TW200906398A - Substituted furo[2,3-b] pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators - Google Patents

Description

200906398 九、發明說明： 【先前技術】 數個世紀以來大麻（Marijuana，saiiiva L.)及其 衍生物已用於醫學及娛樂目的。已測定大麻及印度大麻製 劑中之主要活性成份為Δ9-四氫大麻酚（Δ9-ΤΗ(：)。詳細研 究已揭示Δ9-ΤΗ(^及大麻驗家族之其他成員之生物作用經由 稱為CB 1及CB2之兩種G-蛋白偶合受體發生。CB1受體主 要存在於中樞及周邊神經系統中且在較小程度上存在於周 ί 邊器官中。CB2受體主要存在於淋巴組織及細胞中。已鐘 別出付生自化生四稀酸之大麻驗受體之三種内源性配位體 (大麻素、2-花生四烯醯基甘油及2-花生四烯酸甘油喊）。 各自為具有類似於V-THC之活性之促效劑，包括鎮靜、體 溫過低、腸靜止、抗疼痛、痛覺缺失、強直性昏厥、抗嘔 吐及食慾刺激。 此時在臨床開發中關於治療飲食病症及/或戒煙存在至 少三種表徵為反向促效劑/拮抗劑之CB1調節劑， ACOMPLIA(利莫納班（rimonabant)，#_(1_哌啶基氣 苯基）-1-(2,4-二氯苯基）_4·甲基0比唑_3•甲醯胺， SR141716A)及3-(4-氯苯基氯苯基）磺醯基甲基_4_ 本基-4，5 - -"風^ -1 °比σ坐-1 -甲酉 / Λ 、 -1-甲醯胺（SLV-319)，及塔朗納班

特性之有效低分子量CBH，節劑存在需要 129651.doc 200906398 呋喃并吡啶化合物揭示於US 2006/0046977、EP 0 737 685、JP 2006-45 220、JP 7-76586、WO 2004/014375、WO 2004/096130、WO 2005/009389、WO 2005/061476、WO 2005/067900、WO 2006/013095及 WO 2006/030031 中。呋 喃并吡啶CB1拮抗劑/反向促效劑揭示於w〇 04/012671及 US 7,091，216 中。 【發明内容】 本發明係關於結構式I之新穎呋喊并吡咬：

醫樂學上可接受之鹽’其為大麻驗·1(cbi)受體之調 即劑且尤其為拮抗劑及’或反向促效劑且適用於治療、預 防或抑制由大麻驗-Kcm)受體介導之疾病。在一'態樣 =，本發明係關於使用該等新穎化合物以選擇性拮抗大麻 鹼，叫受體。因此，本發明之化合物適用作治療以下 ==作用藥物:精神病、記憶缺失、認知病症、阿 安白偏㈣、神_、包括多魏硬化症及古立 音外刀“ 病症及病毒性腦炎、腦血管 -卜及碩補傷之發炎性後遺症、焦慮症、 症、帕今& _ …力症、癲癇 帕金森氏病、運動病症及精神 適用於治療物化合物亦 廢肥胖症或飲食病症及包括 129651.doc 200906398 以及治療哮喘、便秘、 工心室肥大之與此相關之併發症 ’k性假性腸梗阻及肝硬化。 狀之治療及本發明之化合物用於 之藥物的用途。本發明亦係關於 虽前可用藥物之組合治療該等病 本發明亦係關於該等病狀之治 製造適用於治療該等病狀之藥物 經由式I化合物與其他當前可用 本發明亦係關於包含一種該等化合物充當活性成份之醫 藥凋配物以及製備本發明化合物之方法。 【實施方式】 本發明之化合物由結構式I之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： R1係選自： (1) 苯基， (2) 雜芳基， (3) -C(〇)Ra， ⑷-C(〇)〇Ra， (5) -C(0)NRbRe，及 (6) -S(0)2Ra， 其中各本基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自- 129651.doc 200906398 OH、-Cw烷基及鹵素之取代基取代’且其中Rb& RC可速 同其所連接之原子一起形成4-10員芳族或非芳族單環 或雙環，其中該4·10員環未經取代或經1至4個獨立地選 自-OH、-Cu烷基及鹵素之取代基取代； R2係選自： (1) Cmo烷基， (2) C3_1G環烷基， (3) 環雜烷基， (4) 苯基， (5) 雜芳基， (6) -(：(0)(：!-!〇烷基， (7) -C(0)0Ra， (8) -C(0)N(Rb)2， (9) -N(Rb)2，及 (10) -NRdqcOCw。烷基， 其中各烷基、環烷基、環雜烷基、苯基及雜芳基未經取 代或經1至4個獨立地選自_〇H、Ci_6烷基及側氧基之取代 基取代； R3係選自： ⑴氫， (2) C 1 _ 1 Q 烧基， (3) _ 素， (4) -CN， (5) -CF3， 129651.doc 10- 200906398 (6) -OCF3， (7) -(^(COCw烷基， (8) -CCCOOCw烷基， (9) -OCi.4烷基，及 (10) -SCw烷基； R4係選自： (1) °比α坐， (2) 噁二唑， (3) 三°坐， (4) 異α惡吐， (5) 異°塞σ坐，及 (6) σ塞二 α坐， 其中各β比唾、β惡二哇、三tr坐、異嗯β坐、異σ塞峻及α塞二α坐 未經取代或經1或3個選自R6及R7之取代基取代； R5係選自： ⑴氫， (2) Cwo烷基， (3) _ 素， (4) -CN， (5) -CF3， (6) -OCF3， (7) -C(0)Cb4烷基， (8) -(3(0)0(^.4烷基， (9) -OCw烷基，及 129651.doc -11 - 200906398 (10) -SC】.4烷基； R6係選自： ⑴氫， (2) Cl.1Q烧基， (3) 鹵素， (4) -CN， (5) 6烷基， (6) -OCu烷基， (7) -OCF3，及 (8) -SC,.6烷基； R7係選自： ⑴氫， (2) Cw烷基，及 (3) C^COCw。烷基；

Ra係選自： (1) Cw烷基，及 (2) C3-7環烷基， 其中各烷基及環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自 -OH、-Cw烷基及鹵素之取代基取代；

Rb係選自： ⑴氫， (2) C,_6烷基，及 (3) 苯基， 其中各烷基及苯基未經取代或經1至4個獨立地選 129651.doc -12- 200906398 自-OH、-C〗-6烷基及鹵素之取代基取代；

Re係選自： (1) CN6烷基，及 (2) 苯基， 其中各烧基及本基未經取代或經1至4個獨立地選自 -OH、-Ci_6烧基及鹵素之取代基取代；且 Rd係選自： (1) 氫，及 (2) Cw烷基； 其中各烷基未經取代或經1至4個獨立地選自_〇H、_Ci 6烧 基及_素之取代基取代。 在本發明之一實施例中，R1係選自：苯基、雜芳基、 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc及-S(0)2Ra，其中各 ^ 基 及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自_〇H、_c烧其 及鹵素之取代基取代，且其中Rb&RC可連同其所連接之原 子一起形成4-10員芳族或非芳族單環或雙環，其中該4_1〇 員環未經取代或經1至4個獨立地選自_〇h、_Ci 6烧基及鹵 素之取代基取代，其限制條件為R b與R C不為苯基。 在本發明之另一實施例中，R1係選自：苯基、雜芳 基、-C(0)Ra、-C(0)〇Ra、_C(〇)NRbRC& s(〇hRa，其中各 苯基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自1 -6 烷基及lS素之取代基取代。 在本發明之另一實施例中，Ri係選自：苯基、雜芳 基、-C(〇)Ra、-C(〇)〇Ra、_c(〇)NRbR<^ _s(〇)2Ra，其中各 129651.doc -13- 200906398 苯基及雜芳基未經取代或經丨至4個獨立地選自_〇h、 烷基及鹵素之取代基取代，且其中…及^可連同其所連^ 之原子起形成4-6員芳環或非芳環，其中該4_6員環未經 取代或經1至4個獨立地選自_〇H、_Ci^烷基及鹵素之取代 基取代，其限制條件為Rb與RC不為苯基。 在本發明之另一實施例中，R1係選自：_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、 ’其中r1^rC可連同其所連接之原 子一起形成4-6員芳環或非芳環，其中該4_6員環未經取代 或經1至4個獨立地選自_〇H、-c Μ烷基及鹵素之取代基取 代，其限制條件為Rb與RC不為苯基。在一類此實施例中， R係選自：-(：(0)113及-S(0)2Ra。在此類之一子類中，Ri係 選自：-c(o)c(ch3)2oh、-c(o)ch(ch3)2、-C(0)C(CH3)3、 -c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch(ch3)2a -S(0)2C(CH3)3。在此子類 之另一子類中，R1係選自：_C(0)C(CH3)2〇H、_c(〇)CH(CH3)2、 -c(o)c(ch3)3、-C(0)CH2CH3、-C(0)CH2CH(CH3)2及_S(0)2C(CH3)3， 其中R1未經取代或經1至4個獨立地選自_〇H、烷基及 i素之取代基取代。在此子類之另一子類中，R1係選 自：-c(o)c(ch3)2oh、-c(o)ch(ch3)2及-c(o)c(ch3)3。 在此子類之另一子類中，R1為-C(0)C(CH3)3，其中R1未經 取代或經1至4個獨立地選自-OH、-Cw烷基及鹵素之取代 基取代。在此子類之另一子類中，R1為-C(0)C(CH3)3。在 另一類此實施例中，R1為-C(0)Ra。在此類之一子類中， R1係選自：-C(0)C(CH3)20H、-c(o)ch(ch3)2、-c(o)c(ch3)3、 -c(o)ch2ch3及-C(0)CH2CH(CH3)2。在此子類之另一子類中， 129651.doc -14- 200906398 R1 為-C(0)C(CH3)3。 在本發明之另一實施例中，R 1係選自：苯基、雜芳 基、烷基、-c(0)c3.7環烷基、-(^(COOCu烷基、 -(：(0)0(：3_7環烷基、-C^CONR^Cu 烷基）、-C(0)NRd(苯 基）、-SCOhCw烷基及-S(0)2C3-7環烷基，其中各烷基、環 烷基、苯基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自 -Ο Η、_ C !·6烷基及鹵素之取代基取代。在一類此實施例 中’ R1係選自：-(3(0)(^-6烷基、-(：(0)(：3.7環烷基、 -(^(COOCu烷基、-C(0)0C3-7環烷基、-(^(C^NRbiCu烷 基）、-C(0)NRd(苯基）、4(0)2(^-6 烷基及-S(0)2C3_7 環烷 基’其中各烷基、環烷基及苯基未經取代或經1至4個獨立 地選自-OH、-Cw烷基及鹵素之取代基取代。在此類之― 子類中’ R1係選自：-(:(0)(:,.6烷基及-SCOhCw烷基，其 中各烷基未經取代或經1至4個獨立地選自-OH、-C^烷基 及鹵素之取代基取代。在此子類之另一子類中，R1係選 自：-C(0)C(CH3)2OH、-C(0)CH(CH3)2、-C(0)C(CH3)3、 -C(0)CH2CH3、-C(0)CH2CH(CH3)2及-S(0)2C(CH3)3，其中 R1未經取代或經1至4個獨立地選自-OH、-Cw烷基及鹵素 之取代基取代。在此子類之另一子類中，R 1係選自： -c(o)c(ch3)2oh、-c(o)ch(ch3)2、-c(o)c(ch3)3、-c(o)ch2ch3、 -c(o)ch2ch(ch3)2及-s(o)2c(ch3)3，其中R1未經取代或經 1至4個獨立地選自-oh、-Cu烷基及鹵素之取代基取代。 在此子類之另一子類中，R1係選自：-C(0)C(CH3)20H、 -c(o)ch(ch3)2&-c(o)c(ch3)3。在此子類之另一子類 129651.doc -15 - 200906398 中’ R為-C(0)C(CH3)3’其中R1未經取代或經1至4個獨立 地選自-OH、-Ci·6烧基及鹵素之取代基取代。在此子類之 另一子類中’ R1為-C(0)C(CH3)3。在另一類此實施例中， R1係選自：-qCOCw烷基及-SCOhCu烷基，其中各烷基 未經取代或經1至4個獨立地選自-OH、-CN6烷基及_素之 取代基取代。在此類之一子類中，R1係選自：_C(〇)C(CH3)2〇h、 -c(o)ch(ch3)2、_c(o)c(ch3)3、-c(o)ch2ch3、-C(0)CH2CH(CH3)2 及-S(0)2C(CH3)3 ’其中R1未經取代或經1至4個獨立地選 自-OH、-Ci-6烷基及鹵素之取代基取代。在此類之另一子 類中 ’ R1係選自：-C(0)C(CH3)20H、-c(o)ch(ch3)2、 -C(0)C(CH3)3、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch(ch3)2及-S(0)2C(CH3)3。 在此類之另一子類中’R1係選自：-C(〇)C(；CH3)2〇H、 -C(0)CH(CH3)2 及- C(0)C(CH3)3。在此類之另一子類中， R為-C(0)C(CH3)3，其中R1未經取代或經1至4個獨立地選 自-OH、-C〗_6烧基及鹵素之取代基取代。在此類之另一子 類中，R1 為-C(0)C(CH3)3。 在本發明之一實施例中，R2係選自：Ci i〇烷基、心^環 炫I基、壤雜烧基、苯基、雜芳基、1G烧基、 -C(〇)〇Ra、-C(0)N(Rb)2、_N(Rb)2及·NRdc(〇)Ci」。烷基， 其中各烷基、環烷基、環雜烷基、苯基及雜芳基未經取代 或經1至4個獨立地選自-OH、Cw烷基及側氧基之取代基 取代。在一類此實施例中，R2係選自：Ci iq烷基、環雜烷 基、-CCCOCm。烷基、-C(0)N(Rb)2、-N(Rb)2及_NRdc(⑺Ci i〇烷 基，其中各烧基及％：雜烧基未經取代或經丨至4個獨立地選 129651.doc -16- 200906398 自-OH及側氧基之取代基取代。在此類之一子類中，R2係 選自：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、吡咯啶-2-酮、-c(o)ch3、 -C(0)NH2、-C(0)NH(CH3)、-NH2、-nhc(o)ch3、 -nhc(o)ch(ch3)2、-nhc(o)c(ch3)2oh、-nhc(o)ch(ch3)oh、 -NHC(0)CH20H ' -NHC(0)CH20C(0)CH3 ' -NHC(0)CH(CH3)OC(0)CH3 及-nhc(o)c(ch3)2oc(o)ch3。在此子類之一子類中，R2 係選自：-CH2OH、-c(o)ch3、-c(o)nh2及-nhc(o)ch3。 在此子類之另一子類中，R2為-C(0)NH2。在此類之另一子 類中，R2係選自：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、吡咯啶-2-酮、-C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH(CH3)、-NH2、-nhc(o)ch3、 -nhc(o)ch(ch3)2、-nhc(o)c(ch3)2oh、-nhc(o)ch(ch3)oh及 -NHC(0)CH20H。在此子類之一子類中，R2係選自： -ch2oh、-c(o)ch3、-c(o)nh2及-nhc(o)ch3。在此子類 之另一子類中，R2為-C(0)NH2。在另一類此實施例中，R2 係選自.〇1.1()炫1基、-(1!(0)(^1-1。炫1基、-(3(0)1^(111>)2及 烷基，其中各烷基未經取代或經1至4個獨立 地選自-OH之取代基取代。在此類之一子類中，R2係選 自：-CH3、-CH2CH3、-ch2oh、-c(o)ch3、-c(o)nh2、 -c(o)nh(ch3)、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch(ch3)2、 -nhc(o)c(ch3)2oh、-nhc(o)ch(ch3)oh、-NHC(0)CH20H及 -nhc(o)ch2oc(o)ch3、_nhc(o)ch(ch3)oc(o)ch3、 -nhc(o)c(ch3)2oc(o)ch3。在此類之另一子類中，R2係 選自：-CH3、-CH2CH3、-ch2oh、-c(o)ch3、-c(o)nh2、 C(0)NH(CH3)、-NHC(0)CH3、-NHC(0)CH(CH3)2、 129651.doc -17· 200906398 -nhc(o)c(ch3)2oh、-nhc(o)ch(ch3)oh及-nhc(o)ch2oh。在 此子類之一子類中，R2係選自：-CH2OH、-C(0)CH3、 -c(o)nh2及-nhc(o)ch3。在此子類之另一子類中，R2為 -c(o)nh2。 在本發明之另一實施例中，R2為-C(0)N(Rb)2。在一類此 實施例中，R2係選自：-C(0)NH2及-C(0)NH(CH3)。在此 類之一子類中，R2為-C(0)NH2。 在本發明之另一實施例中，R3係選自：氫、Cl.10烷基、 鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-CCCOCw烷基、-(：(0)0(：!.4烷 基、-OC 1_4烧基及_SC 1-4烧基。在一類此實施例中，R3係選 自：Cu烷基、il 素、-CN、-CF3、-〇CF3、-(^(COCu烷 基、-(：(0)0(：!.2烷基、-OCu烷基及-SC!.2烷基。在此類之 一子類中，R3係選自：鹵素、-CN、-CF3、-OCF3及-OCi-2 烷基。在此類之另一子類中’ R3為鹵素或CN。在此類之 另一子類中，R3為鹵素。在此子類之一子類中，R3係選 自：Cl、Br及F。在此子類之另一子類中，尺3為C1。在此 子類之另一子類中，R3為4-氣基。 在本發明之另一實施例中，R4係選自： 吡唑、噁二唑、三唑、異噁唑、異噻唑及噻二唑，其中 各吡唑、噁二唑、三唑、異噁唑、異噻唑及噻二唑未經取 代或經1或2個選自R6及R7之取代基取代。在一類此實施例 中’ R4係選自：1好比0坐-3-基、ι//_σ比嗤_4_基、ι，2,4-β惡二 唑-3-基、1//-吡唑-1-基、4丑-1，2,4-三唑-3-基、2//-1,2,3-三唑-4-基、異噁唑-5-基、異噁唑_3_基、異噻唑、込厶和噻 129651.doc -18- 200906398 二唾及1，2,4_。亞-4。大口 1 在另—類此實施例中，R4係選自： 4 - 口比 口坐、4 - 口亞—I, - 〜、一唑、_二唑、4-異噁唑、4-異噻唑及4-噻二 唑中各比唑、噁二唑、三唑、異噁唑、異噻唑及噻二 唑未經取代或經1或2個選自R6及R7之取代基取代。在-類 此實施例中’ R4係選自：對]吡唑_3_基、對_1汉_吡唑_ 4基對ι，2,4-嚼二嗤_3_基、對-⑻口比^-基、對_4//_ ,,坐3基、對·2开-1，2,3-三。坐-4-基、對-異〇惡。坐-5_ f \ 基對異噁唑_3_基、對-異噻唑、對噻二唑及對-1，2，4 - °惡二唾。 在本發明之另-實施例中，r4係選自：。比錢。惡二吐， ，、中各比唑及噁一唑未經取代或經丨或2個選自Μ及之取 代基取代。在一類此實施例中，R4係選自：if吡唑_3_ 基、1//-吡唑-4-基、1，2,4-噁二唑_3_基及丨，2,4_噁二唑。在 另一類此實施例中，R4係選自：i仏吡唑_3_基、lK_吡唑_ 4基及1，2,4-嗔_ °主-3-基。在本發明之另—類此實施例 中’ R4係選自：4-吡唑及4-噁二唑’纟中各吡唑及噁二唑 未經取代或經個選自尺6及尺7之取代基取代。在此類之 一子類中，R4係選自··對-1队吡唑_3•基、對_1/7_吡唑_4_ 基、對-1，2,4-噁二唑-3-基及對•噁二唑。在另一類此 實施例中’ R4係選自··對|吡嗤_3_基、對心吡唑_4_ 基及對-1,2,4-51惡二唆-3-基。 在本發明之另-實施例中，R、吡唑，其中各吡唑未經 取代或經1或2個選自R6及R7之取代基取代。在一類此實施 例中，R4係選自·· 吡唑-3-基及1仏吡唑_心基。在另— 129651.doc -19- 200906398 類此實施例十，R4為1好_吡唑、3 基。在另一類此實施例 φ , R4 . . „ L , 必。社力一頰此貫施例 甲，R為177-吡唑_4-基。在本铬 R 4故 月之另一類此實施例中， R為4-吡唑，其中各吡唑未經 %代或經1或2個選自尺6及 之取代基取代。在此類之一子 丁題中，R4係選自··對]//·% 嗤-3·基及對魯…-基。在此類之另-子類中，R、 對剔唾-3-基。在此類之另—子類中，r4為對心 °坐-4-基。 在本發明之另一實施例中，R4為噁二唑，其中各鳴二唉 未經取代或經1或2個選自R6及R7之取代基取代。在1類此 實施例中，R4為1，2,4-噁二唑-3-基及丨，2,4_噁二唑。在另— 類此實施例中，R4為1，2,4-噁二唑_3_基。在—類此實施例 中’ R4為4-。惡二嗓，其中各。惡二嗤未經取代或經丨或2個選 自R6及R7之取代基取代。在此類之一子類中，R4為對 1，2,4-噁二唑-3-基及對-1，2,4-噁二唑。在此類之另一子類 中，R4為對-1，2,4-噁二唑-3-基。 在本發明之另一實施例中，R4係選自： ⑴…参('女、^、 (5) R6 R7

V

R7 (6)R7 —N

R6 (8)

R6 (9) 〇。)声、ου

Ν〇Υ^ 及（12”\-S R6 129651.doc -20- 200906398 在此類之一子類中，R7為氫。 在一類此實施例中，R4係選自：

、⑺（R6及(3)

在此類之一子類中，R7為氫。 在本發明之另一實施例中，R4係選自： (1) R7 Μ及⑺

在一類此實施例中，R7為氫。 在本發明之另一類此實施例中，R4係選自：

在此類之一子類中，R4為： 在此類之另一子類中，R4為： 在此類之另一子類中，R4為： 在另一類此實施例中，R4為：

Η

129651.doc -21 - 200906398 在本發明之另—實施例中，R4係選自：〜丄r6。 R7 在本發明之一類此實施例中，R4係選自：

在此類之—子類中，R4為 及（3)

在此類之另一子類中’ R4為： 在此類之另一子類中，R4為 在本發明之另一實施例中，

R4係選自：

在一類此實施例中，R4為 在本發明之另一實施例中，R5係選自：氫、烷基、 鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-(^(COCm烷基、-CCCOOCm烷 基、-OCm烷基及-SCi.4烷基。在一類此實施例中，R5係選 自：Ci.6 烷基、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、烷 基.、-CCCOOCu烷基、-OCm烷基及-SCu烷基。在此類之 一子類中，R5係選自：_ 素、-CN、-CF3、-〇CF3及-OCu 烷基。在此類之另一子類中，R5為鹵素或CN。在此類之 129651.doc -22· 200906398 另一子類中，R5為鹵素。在此子類之一子類中，R5係選 自：Cl、Br及F。在此子類之另一子類中，R5為C1。在此 子類之另一子類中，R5為2-氣基。 在本發明之另一實施例中，R6係選自：氫、Cl_4烷基、 鹵素、-CN、-(:(0)(:,.2烷基、-OCu烷基、-〇CF3及-SCu 烷基。在一類此實施例中，R6係選自：氫、_CH3、鹵 素、-CN、-c(o)ch3、-och3、-OCH2CH3、-och(ch3)2、-ocf3 及-SCH3。 在本發明之另一實施例中’ R6係選自：氫及cMO烷基。 在一類此實施例中，R6係選自：氫及Cw烷基。在另一類 此實施例中，R6係選自：氫及-CH3。在另一類此實施例 中，R5為氫。在另一類此實施例中，R5為-CH3。 在本發明之另一實施例中，R7係選自：氫、_Ci 6烷基 及烷基。在一類此實施例中，R7係選自： 氫、-Ci·4烷基及-CCCOCu烷基。在另一類此實施例中，R7 係選自.氫及-C(O)Ci_10烧基。在此類之一子類中，R7係 選自：氫及-C(0)Ci·2烧基。在此類之另一子類中，R7係選 自：氫及-C(0)CH3。在另一類此實施例中，R7為氫。在另 一類此實施例中，R7為烷基。在此類之一子類 中’ R7為-C(0)Ci_2烧基。在此類之另一子類中，R7 為-c(o)ch3。 在本發明之另一實施例中，本發明係關於式Ϊ化合物： 129651 .doc -23 - 200906398

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自：-C(〇)Ra&_S(〇)2Ra; R係選自：C!」。烷基、環雜烷基、_c(〇)Ci_i❶烷基、 -C(0)N(Rb)2、-N(Rb)2&_NRdc(〇)Ci i〇烷基，其中各烷基 及環雜烷基未經取代或經丨至4個獨立地選自_〇H及側氧基 之取代基取代； R3為鹵素； R4係選自：吡唑及噁二唑，其中各吡唑及噁二唑未經取 代或經1或2個選自R6及R7之取代基取代。 1^5為_素； R係選自.虱、Cuo烧基、鹵素、_cn、-(：(0)(^_6烧 基、-OCu烧基、-0CF3及_SCi 6烧基； R7係選自：氫、Cw烷基及_c(0)Ci i<)烷基； R係選自：c!·6烧基及CM環烷基，其中各烷基及環烷基 未經取代或經1至4個獨立地選自_OH、Ci 6烷基及_素之 取代基取代； R係選自：氫、c】·6烷基及苯基，其中各烷基及苯基未 經取代或經1至4個獨立地選自_0H、_Ci 6烷基及_素之取 代基取代； R係選自：c!_6烧基及苯基’其中各烷基及苯基未經取 129651.doc -24- 200906398 代或經1至4個獨立地選自_〇H、_Ci6烷基及卣素之取代美 取代；且 土

Rd係選自：氫及Cm烷基，其中各烷基未經取代或經1至 4個獨立地選自_OH、_Ci_6烷基及自素之取代基取代。二 在一類此實施例中，Ri係選自：_c(〇)Ci 6烷基 及-s(o)2Cl_6烷基，其中各烷基未經取代或經丨至4個獨立 地選自-OH、-C,·6烷基及鹵素之取代基取代。 在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Γ之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1係選自：-c(o)c(ch3)2〇h、-C(0)CH(CH3)2及.C(0)C(CH3)3; R2係選自：Cwo烷基、-(：(0)(：〗」〇烷基、 及-NR -1G炫《基，其中各院基未經取代或經】至4個獨 立地選自-OH之取代基取代； R3為4-氣基； R5為2-氣基； R6為氫或甲基；且 R7為氫。 在本發明之另一實施例中’本發明係關於結構式IE之化 合物：

129651.doc -25· 200906398 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 係選自：_c(o)c(ch3)2oh、-C(0)CH(CH3)2及-C(0)C(CH3)3 ; R 係選自：Cm。烷基、-(：(〇)<：!.1G烷基、_c(0)N(Rb)2& -NRdC(0)Cl，烷基，其中各烷基未經取代或經丨至々個2 地選自-OH之取代基取代； 立 R6為氫或甲基；且 R7為氯。 本發明之另一實施例包含結構式〗八之化合物：

N R7 本發明之另一實施例包含結構式IB之化合物：

本發明之另一實施例包含結構式1C之化合物：

N

I R7 129651.doc -26- 200906398 本發明之另一實施例包含結構式ID之化合物：

本發明之另一實施例包含結構式IE之化合物：

本發明之另一實施例包含結構式IF之化合物：

"烷基"以及具有前綴"烷"之其他基團，諸如烷氧基、烷 醯基’意謂可為直鏈或支鏈或其組合之具有至多10個碳之 碳鏈。烧基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基、庚基、 129651.doc •27· 200906398 辛基、壬基及其類似基團。 烯基”意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支縫或 其組合之碳鏈。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯 基戊烯基、己烯基、庚浠基、1-丙烯基、2 -丁烯基、2 甲基-2-丁烯基及其類似基團。 、 明s有至少一個碳_碳參鍵且可為直鏈或支鏈戈 f 其組合之碳鏈。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3_甲基_ 1-戊炔基、2_庚炔基及其類似基團。 土 %烷基"意謂各自具有3至1〇個碳原子之單環或雙環或 橋接飽和碳環。環烧基之㈣包括環丙基、環丁基、環戊 裒己基環庚基、環辛基（cyclooxtyl)、四氫萘基、十 氫不基、雙％基及其類似基團。在本發明之_實施例中， 環院基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及 1，2,3,4-四氫萘基。 壤稀基”意謂各自具有3至1〇個碳原子及至少丄個不飽和 度之料料環或雙钱橋接碳環。祕基之實例包括環 :烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環 辛細基㈣UK>Xtenyl)、十氫萘基、雙環[2 2a]庚领·2_ 基及其類似基團。在本發明 知β(實施例中，％烯基係選自 展丙烯基、環T縣、環戊職、環己烯基及雙 」] 庚-5-烯-2-基及其類似基團。 ”芳基”意謂僅含有碳原子之單環或雙環 實例包括苯基、萘基及其類似基團。 方基 ，，雜芳基，，意謂含有至少一個選自〇、则之環雜原子之 129651.doc -28- 200906398

ί 芳族或部分芳族雜環。因此雜芳基包括與不為芳族基之其 他類別之％ (諸如芳基、環烷基及環雜烷基）稠合之雜芳 基。雜芳基之實例包括：吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、 吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑 基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩 基°密咬基、健嗪基、°比嗓基、苯并°惡唆基、苯并嗟吐 基、苯并Μ基、苯并吱喃基、二节基吱喃基、異节基咬 南基苯并β比唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并 (2,3-Ζ〇吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、噁唑啶基、 米坐并嗔唾基（imidaz〇thiathiaz〇lyl)、吼峻基。比咬基、苯 并隹坐基亞甲基二氧基苯基、六氫吩并<1比咬基、嗟吩 并吼啶基及其類似基團。在本發明之一實施例中，雜芳基 係選自比咬基、^ Π南基、π塞吩基、π比唾基、。惡唾基、異。惡 唑基、噁二唑基、吲唑基、噁二唑基、四唑基、咪唑基、 吲哚基 '苯并咪唑基、三唑基及苯并吼唑基。 ，裱雜烷基"係指含有至少一個選自Ο、S及Ν之雜原子之 飽和或不飽和非芳族環或環系統，其進一步包括硫之氧化 形式，亦即SO及S〇2 ,其中連結點可為碳或氮。雜環烷基 之實例包括四氫呋喃基、吖丁啶基、全氫氮呼基、二氫呋 喃基、二氧雜環己烷基、氧雜環己烷基、嗎啉基、丨，4-二 噻烷基、哌嗪基、哌啶基、丨，3_二氧戊環基、咪唑啶基、 0米唾琳基、。比σ各琳基、吼嘻咬基、派喃基、四氬派。南基、 一！La底。南基、氧雜硫味基、二硫味基、丨，3_二嗟院基、氧 硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、二氧離子基異噻唑啶基、氮 129651.doc -29- 200906398 雜環庚基、二氮雙環[3.2.丨]-辛烷基及六氫吲唑基。環雜烷 基環可於環碳及/或環氮處經取代。在本發明之一實施例 中’環雜燒基係選自四氫咬喃、T7米tl坐。定基、娘。定基、吼口各 °定基、異噻唑啶基、嗎啉基及硫代嗎琳基。 "鹵素”包括氟、氯、溴及碘。 當任何變數（例如，、Rd等）在任何組份或出現一 次以上時’其每次出現時之定義與其他每次出現時之定義 無關。同樣，僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合 物時，可允許該等取代基及/或變數之組合。在取代基變 數中穿過化學鍵之波紋線表示連結點。 在整個本揭示案中所用之標準命名下，首先描述所命名 之側鏈之終端部分，隨後為朝向連結點之相鄰官能基。舉 例而言，CNS烷基羰基胺基Cl_6烷基取代基相當於： Ο 广 II Cy烷基-C-NH-Cw烷基-

即R1、R2等。 即 R1、R 應認為術語”經取代" 包括藉由指定之取代基多次取代。

二人或複數次取代。對於獨立地經取代而言 或兩個以上）取代基可相同或不同。 129651.doc •30- 200906398 式1化合物可含有-或多個不對稱中心，且因此… 消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體： 合物及個別非對映異構體之形式存在。意謂本發明= I化合物之所有該等異構形成。 I 3式 -些本文所述之化合物含有烯性雙鍵，且除 出’否則意謂包括E幾何異構體與z幾何異構體 a 互變異構體係定義為經歷質子由化合物之_ r 位移至化合物之另-個原子的化合物。—些本文所之化 合物可以具有不同氯連結點之互變異構體形式存在:V實 例可為稱為明-稀醇互變異構體之酮及其烯 ： 互變異構體以及其混合物由式!之化合物涵蓋。 別 可藉由(例如)自合適溶劑(例如Me〇H或乙 合物)分步結晶將式1化合物分離為對映異構體之非= =對。可藉由習知方法（例如藉由使用光學活性胺作^ 拆分劑或以對掌性肌C管枉）將因此所獲得之對映異2 對分離為個別立體異構體。 〃" 或者’通式他合物之任何對映異構體可使 始物質或已知構形之試劑藉由立體特異性合成來獲得。 ^卜，本發明化合物之—些結晶形式可以多日日日型物之形 式存在’ i同樣意欲包括於本發明中。多晶型物為 同化學組成但具有不同牡a往M . 相 同化學物質以不多態現W ^ 倂小式存在之能力。已發現6 鼠句-曱基咖比K基）笨基]邻-氣苯基）·2·(22二· 甲基丙醯基卜夫嫩Μ…甲醯胺之無水游離鹼： 129651.doc 200906398 晶1:1乙«以多晶型1形式存在。本發明進一步係關於6_ [2-氯-4-(3-甲基-ip比嗤_4_基）苯基]_5_(4氯苯基y_(2,2_ -曱基丙醯基）。夫喃并[2,3_6卜t咬_3_甲醯胺之無水游離驗 結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型J之化合物。 此外’本發明之一些化合物可與水或常見有機溶劑形成 溶劑合物。與水之溶劑合物或水合物包括(但不限於)本發 月化σ物之所有全水合物（full hyd加e)、多水合物 (PU hydrate)、部分水合物（partial hydrate)及分數水 合物_cu〇naI hydrate)，其包括（但不限於）單水合物、半 水合物及雙水合物，及其醫藥學上可接受之鹽。術纽"常 :有機溶劑，，係指包括(但不限於)乙醇、甲醇、乙酸異丙 甲基甲醯胺之溶劑。本發明之化合物可形成溶 背“物’其包括(但不限於)乙醇溶劑合物或乙醇鹽、甲醇 溶劑合物、甲醇/水溶劑合物、乙酸異丙醋溶劑合物及 …甲基甲醯胺溶劑合物及其醫藥學上可接受之鹽。較 佳為醫樂學上可接受之溶 乙醇鹽。溶劑合物包括作丄物“乙醇溶劑合物或 物包括（但不限於）所有全莫耳比率 耳比率、部分莫耳比率及 、 合物，1 # 數莫耳比率之溶劑合物與化 1.0.75、4:1、3:1、2:1 及 1.1 草五玄， 物。舉例而士 一 .、耳比率之溶劑合物與化合 -乙醇溶劑合物包括（但不限於）0.5.1莫耳& 率之乙醇與化合物，1:1莫耳 ’ .1莫耳比 瓦玄， 、斗比辜之乙醇與化合物，2.1苴 耳比率之乙醇與化合物， 2·1莫 3 -! ^ 旲耳比率之乙醇與化合物， 3.1莫耳比率之乙醇與化合物 初 •3莫耳比率之乙醇與化合 129651.doc •32- 200906398 物，4:1莫耳、玄， 、+比率之乙醇與化合物及l 化合物。術誶，，'於七人 莫耳比率之乙醇與 岭Μ &物”意謂包括於本久 結構内含有溶劑分子…，…毛明化合物之結晶 或締合之化人 个赞明之化合物結合 5开> 式。該等溶劑合物涵蓋 轉内。 响盖在本發明之範 “較佳為以對映異構純調配物形式 物。可藉由多種習4π 士、^ ° ,,中之任一者將外消旋混合物分離

成其個別對映異構體。此等方法包括對掌性層析、用 化後接著藉由層析或結晶進行分離及使非對映 異構鹽分步結晶。 術5吾’醫藥學上可接受之鹽”係指自醫藥學上可接受之無 毒驗或酸(包括無機或有機驗及無機或有機酸)所製備： 鹽。衍生自無機驗之鹽包括銘鹽、銨鹽、的鹽、銅鹽、三 價鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎮鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀 鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂 鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒驗之 鹽包括以下胺之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺 (包括天然存在之經取代胺）、環狀胺及鹼性離子交換樹 脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因（caffeine)、膽鹼、 N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2_二曱胺 基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N•乙基哌咬、 葡萄胺（glucamine)、葡糖胺（glucosamine)、組胺酸、海卓 胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、曱基葡萄胺、嗎琳、 派唤、旅。定、多元胺樹脂、普魯卡因（procaine)、σ票吟、 129651.doc -33- 200906398 可可豆驗（theobromine)、三乙胺、三曱胺、三丙胺、緩血 酸胺（tromethamine)及其類似物。術語”醫藥學上可接受之 鹽”進一步包括所有可接受之鹽，諸如乙酸鹽、乳糖酸 鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯曱酸鹽、蘋果酸鹽、L-蘋果 酸鹽、碳酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、 酒石酸氳鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、曱基溴化 物、溴化物、曱基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、甲基硫酸 鹽、樟腦磺酸鹽、黏酸鹽（mucate)、碳酸鹽、萘磺酸鹽、 2-萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、棒酸鹽、N-曱基葡萄胺、 檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、 草酸鹽、乙二項酸鹽、雙經萘酸鹽（pamoate)(雙經萘酸鹽 (embonate))、依託酸鹽（estolate)、掠摘酸鹽、乙石黃酸鹽 (esylate)、泛酸鹽、反丁烯二酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、磷 酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水揚酸 鹽、麩胺酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇醯基胺基苯砒酸鹽 (glycollylarsanilate)、硫酸鹽、己基間苯二酌酸鹽 (hexylresorcinate)、驗式乙酸鹽、海卓胺鹽、琥拍酸鹽、 氫溴酸鹽、丹寧酸鹽（tannate)、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基 萘曱酸鹽、8-氯茶鹼鹽（teoclate)、碘化物、甲苯磺酸鹽、 對-甲苯磺酸鹽酯、異硫代羥酸鹽、三乙碘化物 (triethiodide)、乳酸鹽、質子酸鹽（panoate)、戊酸鹽及其 類似物，其可以改變溶解度或水解特徵之劑型使用或可用 於持續釋放或前藥調配物中。 應瞭解如本文中所用，提及式I化合物意謂亦包括醫藥 129651.doc -34- 200906398 學上可接受之鹽。 本發明之化合物為CB1受體之調節劑。詳言之，結構式工 之化合物為CB 1受體之拮抗劑或反向促效劑。 "促效劑"為與受體結合且模擬内源性調節化合物之效應 (諸如收縮、鬆他、分泌、酶活性改變等）之化合物（激素、 神經傳遞素或合成化合物）。，，拮抗劑，，為缺乏固有調節活性 之化合物，其藉由干擾内源性促效劑之結合或抑制促效劑 之作用來產生效應。”反向促效劑”為作用於受體但產生相 反效應（與由特定受體之促效劑產生之效應相比）之化合 物。 本發明之化合物為CB丨受體之調節劑且因此適用作治療 以下疾病之中樞作用藥物：精神病、記憶缺失、認知病 症、阿兹海默症、偏頭痛、神經病、包括多發性硬化症及 古立安-白瑞症候群之神經發炎性病症及病毒性腦炎、腦 血管意外及頭部創傷之發炎性後遺症、焦慮症、應力症、 瘤痛症、帕金森氏病、亨廷頓氏病（Huntington’s diSease)、運 動病症及精神》裂症。^言之，本發明之化合物為⑶受 體之.口杬劑/反向促效劑。該等化合物亦適用於治療物質 濫用病症’尤其鳩片劑、酒精、大麻及於驗。詳言之，本 =明之化合物適用於戒煙。該等化合物亦適用於治療與過 量食物攝入有關之肥胖症或飲食病症及包括左心室肥大之 與此相關之併發症’以及治療或預防包括犬科及貓科動物 之其他乳動物物種之肥胖症。該等化合物亦適用於治療 129651.doc -35- 200906398 便秘及慢性假性腸梗阻。該等化合物亦適二 性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性二=: 炎（NASH)、失眠增進及治療哮喘。 妨變！·生肝 術語化合物，.之投藥”及/或，，投與”化合物應 f要治療之個體提供本發明之化合物或本發明化合2前 藥。 投與結構式T化合物以實施本發明之治療方法係藉由向 需要该治療或預防之哺乳動物患者投與有效量之結構式】 化合物來進行。經由使用熟知風險因素來確定是否；要： 據本，明之方法的㈣性投藥。歸根到底，㈣化合物之 有效篁由負責該病例之内科醫師或獸醫來決定，但亦取決 於下列因^諸如待治療之確切疾病、疾病之嚴重性及患 ^所患之其他疾病或病狀、所選之投藥途徑 '患者可同時 而要之其他藥物及治療及内科醫師判斷之其他因素。 本發明化合物對該等疾病或病症之有效性可在已在文獻 中報導之動物疾病模型中證明。以下實例為該等動物疾病 模型之實例：a)抑制大鼠之食物攝入且得到其重量損失 (Life Seiences 1998, 63, 1 13_U7) ; b)狨猿甜食攝取之減少 (BehaVi〇ural Pharm· 1998, 9, 179_181);幻小鼠蔗糖及酒精 攝取之減少（Psychopharm. 1997，132，104-106); d)大鼠運 動活動增加且處於良好狀態（卩8丫(；]1〇?|1犯111.1998，135，324-332 ; psych〇pharmac〇i 200〇，151 : 25_3〇) ; e)小鼠自發運 動活動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996，277，586-594) ; f)小鼠 自身投與鴉片劑之減少（Sci. 1999，283，401-404) ; g)綿羊 129651.doc -36- 200906398 及天竺鼠支氣管過度反應作為哮喘各階段之模型（例如， 參見 W. M. Abraham 等人，"a4_Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.”J. Clin. Invest. 93, 776(1993)及 A. A. Y. Milne及 P. P. Piper，MRole of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig."Eur. J· Pharmacol·，282, 243(1995)) ; h)由 ί 四氯甲烷誘發之晚期肝硬化中血管擴張狀況之調解（Nature Medicine，2001，7 (7)，827-832) ; i)獼猴中阿米替林 (amitriptyline)誘發之便秘有益於評估輕瀉藥（Bi〇1. pharm. Bulletin (japan)，2000, 23 (5)，657_9) ; j}兒科慢性假性腸 梗阻之神經病理學及與兒科慢性假性腸梗阻之神經病理學 相關之動物模型（Journal 〇f Pathol〇gy (England), 2〇〇1，ι94 (3), 277-88)。 劑量範圍 式I化合物之預防性或治療性劑量之量級當然應隨待治 療病狀之嚴重性的性質及隨特定式丨化合物及其投藥途徑 而變化。其亦會根據個別患者之年齡、體重及反應而： 變。-般而言，以單一或分次劑量，每日劑量範圍處於每 公：哺乳動4勿體重約0.001毫i至約1〇〇亳克範圍内，較佳 為每公斤0.01毫克至約50毫克且最佳為每公斤〇1至⑺毫 克。另-方面’在某些情況下可能有必要使用超出此等限 度之劑量。 對於使用供靜脈内投藥用之組合物之用途而言，合適劑 129651.doc -37- 200906398 量範圍為每日每公斤體重約〇.〇01毫克至約1〇〇毫克，在一 實施例巾為約0.01毫克至約50毫克且在另—實施例中為〇1 毫克至10毫克式I化合物。 在使用口服組合物之情況下，合適劑量範圍為（例如）每 曰約0.CH毫克至約1000毫克式〗化合物。在一實施例中，該 範圍為每日約0.1毫克至10毫克。對於經口投藥而言，組 合物較佳係以含有0.01至〖，_毫克，較佳0 01、〇 〇5、 0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、 12.5 、 15 、 20 、 25 、 30 、 40 、 5〇 、 100 、 25〇 、 5〇〇 、 75〇或 1〇〇〇毫克活性成份之錠劑形式提供以根據症狀調節給予待 治療之患者的劑量。 醫藥組合物 本發明之另一態樣提供包含式Hb合物及醫藥學上可接 受之載劑之醫藥組合物。如醫藥組合物中之術語"組合物” 思欲涵盍包含活性成份及構成載劑之惰性成份（醫藥學上 可接受之賦形劑）的產物，以及直接或間接由成份中之任 意兩者或兩者以上之組合、複合或凝集，《由成份中之一 或多者之解離’或由成份中之—或多者的其他類型之反應 或相互作用所產生之任何產物。因此，本發明之醫藥組合 物涵蓋藉由混合式j化合物、其他活性成份及醫藥學上可 接叉之賦形劑製備之任何組合物。 可使用任何合適投藥途徑來對哺乳動物、尤其人類或諸 如犬或貓之伴侣動物提供有效劑量之本發明化合物。舉例 而曰’可使用經口、直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、 129651.doc -38- 200906398 經鼻投藥及其類似投 散液、懸浮液、溶液 似劑型。 藥途徑。劑型包括錠劑、口含錠、分 、膠囊、乳霜、軟膏、喷霧劑及其類 本發明之醫藥組合物包含作為活性成份之式！化合物（包 括其多B曰型物、>谷劑合物或鹽)或其醫藥學上可接受之 I且亦可3有醫藥學上可接受之載劑及視情況其他治療 性成份。"醫藥學上可接受”意謂載劑、稀釋劑或職形劑須 與調配物之其他成份相容，且對其接受者無害。組合物包 括適於經口、直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌肉内及 靜脈内）、經眼(眼用）、經肺(噴霧劑吸入)或經鼻投藥之組 合物’儘管在任何給定狀況下最合適之途徑將取決於所治 療病狀之性質及嚴重性及活性成份之性質。組合物可便;: 地以單位劑型提供且藉由製藥技術中熟知之任何方法來製 備0 對於吸入投藥而言，本發明之化合物便利地以自加壓包 裝或噴霧器呈遞之噴霧劑喷霧形式傳遞，或以可經調配2 散劑形式傳遞且該散劑組合物可藉助於吹入散劑吸入器波 置吸入。用於吸入之較佳傳遞系統為可調配為式^匕^物 於合適推進劑（諸如碳氟化合物或烴）中之懸浮液或溶液之 定劑量吸入（MDI)喷霧劑，及可在存在或不存在其他賦形 劑之情況下調配為式I化合物之乾粉之乾粉吸入（DPI)嘴霧 劑。 式I化合物之合適局部調配物包括經皮裝置、嘴霧1 乳霜、溶液、軟膏、凝膠、洗劑、粉劑及其類似劑型。含 129651.doc •39- 200906398 有本發明化合物之局部醫藥組合物通常包括與醫藥學上可 接丈之媒劑混合之約〇. 〇 〇 5重量％至5重量％之活性化合 物。適用於投與本發明化合物之經皮皮膚貼片包括一般技 術者熟知之彼等貼片。 在實際使用中，根據習知醫藥混配技術可將式j化合物 (包括式I化合物之多晶型物 '溶劑合物及鹽）組合為與醫藥 載劑精細混合之活性成份。視投藥（例如經口或非經腸（包 括靜脈内））所需之製劑的形式而定，載劑可呈多種形式。 在製備口服劑型之組合物中，可採用任何普通醫藥介質， 諸如在諸如懸浮液、酏劑及溶液之口服液體製劑之情況下 為（例如）水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及 其類似物，或在諸如散劑、膠囊及錠劑之口服固體製劑之 情況下為諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、 潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之載劑，其中固體口 服製劑優於液體製劑。由於旋劑及膠囊易於投藥，因此錠 劑及膠囊代表最有利之口服單位劑型，在該情形下，顯然 採用固體醫藥載劑。若需要，則錠劑可由標準水性或非水 性技術塗覆。 除上文所述之常見劑型外，式〗化合物亦可藉由諸如美 國專利第 3,845,770號、第 3,916,899號、第 3,536,809號、 苐3,598,123號、第3,630,200號及第4,008,719號中所述之 受控釋放方法及/或傳遞裝置投與。 適於經口投藥之本發明之醫藥組合物可以諸如各自含有 預疋量活性成份之膠囊（包括延時释放及持續釋放調配 129651.doc -40- 200906398 物）丸^、扁囊劑、散劑、顆粒劑或錠 二’以散劑或顆粒劑形式，或以於水性液體離：單元形 體、水包油乳液或油包水液體 _水性液 液、懸浮液、糖聚及乳液)中之溶液❹醜劑、釘劑、溶 該等組合物可藉由藥劑學之任何方法來;：液：式提供。 均包括使活性成份與構成—或多種必要成:之=法 步驟。一般而言，組合物係藉由將活二載I締合之 細粉狀固體载體$ π 4 液體載劑或 戰體或兩者均勻且緊密混合 將產物成形為所要呈現形式來 以（右需要） 由視情況與一哎多稀阶人制 舉例而&，錠劑可藉 鍵劑可“在麗縮或模製來製備。壓製 性二= 將視情況與黏合劑、潤滑劑、惰 自由气面活性劑或分散劑混合之呈諸如粉末或顆粒 在==的：!成份壓縮來製備。模製錠劑可藉由 之：：物二/製經惰性液體稀釋劑濕、化之粉末狀化合物 =二來製備。希望各錠劑、扁囊劑或膠囊含有約。〇1 至 1，咖毫克，尤其0.01、0.05、01、05、10、2、25、 3、4、5、6、7、8、9、]0、i? ,r 1〇 12 、 15 、 25 、 30 、 40 、 50 、 75、1〇〇、125、15〇、175、18〇、2〇〇、225、250'5〇〇、 750及1，_毫克活性成份以根據症狀調節給於待治療患者 之劑量。 & 投與本發明之化合物之其他合適方式包括在有或無阻塞 情況下注射、靜脈内快速注射或輸液、腹膜内投藥、皮下 投藥、肌肉内投藥、鼻内投藥及局部投藥。 包含上文所述之任何化合物及醫藥學上可接受之载劑的 129651.doc -41 - 200906398 醫藥組合物例示本發明。藉由將上文所述之任何化合物與 醫藥學上可接受之載劑組合所製備的醫藥組合物亦例示本 發明。本發明之說明為一種製備醫藥組合物之方法，該方 法包含將任何上文所述之化合物與醫藥學上可接受之載劑 組合。 可以單次每曰劑量投與劑量或可以每曰2、3或4次之分 次劑量投與總每日劑量。此外，根據用於投藥之所選個別 化合物之特性，可以較低頻率投與劑量，例如，每週、每 兩週、每月等。當然，對於以較低頻率投藥而言單位劑量 將相應較大。 當經由鼻内途徑、經皮途徑、經直腸或陰道栓劑或經由 連續靜脈内溶液投藥時，劑量投藥當然應在整個給藥方案 中為連續的而非間歇的。 以下為式I化合物之代表性醫藥劑型之實例： 可注射懸浮液(I.M.) mg/mL 鍵劑 毫克/旋劑 式I化合物 10 式I化合物 25 曱基纖維素 5.0 微晶纖維素 415 Tween 80 0.5 聚乙烯吡咯酮 14.0 苄醇 9.0 預膠凝化澱粉 43.5 氣苄烷銨 1.0 硬脂酸鎂 2.5 注射用水至1 mL之總體積 500 膠囊 毫克/膠囊 喷霧劑 每罐 式I化合物 25 式I化合物 24 mg 乳糖粉末 573.5 卵磷酯，NF濃縮液體 1.2 mg 硬脂酸鎂 1.5 二氯二氟甲烷，NF 4.025 g 600 三氯氟曱烷，NF 12.15 g 組合治療 129651.doc -42- 200906398 裔式1化合物可與用於治療/預防/抑制或改善式工化合物所 =之疾病或病狀的其他藥物組合使用。該等其他藥物可 猎由其通常所用途徑及以其通常所用之量與式“匕合物同 ^相繼投與。當式1化合物與-或多種其他藥物同時使 、日，，除式I化合物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物 =仏因此’本發明之醫藥組合物包括除式I化合物外亦 3有-或多種其他活性成份之彼等組合物。可與式工化合 物、且：之其他活性成份之實例包括(但不限於广精神抑制 劑—邮知增強劑、抗偏頭痛劑、抗哮喘劑、消炎劑、抗焦 慮樂、抗帕金森劑、抗癲癇藥、減食慾劑、血清素再吸收 抑制劑、其他抗肥胖症劑以及抗糖尿病劑、降脂劑及抗高 血壓劑’其可單獨或在相同醫藥組合物中投與。 本發明亦提供治療或預防⑶受體調節劑介導之疾病的 1法此方法包含向需要該治療或有產生CB1受體調節劑 "、導之疾病風險之患者投與適量CB i受體調節劑及適量— 或夕種/舌丨生成份’以使其一起產生有效緩解。 在本發明之另-態樣中，提供包含CB1受體調節劑及_ 或多種活性成份以及至少_種醫藥學上可接受之 形劑之醫藥組合物。 因此，根據本發明之另-態樣，提供cm受體調節劑及 一或多種活性成份用於製造用於治療或預防C B 1受體調r 劑介導之疾病㈣物之料。在本發明之另—或替代能^ 中’因此提供包含CB1受體調節劑及一或多種活性成^之 產物”呈、’且合製劑形式以同時、單獨或依次用於治療戋 I29651.doc -43· 200906398 預防CB 1受體調節劑介導之疾病。例如，該等組合製劑可 呈雙包裝形式。 應瞭解，為治療或預防包括肥胖症、神經性貪食症及強 迫性飲食病症之飲食病症，可將本發明之化合物與其他減 食慾劑組合使用。 本發明亦提供治療或預防飲食病症之方法，此方法包含 向需要該治療之患者投與適量本發明之化合物及適量減食 慾劑，以使其一起產生有效缓解。 與本發明之化合物組合使用之合適減食慾劑包括（但不 限於）阿米雷司（aminorex)、安非克羅拉（amphechloral)、安 非他命（amphetamine)、节非他明（benzphetamine)、氯苯丁 胺（chlorphentermine)、氣苄雷司（clobenzorex)、氯福雷司 (cloforex)、氯胺雷司（clominorex)、氯特胺（clortermine)、 塞可 π定（cyclexedrine)、右芬氟拉明（dexfenfluramine)、右 旋苯丙胺 （dextroamphetamine)、 二乙胺苯丙酮 (diethylpropion)、苯苄0底乙醇（diphemethoxidine)、N-乙基 安非他命（7V-ethylamphetamine)、芬布醋（fenbutrazate)、芬 氟拉明（fenfluramine)、非尼雷司（fenisorex)、芬普雷司 (fenproporex)、氟多雷司（fludorex)、敦胺雷司（fluminorex)、 糠基甲基安非他命（furfurylmethyl amphetamine)、左苯丙胺 (levamfetamine)、左法 α底酉旨（levophacetoperane)、嗎 0引 11 朵 (mazindol)、 美芬雷司（mefenorex)、 曱胺苯丙酮 (metamfepramone)、甲安非他命（methamphetamine)、去甲 偽麻黃驗（norpseudoephedrine)、喷托雷司（pentorex)、苯 129651.doc -44- 200906398 雙甲嗎琳（phendimetrazine)、苯曱嗎淋（phenmetrazine)、 苯丁胺（phentermine)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、 匹西雷司（picilorex)及諾美婷（sibutramine)及其醫藥學上可 接受之鹽。尤其合適類別之減食慾劑為_化安非他命衍生 物，其包括氣苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、右芬氟拉明、 芬氟拉明、匹西雷司及諾美婷及其醫藥學上可接受之鹽。 與本發明之化合物組合使用之特定鹵化安非他命衍生物包 括：芬氟拉明及右芬氟拉明及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供治療或預防肥胖症之方法，此方法包含向 需要該治療之患者投與適量本發明之化合物及適量適用於 治療肥胖症及肥胖症相關病狀之另一藥劑，以使其一起產 生有效緩解。 與本發明化合物組合使用之合適藥劑包括（但不限於）： (a)抗糖尿病劑，諸如：（l)PPARy促效劑，諸如格列酮 (glitazone)(例如環格列酮（ciglitazone)、達格列酮 (darglitazone)、恩格列 _ (englitazone)、伊格列酮 (isaglitazone，MCC-555)、π比格列酮（pioglitazone， ACTOS)；梵帝雅（rosiglitazone，AVANDIA);曲格列酮 (troglitazone);利格列酮（rivoglitazone)，BRL49653 ; CLX-0921 ; 5-BTZD，GW-0207，LG-100641，R483 及 LY-3005 12 及其類似物及 WO 97/10813、WO 97/27857、WO 97/28115 ' WO 97/28 1 37、WO 03/000685及 WO 03/027 1 12 中所揭示之化合物及SPPARMS(選擇性ΡΡΑΙΙγ調節劑），諸 如 T131(Amgen)、FK614(Fujisawa)、萘格列 _ (netoglitazone) 129651.doc 45 - 200906398 及美格列森（metaglidasen) ; (2)雙胍，諸如丁福明

(buformin)、二甲雙脈（metformin)及苯乙雙胍（phenformin) 及其類似物；（3)蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制 劑，諸如 ISIS 113715、A-401674、A-364504、IDD-3、IDD 2846、KP-40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC-060062 、 OC-86839 、OC29796 、TTP-277BC1 及 WO 04/041799、WO 04/050646、WO 02/26707、WO 02/26743、WO 04/092146、WO 03/048140、WO 04/089918、WO 03/002569、 WO 04/065387、WO 04/127570及US 2004/167183 中所揭示之 彼等藥劑；（4)磺醯脲，諸如乙醯苯磺醢環己脲 (acetohexamide)、氯磺丙脲（chlorpropamide)、氯.石黃丙脲 (diabinese)、格列本腺（glibenclamide)、格列 etb 嗪 (glipizide)、格列本脲（glyburide)、格列美脲（glimepiride)、 格列齊特（gliclazide)、格列戊脲（glipentide)、格列啥酮 (gliquidone)、格列索脲（glisolamide)、妥拉績脲 (tolazamide)及曱苯石黃丁脲（tolbutamide)及其類似物；（5)美 格替财（meglitinide)，諸如諾和隆（repaglinide)、美替列奈 (metiglinide，GLUFAST)及那格列奈（nateglinide)及其類似 物；（6)α糖苷水解酶抑制劑，諸如聽祿（acarbose)、脂解素 (adiposine)、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列醋（emiglitate)、 米格列醇（miglitol)、伏格列波糖（voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、沙司他丁（salbostatin)、CKD-711、 MDL-25,637、MDL-73,945 及 MOR 14及其類似物；（7)α-殿 粉酶抑制劑，諸如澱粉酶抑肽（tendamistat)、萃他丁 129651.doc -46- 200906398 (trestatin)及A1-3688及其類似物；（8)胰島素促分泌素 (insulin secreatagogues)，諸如利諾格列（lin〇gUride)、那 格列奈、米格列奈（mitiglinide，GLUFAST)、ID1101 A- 4 1 66及其類似物’（9)脂肪酸氧化抑制劑，諸如氯莫克舍 (clomoxir)及乙莫克舍（etomoxir)及其類似物；（1〇)A2拮抗 劑，諸如咪格列唑（midaglizole)、伊格列哚（isagUd〇le)、 德格列哚（deriglidole)、咪唑克生（idaz〇xan)、依克生 (earoxan)及氟洛克生（fluparoxan)及其類似物；（11)胰島素 或胰島素模擬劑，諸如比奥塔（biota)、LP-1 00、諾和諾德 (novarapid)、地特胰島素（insuiin detemir)、賴脯胰島素 (insulin lispro)、甘精騰島素（insulin glargine)、姨島素辞 懸浮液（長效及超長效）；Lys-Pro胰島素、GLP-l(17-36)、 GLP-l(73-7)(胰島素促生素（insulintropin)) ; GLP-l(7-36)-NH2)艾塞那肽（exenatide)/艾生丁 -4(Exendin-4)、艾塞那肽 LAR、林那谷肽（Linaglutide)、AVE0010、CJC 1131、 BIM51077、CS 872、TH0318、BAY-694326、GP010、 ALBUGON(與白蛋白融合之GLP-1)、HGX-007(Epac促效 劑）、S-23521 及 WO 04/022004、WO 04/37859 中所揭示之 化合物及其類似物；（12)非噻唑啶二酮，諸如JT-501及法 格列紮（farglitazar)(GW-2570/GI-262579)及其類似物； (13)PPARa"雙重促效劑，諸如 AVE 0847、CLX-0940、 GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、 LBM 642、LR-90、LY510919、MK-0767、ΟΝΟ 5129、SB 219994、TAK-559、TAK-654、677954(GlaxoSmithkline)、 129651.doc -47- 200906398 E-3030(Eisai) 、 LY5 10929(Lilly) 、 AK109(Asahi)、

DRF2655(Dr_ Reddy)、DRF8351(Dr. Reddy)、MC3002(Maxocore)、 TY51501(ToaEiyo)、那格列紮（naveglitazar)、莫格列紮 (muraglitizar)、培格列紮（peliglitazar)、替格列紮 (tesaglitazar)(GALIDA)、瑞格列紮（reglitazar)(JTT-501)、 西格列羧（chiglitazar)及 WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO 03/033453 中 所揭示之彼等促效劑；及（14)其他胰島素敏化藥物； (15)VPAC2受體促效劑；（16)GLK調節劑，諸如PSN105、 RO 281675、RO 274375及 WO 03/015774、WO 03/000262、WO 03/055482、WO 04/046139、WO 04/045614、WO 04/063179、WO 04/063194、WO 04/050645中所揭示之彼等調節劑及其類似 物；（17)類視色素調節劑，諸如WO 03/000249中所揭示之 彼等調節劑；（18)GSK 3P/GSK 3抑制劑，諸如4-[2-(2-溴 苯基）-4-(4-氟苯基-1//-咪唑-5-基]吡啶、CT21022、 CT20026 ' CT-98023 ' SB-216763 ' SB410111 ' SB-675236 ' CP-70949 、XD4241 及 WO 03/037869、WO 03/03877、WO 03/037891、WO 03/024447、WO 05/000192、WO 05/019218 中所 揭示之彼等化合物及其類似物；（19)糖原磷酸化酶 (HGLPa)抑制劑，諸如 AVE 5688、PSN 357、GPi-879、 WO 03/037864、WO 03/091213、WO 04/092158、WO 05/013975 ' WO 05/013981、US 2004/0220229及 JP 2004- 129651.doc -48- 200906398 196702中所揭示之彼等抑制劑及其類似物；（20)ΑΤΡ消耗 促進劑，諸如WO 03/007990中所揭示之彼等促進劑； (21)ΡΡΑΙΙγ促效劑及二曱雙胍之固定組合，諸如 AVANDAMET ; (22)PPAR全能促效劑，諸如 GSK 677954 ; (23)亦稱為SNORF 55之GPR40(G-蛋白偶合受體40)，諸如 BG 700，及 WO 04/041266、WO 04/022551、WO 03/099793 中 所揭示者；（24)GPR119(G-蛋白偶合受體119，亦稱為 RUP3 ； SNORF 25)，諸如 RUP3、HGPRBMY26、PFI 007、SNORF 25 ; (25)腺苷受體2B拮抗劑，諸如八丁卜 618、ATI-802、E3 08 0及其類似物；（26)肉鹼棕櫚醯轉移酶 抑制劑，諸如ST 1327及ST 1326及其類似物；（27)果糖1，6-雙磷酸酶抑制劑，諸如CS-917、MB7803及其類似物；（28) 升糖素拮抗劑，諸如AT77077、BAY 694326、GW 4123X、NN2501 及 WO 03/064404、WO 05/00781、US 2004/0209928、US 2004/029943中所揭示之彼等拮抗劑及 其類似物；（30)葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑；（31)磷酸烯醇丙 酮酸羧激酶（PEPCK)抑制劑；（32)丙酮酸脫氫酶激酶（PDK) 活化劑；（33)RXR促效劑，諸如 MC1036、CS00018、JNJ 10 166806及 WO 04/089916、US 675 9546 中所揭示之彼等促 效劑及其類似物；（34)SGLT抑制劑，諸如AVE 2268、KGT 1251、T1095/RWJ 394718 ; (35)BLX-1002 ; (36)α葡糖普 酶抑制劑；（37)升糖素受體促效劑；（38)葡糖激酶活化 劑；及（39)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，包括（但不限於） 異白胺酸嚷嗤烧（isoleucine thiazolidide)、網胺酸0比d各咬離 129651.doc -49- 200906398 子（valine pyrrolidide)、西他列汀（sitagliptin)、沙克列丁 (saxagliptin) 、NVP-DPP728 、LAF237(維格列汀， vildagliptin)、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 99901 1、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162369、GRC 8200、K579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT-630及 SK-0403 ; (b)降脂劑，諸如（1)膽汁酸錯隔劑，諸如消膽胺 (cholestyramine)、考來維侖（colesevelem)、考來替潑 (colestipol)、交聯葡聚糖之二烧基胺基烧基衍生物； Colestid® ; LoCholest® 及 Questran® 及其類似物； (2) HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀 (atorvastatin)、伊伐他汀（itavastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、氣伐他丁（fluvastatin)、洛伐他、;丁（lovastatin)、 普伐他汀（pravastatin)、瑞伐他汀（rivastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)、斯伐他汀（simvastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin(ZD-4522))及其類似物，尤其斯伐他汀； (3) HMG-CoA合成酶抑制劑；（4)膽固醇吸收抑制劑，諸如 FMVP4(Forbes Medi-Tech)、KT6-971(Kotobuki Pharmaceutical)、 FM-VA 12(Forbes Medi-Tech) ' FM-VP-24(Forbes Medi-Tech)、植物甾醇酯、β-榖甾醇、植物甾醇糖苷（諸如替奎 安（tiqueside));及諸如依替米貝（ezetimibe)之氮雜環丁酮 及WO 04/005247中所揭示之彼等抑制劑及其類似物；（5) 醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，諸如阿伐 129651.doc -50- 200906398 麥布（avasimibe)、依魯麥布（eflucimibe)、帕替麥布 (pactimibe，KY505)、SMP 797(Sumitomo)、SM32504(Sumitomo) 及WO 03/091216中所揭示之彼等抑制劑及其類似物； (6)CETP抑制劑，諸如 JTT 705(Japan Tobacco)、托徹普 (torcetrapib)、CP 532,632、BAY63-2149(Bayer)、SC 591、SC 795及其類似物；（7)角鯊烯合成酶抑制劑；（8)抗 氧化劑，諸如普羅布可（probucol)及其類似物；（9)PPARa 促效劑，諸如苄氣貝特（beclofibrate)、苯紮貝特 (benzafibrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、安妥明（cloHbrate)、 依託貝特（etofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、吉卡本 (gemcabene)及吉非羅齊（gemfibrozil)、GW 7647、BM 170744(Kowa)、LY518674(Lilly)、GW590735(GlaxoSmithkline)、 KRP-lOl(Kyorin) > DRF10945(Dr. Reddy) > NS-220/R1593(Nippon Shinyaku/Roche)、ST1929(Sigma Tau)、MC3001/MC3004 (MaxoCore Pharmaceuticals) ' 吉卡本好、諸如 Atromid®、 Lopid®及Tri cor®之其他纖維酸衍生物及US 6,548,538中所 揭示之彼等促效劑及其類似物；（l〇)FXR受體調節劑，諸 如 GW 4064(GlaxoSmithkline)、SR 103912、QRX401、LN-6691(Lion Bioscience)及 WO 02/064125、WO 04/045511 中 所揭示之彼等調節劑及其類似物；（11)LXR受體調節劑， 諸如 GW 3965(GlaxoSmithkline)、T9013137 及 XTC0179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo)及 WO 03/031408、WO 03/063796中所揭示之彼等調節劑及其類似物；（12)脂蛋白 合成抑制劑，諸如菸鹼酸；（13)腎素血管收縮素系統抑制 129651.doc -51 - 200906398 劑；（14)PPAR5部分促效劑，諸如WO 03/024395中所揭示 之彼等促效劑；（15)膽汁酸再吸收抑制劑，諸如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706 及其類似 物；及膽汁酸錯隔劑，諸如考來維侖 (WELCHOL/CHOLESTAGEL)，（ 16)PPARS 促效劑，諸如 GW 501516(Ligand，GSK)、GW 590735、GW-0742(GlaxoSmithkline)、 T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、NNC610050(Novo Nordisk)及 WO 97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、 1 WO 02/46154、WO 02/46176、WO 02/076957、WO 03/01629卜 WO 03/033493、WO 03/035603、WO 03/072100、WO 03/097607、WO 04/005253、WO 04/007439及JP10237049中所揭 示之彼等促效劑及其類似物；（17)甘油三酯合成抑制劑； (18)微粒體甘油三酯轉運（MTTP)抑制劑，諸如英普派特 (implitapide)、LAB687、JTT130(Japan Tobacco)、 CP346086及WO 03/072532中所揭示之彼等抑制劑及其類 似物；（19)轉錄調節劑；（20)角鯊烯環氧酶抑制劑；（21)低 密度脂蛋白（LDL)受體誘導劑；（22)血小板凝集抑制劑； (23)5-LO或FLAP抑制劑；及（24)菸鹼酸受體促效劑，包括 HM74A受體促效劑；（25)PPAR調節劑，諸如WO 01/2518卜 WO 01/79150、WO 02/79162、WO 02/081428、WO 03/016265、 WO 03/033453中所揭示之彼等調節劑；（26)如WO 03/039535中所揭示之菸鹼酸結合之鉻；（27)WO 03/040114 中所揭示之經取代酸衍生物；（28)輸入之HDL，諸如 LUV/ETC-588(Pfizer)、APO-A1 Milano/ETC216(Pfizer)、 129651.doc -52- 200906398 ETC-642(Pfizer)、ISIS301012、D4F(Bruin Pharma)、合成 三聚ApoAl、把向泡沫狀細胞之Bioral Apo A1及其類似 物；（29)IBAT抑制劑，諸如3入111143炽厘11145八沿厘111453(8&11〇^-Aventis)、PHA384640E(Pfizer)、S8921(Shionogi)、AZD7806 (AstrZeneca)、AK105(Asah Kasei)及其類似物；（30)Lp-PLA2 抑制劑，諸如 SB480848(GlaxoSmithkline)、 659032(GlaxoSmithkline)、6771 16(GlaxoSmithkline)及其 類似物；（31)影響脂質組成之其他藥劑，包括 ETC1001/ESP31015(Pfizer) ' ESP-55016(Pfizer) > AGI1067(AtheroGenics) ' AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca);及 (c)抗高血壓劑，諸如：（1)利尿劑，諸如包括氯噻酮 (chlorthalidone) ' 氣 α塞嗪（chlorthiazide)、二氣苯績胺 (dichlorophenamide) ' 氫氟養唤（hydroflumethiazide)、口引 達帕胺（indapamide)及氫氯嘆嗪（hydrochlorothiazide)之。塞 嗓（thiazide);亨氏環利尿劑（loop diuretics)，諸如布美他 尼（bumetanide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、η夫塞米 (furosemide)及托西邁（torsemide);保鉀劑（potassium sparing agent)，諸如胺氣β比咪（amii〇ride)及胺苯噪〇定 (triamterene)； 及酿固酮拮抗劑，諸如螺内g旨 (spironolactone)、依普利酮（epirenone)及其類似物；（2)β- 腎上腺素阻斷劑，諸如醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、 比索洛爾（bisoprolol)、波η引洛爾（bopindolol)、卡替洛爾 (carteolol)、卡維地洛（carvedilol)、塞利洛爾（celipr〇i〇i)、 129651.doc -53 - 200906398 艾司洛爾（esmolol)、茚諾洛爾（indenol〇1)、美托洛爾 (metaprolol)、納多洛爾（nadolol)、奈必洛爾（nebivolol)、 喷布洛爾（penbutolol)、吲哚洛爾（pind〇l〇l)、普萘洛爾 (propanolol)、索他洛爾（sotalol)、特他洛爾（tertatolol)替 利洛爾（tilisolol)及噻嗎洛爾（timolol)及其類似物；（3)鈣通 道阻斷劑’諸如胺氣地平（aml〇dipine)、阿雷地平 (aranidipine)、阿折地平（azelnidipine)、巴尼地平 (barnidipine)、貝尼地平（benidipine)、苄普地爾（bepridil)、 西那地平（cinaldipine)、氣維地平（Clevidipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、依福地平（efonidipine)非洛地平（felodipine)、 戈洛帕米（gallopamil)、伊拉地平（isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、來米地平（lemildipine)、樂卡地平（lercanidipine)、 尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼伐地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodepine)、尼索地平（nisoldipine)、 尼群地平（nitrendipine)、馬尼地平（manidipine)、普拉地平 (pranidipine)及维拉帕米（verapamil)及其類似物；（4)血管 收縮素轉化酶（ACE)抑制劑，諸如貝那普利（benazepril)、 卡托普利（captopril)、西拉普利（cilazapril)、地拉普利 (delapril)、依那普利（enalapril)、福辛普利（fosinopril)、咪 達普利（imidapril)、洛辛普利（l〇sin〇prii)、莫西普利 (moexipril)、嗜那普利（quinapril) ' 噎普利拉（quinaprilat)、 雷米普利（ramipril)、培哚普利（perindopril)、培哚普利 (perindropril)、σ奎普利（quanipril)、螺普利（spirapril)、替 諾普利（tenocapril)、群多普利（trandolapril)及佐芬普利 129651.doc -54- 200906398 (zofenopril)及其類似物；（5)中性肽鏈内切酶抑制劑，諸如 奥馬曲拉（omapatrilat)、卡多曲爾（cadoxatril)及依卡曲爾 (ecadotril)、福斯曲爾（fosidotril)、山帕曲拉（sampatrilat)、 AVE7688、ER4030及其類似物；（6)内皮素拮抗劑，諸如 替唑生坦（tezosentan)、A308165及YM62899及其類似物； (7) 血管舒張劑，諸如肼屈嗓（hydralazine)、可樂定 (clonidine)、米諾地爾（minoxidil)及菸鹼醇及其類似物； (8) 血管收縮素Π受體拮抗劑，諸如坎地沙坦 (candesartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、洛沙坦（l〇sartan)、普拉沙坦（pratosartan)、 他索沙坦（tasosartan)、替米沙坦（telmisartan)、練沙坦 (valsartan)及 EXP-3 137、FI6828K 及 RNH6270 及其類似 物，（9)α/β腎上腺素阻斷劑，如尼普地洛（nipracjii〇i)、阿 羅洛爾（arotinolol)及胺磺洛爾（arn〇sulalol)及其類似物； (10)α1阻斷劑’諸如特拉吐喚（terazosin)、烏拉地爾 (urapidil)、旅。坐嗓（prazosin)、布那唑嗓（bunazosin)、曲馬 唑嗪（trimazosin)、多沙唑嗪（doxazosin)、萘哌地爾 (naftopidil)、吲哚哌胺（indoramin)、WHIP 164 及 XEN010 及其類似物；（11)α2促效劑，諸如洛非西定（l〇fexidine)、 α塞美尼定（tiamenidine)、莫索尼定（moxonidine)、利美尼定 (rilmenidine)及氯苄胺胍（guan〇benz)及其類似物；（12)酸 固酮抑制劑及其類似物；（13)血管生成素-2-結合劑，諸如 WO 03/030833中所揭示者；及 (d)抗肥胖症劑，諸如οβΗΤ(血清素）轉運體抑制劑， 129651.doc -55- 200906398

諸如帕羅西汀（paroxetine)、氟西汀（fluoxetine)、芬敗拉 明、說伏沙明（fluvoxamine)、舍曲林（sertraline)及丙米嗓 (imipramine)及WO 03/00663中所揭示之彼等抑制劑，以及 諸如諾美婷（MERIDIA/REDUCTIL)之血清素/去甲腎上腺 素再吸收抑制劑及多巴胺（dopamine)吸收抑制劑/去甲腎上 腺素吸收抑制劑，諸如瑞達法辛鹽酸鹽（radafaxine hydrochloride)、353 162(GlaxoSmithkline)及其類似物； (2)NE(去甲腎上腺素）轉運體抑制劑，諸如GW 320659、地 昔帕明（despiramine)、他舒普命（talsupram)及諾米芬辛 (nomifensine) ; (3)CB1(大麻驗-1受體）括抗劑/反向促效 劑，諸如利莫納班（八(：(：01^?[1八8&11〇衍871111^1&1)〇)、811-147778(Sanofi Synthelabo)、AVE1625(Sanofi-Aventis)、 BAY 65-2520(Bayer)、SLV 319(Solvay)、SLV 326(Solvay)、 CP945598(Pfizer)、E-6776(Esteve)、01691 (Organix)、 ORG14481(Organon) 、VER24343(Vernalis) 、NESS0327 (Univ of Sassari/Univ of Cagliari)及美國專利第 4,973,587 號、第 5,013,837 號、第 5,081,122 號、第 5，112,820 號、第 5,292,736號、第 5,532,237號、第 5,624,941號、第 6,028,084號 及第 6,509367 號及 WO 96/33159、WO 97/29079、WO 98/31227、WO 98/33765、WO 98/37061、WO 98/41519、WO 98/43635、WO 98/43636、WO 99/02499、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 01/09120、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 01/70700、WO 01/96330、WO 02/076949、WO 03/006007、WO 03/007887、WO 03/020217、WO 129651.doc -56- 200906398 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO 03/027114、WO 03/037332、WO 03/040107、WO 04/096763、WO 04/111039、WO 04/111033、WO 04/111034、WO 04/111038、WO 04/013120、WO 05/0003(H、WO 05/016286、WO 05/066126及 EP-658546中所揭示之彼等拮抗劑/反向促效劑及其類似物； (4)胃内激素促效劑/拮抗劑，諸如：8¥丁81-97(6丨〇¥以11111)、 RC1291(Rejuvenon)、SRD-04677(Sumitomo)、未醯化胃内 激素（TheraTechnologies)及 WO 01/87335、WO 02/08250、 WO 05/01233 1中所揭示之彼等促效劑/拮抗劑及其類似 物；（5)H3(組胺H3)拮抗劑/反向促效劑，諸如硫丙味胺 (thioperamide)、N-(4-戊烯基）胺基曱酸3-(1Η-σ米。坐-4-基）丙 酉旨、氯苯匹特（clobenpropit)、峨苯匹特（iodophenpropit)、 莫潑昔芬（imoproxifan)、GT2394(Gliatech)及 A331440 及 WO 02/15905中所揭示之彼等拮抗劑/反向促效劑；及〇-[3-(111-口米 0坐-4-基）丙醇]胺基甲酸醋（Kiec-Kononowicz，K. 等人，Pharmazie，55:349-55(2000))、含派咬之組胺H3-受 體拮抗劑（Lazewska，D.等人，Pharmazie， 56:927-32(2001))，二苯甲酮衍生物及相關化合物（Sasse，A.等 人，Arch· Pharm. (Weinheim) 334:45-52(2001))、經取代之 N-苯基胺基甲酸酯（Reidemeister, S.等人，Pharmazie， 55:83-6(2000))及潑昔芬（proxifan)衍生物（Sasse, A.等人， J. Med. C hem. 43:3335-43(2000))及組胺 H3 受體調節劑，諸 如WO 03/024928及WO 03/024929中所揭示之彼等調節 劑；（6)黑色素濃集激素1受體（MCH1R)拮抗劑，諸如T- 129651.doc -57- 200906398 226296(Takeda)、T71(Takeda/Amgen)、AMGN-608450、 AMGN-5 03 796( Amgen) 、 856464(GlaxoSmithkline)、 A224940(Abbott) 、A798(Abbott) 、 ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals)、GW803430(GlaxoSmithkine)、 NBI-1 A(Neurocrine Biosciences) 、 NGX-l(Neurogen)、 SNP-7941(Synaptic) 、 SNAP9847(Synaptic) 、 T-226293 (Schering Plough) 、 TPI - 1 361 -17(Saitama Medical School/University of California Irvine)及 WO 01/21169、 WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO 03/028641、WO 03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO 04/004611、WO 04/004726、 WO 04/011438、WO 04/028459、WO 04/034702、WO 04/039764、WO 04/052848、WO 04/087680及日本專利申請案 第 JP 13226269號、第 JP 1437059號、第 JP 20043 155 1 1號中 所揭示之彼等拮抗劑及其類似物；（7)MCH2R(黑色素濃集 激素2R)促效劑/拮抗劑；（8)NPY1(神經肽Y Y1)拮抗劑， 諸如 BMS205749、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906 及 GI-264879A ;及美國專利第 6,001,836 號及 WO 96/14307 、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85 173及 WO 01/89528中所揭示之彼等拮抗劑；（9)NPY5(神經肽γ Y5)拮抗劑，諸如 152,804、S2367(Shionogi)、E-6999(Esteve)、 129651.doc •58- 200906398 GW-569180A、GW-594884A(GlaxoSmithkline)、GW-587081X、 GW-548118X ； FR 235,208、FR 226928 > FR 240662、FR 252384 ； 1229U91 ' GI-264879A ' CGP71683A ' C- 75(Fasgen)、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、S2367(Shionogi)、JCF-104及H409/22 ; 及美國專利第6，140,354號、第6,191,160號、第6,258,837號、 第 6,313,298號、第 6,326,375號、第 6,329,395號、第 6,335,345 號、第 6,337,332 號、第 6,329,395 號及第 6,340,683 號；及 EP-01010691、EP-01044970及 FR252384 ;及 PCT公開案第 WO 97/19682號、第 WO 97/19682號、第 WO 97/20820號、 第 WO 97/20821 號、第 WO 97/20822號、第 WO 97/20823 號、第 WO 98/27063 號、第 WO 00/107409 號、第 WO 00/1 85714號、第 WO 00/185730號、第 WO 00/64880號、第 WO 00/68197號、第 WO 00/69849號、第 WO 01/09120號、第 WO 01/14376號、第 WO 01/85714號、第 WO 01/85730號、第 WO 01/07409號、第 WO 01/02379號、第 WO 01/02379號、第 WO 01/23388號、第 WO 01/23389號、第 WO 01/44201號、第 WO 01/62737號、第 WO 01/62738號、第 WO 01/09120號、第 WO 02/20488號、第 WO 02/22592號、第 WO 02/48152號、第 WO 02/49648號、第 WO 02/051806號、第 WO 02/094789號、 第 WO 03/009845 號、第 WO 03/014083 號、第 WO 03/022849 號、第 WO 03/028726 號、第 WO 05/014592 號、第 WO 05/01493 號中及 Norman 等人，J. Med. Chem. 43:4288-43 12(2000)所揭示之彼等化合物；（10)瘦素（leptin)，諸如 129651.doc -59- 200906398

重組體人類瘦素（PEG-OB，Hoffman La Roche)及重組曱硫 胺醯基人類痩素（Amgen) ; (11)痩素衍生物，諸如美國專 利第 5,552,524 號、第 5,552,523 號、第 5,552,522 號、第 5,521,283 號及 WO 96/235 13 、WO 96/23514、WO 96/235 15 ' WO 96/235 1 6、WO 96/235 1 7、WO 96/235 18、 WO 96/235 19及WO 96/23520中所揭示之彼等瘦素衍生 物；（12)類鴆片拮抗劑，諸如納美芬（nalmefene)(Revex⑨）、 3 -甲氧基納曲酮（3-methoxynaltrexone)、納洛酮（naloxone) 及納曲酮（naltrexone)及WO 00/2 1 509中所揭示之彼等括抗 劑；（13)促食素（orexin)拮抗劑，諸如SB-334867-A(GlaxoSmithkline)及 WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/44172、WO 02/51232、WO 02/51838、WO 02/089800、WO 02/090355 ' WO 03/023561 ' WO 03/032991 ' WO 03/037847 ' WO 04/004733、WO 04/026866、WO 04/041791、WO 04/085403 中所 揭示之彼等拮抗劑及其類似物；（14)BRS3(鈴蟾素 (bombesin)受體亞型3)促效劑；（15)CCK-A(膽囊收縮素-A(cholecystokinin-A))促效劑，諸如 AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD 149164、SR146131、SR125 180、布他賓德（butabindide)及 118 5,739,106中所揭示之彼等促效劑；（16)〇^[丁？（睫狀神經 營養因子），諸如 GI-181771(Glaxo-SmithKline)、 SR146131(Sanofi Synthelabo)、布他賓德及 PD 170,292、PD 149164(Pfizer); (17)CNTF衍生物，諸如阿索開（axokine， Regeneron)及 WO 94/09134、WO 98/22128及 WO 99/43813 129651.doc -60- 200906398 中所揭示之彼等衍生物；（18)GHS(生長激素促分泌素受 體）促效劑，NN703、海沙瑞林（hexarelin)、MK-0677、 SM-130686、CP-424,391、L-692,429及 L-163,255及美國專 利第6358951號、美國專利申請案第2002/049196號及第 2002/022637 號及 WO 01/56592 及 WO 02/32888 中所揭示之 彼等促效劑；（19)5HT2c(血清素受體2c)促效劑，諸如 APD3546/AR10A(Arena Pharmaceuticals) ' ATH8865 l(Athersys) ' ATH88740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215(BMS)、 IK264 ; LY448100(Lilly)、PNU 22394 ; WAY 470(Wyeth)、 WAY629(Wyeth)、WAY161503(Biovitrum)、R-1065、 VR1065(Vernalis/Roche)、YM 348 ;及美國專利第 3,914,250 號及 PCT 公開案 01/66548 、 02/36596 、 02/48124 、 02/10169 、 02/44152 、 02/51844 、 02/40456 、 02/4045 7、03/05 7698、05/000849中所揭示之彼等促效劑 及其類似物；（20)Mc3r(黑色素皮質素3受體）促效劑； (21)Mc4r(黑色素皮質素4受體)促效劑，諸如CHIR86036(Chiron)、 CHIR915(Chiron) ; ME-10142(Melacure)、ME-10145(Melacure)、 HS-1 3 1 (Melacure) ' NBI72432(Neurocrine Biosciences) ' NNC 70-619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)及 PCT公 開案 WO 99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、 WO 01/52880、01/74844、01/70708、WO 01/70337、01/91752、 01/010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、 02/062766 、 02/069095 、 02/12166 、 02/11715 、 02/12178 、 02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、 129651.doc -61 - 200906398 02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、 03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、 04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339 及 EP 1460069及US 2005049269 及 JP2005 042 839中所揭示之彼等 促效劑及其類似物；（22)單胺再吸收抑制劑，諸如西布曲 明（sibutratmine，Meridia®/Reductil®)及其鹽及美國專利 第4,746,680號、第4,806,570號及第5,436,272號及美國專 利公開案第 2002/0006964號及 WO 01/27068及 WO 01/62341 中所揭示之彼等化合物；（23)血清素再吸收抑制劑，諸如 右芬氟拉明、氟西汀及美國專利第6,365,633號及WO 01/27060 及 WO 01/162341 中之彼等抑制劑；（24)GLP-1(升 糖素樣肽1)促效劑；（25)托。比酯（Topimax®) ; (26)植物藥 理（phytopharm)化合物 57(CP 644,673); (27)ACC2(乙醯輔 酶A羧化酶）抑制劑；（28)β3(β腎上腺素受體3)促效劑，諸 如瑞非格羅（rafebergron)/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、 CL-316,243 > SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35 135A、CGP12177A、BTA-243 、

GRC1087(Glenmark Pharmaceuticals)、GW427353(索拉格 羅鹽酸鹽（solabegron hydrochloride))、曲卡吐 Θ旨 (Trecadrine)、Zeneca D7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、 LY-377604(Lilly)、KT07924(Kissei)、SR59119A、及美國 專利第 5,705,515 號、US 5,451，677 及 WO 94/18161、WO 95/29159、WO 97/46556、WO 98/04526、WO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897、WO 03/014113、WO 03/016276、WO 129651.doc -62- 200906398 03/016307、WO 03/024948、WO 03/024953、WO 03/037881、 WO 04/108674中所揭示之彼等促效劑及其類似物； (29) DGAT1(二醯基甘油酯醯基轉移酶1)抑制劑； (30) DGAT2(二醯基甘油酯醯基轉移酶2)抑制劑； (31) FAS(脂肪酸合成酶）抑制劑，諸如淺藍菌素（Cerulenin) 及C75 ; (32)PDE(磷酸二酯酶）抑制劑，諸如茶鹼 (theophylline)、己酮可可驗（pentoxifylline)、紮普司特 (zaprinast)、西地那非（sildenafil)、胺力農（amrinone)、米 力農（milrinone)、西洛醯胺（cilostamide)、口各利普蘭 (rolipram)及西洛司特（cilomilast)以及 WO 03/037432、WO 03/037899中所述之彼等抑制劑；（33)甲狀腺激素β促效 劑，諸如 KB-2611(KaroBioBMS)及 WO 02/15845 及日本專 利申請案第JP 2000256190號中所揭示之彼等促效劑； (3 4)UCP-1(解偶聯蛋白質1)、UCP-2或UCP-3活化劑，諸如 植烧酸（phytanic acid)、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四 甲基-2-萘基）-1-丙烯基]苯甲酸（TTNPB)及視黃酸及WO 99/00123中所揭示之彼等活化劑；（35)醯基雌激素，諸如 del Mar-Grasa，M·等人，Obesity Research, 9:202-9(2001) 中所揭示之油醯基雌酮；（36)糖皮質激素受體拮抗劑，諸 如 CP472555(Pfizer)、KB 3305 及 WO 04/000869、WO 04/075864中所揭示之彼等拮抗劑及其類似物；（37)11β HSD-1(1型1 l-β羥基固醇脫氫酶）抑制劑，諸如BVT 3 498(AMG 331)、BVT 2733、3-(1-金剛烷基）-4-乙基-5-(乙 基硫基）-4//-1,2,4-三唑、3-(1-金剛烷基）-5-(3,4,5-三曱氧 129651.doc -63 - 200906398 基苯基）-4-曱基-4//-l，2,4-三唑、3-金剛烷基-4,5,6,7,8,9，10,ll，12,3a-十氫-1，2,4-三唑并[4,3-a][ll]輪烯 及 WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092、WO 02/072084、 WO 04/011410、WO 04/033427、WO 04/041264、WO 04/027047、 WO 04/056744、WO 04/065351、WO 04/089415、WO 04/037251 中 所揭示之彼等化合物及其類似物；（38)SCD-1 (硬脂醯基輔 酶A去飽和酶-1)抑制劑；（39)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制 劑，諸如異白胺酸噻唑烷、纈胺酸吡咯啶離子、西他列 汀、沙克列汀、NVP-DPP728、LAF237(維格列汀）、 P93/01 、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011 、 P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162369、GRC 8200、 K579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT-630、 SK-0403 及 WO 02/083128、WO 02/062764、WO 02/14271、WO 03/000180、WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/005766、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、WO 03/033524、WO 03/05588卜 WO 03/057144、WO 03/037327、WO 04/041795、WO 04/071454、WO 04/0214870、 WO 04/041273、WO 04/041820、WO 04/050658、WO 04/046106、 WO 04/067509、WO 04/048532、WO 04/099185、WO 04/108730、 WO 05/009956、WO 04/09806、WO 05/023762、US 2005/043292 及EP 1 258 476中所揭示之化合物；（40)脂肪酶抑制劑，諸 如四氫泥泊司他汀（tetrahydrolipstatin)(奥利司他（orlistat)/ 129651.doc •64- 200906398 羅氏鮮（XENICAL)) 、 ATL962(Alizyme/Takeda)、 GT389255(Genzyme/Peptimmune)、曲拉通（Triton)WR1339、 RHC80267、利普司他汀（lipstatin)、茶皂素（teasaponin)及 二乙基傘形酮基填酸酉旨（diethylumbelliferyl phosphate)、 FL-386 、 WAY-121898 、 Bay-N-3176 、纈胺内 g旨

(valilactone)、 依司拉星（esteracin)、 厄比内酉旨 A(ebelactone A)、厄比内醋 B 及 RHC 80267 及 W〇 01/77094 > WO 04/111004及美國專利第 4,598,089號、第 4,452,813 號、第 5,512,565 號、第 5,391,571 號、第 5,602，151 號、第 4,405,644 號、第 4，189,438 號及第 4,242,453號中所揭示之彼等抑制劑及其類似物；（41)脂肪 酸轉運體抑制劑；（42)二羧酸酯轉運體抑制劑；（43)葡萄 糖轉運體抑制劑；及（44)磷酸酯轉運體抑制劑；（45)減食 您雙環化合物，諸如1426(Aventis)及1954(Aventis)及WO 00/18749、WO 01/32638、WO 01/62746、WO 01/62747及 WO 03/015769中所揭示之化合物；（46)肽YY及PYY促效 劑，諸如 PYY336(Nastech/Merck) 、 AC162352(IC

Innovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、 PYY336(Emisphere Tehcnologies)、聚乙二醇化肽丫丫3-36、WO 03/026591、04/089279中所揭示之彼等促效劑 及其類似物；（47)脂質代謝調節劑，諸如山楂酸 (maslinic acid)、高根二醇（erythrodiol)、熊果酸（ursolic acid)、熊果醇（uvaol)、樺木酸（betulinic acid)、樺木醇 (betulin)及其類似物及WO 03/01 1267中所揭示之化合物； 129651.doc -65- 200906398 (48)轉錄因子調節劑，諸如WO 03/026576中所揭示之彼等 調節劑；（49)Mc5r(黑色素皮質素5受體）調節劑，諸如WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041 中所揭示之彼等調節劑及其類似物；（50)腦源神經營養因 子（BDNF)，（51)Mclr(黑色素皮質素1受體調節劑），諸如 LK-184(Proctor & Gamble)及其類似物；（52)5HT6拮抗 劑，諸如8¥丁743 16(81〇乂^1'11111)、8¥丁5182(：(61〇¥^1'11111)、 E-6795(Esteve)、E-6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmithkline)、 SB271046(GlaxoSmithkline)、RO-046790(Roche)及其類似 物；（5 3)脂肪酸轉運蛋白4^八丁？4);(54)乙醯辅酶八羧化酶 (ACC)抑制劑，諸如 CP640186 、 CP610431 、 CP640188(Pfizer) ; (55)C末端生長激素片段，諸如 AOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)及其類 似物；（56)胃泌酸調節素（oxyntomodulin) ; (57)神經肽FF 受體拮抗劑，諸如WO 04/083218中所揭示之彼等拮抗劑及 其類似物；（58)胰殿素（amylin)促效劑，諸如乙酸普蘭林 肽（Symlin)/普蘭林肽（pramlintide)/AC137(姨澱素）；（59)蝴 蝶亞（Hoodia)及亞羅漢屬（trichocaulon)萃取物； (60)BVT74713及其他腸脂質食慾抑制劑；（61)多巴胺促效 劑，諸如安非他酮（bupropion)(WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62)唑尼沙胺（zonisamide)(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)及 其類似物。 與本發明化合物組合使用之特定化合物包括：斯伐他 汀、美伐他丁（mevastatin)、依替米貝、阿托伐他汀、西他 129651.doc -66- 200906398 列汀、二甲雙胍、諾美婷、奥利司他、奎克司⑴加“）、 托吡酯、納曲酮、布丙酮（bupri〇pi〇n)、苯丁胺及洛沙垣、 連同氫氯噻嗪之洛沙坦。與本發明化合物組合使用之特定 CB1拮抗劑/反向促效劑包括：w〇 03/077847中所述之彼等 化合物，包括：A^[3-(4-氣苯基）-20)-苯基_1(iS)_甲基丙 基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基）_2_甲基丙醯胺、 氯笨基）-2-(3-氰基苯基）-1曱基丙基]_2_(5_三氟甲基-之-吼 啶基氧基）-2-曱基丙醯胺、τν_[3_(4-氣苯基）_2_(5·氯_3_β比啶 基）-1-曱基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-"比啶基氧基）-2-曱基丙 醢胺及其醫藥學上可接受之鹽；以及w〇 〇5/〇〇〇8〇9中之彼 等化合物，其包括以下化合物：3_{丨_[雙（4氯苯基）甲基] 亞吖丁啶-3-基}-3-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基丙腈、〖-μ-Π-(4-氯苯基）戊基]吖丁啶_3_基5_二氟苯基）2_曱基 丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基氟苯基）_2_ 羥 基-2-甲基丙基]吖丁啶_丨_基}曱基）苯甲腈、3_((s)-(4_氯苯 基）{3 [(lS)-l-(3,5 - 一 氣苯基）-2-氟-2-曱基丙基]〇丫 丁咬 _1_ 基}甲基）苯曱腈、3-((4-氣苯基）{3-[1-(3,5-二氟苯基）-2,2-一甲基丙基]吖丁啶_1_基）甲基）苯曱腈、 (3 -氰基苯基）(4-氰基苯基）曱基]吖丁啶_3_基卜2_氟_2_甲基 丙基）-5_ 氟苯曱腈、3_[(s)-(4·氯苯基）(3-{(lS)-2-氟- l-[3- 氟-5-(4H-l，2,4-三唑-4-基）苯基]-2-甲基丙基}吖丁啶基） 曱基]苯甲腈及5-((4-氣苯基氟苯基）_2_ 氟2甲基丙基]吖丁咬_丨_基}甲基）σ塞吩甲腈及其醫藥學 上可接叉之鹽；以及：氯苯基^^{(丨幻-入氟卜 129651.doc -67- 200906398 [3-氟-5-(5-側氧基·4,5_二氫j，3,4·噁二唑_2_基）苯基]_2_甲 基丙基丫丁啶q•基）甲基]苯甲腈、3_[(iS)_(4_氯苯基）(3· {(15>2-氟_143_氟_5_(1，34_噁二唑_2_基）苯基]_2_甲基丙 基}吖丁啶-1-基）甲基]苯甲腈、胺 基-1，3,4-噁二唑_2_基）_5_氟苯基]_2_氟_2_甲基丙基}吖丁 咬-1-基）(4-氣苯基）甲基]苯甲腈、3_[(5>(4_氰基苯基）(3_ {(16>2_ 氟-丨外3·氟-5-(5-側氧基-4,5-二氫 _1，3,4-噁二唑 _2_ f 基）苯基]-2-甲基丙基丨吖丁啶_丨_基）甲基]苯甲腈、 (3-{(1&)-1-[3-(5-胺基 _ι，3,4-噁二唑-2-基）-5 -氟苯基]_2·氟· 2-甲基丙基}吖丁啶-丨_基）(4_氰基苯基）甲基]苯曱腈、％ [(幻_(心氰基苯基）(3_{(15>2-氟氟-5-(l，3,4-噁二唑 _2_ 基）苯基卜2-甲基丙基}吖丁啶-1-基）甲基]苯甲腈、3_[(5> (4-氣苯基）（3-{(1^)-2-氟-1-[3-氟-5-( 1，2,4-噁二唑 _3_ 基）苯 基]-2-甲基丙基}吖丁啶_丨-基）甲基]苯甲腈、(卜 {(5)-(4-氰基苯基）[3-(ι，2,4-噁二唑-3-基）苯基]-甲基}吖丁 啶-3-基）-2-氟-2-甲基丙基]_5_氟苯甲腈、5-(3-0 (二苯 基甲基）口丫 丁咬-3-基]_2备2_甲基丙基卜5_氟苯基）心四 唾、基曱基）0丫丁啶_3_基]_2_氟_2_甲基丙 基}-5-氟苯基）-1-甲基-ΐ//_四唑、5_(3_{1 。丫 丁一 ·氣-2-甲基丙基㈣苯基 唑、3_[(4_氯苯基）（3^2^小[3_氟_5_(2_甲基U唑-5_ 基）苯基]-2-甲基丙基}吖丁啶基）甲基]苯甲腈、3_[(4-氯 苯基）（3-(2-氟+[3-氣-5_(1_f基]細嗤巧·基）苯基]_2甲 基丙基卜丫丁H-基）甲基]笨甲腈、3供氛基苯基）(3-{2_ 129651 .doc -68 - 200906398 氟-l-[3-氟-5_(1_甲基_17^四唑_5_基）苯基]_2_甲基丙基^丫 丁咬]-基）甲基]笨甲腈、3_[(4_氰基苯基）(3_{2_氟小[3氣_ 5-(2-甲基-2/f-四唑_5•基）苯基]_2_甲基丙基}吖丁啶_丨·基） 甲基]苯甲腈、5 —{3_[(5>{3[(15>1_(3_溴_5氟苯基）_2_氟_ 2·甲基丙基]吖丁啶_1-基}(4-氣苯基）甲基]苯基}-1,3,4_噁二 。坐_2(叫嗣、3-[⑽小（1-似)-(4-氯苯基）[3-(5-侧氧基_ 4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2_基）苯基]甲基}吖丁啶基）^•氣_ 2-甲基丙基]-5-氟苯曱腈、氰基苯 基）[3-(5-側氧基_4,5·二氫_〗，3,4_噁二唑_2_基）苯基]甲基）吖 丁定-3-基）_2-氟_2-甲基丙基]_5·氟苯甲腈、、[(丨”丨兴卜 {(5)-(4-氰基苯基）[3_(1，3,4_噁二唑_2·基）苯基]甲基）吖丁 咬 _3_基）_2_ 氟 _2_ 甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(liS^)-l-(l-{(ίs> (4-亂苯基）[3-(l，3,4-α惡二<I坐_2_基）苯基]甲基}o丫丁啶3_基）_ 甲基丙基卜敗苯甲腈、3_(⑽小{1•[⑺_[3(5_胺 基-1，3,4-噁二唑_2-基）苯基](4-氯苯基）甲基]吖丁啶_3_基卜 基丙基）_5_ 氟苯甲腈、3_((15>1_{1[⑺_[3_(5-胺 基-1，3,4-噁二唑_2_基）苯基](4_氰基苯基）甲基]吖丁啶_3_ 基}_2_ 氟 _2_ 甲基丙基）-5_ 氟苯甲腈、3-[(υ)-1 氰基苯基）[3-(1,2,4-噁二唑_3_基）苯基]甲基}吖丁啶_3_基）_ 2_氟-2-甲基丙基]_5_氟苯曱腈、3_[⑽小（1_{⑺_(4_氯苯 基）[3-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基}吖丁啶_3_基）_2_氟_2_ 甲基丙基]-5-氟苯f腈、543-((^(4-氯苯基…-[(⑸小 (3,5-二氟苯基）_2_氟_2_子基丙基]吖丁啶_丨_基}甲基）苯基]_ 1，3,4-噁二唑_2(3外酮、5 [3-((5)_(4_氣苯基…·[⑽小 129651.doc -69- 200906398 (3’5_二氟苯基）_2_氟·2_甲基丙基]°丫丁咬小基}甲基）苯基]_ H4H-2⑽)·酮、4_卿{3_[⑽小(3,5_二氟苯基）_ 2- 氟-2-甲基丙基]口丫丁咬小基}[3_(5_側氧基_4,5_二氣_ Ά4-噁二唑-2-基)苯基]甲基卜苯甲腈及其醫藥學上可接 受之鹽。 與本發明之化合物組合❹之特請γ5拮抗劑包括： / 3- 側氧基·Ν·(5·苯基_2十秦基）_螺[異苯并吱^㈣^-娘 咬Η，_甲醯胺、3_側氧基七_(7_三氟甲基^定并[3,2外比 咬-2-基）螺-[異苯并吱喃_1(3Η)，4|_旅咬]_!，甲酿胺、ν_[5_ (3-氟苯基)-2-嘧啶基]_3，氧基螺-[異苯并呋喃-卿”,· Μ]-Γ_甲醯胺、反_3’_側氧基也卜苯基_2_嘴。定基）螺[考 己m，(3，H)-異苯并咬朴4_甲酿胺、反_3、側氧基卞仆 (3-㈣基）-4今坐基]螺[環己^叩叫異苯并咬朴心 f醯胺反-3-側氧基_N_(5.苯基n秦基）螺[心氮雜異苯 开夫。南-1(3H),1 -%己烧醯胺、反_N_[5-(3_氣苯基）_ 2“密咬基]-3 -側氧基螺[5_氮雜異苯并咳喃_丄㈣，卜環己 燒H，-甲醯胺、反-n-[5_(2·氟笨基定基A側氧基螺 [5-氮雜異苯并咬^㈤)，^環己烧]_4，-甲醯胺、反仰_ (3,5-二氟苯基）-4-味唑基]·3,氧基螺[7_氮雜異笨并呋喃_ 1(3Η)，Γ-環己炫]_4’_甲醯胺、反·3_側氧基專（1_苯基如比 唾基）螺[4_氮雜#笨并°夫喃-1(3Η)，Γ·環己烧]本曱醯胺、 反·Ν-Π-(2-氟本基）-3“比唾基]_3_側氧基螺[6_氮雜異苯并 吱喃-1(3Η)，1·-環己貌]_4’_甲醯胺、反_3_側氧基_ν仆苯 基-3+坐基）螺[6-氮雜異苯并α夫喃_ι(3η)，γ_環己烧]米甲 129651,doc •70- 200906398 醯胺、反-3-側氧基-N-(2-苯基-1，2,3-三°坐-4-基）螺[6-氮雜 異苯并呋喃-1(3Η),Γ-環己烷]-4'-曱醯胺及其醫藥學上可接 受之鹽及酯。 與本發明化合物組合使用之特定ACC-1/2抑制劑包括： Γ-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基）羰基]-6-(li/-四唑-5-基）螺[咬_ 2,4’-哌啶]-4-酮、特戊酸（5-{Γ-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基） 幾基]-4-側氧基螺[ρ克-2,4'-η辰咬]-6-基四唾-2-基）甲 酉旨、5-{Γ-[(8-環丙基-4-甲氧基喹淋-2-基）幾基]-4-側氧基 螺[咣-2,4’-哌啶]-6-基}菸鹼酸、Γ-(8-甲氧基-4-嗎啉-4-基-2 -萘甲醯基）-6-(1//-四β坐-5-基）螺[咬- 2,4’-α辰咬]_4 -酮及 [(4-乙氧基-8-乙基啥嚇*-2 -基）幾基]-6-(1//四唾-5-基）螺 [咣-2,4'-哌啶]-4-酮及其醫藥學上可接受之鹽及g旨。 與本發明化合物組合使用之特定MCH1R拮抗劑化合物 包括：1-{4-[(1-乙基吖丁咬-3-基）氧基]苯基卜4_[(4_氟苄 基）氧基]。比啶-2(1//)·酮、4-[(4-氟苄基）氧基異丙 基°丫丁咬-3-基）氧基]本基}π比咬_2(1 //) _明、ι_[4_(π丫丁。定_ 3 -基氧基）笨基]-4-[(5 -氯》比啶-2-基）甲氧基]吼啶_2(丨方)_ 酮、4-[(5-氯吡啶-2-基）甲氧基乙基吖丁啶-3_基） 氧基]苯基比啶_2(1//)-酮、4-[(5-氣。比啶_2_基）甲氧基] {4-[(l-丙基吖丁啶-3-基）氧基]苯基}吡啶_2(1//)_酮及4_[(5 氯吼啶-2-基）甲氧基]-1-(‘{[PS)-!-乙基吖丁啶_2_基]甲氧 基}苯基户比啶-2(li/)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 與本發明化合物組合使用之輯宕n 口 /ti <狩疋Dp_IV抑制劑係選自7_ [(3R)-3-胺基-4-(2,4,5-三 氟苯基）丁醯基]-3-(三氟甲基）_ 129651.doc -71 - 200906398 ’7,8四氫三唑并[4,3_a]吡嗪。詳言之，使式i化 口物有利地與7-[(3R)-3-胺基_4·(2,4,5_三氟苯基）丁醯基]_ 3_(三4甲基）_5,6，？，8_四氫十^三唾并^义小比嗪及其醫 藥學上可接受之鹽組合。 與本發明化合物組合使用之特定Η3(組胺Η3)拮抗劑/反 向促效劑包括：W0 05/0779〇5中所述之彼等化合物，包 括：3-{4-[(1-環丁基_4_哌啶基）氧基]苯基} 2-乙基π比啶并 厂[W-d]令定_4(叫酮、3_{4.[⑴環丁基·4㈣基）氧基]苯 基}_2-甲基吼啶并[4,3-d]嘧啶_4(3Η)酮、2_乙基_3_(4_{3_ [(38)-3_甲基哌咬小基]丙氧基}苯基）吼啶并[2,3_d]^_ 4(3H)-酮、2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-曱基派咬基]丙氧基} 苯基）吡啶并[4,3_d]嘧啶_4(3H)_酮、3_{4·[(卜環丁基_4-哌 啶基）氧基]苯基}-2,5_二甲基_4(3H)_喧唑啉酮、3_{4-[(卜環 丁基-4-哌啶基）氧基]苯基卜2_甲基_5_三氟甲基-4(3h)喹唑 啉酮、3-{4-[(1-環丁基_4_哌啶基）氧基]苯基卜5_甲氧基_2_ 1.甲基-4(3H)-啥嗤琳嗣、MW-環丁基。比咬-4-基）氧基]苯 基}-5-氟-2-甲基-4(3Η)-喧。坐琳酮、3_{4_[(1_環丁基吼。定-4_ 基）氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-啥唾啉酮、^‘[(丨-環 丁基吼咬-4-基）氧基]苯基卜卜甲氧基_2_甲基_4(3h)+坐啉 酮、3-{4-[(ι-環丁基吡咬_4·基）氧基]苯基卜6_氣_2_甲基-4(3Η)-喧峻琳酮、3_{4_[(1_環丁基。比咬-4_基）氧基]苯基卜 8备2-曱基-4(3H)-喧唾相、3_{心[(1_環戊基冰派啶基） 氧基]苯基卜2-甲基咐咬并[4,3_d]嘯咬_4(3H)_酮、3十-… 環丁基❸定-4-基）氧基]苯基}_6_氟·2·甲基吼咬并口，4^喷 129651.doc -72· 200906398 咬-4(叫酮、環丁基I旅嘴基）氧基]苯基}-2_乙 基处。定并[4,3_d]^4(3H)·酮、"氧基 _2•甲基 _3_{4[3_ (卜派咬基）丙氧基]苯基}吼。定并[3,4_d]喷咬_4(3h)嗣、卜 .f 甲氧基-2·甲基_3-{4例卜比略咬基）丙氧基]苯基卜比咬并 [3,4-d]t定 _4(3H)，、2,5•二甲基·3_{4_[3(1_〇比^定幻丙 氧基]苯基}-4(3H)_噎唾琳酮、2_甲基-叫例卜比洛咬 基）丙氧基]苯基}-5-三氟甲基_4(叫㈣淋酮、5_氟_2_甲 基-3-{4-[3-(1-旅咬基）丙氧基]苯基m(3h)_啥峻琳銅、^ 甲氧基-2-甲基-3-{4·[3.(1_派咬基）丙氧基]苯基}4(叫喧 ㈣酮、5·甲氧基I甲基_3例3_[叫3_甲基㈣小基] 丙乳基}苯基）-4(3Η)-喹唑啉酮、7_曱氧基_2_曱基_3_(4_{3_ [PS)-3-甲基㈣小基]丙氧基}苯基）4(叫噎㈣嗣、2_ 甲土 3 (4 {3-[(3S)-3 -曱基派0定小基]丙氧基^苯基）〇比咬并 [2,3-d]嘴咬 _4(3Η)__、5·氣 士 曱基 _3例3[(2r)2 甲基 略啶1-基]丙氧基}笨基）_4(3H)-啥嗤琳酮、2甲基_3_(心 :{3-[(2R)-2-甲基吼咯咬基]丙氧基}苯基）吼啶并[4,3d]嘴 啶_、6_甲氧基.2_曱基_3_(4_{3_[(2r)_2_甲基口比洛 疋1-基]丙氧基}苯基）_4(3Η)-喹唑啉酮、6_曱氧基_2_甲基_ 3_(4-{3-[(2S)-2-甲基〇比咯啶基]丙氧基}苯基）_4(3Η)-喹 。生琳i同及其醫藥學上可接受之鹽。 與本發明化合物組合使用之特定CCK1R促效劑包括：3_ (4 {[1-(3 -乙氧基苯基）_2·(4_曱基苯基^丨…咪唑_4_基]羰 基I1-哌嗪基）-1-萘曱酸、3_(4_{[1(3_乙氧基苯基）_2_(2_ 氟-4-甲基笨基Η丑-咪唑_4•基]羰基卜丨_哌嗪基）_丨萘甲 129651.doc -73- 200906398 酸、3-(4-Ul_(3_乙氧基苯基）2(4_氣苯基）〗仏咪。坐心基] 幾基}小旅嗪基）小蔡甲酸、3_(4·{[ι·(3_乙氧基苯基）_2_ (2,4-二氟苯基）_他咪唾_4基]幾基卜卜底嗪基&蔡甲酸及 3-(4-{[1·(2,3·二氫〜·苯并二氧雜環己婦_6_基>2普氟苯 基）米唾-4-基]截基}小娘嗪基）小萘甲酸及其§藥學上 可接受之鹽。 與本發明化合物組合使用之特定MC4R促效劑包括： 1)⑽-1 -{[(3i?，4i〇-l-第三丁基 _3_(2,3,4_三氟苯基）娘啶-4_ 基]幾基}-3 —氣-2-甲基-5-[1-甲基小（1-曱基-1//-1，2,4-三唾_ 5-基）乙基]-5凡螺[呋喃并[3,44]吡啶_7,4，_哌啶];2)(5及）_ 1’-{[(3及，叫1-第三丁基_3_(2,3,4_三氟苯基）_派啶I基]羰 基}-3-氯-2-甲基甲基-丨兴卜甲基_1/f_12,4三唑_5·基） 乙基]-5//-螺[呋喃并[3,4-6]吡啶_7,4，-哌啶];3)2-(Γ_ {[(3*S，4i?)-l -第三丁基_4_(2,4_二氟笨基）吼洛咬_3_基]幾 基}-3-氣-2-甲基-5//-螺[呋喃并[3,4-έ]咐啶-7,4’-哌啶]_5_ 基）-2-曱基丙腈；4)1，-{[(3&4/〇-1-第三丁基 _4_(2,4_ 二氟苯 、 基）°比咯啶-3-基]羰基}-3-氣-2-甲基。-[丨-甲基_丨_(1_曱基_ 1//-1，2,4-三唑_5-基）乙基]-5//-螺[呋喃并[3,4_糾吡啶_7,4，_ 哌啶];5)iV-[(3i?,4i〇-3-({3-氯-2-曱基 _5-[1_ 曱基 甲 基-1/M，2,4-三唑-5-基）乙基]-1’仏5//-螺[氟-[3,4-6]吡啶_ 7,4 -派咬]-Γ-基炭基）-4-(2,4-二氟苯基）_環戊基]_八_甲基 四氳-2//-哌喃-4-胺；6)2_[3-氣-1，-({(1及，27?)-2-(2,4-二氟苯 基）-4-[甲基（四氫_2//_娘喃-4-基）胺基]—環戊基卜幾基）_2_曱 基-5//-螺[呋喃并[3，4功]吡啶-7,4，-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈 129651.doc -74、 200906398 及其醫藥學上可接受之鹽。 ’’肥胖症π為存在過量體脂肪之病狀。肥胖症之操作型定 義係基於身體質量指數（ΒΜΙ)，其經計算為每平方公尺身 同之體重（kg/m )。肥胖症„係指其他方面健康之個體具有 大於或等於30kg/m2之身體質量指數（BMI)之病狀，或具有 至少一種共存疾病之個體具有大於或等於27 kg/m2之BMI =病狀。，，肥胖個體”為具有大於或等於3〇 kg/m2之身體質 量指數（BMI)而其他方面健康之個體，或具有至少一種共 存疾病、具有大於或等於27 kg/m2之bmi的個體。"且有肥 胖症風險之個體”為具有25 kg/m2至小於3Q kg/m2之麵而 其他方面健康之個體或具有至少—種共存疾病、具有25 kg/m2至小於27 kg/m2之BMI的個體。 在亞’州人令，與肥胖症有關之風險的增加出現於較低身 體質夏指數（BMI)者中。在亞洲國家（包括日本肥胖症”係 才曰，、有至J 一種需減輕體重或將藉由減輕體重而有所改善 之肥胖症料或與肥胖症相關之共存錢的個體具有大於 或等於25 k—之BMI的病狀。在亞洲國家（包括曰旬"肥 胖個體係才曰具有至少一種需減輕體重或將藉由減輕體重 而有所改善之肥胖症誘發或與肥胖症相關之共存疾病，具 有大於或等於25 kg/mkBMl之個體。在亞洲國家，，,處於 肥胖症風时之個體”為具有大㈣kg/m2至小於2 之BMI之個體。 s 本文中利之術語"肥胖症"意味涵蓋所有上述肥胖症 疋義。 肥胖症誘發或與肥胖症相關之共存疾病包括（但不限於） 129651.doc -75- 200906398 糖尿病、2型非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受不良、 空腹域異常、胰島素抵抗症料、㈣異常、高血麼、 血尿酸過多症、痛風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞 痛、睡眠呼吸暫停症候群、匹克威克症候群㈣一 —ο—、脂肪肝、腦梗死、腦血拴形成、短暫性缺血 性=作、矯形外科病症、變形性關節《、腰痛、月經病及 不月j ,、存疾病尤其包括：高血壓、高脂血症、血脂異 常、葡萄糖耐受不良、，0、& $ & + 血s疾病、睡眠呼吸暫停症、糖 尿病及其他與肥胖症相關之病狀。 (肥胖症及與肥胖症相關之病症之）”治療”係指投與本發 明之化合物以降低或維持肥胖個體之體重。治療之一種成 果可為使肥胖個體的體重相對於投與本發明之化合物之前 不久個體之體重降低。治療之另一成果可為預防由於飲 食運動 < 藥物治療所導致《先前減輕之體重的體重反 彈。冶療之另-成果可為降低與肥胖症相關之疾病之發生 率及/或嚴重性。治療可適當導致個體之食物或熱量攝入 降低，包括降低總攝入食物或降低諸如碳水化合物或脂肪 之膳5之特定組份之攝入；及/或抑制營養吸收；及/或抑 制代謝速率之降低；及使需要該治療之患者體重降低。治 療亦可使得代謝速率改變，諸如使代謝速率增加而不抑制 代谢速率之降低或除抑制代謝速率之降低外又使代謝速率 增加，且/或最小化通常由體重減輕產生之代謝抗性。 (肥胖症及與肥胖症相關之病症之），，預防”係指投與本發 明化合物以降低或維持處於肥胖症風險中之個體之體重。 I29651.doc -76- 200906398 預防之一種成果可為使處於肥胖症風險中之肥胖症個體的 體重相對於投與本發明之化合物之前不久個體之體重降 低。預防之另一成果可為預防由於飲食、運動或藥物治療 所產生之先前減輕之體重的體重反彈。預防之另一成果可 為若在肥胖症發作之前向處於肥胖症風險中之個體投與治 療，則可預防肥胖症發生。肋之另一成果可為若在肥胖 症發作之前向處於肥胖症風險中之個體投與治療，則可降 低肥胖症相關病症之發生率及/或嚴重性。此外，若著手 治療已肥胖個體，則該治療可預防肥胖症相關病症之發 進展或嚴重性，该荨病症諸如（但不限於）動脈硬化 症2里糖尿病、多囊性印巢症、心血管疾病、骨關節 炎、皮膚學病症、高血壓、月夷島素抵抗、高膽固醇血症、 南甘油三酯血症及膽石病。 本文中之肥胖症相關病症與肥胖症相關，由肥胖症導致 或由肥胖症引起。肥胖症相關病症之實例包括暴食及貪食 症间血壓、糖尿病、高血漿胰島素濃度及胰島素抵抗、 血月曰異常、高脂質血症、子宮内膜癌、乳房癌、前列腺癌 及結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停症、膽石病、 膽結石、心臟病、心律異常及心律失常、心肌梗塞、充血 ’:生心臟衰竭、Μ心病、暴死、中風、多囊性卵巢症、顱咽 官瘤、普來德·威利症候群（Prader-Willi Syndrome)、弗勒 J希氏症候群（Fr〇hlich,s syndrome)、GH缺乏個體、正常 菱” &身材矮小、特納氏症候群（Turner's syndrome)及展 見代謝活性降低及作為總無脂肪質量百分比之靜態能量消 129651.doc •77· 200906398 耗值減小的其他病理性病狀（例如患有急性淋巴母細胞性 白企病之兒童）。肥胖症相關病症之其他實例為代謝症候 群（亦稱為X症候群）、胰島素抵抗症候群、性及生殖功能 障礙（諸如不育症1性性腺機能減退及女性多毛症）、胃 腸運動性病症（諸如肥胖症相關之胃_食管逆流）、呼吸病症 (諸如肥胖症-換氣不足症候群（匹克威克症候群 (Plckwicklan syndrome))、心血管病症、炎症（諸如血管系 統炎症)、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背 疼痛、膽囊疾病、痛風及腎癌。本發明之化合物亦適用於 降低肥胖症之二級結果的風險，諸如降低左心室肥大之風 險0 式1化合㈣❹於治療W及犬之肥胖症及肥胖 症相關病症。因而，撕级"老 但動物。 也…動物”包括諸如描及犬之伴 二：文所用之術語"糖尿病”包括胰島素依賴型糖尿病 _，亦稱為1型糖尿病)與非胰島素依賴型糖尿病 (賴亦稱為11型糖尿病）兩者。！型糖尿病或騰島辛依 尿病為胰島素（調節葡萄糖利用之激素）絕對缺乏之 結果。II型糖尿病或胰島素不依賴 素依賴型糖尿病）通常在正常其 P丙’、p，非胰島 隹㊉或甚至高含量之胰島素的情 =發生且似乎為組織不能對騰島素起適當反應之結果。 多數η型糖尿病亦肥胖。本發明之化 :1:型糖尿病。該等化合物尤其對治療η型糖尿病有效 毛明之化合物亦適用於治療及/或預防姓娘期糖尿病。 129651.doc -78- 200906398 應瞭解本發明之化合物可與其他抗偏頭痛劑，諸如麥角 胺（ergotamine)或5-HT,促效劑，尤其舒馬普坦 (sumatriptan)、那拉曲坦（naratriptan)、佐米曲土曰 (zolmatriptan)或利紮曲普坦（rizatriptan)組合使用以治療戈 預防偏頭痛。 應瞭解本發明之化合物可與其他抗抑鬱劑或抗焦慮劑組 合使用以治療抑鬱症或焦慮。 合適類別之抗抑鬱劑包括去曱腎上腺素再吸收抑制劑、 選擇性金清素再吸收抑制劑（SSRI)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)、可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA)、血清素及去 甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、促腎上腺皮質素釋放因 子（CRF)拮抗劑、a-腎上腺素受體括抗劑、神經激肽_ 1受 體拮抗劑及非典型抗抑鬱劑。 合適去曱腎上腺素再吸收抑制劑包括三級胺三環化合物 及二級胺三環化合物。三級胺三環化合物之合適實例包 括.阿米替林（amitriptyline)、氣米帕明（clomipramine)、 多塞平（doxepin)、丙米嗪及曲米帕明（trimipramine)及其醫 藥學上可接受之鹽。二級胺三環化合物之合適實例包括： 阿莫沙平（amoxapine)、地昔帕明（desipramine)、馬普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)及普羅替林 (protriptyline)其醫藥學上可接受之鹽。 合適選擇性血清素再吸收抑制劑包括：氟西汀、氟伏沙 明 '帕羅西汀、丙米嗪及舍曲林及其醫藥學上可接受之 鹽。 129651.doc -79- 200906398 合適單胺氧化酶抑制劑包括：異卡波肼（is〇carb〇xazid)、 苯乙肼（phenelzine)、反苯環丙胺（tranylcypr〇mine)及司來 σ蘭（selegiline)及其醫藥學上可接受之鹽。 合適可逆性單胺氧化酶抑制劑包括：嗎氯貝胺 (moclobemide)及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明中使用之合適血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制 劑包括.文拉法辛（venlafaxine)及其醫藥學上可接受之 鹽。 合適CRF拮抗劑包括國際專利說明書第w〇 94/13643 號、第 WO 94/13 644、第 wo 94/13 661 號、第 WO 94/13 676 號及第WO 94/13677號中所述之彼等化合物。此外，神經 激肽-1 (NK-1)受體拮抗劑可有利地與本發明之eg 1受體調 節劑一起使用。此項技術中充分描述用於本發明之NKj受 體拮抗劑。本發明中使用之特定神經激肽_丨受體拮抗劑包 括：（±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-環丙氧基-5-(三氟甲氧基）_苯 基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺、2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟曱 基）本基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-(3-(5-側氧基 1，2,4-三吐并）甲基）嗎啉、阿瑞吡坦（aperpitant)、 CJ17493、GW597599、GW679769、R673、R067319、 R1124、R1204、SSR146977、SSR240600、T-2328及 T2763 或其醫藥學上可接受之鹽。 合適非典型抗抑鬱劑包括：安非他酮、鋰、奈法唑酮 (nefazodone)、曲嗤酮（trazodone)及維洛沙嗪（vii〇xazine) 及其醫藥學上可接受之鹽。 129651.doc -80 - 200906398 合適類別之抗焦慮劑包括苯并二氮呼及5-ΗΤ1ΑΜ效劑或 拮抗劑，尤其5-111'1八部分促效劑及促腎上腺皮質素釋放因 子（CRF)拮抗劑。合適笨并二氮呼包括：阿普唑命 (alprazolam)、氣一氮環氧化物（chl〇rdiazepoxide)、氯硝西 泮（clonazepam)、二鉀氯氮卓（chi〇razepate)、安定 (diazepam)、哈拉西泮（halazepam)、勞拉西泮（丨⑽叫咖）、 奥沙西泮（oxazepam)及普拉西泮（prazepam)及其醫藥學上 可接受之鹽。詳言之，合適5_HTia受體促效劑或拮抗劑包 括5-ht1a受體部分促效劑丁螺環酮（buspir〇ne)、氟辛克生 (fiesinoxan)、吉哌隆（gepir〇ne)及伊沙匹隆（ipsapir〇ne)及 其醫藥學上可接受之鹽。合適促腎上腺皮f素釋放因子 (CRF)括抗劑包括本文先前所論述之彼等拮抗劑。 如本文所用之術語"物質濫用病症”包括有或無生理學依 賴性之物質依賴或濫用。與此等病症相關之物質為：酒 精、安非他命（或安非他命樣物質）、咖啡因、大麻製品 (cannabis)、可卡因（⑺㈤ (madjUana)、菸鹼、類 、、吸入劑、大麻 ., ㈣片、本核己㈣（Ph_yclidine)(或 本裱己哌咬樣化合物）、鎮靜 ,^ i 4本开一氮呼及其他 (或未知）物質及上述所有者之組合。 砰言之，術語，，物質濫用病 無知覺障礙之酒精戒斷.、…括V樂病症’諸如有或 斷；可卡喝^戒斷?斷性譫妄；安非他命戒 礙之鎮靜劑、安眠劑^ 貞鸦片戒斷；有或無知覺障 抗焦慮劑戒斷性沪妄：：厂劑戒斷；鎮靜劑、安眠劑或 妄，及歸因於其他物質之戒斷症狀。應 129651.doc 200906398 瞭解提及治祕驗戒斷包括治療與戒煙有關之症狀。 其他”物質濫用病症，，包括戒斷期間發作之物質誘發之焦 慮症；戒斷期間發作之物質誘發之情緒病，症；及戒斷期間 發作之物質誘發之睡眠病症。 詳言之，結構式！之化合物適用於輔助停止煙草消耗， 且適用於治療菸鹼依賴性及菸鹼戒斷。式【化合物在菸鹼 消費者(諸如吸煙者)中產生對吸煙之完全或部分戒斷。此 外’戒斷症狀得以減輕且通常伴隨停止煙草消耗之體重增 加降低或不存在。Α 了戒煙，可將U化合物與菸鹼促效 劑或部分菸鹼促效劑（包括瓦倫尼克林（varenicHne)及諸如 SSR 591813之選擇&α-4 β韻驗料促效劑）或單胺氧化 酶抑制劑（ΜΑΟΙ)或在輔助停止煙草消耗方面顯示功效之 另一活性成份組合使用；例如諸如安非他酮、多塞平、歐 諾曲定（omortriptyline)之抗抑鬱劑，或諸如丁螺環酮或可 樂定（clonidine)之抗焦慮藥。 應瞭解習知精神抑制藥與CB1受體調節劑之組合可對躁 症之治療提供增強之效應。期望該組合提供快速作用起始 以治療躁狂性發作，由此使得能夠”根據需要"開處方。此 外’該組合可使得能夠使用較低劑量之精神抑制劑而不損 害精神抑制劑之功效，由此最小化不良副作用之風險。談 組合之另一優點在於，由於CB 1受體調節劑之作用， 7X3 减 輕或預防由精神抑制劑所引起之不良副作用，諸如魚性張 力障礙、運動障礙、靜坐不能及顫動。 因此，根據本發明之另一態樣，提供CB1受體調節劑及 129651.doc 82· 200906398 精=制劑用於製造用以治療或預防躁症的藥物。 要亦提供治療或預防躁症之方法’此方法包含向需 :: 處於產生躁症風險中之患者投與適量cm受體 調=及適量精神抑制劑’以使其一起產生有效緩解。 、“發明之另一態樣中，提供包含CB1受體調節劑及， 神抑制劑以及至少一種罂與 倩 醫藥…知甘 f桌予上可接受之載劑或賦形劑之 製劑开；提二、中⑶受體調節劑及精神抑制劑可以組合 =…供以同時、單獨或依次用於治療或預防躁症。 “如’該等組合製劑可呈雙包裝形式。 =本發明之另—或替代態樣中，因此提供包含⑶受體 及精神抑制劑之產品，其呈組合製劑形式以同時、 蜀或依次用於治療或預防躁症。 ::解當使用本發明之組合時，CB1受體調節 ΓΤ處於同一醫藥學上可接受之載劑中且因此同時投 劑/、可處於諸如同時服用之習知口服劑型之獨立醫藥載 二。*語”組合”亦指該等化合物以獨立劑型提 =情形。因此，舉例而言，可以旋劑投與精神抑制劑 2後可在合理時段内以諸如錠劑之口服劑型或 =形式投_體調節劑。”速溶口服調配物"意謂二 於患者之舌上時在約10秒内溶解之經口傳遞形式。 CB1文體調節劑與精神抑制劑組合使用以治療或預防輕 木狂包括於本發明之範疇内。 應瞭解習知精神抑制藥與⑶受體調節劑之組合可在治 療精神分裂性病症方面提供增強之效應。期望該組合提供 129651.doc -83 - 200906398 之 ’❹合可使得能夠制較低劑量 樂劑而不損害精神抑制劑之㈣，由此最小化不良 之風險。該組合之另-優點在於’由於CB1受體調 ^之作用’可減輕或預防由精神抑制劑所引起之不良副 用，诸如急性張力障礙、運動障礙、靜坐不能及顫動。 ，如本文所用之術語”精神分裂性病症”包括妄想型精神分 裂症：錯亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分型精 、申刀衣症及殘餘型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙； 分裂情感性精神障礙；妄想症；Μ時精神病症；共享型精 神病症；⑮質誘發之精神病症；及未另列出之精神病症。 通常與精神分裂性病症有關之其他病狀包括自我傷害行 為（例如勒·奈二氏症候群（Leseh-Nyhan syndr〇me))及自殺 姿態。 〃 與CB1受體調節劑組合使用之合適精神抑制劑包括啡噻 嗓（phenothiazine)、。塞 p山（thioxanthene)、雜環二苯并氮 呼、苯丁酮（butyrophenone)、二苯基丁基哌啶及吲哚酮類 精神抑制劑。啡噻嗪之合適實例包括氣丙嗪 (chlorpromazine)、美索達嗪（mesoridazine)、硫利達嗪 (thioridazine)、醋奮乃靜（acet〇phenazine)、氟奮乃靜 (fluphenazine)、奮乃靜（perphenazine)及三 i 拉嘻 (trifluoperazine)。噻π山之合適實例包括氣普嗟口山 (chlorprothixene)及替沃噻咄（thiothixene)。二苯并氮呼之 合適實例包括氣氮平（clozapine)及奥氮平（〇lanzapinep苯 129651.doc -84 * 200906398 丁酮之實例為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶之實例為匹莫齊 特（pim〇zide)。吲哚綱之實例為嗎茚酮（m〇iind〇i〇i^。其 他精神抑制劑包括洛沙平（丨〇xapine)、舒必利（sdpiride)及 利培酮（rlsperidone)。應瞭解當與CB1受體調節劑組合使用 時精神抑制劑可呈醫藥學上可接受之鹽形式，例如鹽酸氯 丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸硫利達嗪、順丁烯二醋酸奮 乃靜、鹽酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽 酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻咄、癸酸氟派啶醇、琥珀酸洛沙 平及鹽酸嗎茚酮。奮乃靜、氯普噻咄、氣氮平、奥氮平、 氟哌啶醇、匹莫齊特及利培酮通常以非鹽形式使用。 與CB1受體調節劑組合使用之其他類別之精神抑制劑包 括多巴胺受體拮抗劑，尤其D2、D3及D4多巴胺受體拮抗 劑及蕈毒鹼ml受體促效劑^ D3多巴胺受體拮抗劑之實例 為化合物PNU-99194A。D4多巴胺受體拮抗劑之實例為 PNU-101387。蕈毒鹼ml受體促效劑之實例為占諾美林 (xanomeline) ° 與CB 1受體調節劑組合使用之另一類別之精神抑制劑為 5-HT2a受體拮抗劑，其實例包括MDL100907及法南色林 (fananserin)。亦與CB 1受體調節劑組合使用者為血清素多 巴胺拮抗劑（SDA) ’咸信其組合5_ht2A及多巴胺受體拮抗 劑活性兩者’其實例包括奥氮平及齊拉西酮（ziperasid〇ne)。 此外，NK- 1受體拮抗劑可有利地與本發明之cb 1受體調 節劑一起使用。用於本發明之較佳NK-1受體拮抗劑係選自 先前所述之化合物之類別。 129651.doc •85- 200906398 應瞭解習知抗哮喘藥與CB1受體調節劑之組合可在治療 哮喘方面提供增強之效應，且可用於治療或預防哮喘，此 方法包含向需要該治療之患者投與適量本發明之化合物及 適量抗哮喘劑，以使其一起產生有效緩解。 與本發明化合物組合使用之合適抗哮喘劑包括（但不限 於）：（a)VLA-4拮抗劑，諸如那他珠單抗（natalizumab)及US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973及WO 96/31206中所述之化合物；（b)類固醇及皮質 類固醇，諸如倍氣米松（beclomethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑尼松 (prednisone)、地塞米松（dexamethasone)及氫化可的松 (hydrocortisone) ; (c)抗組胺劑（H1-組胺拮抗劑），諸如溴 芬尼拉明 （bromopheniramine)、 氯芬尼拉明 (chlorpheniramine)、右氯菲安明（dexchlorpheniramine)、 曲普利π定（triprolidine)、氯馬斯汀（clemastine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、曲0比那 明（tripelennamine)、經。秦(hydroxyzine)、曱地嗓 (methdilazine)、異丙唤（promethazine)、阿利馬0秦 (trimeprazine)、阿紮他定（azatadine)、賽庚咬（cyproheptadine)、 安他唆琳（antazoline)'非尼拉敏（pheniramine)、美°比拉敏 (pyrilamine)、阿司 D米嗤（astemizole)、特非那定（terfenadine)、 洛拉他定（loratadine)、地氯雷他定（desloratadine)、希提瑞 立（cetirizine)、非索非那定（fexofenadine)、脫石炭乙氧基氣 129651.doc -86- 200906398 f 雷他定（descarboethoxyloratadine)及其類似物；（d)非類固 醇抗哮喘藥，包括β2-促效劑（諸如特布他林（terbutaline)、 經異丙腎上腺素（metaproterenol)、非结特羅（fenoterol)、 異他林（isoetharine)、舒喘寧（albuterol)、比托特羅（bitolterol)、 沙美特羅（salmeterol)、腎上腺素（epinephrine)及吡布特羅 (pirbuterol))、茶驗（the〇phylline)、色甘酸鈉（cr〇m〇lyn sodium)、阿托品（atr〇pine)、異丙托溴銨（ipratr〇pium bromide)、白三烯拮抗劑（諸如紮魯司特（zafirlukast)、孟 魯司特（montelukast)、普魯司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukaSt)、泊比司特（Pobilukast)及 SKB-106,203)及白三 烯生物合成抑制劑（諸如齊留通（zileut〇n)& ΒΑγ_丨〇〇5) ; (e) ，膽鹼能劑’包括簟毒鹼拮抗劑(諸如異丙托漠銨及阿托 品）；及(〇趨化因子受體之拮抗劑，尤其CCR-3 ;及其醫藥 學上可接受之鹽。 應瞭解習知抗便秘藥愈C B 1 + <1* ·*·β 才| 未/、j又體調即劑之組合可在治療 便秘或慢性假性腸梗阻 攸、增強之效應，且用於製造 4或預防便秘或慢性假性腸梗阻之藥物。 本發明亦提供治療或 ㈣、“ 縻次預防便秘之方法，此方法包含向需 要β亥治療之患者投盥 仅，、通置本發明之化曰 劑，以使盆一钯吝4 士 亿口物及適罝抗便秘 八起產生有效緩解。 與本發明化合物組合 於)滲透劑、吻及、上適抗便秘劑包括(但不限 激劑；及其醫筚學…立，（次濕潤劑）、膨脹劑及刺 包括（但不限於）tL M ^尤其口適類別之滲透劑 +丨艮於）山梨糖醇、乳_ 糖 1乙二醇、鎮、鱗酸 129651.doc •87· 200906398 酯及硫酸酯及其醫藥學上可接受之鹽。尤其合適類別之輕 瀉藥及淨化輕瀉藥包括（但不限於）鎂及多庫酯鈉及其醫藥 學上可接受之鹽。尤其合適類別之膨脹劑包括（但不限於） 車前籽（psyllium)、甲基纖維素及聚卡波非鈣（calcium Pdycarbophil)及其醫藥學上可接受之鹽。尤其合適類別之 刺激劑包括（但不限於）蒽醌（anthr〇quin〇ne)及酚酞 (phenolphthalein)及其醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解習知抗肝硬化藥與CB丨受體調節劑之組合可在治 療或預防肝硬化方面提供增強之效應且用於製造用於治療 或預防肝硬化以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)及非酒精 性脂肪變性肝炎（NASH)之藥物。 本發明亦提供治療或預防肝硬化之方法，此方法包含向 需要a亥治療之患者投與適量本發明之化合物及適量抗肝硬 化劑’以使其一起產生有效緩解。 與本發明化合物組合使用之合適抗肝硬化劑包括（但不 限於）皮質類固醇、青黴胺（penicUlamine)、秋水仙素 (colchicine)、干擾素_γ、2_酮戊二酸類似物、前列腺素類 似物及其他’肖炎藥及抗代謝物，諸如硫。坐嘌呤 (azathioprine)、甲胺蝶呤（meth〇trexate)、來氟米特 (leflunamide)、吲哚美辛、萘普生 (napr〇xen)及6_巯基嘌呤及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之治療方法包含藉由向需要該治療之患者投與無 毒/口療有效置之本發明化合物來調節cb 1受體且治療CB ι 又體；丨^之疾病的方法，本發明之該化合物優於其他CB 129651.doc -88- 200906398 或G蛋白偶合受體選擇性地拮抗⑶受體。本發明進一步 包含在有此需要之患者中治療或預防由對⑶受體之抬抗 作用，反向促效作用改善之病狀的方法，其包含投與治療 有效量之本發明化合物。本發明進一步包含治療或預防處 於肥胖症風險中之患者之肥胖症的方法，其包含投Μ 0.01 mg至約50 mg之本發明化合物。 術語”治療有效量"意謂研究人員、獸醫、内科醫生或其 他臨床醫師所尋求的將引起組織、系統、動物或人類之生 物學或醫學反應之結構式1化合物之量，該反應包括緩解 所治療病症之症狀。本發明之新賴治療方法係用於熟習此 項技術者所已知之病症。術語"哺乳動物"包括人類，及諸 如犬及貓之伴侣動物。 =物與第二活性成份之重量比可變化且視各成份 H而言，將使用有效劑量之各者。因 此，例如，當將U化合物與第二活性成份組合時式恤 =物與第、二土活性成份之重量比將通常在約⑽Η至約 • 000較k約200:1至約1:200之範圍内。式工化合物及盆 他活：成份之組合一般亦將在上述範圍内，但在各情： 下應使用有效劑量之各活性成份。 以下反應流程說明可用以合成本發明所 !咬畴并[2,3__咬之方法。除非另 穎-構式 =均如上文所定義。可使用有機合成 合成轉化之若干策略以製備通式!之標題化合物：： 程1中综合回顧性展示之一較佳合成方法經由經取^；； 129651.doc •89- 200906398 式2之3-氰基-2-吼啶酮進杆。— 铯订。在一些情況下，在合 據R2取代基之選擇，衍生自 ' ▲、、 王目通式2之3-虱基_2_吡啶酮之 應通式3之3 酸基-2 - σ比σ定駒^p丸 疋扪亦為中間物。通式2之3_着其 吡啶酮又衍生自通式1之丨2__ 土 —本基乙_。在提前意義上， 反應流程2·7詳細說明合成通式！之標題化合物之較佳方法。

流程1

〜L式1之1’2 —苯基乙酮可講得或其可使用在有機合成技 術中已知之若干方法中之—者來合成。流程2說明合成通 式1之1’2-二苯基乙嗣之兩種方法。在第一個實例（反應式 )中在諸如THF之溶劑中在室溫與溶劑回流溫度之間的 二度下，用金屬鎂使通式4之經取代节基溴轉化為格林納 1 WUGdgnard reagent)。隨後將所得格林納試劑添加至通 式5之經取代苯甲腈中。如所示酸性水解反應混合物，隨 後萃取有機產物得到通式1之1，2-二苯基乙酮。1,2-二苯基 乙酮1之替代性合成展示於反應流程2之下部（反應式2)，當 苯基中之任一者視情況經可與格林納試劑反應之官能基取 代時其為較佳的。此處，在低溫（_78。〇至_5〇。〇下於非質 子丨生/合劑（諸如THF)中使通式6之經取代苯乙酸與2當量諸 如雙（二甲基石夕燒基醯胺）鋰之強鹼反應。此使苯乙酸5加倍 129651.doc -90- 200906398 去質子化且產生二價陰離子’其在添加通式7之經取代苯 甲酸酯時經歷狄克曼反應（Dieckmann reaction)。在狄克曼 反應之此修改形式中，中間物β-酮酸順利地脫繞基且產生 通式1之1，2-二苯基乙酮。 流程2

反應流程3說明使通式1之1,2 -二苯基乙_轉化為通式2之 3 -氰基- 2-°比咬酮及相應通式3之3-醯基-2-η比咬酿J之方法。 如所示首先使通式1之1，2-二苯基乙酮藉由與况二曱基甲 醯胺二甲縮醛反應轉化為通式8之插烯醯胺。於DMF中使 用DMF縮醛在高溫下，通常在室溫與15〇。〇之間進行縮合 反應且產生呈E與Z非對映異構體之混合物形式的插稀醯胺 8。在此順序之第二步驟中’使插烯醯胺8與氰基乙醯胺縮 合以得到通式2之3-氰基-2- °比π定酮。反應通常在諸如dmF 之極性非質子性溶劑中在諸如鹼金屬氫化物或烷醇鹽之強 129651.doc -91 - 200906398 驗存在下進行。如反應流程3中所示，當希望製備R2取代 基經由碳-碳鍵連接至呋喃并[2,3-6]吡啶環（例如R2 =炫 基、芳基、醯基等）之3位置的通式I之化合物時，則隨後 使通式2之3 -氰基-2-吡啶酮轉化為通式3之3-醯基_2_吡啶 酮。此轉化通常藉由添加諸如格林納試劑之有機金屬試劑 至氰基’隨後水解處理來完成。在此反應中，使起始π比咬 酮去質子化消耗1當量之有機金屬試劑且需要添加第二當 里至亂基。此反應之適用變化形式包括初始用諸如六曱基 二石夕氮烧之矽烷化劑矽烷化通式2之3-氰基-2-吡啶酮。所 得石夕炫化吡啶酮具有顯著改良之溶解性且隨後可在較低溫 度下與1當量之所選有機金屬試劑反應。 流程3

合成新穎通式I化合物之下一步驟分別在中間物2及3之 反應流程4及5中說明。在反應流程4中，使通式2之3_氰基_ 129651.doc -92- 200906398 2-吡啶_經受與通式9之親電子試劑之烷基化反應。在通 式9中，R1取代基係如上所定義且基團γ為諸如鹵素、甲磺 酸自旨基、三氟甲磺酸酯基或其類似基團之離去基。在諸如 DMF之極性非質子性溶劑中使用諸如鹼金屬碳酸鹽或氫氧 化物之多種鹼中之一者進行2_吡啶酮（2)之烷基化。使通式 2之2-吡啶酮去質子化得到雙親性陰離子，其在烷基化後 付到通式10之〇·烷基化產物與通式1;[之#_烷基化產物之混 合物。所要產物為通式1〇之〇_烷基化異構體，其可使用諸 如石夕朦層析法之標準方法自反應混合物中純化。當R!取代 基為吸電子基時，與R1取代基相鄰之亞甲基之pKa可足夠 低以使其在烧基化反應之後去質子化。在此情況下，通式 10之〇-烷基化產物經由去質子化亞曱基對相鄰腈之分子内 親核攻擊環化，且產生R2為胺基之通式Γ之標題化合物 12。在通式10之(9-烷基化產物之環化並非自發之情況下， 首先將其自反應混合物中純化且隨後使其在諸如THF之非 質子性溶劑中經受用諸如雙（三甲基矽烷基醯胺）鋰之強鹼 處理以得到通式12之化合物。可將使用該等程序衍生出之 通式12之化合物的一級胺基進一步經合成性改質以使用有 機合成技術中已知之方法得到上文中定義之取代基尺2之定 義的範疇内之官能基。舉例而言，可使通式12化合物中之 胺基烷基化或用於還原胺化反應中以得到經取代胺基且可 將其醯化以得到醯胺衍生物。 129651.doc -93- 200906398 流程4

類似地如上所述’在反應流程5中，使通式3之3_醯基_2_ 吡啶酮經受與通式9之親電子試劑之烷基化反應。亦在諸 如DMF之極性非質子性溶劑中使用諸如鹼金屬碳酸鹽或氫 氧化物之多種鹼中之一者進行3_醯基_2_吡啶酮（3)的烷基 化且得到通式13之〇_烷基化產物與通式14iN_烷基化產物 之混合物。通常使用諸如石夕膠層析法之標準方法自反應混 合物中純化所要之通式13之〇_烷基化異構體。當Rl取代基 為吸電子基時’與r1取代基相鄰之亞甲基之pKa亦可足夠 低以使其在院基化反應之後去質子化。在此情況下，通式 13之0-院基化產物可經由去質子化亞甲基對。比咬酮之3位 置的醯基取代基之分子内親核攻擊環化，且產生通式I之 標題化合物。在通式13之烷基化產物之環化並非自發之 情況下’可將其自反應混合物中純化且隨後在諸如DMF或 丁 HF之非質子性溶劑中經受用諸如DBU或雙（三甲基石夕烧基 醯胺）鐘之驗處理以得到通式I之化合物。 129651.doc -94- 200906398 流程5

反應流程5中所示之通式I之標題化合物亦為用於進一步 合成操作之適用中間物。當反應流程5中化合物之R2取代 基為烧基時，有可能使用有機合成中已知之多種_化或氧 化反應使此取代基進一步官能化。舉例而言，如反應流程 6中所示，當R2取代基為曱基時，可易於使用矿溴代丁二 醯亞胺使其轉化為溴曱基。如所示可將所得溴曱基衍生物 15水解以得到R2為羥曱基之通式I之化合物或可在諸如 DMSO、CH：3CN、CH2C12或其混合物之溶劑中用曱基嗎 啉-N-氧化物（NMO)氧化15以得到通式16之醛。可在 如上文所定義之醇性溶劑Ra0H中直接使用corey，s程序 (Corey, E.J. ' Gilman, N.W. ^ Ganem, B.E. > J, Am. Chem. Soc· 1968，州，5616)使通式16之醛轉化為酯17。或者，可 藉由諸如亞载酉夂納-過乳化氫（Dalcanale E.、Montanari， F.，乂 Org. CAe所.1986, 51，567)之各種方法將通式16之醛 氧化為羧酸。最終’可以兩步程序使通式16之醛轉化為通 式18之甲酿胺’該程序包括起初在鹼存在下使用鹽酸胲使 129651.doc -95- 200906398 路轉化為其相應肟。隨後在高溫下用強酸（例如 1祝石灵酸、 及水處理肟。如所示，該反應可能經由包括使肟脫水為； 應腈’隨後水解腈以得到18之機制產生甲醯胺18。 流程6

合成為本發明之標的之新穎通式丨化合物之最後階段為 使汉取代基與連接至σ夫喃并[2,3-6] °比咬環系統6-位置之笨 基結合。通常’如反應流程2中所示，R3&R5取代基存在 於用以製備通式1之1，2-二苯基乙酮之起始物質（例如化合 物4、5、6及7)中。亦習知在彼等起始物質（例如化合物5及 7)中包括隨後可加工為最終R4取代基之原子或官能基。選 擇溴原子作為R4取代基之前驅物為合成新穎通式丨化合物 之較佳方法’因為其在整個以上反應流程2_6中所述之轉 化期間不反應，但可易於使用鈀催化交叉偶合方法使其轉 化為最終R4取代基。反應流程7說明自如上所述製備之中 32965l.d〇, •96- 200906398 / 間物19合成通式i化合物之最後階段。一種較佳策略包括 芳基溴19與含有R4取代基之雜芳基_酸2〇之鈀催化Suzuki 父叉偶合反應。此反應通常在含有有機溶劑及鹼性水溶液 之此合溶劑系統存在下使用諸如肆三苯基膦鈀（〇)之鈀催化 劑進打且產物21為R4取代基為如上定義之雜芳基之通式j 化合物。當希望R4取代基為1，2,4-噁二唑-3-基時，製備通 式I化合物之替代策略亦展示於反應流程7中。在此實例 中首先在諸如氰化鈉之氰化物來源存在下用鈀催化劑使 式9之化合物轉化為氰基衍生物u。隨後在諸如三乙胺 之驗及諸如乙醇之溶劑存在下使用鹽酸胲使通式U之化合 物之氰基轉化為其相應胺肟。最終，在原酸酯存在下加熱 物胺肟以彳寸到通式23之化合物，其相當於R4取代基為 ’2,4心一唑_3_基之通式I之標題化合物。

R1 流程7

R1 22 (1，R4 = CN) 20 R4-B(OH)2 Pd(PPh3)4 NMP, i-BuOH( H20, Na2C03 1) H2NOH_HCI Et3N，EtOH 2) R6C(OR)3

R1 、 （L r4 =1，2, 4-噁二唑-3—基） 為目充明；^ hb χ月，包括以下實例。該等實例不限制本養 129651.doc -97- 200906398 明。其僅意謂提出使本發明變為實踐之方法。熟習此項技 術者可發現對其顯而易見之實施本發明之其他方法。然 而，亦認為彼等方法在本發明之範疇内。 通用程序 對濕氣或空氣敏感之反應在氮或氬下使用無水溶劑及試 劑進行。反應之進程藉由以E_ Merck預塗TLC板（矽膠6〇f_ 254、層厚0.25 mm)進行之分析型薄層層析法（TLC)或液相 層析-質譜法（LC-MS)測定。質量分析係以Waters Micromass® ZQTM由電喷霧電離以陽離子偵測方式進行。 高效液相層析（HPLC)以Agilent 1100系列HPLC以Waters C18 XTerra 3.5 μπι 3.0x50 mm 管柱及 3.75 min 内 l〇:9〇-i〇0 Wv CH3CN/H20+v 0.05% TFA ’ 隨後在 1〇() ch3CN+v 0.05% TFA下保持1.75 min(流動速率丨〇 mL/min，uv波長 254 nm)之梯度進行。在減壓下以旋轉式汽化器進行溶液 之濃縮。急驟層析使用Biotage急驟層析裝置（Dyax c〇rp.) 以矽膠（32-63 mM，60A微孔尺寸）在預填充之管柱中進 行0 以具有 PW3040/60 控制台之 Philips Analytical X，pert

PRO X射線繞射系統產生游離驗乙醇鹽結晶形式之化合物I 之X射線粉末繞射圖案。使用PW3373/00陶瓷Cu LFF X射 線管Κ-α輻射作為輻射源。在周圍溫度下記錄χ射線粉末繞 射光譜。 DSC資料係使用τα Instruments DSC-2910差示掃描量熱 計在10°C/min之加熱速率下在n2流動下獲得。τα 129651.doc -98· 200906398

Instruments DSC 2910或等效測試設備。將2與6 mg之間的 樣品稱入開口鋁盤中。隨後將此盤捲曲且置放於量熱計元 件之樣品位置處。在封閉盤中加熱樣品。在基準位置處置 放空盤。封閉量熱計元件且使氮氣流通過該元件。設置加 熱程式以將樣品在1 0 °C /min之加熱速率下加熱至約2 5 0 °C之 溫度。起始加熱程式。當操作完成時，使用系統軟體中所 含之DSC分析程式來分析資料。在高於及低於觀察到吸熱 之溫度範圍的基線溫度點之間對熔融吸熱積分。所報導之 資料為起始溫度、峰值溫度及焓。 TGA資料係使用Perkin Elmer TGA-7熱解重量分析儀獲 得。將5與20 mg之間的樣品稱入鉑盤中。升高熔爐且使氮 氣流過樣品。設置加熱程式以在氮氣流下在1 0°C /min之加 熱速率下加熱樣品至約250°C之溫度。起始加熱程式。當 操作完成時，使用系統軟體中所含之分析程式中之ΔΥ函 數來分析資料。計算由加熱程式開始至樣品炫融/分解之 樣品之重量損失百分比。 縮寫：乙酸（AcOH)、乙酸鹽（OAc);水溶液（aq)、六氟 磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三吼咯啶基鱗（PyBOP)、Ι,Γ-雙 (二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇 (EtOH)、乙醚（乙醚或Et20)、7V，7V-二異丙基乙胺（DIEA)、 1,2-二曱氧基乙烷（0厘£)、见#-二曱基曱醯胺（0厘卩）、1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯（〇611)、4-見，二曱基胺基吡啶 (DMAP)、N-溴代丁二醯亞胺（NBS)、偶氮二異丁腈 (AIBN)、二甲亞石風（DMSO)、1-羥基苯并三唑（HOBT或 129651.doc -99- 200906398 HOBt)、1-甲基-2』比咯啶酮（NMp)、N_曱基_嗎啉善氧化 物（NMO)、公克（g)、小時化或hr)、微升、毫克、 毫升（mL)、毫莫耳（mm〇i)、質譜（ms或MS)、甲基氰 (MeCN)、甲醇（MeOH)、氰化鈉（NaCN)、三乙胺（NEt3)、 2-丙醇（IPA)、滯留時間（Rt)、室溫（rt)、飽和氣化鈉水溶液 (鹽水）、三氟乙酸（TFA)、四氫呋喃（Thf)、高釕酸四正丙 基鍵（TPAP)、分鐘（min)、第三丁基甲基醚（MTBE);高效 液相層析（HPLC);莫耳濃度（M);公升（L);雙（二異丙基 膦基卜二茂鐵（dippf)及當量（n)。 參考實例1

1-[3-胺基-6-(4-溴-2-氣苯基）_5_(4_氣苯基）呋喃并[2 3 0】吡 啶-2-基]-2-羥基-2-曱基丙酮 ( 步驟A : 4-溴-2-氣苯甲酸甲酯。將濃硫酸（5〇 mL，938 mmol)添加至於MeOH(4.5 L)中之4-溴-2-氣苯甲酸（425 g， 1.805 mol)中且將懸浮液在64它下加熱隔夜。使反應物冷 卻，用水稀釋且用EtOAc萃取。將混合物用飽和NaHC〇3水 溶液、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。藉由矽膠 急驟層析用於己烧中之(MO% Et0Ac梯度溶離來純化殘餘 物，從而得到產物。 步驟B : 1-(4-溴-2-氣苯基）-2-(4-氣苯基）乙酮。將雙（三甲 129651.doc -100- 200906398 基矽烷基）醯胺鈉於THF(1 Μ，4.70 L，4.702 mol)中之溶 液冷卻至-78°C。逐滴添加於THF(1 L)中之4_氣苯基乙酸 (297 g，1.742 mol)，隨後逐滴添加步驟A之產物（434 5 g， 1.742 mol)於THF(1 L)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔 夜。使反應物藉由將其逐份添加至HC1(2 N)中中止且隨後 用EtOAc萃取，用飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (NaeCU)，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烧中之 0-100% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到產物。 步驟C : 3-二甲胺基-1(4-溴-2-氣苯基）-2_(4_氣苯基）丙_2_ 烯-1-酮。在90°C下加熱步驟B之產物（421.6 g，1.225 mol) 於DMF(2.7 L)及二甲基甲醯胺二甲縮醛（〇 558 l，4167 mol)中之溶液3 h。濃縮反應物以得到直接用於下一步驟之 粗產物。 步驟D : 6-(4-溴-2-氣苯基）_5_(4·氣苯基）_2_側氧基“，^二 氫吡啶-3-腈。將2-氰基乙醯胺（114 g，！ 36〇 m〇i)溶解於 DMF(0_6 L)中且逐滴添加甲醇鈉於Me〇H(25 wt%，0.880 L , 3.846 mol)中之溶液且將漿料攪拌1〇 min。逐滴添加步 驟C之產物（493.6 g，1.237 mol)於DMF(1.1 L)中之溶液且 將反應物加熱至50。(：歷時1 h。將反應物冷卻至1〇它且將其 添加至HC1(2 N)中且攪拌3〇 min。將混合物過濾且濃縮。 用水洗務所得黃色固體且將其置放於高真空烘箱中歷時3 曰° 步驟E . 1-溴-3-羥基-3-曱基丁 _2_酮。在室溫下將溴（18 78 g， 0.1 mol)添加至於乙醚（〇1 L)中之3_羥基_3甲基_2 丁酮 129651.doc -101 - 200906398 (!2·0 g，0_12则〇中。幾分鐘之後強放熱開始，此需要冰/水 冷卻’且反應物顏色由暗紅色變為淺橘黃色。將反應混合 物濃縮且溶解於乙醚中’隨後濃縮（4次），得到㈣產物。 步驟F : 1-[3-胺基_5_(4_氣苯基）_6_(4_漢_2氣苯基）咬响并 [2’3_ό]°比咬-2·基]·2-經基-2-甲基丙-1-嗣。將碳酸卸（4 93 g， 35.7 mmol)及步驟D之產物（5 g，119瓜咖^添加至於 DMF(15 mL)中之步驟 e 之溴酮（6.46 g，35.7 mm〇1)+。將 反應物在室溫下擾拌1 h。添加石炭酸铯（6 g，1 § .42 mmol)， 隨後在60°C下加熱1 h。使反應混合物冷卻至室溫且用 EtOAc稀釋’隨後用水及鹽水洗務，乾燥（Na2S〇4)，過渡 且濃縮。藉由石夕膠急驟層析用於CH2C12中之〇_1〇〇/〇 EtOAc 梯度溶離來純化殘餘物，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 519.1 (M+1)，521.0 (M+3); R产3.93 min。 使用類似於參考實例1中所述之程序及適當α-溴酮，製 備以下化合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) -------j 結構 參考實例2 1-[3-胺基-6-(4-溴-2-氣苯基)-5-(4-氣苯基)咬喃并[2,3-叶tt 啶-2-基]-2,2-二曱基丙-1-酮 516.9 519.0 4.65 Br 入^^Cl 參考實例3 1 -[3-胺基-6-(4-溴-2-氣苯基)_ 5-(4-氣苯基)°夫喃并[2,3-阶比 咬-2-基]丙-1-酮 489.0 491.0 4.06 Br^N^ci 參考實例4 12965l.doc -102- 200906398

l-[3-胺基- 6·(4-漠-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）β夫味并[2,3_6]〇比 咬-2-基】_2_甲基丙-1-嗣 步驟A : 1-溴-3-甲基丁-2-酮。在冰/水冷卻下將溴（9,2 g， 58 mmol)添加至於 MeOH(65 mL)中之 3-甲基-2-丁酮（5.2 g， 61 mmol)中。冷卻1小時之後’反應物仍為暗色且使其達到 室溫。20 min之後，反應物由暗紅色變為淺橘黃色。使反應 混合物濃縮且溶解於CHsCh中且用飽和NaHC03水溶液、鹽 水洗蘇，乾燥（Na2S〇4)，過渡且濃縮，從而得到產物。 步驟B : 1-[3-胺基-6-(4-溪-2-氱苯基）-5-(4-氣苯基夫味并 [2,3-办]咐>咬-2·基】-2-甲基丙-1-嗣。使用參考實例1步驟d之 產物及步驟Α之產物以及參考實例1步驟F中所述之程序獲 得標題化合物。HPLC/MS: 503.1 (M+1), 505.0 (M+3); Rt=4 _ 1 7 min。 參考實例5

1-[6-(4-溴_2-氣苯基）_5_(4_氯苯基）-3-曱基呋喃并[2,3-bp比 咬-2-基】-2,2-二甲基丙-1-酮 步驟A . 3_乙酿基_6_(4_漢-2 -氣苯基）-5-(4_氣苯基）β比咬_ 2(1Η)-酮。將參考實例1步驟D之產物（0.5 g，1.18 mmol)溶 129651.doc -103- 200906398 解於THF(4 mL)中且經5 min添加於曱苯/thfg 4 M，j 5 mL)中之/臭化曱基鎂。將反應混合物加熱至6〇歷時1匕。 使反應物於冰中冷卻，用HC1(1.0 N)中止，用扮〇心萃取 且濃縮。將殘餘物再溶解於熱EtOAc中且用水、鹽水洗 滌’乾燥（NazSO4)、過濾且濃縮，從而得到產物，其在不 進一步純化之情況下即可使用。 步驟B : 乙醢基_6_(4_溴_2_氣笨基）_5_(4氣苯基）〇比 咬-2-基】氧基}-3,3-二甲基丁 -2·嗣。將碳酸錄（j 2 g3 54 mmol)及1-溴頻哪醇酮（0·24 mL，1 77 mm〇i)添加至於 DMF(10 mL)中之步驟A之產物（約1.18 mm〇丨）中。將反應混 合物在室溫下攪拌1 ·5 h，隨後在EtOAc與水之間分溶。將 有機層用10¾ NaHS〇4水溶液、水、鹽水洗將，乾燥 (Na2S〇4)，過遽且濃縮。藉由石夕膠急驟層析管柱用於己烧 中之0-20% EtOAc溶離來純化殘餘物，從而得到產物。 步驟C : 1-丨6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-3_甲基呋喃并 【2,3-A]吡咬-2-基]-2,2-二甲基丙-1_ 酮。將 dbu(0.04 mL·， 0.236 mmol)添加至於DMF(5 mL)中之步驟B之產物（約丨.18 mmol)中。將混合物在90 C下力口熱3 hr，冷卻至室溫且在 EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間分溶。將有機層用鹽水洗 滌’乾燥（NasSO4) ’過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於 己烷中之0-15% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到 標題化合物。HPLC/MS: 516.1 (M+l)，518.1 (M+3); Rt=4.75 min。 參考實例6 129651.doc 104· 200906398

6-(4-漠-2-氣本基）-5-(4 -氣苯基）-2-(2,2-二甲基丙酿基）-N-甲基呋喃并[2,3-6】吡啶-3-甲醯胺。 步驟A : 1-[6-(4-溴-2-氣苯基）-3-(溴甲基）-5-(4-氣苯基）呋 喃并[2,3-b]吡啶-2_基]-2,2-二曱基丙_1_酮。將 NBS(2.082 g， 11.7 mmol)及 AIBN(0.175 g，1.07 mmol)添加至於 CHC13(50 mL)中之參考實例5之產物（5_5 g，10.6 mmol)中。將反應 物在回流下加熱3 h且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷 中之0-20% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到產 物。或者，將乙酸異丙酯用作該反應之溶劑。 步驟B : 6-(4-溴_2_氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-(2,2-二甲基丙 酿基）β夫喃并【2,3-0】"比咬-3-甲酸。將亞硝酸鈉（1.979 g， 28.7 mmol)及乙酸（5.47 mL，96 mmol)添加至於 DMSO(20 mL)中之步驟A之產物（5.70 g，9.56 mmol)中。使反應物在 40°C下加熱隔夜，隨後在室溫下攪拌2日。將反應物藉由 HC1(2 M)中止且將溶液用EtOAc萃取，乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮。藉由石夕膠急驟層析用於己院中之〇_4〇% EtOAc 梯度溶離來純化殘餘物，從而得到產物。 或者，已利用以下化學過程形成步驟B之產物（以二異丙 基胺鹽形式分離）：將胺續酸（1.97 g，20.3 mmo 1)添加至於 丙酮（50 mL)及水（2_5 mL)中之步驟A之產物（10.0 g，16.95 129651.doc -105- 200906398 mmol ’ 90%純度）中。將漿料在室溫下老化2〇分鐘。逐滴 添加溶解於水（3.8 mL)中之亞氣酸鈉（2」g，18 6 8 0%純度）’使溫度維持在25與30°C之間。添加亞氯酸鈉總 量之約25%(經5分鐘）之後’且將溶液在25〇c下老化^分 鐘。恢復添加且經10分鐘添加其餘亞氯酸鈉，使溫度維持 在25-30°C之間。30分鐘之後，使溶液在Et〇Ac(65爪“與 5% NaHS〇3水溶液（40 mL)之間分溶。分離各層，且將有 機層用5% NaCl水溶液（40 mL)洗滌。濃縮有機層以移除丙 酮且將其恆沸乾燥（使用1至2體積之EtOAc)。用EtOAc將溶 液調郎至約85 mL之最終體積且添加二異丙基胺 mL，18.7 mmol)以使鹽結晶。將所得漿料在室溫下老化2 小時，過濾且用EtOAc沖洗。使所得固體在烘箱中在4rc 下在真空及氮吹拂下乾燥24小時以得到呈二異丙基胺鹽形 式之產物。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）·2-(2,2-二甲基丙 醯基）-Ν-甲基呋喃并[2,3-6】吡啶-3-甲醯胺。將步驟Β之產 物（0.25 g ’ 0.457 mmol)溶解於 DMF(2 mL)中。添加

PyBOP(〇.357 g ’ 0.685 mmol)、HOBT(0.105 g，0.685 mmol)及甲胺（於 Thf 中 2 M，1.14 mL，2.28 mmol)且將反 應物在室溫下攪拌1 5 min。將溶液用EtOAc稀釋且用飽和 NaHC〇3水溶液洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮。藉由 石夕膠急驟層析用於己烷中之0_20〇/〇 EtOAc梯度溶離來純化 殘餘物’從而得到標題化合物。559.2 (M+1)，561.2 (M+3); Rt=4.22 min。 129651.doc •106· 200906398 參考實例7

1-[6-(4-涘_2_氣苯基）-5-(4-氱苯基）-3-(經基甲基）吱喃并 [2,3-A]吡啶·2_基】_2,2-二甲基丙-i-酮。以參考實例6步驟B 之副產物形式分離標題化合物。HPLC/MS: 532.0 (M+1)， 534.0 (M+3); Rt=4.16 min。 參考實例8

6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-(2,2-二甲基丙醯基）呋喃 并[2,3-0】吡啶-3-甲醯胺。 步驟A : 6-(4-溴-2-氯苯基）-5-(4-氣苯基）-2-(2,2-二曱基丙 酿基）呋喃并[2,34】吡啶-3·甲醛。將參考實例6步驟A之產 物（50 mg，〇_〇84 mmol)溶解於 CH2C12(1 mL)及 MeCN(2 mL)中。添加NMO(29.5 mg，0.252 mmol)且將反應物在rt 下攪拌3 h。將溶液濃縮且再溶解於EtOAc中，用HC1(2 Μ) 洗滌且用EtOAc萃取水性部分兩次。將合併之有機層用鹽 水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析 用於己烷中之0-6% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得 到產物。 129651.doc -107- 200906398 步驟B : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-(2,2-二甲基丙 酿基）呋喃并[2,3_办]吡啶-3-甲醛肟。將鹽酸胲（13 mg， 0.188 mmol)及乙酸鉀（18.5 mg，0.188 mmol)添加至於 MeOH(l mL)中之步驟 A之產物（5 0 mg，0.094 mmol)中。 將反應物在40°C下加熱1 h。將反應物用EtOAc稀釋，用鹽 水及飽和NaHC〇3水溶液洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃 縮以得到產物。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-(2,2-二甲基丙 酿基）呋喃并[2,3功】吡啶-3-曱醯胺。將水（0·2 mL)添加至於 曱烧磺酸（5 mL)中之步驟B之產物（1.0 g，mmol)中且 將反應物在1 00°c下加熱4 h。使反應物冷卻且用£1：〇八(;稀 釋’隨後用鹽水洗滌兩次且用飽和NaHC〇3水溶液洗務兩 次，乾燥（NazSCU) ’過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於 己烷中之0-20% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到 標題化合物。册1^/1^:545_1(]^ + 1),547.1 (1^+3)·

Rt=4.12 min 。 或者，已利用以下化學過程形成參考實例8之產物：經5 分鐘用草醯氣（3·7 g，29.1 mmol)逐滴處理參考實例6步驟 B之一異丙基月女鹽產物（15.0 g’ 23.1 mmol)、EtOAc(75 mL)及DMF(4滴，約85 mg)之漿料，維持溫度<25。〇。在室 溫下約30分鐘至1小時之後，將反應混合物冷卻至約_3(rc 且以單份添加ΝΗ4ΟΗ(16·2 mL，28_3〇%，約 115 mmol)。 將所得漿料溫至室溫。經30分鐘添加庚烷（75 mL)，隨後 使漿料在室溫下老化2小時，冷卻至〇_5r歷時1小時，過 129651.doc -108- 200906398 渡且相繼用水（50 mL)及IPA(30 mL)沖洗。使所得固體在洪 箱中在65°C下在真空及氮吹拂下乾燥24小時以得到標題化 合物。 使用參考實例5步驟B及C中所述之程序及1-溴-3-經基_3_ 甲基丁 -2-酮、參考實例1步驟E之產物，得到以下化合 物：

名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt(min) 結構 參考實例9 1-[6-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-氯苯 517.9 基)-3-甲基呋喃并[2,3-叶比啶-2- 519.9 4.55 基]-2-羥基-2-曱基丙-1-酮 .iXN 〇^H 參考實例10

1-[6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-3_甲基呋喃并[2,3-6]吡 啶-2-基]-3-甲基丁 ·1·酮 步驟A : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-3-甲基呋喃并 [2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。使用溴乙酸乙酯及參考實例5中 所述之程序得到產物。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-3-甲基呋喃并 [2,3-0]吡啶-2-甲酸。將 KOH(l g ’ 於 10 mL水中 1 _78 mmol) 129651.doc -109· 200906398 添加至於tHF(1〇 mL)中之步驟八中所獲得之產物（i54 g， 3咖〇1)中。將反應物在7Gt下加熱2 h。使反應物冷卻且 添加HC1(2⑷及EtOAc。將有機層分離，乾燥（Na2s〇4)， 過濾且濃縮以得到產物，在不進行任何進一步純化之情況 下即可使用。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）_N_甲氧基_义3_二 甲基呋喃并[2,34】吡啶-2-甲醯胺。將步驟B之產物（〇 5 g， 1.05 mmol)溶解於CH2C12(10 mL)中。添加草醯氣（〇 〇92 mL，1_〇5 mmol)且將反應物在室溫下授拌丨h。用二乙胺 處理等分試樣表明反應未完成且再添加草醯氯（〇4 mL， 4.5 mmol)。將反應物再攪拌丨h。濃縮反應混合物且將其 再溶解於CH2C12(3 mL)中。添加N_甲氧基曱胺鹽酸鹽 (0.300 g ’ 3.14 mmol)及 NEt3(0.73 mL，5.24 mm〇l)。將反 應物攪拌20 min且直接施加至矽膠急驟層析管柱用於己烧 中之0-30% EtOAc溶離從而得到產物。 步驟D : 1-【6-(4-溴_2_氣苯基）_5-(4-氣苯基）_3_甲基呋喃并 [2,3-6]吡啶-2-基]-3_甲基丁-1-酮。將步驟c之產物（〇 35 g， 0.67 mmol)溶解於 THF(l〇 mL)中。添加於 thF(2 Μ，1 mL， 2 mmol)中之溴化異丁基鎂且將反應物攪拌3〇 min。將反 應物用HC 1(1 Μ)中止且添加EtOAc。將有機層分離，用 水、鹽水洗滌，乾燥（NajCU)，過濾且濃縮。藉由矽膠急 驟層析用於己烷中之0-15% EtOAc梯度溶離來純化殘餘 物，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 516·1 (M+1)，518.1 (M+3); Rt=4.24 min 〇 129651.doc -110- 200906398 使用參考實例1 〇步驟D中所述之程序以及必需烷基格林 納試劑，得到以下化合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) 結構 參考實例11 1-[6-(4-漠-2-氣苯基)-5-(4-氣 502.1 苯基)-3-甲基呋喃并[2,3-6]吡 504.1 啶-2-基]-2-曱基丙-1-酮 4.39 參考實例12 1-[6-(4-溴-2-氣苯基)-5-(4-氣 488.1 苯基)_3_曱基呋喃并[2,3-6]吡 490.1 / σ定-2-基]丙-1-嗣 4.29 參考實例13

6-(4-溴-2-氯苯基）-2-(第三丁基磺醯基）-5-(4-氣苯基）-3·甲 基呋喃并[2,3功]吡啶 步驟A : 1-[6-(4-溴-2-氣苯基）-2-[(第三丁基硫基）甲氧基】_ 5-(4-氯苯基）吡啶-3-基】乙酮。將碳酸鉋（4.75 g，14.5 mmol)、ΚΙ(〇·9 g，0.58 mmol)及第三丁基（氣甲基）硫醚 (1.9 g，14 mmol)添加至於DMF(35 mL)中之參考實例5步 驟A之產物（5.1 g，11 ·7 mmol)中。將反應物加熱至45 °C歷 時90 min且再添加KI(0.3 g，1.7 mmol)。將反應物再加熱 30 min，冷卻至室溫且添加10 % NaHS04水溶液及 129651.doc -111 _ 200906398

EtOAc。將有機層分離’用水、鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)， 過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之0-20% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到產物。 步驟B : 1-[6-(4-溴-2-氣苯基）_2·[(第三丁基磺醯基）甲氧 基】- 5·(4 -氣本基）β比咬-3 -基]乙嗣。將步驟A之產物（2 g， 3.7 mmol)溶解於 MeCN(12.6 mL)及CH2C12(5.4 mL)中。將 反應物冷卻至-20°C且添加3-氯過氧化苯甲酸（2.5 g，11.2 mmol)。使反應物達到室溫且攪拌1 h。添加EtOAc及飽和 NaHC03水溶液。將有機層分離，用水、鹽水洗條，乾燥 (NazSO4)，過濾且濃縮從而得到產物。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣苯基）-2-(第三丁基磺醯基）_5_(4_氯苯 基）-3甲基呋喃并[2,3-办]吡啶。將碳酸铯（4.7 g，14 mmol) 分3份以30 min之時間間隔添加至於dmf(22 mL)及水（0_77 mL)中之步驟B之產物（2.1 g’ 3.68 mmol)中，同時使反應 物在138C下加熱共90 min。冷卻反應混合物且將其用 EtOAc及10 % NaHSCU水溶液稀釋。收集有機層，將其用 水、鹽水洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠急 驟層析用於己烷中之〇_2〇% Et〇Ac梯度溶離來純化殘餘 物’從而得到標題化合物。HPLC/MS: 552.1 (M+1)，554.1 (M+3); Rt=4.20 min。 參考實例14 129651.doc -112- 200906398

1 [6-(4-氣基-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-3 -甲基η夫味并[2,3-A] 比咬-2-基】-2,2-二甲基丙·1-酮。將參考實例5步驟c之產物 (0.150 g，〇·29 mmol)溶解於二噁烷（3 mL)中。添加 NaCN(22 mg，〇.44 mmol)、18-冠 _6(12〇 mg，〇 44 mm〇i) 及肆（三苯基膦）鈀（0)(170 mg，0.15 mm〇1)且將燒瓶排氣且 用氬氣回填3次。將混合物在1 〇 〇。〇下加熱隔夜。使反應物 冷卻且在EtOAc與飽和NaHCCh水溶液之間分溶，用水、鹽 水洗務’乾燥（Na2S〇4)，過遽且濃縮。藉由石夕膠急驟層析 用於己烷中之0-20% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而 得到標題化合物。HPLC/MS: 463.2 (M+l)，465.2 (M+3); Rt=4.41 min 〇 參考實例15

乙酸2-{[5-(4-氣苯基）-6-(4 -澳-2 -氯苯基）-2-(2,2-二甲基丙 酿基）呋喃并【2,3功]吡啶-3-基】胺基}-2-側氧基乙酯。將乙 醯氧基乙醯氣（0.2 mL，1.95 mmol)添加至參考實例2之產 物（0.335 g; 0.65 mmol)於MeCN(3 mL)中之懸浮液中。將 129651.doc -113· 200906398 反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用飽和NaHc〇3水 溶液中止且用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHC〇3水溶 液、鹽水洗滌兩次’乾燥（NkSOd，過濾且濃縮以得到標 題化合物。HPLC/MS: 617.0 (M+l)，619.0 (M+3); Rt=4.75 min 〇 使用參考實例15中所述之程序及自參考實例1、參考實 例2及參考實例3獲得之產物以及適當醯基氯，獲得以下化 合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) 結構 參考實例16 乙酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基)-5- 619.1 V〇 (4-氯笨基)-2-(2-¾基-2-甲基丙 621.1 醯基）呋喃并[2,3-5^比啶-3-基] 4.01 胺基}-2-側氧基乙酯 參考實例17 乙酸2-{[6-(4- >臭-2-氣苯基)-5- 589.1 γ0 — (4-氣苯基)-2-丙醯基呋喃并 591.1 [2,3-5]。比嗔-3_基]胺基}-2·側氧 4.20 --—._ 基乙酯 參考實例18 iV· [6-(4- >臭 _2_ 氣苯基)·5·(4-氯苯 587.2 0 基)-2-(2,2-二曱基丙醯基)呋喃 589.2 ri 八 T1/,NH 并[2,3-5] 基]-2-曱基丙 4.66 ----— 醯胺 ,JX；0^ 參考實例19 A46-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-氣苯 573.2 0 基)-2-(2,2-二曱基丙醯基)呋喃 575.2 n 八 Υ1_,νη 0 并[2,3-5]吡啶-3-基]丙醯胺 4.57 129651 .doc 114- 200906398 參考實例20 乙酸（15)-2-{[6-(4-漠-2-氣苯 603.2 基)-5-(4-氣笨基)-2-丙醯基呋喃 605.1 并[2,3-5]吡啶-3-基]胺基}-1-甲 4.35 基-2-側氧基乙酯

參考實例21

乙酸2-{[6-(2-氣-4-異氰基苯基）-5_(4_氣苯基 》二 ψ 基丙醯基）呋喃并丨2,3_6]吡啶-3_基】胺基卜2侧氧基二 使用參考實例15之產物及製備參考實例Μ所 S曰。

程序得至,J 才示題化合物。HPLC/MS: 564·1 (M+1) … D }，566·〇 (M+3)·

Rt-4.49 min。 ’ 參考實例22

ΛΜ6-(4-溴-2-氣苯基）-5_(4_氣苯基）_2_(2_羥基_2甲基丙醯 基）咬味并[2,3-6】"比咬-3-基]乙酿胺。組合參考實例1之產 物（Μ g，2.1 mm〇l)、乙酸酐（15 mL)及乙酸（6 mL)。將反 應物加熱至9〇°C直至所有起始物質耗盡。將反應物濃縮， 129651.doc • 115 - 200906398 溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌若干次且濃縮。藉由矽膠急 驟層析用於己烷中之〇_45〇/0 EtOAc梯度溶離來純化殘餘 物’從而得到標題化合物。HPLC/MS: 561.1 (M+1), 563.1 (M+3); Rt =3.97 min。 使用參考實例22中所述之程序及實例2、3及4之產物， 得到以下化合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) 結構 參考實例23 A46-(4-臭-2-氣苯基)-5-(4-氣苯 559.1 0 基)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-呋喃 561.1 XX， r 0 并[2,3_5]吡啶；基]乙醯胺 4.42 參考實例24 iV-[6-(4·溴-2-氣苯基)-5-(4-氣苯 531.1 0 Cl _ J 基)-2-丙醯基呋喃并[2,3-5]吼 533.1 XX- ；NH 0 —――-- 啶-3-基]乙醯胺 4.20 參考實例25 #-[6-(4-溴-2-氣苯基)-5-(4-氣苯 545.1 ---... 基)-2-異丁醯基呋喃并[2,3-5]"比 啶-3-基]乙醯胺 547.1 4.31 參考實例26

129651.d〇, •116· 200906398 乙酸2-{[6-(4-演-2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-丙酿基°夫味并 [2,3-Z>]吡啶-3-基]胺基}-1，1-二甲基-2-側氧基乙酯。將乙酸 2-氯-1，1-二曱基-2-側氧基乙酯（0_45 mL ; 3 mmol)、 NEt3(0.16 mL，1.12 mmol)及 DMAP(55 mg，0.45 mmol)添 加至於MeCN(6 mL)中之參考實例3之產物（0.275 g ; 0.56 mmol)中。將反應混合物在70°C下攪拌4 h。用EtOAc稀釋 反應物且將其用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之 0-20% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到標題化合 物。HPLC/MS: 617.2 (M+1)，619.2 (M + 3); Rt=4.43 min。 使用參考實例26中所述之程序及參考實例2之產物，得到 以下化合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) 結構 參考實例27 乙酸(l<S)-2- {[6-(4-溴-2-氣苯基)-5- 631.2 (4-氣苯基)-2-(2,2-二曱基丙醯基)- 633.2 口夫口南弁[2,3_5]°比味-3·基]胺基}-1-甲基-2_側氧基乙酯 4.54 參考實例28 乙酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4- 645.2 人 氣苯基)-2-(2,2-二曱基丙醯基)-呋 647.3 喃并[2,3-5]。比啶-3-基]胺基}-1，1-二甲基-2·側氧基乙西旨 4.60 參考實例29 129651.doc -117- 200906398

[6-(4-演-2 -氯苯基）-5-(4 -氣苯基）-2 -丙酿基吱味并 [2,3-6】吡啶-3-基】-2-羥基丙醯胺。將於MeOH(0.4 mL)中之 LiOH( 15.2 mg，0.634 mmol)添加至於 THF( 12.6 mL)中之參 考實例20之產物（383 mg ’ 0.634 mmol)中。將反應物在室 溫下授拌25 min且用幾滴AcOH中止且濃縮。將殘餘物溶 解於EtOAc中’用鹽水/飽和NaHC03水溶液（1:1)洗滌且濃 縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之0-80% EtOAc梯度溶 離來純化殘餘物，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 561.1 (M+l)，563.1 (M+3); Rt=4.14 min。 使用參考實例29中所述之程序以及適當起始物質，得到 以下化合物：

名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) ----——1 結構 參考實例30 TV· [6-(4-漠-2-氯苯基)-5-(4-氯苯 547.1 α ΗΌ\^Λ 基)-2-丙醯基呋喃并[2,3-5]吡 549.1 ^NH 啶-3-基]-2-羥基乙醯胺 4.01 參考實例31 iV-[6iV-[6-(4-溴-2-氣苯基)-5-(4- 575.1 範i本基)-2-(2,2-二曱基丙酿基） 577. ci 'Y\ ,nh 呋喃并[2,3-5]吼啶-3-基]-2-羥 4.19 基乙醯胺 Br^^CI 129651.doc -118- 200906398 參考實例32 N- [6-(4-漢-2-氱苯基)-5-(4-氱笨 基)-2-丙醯基呋喃并[2,3-B]»比 啶-3-基】-2-羥基-2-甲基丙醯胺 575.1 577.1 4.22 ~~~~ —. 參考實例33 A46-(4-漠-2-氣笨基)-5-(4-氣苯 603.2 . HO f 基)-2-(2,2-二甲基丙醯基)呋喃 605.2 并[2,3_別吡啶-3_基]_2_羥基-2- 4.40 甲基丙醯胺 參考實例34 (2S)-JV-[6-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4- 589.1 \ J 乳苯基)-2-(2,2-二甲基丙酿基） 591.1 呋喃并[2,3_β]吡啶各基]-2-羥 4.31 基丙醢胺 參考實例35

N-Boc-3-甲基 _4-(4,4,5，S-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼味-2-基）-吡 嗤。（注意產物可含有或可不含有B〇c區位異構體之混合物 且Boc基團之位置不確定。） 步驟 A : TV-Boc-4-溴-3-曱基吡唑。將CH2C12(30 mL)、二 碳酸二-第三丁酿（5 22 g，23·9 mm〇1)及Na2C03水溶液（1 Μ，43.5 mL)添加至 4_溴_3_ 甲基 _吡唑（3 5〇 g，21 7 mm〇i) 中。將反應物攪拌2.5 h且隨後分離水性部分。隨後將 CHWh部分相繼用5%檸檬酸及鹽水/飽和NaHC〇3水溶液 (1:1)洗滌。將溶液乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以得到產 129651.doc 200906398 步驟 B : ；V_b〇c-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 _i，3,2-二氧爛味- 2-基）-吡唑。將雙（頻哪醇根基）二硼（353 g，13.9 mm〇l)、 乙酸鉀（3.72 g ’ 37_9 mmol)、1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵 二氣鈀（11)(0.457 g，0.632 mmol)及 DMSO(15 mL)添加至步 驟A之產物（3.30 g，12.6 mmol)中。將反應容器在室溫下 用Nz淨化5 min ’隨後加熱至80°C歷時約5小時。將反應物 冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。隨後將溶 液用鹽水洗滌5次且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中 之0-21 °/Q EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到標題化 合物。HPLC/MS: 309.3 (M+l); Rt=3_48 min。 參考實例36

1-[6-(4-溪-2-氣苯基）-5·(4-氣苯基）-2-異丁醯基呋喃并【2,3- 6】0比咬-3-基】吡咯啶·2-酮。將4-氯丁醯氣（〇_236 mL，2.10 mmol)添加至於乙腈（12 mL)中之參考實例4之產物（663 mg ’ 1.315 mmol)中。將反應物加熱至65°c歷時25 min。將 反應物用EtOAc稀釋且用鹽水/2 μ Na2C03水溶液（1:1)洗 條。將溶液乾燥（NaJCU)，過濾且濃縮。將NaH(60 mg， 1 _5 mmol ’ 60%)添加至溶解於二甲基乙醯胺（6mL)中之殘 129651.doc -120- 200906398 餘物中。是溫度升至40°c歷時90 min。將反應物用Et0Ac 稀釋’用鹽水/HC1水溶液（2M)(5:1)洗滌且濃縮。藉由石夕膠 急驟層析用於己烷中之0_28% EtOAc梯度溶離來純化殘餘 物’從而得到標題化合物。HPLC/MS: 571.2 (M+1), 573.2 (M+3); Rt=4.1l min。 參考實例37

1-[3_乙醯基-6_(4_溴_2•氣苯基）_s_(4_氣苯基）呋喃并丨2 3 a] 吡啶-2-基】-2,2·二甲基丙酮 步驟A : 1-[6_(4·溴·2_氣苯基）_3·(1_溴乙基）·5(4氣苯基） 咬味并[2,34卜比啶_2_基】-2,2-二甲基丙-1_酮。將 AIBN(0.281 g, 1.71 mmol)^NBS(1.673 9.40 mmol)^ 加至於CC14(50 mL)中之演_2_氯苯基）_5_(4氯苯 基）-3 -乙基呋喃并[2,3_6]吡啶_2_基]-2,2-二甲基丙_丨_酮（以 類似於參考實例5之方式製備，其例外為在步驟A中使用氯 化乙基鎂）（4.54 g，8.5 5 mmol)中。將反應物加熱至回流歷 夺3, hr且奴後再饋入AIBN(〇28i吕）。將反應物在回流下再 授摔1小時，隨後添加u，-偶氮雙_丨_環已烷腈（4〇〇 mg， 1 ·64 mmol)。將反應物在回流下攪拌i小時且隨後濃縮。藉 由石夕膠急驟層析用於己燒中之G_1G% Et〇A^度溶離純化 殘餘物，從而得到產物。 129651.doc -121 - 200906398 步驟B : l-[3-乙醯基-6-(4-溴-2-氣苯基）-5-(4·氣苯基）呋味 并【2,3-0]吡啶-2-基]-2,2-二曱基丙-1-酮。將乙腈（20 mL)添 加至步驟 A 之產物（700 mg，1.147 mmol)及 NMO(672 mg， 5.74 mmol)中。將反應物在70°C下授拌1.5 h。使反應物冷 卻至室溫且添加TPAP(24 mg，0.068 mmol)。將反應物在 室溫下攪拌40 min且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中 之0-25% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到標題化 合物。HPLC/MS: 544.0 (M+l)，546.0 (M+3); Rt=4.29 / min 〇 參考實例38

129651.doc •122- 200906398 流歷時約1 hr且隨後濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中 之0-10% EtOAc梯度溶離純化殘餘物，從而得到產物。 步驟B : 1-[6-(4-溴_2_氣苯基）-5-(4-氣苯基羥基乙基） 呋喃并[2,3-Α】β比啶-2-基】-2-甲基丙酮。將KI(16〇 ， 0.964 mm〇l)及飽和NaHC03水溶液（約〇75 mL)添加至於卜 曱基-2-吨洛咬酮（NMP)(l〇 mL)中之步驟a之產物（5〇〇 mg，0.755 mmol)中。將反應物加熱至1〇〇r且隨後冷卻至 至灌·。將反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗務。藉由石夕膠急 驟層析用於己烷中之0-25〇/。EtOAc梯度溶離來純化濃縮之 殘餘物，從而得到產物。 步驟C : 1·[3-乙醯基-6-(4-溴-2-氣苯基）_5_(4_氣苯基）呋喃 并[2,3-办】吡啶-2-基]_2_甲基丙_1_酮。將tpapg j 6 mg， 0.033 mmol)及 NMO(72.2 mg，0.616 mmol)添加至於乙腈（4 mL)及 CH2Cl2(2mL)中之步驟 b 之產物（219 mg，〇 411 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌25 min且濃縮。藉由矽 膠急驟層析用於己烷中之〇_2〇〇/0 EtOAc梯度溶離來純化殘 餘物，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 530.1 (M+1)， 532.2 (M+3); Rt=4.32 min。 參考實例39

5-甲基-1-(四氫-2丑-哌喃-2-基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧’咪-2-基）-1^-吡唑。（注意標題化合物以四氫哌喃區位 129651.doc •123- 200906398 異構體之混合物形式分離。） 步驟A : 4-碘-5·甲基_；|_(四氫_2丑_哌喃_2•基）_1Λ^吡唑。將 丁？八（0.39 1^’5!11111〇1)添加至4-碘-3-甲基-出-吡唑（20.9 g，100 mmol ’ 由 R〇drigUes_Franco，M.I·, Dorronsoro，I·， Hernandex-Higueras, A.I., Antequera, G. Tetrahedron Lett. 2001，42，863-865 所述之方法製備。）、THF(50 mL)及 3,4- 一氬-2Η-〇辰喃（10·〇 mL，11 〇 mmol)之混合物中。將混合物 加熱至60°C歷時約4小時’使其冷卻至室溫且在5% Na2C03 水溶液（150 mL)與MTBE(100 mL)之間分溶。分離各層且 將有機層用水洗滌且隨後濃縮以得到標題產物。 步驟B : 5-甲基-1-(四氫-2/Γ-哌喃-2-基）-4-(4,4,5,5-四甲基 1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1丑-吡唑。將於THF(59 mL)中之步驟 A之產物（5.42 g’ 18.56 mmol)冷卻至-4(TC。添加氯化異丙 基鎂（12.1 mL，24.2 mmol，於THF中2M)，使溫度維持在_ 40 °C以下。添加完成之後，使反應物保持在_4〇°C下歷時3 〇 分鐘。隨後添加棚酸三甲醋（4_1 mL，37.1 mmol)，使溫度 維持在-37°C以下。將反應物溫至〇°C歷時5分鐘。隨後以單 份添加乙酸（4.73 mL，83.5 mmol)(溫度升至6。〇，隨後以 單份添加頻哪醇（3_07 g ’ 26.0 mmol)。使反應混合物溫至 室溫且老化16小時。隨後將混合物在10% NH4C1水溶液（40 mL)與MTBE(50 mL)之間分溶。分離各所得層，將有機層 用飽和NaHC〇3水溶液及水洗滌’且隨後濃縮以得到標題 化合物。HPLC/MS: 293.0 (M+l); Rt=2.93 min。 實例1 129651.doc -124- 200906398

TV-[5_(4-氱苯基）-6-[2-氣-4-(1好-吡唑-4-基）苯基】-2-(2-羥 基-2-曱基丙醯基）呋喃并[2,3乃】吡啶-3-基】乙醯胺。將參考 實例 22之產物（0.100 g’ 0.178 mmol)在 CEM Corporation Discover 3 00 Watt微波反應器之1〇 mL &應管中溶解於 ΝΜΡ(1·8 mL)、水（0.16 mL)及異丙醇（ι·35 mL)中。添加

Na2CO3水溶液（lM’0·16mL’0·16mmol)、4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧爛味-2-基）-1//-<1比。坐_1_甲酸第三丁酉旨（78 mg，0.267 mmol，Sigma Aldrich)及肆（三苯膦）鈀（〇)(15 mg ’ 0.012 mmol)且將管用氮氣淨化、加蓋且插入微波反 應器中且在105°C，50瓦特最高功率下加熱3 min。將反應 物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃 % 縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之0-1 00% EtOAc梯度溶 離來純化殘餘物’從而得到標題化合物。Hplc/MS: 549.1 (M+1)，551.1 (M+3); Rt=3.39 min。iH NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 10.48 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 7.88 (s, 2 H); 7-47 (s, 1 H); 7.41 (d, J=8.03 Hz, 1 H); 7.32 (d, 1=7.90 Hz, 1 H)，7.22 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.16 (d, J=8.32 Hz，2 H); 2.37 (s，3 H); 1.72 (s, 6 H)。 實例2 129651.doc -125· 200906398 Ο

{5-(4-氣苯基）-6-[2-氮- 4- (1 _fiT- >»比嗤 _3_ 基）苯基]-2-異丁酿 基呋喃并[2,3-6】吡啶-3-基}乙醯胺。將1Η-吡唑-3-基蝴酸 (1.659 g’ 14.83 mmol，ChemB ridge)、肆（三苯基膦）-把 (0)(286 mg，0.247 mmol)、NMP(40 mL)、水（3.2 mL)、2-丁醇（30 mL)及Na2C03水溶液（2 M，6_18 mL)添加至參考 實例25之產物（4.50 g，8.24 mmol)中。將反應容器在室溫 下用A淨化4 min，隨後加熱至1 00。〇歷時約3小時。使反 應物冷卻且隨後濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac中且用鹽水 洗務。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之〇_5〇0/。Et〇Ac梯度 溶離來純化濃縮之殘餘物。藉由將產物懸浮於2_丙醇（加熱 至60 C )中’隨後過濾冷卻之混合物且濃縮以得到標題化 合物來達成進一步純化。HpLC/MS: 533.3 (M+1)，535.2 (M+3); Rt=3.83 min。NMR (500 MHz，CHCl3-d): δ 10-44 (s, 1 H); 9.03 (s, l H); 7.78 (s, 1 H); 7.69 (d, J=7.99 Hz, 1 H)； 7.63 (d, J = 2.33 Hz, 1 H); 7.35 (d, J = 7.95 Hz, 1 H); 7.23-7.13 (m, 4 H)； 6.65 (d, J=2.38 Hz, 1 H); 3.65-3.54 (m, 1 H); 2.33 (s，3 H); ΐ·3〇 (d，j=6 85 Hz, 6 H)。 實例3 129651.doc •126- 200906398

6-【2-氯-4-(3-甲基-1丑-啦唾_4_基）苯基]-5-(4-氣苯基）_2-(2,2-二甲基丙醯基）0夫喃并[2,3_A]«比咬-3-甲酿胺。將參考 實例35之產物（4_41 g，14.30 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(413 mg，0.358 mmol)、NMP(40 mL)、水（3.2 mL)、2- 丁醇（30 mL)及Na2C03水溶液（2 μ，6.75 mL)添加至參考 實例8之產物（4·34 g，7.95 mmol)中。將反應容器在室溫下 用A淨化4 min，隨後加熱至100°c歷時約4小時。使反應 物冷卻且隨後濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和 NaHC03水溶液洗滌。使用鹽水替代NaHC03。藉由矽膠急 驟層析用於己烷中之0-60% EtOAc梯度溶離來純化濃縮之 殘餘物。藉由將產物懸浮於2-丙醇（加熱至80。〇中，隨後 過濾冷卻之混合物以得到標題化合物來達成進一步純化。 HPLC/MS: 547.0 (M+l)，549.0 (M+3); Rt=3.73 min。 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (bd，J=33.27 Hz’ 1 H); 8.36 (s, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 8.11 (bs, 0.4 H); 7.92 (s> 1 H)； 7.81 (bs, 0.6 H); 7.50-7.42 (m, 3 H); 7.36 (d, J=8.38 Hz, 2 H); 7.26 (d，J = 8.37 Hz，2 H); 2.38 (s，3 H); 1.38 (s, 9 H)。 或者，已利用以下化學過程製備實例3之產物：在室溫 下用氮氣喷射參考實例8之產物（5.12 g，9.37 mmol) '甲苯/ 水（42 mL，17 mL)、參考實例 39 之產物（8_87 g，14.1 129651.doc -127- 200906398 mmol，檢定於曱苯中46.35重量％)及磷酸三鉀（5.97 g， 28.1 mmol)之混合物歷時3〇分鐘。將pd(〇Ac)2(84.2 mg， 0.375 mmol)、dippf(雙（二異丙基膦基）二茂鐵）（157 mg， 0.375 mmol)及甲苯（用氮氣預噴射）之單獨催化劑混合物在 室溫下攪拌30分鐘。隨後將_酸鹽與溴化物之混合物加熱 至6 0 C且授拌 1 0分鐘’隨後添加催化劑混合物。將所得混 合物在60°C下攪拌14小時，隨後將混合物用Et〇Ac(50 mL) 及水（3 8 mL)稀釋且經由s〇ika FlokTM過濾。分離各所得層 且將有機層濃縮且用EtOH(28 mL)及HC1水溶液（3.7 mL， 約12 N)稀釋。使所得有機層在室溫下老化2小時且隨後加 熱至45 C歷時約3.5小時。以單份添加MP-TMT樹脂（5.6 g，Argonaut)。使混合物在4：rc下老化約16 5小時，隨後 過濾且用EtOAc沖洗。將混合物用2N NaOH水溶液處理至 pH值為1 〇。分離各所得層且將有機層用水洗滌兩次。隨後 將有機層濃縮且自Et〇H及水中結晶以得到標題化合物之 結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型I。 圖1中展不實例3之無水游離鹼結晶1:1乙醇溶劑合物多 曰曰聖I之X射線粉末繞射（XpRD)圖案。在周圍溫度下記錄X 射線粉末繞射圖案（CuKa輻射，2。至4〇0(2Θ)，步長 〇,0167 ，每步長5.08秒）。使用波長1.54187 Α之Cn Κ-α以 供d間距計算。 表實例3之無水游離檢結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型J之 粉末X射線繞射 間距山 129651.doc -128- 200906398 7.3 12.04ο 8.7 10.131 9.9 8.960 12.8 6.942 14.1 6.261 15,1 5.876 16.7 5.296 17.6 5.044 18.5 4.794 19.5 4.561 19.8 4.485 20.1 4.408 21.5 4.140 23.3 3.815 雖然實例3之 無水游 ”、實例3之無水游離鹼結晶l:i乙醇溶 徵在於表1中所列出之角請之完整群二多明型1特 不需要所有值。可+ , n ， 但該鑑別並 例3之Μ Λ ·6·2(Κ9°範圍内之角度_鑑別實 '，、Ή離驗結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型ς。此外，可 :广下角度Θ值中之任一者或以下角度㊀值群組中之任一 a/:實例3之無水游離驗結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型1 : b) 19·8°及20.1。； Ο 19HU。及19 5。； )19·8、20.1。、19 5。及 18 5。； 129651.doc -129· 200906398 e) 19.8。 、 20.1。 、 19.5。 、 18.5。及21.50 ; f) 19.8〇、20.1〇、19·50、18.5。、21.5。及 14·1。； g) 19.8。 、 20.1。 、 19.5。 、 18.5。 、 21.5。 、 14.1。及12.8。； h) 19·8。、20_1〇、19.5。、18.50、21.5。、14.1。、12.8〇 及 9.90 ; i) 19.8。、20.1。、19.5〇、18.5。、21.5。、14_1。、12.80、 9.9°及 8.7。。 亦可藉由以下d間距中之任一者或以下d間距群組中之任 一者自使用Cu輻射獲得之X射線繞射圖案鑑別實例3之無 水游離鹼結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型I : a) 4.485、4.408及 4.561 埃； b) 4.794、4.140及 6.261埃；及 c) 6.942、8.960及 10.131 埃。 在氮氣流下在lot：/分鐘之加熱速率下獲得實例3之游離 鹼結晶1:1乙醇溶劑合物多晶型j之圖2之熱解重量分析 (TGA)曲線，其展示由75它至22〇t由於乙醇析出導致之 9·9%之重量損失且觀察到殘餘乙酸乙酯。 在氮氣流下在1〇。(：/分鐘之加熱速率下在封閉鋁盤中獲 得實例3之游離鹼結晶丨：丨乙醇溶劑合物多晶型j之差示掃插 熱量測定(DSC)曲線。DSC曲線特徵在於由去溶劑化引起 之吸熱’其中外推起始溫度為173.81：，冑值溫度為 1 7 8 · 0 °C 及焓為 13 8.8 J/g。 使用實例1或實例2中所述之通用Suzuki偶合程序、適當 起始物質及4_(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼咮_2_基）·17^ 129651.doc -130- 200906398 。坐-1 -曱酸第三丁 g旨（Sigma-Aldrich)，獲得以下化合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) 結構 實例4 A45-(4-氣苯基)-6-[2·氯-4-(1//-"比唑- 547.2 0 4-基)苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基)呋 549.2 喃并[2,3-6]吡啶-3-基]乙醯胺 3.88 HN 實例5 iV-{5-(4-氣苯基)-6-[2-氯比唑- 519.2 0 。丨\^\ -Λ 4-基)苯基]-2-丙酿基ϋ夫喃并[2,3-6]°比 521.2 啶-3-基}乙醯胺 3.63 HN 二 實例6 Λ45-(4-氣苯基)-6-[2-氯比唑- 575.2 0 4-基)苯基]-2-(2,2-二甲基丙醯基)呋 577.2 喃弁[2,3-ά]吼°定-3-基]-2-甲基丙酸胺 4.2 HN*^ 實例7 1 -{3-胺基-5-(4-氯苯基)-6-[2-氯-4- 505.2 丫1 广2 (1/f-吡唑斗基)苯基]呋喃并[2,3-6]吡 507.2 啶-2-基}-2,2-二甲基丙-1-酮 3.70 Ί。、 ΗΝ-^ 實例8 H3-胺基-5-(4-氯苯基)-6-[2-氣-4- 477.2 π (1//-"比唑-4-基)苯基]呋喃并[2,3-冲比 479.2 °定-2-基}丙-1-S同 3.46 ΗΝ-^ 實例9 1-{5-(4-氣苯基)-6-[2-氯比唑- 506.2 4-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-刃。比 508.2 u定-2-基}-2-經基-2-曱基丙-I-®] 3.58 nTCCn〇^ ΗΝ」 實例10 1-{5-(4-氯苯基)-6-[2-氯-4-(1//-吼唑- 504.2 CI''T^1 / 4-基）苯基]-3-曱基呋喃并[2,3-6]吼 506.2 °定-2-基}-2,2-二曱基丙-1-嗣 4.04 Ί。、 HN 二 129651.doc -131 - 200906398 實例11 2-(第三丁基續酿基)-5-(4-氣本基)-6-[2-氣-4-(1//-»比唑_4·基)苯基]-3-甲基 0夫喃并[2,3-6]°比咬 540.2 542.2 3.7 n^T^^ci HN^ 實例12 1-{5-(4-氣苯基)-6-[2-氣比唑- 504.2 4-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-δ]"比 506.2 啶-2-基}-3-甲基丁-1-酮 4.01 HN-^ 實例13 iV-{5-(4-氣苯基)-6-[2-氣-4-(1//-°比唑- 563.2 H〇vl 4-基)苯基]-2-丙醯基呋喃并[2,3-έ]吼 565.2 入 NH °定-3-基}-2-經基-2·曱基丙酿胺 3.64 實例14 (25)#[5-(4-氣笨基)-6-[2-氣-4-(1//- 577.2 吼唑-4-基）苯基]-2-(2,2-二甲基丙醯 579.2 1] ho^^'nh 基）σ夫0南并[2,3-6] °比咬-3 -基]·2·經基 3.71 ΧζϊΗ 丙酿胺 實例15 (25)善{5_(4_ 氯苯基)-6-[2-氣-4-(1//- 549.3 c,八Ί 〇比〇坐-4-基）苯基]-2-丙醯基D夫B南并 551.3 XXj^r 〇 [2,3-3]σ比咬-3-基}-2-經基丙酿胺 3.54 HN*^ 實例16 7V-[5-(4-氯苯基)-6·[2-氯-4-(1 //-吼 σ坐- 591.2 0 r.八 HO、j 4_基)苯基]·2_(2,2-二甲基丙醯基)呋 593.2 喃并[2,3_冲比啶·3·基]冬羥基·2·甲基 3.82 丙酿胺 HV 實例17 N-{5_(4_ 氣笨基)_6_[2_ 氣 _4-(ιη』比嗤. 535.2 HOw° 4_基)苯基]_2·丙醯基呋喃并[2,3七]吡 537.2 XX/^nh 〇 咬-3-基}-2-羥基乙醯胺三氟乙酸鹽 3.40 'rxxV-c (鹽） ΝΠί^α ,TFA HN-^ 使用實例1或實例2中所述之通用Suzuki偶合程序、適當 起始物質及1/7-吡唑-3-基_，獲得以下化 合物： 129651.doc -132- 200906398 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) 結構 實例18 A45-(4-氣苯基)-6-[2-氯比唑- 549.2 0 3-基)苯基]-2-(2-羥基-2-曱基丙醯基） 551.2 XX^j;h 〇 咬喃弁[2,3-δ]σ比σ定-3-基]乙酿胺 3.46 VN 實例19 7V-[5-(4-氣苯基)-6-[2-氯比唑- 547.2 0 3-基）苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基)呋 549.2 Owr。 喃弁[2,3-Ζ?]σΑσ定-3-基]乙酿胺 3.94 hn-n 實例20 5-(4-氣苯基)-6-[2-氯-4-(1Η-。比唑-3- 533.3 cYl VH2 基)苯基]-2-(2,2-二曱基丙醢基)呋喃 535.3 并[2,3-6]吡啶-3-曱醯胺 3.61 hn-n 實例21 1-{3-胺基-5-(4-氣苯基)-6-[2-氣-4- 507.2 Ci^f\ /NHi (1//-吼唑-3-基）苯基]呋喃并-[2,3-刃 509.2 °比喊-2-基}-2-經基-2-曱基丙-1-網 3.37 hn-n 實例22 H3-胺基-5-(4-氣苯基)-6-[2-氯-4- 491.2 ,NH2 (I//-»比唑-3-基）苯基]呋喃并-[2,3-办] 493.2 °比。定-2-基}-2-曱基丙-1-嗣 3.63 tVN 實例23 1-{5-(4-氣苯基)-6-[2-氯比唑- 506.2 C'Y^ I 3-基）苯基]-3-曱基呋喃并[2,3-6]。比 508.2 0定-2-基卜2-¾基-2-曱基丙-1-S同 3.64 ^Χ；Λ^ hn-n 實例24 2-(第三丁基磺醯基)-5-(4-氣苯基)-6- 540.2 Ύ^\ / [2-氣比唑-3-基）苯基]-3-曱基 542.1 ^Vrv^0 呋喃并[2,3-6]吡啶 3.70 Γϊ^。斤 fr^ci hn^n 129651.doc -133 - 200906398 實例25 1-{5-(4-氯苯基)-6-[2-氯比唑-3-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-ά] 比 啶-2-基}-2-曱基丙-1-酮 490.2 492.2 3.95 hn-n 實例26 1-{5-(4-氣苯基)-6-Ρ-氯-4-(1//-吡唑- 476.2 c / 3-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-6]吼 478.2 。定-2-基}•丙-1-酉同 3.83 ην'ν 實例27 A45-(4-氯苯基)-6-[2-氯-4-(3//-吼唑- 563.2 Η0^Λ 5-基)苯基]-2-(2,2-二甲基-丙醯基)呋 565.2 XX^jh 〇 σ南弁[2,3-6]σί^σ定-3-基]-2-輕基乙酿胺 3.67 ΗΝ-ν 實例28 1-{5-(4-氣苯基)-6-[2-氯-4-(1Η-吡唑- 559.3 Clv^ 0=〇 3-基)苯基]-2-異丁醯基呋喃并[2,3-δ] 561.2 〇比〇定-3-基}吼0各变-2-酮 3.63 ην，ν 實例29 5-(4-氯苯基)-6-[2-氣-4-(1Η-。比唑-3- 547.2 〇丫1 〇VN’H 基)苯基]-2-(2,2-二甲基丙醯基)-Ν-甲 549.3 ^Vrw° 基呋喃并[2,3-ά]吡啶-3-曱醯胺 3./6 rr^ci ΗΝ-Ν 實例30

1-[6-[4-(1-乙醢基-1丑-»比唑-4-基）-2-氣苯基】-3-胺基-5-(4-氯苯基）呋喃并[2,3功]吡啶-2-基】-2-羥基-2-甲基丙-1-酮。 當於DME(1 mL)、水（0.2 mL)及乙醇（0.4 mL)中，藉由添加 129651.doc -134- 200906398 碳酸铯（120 mg，0.356 mmol)進行Suzuki偶合以製備實例1 之產物且以類似與實例1之方式進行反應時，以副產物形 式分離標題化合物。HPLC/MS: 549.2 (M+1), 551.1 (M+3); Rt=3.47 min ° >H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 7.97 (s, 1 H), 7.87 (s, 2 H); 7.45 (s, 1 H); 7.42-7.36 (m, 1 H); 7.29 (d, J = 7.93 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.29 Hz, 2 H); 7.12 (d, J = 8.31

Hz，2 H), 5_83 (s，2 H); 2，13 (s, 3 H); 1.71 (s, 6 H)。 實例31

氣苯基）-6_[2-氣·4·(1/Γ·吡唑_4_基）苯基】-2-(2-羥 基_2_甲基丙醯基）·呋喃并[2,3-A]吡啶-3-基】-2-羥基乙醢胺 步驟A :乙酸2-{[5-(4-氱苯基）-6-[2-氮-4-(1丑比唑·4-基）苯 基羥基-2-甲基丙醯基）呋喃并[2,3-6】吼啶-3-基]胺 基}-2-側氧基乙酯。使用參考實例1 6之產物及實例1之程序 獲得標題化合物。 步驟B : iV-[5-(4-氣苯基）-6-[2-氣-4-(1丑比唑-4-基）苯基】_ 2-(2-羥基-2-曱基丙醯基）呋喃并[2,3-A】吡啶-3-基】-2·羥基 乙醯胺。將 LiOH 於 MeOH(l_7 Μ，2.76 mg，0.115 mmol)中 之溶液添加至於THF(2.3 mL)中之步驟A之產物（70 mg， 129651.doc •135- 200906398 0.115 mmol)中。將反應物攪拌i〇 min，用乙酸中止且浪 縮。將殘餘物再溶解於EtOAc中且用鹽水洗蘇，乾燥 (NaJO4)、過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之 0-100% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從而得到標題化人 物。HPLC/MS: 565.2 (M+l)，567.2 (M + 3); Rt=3 2l min。 'H NMR (500 MHz, CHCl3-d/CH3OH-d): δ 11.46 (s j H). 9.14 (s, 1 H)； 7.85 (s, 2 H); 7.47 (s, 1 H); 7.41 (d} J = 7 ^ Hz, 1 H); 7.31 (d, 1=10.04 Hz, 1 H); 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.10 Hz, 2 H); 4.31 (s, 2 H); 1.72 (s, 6 H) ^ 使用實例31中所示之程序及參考實例15之產物，獲得以 下化合物： 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) m/z (M+3) Rt (min) ---- 結構 實例32 尽[5-(4-氯苯基)-6-[2-氯-4-(1//-1>比 563.3 ClnH。乂 唑·4·基)苯基]-2-(2,2-二甲基丙醯 565.2 基）°夫喃并[2,3-6] °比咬-3-基]-2-經 基乙酿胺 3.61 使用實例1或實例3中所述之通用Suzuki偶合程序、適當 起始物質及參考實例35之產物，獲得以下化合物： 129651.doc -136· 200906398 名稱 HPLC/MS m/z (M+l) m/z (M+3) Rt (min) 結構 實例33 N-[6-[2-氯-4-(3-曱基-1Η-°比唑-4- 547.2 基)苯基]-5-(4-氣苯基)-2-異丁醢基 549.2 OWT/。 呋喃并[2,3-6]吡啶-3-基]乙醯胺 3.77 實例34 1-[6-[2-氣-4-(3-甲基-1H-吡唑-4- 520.2 c'V^ji / 基)苯基]-5-(4-氣苯基)-3-曱基呋喃 522.2 并[2,3-6]吼啶-2-基]-2-羥基-2-曱 基·丙-1 -酉同 3.59 H'N」 實例35 1-[6-[2-氣-4-(3-曱基-1H-。比唑-4- 534.2 基)苯基]-5-(4-氣苯基)-3-乙基σ夫喃 536.2 并[2,3-6]吡啶-2-基]-2-羥基-2-甲 基丙，1 -嗣 3.70 HN^ 實例36 1-[6-[2-氯-4-(3-曱基-1Η-吼唑-4- 518.2 基)苯基]-5-(4-氣苯基)-3-甲基呋喃 520.2 并[2,3-6]。比啶-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮 4.01 H'N」 實例37 1-[6-[2-氣-4-(3-甲基-1H-吡唑-4- 534.2 Cl HO 基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(羥基曱 536.2 基)呋喃并[2,3-0]吡啶-2-基]-2,2-二 甲基丙-1-酮 3.65 HN^ 實例38 1-[3-乙醯基-6-[2-氣-4-(3-甲基-1H- 532.2 °y^ 咣唑斗基)苯基]-5-(4-氣苯基)呋喃 534.2 并[2,3-δ]。比啶-2-基]-2-甲基丙-1-酮 3.82 H'N」 實例39 1-[6-[2-氣-4-(3-曱基-1Η-吡唑-4- 573.3 基)苯基]-5-(4-氯苯基)-2-異丁醯基 575.3 XXCL〇 °夫喃并[2,3-6]σιί»σ定-3-基]°比咯0^-2- 3.61 H'N」 129651.doc -137- 200906398 實例40 1-[3-乙醯基-6-[2-氣-4-(3-曱基-1H- 546.2 0比唑斗基)苯基]-5-(4-氯苯基)呋喃 548.2 并[2,3-冲比啶-2-基]-2,2-二曱基丙- 3.90 1-嗣 HN*^ 實例41 N-[6-[2-氣-4-(3-曱基-1H-"比唑-4- 563.2 0 C 丨 --\ 基)苯基]-5-(4-氣苯基)-2-(2-羥基- 565.2 XVrL0 2-甲基丙醯基)呋喃并[2,3-的吡啶- 3.41 3-基]乙醯胺 N)/X 心 HN〆 實例42

l-[6-[2 -氣-4-(1,2,4 - n惡二峻-3-基）苯基]-5-(4 -氣苯基）_3-甲 基呋喃并[2,3-6】吡啶_2_基]-2,2-二甲基丙-1-酮。 步驟A : 3-氣-4-[5-(4-氮苯基）-2-(2,2-二甲基丙醯基）-3-甲 基呋喃并[2,3-幻吡啶-6-基】-iV，-羥基苯甲醯亞胺醢胺。將參 考實例14之產物（55 mg，0.12 mmol)溶解於EtOH(2 mL) 中。添加鹽酸胲（10mg，0.14mmol)及NEt3(0·3 5mL，0.24 mmol)且將反應物加熱至回流隔夜。將反應混合物濃縮且 再溶解於EtOAc中且用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且 濃縮。藉由矽膠急驟層析用於己烷中之0-50% EtOAc梯度 溶離來純化殘餘物，從而得到標題化合物。 步驟B :卜[6-[2-氯-4-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基]-5-(4-氣苯 基）-3 -甲基呋喃并[2,3-办]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮。 129651.doc -138- 200906398 將原曱酸三甲醋（1 mL)添加至步驟A之產物（19 mg，0.03 8 mmol)中且將反應物在100°C下授拌隔夜。濃縮反應物且將 其藉由矽膠急驟層析管柱用於己烷中之0-30% EtOAc溶離 來純化，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 505.8 (M+1), 507.8 (M+3); Rt=4.42 min。NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.77 (s, 1 H); 8.10 (d, J=1.57 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 8.02 (dd, J=7.94, 1.60 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 7.97 Hz, 1 H); 7.23-7.20 (m, 2 H); 7.17-7.12 (m, 2 H); 2.66 (s, 3 H); 1.45 (s, 9 H) 〇 實例43

#-[6-[2-氣-4-(1,2,4-嗔二唑-3-基）苯基】-5-(4-氣苯基）-2-(2,2-二甲基丙醯基）呋喃并[2,3-6]吡啶-3-基】-2-羥基乙醯胺 步驟 A : TV_[6_[2-氣-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]-5-(4-氣苯 基）-2-(2,2-二曱基丙醯基）呋喃并[2,3乃】吡啶-3_基】-2-羥基 乙醯胺。使用參考實例2 1之產物及實例42中所述之2步程 序獲得產物。 步驟B : 7V-[6-丨2-氣·4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基】-5-(4•氣苯 基）-2-(2,2-二曱基丙醯基）呋喃并[2,3乃]吡啶-3-基]-2-羥基 乙醯胺。將碳酸鉋於MeOH(0.3 Μ，6 mg，0.018 mmol)中 129651.doc •139- 200906398 之溶液添加至於CHzCMl mL)中之步驟A之產物（2〇 mg， 〇· 03 mmol)中。將反應物授拌30 min，添加鹽水且萃取有 機層’將其乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層 析用於己烧中之0-30% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，從 而得到標題化合物。HPLC/MS: 565.0 (M+l)，567.0 (M+3); Rt=4.23 min。Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 11.41 (s，1 H)； 9.12 (s, 1 H); 8.80 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 8.04 (d, J=7.99 Hz, 1 H); 7.49 (d, J=8.15 Hz, 1 H); 7.23 (d, J=8.36

Hz, 2 H); 7.17 (d, J=8.49 Hz, 2 H); 4.43 (s, 2 H); 1.49 (s, 9 H)。 生物學實例1 大麻鹼受體-1(CB1)結合檢定。 結合親合力測定係基於在中國倉鼠卵巢（chinese

Hamster 〇vary，CHO)細胞中表現之重組人類CB1受體 (Felder等人，Mol. Pharmacol. 48 : 443-450, 1995)。總檢 定體積為250 μ1(240 μΐ CB1受體膜溶液加上5 μΐ測試化合 物溶液加上 5 μΐ [3Η] CP-55940 溶液）。[3Η] CP-55940 之最 終濃度為0.6 ηΜ。結合緩衝液含有50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、2.5 mM EDTA、5 mM MgCl2、0.5 mg/mL無脂肪酸 牛血清白蛋白及蛋白酶抑制劑（目錄號P8340，來自 Sigma)。為起始結合反應，添加5 μ1放射性配體溶液，在 輕柔震盪下將混合物於震盪器上在3〇。(：下培養1.5 h。藉由 使用96-孔收集器且經由預浸於〇 〇5%聚伸乙亞胺中之GF/C 過濾器過濾來終止結合。使用閃爍計數器測定所結合放射 129651.doc •140- 200906398 性標記之數量。由ic5Q值計算各種化合物之表觀結合親合 力（DeBlasi 等人 ’ Trends Pharmacol Sci 1〇 : 227-229, 1 989)。在CB 1結合檢定中，本發明之化合物具有小於5微 莫耳濃度之ICso。詳言之，實例1至43之化合物以CB 1結合 檢定加以檢定且發現其對人類CB 1受體具有小於1微莫耳 濃度之IC5G值。 類似地用CHO細胞中所表現之重組人類CB2受體進行 CB2受體之結合檢定。本發明之化合物為具有在〇Β2結合 檢定中比在CB1檢定中大之1(：5〇之選擇性cbi拮抗劑/反向 促效劑化合物。 所選化合物之CB1受體結合活性 實例編號 CB1結合 __ IC5〇(nM) 1 2 2 6 3 1 7 1 11 1 37 1 i 38 3 40 1 41 5 43 0.4 生物學實例2 大麻鹼受體-l(CBl)功能活性檢定。 CB 1受體之功能活性係基於ch〇細胞中所表現之重組人 類 CB1 受體（Felder 等人，Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。為測定任何測試化合物之促效劑活性或反向促效 I29651.doc • 141 - 200906398 劑活性，在96-孔板中將50 μΐ CB 1-CHO細胞懸液與測試化 合物及70 μΐ含有0.34 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤及5.1 μΜ 弗斯可林（forskolin)之檢定緩衝液混合。檢定緩衝液由補 充有 5 mM MgCl2、1 mM 麩胺醢胺、10 mM HEPES 及 1 mg/mL牛血清白蛋白之厄爾氏（Earle’s)平衡鹽溶液組成。 將混合物在室溫下培養30分鐘且藉由每孔添加30 μΐ 0.5 Μ HC1終止。使用新英格蘭核閃爍板（New Engiand Nuclear Flashplate)及cAMP放射性免疫分析套組測定總細胞内 cAMP含量。 實例1、2、3、7、11、37、38、40、41及43之化合物均 以CB1功能活性檢定測試且發現具有小於2〇奈莫耳濃度之 EC50。 生物學實例3 大麻驗受體-l(CBl)功能性拮抗檢定。 為測定測試化合物之拮抗劑活性，反應混合物亦含有 〇.5 nM促效劑（^5594〇(或5〇 nM甲基大麻素）且用漸增濃度 之測試化合4勿*化CP55940(或甲基大麻素）效應之逆轉: 如上所述測定細胞内cAMP。由滴定曲線計算測試 之IC5G值。 或者’在劑量反應曲線中之每—者中用漸增濃度之測★式 化合物作出促效劑CP55940(或甲基大麻素）之一系列劑互 =:，且進行湖分析以計算作為對測試化合物： 合親合力之估算之Kb值。 實例^、^、^^、^、^及们之化合物均 129651.doc -142· 200906398 以C B 1功能活性檢定測試且為功能性反向促效劑。 生物學實例4 大麻鹼受體-2(CB2)功能活性檢定。 類似地用CHO細胞中所表現之重組人類CB2受體進行 CB2受體之功能檢定。 生物學實例5 GABAa，311，绳蕈醇（muscimol)結合檢定 將來自表現人類GABA adj]受體之重組Ltk細胞之膜懸 浮於用 1 Μ KOH調節至 ρΗ=7·4 之 100 mM KC1、10 mM KH2P04之冰冷溶液中。將2 nM濃度之氚化蠅蕈醇 (PerkinElmer，Wellesley，MA)及 10 μΜ、2.0 μΜ、400 nM、80 nM、16 nM、3_2 nM、0.64 nM及 0.13 nM之測試 化合物之5倍連續稀釋液混於含有200 mL膜懸浮液之96孔 板中。將冷蠅蕈醇及化合物p 1 8分別用作陰性對照及陽性 對照。將檢定混合物在4。(：下培養2小時，隨後在GF/C過滤 板上收集且用冰冷50 mM Tris-Cl緩衝液洗滌。使過滤板乾 燥且在 Wallac MicroBeta® Trilux偵測器（Model 1450-030 ;

PerkinElmer，Wellesley, ΜΑ)中計數，且將資料下載且使用 Prism 3·0分析。將1 〇 μΜ化合物Ρ1 8之活性用作測試化合物 之參考’且將其表示為增加3Η-蠅簟醇結合達1 〇〇%，而2 μΜ之冷蠅蕈醇拮抗3η_蠅簟醇結合達1〇〇%。將1〇 ^乂測試 化合物之活性表示為1 〇 μΜ化合物ρ 1 8之活性之百分比。 下表展示以對照化合物Ρ18活性之百分比形式表示之實 例化合物之GABA活性。作為參考，亦展示母體化合物（如 129651.doc •143- 200906398 以下所示，未經R4雜芳基（諸如吡唑或丨，2,4_噁二唑）取代之 化合物）具有其γ胺基丁酸（GABA)受體活性。如自可進行比 較之實例顯然易見，用R4雜芳基（諸如R4吡唑或丨，2,4_噁二 唑取代基）取代導致本發明化合物之GABA活性％相對於未 經R4雜芳環取代之相應母體化合物之GABA活性％意外降 低。與未經R4雜芳環取代之相應母體化合物相比，R4為雜 芳基（諸如R吼唑或丨，2,4_噁二唑）之本發明化合物對大麻 鹼-1受體更具選擇性且對GABA受體之活性較低。因此， R4為雜芳基（諸如対或丨二心嗔二嗤）之本發明化合物對最 小化對GABA受體之目標活性具有出乎意料之益處。

129651.doc -144- 200906398 實例4 12 P3 67 實例5 H'N」 11 P4 76 實例6 3 ΝΑ NA NA 實例7 17 P5 33 實例8 HN 二 26 P6 141 實例9 30 P7 75 實例10 H'N」 9 P8 25 實例11 N〇r^ci H'N」 7 P9 29 129651.doc 145 - 200906398 實例12 51 P10 59 實例13 HO 0 H'N 二 15 NA NA ΝΑ 實例14 ειγ^| η〇Κη 13 Pll C，Y^ hoKh 94 實例15 HN-^ 13 NA NA ΝΑ 實例16 11 NA NA ΝΑ 實例17 n^xaci ,tfa HN·^ 36 NA NA ΝΑ 實例18 HN — N 26 PI 99 實例19 16 P3 67 129651.doc •146- 200906398 實例20 hn-n 13 P12 40 實例21 hn-n 27 P13 91 實例22 HN - N 18 P6 141 實例23 hn-n 24 P7 75 實例24 13 P9 。如 29 實例25 HN_n 35 P14 51 實例26 HN-N 28 P15 50 實例27 HO p 29 P16 90 129651.doc -147 - 200906398 實例28 c,n 〇=0 HN-N 16 P17 100 實例29 hn-n 20 NA NA NA 實例30 19 P13 91 實例31 HO 0 λ〇η Η'Ν」 30 P18 HO 0 ci\^\ M! 100 實例32 HO Ο H'N」 29 P16 HO 0 90 實例33 H'N」 34 P2 107 實例34 H'N」 29 P7 75 實例35 HN·^ 59 P19 96 129651.doc -148- 200906398 實例36 H'N」 16 P8 25 實例37 ΗΝ^ 14 P20 50 實例38 ΗΝ^ 39 NA NA NA 實例39 ΗΝ-^ 29 P17 100 實例40 H'N J 12 P21 62 實例41 Η'Ν」 35 PI 99 實例42 〇,Νγ^〇| \^N 5 P8 。私 25 實例43 C，^ HN^〇H 41 P16 Cl>^ hn^oh 90 129651.doc -149- 200906398 生物學實例6 大鼠或小鼠之短期食物攝入研究：通用程序 心在該等研究中使用成年大鼠或小鼠。適應動物圓條件 (文控濕度及溫度，在24小時内光照12小時）至少2日之後將 食物自鼠籠移除。、經口、腹膜内、皮下或靜脈内投與實驗 化合物或其媒劑’之後將已知量之食物送回至籠中。投藥 與食物呈遞之間的最佳時間間隔係基於化合物之半衰期， 基於何時腦中化合物之濃度最高。以若干時間間隔量測剩 餘食物。以在各時間間隔内每公克體重所食入食物之公克 數計算食物攝入且將化合物之食慾抑制效應與媒劑之效應 相比較。在該等實驗中，可使用許多品系之小鼠或大鼠及 右干標準齧齒動物食物。 生物學實例7 大鼠或小鼠之長期體重降低研究：通用程序 在該等研究中使用成年大鼠或小鼠。剛斷奶或斷奶後不 久，由於僅食取含有與對照飲食相比較高比例之脂肪及蔗 糖之飲食，故使得大鼠或小鼠肥胖。通常所用之大鼠品系 包括經由查理士河實驗室（Charles River Lab〇rat〇ries)繁殖 之Sprague Dawley。雖然可使用若干小鼠品系，但與其他 品系相比，c57B 1/6小鼠更易患肥胖症及高胰島素血症。用 於誘發肥胖症之常見飲食包括：研究飲食（Research

Diets)D12266B(32〇/〇 脂肪）或 D12451(45% 脂肪）及 BioServ S3282(60°/d脂肪）。齧齒動物攝取食物直至其顯著變重且與 對照飲食大鼠相比具有較高比例之體脂肪，通常9週。鼠 129651.doc -150- 200906398 類經口、腹膜内、皮下或静 士 次靜脈内接受注射（每曰1至4次）或 持績輸注實驗化合物或其媒劑。 攝入及體重。以各時間間隔内每公克體重所食人食物之公 克數計算食物攝入且將化人榀 口物之食心抑制及體重減輕效應 與媒劑之效應相比較。 “已參考本發明之某些特定實施例對本發明加以描述 及說明U熟習此項技術者應瞭解在不㈣本發明之精 神及料的情況下可對其進行多種改變、改進及替換。舉 例而言，由於經受治療之哺乳動物對於如上所示之本發明 之化合物的任何適應症的反應性不同，因此除本文以上所 述特定劑量外之有效劑量可能適用。同樣’所觀察到的特 定藥理學反應可根據且依賴所選擇之特定活性化合物或是 否存在本發明之醫藥載劑，以及調配物類型及所用投藥方 式而改變，且根據本發明之目標及實施涵蓋結果中之該等 預期變化或差異。因此，本發明意欲由以下申請專利範圍 之範疇界定且該等請求項應適當廣泛地理解。 【圖式簡單說明】 圖1為實例3之無水游離鹼結晶1:1乙醇鹽多晶型I之X射 線繞射（XRPD)圖。 圖2為實例3之無水游離驗結晶1:1乙醇鹽多晶型I之熱重 量分析（TGA)曲線。 圖3為實例3之無水游離驗結晶1:1乙醇鹽多晶型I之差示 掃描熱量測定（DSC)曲線。 129651.doc -151 -

Claims (1)

1. 200906398 十、申清專利範圍： 1· 一種結構式丨之化合物：

   R1係選自： (1) 笨基， (2) 雜芳基， (3) -C(〇)Ra， (4) -C(〇)〇Ra , 及 ^5) -C(〇)NRbRc (6) -S(0)2Ra . 〃、中各笨基及雜芳基未經取代或經1至4個總 s Πττ 立地選 θ 、-Cu烷基及鹵素之取代基取代，且其 σ連同其所連接之原子一起形成4-1〇員芳族或 > 抑 環或雙環，其巾該4_1GM環未經取代或經= 選自-OH、-Cw烷基及_素之取代基取代； R2係選自： ’ (1) C1-1Q烷基， (2) (^3_1()環烧基， (3) 環雜烷基， (4) 苯基， (5) 雜芳基， 129651.doc 200906398 (6) 1G烷基， (7) -C(0)ORa， (8) -C(0)N(Rb)2， (9) -N(Rb)2，及 (H^-NRdC^COCu。烷基， 其中各烷基、環烷基、環雜烷基、苯基及雜芳基未經取 代或經1至4個獨立地選自-OH、Cw烷基及側氧基之取代 基取代； R3係選自： ⑴氫， (2) Cwo烷基， (3) 鹵素， (4) -CN， (5) -CF3， (6) -OCF3， (7) -(3(0)(^4烷基， (8) -CCCOOCw烷基， (9) -OCu烷基，及 (H^-SCm 烷基； R4係選自： (1 ) σ比α坐， (2) 噁二唑， (3) 三。坐， (4) 異。惡α坐， 129651.doc -2- 200906398 (5) 異噻唑，及 (6) 嗟二σ坐， 其中各°比°坐、α惡二。坐、三唆、異°惡吐、異嗟°坐及β塞二σ坐 未經取代或經1或3個選自R6及R7之取代基取代； R5係選自： ⑴氫， (2) Cwo烷基， (3) 鹵素， (4) -CN， (5) -CF3， (6) -OCF3， (7) -CCCOCm烷基， (8) -CCCOOCu烷基， (9) -OCm烷基，及 (H^-SCm 烷基； R6係選自： ⑴氫， (2) Cl-ίο烧基， (3) 鹵素， (4) -CN， (5) 6烷基， (6) -OCk烷基， (7) -OCF3，及 (8) -SCw烷基； 129651.doc 200906398 R7係選自： ⑴氫， (2) Ci-6烷基，及 (3) CCCOCuo烷基； Ra係選自： (1) Cw烷基，及 (2) C3.7環烷基’ 其中各烷基及環烷基未經取代或經1至4個獨立地選 自-OH、-Cw烷基及鹵素之取代基取代； Rb係選自： ⑴氫， (2) Cw烷基，及 (3) 苯基， 其中各烷基及苯基未經取代或經1至4個獨立地選 自-OH、-Cu烷基及鹵素之取代基取代； RM系選自： (1) Ci.6烧基，及 (2) 苯基， 其中各烧基及苯基未經取代或經1至4個獨立地選自_ 〇H、-Cw烧基及鹵素之取代基取代；且 Rd係選自： (1) 氫，及 (2) Cw烷基， 其中各烷基未經取代或經1至4個獨立地選自、 "Cl 129651.doc 200906398 烷基及由素之取代基取代。 2. 如請求項1之化合物，盆中4 甘士* '、T R係選自：吡唑及噁二唑， τ各。比。坐及噁二嗤未έ ^ u 禾左取代或經1或2個選自R6及R7之 取:戈基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如凊求項2之化合物，苴中4 、 ’、τ κ為吡唑，其中吡唑未經取 代或經1或2個選自R6及R7之 之取代基取代；或其醫藥學上 可接受之鹽。 4.如請求項1之化合物，苴中只丨 /、係選自.-C(0)Ra&-S(0)2Ra ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 5_如請求項！之化合物，其中Ri係選自： c(〇)c(cH3)2〇H、 -c(o)ch(ch3)，c(o)c:(ch3)3 ;或其醫藥學上可接受之鹽。 6 _如請求項1之化合物，其中R2係選自： (1 ) C 1 q 〇 烧基’ (2)環雜烷基， (3) 烷基， (4) -C(0)N(Rb)2 - (5) -N(Rb)2，及 (6) -NRdQCOCMo烷基， 其中各烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個獨立地選 自-OH及側氧基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之 鹽0 7.如請求項1之化合物，其中R2係選自：-CH2OH、-(：(〇)(：&、 -C(0)NH2及-NHC(0)CH3 ;或其醫藥學上可接受之鹽。 8·如請求項1之化合物，其中R3為鹵素；或其醫藥學上可 129651.doc 200906398 接受之鹽。 9·如s奢衣項1之化合物，其中R5為鹵素，·或其醫藥學上可 接受之鹽。 10.如請求項1之化合物，其具有結構式IE:

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 係選自：-C(〇)C(CH3)2〇h、_C(0)CH(CH3)^_C(0)C(CH3)3 ; R 係選自：Chg烷基、-C(0)Cl_1G烷基、_c(〇)N(Rb)2及. NR 烷基，其中各烷基未經取代或經丄至4個獨 立地選自-OH之取代基取代； R6為氫或甲基；且 R7為氫。 求項1之化合物，其係選自： N-[5-(4-氯苯基）冬[2_n(n坐_4_幻苯基k (2-經基-2-甲基丙醯基)心南并[2,3 醯胺； 11.如請 (1) (2) (3) Ν_{5_(4_ 氣苯基）_6_[2•氯 _4_(iHH3 基戊基]4 異丁酿基咬梅，3外…基}乙醯胺；' N-[5-(4-氯苯基）-6-[2-氯 l 乳4 (1Ii-吡唑-4_基）苯基 (2,2-二曱基丙酿基）。夫π南共『 南开[2,3_b]吡啶-3-基]乙醯 129651.doc 200906398 胺； (4) N-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1 Η-吼唑-4-基）苯基]-2-丙醯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基}乙醯胺； (5) 1^-[5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(111-。比唑-4-基）苯基]-2-(2,2-二甲基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吼啶-3-基]-2-甲 基丙醯胺； (6) l-{3-胺基-5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-吼唑-4-基） 苯基]0夫喃并[2,3-1)]0比17定-2-基}-2,2-二甲基丙-1-酮； (7) l-{3-胺基-5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(lH-。比唑-4-基） 苯基]σ夫喃弁[2，3 - b ]α比°定-2 -基]丙-1 -嗣， (8) 卜{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-η比唑-4-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-羥基-2-甲基丙-1-酮； (9) 卜{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-°比唑-4-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-2,2-二曱基丙-1-酮； (10) 2-(第三丁基磺醯基）-5-(4-氯苯基）-6-[2-氣-4-(1Η-吡唑-4-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶； (11) 1-(5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-。比唑-4-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-3-曱基丁-1-酮； (12) N-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-。比唑-4-基）苯基]-2-丙醯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-羥基-2-曱基丙 醯胺； (13) (2S)-N-[5-(4-氣苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-啦唑-4-基）苯 129651.doc 200906398 基]-2-(2,2-二甲基丙醯基）呋喃并[2,3-b]。比啶-3-基]-2-羥基丙醯胺； (14) (2S)-N-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1 H-。比唑-4-基）苯 基]-2-丙酿基α夫喃弁[2,3-b] D比σ定-3-基} -2-經基丙酿 胺； (15) Ν-[5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-吨唑-4-基）苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吼啶-3-基]-2-羥 基-2-甲基丙醯胺； (16) N-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1 H-°比唑-4-基）苯基]-2-丙醯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-羥基乙醯胺； (17) 义[5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(11€-吨唑-3-基）苯基]-2-(2-羥基-2-甲基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基]乙 醯胺； (18) N-[5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-。比唑-3-基）苯基]-2-(2,2-二甲基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吼啶-3-基]乙醯 胺； (19) 5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1 H-。比唑-3-基）苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吡啶-3-曱醯胺； (20) 1-{3-胺基-5-(4-氯苯基）-6-[2-氣-4-(1Η-α比唑-3-基） 苯基]呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-羥基-2-曱基丙-1-酮； (21) 1-{3-胺基-5-(4-氣苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-。比唑-3-基） 苯基]呋喃并- [2,3-b]吡啶-2-基}-2-曱基丙-1-酮； (22) 1-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-α比唑-3-基）苯基]-3- 129651.doc 200906398 甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-羥基-2-甲基丙-1-酮； (23) 2-(第三丁基磺醯基）-5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-吼唑-3-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]。比啶； (24) 1-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1 Η-咕唑-3-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-2-甲基丙-1-酮； (25) 1-(5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-α比唑-3-基）苯基]-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}丙-1-酮； (26) N-[5-(4-氣苯基）-6-[2-氯-4-(3H-«比唑-5-基）苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-羥 基乙醯胺； (27) 1-{5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(1Η-吼唑-3-基）苯基]-2-異丁醯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基}吡咯啶-2-酮； (28) 5-(4-氯苯基）-6-[2-氯-4-(111-啦唑-3-基）苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基）-N-曱基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-曱 醯胺； (29) 1-[6-[4-(1-乙醯基-1H-吼唑-4-基）-2-氯苯基]-3-胺 基- 5- (4 -氣苯基）π夫喃并[2,3-b]D比σ定-2-基]-2-經基-2-甲基丙-l-酮； (30) 1^-[5-(4-氣苯基）-6-[2-氯-4-(111-吨唑-4-基）苯基]-2-(2-羥基-2-甲基丙醯基）-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-羥基乙醯胺； (31) 义[5-(4-氣苯基）-6-[2-氯-4-(1『°比唑-4-基）苯基]-2-(2,2-二曱基丙醯基）呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-羥 129651.doc -9- 200906398 基乙醯胺； (32) N-[6-[2-氯-4-(3-甲基-1 Η-。比唑-4-基）苯基]-5-(4-氯 苯基）-2-異丁醯基呋喃并[2,3-b]吼啶-3-基]乙醯 胺； (33) 1-[6-[2-氣-4-(3 -甲基-1H-。比唑-4-基）苯基]-5-(4-氣 苯基）-3-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-羥基-2-甲 基丙-1 -自同， (34) 1-[6-[2-氯-4-0-曱基-1H-。比唑-4-基）苯基]-5-(4-氯 苯基）-3-乙基呋喃并[2,3-b]。比啶-2-基]-2-羥基-2-甲 基丙-1 -酮； (35) 1-[6-[2-氣-4-(3 -曱基- lH-α比唑-4-基）苯基]-5-(4-氯 苯基）-3-甲基呋喃并[2,3-1?]°比啶-2-基]-2,2-二甲基 丙-1-酮； (36) 1-[6-[2-氣-4-(3-曱基-1H-吼唑-4-基）苯基]-5-(4-氣 苯基）-3-(羥基甲基）呋喃并[2,3-b]。比啶-2-基]-2,2-二 甲基丙-1 -酮； (3 7) 1-[3-乙醯基-6-[2-氯-4-(3-甲基-1Η-吡唑-4-基）苯 基]-5-(4-氯苯基）呋喃并[2,3-b]吼啶-2-基]-2-甲基 丙-1 -晒， (3 8) 1-[6-[2-氯-4-(3 -曱基-1H-吼唑-4-基）苯基]-5-(4-氣 苯基）-2-異丁醯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基]吡咯啶-2-酮； (39) 1-[3-乙醯基-6-[2-氯-4-(3 -甲基-1Η-°比唑-4-基）苯 基]-5-(4-氯苯基）呋喃并[2,3-b]啦啶-2-基]-2,2-二甲 129651.doc -10- 200906398 基丙-1 -嗣， (40) N-[6-[2-氣-4-(3-甲基-1 Η-吼唑-4-基）苯基]-5-(4-氯 苯基）-2-(2-羥基-2-曱基丙醯基）呋喃并[2,3-b] «比啶-3 -基]乙醯胺； (41) 1-[6-[2-氣-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]-5-(4-氯苯 基）-3-曱基呋喃并[2,3-b]吼啶-2-基]-2,2-二甲基丙- 1- 酮；及 (42) N-[6-[2-氯-4-( 1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]-5-(4-氯苯 基）-2-(2,2-二甲基丙醯基）呋喃并[2,3-b]。比啶-3-基]- 2- 羥基乙醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 12.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 13.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 14.如請求項1之化合物，其為： 129651.doc -11 - 200906398

   或其醫藥學上可接受之鹽。 1 5.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 16.如請求項1之化合物，其為：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 17.如請求項1之化合物，其特徵在於為6-[2-氣-4-(3-曱基-1Η - °比α坐-4 -基）苯基]-5-(4 -氮苯基）-2-(2,2-二甲基丙酿基） 呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺之結晶1:1乙醇溶劑合物多 晶型I。 1 8.如請求項1之化合物，其特徵在於為醫藥學上可接受之 溶劑合物。 19.如請求項11之化合物，其特徵在於為醫藥學上可接受之 129651.doc -12- 200906398 落劑合物。 20. —種組合物，其包含如請求首 ^ 尺項1之化合物及醫藥學上可 接受之載劑。 21. -種組合物，其包含如請求項r化合物及選自斯伐他 汀（simvastatin)、依替米貝（似如如）及西他列》丁 (sitagliptin)之化合物；及醫藥學上可接受之載劑。 22. —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製備適用於 治療由大麻鹼-1受體之拮抗作用或反向促效作用改善之 病狀的藥物。 23. 如請求項22之用途，其中該病狀係選自：精神病、記憶 缺失 < 知病症、阿錄海默氏病（Alzheimer's disease)、 偏頭痛、神經病、神經發炎性病症、腦血管意外、頭部 創傷、焦慮症、應力症、癲癇症、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、精神分裂症、物質濫用病症、便 秘、忮性假性腸梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症及其他與 過量食物攝入有關之飲食病症。 24. 如晴求項23之用途’其中該物質濫用病症為濫用選自鴉 片劑、/酉精、大麻及於驗之物質或對選自搞片劑、酒 精、大麻及菸鹼之物質上瘾，且該與過量食物攝入有關 之飲食病症係選自肥胖症、神經性貪食症及強迫性飲食 病症。 25· —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製造適用於 預防處於肥胖症風險中之人員之肥胖症的藥物。 129651.doc -13 -