(6)_二 稀。 MS: M+1 = 358.3 〇

Id. 3-甲氧基-18a-同-19-去甲-雄甾_3,5_二烯_17p_甲醛 將50克17β-羥基]7心疊氮甲基_3_甲氧基]同—I、去 * 曱-雄留_3,5_二烯溶於45〇毫升二氯曱烷中並藉由攪拌在22 C下逐步與68克三苯基膦混合。使該混合物攪拌1 2小時且 隨後濃縮至乾燥狀態以得到3_曱氧基_18a_同_19_去甲-雄 甾_3,5-二烯-17β-甲醛，其未經進一步純化即用於下一步 驟中。 131976.doc •31 - 200906846 e· i8a-同答經基亞絲_21，19二去甲孕留_4_稀_3酮 將來自前述步驟之粗產物3_曱氧基_18&_同_19_去甲-雄 留_3,5_二稀-17卜甲心容於4〇〇毫升吼。定中並藉由㈣㈣ 下與15克鹽酸經基胺溶於150毫升,卜定中之溶液混合。 此後，加熱至60°C持續2小時並使該溶液冷卻至22它。用 濃鹽酸調節為PH 1-2,隨後用500毫升水稀釋，用乙酸乙 酯萃取並進行濃縮。藉由在矽膠上層析對殘餘物實施純化 以得到18a•同-20·㈣亞胺基·21，19_二去甲·孕K稀 酮。

If. 17P-II基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮 將4克18a-同-20-羥基亞胺基-21，19-二去甲也 十每_4-烯·3_ 酮溶於40毫升吡啶中並在1 〇°C下逐滴添加6 5臺| 毛幵甲烷磺 醯氣。1小時後，將該反應混合物倒入400毫升a + 、 八中，隨後

用乙酸乙酯萃取並進行濃縮。藉由在矽膠上層析對殘餘 實施純化並自甲基第三-丁基醚重結晶以得到】7β 、物 /卜氰基- 18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮。 土 所選信號）: W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標 1.12 (m, CH3-CH2), 5.83 (s, 4-H) MS: M+l = 298 實例2 17β-氰基-18a-同-19-去甲-雄甾-4,6-二烯-3-鯛 2a. I31976.doc -32- 200906846 17P-氰基-3-甲氧基同-19-去甲-雄甾_3 5(6)_二烯 以與實例1 a中所示說明類似之方式使3 3克17β-氰基-1 8a-同-19-去甲-雄留_4_烯_3-酮反應以得到17β_氰基_3·甲 氧基-18a-同-19-去曱-雄留_3,5(6)_二烯，其未經處理即進 一步反應。 2b. 17P-氡基-18a-同-19-去甲-雄甾_4,6_二烯_3_酮 將實例2a之粗產物懸浮於丨〇〇毫升丨_曱基_2吡咯啶酮 中。此後，在0 C下依次與4毫升1 〇%乙酸鈉溶液以及在該 溫度下每次少量與1.6克丨，3·二溴_5,5_二甲基乙内醯脲混 合，在〇°C (冰浴）下攪拌〇·5小時，與1<5克溴化鋰以及丨3克 碳酸鋰混合，並在l〇(rc浴溫下攪拌3 5小時。隨後將其攪 拌進入冰-水/食鹽中，並過濾出沈澱以得到17卜氰基_i8a_ 同-19-去甲-雄留_4,6-二稀-3-_。 W-NMR (300 MHz ’ CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 1-14 (m, 3H, CH3-CH2), 5.78 (s, 1H, H-4), 6.13 (m, 1H, H-6), 6.20 (m, 1H, H-7) MS: M+l = 296 實例3 : 17P-氪基-7α-甲基-18a-同-19-去甲-雄甾_4_烯_3·酮 在至皿下將67毫克氣化銅（I)添加至1 .〇克1 7β-氰基_i 8a 同-19-去甲-雄甾_4,6-二烯-3-酮溶於50毫升四氫呋喃中之 溶液中，並使該混合物在冷卻至_15t之前攪拌1〇分鐘， 隨後用4S0毫克氣化鋁對其實施處理，在該溫度下攪拌 131976.doc -33- 200906846 用4.5毫升甲基肩化鎂溶液（3 m於四氯咬喃中）逐滴 處理並在·啡下授拌H、時。為進行處理，在下用3〇 毫升2河鹽^處理該反應混合物，在室溫下授拌〇.5小時， 添加至水中1乙酸乙酿萃取3次，用硫酸鈉乾燥，在真 空中滚縮，並在矽膠上使用己烷/乙酸乙醋實施層析。得 到ΠΡ-氰基-7α_曱基-183_同_19_去甲·雄留冬稀_3_酮。 H NMR (300 MHz，CDCI3 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.77 (d, 3H, J=6, 97, 7-CH3), 1.13 (m> 3H, CH3-CH2), 5.84 (s, 1H, H-4)= 實例4 : 17β-氰基-7α-乙基-18a-同-19•去甲-雄甾_4_稀_3_酮及 17β-|1基-7β·乙基-18a-同-19-去甲-雄甾_4-烯-3-酮 根據實例3之方法，採用存於乙喊中之乙基溴化鎂替代 曱基溴化鎂，HPLC後得到17β-氰基_7α_乙基-18a•同_19_去 甲-雄错_4_烯-3-酮作為部分I及ι7β_氰基·7卜乙基_18心同_ 19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮作為部分π。 17?-氰基-7α-乙基-18a·同-19-去甲-雄甾_4_烯_3·酮： W-NMR (3 00 MHz, CDC13 TMS作為内標，所選信號）：§ = 0.87 (m, 3H, 7-CH3-CH2), 1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.85 (s, 1H, H-4) 17P-氱基-7卜乙基-18a-同-19-去甲-雄甾_4-稀_3-酮： W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.87 (m, 3H,7-CH3-CH2), 1.12 (m, 3H, CH3-CH2), 5.82 (s, 1H, H-4) 13I976.doc •34- 200906846 實例5 17β-氰基-7α-乙稀基-18a-同-19-去甲-雄留_4_稀-3-嗣及 17β-氰基-7β-乙稀基_i8a-同-19-去甲-雄甾_4_稀-3-酮 根據實例3之方法，採用乙烯基溴化鎂替代甲基溴化 鎂’ HPLC後得到17β-氰基-7ct-乙烯基-18a-同-19-去甲-雄 甾-4-烯-3-酮作為部分I及ι7β_氰基_7β_乙烯基_18心同-19_ 去甲·雄留-4-烯-3-酮作為部分Π。 17β-|1基-7α-乙稀基-18a-同-19-去甲-雄甾_4_稀-3-嗣： W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 1.13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.08 (m, 2H, CH2=CH), 5.72 (m, 1H, CH2 = CH), 5.84 (s, 1H, H-4) 17β-氰基-7β-乙稀基-18a-同-19-去甲-雄甾_4_稀_3_嗣： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 1.12 (m, 3H, CH3-CH2), 4.98 (m, 2H, CH2=CH), 5.70 (m 1H, CH2 = CH), 5.83 (s, 1H, H-4) 實例6 17β -氰基- 7α-環丙基-18a -同-19-去甲-雄甾_4_稀_3_辆及 17β-氟基-7β-環丙基-18a-同-19-去甲-雄甾_4_稀·3-明 按照實例3之方法’採用環丙基演化鎮替代甲基漠化 錢’ HPLC後得到1 7β-氣基-7α-環丙基-1 8a-同-19·去甲_雄 甾-4-烯-3-酮作為部分I及17β -氰基-7β-環丙基_18&_同_i9 去甲-雄崔-4-烯-3-酮作為部分Π。 基·7α-環丙基-18a -同-19-去甲-雄甾_4-稀-3·闲： ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：§ = 131976.doc -35· 200906846 -0.05 (m，1H，環丙基），0·26 (m，1H，環丙基），〇·47 (m， 3H，％ 丙基），1.13 (m，3H，CH3_CH2)，5 88 (s，lH，H 4) 17β-|1基-7β-環丙基_183_同_19_去甲雄甾—4稀嗣： iH_NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：6 = 0.13 (m，1H，環丙基），〇,28 (m, 1H,環丙基），0.58 (m，3H, 環丙基），1.14 (m，3H，CH3-CH2)，5.81 (s，1H，H-4) 實例7 17P-II基-6β-羥基甲基_183_同_19_去甲-雄甾_4_烯_3_酮 將3克17β-氰基-18a-同-19-去曱-雄留_4-烯-3-酮吸收於16 毫升甲醇中，用1.6毫升吡咯啶處理，並加熱回流丨小時。 冷卻後’將產物採用抽吸過濾出’用少量冷曱醇洗滌並抽 吸乾燥。將該結晶溶於3〇毫升苯及60毫升乙醇中，添加 3 · 1毫升3 0%濃度曱醛溶液。在室溫下攪拌2小時後，將該 混合物濃縮至乾燥狀態並在矽膠上實施層析。得到丨7β_氰 基-6β-羥基曱基_i 8a-同-19-去甲-雄留-4-烯_3_酮。 W-NMR (3 00 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 1.12 (m，3Η，CH3-CH2)，3.67 (m, 2Η, CH20H)，5.90 (s, 1H, H-4) 實例8 : 17P-II基-6,6-伸乙基-18a·同-19-去甲-雄甾-4-烯-3_酮 以一份將2.93克甲苯磺醯氣添加至1.74克17β-氰基_6β-經 基甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-晞-3-Siq溶於20毫升吼。定中 之溶液中’並在室溫下使該混合物攪拌6小時。隨後將該 反應混合物倒入冰_冷丨N HC1中，且將沈澱粗產物以抽吸 131976.doc •36- 200906846 :”二再次溶於乙酸乙酿中。在每一情形下皆用水、 〇 = II鈉溶液及飽和氯化鈉溶液絲2次並使用硫酸 無有機相，1缩至乾燥狀態後得到導氰基_6β_甲笨 〜醯氧基甲基n19.去甲.雄“_稀_3酮，其立即施 用於後續步驟中。

在室溫下以數份形式將450毫克氫化鋼添加至3克三甲基 蛾化氧疏溶於5〇毫升乾燥DMSq中之溶液中並在完成添二 後使該混合物在室溫下㈣丨小時。隨後，將15克導氛 基甲苯磺醯氧基甲基_18a_同，_去甲_雄留_4_烯_3, 之溶液添加至所形成内鏽鹽中，並使該混合物在室溫下授 拌時。藉由添加35〇毫升水終止反應後，用15〇毫升乙 酸乙S旨萃取2次，用水及飽和食鹽溶液洗蘇有機相並用硫 酸鈉進行乾燥，濃縮該有機相並得到17卜氰基_6,6_伸乙 基-18a-同-19-去甲-雄留_4-烯-3_酮。 ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：§ = 〇·40 (m，1Η，6,6-伸乙基）0.54 (m，1Η，6,6_伸乙基）〇 68 (m，1Η，6,6-伸乙基）0.9-1.13 (m，1Η，6,6-伸乙基）ι·13 (m, 3H, CH3-CH2) 5.68 (s, 1H, H-4) 實例9 : 17β-|1基·6β，7β-亞甲基-18a-同-19·去甲-雄甾_4_稀_3__及 17Ρ-氰基-6α，7α-亞甲基-18a_同-19-去甲-雄甾_4_稀·3-嗣 在室溫下以數份形式將468毫克氫化鈉添加至3 〇9克三 甲基蛾化氧疏溶於25毫升乾燥DMSO中之溶液中，且在完 成添加後’使該混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，將1 〇 131976.doc -37- 200906846 克17β -亂基-18a-同-19 -去曱-雄甾_4 6 -咕， 田今，b-一烯_3·酮之溶液添 加至所形成内錄^令，ϋ使該⑨合物在室溫_^#6 + 時。藉由添加15〇毫升n^c丨溶液終止反應後，用75毫升乙 酸乙S旨萃取2次，用水及飽和食鹽溶液洗條有機相並用琉 酸鈉進行乾燥，將該有機相濃縮至乾燥狀態。在矽膠 • 烷/乙酸乙醋（0-50。/。）]上快速層析得到Πβ_氰基_6β，7β亞甲 基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17ρ_氰基_6(χ，7α_亞甲 基-18a -同-19 -去甲-雄留-4-歸-3- _。 ^ 17P-氰基-6P，7P-亞甲基_18a-同-19-去甲-雄甾·4_烯_3_鲷： H-NMR (300 MHz，CDC13 TMS 作為内標，所選信號）：8 = 0.51 (m，1H，6β，7β-亞甲基）1.11 (m，3H，CH3-CH2) 6.11 (s，1H，H-4) 17好-氰基-6(*,7(*-亞甲基-183-同-19-去甲_雄甾_4_稀_3_明： W-NMR (3 00 MHz, CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0·68 (m，1H，6α，7α-亞曱基）0.89 (m，iH，6α，7α-亞甲基） 1.13 (m, 3H, CH3-CH2) 6.03 (s, 1H, H-4) ϋ 實例10 17β_·11ί基_17α-甲基-18a -同-19 -去甲-雄甾_4_嫌_3-網 10a. 17β -氣基-17α_甲基-3-甲氧基-18a -同-19-去甲-雄甾-3,5-二稀 在-78°C下向2.6克17β-氰基-3-甲氧基_18a-同-19-去甲-雄 甾-3,5-二烯溶於80毫升THF中之溶液中逐滴添加14.7毫升2 Μ二異丙基醯胺鋰溶液。在-78 °C下使該混合物攪拌1小 時，添加2.35毫升碘曱烷，並使該混合物溫熱至室溫。添 131976.doc -38 - 200906846 力5毫升飽和氣化銨，並用j 〇〇毫升乙酸乙醋萃取該混合 物3次。使經合併有機萃取物濃縮並自τ醇結晶以得到 Ι7β-氰基-17α-甲基·3_甲氧基抓同_19_去甲·雄留_3,5_二 稀’使其立即進一步反應。 10b. 17P-II基-17α_甲基.183_同_19_去甲·雄留_4稀_3嗣 將2克17β-氰基-ΐ7α_曱基_3_甲氧基_18^同_19去甲-雄 甾_3,5_二烯吸收於50毫升甲醇中並與3毫升1 Ν鹽酸混合。 ' 1小時後，用飽和碳酸氫納溶液中和該批料並在減壓下實 施浪縮，沈澱產物。採用抽吸對其實施過濾、用水洗滌並 自乙酸乙酯重結晶以得到17β-氰基_17α_曱基_15ρ，16β_亞曱 基-19-去甲-雄甾-4-稀-3-酮。 17β-氰基-17α-曱基-Ι5β，16β-亞甲基·19-去甲-雄留_4_烯_3_ 酮： ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）·· δ = , 1.13 (m, 3H, -CH2-CH3), 1.29 (s, 3H, 17-CH3), 5.83 (s, 1H, H-4) 實例11 17p_|L基-17α -已基-18a -同-19-去甲-雄留_4_烯_3_酮 以與實例l〇a及10b中所指明方法類似之方式使用碘乙烷 替代蛾甲烧得到17β -氣基-17 α-乙基-18&_同_i9 -去曱-雄甾-4-烯-3-¾。 17β -氮基-17α-乙基-18a -同-19 -去曱-雄错-4 -稀-3-嗣： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 131976.doc -39- 200906846 1.11 (m，6H，CH2-CH3, 17-CH2-CH3)，5.82 (s，1H, H_4) 實例12 ’ ’ 17P-II基-15β，16ρ·亞甲基-18a-同-19_去甲_雄错_4稀3嗣 12a. 17_氰基-15P，16P-亞甲基_3_甲氧基_18£|_同七去甲雄培· 3,5(6)-二烯 將50克15β，16β-亞甲基_3_甲氧基_18&_同_lg_去甲-雄留_ 3,5(6)-二烯溶於860毫升二甲氧基乙烷與6〇3毫升第三丁醇 之混合物中並每次少量與180克第三丁醇鉀混合。隨後， 在劇烈攪拌下添加62.5克對-甲苯磺醯基曱基異氰化物 (TOSMIC)並隨後使批料在室溫下攪拌4小時。隨後將該批 料倒在1.5升冰-水上並用乙酸乙酯實施萃取。用硫酸鈉乾 燥有機相且實施過濾並濃縮濾液。如此獲得之粗產物未經 純化即進一步反應。 12b. 17P-氰基-15β，16ρ-亞甲基-I8a_同-19-去甲_雄甾_4_烯_3酮 及 17(*-氰基-15泛，16衫-亞曱基-183-同-19-去甲_雄甾_4_烯_3__ 將4.5克矽膠懸浮於7·8毫升二氣甲烷中並與2毫升飽和草 酸水溶液混合。隨後，添加溶於2毫升二氣甲烷中之12克 17-氰基-15β，16β_亞甲基-3_甲氧基_18a同_19-去甲-雄留_ 3,5(6)-二烯並隨後將該混合物攪拌24小時。隨後將矽膠以 抽吸過濾出，用二氣曱烷洗滌過濾器殘餘物並濃縮濾液。 在矽膠上使用己烷與乙酸乙酯之混合物快速層析後，藉助 131976.doc •40- 200906846 於HPLC在對掌性正相上使用己烷與乙醇之混合物分離差 向異構17-腈。得到17α-氰基_15β，16β_亞曱基_18心同_19_去 甲-雄留_4_烯_3-酮作為部分！及17ρ_氰基·丨邛，丨邛-亞甲基_ 18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮作為部分π。 17Ρ-氰基-15Ρ，16Ρ-亞甲基_18a同-19_去甲雄留_4烯3 酮：

WNMR (300 MHz，CDCh TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.45 (m, 1H), 0.90 (m, lH)> 1.13 (tj 3H, J=7.3 Hz, CH3-CH2), 1.27 (m, 1H), 1.37 (ϊη,1Η)5ΐ.67 (m, 2H), 1.82 (m, m)，U7 (m, m)，2.〇6 (m，1H)，2 12 (m，ih)，2 4〇 ㈨ 2H)，2_68 (d 寬峰，1H、J=4.4 Hz)，5.86 (s，m，H4) 17a-氰基_15β，16β·亞甲基_18。同_19去甲雄n㈣ 酮： i-NMR (D6-DMSO): 0.38 (m，1H)，〇 72 (m，m)，〇 3H, J=7.2Hz, CH3-CH2),2.91(dt^5lHj J=4 ? ^ (s, 1H, H-4) ’ ’ 實例13 17P-氰基-15Ρ，16Ρ·亞甲基-183_同 _19_ 云平-雄留·4,6· _接 3-酮 一烯- 以與實例1 a中所示說明類似之方式 八將17β-鼠基_15 亞甲基去曱·雄^3__轉化為二，咖 以與實例2b中所示說明類似之方式進一步對其實施卢蜒， 無需純化以得到Πβ-氰基-1外，16卜亞 ’、 處理而 μ芘甲基-18a-同-19_土 雄甾-4,6-二烯-3-酮。 '甲- 131976.doc 41 200906846 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.53 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH3-CH2), 1.84 (m, 1H)，1.95 (m，1H)，2.71 (d 寬峰，1H，J=4.3 Hz)、5.81 (s， 1H, H-4), 6.27 (m, 1H, H-6), 6.42 (m, 1H, H-7) 實例14 170-氰基-6口，7好-150，16择_雙亞甲基-183-同-19-去甲-雄甾_4-烯-3-酮及 17衫-氟基-6〇1，7(]1_153，16於-雙亞甲基-183-同-19-去甲-雄甾-4-稀-3-嗣 以與實例9中所示說明類似之方式使1 7β_氰基_ 1 5β，1 6β-亞甲基-18a-同-19-去甲·雄留-4,6-二烯-3-酮反應。在處理 及HPLC分離後得到17β-氰基-6β，7β-1 5β,16β-雙亞甲基-1 8a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-6〇1，7(1_150，160-雙亞 曱基-18a-同-19 -去甲-雄甾-4 -烤-3-酿]。 17β-|1 基-6β，7β-15β，16β-雙亞甲基-lSa-同 去甲-雄甾-4-烯-3-酮： ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.51(m，lH)，0.59(m，lH)，1.03(t，3H，J = 7.3Hz，CH3- CH2)，1.20 (m，1H)，1.31 (m，1H)，1.73 (m，2H)，2 〇9 (m， 1H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.70 (d寬峰，1H, J=4,4 Hz)，6.13 (s，1H，H_4) 17?-|1基-6〇1，7〇1-15好，16於-雙亞甲基-183-同-19-去曱-雄留-4-稀-3-明： ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 131976.doc •42- 200906846 0.48 (m，1H)，0.79 (m，1H)，0.84 (m，1H)，1.05 (t，3H J=7 3 Hz, CH3-CH2)，1.16 (m，1H)，1.41 (m，1H)，2.68 (d寬峰， 1H, J=4.4 Hz), 6.05 (s5 1H, H-4)

實例IS 17β-氟基- l7a-甲基-15β，16β-亞甲基-18a -同-19•去甲_雄留_ 4-稀-3-嗣 根據實例10a及10b中所示說明由17-氰基-ΐ5β,16β_亞甲 基-3-曱氧基-18a-同-19-去曱-雄留-3,5(6)-二烯得到17戸_氰 基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留·4_稀_3_ 酮0 h-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.42(m,lH)，0.88(m，lH)，1.04(t,3H,J=7.3Hz，CH3· CH2), 1.37 (s, 3H)，5.86 (s，1H，Η·4) 實例16 17β-氱基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲_雄错- 4,6-二稀-3·嗣 以與實例几類似之方式由17β_氰基_17α_甲基_15ρ，16β亞 甲基-3 -甲氧基-1 8a-同-19-去甲-雄甾_3,5-二烯得到！7β_氰 基-17α-甲基-15β，16β·亞曱基_18a-同·19_去甲-雄甾_4,6_二 稀-3-酮。 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 〇·53 (m，1Η,環丙基），11〇 (m，3H，cH2_CH3), 1.43 (s, 1H, 17-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4), 6.30 (m, 1H, H-6), 6.46 (m, 1H, H-7) 131976.doc •43· 200906846 實例17 17P-IL基-7α，17α-雙甲基_183_同_19_去甲_雄甾_4_烯_3_酮 藉由實例3中所示說明將17β-氰基-17α-甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4,6-二烯_3_酮轉化為hPlc分離後所得的17β-氰 基_7α’17α_雙甲基-Wa-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮。 17於-氰基-7〇〇，17(*-雙甲基_183_同_19_去甲_雄甾_4_烯_3_ 酮： H-NMR (CDC13): 0.88 (d, 3H, J=7.34 Hz, 7-CH3), 1.05(m, 3H, CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 5.85 (s, 1H, H-4) 實例18 17β-氰基-7α-乙基·ΐ7α_甲基_18a同_19去甲雄甾_4烯·% 酮及17β-氰基·7ρ-乙基-ua·甲基18a同·19去甲雄甾 稀-3-嗣 以與實例3中所示說明類似之方式使用乙基演化鎂替代 甲基漠化鎮在HPLC分離後由17卜氰基_ηα_甲基-ΐ5β，ΐ6β_ 亞曱基-18a-同-19-去甲-雄留_4,6_二烯_3_酮得到i7卜氰基_ 7α-乙基-17α-甲基-18a-同-19-去曱雄心稀小_及17卜 氰基-7β-乙基-17cx·甲基_18a·同]9_去甲雄留稀_3_網。 17P-氰基-7α-乙基-17α·甲基-18、同19去曱雄留4烯_3 酮： >H-NMR (CDC13)： 0.92 (m, 3H, 7-CH2-CH3), i.〇4 (m, 3H CH2-CH3)，1.38 (s，3H，WCH3)，5 87 (s，m，H 4) ’ ’ 17P-氰基-7P-乙基-17«-甲基18^同_19_去甲雄留_4烯-3_ 酮： 131976.doc 44- 200906846

丨H-NMR (CDC13): 0.92 (m，3H，7-CH2-CH3)，1.04 (m，3H CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4) 實例19 17β-氟基-17α-曱基-7ct-乙烯基-18a-同-19-去甲-雄辑_4_稀_ 3-酮及17β-氟基-17α-甲基-7P-乙烯基-18a-同-19-去甲_雄 留-4-稀_3·嗣 以與實例3中所示說明類似之方式使用乙烯基溴化鎂替 代甲基溴化鎂在HPLC分離後由17β-氰基-17α-甲基_ 15β，16β-亞曱基-18a-同-19 -去曱-雄甾-4,6 -二稀-3-_得到 17β-氰基-17α-甲基·7α-乙烯基-18a-同-19-去甲-雄甾.4_婦_ 3-酮及17β-氰基-17α-曱基-7β-乙烯基-18a-同-19-去甲-雄 甾-4-烯-3-酮。 17β-氣基_ 17w甲基-7α-乙稀基-18a -同-19·去甲-雄留-4-稀_ 3-酮： 'H-NMR (CDC13): 1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.36 (s, 3H, 17-CH3), 5.17 (m, 2H, CH2=CH), 5.83 (m, 1H, CH2=CH) 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氟基-17a-甲基-7β-乙烯基-18a-同-19-去甲·雄甾-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDC13): 1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.35 (s, 3H, 17-CH3), 5.02 (m, 2H, CH2=CH), 5.90 (m, 1H, CH2 = CH) 5.85 (s, 1H, H-4) 實例20 17P-氰基-7α-環丙基-17α-甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯- 131976.doc -45- 200906846 3·酮及17Ρ·氰基-7P-環丙基-17α-甲基-18a-同-I9-去甲-雄 甾-4-烯-3-酮 以與實例3中所示說明類似之方式使用環丙基溴化鎂替 代甲基溴化鎂在HPLC分離後由17β-氰基-17α-曱基-18a-同-19_去曱-雄留·4,6-二烯-3-酮得到17β-氰基-7tx-環丙基-17α-甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮及17β-氰基-7β-環丙 基-17α-甲基-18a-同-19 -去曱-雄甾-4 -婦-3-酮。 17β-氰基-17α·甲基-7α-環丙基-18a-同-19·去甲-雄甾-4-烯-3-酮： H-NMRCCDClJO.i^n^lH，環丙基），〇.35(m，lH，環丙 基），0.49 (m，1H，環丙基），0.59 (m，2H，環丙基）1.06 (m, 3H, CH2-CH3), 1.40 (s, 3H, 17-CH3) 5.90 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17α-甲基-7P-環丙基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮： iH-NMR (CDC13): 0.22-0.90 (m,環丙基），1.07 (m，3H， CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3) 5.82 (s, 1H, H-4) 實例21 17β-氰基·17α-甲基-6α,7α-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮及Ι7β-氟基-17α-甲基-6β，7β-亞曱基_i8a-同-19-去 甲-雄辑-4-烯-3-嗣 以與實例9中所示說明類似之方式由丨7β_氰基_丨7α_甲基_ 18a-同-19-去曱-雄留-4,6-二烯-3-酮得到17β_氰基_ΐ7α·曱 基-6〇1，7〇1-亞甲基-183-同-19-去甲-雄甾_4_烯-3-酮及170-氰 基-17α-曱基-6β，7β-亞甲基-18a-同· 19-去曱-雄甾-4-烯-3- I31976.doc -46- 200906846 酮。 17β-氰基-17α-甲基-6β，7β-亞甲基-18a-同-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： 】H-NMR (CDC13): 0.49 (m，1H，6β，7β-亞甲基），0.59 (m， 1H，6β，7β-亞甲基）1.02 (m, 3H，CH2-CH3)，1.40 (s，3H， . 17-CH3), 6.12 (s, 1H, H-4) 17β-氰基-17a-甲基-6α,7a-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮： (' 1H-NMR (CDC13)·· 0.46 (m，1H，6α，7α-亞曱基），1.04 (m, 3H, CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 6.05 (m, 1H, H-4) 實例22 17β_氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮 22a. 17β·氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-3-甲氧基_18a-同-19-去甲-雄留-3,5(6)-二烯 以與實例10a中所示說明類似之方式由17-氰基-15β,16β-亞曱基-3-曱氧基-18a-同-19-去曱-雄崔-3,5(6)-二烯得到 17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-18a-同-19-去甲-雄留-3,5(6)-二烯，只是此處所用碘甲烷由碘乙烷替 代。 'H-NMR (d6-DMSO): 0.39 (m, 1H), 0.94 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.12 (t, 3H, J=7.3 Hz), 3.49 (s, 3H, -3-0-CH3), 5.25 (s, 1H, H-4), 5.31 (s 寬峰，1H，H-6) 131976.doc •47- 200906846 22b. 17β·氱基-17α-乙基-15p，16p-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮 以與實例1〇b中所示說明類似之方式使17β-氰基-17α-乙 基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-18a-同-19-去甲-雄甾-3,5(6)-二烯反應以得到17β-氰基-17α-甲基-15β，16β·亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-稀-3_嗣。 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，所選信號）：δ = 0.42 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH3-CH2), 1.37 (s, 3H), 5.86 (s, 1H, H-4) 實例23 17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4,6-二烯-3-酮 以與實例2b類似之方式由17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞 甲基-3-甲氧基-18a-同-19-去曱-雄留-3,5-二稀得到17β -氰 基-17 α-乙基-15β，16 β-亞曱基-18 a-同-19-去甲-雄崔-4,6-二 烯-3-_。 W-NMR (d6-DMSO): 0.43 (m，1H，環丙基），〇·92 (t，3H， J=7.3 Hz), 1.08 (t, 3H, J=7.3 Hz), 5.72 (s, 1H, H-4), 6.27 (m, 1H, H-6), 6.46 (m, 1H, H-7) 實例24 17β-|1 基-17α-乙基·7α-甲基-15β，16β-亞甲基 _i8a -同-19-去 甲-雄留-4-烯-3-酮及 170-氣基-17(*-乙基-7衫-甲基-15衫，16择-亞甲基_183-同-19-去 131976.doc -48- 200906846 甲-雄崔-4-稀-3-酮 以與實例3中所示說明類似之方式在HPLC分離後由17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱雄甾-4,6-二烯-3-酮得到Ι7β-氰基·17α-乙基-7α-曱基-15β，16β-亞甲 基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-乙基-7β-甲基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-_。 17β·氰基-17α-乙基-7α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去 甲-雄留-4-稀-3-輞： W-NMR (CDC13): 0.44 (m，1H，環丙基），0.87 (d，3H， J=7.0, 7-CH3), 1.05 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.22 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.33 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氱基-17<x-乙基_7p_甲基-Ι5β，16β-亞甲基-18a-同-19-去 甲-雄留-4-稀-3-酮： 】H-NMR (CDC13): 0.51 (m，1H，環丙基），2.18-2.31 (m， 2H), 2.38 (m，1)，2.48 (m，1H), 5.82 (s，1H，H-4) 實例25 17β·氰基-7α，17α-雙乙基_i5p，i6p_亞甲基·18a同-19_去甲· 雄甾-4-烯-3-酮及 17β-氟基-7β，17α-雙乙基_ι5ρ，16ρ·亞甲基_183_同-19•去甲 雄留-4-稀-3-嗣 以與實例3中所示說明類似之方式使用乙基溴化鎂替代 曱基溴化鎂在HPLC分離後由Ι7β-氰基-17α-乙基-15β，16β- 131976.doc -49- 200906846 亞甲基-18a-同-19 -去甲-雄甾-4,6 -二烯- 3- ®g得到ΐ7β-氰基-7(1，17〇[-雙乙基-150，163-亞甲基-18&-同-19-去曱_雄留_4-婦-3-酮及17β-氰基-7β，17α-雙乙基-15β，16β-亞甲基_18心同_ 19-去曱-雄留-4-烯-3-酮。 17β-氟基-7{*-，17(*-雙乙基-15杉，1外-亞甲基_183-同-19_去 甲-雄留-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDCI3): 0.45 (m，1Η，環丙基），〇·92 (t，3Η, J=7.34, -CH2-CH3), 1.04 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.21 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.40 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-II 基-7P，17(X-雙乙基-15ρ，16β-亞甲基-183_同_19·去甲 _ 雄甾-4-烯-3-酮： W-NMR (CDC13): 0.51 (m，1H，環丙基），〇 92 (t，3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.03 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.20 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 2.61 (m, 1H), 5.84 (s, 1H, H-4) 實例26 17P-氰基-17α-乙基·15Ρ，16卜亞甲基·7α_&烯基·18a同_19_ 去甲-雄错-4-烯-3-酮及 17β-氟基-17α-乙基_ΐ5β，16ρ·亞曱基_7p_乙烯基_18a同19_ 去甲·雄留-4-烯-3-酮 以與實例3中所示說明類似之方式使用乙烯基溴化鎂替 代曱基溴化鎂在HPLC分離後由17卜氰基_17(χ_乙基_ 15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱_雄甾_4,6_二烯_3_酮得到 17β-氰基-17α-乙基_ΐ5β，16β-亞曱基_7α_乙烯基_18a同_19 131976.doc -50. 200906846 去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲 基-7β -乙稀基-18a-同-19 -去甲-雄留-4 -稀-3 -嗣。 17好-氰基-17(*-乙基-15於，16好-亞甲基-7〇1-乙烯基-183-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮： i-NMR (CDC13): 0.45 (m，1H，環丙基），1.05 (t，3H， J=7.28, -CH2-CH3), 1.20 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 2.13 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.14 (m ,1H , CH2 = CH), 5.18 (m ,1H, CH2=CH), 5.82 (m, 1H, CH2 = CH), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17a-乙基_15p，16p-亞甲基-7β·乙烯基-18a-同-19-去甲-雄锡-4-烯-3-酮： ’H-NMR (CDC13): 0_40 (m，1H，環丙基），1.04 (t，3H, J=7.28, -CH2-CH3)5 1.18 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 4.98 (m ,1H , CH2 = CH), 5.05 (m ,1H} CH2 = CH), 5.85 (s, 1H, H-4), 5.90 (m, 1H, CH2 = CH) 實例27 17β-氣基-7α-環丙基-17α-乙基-15β，16β·亞甲基-18a -同-19_ 去甲-雄销-4-烯-3-酮及 17P-氰基-7P-環丙基-lh-乙基-15β，16Ρ-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮 以與實例3中所示說明類似之方式使用環丙基溴化鎮替 代甲基溴化鎂在HPLC分離後由17β-氰基-17α-乙基_ 15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄甾-4,6-二烯-3-酮得到 17β-亂基- 7α-% 丙基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19- 131976.doc 51 200906846 去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17β_氰基-7β-環丙基-17α-乙基_ 15戸，160-亞曱基-18&-同-19-去甲-雄甾-4-稀_3-酮。 17β-氰基-7α-環丙基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a -同-19-去甲-雄错-4-稀-3-酮： ^-NMR (CDC13): 0.06 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 0.48 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 1.23 (t, 3H, J —7.28, -CH2-CH3), 1.89 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 5.90 (s, 1H, H-4) 17择-|1基-7好-環丙基-17€1-乙基-15於，163-亞甲基_183-同-19-去甲-雄留-4-稀-3-嗣： ^-NMR (CDCI3)： 0.28 (m, 2H), 0.45 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.28, -CH2-CH3), 1.21 (t, 3H, J = 7.28? -CH2-CH3), 2.40 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 5.90 (s, 1H, H-4) 實例28 17β-|1 基-17α-乙基-6α，7α-15β，16β-雙亞甲基 _i8a-同-19-去 甲-雄留-4-烯-3-酮及 17择-氰基-17€1-乙基-6於,7於-15贤，16衫-雙亞曱基_183_同-19-去 曱-雄留-4-烯-3-酮 以與實例9中所示說明類似之方式在HPLC分離後由17β- 氰基-17 α-乙基-15β，16β-亞甲基-18 a-同-19-去曱-雄甾-4,6-二婦-3 -酮得到17β-氰基-17α-乙基-6α，7α-15β，16β-雙亞曱 基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-乙基-6β，7β-15β，16β-雙亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮。 131976.doc -52- 200906846 17β -氰基-17α-乙基 _6α，7α-15β，16β-雙亞甲基_183_同_19-去 甲-雄留-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDC13): 0.47 (m, 1H), 0.77 (m? 1H), 〇.8l (mj 1H)，1.04 (t，3H，J=7.15, -CH2-CH3)，1.21 (t，3H，J = 7 33, -CH2-CH3), 2.27 (m，1H)，2.50 (m, 1H), 6.04 (s, ih, H-4) 17P-氰基-17«-乙基-6β，7ρ-15β,16ρ-雙亞曱基_183同 _19_去 甲-雄留-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDC13): 0.50 (m, 1H), 0.59 (m5 1H), 1.02 (t, 3H, 、丨 J=7.34, -CH2-CH3), 1.22 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.31 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 6.12 (s, 1H, H-4) 實例29 11-氮基-7〇1，17〇1-雙甲基-15好，16?-亞甲基-183-同-19-去甲-雄留-4-稀-3-闕 以與實例3中所示說明類似之方式在HPLC分離後由17P_ 氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4,6_ 二烯-3-酮得到17β-氰基-7α，17α-雙甲基- Ι5β，ΐ6β-亞甲基_ 18a-同-19-去甲·雄留-4-烯-3-酮。 17P-IL 基-7α，17α-雙甲基·15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4_烯-3-酮： ^-NMR (CDC13): 0.44 (m，1H，環丙基），0.89 (山 3H， J = 7.34 Hz, 7-CH3)，1.05 (m，3H，CH2-CH3)，1.39 (s，3H’ 17-CH3), 5.87 (s, 1H, H-4) 實例30 131976.doc -53- 200906846 17β-氟基-7α·乙基-17α-甲基-Ι5β，16ρ-亞甲基_183_同19去 甲-雄i-4-烯-3-酮及17Ρ-氰基_7ρ_乙基_17…甲基isp i6p 亞甲基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-嗣 以與實例3中所示說明類似之方式使用乙基漠化鎮替代 曱基溴化鎂在HPLC分離後由πβ-氰基·17α_甲基·15β丨邱 亞曱基-18a-同-19-去甲-雄留-4,6-二烯-3-酮得到17β_氛爲 7α-乙基-17α-甲基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲_雄甾4 烯-3-酮及17β-氰基-7β·乙基-Hex-甲基-15β，16卜亞甲基_ 18a-同-19-去甲-雄留-4-稀-3-酮。 17P-氟基-7α-乙基-17α·甲基-15P，16P-亞甲基_183_同_19去 甲-雄留-4-烯-3-酮： W-NMR (CDC13): 0.44 (m，1Η，環丙基）0.93 (m，3Η，7_ CH2-CH3), 1.04 (m, 3H} CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3) 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-7β-乙基-17a-甲基-15M6P-亞甲基-18a-同]9_去 甲-雄留-4-稀-3-酮： tNMR (CDC13): 0.51 (m, 1H，環丙基）〇.94〇,3化7- CH2-CH3), 1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.37 (s, 3H, 17-CH3), 5.85 (s, 1H, H-4) 實例31 17P-氱基·17α-甲基-7a-乙烯基-15p，16p-亞甲基-18a·同_19_ 去甲-雄留_4_烯-3-酮及17P-IL基-Ha-甲基·7ρ_乙烯基_ 15科，16卜亞甲基_183-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮 以與實例3中所示說明類似之方式使用乙烯基溴化鎂替 131976.doc -54- 200906846 代甲基溴化鎂在HPLC分離後由17(3_氰基-17α•曱基_ 15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱·雄甾·4,6-二烯-3-酮得到 17β -氰基-17α-甲基- 7α-乙稀基-15β,16β-亞甲基-18a-同-19-去曱-雄甾-4_烯-3-酮及17β-氰基_l7α-曱基-7β-乙烯基-l5β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-稀-3-_。 基 _17α·甲基- 7α·乙稀基-15β，16ρ·亞甲基-18a -同-19-去甲-雄留-4 -婦-3 -嗣： h-NMR (CDC13): 0.44 (m，1H，環丙基）1.〇5(〇1，3纪（：112-CH3), 1.37 (s, 3H, 17-CH3), 5.17 (m, 2H, CH2=CH), 5.83 (m, 1H, CH2=CH) 5.88 (s5 1H, H-4) 17好_氰基-17«-甲基-73-乙烯基-15於，160-亞甲基-183-同-19-去甲-雄留-4-稀-3-網： 1H-NMR (CDC13): 0.40 (m, 1H，環丙基）1.06(111，31^(：112-CH3), 1.36 (s, 3H, 17-CH3), 5.03 (m, 2H, CH2 = CH), 5.90 (m, 1H, CH2 = CH) 5.86 (s, 1H, H-4) 實例32 17p-|l 基-7α-環丙基 _17α_ 甲基 _l5p，16p-亞甲基-18a-同 _19-去甲-雄留-4·烯-3-酮及17β-氟基_7β-環丙基·17α-甲基-15β，16β-亞曱基-18a -同-19 -去甲-雄留-4-稀-3-嗣 以與實例3中所示說明類似之方式使用環丙基溴化鎂替 代甲基溴化鎂在HPLC分離後由17β-氰基-17α-曱基_ 15β，16β-亞甲基- i8a_同_19_去曱-雄甾-4,6-二烯-3-酮得到 17 β -氛基-7 a - J衣丙基_ 17 α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19·* 去甲-雄留-4-烯-3 -嗣及Ι7β-氰基-7β-環丙基-17α-甲基- 131976.doc -55- 200906846 1 5β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮。 17P-氱基-17α-甲基-7α-環丙基-Ι5β，ΐ6β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮： W-NMR (CDC13)_· 0.07 (m，1H,環丙基），0.35 (m，1H,環 丙基），0.41 (m, 1H，環丙基），〇,50 (m, 1H，環丙基），〇·59 (m，2Η，環丙基）1.07(111，311，（：^12-(：1"13)，1.40(3，311，17-CH3) 5.90 (s, 1H, H-4) 17P-IL 基-17α-甲基-7p-環丙基_ΐ5β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮： 'H-NMR (CDC13): 0.22-0.90 (m，環丙基），1.06 (m，3H， CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3) 5.82 (s, 1H, H-4) 實例33 17择-氰基-17(]1-曱基-6<*，7〇1-亞甲基-150，16衫-亞甲基-183-同-19·去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-甲基-6β，7β-亞甲 基-15β，16ρ-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3__ 以與實例9中所示說明類似之方式由17β-氰基-17α-甲基-1 5β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄甾-4,6-二烯-3-酮得到 17β-氰基-17α-甲基-6α，7α-亞甲基-15β，16β-亞甲基-18a·同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-曱基-6β，7β-亞曱 基-15β，16β-亞曱基-18心同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮。 17Ρ-氰基-17α-甲基-6α7α_亞甲基]5ρ，16ρ_亞甲基]83_同_ 19-去甲-雄留-4-稀-3、嗣： W-NMR (CDC13): 〇,47 (m，iH，6α，7α_ 亞甲基），1〇5 (m， 3H, CH2-CH3), 1.40 (Sj 3H, 17-CH3), 6.06 (m, 1H, H-4) 131976.doc -56- 200906846 17β-|1 基-17α-甲基- 6β，7β-亞甲基-15β，16β·亞甲基 _i8a-同_ 19-去甲-雄留-4-烯-3-酮： h-NMR (CDC13): 0.49 (m，1H，6β，7β-亞甲基），〇 6〇 (m， 1H，6β，7β-亞甲基）1.03(111，311，（1!1^2-〇113),1.4〇(3，3^117- CH3), 6.13 (s, 1H, H-4) 實例34 4_氣-17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19_去甲_ 雄甾-4-烯-3-酮 將100毫克17β-氰基-17 α-甲基- Ι5β，16β-亞曱基_183_同 19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮溶於1毫升吡啶中並冷卻至〇它。在 添加4 2微升續酿氣後，隨後使批料在〇 °c下授掉1 5小時 與飽和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯混合後，使該等相 分離並用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相。用硫酸鈉乾 燥有機相且實施過濾並濃縮濾液以得到4_氯_丨7卜氮美 17α-甲基-15β，16β-亞甲基_18卜同_19_去甲_雄留·4烯·^ _ 〇 ’ 4_氣_1邛_氰基_17α-甲基_15ρ，16ρ_亞甲基_l8a同19去甲 雄留-4-稀-3_明：

】H-NMR (CDC13): 0,44 (m，1H)，1.05 (t，3H，卜7.35, _CH CH3), 3.43 (m, 1H) ’ 2· 實例35 ί7β-氰基 _3,基 s 胺基·17an15p，16Pjfm 19-去甲-雄留-4-烯 將100毫克17β-氰基_17α_甲其 軋& ηα甲基_15β，16β_亞甲基_i8a_同- 131976.doc -57- 200906846 19-去甲-雄留-4-烯-3-酮溶於1毫升吡啶中並與34 5毫克鹽 酸羥基fe屍合。在125°C浴溫下攪拌1小時，使該批料在水 與乙酸乙酯之間分配。用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機 相、用硫酸鈉乾燥並實施過濾，濃縮濾液以得到17β-氰基_ 3-羥基亞胺基-17 α-甲基-15 β，ΐ6β-亞曱基-18 a-同-19-去甲_ 雄甾-4-烯作為肟之E/Z混合物。 17卩-氰基-3-羥基亞胺基-17(*-甲基-1印，16释-亞甲基_183-同_ 19-去甲-雄留-4-烯： ^-NMR (CDC13)： 0.41 (m, 1H), 1·〇3 (t, 3Η, J=7.35, -CH2-(：113)，1，36(3,311，-(：113)，5.91及6.5 8(各8，共111，14-4) Ο 131976.doc -58-

Claims (1)

1. 200906846 十、申請專利範圍： 1'種具有化學通式1之Οβ-氰基-18a-同-19-去甲-雄留_4 烯衍生物

   其中 係選自包含〇、兩個氫原子、NQR及 4 NNHS〇2R之群，其中R係氫或CVC4-烷基， R 係氫或南素， 此外或者： R6a Λ J>6b __ 一起形成亞甲基或1，2-乙烷二基，或係氫 且R6b係選自包含氫、甲基及羥基亞甲基之 群，及 R 係選自包含氫、Cl々烧基、c2-c3·烯基及環 丙基之群， 或者： R6a 〆 ^ ^氫且R與尺或者—起形成亞甲基或因在 9〗c6與c7之間形成雙鍵而被刪除， R ' R'°係氫或因在C9與C10之間形+触， RI5 d16 门$成雙鍵而被刪除， R 、R6係氫或一起形成亞甲基， I31976.doc 200906846 R 係選自包含氫、C!-C4_烷基及烯丙基之群， 該等取代基R4、R6a、R6b、r7、Rl5、Rl6及r17中之至少 一個不為氫’或使R6b#R7因在〇c7之間形成雙鍵而被 删除或因在C1與C2之間形成雙鍵而被刪除， 及八/奋劑合物、水合物、立體異構體、非對映異構體、 對映異構體及鹽。 2. 如請求項氰基_18^同_19_去甲-雄留_4_烯衍生 物，其特徵在於R15與R〗6—起形成亞曱基。 3. 如》月求項1或2之ΐ7β-氰基—18a-同-19-去甲-雄甾_4_烯衍生 物，其特徵在於Z係選自包含〇、1^(^及1^耶〇出之 群。 4·如請求項1或2之17β-氰基-18a-同去曱-雄留_4_烯衍生 物’其特徵在於Z表示〇。 5·如請求項！或2之Πβ-氰基-18a-同-19_去甲·雄留·‘烯衍生 物’其特徵在於R4係氫或氣。 5 6.如請求項1或2之17Ρ-氰基-18a_同-19-去甲-雄留_4·稀衍生 ^ 物，其特徵在於VWb —起形成丨，2-乙烷二基或在每一 情況下皆為氫。 7.如請求項丨或2之17β-氛基-18a-同-19_去甲_雄留烯衍生 物’其特徵在於R7係選自包含氣及甲基之群。 8·如請求項W2之導氰基指-同心去甲_雄留_4_稀衍生 物，其特徵在於尺⑼與尺7—起形成亞曱基。 9.如請求項⑽之叩氰基-“19_去甲_雄留冰稀衍生 物，其特徵在於R】7係選自包含氫及甲基之群。 131976.doc 200906846 月求項1之17β-氰基-18a-同-19-去曱-雄甾_4_烯衍生 物其係選自包含下列之群： 外氛基·17α_甲基-叫，吨亞甲基去甲-雄 甾·4-烯-3-酮， 叩氰基]5β，16β亞甲基·l8a.同·19_去甲㈣_4_稀_3_ 酮， 導氰基·6β·Μ基亞甲基·.同專去f _雄^ 4_稀_3_ 酮， 17β_氰基-6,6-乙烷二基-18^同_19_去曱-雄留_4_烯-^ 酮， 17β-氰基_6β，7β-亞曱基_18^同_19_去曱雄留_4烯_3_ 酮， 17β·氰基-6α，7α-亞曱基-18&_同_19_去甲_雄甾_4_烯_3_ 酮， 17β-氰基-17α-甲基-18a·同-19-去曱-雄甾_4_烯_3_酮， 17β-氰基-17α-乙基-18a-同-19-去曱-雄甾_4_烯_3_酮， 17β-氰基-7α-甲基_18a-同-19-去曱-雄甾_4_稀_3_酮， Ηβ-氰基-7β-乙基-18a-同-19,去曱-雄留-4_烯_3_酮， 170-氰基-7〇1-乙基-18&-同-19-去甲-雄崔-4_烯_3_酮， 17β-氰基-6β，7β; 15β，16β-雙亞甲基_1&同_19去曱-雄留· 4-稀-3·嗣， 17β-氰基-6α，7α; 15β,16β-雙亞甲基_18&_同·19_去甲_雄留-4-歸·3-嗣， 1 7β-氰基-7α-環丙基-18a-同-19-去曱-雄甾_4_烯·3·_， 131976.doc 200906846 17β-氰基-7β-環丙基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮， 17β-氰基-18a-同-19-去曱-雄留-4,6-二烯-3-酮， 17β-氰基-15β,16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄留-4,6-二 稀-3-酮， 17β-氰基-7α-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7β-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄 甾-4,6-二烯-3-酮， 17β-氰基-7α，17α-雙甲基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去 曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7α-乙基-17α-曱基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7β-乙基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞曱基-7α-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-7β-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7α-環丙基-17α-甲基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7β-環丙基-17α-曱基-15β,16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 170-氰基-17〇1-曱基-63,70-15 0,160-雙亞甲基-18及-同-19-去曱-雄甾-4-稀-3-酮， 131976.doc -4- 200906846 170-氰基-17〇1-甲基-6〇1，7〇1-15 0，160-雙亞甲基-183-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去甲-雄 留-4，6 -二稀-3 -嗣， 17β-氰基-17α-乙基-7tx-甲基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α-乙基-7β-曱基-15β,16β-亞甲基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7α-，17α-雙乙基-15β,16β-亞曱基-18a-同-19-去 曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7β,17α-雙乙基-15β,16β-亞甲基-18a-同-19-去 曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α-乙基-15β,16β-亞甲基-7α-乙烯基-18a-同-19-去甲-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-17α·乙基-15β,16β-亞甲基-7β-乙烯基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7α-環丙基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 17β-氰基-7β-環丙基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-18a-同-19-去曱-雄留-4-烯-3-酮， 170-氰基-17〇1-乙基-6戸，70-15 0，160-雙亞甲基-18&-同-19· 去甲-雄留-4-烯-3-酮及 170-氰基-17〇1-乙基-6〇1,7〇1-15 0,160-雙亞甲基-183-同-19-去曱-雄甾-4-烯-3-酮。 131976.doc 200906846 π. 一種如請求項1至1〇 _ 1 項之17β-氰基-18a-同-19-去 肖4烯衍生物之用途，其用來製造用於口服避孕 用於治療停經前、更年期及停經後症候群之藥物。 12.如睛求項丨j之用豆 八符徵在於该樂物具有助孕及抗鹽 皮質激素作用。 種藥物’其包含至少一種如請求項1至10中任-項之 β氰基18a-同-19-去曱_雄甾·4_烯衍生物及至少一種適 且的醫藥上無害添加劑。 :東項13之藥物，其另外包含至少—種雌激素。 5· Μ Μ之藥物’其特徵在於該雌激素係炔雖醇。 1 6.如請求項14之縫^ ^ 樂物’其特徵在於該雌激素係天然雌激 素。 17.如叫求項16之藥物’其特徵在於該天然雌激素係雌二 醇0 1 8 ·如請求項1 6之藥私^ ^ '、力’其特徵在於該天然雌激素係戊酸雌 二醇。 士 μ求項1 6之藥物’其特徵在於該天然雌激素係共軛雌 激素。 131976.doc 200906846 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   J

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