TW200902027A - Compositions and methods for treating medical conditions - Google Patents

Description

200902027 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療方法、組成物及套組，係治療 疼痛搔癢症、免疫發炎疾病、肌肉骨路疾病，以及降低 具有與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症的病患中的 血清C反應性蛋白質（CRP)。 【先前技術】 f %

本發明係關於治療疼痛、搔癢症、免疫發炎疾病、肌 肉骨骼疾病，以及減少一具有與增加之血清CRp水平相關 之疾病或病症的病患中的血清C反應性蛋白質（CRP )。 發炎過程與血清CRP及原發炎細胞素之提高之關連性 乃為人周知的’且此關連性，在數種疾病狀態被觀察到， 包括：心血管疾病（例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病）； 高血壓；結腸癌；’淋巴癌；肉瘤；及姨腺炎。患有上述疾 病的病患，通常係以非類固醇抗發炎藥物(nsaid)治療，例 如：吲哚美辛（ind〇methacin)、酮基布洛芬（ket〇pr〇fen)、 異布洛芬dbuprof en)、乙醯基水揚酸（ASA)及氟吡洛芬 (flUrbh)r〇fen),或者類固醇。然而，類固醇治療常會導 母！·生田Η乍用因此，能提供類固醇之抗發炎效果而不會 有關聯毒性之㈣或治療，對於減低血漿GRp可能是有 用，並因此，對於治瘁鱼&、主 ’…、血m CRP增加相關之疾病及病症 為有用。 【發明内容】 組成物及套組，係治療 本發明係關於一種治療方法

1084-9534-PF 5 200902027 疼痛、搔癢症、免疫發炎疾病、肌肉 月骑疾病，以 血清C反應性蛋白質（CRP )，係藉由 及減y 、 病α投予—ς ς ρ τ 及一皮質類固醇（corticosteroid)。 因此，在本發明第1態樣，提供—種減低於—需要之 病患中之疼痛的方法，係藉由對該病 七要 «_ QQPT β τ 皮質類固醇 及SSRI，-中，该皮處類固醇及該SSRI，所浐予 期間合計足以減低於該病患中之μ。於本發明\目^施 形態’所減低之疼痛’為發炎疼痛、神經性疼 疼痛。於相關實施形態’該傷害性疼痛係由手術動、 扭傷、骨折、燒傷、碰撞、磨損 n 士、 打針、牙科程序、切片 —或阻塞所造成的。於其他實施形 甘病患中減低 之七火疼痛，為術後疼痛、創傷後疼痛、關節疼痛或損宝 關節、肌肉、肌腱相關的疼痛。於其他實施形態，在一、病 患中減低之神經性疼痛，由創傷、手術、椎間盤脫出、脊 髓損傷、帶狀皰療、HIV/AIDS、末«m 症候群造成。於其他實施形態，所減低之疼痛，為纖維肌 痛、緊張性頭痛、腸易激病症或偏頭痛所致的不正常疼痛。 本發明尚提供-種治療方法’用於治療需要之病患中 之搔療症’係藉由對於該病患投卜皮質類固醇及一 剛，其中，該皮質類固醇及該SSRI所投予之量及期間合 计足以治療該病患。於相關實施形態，欲治療之搔癢症， 係由皮療（rash)、異位性濕療（atQpic eczema)、丘療 ㈤…）、緊張、焦慮、來自太陽之紫外線輻射、代謝和 内分泌失調、癌症、感染，或過敏反應所造成。

1084-9534-PF 6 200902027 本發明尚提供一種治療方法，用於治療一種肌肉骨路 病症，係藉由對沴斷為罹患或有發展為肌肉骨骼病症風險 之病患，投予一皮質類固醇及一 SSRI，其中’該皮質類固 醇及該SSRI所投予之量及期間合計足以治療該病患。 本發明尚提供一種治療方法，用於治療一種免疫發炎 病症，係藉由對診斷為罹患或有發展為免疫發炎病症風險 之病患，投予一皮質類固醇及一 SSRI ’其中，該皮質類固 醇及該SSRI所投予之量及期間合計足以治療該病患。於一 相關實施形態，該肌肉骨骼病症為骨關節炎。 本發明尚提供一種用於減低於一需要之病患中之血清 C-反應性蛋白質（CRP)水平之方法，係藉由對於該病患投予 一皮質類固醇及一 SSRI，其中，該皮質類固醇及該ssri 所投予之量及期間合計足以降低該病患中之血清水 平。 本發明尚提供-種治療方法，用於治療於一需要之病 患中舆增加之血清⑽水平相關之疾病或病症，係對於該 病患投予一皮質類固醇及一 ，其中，該皮質類固醇及 該SSRI %投予之量及期間合計足以降低該病患中之血清 CRP水平。於相關實施形態，與增加之血冑CRP水平相關 之疾病或病症，擇自於由心血管疾病、高血壓、結腸癌、 淋巴癌及肉瘤所構成之族群。 針對以上任—方法’該皮質類固醇及該SSRI可以同時 :二或彼此在14天内投予。於上述所有方法之相關實施 4中’該皮質類固醇及該SSRI配方於為單一組成物(例

1084-9534-PF 7 200902027 如，用於局部或全身性投予）。於上述所有態樣之相關實施 形態甲’該皮質類固醇及該SSRI配方為口服及全身性投 〇 於所有態樣中’該皮質類固醇可為—低劑量。於上述 所有態樣中，該皮質類固醇可為去氫皮質醇 (prednisolone)，且該 SSRI 可為帕羅西汀（par〇xetine)。 於上述所有態樣中，可以每日投予5 mg至5〇 mg或ι〇岐 至2〇mg帕羅西心及^至丨^或^至^去氣 皮質醇。於上述所有態樣中，可以每日2次投予該皮質類 固醇、去氫皮質醇（predniso:lone)1至5 mg，或每日i次 2至4 mg。於上述所有態樣中，該皮質類固醇、去氫皮質 醇（predniS0l0ne)，及該SSRI、帕羅西汀可配方於分離 的劑型。 於上述所有態樣中，可將一第3藥劑投予給該病患， 該第3藥劑擇自於以下所構成之族群：抗生素、疾病修飾 的抗風濕藥物（DMARD)、非類固醇抗發炎藥物（NSAID)、抗 癲癇藥、肌肉鬆他劑、止痛劑、大麻素類（cannibin〇id) 或鎮靜劑。 本發明尚提供一種套組，包含：一皮質類固醇、一 SSRI ’及用法指示，用於對一病患投予該皮質類固醇及該 SSRI ’以治療疼痛。 本發明尚提供一種套組，包含：一皮質類固醇，及用 法指不，用於對一病患投予該皮質類固醇及一 SSR丨，以治

療疼痛。 1084-9534-PF 200902027 於一相關實施形態，本發明提供一種套組，包含：一 SSRI，及用法指示，用於對一病患投予該ssr I及一皮質類 固醇，以治療疼痛。 於本發明另一實施形態，為一套組，包含一組成物， 該組成物包含一皮質類固醇及一 SSRI，及用法指示，用於 對一病患投予該組成物，以治療疼痛。 於上述所有的套組，該疼痛可為發炎疼痛、神經性疼 痛或傷害性疼痛。於上述套組之相關實施形態，該欲治療 之傷害性疼痛，係由手術、勞動、扭傷、骨折、燒傷、碰 才里磨損、打針、牙科程序、切片檢查或阻塞所造成的。 於上述套組之相關貫施形態，該欲治療之發炎疼痛，擇自 於：術後耗、創傷後H關節疼痛或損害關節、肌肉、 肌腱相關的疼痛。於上述套組之相關實施形態，該欲治療 之神經性疼痛’由創傷、手術、椎間盤脫出、脊髓損傷、 π狀皰療、ΗIV/AIDS、末期癌，症、截肢、腕隨道症候群造 成。於上述套組之其他態#，欲治療之疼痛，係纖維肌痛、 緊張性頭痛、腸易激病症或偏頭痛所致的不正常疼痛。 本發明尚提供一種套細，七人. 裡贫組，包含.一皮質類固醇、一 SSRI，及用法指示，用於盤—、广虫π >丄α 、對一病患技予該皮質類固醇及該 SSRI，以治療搔癢症。 於一相關實施形態，本發明提供一種套組 皮貝類固酵’及用法指示，用 醇及一 SSRI ’以治療搔癢症。 供一種套組，包含：一 SSRI， 包含：一 於對一病患投予該皮質類固 於其他實施形態，本發明提 及用法指示，用於對一病患

1084-9534-PF 9 200902027 投予該SSRI及一皮質類固醇，以治療搔疼症。 本發明尚提供一種套組，包含一組成物，該組成物包 3 皮質類固酵及—S S RI ’及用法指示，用於對一病患投 予該組成物，以治療搔癢症。 於上述所有套組中’欲治療之搔癢症，係由皮疹、異 位性濕疹、丘疹、緊張、焦慮、來自太陽之紫外線輻射、 代謝和内分泌失調、癌症、感染，或過敏反應所造成。 本發明尚提供一種套組，包含：一皮質類固醇、一 SSRI，及用法指示，用於對於一具有增加之血清cRp水平 或患有與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症之病患， 投予該皮質類固醇及該SSRI。 於一相關實施形態，本發明提供一種套組，包含：一 皮質類固醇，及用法指示，用於對一具有增加之血清 水平或患有與增加之血清GRp水平相關之疾病或病症之病 患投予該皮質類固醇及一 SSRI。 本發明尚提供一種套組，包含：一 SSRI，及用法指示， 用於對-具有增加之血冑CRp水平或患有與增加之也清 CRP水平相關之疾病或病症之病患投予該SSRI及一皮質類 固酵。 於一相關實施形態，本發明提供一種套組，包含一組 成物’該組成物包含-皮質類固醇及- SSRI，及用法指示， 用於對一具有增加之血清CRP水平或患有與增加之血清 CRP水平相關之疾病或病症之病患投予該組成物。於以上 ^套組中，该病患所患有與增加之血清CRP水平相關之

1084-9534-PF 10 200902027 疾病或病症，擇自於：心血管疾病、高血壓、結腸癌、淋 巴癌及肉瘤。 於以上任一套組中，該皮質類固醇及該SSRI ’可配方 為供局部或口服投予。於以上任一套組中，該皮質類固醇 可為一低劑量。 於上述所有套組之相關實施形態中，該皮質類固醇為 去氫皮質醇（prednis〇i〇ne)，且該SSRI為帕羅西汀 (paroxetine)。於上述所有套組之不同實施形態中，提供 用法指示’對於該病患每日投予5 mg至5〇 mg或1 〇 mg至 20 mg帕羅西汀。於上述所有套組之相關實施形態中，提 供用法指示，對於該病患每日投予mg至1 〇 mg或2 rag至 4 mg去氫皮質醇。 於上述所有套組之相關實施形態中，提供用法指示， 對於該病患投予一第3藥劑，該該第3藥劑擇自於以下所 構成之族群：抗生素、疾病修飾的抗風濕藥物（簡A仙）、非 類固醇抗發炎藥物（NSAID)、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、止痛 劑、大麻素類（〇&1111丨1^11〇丨(1)或鎮靜劑。 於上述所有套組中’該皮質類固醇、去氣皮質醇 (prednisolone)，及該SSRI、帕羅西汀，提供為2個單元 劑型，供口服投予，該第1單元劑型包括5 至 50 mg 帕 羅西汀及1 mg至3 mg去氫皮質醇，該第2單开亦丨a 个劑型包括 1 mg至3 mg去氫皮質醇。 於上述任一方法及套組中，劑量係〇. 5 尽主9 mg 、 〇· 25 mg 至 3 mg、2. 0 mg 至 4 mg、2. 5 mg 至 1 η g 吨、〇· 5 mg 1084-9534-PF 11 200902027 至 4 mg、〇· 5 mg 至 1. 5 mg、〇 至 10 mg、1.0 mg 至 9 mg、〗η 叫至 i.25 mg、U 呢 7·0 呢至 6.0 mg、i 广至 8·0 mg、U mg t〇 4.0^、“ mg 至 U mg、U 呢至 5·0 mg、U 岖至 即、3.〇峡至10 mg、〇 75 m吨至8邶、2.0呢至6 至i.75 M去氫皮質醇或戍"=2.5 mg或甚至〇·25 mg 類固醇。 戈—均等物、等效量之另一皮質 〇 i 方法❿量係u、至胸、 .g 丨00 、1 mg 至 8〇 mrr ， _ 至 50 mg、2. mg 邶至50岬、1峠至40呢、5 至 60 mg ' 1 mg mg 至 30 mg 1 mg 至 30 mg 、 5 mg 至 5〇 mg 5 mg 至 26 mg 、 5 mg 至 25 mg、5 mg 至 24 mg、5 mg 至？q S 至 23 mg 、 5 mg 至 22 mg 、 5 mg至 21 mg、5 mg 至 20 mg、5 哗至 18 邶 mg 至 14 mg mg 至 16 mg 、 mg 至 10 mg、1〇 mg 至 3 mg 至 12 mg、 20 mg或甚至U mg至22 mg帕羅西；丁或或一均等物、等 效量之另一 SSRI。 於上述任一態樣中，該皮質類固醇可擇自於：阿爾孕 酮（algestone)、6-0：-氟去氫皮質醇、6_α_曱基去氫皮質 醇、6-α-曱基去氫皮質醇2卜乙酸酯、6_α-甲基去氫皮 質醇2卜半琥珀酸鈉鹽、6-0：,9-α-二氟去氫皮質醇2卜 乙酸酯1 7_ 丁酸酯、安西法爾（amcinaf a 1)、倍氣米松 (beclomethasone)、倍氣米松（beclomethasone)二丙酸 酯、倍氣米松（beclomethasone)二丙酸酯單水合物、6-yS-經基皮質醇、倍他米松（betamethasone)、倍他米松 1084-9534-PF 12 200902027 (betamethasone)-l 7-戊酸酯、布地奈德（budesonide)、氣 倍他索（clobetasol)、氯倍他索（clobetasol)丙酸酯 '氣 倍他松（clobetasone)、氣可托龍（clocortolone)、氯可托 龍（clocortolone) 三曱基乙酸酯、皮質酮（cortisone)、 皮質S同乙酸酯、可托多松（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort)、21-去氧皮質醇、地潑羅酮（deprodone)、 地西龍（descinolone)、地奈德（desonide)、 desoximethasone、地塞米松、地塞米松- 21-乙酸酯、二氣 松（dichlorisone)、雙氟拉松（dif lorasone)、雙氟拉松 (diflorasone)二乙酸醋、雙氟可龍（diflucortolone)、多 倍他索（doxibetasol)、 氟氫可的松、氟美松 (flumethasone)、氟美松（flumethasone)三甲基乙酸酯、 氟莫奈德（flumoxonide)、氟尼縮松（fUnisolide)、氟新 諾龍（fluocinonide) 、 It 西奈德（fluocinolone acetonide)、9-氟皮質酮、氟羥基雄烷二酮、氟曱雄酮、 乱曱雄_乙酸醋、氟曱睾酮（flu〇xymeSter〇ne)、 flupredidene 、 flupredisolone 、丙酮縮氟氫羥龍 (flurandrenolide)、氟莫可他（formocortal)、哈西奈德 (halcinonide) 、 _ 米松（halometasone)、鹵潑尼松 (halopredone)、hyrcanoside、氫皮質酮、氫皮質酮乙酸 醋、氫皮質酮丁酸醋、氫皮質酮環戊丙酸酯、氫皮質酮磷 酉文納、虱皮資酮琥ίό酸鈉、氫皮質綱pr〇butate、氫皮質 酮戊酸醋、6-羥基地塞米松、異氟潑尼松 (isoflupredone)、異氟潑尼松（is〇flupred〇ne)乙酸酯、 1084-9534-PF 13 200902027 異潑尼定（isoprednidene)、曱氯松（meclorisone)、曱基 去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇乙酸酯、曱基去氫皮質醇琥 珀酸鈉、帕拉米松（parame1:hasone)、帕拉米松 (paramethasone)乙酸酯、去氳皮質醇、去氫皮質醇乙酸 酯、去氫皮質醇間苯磺酸酯、去氫皮質醇磷酸鈉、去氳皮 質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇-2卜半琥珀酸游離酸、去氫 皮質醇-2卜乙酸酯、去氫皮質酵-21(/5 -D-葡糖醛酸苷）、 波尼松（prednisone)、波尼立定（prednylidene)、普西奈 / 德（procinonide)、曲洛奈德（tralonide)、曲安西龍 (triamcinolone) 、 曲 安奈德（triamcinolone acetonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide) 21-軟脂酸酯、曲安西龍（triamcinolone)二乙酸酯、曲安西龍 (triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin 〇 於上述任一態樣，該SSRI可擇自於：西文氣胺 (cericlamine)、西普蘭（citalopram)、氣伏胺 (clovoxamine)、氰基度琉平（cyanodothiepin)、達泊西汀 1. 、 (dapoxet ine)、duloxetine、依地普余（esc i ta 1 opram)、 費蒙斯丁（femoxetine)、4-(2 -氟苯基）-6 -曱基- 2-0底唤并 D塞吩并[2, 3-d]嘧啶、氟西汀（fluoxetine)、氟伐他汀 (fluvoxamine)、伊福西汀（ifoxetine)、吲達品 (indalpine )、茚洛秦（indeloxazine )、利托西汀 (litoxetine)、米那普侖（milnacipran)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍取林（sertraline)、venlafaxine、維喹 啉（viqualine)或齊美定（zimeldine)。 1084-9534-PF 14 200902027 “皮質類固醇（<301''^(：05士61'0丨(1)”，係指具有氫化琴 五烧餅多氫菲母核（pentanoperhydrophenanthrene r ing) 糸統之任意天然產生或合成化合物，並具免疫抑制及/或抗 發炎活性。天然產生之皮質類固醇一般由腎上腺皮質所產 生。合成皮質類固醇可被鹵化。例示之皮質類固醇敘述如 下。 於本發明之方法、組成物及套組中有用的皮質類固 醇’包括例如：阿爾孕酮（algestone)、6-〇:-默去氫皮質 ' 醇、6-α -甲基去氫皮質醇、6-α -曱基去氫皮質醇21-乙 酸酯、6-α-曱基去氫皮質醇21-半琥珀酸鈉鹽、6-α，9-〇：_ 二氟去氫皮質醇 2卜乙酸酯17-丁酸酯、安西法爾 (amcinafal)、倍氯米松（beclomethasone)、倍氯米松 (beclomethasone)二丙酸酯、6-α-甲基去氫皮質醇 21- 半琥珀酸鈉鹽、6-α,9-α -二氟去氫皮質醇 21-乙酸醋 17- 丁酸酯、安西法爾（amcinafal)、倍氣米松 (beclomethasone)、倍氯米松（beclomethasone)二丙酸 (; 酯、倍氯米松（beclomethasone)二丙酸酯單水合物、6-/3-經基皮質醇、倍他米松（betamethasone)、倍他米松 (^61：311161；11&30116)-17-戊酸酯、布地奈德（1311(1〇30111(16)、氣 倍他索（clobetasol)、氯倍他索（clobetasol)丙酸酯、氯 倍他松（clobetasone)、氯可托龍（clocortolone)、氣可托 龍（clocortolone)三曱基乙酸酯、皮質酮（cortisone)、皮 質酮乙酸酯、可托多松（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort)、21-去氧皮質醇、地潑羅酮（deprodone)、 1084-9534-PF 15 200902027 地西龍（descinolone)、地奈德（desonide)、 desoximethasone、地塞米松、地塞米松-21-乙酸酉旨、二氯 松（dichlorisone)、雙氟拉松（dif lorasone)、雙氟拉松 (diflorasone)二乙酸酯、雙氟可龍（diflucortolone)、多 倍他索（doxibetasol)、 氟氫可的松、氟美松 (flumethasone)、氟美松（flumethasone)三曱基乙酸酯、 氟莫奈德（flumoxonide)、氟尼縮松（flunisolide)、氟新 諾龍（fluocinonide)、氟西奈德（fluocinolone acetonide)、9 -氟皮質酮、氟羥基雄烧二酮、氟曱雄酮、 氟曱雄酮乙酸酯、氟甲睾酮（fluoxymesterone)、 flupredidene 、 flupredisolone 、丙酮縮氟氫經龍 (flurandrenolide)、氟莫可他（formocortal)、哈西奈德 (halcinonide)、鹵米松(halometasone)、鹵潑尼松 (halopredone)、hyrcanoside、氫皮質酮、氫皮質酿1乙酸 酯、氫皮質酮丁酸酯、氫皮質酮環戊丙酸酯、氫皮質酮磷 酸納、氫皮質酮琥珀酸鈉、氫皮質酮probutate、氫皮質 [ 酮戊酸醋、6 -經基地塞米松、異II潑尼松 (isoflupredone)、異氟潑尼松（isoflupredone)乙酸酯、 異潑尼定（isoprednidene)、甲氯松（meclorisone)、曱基 去氫皮質醇、曱基去氫皮質醇乙酸酯、曱基去氫皮質醇琥 ί白酸納 ' 帕拉米松(paramethasone)、帕拉米松 (paramethasone)乙酸酯、去氫皮質醇、去氫皮質醇乙酸 酉旨、去氫皮質醇間苯確酸i旨、去氫皮質醇構酸納、去虱皮 質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇-21 -半琥珀酸游離酸、去氫 1084-9534-PF 16 200902027 皮質醇-2卜乙酸酯、去氫皮質醇-21(/3 -D-葡糖醛酸苷）、 波尼松（prednisone)、波尼立定（prednylidene)、普西奈 德（procinonide)、曲洛奈德（tralonide)、曲安西龍 (triamcinolone) 、 曲 安奈德（triamcinolone acetonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide) 21-軟脂酸酯、曲安西龍（t r i amc inolone)二乙酸酯、曲安西龍 (triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin。尤佳之皮

質類固醇，為去氫皮質醇（prednisolone)、皮質酮 (cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、氫皮質酮 (hydrocortisone)、甲基去氫皮質醇、氟替卡松 (fluticasone)、波尼松（prednisone)、曲安西龍 (triamcinolone)及雙氟拉松（difl〇ras〇ne)。 “與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症”意指任 何疾病或病症中，相較於正常對照組，血清CRp水平上升 者。一般而言，血清CRP水平〉3 被認為是升高的。 與血清CRP水平增加相關的疾病或病況，包括：心血管疾 病（例如对狀動脈疾病、周邊動脈疾病”高血壓；結腸癌； 淋巴癌；肉瘤；及胰腺炎。 免疫卷k病症意指包含各種病況，包括自體免疫 疾病、增生#由盘+ & 合― 、、皮膚疾病，及發炎性皮膚炎。免疫發炎病症 土义過程、免疫系統失調及不欲之細胞增生導致健 康組織之指宝。A v 飞之匕免疫發炎病症之例，有：座瘡；急性呼吸 箸迫症候群；艾油4 生氏病；過敏性鼻炎；過敏性眼内發炎 疾病，ANCA相關夕ί , & 哥之小血官炎；僵直性脊椎炎；關節炎、氣

1084-9534-PF 17 200902027 喘；動脈粥樣硬化；異位性皮膚炎；自身免疫性溶血性貧 血；自身免疫性肝炎；白塞氏病（Behcet，s disease);貝 爾氏麻痺（Bell，s palsy);大皰性類天皰瘡（buU〇us pemphigoid);腦缺血；慢性阻塞性肺疾病；肝硬化；c〇gan 氏症候群；接觸性皮膚炎；慢性阻塞性肺病（C〇pj));克羅 恩氏病（Crohn’ s disease);庫欣氏症候群（Cushing，s syndrome);皮肌炎；糖尿病；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸性筋膜 炎；結節性紅斑；剝脫性皮炎；纖維肌痛；局灶性腎小球 硬化；巨細胞動脈炎；痛風；痛風性關節炎；移植物抗宿 主疾病；手濕疹；過敏性紫斑（Henoch-Schonlein Purpura);妊娠皰疹（herpes gestationis);多毛症 (hirsutism)，idiopathic cerato-scleritis ;特發性肺 纖維化；特發性血小板減少性紫斑；發炎性腸或胃腸病 症、發炎性皮膚炎；扁平苔蘚；狼瘡性腎炎；淋巴瘤性氣 管支氣管炎；黃斑部水腫；多發性硬化症；重症肌無力； 肌炎；骨關節炎；胰腺炎；妊娠性類天疱瘡（pemphigoid .i.. gestationis);天皰瘡（pemphigus vulgaris);結節性多 動脈炎（polyarteritis nodosa) ； polymyalgia rheumatica ； pruritus scroti ；搔疼 / 發炎，牛皮癬：癬 性關節炎；類風濕性關節炎；復發性多軟骨炎；結節病 (Sarcoidosis)弓丨起之玫魂斑（rosacea);硬皮病 (scleroderma)引起之玫瑰斑（rosacea) ; Sweet氏綜合症 引起之玫瑰斑（rosacea);全身性紅斑狼瘡引起之玫瑰斑； 蓴麻疹（urticaria)引起之玫魂斑；帶狀皰疹（zoster)相 1084-9534-PF 18 200902027 關疼痛引起之玫瑰斑；結節病（sarcoid〇sis);硬皮病 (scleroderma);節段性腎小球硬化；敗血性休克症候群； 肩部肌腱炎或滑囊炎；Sjogren氏症候群；sti 11氏病；中 風所致腦細胞死亡；Sweet氏病；全身性紅斑狼瘡；全身 性硬化症；Takayasu氏動脈炎；顳動脈炎；毒性表皮壞死； 結核；第1型糖尿病；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；血管炎； 及Wegener氏肉芽腫病。“非真皮發炎病症”包括例如： 類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、氣喘及慢性阻塞性肺 疾病。 “真皮性發炎病症”或“發炎皮膚病，，包括例如：牛 皮癖（psoriasis)、急性發熱性嗜中性皮膚病、濕疹（例如 缺脂性濕疹、汗皰性濕疹、水皰、掌濕疹形質細胞限局 性 龜 頭炎（balanitis circumscripta plasmacellularis)、龜頭包皮炎（balanoposthitis)、

Behcet氏病 '離心性環狀紅斑（Erythema annulare centrifugum)、持久性色素異常性紅斑（erythema dyschromicum perstan)、多形性紅斑、環狀肉芽腫、光澤 苔蘚（lichen nitidus)、扁平苔癬（1 ichen planus)、硬化 萎縮性苔癬（1 ichen sclerosus et atrophicus)、慢性單 系屯苔癖（Lichen simplex chronicus)、小棘苔身奉（lichen spinulosus)、貨幣狀皮膚炎（Nummular Dermatitis)、壞 疫性腹皮病、結郎病、角^層下腹疮性皮膚病（Subcorneal pustular dermatosis、蓴麻疹’及暫時性棘層鬆解性皮病 (transient acantholytic dermatosis)。 19

1084-9534-PF 200902027 “非真皮發炎病症，，包括例如類風 性腸病、氣喘，及慢性阻塞㈣^ 發炎 “增殖性皮膚疾戚，，立 疾扃忍私一種良性或惡性疾病，特徵 Ϊ於牛上::广皮的細胞分裂加速。增殖性皮膚疾病之例 有.牛皮癬（PS°riasis)、異位性皮膚炎、非特異性皮炎、 原發性刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚 與鱗狀細胞癌、層狀魚鱗病、表皮鬆解角化過度、癌^ 化症、癌瘡及脂溢性皮炎。 肌肉骨路疾病”係指肌肉、勒帶、骨絡、關節、軟 骨或其他結缔組織之免疫系統相關疾病。纟中，最常發生 的肌肉骨骼疾病，為各種形式的關節炎，例如：骨關節炎、 類風渔性關節炎、料型類風渥性關節炎及錢。其他肌 肉骨路疾# ’包括：後天骨增生症狀、肢端肥大症、僵直 性脊椎炎 Ankylosing spondyHtis)、Behcet 氏症、骨骼 疾病、滑囊炎（bUrsitis)、軟骨疾病、慢性疲勞症狀、骨 筋膜室症狀、先天性甲腺低能症、先天性肌病（c〇ngenitai myopathies)、含牙囊腫、皮肌炎、瀰漫性特發性骨肥厚症 (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis)、杜普伊 特倫氏攣As (Dupuytren，s contracture)、嗜酸性肌痛症狀 (eosinophilia myalgia syndrome)、筋膜炎、Felty 氏症 狀、纖維肌痛（Fibromyalgia)、足梅外翻（Hallux

Valgus)、感染性關節炎、關節疾病、Kabuki make-up症 狀、Legg-Perthes疾病、狼瘡、萊姆（Lyme)病、Melas症 狀、代謝性骨骼疾病、粒腺體性肌肉病變、混合性結締組 1084-9534-PF 20 200902027 織疾病、肌肉疾病、肌肉委細、肌肉骨黙異常、肌肉骨路 疾病、肌炎、骨化性肌炎、壞死性筋膜炎、神經原性關節 病、變形性骨炎、軟骨炎、骨軟化病、骨髓炎、骨壞死症、 骨質疏鬆症、Paget氏症、Pierre Robin症狀、風濕性多 肌痛症（polymyalgia rheumatica)、多肌炎、脊髓灰質炎 後症候群（postpol iomyel i tis syndrome)、假性痛風、癖 性關節炎、反應性關節炎、Rei ter疾病、復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)、腎性骨發育不全、橫紋肌 溶解（rhabdomyolysis)風濕疾病、風濕熱（rheumatic fever)、硬皮病（scler〇derma)、Sever 氏症（caiceneai apophysitis)、Sj0gren氏症狀、脊髓疾病、脊趙狹小、 Still氏症、滑膜炎（synovitis)、顳下頜關節疾病、肌腱 炎、網球肘、腱鞘炎（tenosynovitis)、Tietze氏症狀及 Wegener氏肉芽腫。 如同熟習該技術領域之人士應瞭解，某一特定疾病、 病症或病況，可能被定性為肌肉骨骼及免疫發炎性兩者。 此病之一例為骨關節炎。 ‘‘低劑量”係指任意人類疾病或症狀之治療時低於特 定化合物之某一給定投予途徑的標準建議之處方至少 (例如：至少10%、20%、50%、80%、90%或甚至95%)。例如， 低劑量皮質類固醇處方以吸入投予與低劑量皮質類固醇處 方以口服投予不同。 “非類固醇抗發炎藥物，’或“NSAID ” ，意指—非類固 醇藥劑’其預防或減少發炎。NSAID包括：那普洛辛

1084-9534-PF 21 200902027 (naproxen) 納、雙氯芬酸（diclofenac )納、雙氣芬酸 (diclofenac )鉀、阿司匹靈、.舒林達酸（sulindac)、雙敦 尼酸（diflunisal)、匹洛西卡（piroxicam)、°引π朵美辛 (indomethacin)、異布洛芬（ibuprofen)、萘丁 美酉同 (nabumetone)、膽鹼三水揚酸鎂、水揚酸鈉、水揚基水揚 酸、非諾洛芬（fenoprofen)、氟吡洛芬（flurbiprofen)、 酮基布洛芬（ketoprofen)、美洛芬（meci〇fenamate)鈉、骨 敏捷（meloxicam)、奥沙普秦（oxaprozin)、舒林達酸 (sul indac)、托美汀（tolmetin)，及 C0X-2 抑制劑，例如： 羅非昔布（rofecoxib)、塞來昔布（celec〇xib)、戊地昔布 (valdecoxib)或氣美昔布（iumirac〇xib)。 此處使用之用語疼痛”係廣義的，係指所有類型之 疼痛，包括：急性及慢性疼痛，例如傷害性疼痛 (nociceptive pain)，例如：軀體疼痛及内臟痛；發炎性 疼痛、功能失調性疼痛、神經痛，例如中樞產生之疼痛及 周邊產生之疼痛、偏頭痛及癌症痛。 用語“傷害性疼痛”係用於包含所有因為體組織受傷 而致的疼痛，包括但不限於：切傷、挫傷、骨折 '擠壓傷、 燒傷等。組織受傷之疼痛$器（傷害受器）多位在皮膚或内 臟。 皮屑& 用語“軀體疼痛”用於指由骨、關節、肌肉 結締組織產生的疼痛。此類疼痛一般定位明確。 此處使用之用語“内騰、虐，，及 Μ贓痛係指由内臟產生之疼痛， 例如：啤吸、腸胃道及赌 , 臟、/必尿道及生殖器官。内臟痛

1084-9534-PF 22 200902027 包括器宫囊之腫瘤造成之疼痛 中空臟體阻塞造成，特徵、、内臟痛，通常由 痛。内臟痛可能與發炎，^ &痛及定位*明確的疼 有關。 如間質性膀胱炎或返流性食管炎 用語發炎性疼痛 包括與活性發炎有關之疼痛 可能由創傷、手術、< φ $ 、 1 埶木及自體免疫疾病造成。 此處使用之用語“神經痛” 示夺曰周邊或中柩神經奉 統的病變所致，所輸入之感 秤丄系 “ 寬不正吊處理而源起之疼痛。 病患係指任意動物（例如：人類)。其他可使用本 發明之方法、組成物及套組治療的動物包括：馬、狗、貓、 豬、山羊、兔、倉鼠、猴、天竺鼠、大鼠、小鼠、渐場、 蛇、綿羊、牛、魚及鳥。 醫藥上可接焚之鹽代表此等鹽係經過充分醫學判 斷為適當用於接觸人類及低等動物之組織，而不會造成過 度之毒性、刺激性、過敏反應等，且其具有相稱合理的有 益/風險比值。醫藥上可接受之鹽為此技術領域之人士所熟 知的。此鹽可以在最終單離及純化本發明化合物時於原位 (in situ )製備，或者分開地藉由使游離驗與適當的有機 酸反應。代表性的酸加成鹽，包括：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、 天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、二甘醇酸鹽、富馬酸 鹽、蘋果酸鹽、糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽（maleate)、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、戊酸鹽等。代 1084-9534-PF 23 200902027 表性的鹼金屬或鹼土金屈 、 ，屬包括.納、鐘、鉀、妈、 專’以及非毒性的趨 錢 …生的知、四級銨及胺陽離子 於銨、四甲基鉉、个丨民疋 一 乙基錄、甲基胺、二甲基胺、三甲其 胺、二乙基胺、乙基胺等。 土 , 選擇性血清素回收抑制劑（SSRI)”意指以下化合 類型之任意成員：⑴抑制中樞神經系統之神經原將血清素 攝入，（11)抑制常數（以）為1〇 nM更小，及（iu)血清素 與腎上腺素（norepinephrine)間之選擇性（即Ki(去甲腎上 腺素）與Κι (血清素）之比值）高於1〇〇。典型上，ssri當作 為抗憂鬱藥物使用時，其每曰投予劑量高於丨〇呢。 88^1，包括：西文氯胺（(26]„1(：1&11]丨116)(例如西文氣胺 氯化氫）；西普蘭（citalopram)(例如西普蘭溴化氫）；氯伏 胺（clovoxamine);氰基度琉平（Cyan〇d〇thiepin);達泊西 >丁 (dapoxet ine) ; du1oxet i ne ; 依地普人 (escitalopramK草酸依地普侖）；費蒙斯丁 (femoxetine)( 例如費蒙斯丁 氯化氫 ）. 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-piperazinothieno [2,3-d] pyrimidine;氟西汀（fluoxetine)(例如氟西汀 氣化氫）；氟伐他汀（f luvoxamine )(例如氟伐他汀馬來 酸）；伊福西汀（i f oxe t i ne) ; D引達品（i nda 1 p i ne )(例如n引 達品氣化氫）；茚洛秦（i nde 1 oxaz i ne )(例如茚洛秦氯化 氫）；利托西汀（1 itoxetine);米那普侖（milnacipran)(例 如米那普侖氯化氫）；帕羅西汀（？肛<^6'^1^)(例如帕羅西 汀氯化氫半水合物；帕羅西汀馬來酸；帕羅西灯曱磺酸）； 1084-9534-PF 24 200902027 舍取林（sertraline)(例如舍取林氯化氫）；他美曲林 (tametraline)氯化氫；venlafaxine 、維喹啉 (WquaHne)’·及齊美定（ziffieldine)(例如齊美定氯化氫）。 “持續釋放”或“控制釋放，，意指以受控制速率從配 方中釋出治療有效成分，以使得該成分之治療有益血液水 平（但低於毒性水平），在一段延長的時間帶内維持，範圍 例如約12至約24小時，而提供例如12至24小時持續釋 放劑型。 “全身性投予”意指所有非經皮膚（n〇ndermaI)的投 予路徑，尤其排除局部（topical)及穿皮投予路徑。 治療係指投予一醫藥組成物，以 此處使用之用語 供預防及/或治療用途。“預防疾病”係指對於—尚未生病 但對於-特定疾病為易感或有風險之對象的預防性治療。 “治療疾病”治療性治療，，係指對於已罹患一疾病之 對象投予治療，以改善或敎該對象之病況。因此，'在申 請專利範圍及實施形態巾，治療為對於—對象以治療性或 預防性用途之投予。 足夠的量”係指本發明-組合之化合物，於臨床相 關方式用於治療或預防一疾病或病症所需之量。用以實施 本發明以治療特定疾病或病症的活性化合物之足夠量2 ，予方式、患者之年齡、體重及—般健康狀態而有不同。 最終地，由處方者來決定適當量及劑量用法。 此處所述於本發 可接受的形式，包括 明中有用的化合物者於任意其製藥上 :同分異構物（is〇mers)，例如：非鏡

1084-9534-PF 25 200902027 像異構物（diaster_ers)及鏡像異構物（enanti⑽打）、 鹽、酉旨、醢胺、硫醋、溶合物（solvate)及其多形物 (PWPh)，以及此處所述化合物之（外）消旋體混合物以 及純的同分異構物。例如，“去氫皮質醇”係指游離驗以 及任意其醫藥上可接受之鹽(例如：去氫皮質醇乙酸鹽）。

如：2H、3H、13C 本發明之有用化合物可為經同位素標定的化合物。有 用的同位素，包括：氯、碳、氮、氧、磷、氣及氯(例 180、17〇、3丨P、32p、35S、 及 36C1)。同位素標；t化合物之製傷，可藉由使用可輕易得到 之同位素標定試劑取代非同位素標定試劑來合成化合物。 本發明其他特徵之優點，监士丨、，T k 笟點將由以下敘述、圖式及申言主 專利範圍而顯明。 β 【實施方式】 π捉伢一禋治療方法、組成物及套組，係产療一 病患之疼痛、搔癢症、免疫發炎疾病、肌肉骨路疾病’，、以 及減少血清C反應性蛋白質(CRp)，或治療患有與增加之血 清CRP水平相關之疾病或病症的病患，係藉由對於一需要 之病患共同投予皮質類固醇及_ SSRI。該共同投予一皮質 類固醇及- SSRI ’可為用對與增加之血清CRp水平相關之 疾病或病症有效治#。當共同投予一皮質類固醇及一 SSRI ’能共效地作用，以治療疼痛、搔赛症、及與增加之 血清CRP水平相關之疾病或病症，且因此，相對於在相同 條件下將該皮質類固醇及該SSRI單獨地投予時，能使欲 投予之一或兩種治療劑該的劑量較低。或者，共同投予一

1084-9534-PF 26 200902027 皮質類固醇及一 SSRI , 固醇及§亥S S RI治療時 便是當該皮質類固醇及 投予時相同。 可以降低该正常時單獨以該皮質類 —在病患中所觀察到的副作用，即 該SSRI共同投予之劑量係與單獨 因此，本發明接供__你2 A i 、卫s方法，用於治療疼痛、搔

癢症、免疫發炎疾病、肌虎I 肌肉a骼疾病，以及與增加之血清 CRP水平相關之疾病或病许，甘丁门+人 病症其不同於已往對於治療此等 情形之治療方法。此組合療法 ^ 深凌/ 步及共同投予一皮質類固 醇及- SSRI，各自之量及期間合歧以降低於—病患中之 血清CRP水平，或治療與增加之血清CRp水平相關之疾病。 以下對於本發明更詳盡說明。 測量CRP水平 CRP為一種急性期回應蛋白，其產生係由細胞素，特 另J疋間白素（inter lukin6 , IL-6)所刺激。發炎過程與血漿 CRP及原發炎細胞素之提高之關連性乃為人周知的。一般 而言，血清CRP水平>3 mg/L·被認為是升高的。血清crp 水平可藉由該技術領域中已知的標準方法，例如EL ISA分 析（Kamiya Biomedical Co.，Seattle，WA)測量。 皮質類 @1 醇（Corticosteroid) 本發明之方法、組成物及套組中有用的皮質類固醇’ 擇自於選擇性的糖皮質類固醇受體協同劑（SEGRA)類，包括 但不限於：1卜〇!，17-〇：，21-三羥基孕4-烯-3,20-二酮 (11-alpha, 17-alpha,21-trihydroxypregn-4-ene-3, 20-d 1〇1^)、11-/3，16-〇:，17,21-四羥基孕4-烯-3,20-二酮 1084-9534-PF 27 200902027 (11-beta,16-alpha,17,21-tetrahydroxypregn-4-ene-3, 20-dione)、11-/5 , 16-a , 17, 21-四經基孕 1，4 -二烯-3, 20-二 酮 (11-beta,16-alpha,17, 21-1etrahydroxypregn-1, 4-dien e-3,20-dione)、ll-/3，17-a，21-三經基-6-a-甲基孕 4- 稀 _3，20_ 二 酉同 (11-beta,17-alpha,21-trihydroxy-6-alpha-methylpreg n-4-ene-3,20-dione) 、 1卜去氫 皮質固 _ (11-dehydrocorticosterone) 1卜去氧皮質醇 (11-deoxycortisol)、11-經基-1, 4-雄稀二酮-3, 17-二酮 (11-hydroxy-l，4-androstadiene-3，17_dione) 、 11-酮睾 固酮（ll-ketotestosterone)、14-經基雄-4-浠- 3,6，17- 三酮（14-hydroxyandrost-4-ene-3,6，17-trione)、15，17- 二經基黃體固酮（15, 17-di hydroxy progesterone)、16 -曱 基氫皮質 _ (16-methylhydrocortisone)、17, 21-二經基 -16-α-甲基孕-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮 (17, 21-dihydroxy-16-alpha-methylpregna-1，4, 9(ll)-t riene-3, 20-dione)、17-α -經基孕 4-烯-3, 20-二 _ (17-alpha-hydroxypregn-4-ene-3, 20-dione)、17-α-經 基孕稀醇蜗（17-alpha-hydroxypregnenolone)、17-經基 -16-yS-甲基-5-yS-孕 9(11)-烯-3,20-二酮 (17-hydroxy-16-beta-methyl-5-beta-pregn-9(ll)-ene-3,20-<11〇116)、17-經基-4,6,8(14)-孕三烯-3,20-二酮 (17-hydroxy-4, 6, 8(14)-pregnatriene-3, 20-dione)' 17- 1084-9534-PF 28 200902027 羥基孕 -4,9(11)- 二 烯 -3,20- 二 酮 (17-hydroxypregna-4，9(ll)-diene-3,20-dione) 、 18-經 基皮質固酮（18-hydroxycorticosterone)、18-經基皮質嗣 (18-hydroxycortisone) 、 18-側氧基皮質醇 (18-oxocortisol)、21-acetoxypregnenolone、21-去氧搭 固酮（21-deoxyaldosterone) 、 21-去氧皮質酮 (21 -deoxycortisone) (2-deoxyecdysone) (2-methylcortisone) (3-dehydroecdysone) -3, 11- 二 酮 2 - 去 2- 甲 3 - 去 氧 脫 基 皮 氫 脫 皮 質 皮 素 酮 素 4-孕烯-17-a, 2 0-/5, 21-三醇 (4-pregnene-17-alpha,20-beta, 21-triol-3，ll-dione)、6,17,20-三經基孕 4-烯-3-_ (6，1 7, 20-tr ihydroxypregn-4-ene-3-〇ne)、6 - α -經基皮 質醇（6-alpha-hydroxy cortisol )、6-α -氟去氫皮質醇、 ι-α -甲基去氫皮質醇 α -曱基去氫皮質醇 21-乙酸 酯、6-α-甲基去氫皮質醇2卜半琥珀酸鈉鹽、6-泠-羥基 皮質醇、6-α，9-α-二氟去氫皮質醇2卜乙酸酯17-丁酸 酯、6-羥基皮質固酮、6-羥基地塞米松、6-羥基去氫皮質 醇、9-氟皮質酮（9-fluorocortisone)、阿氯米松 (alclometasone)二丙酸醋、酸固酮（aldosterone)、阿爾 孕酮（algestone)、alphaderm、阿馬地酮（amadinone)、安 西奈德（amcinonide)、阿那孕晒（anagestone)及雄烯二酮 (rostenedione)、阿奈可他（anecortave)乙酸酯、倍氯米 松（beclomethasone)、倍氯米松（beclomethasone)二丙酸 1084-9534-PF 29 200902027 酯；倍氯米松（beclomethasone) 二丙酸S旨；倍他米松 (betamethasone) 17-戊酸西旨；倍他米松（betamethasone) 乙酸鈉；倍他米松（betamethasone)構酸納；倍他米松 (betamethasone)戊酸酯；勃拉睾酮（bolasterone);布地 奈德（budesonide);卡普睾酮（calusterone);孕地氯酮 (chlormadinone);氯波尼松（prednisone);氯波尼松 (prednisone)乙酸醋；膽固醇；ciclesonide;氣倍他索 (clobetasol);氣倍他索（clobetasol)丙酸酯；氯倍他松 (clobetasone);氯可托龍（clocortolone);氯可托龍 (clocortolone)三甲基乙酸酯；氯孕酮（ciogestone);氣 潑尼醇（cloprednol);皮質固酮；皮質醇；皮質醇乙酸酯； 皮質醇丁酸酯；皮質醇環戊丙酸酯；皮質醇辛酸酯；皮質 醇填酸鈉；皮質醇琥珀酸鈉；皮質醇戊酸酯；皮質酮；皮 質_乙酸酉旨；cortivazol ;可托多松（cortodoxone); daturaolone ;地夫可特（def lazacort) ; 21-去氧皮質醇； 脫氫表雄酮（(16117(11~06口1&11(11'05{61'0116);(16 1111&(11110116;去 氧皮質固_ 、地潑羅酮（deprodone);地西龍 (descinolone);地奈德（desonide) ; desoximethasone ; dexafen ;地塞米松；地塞米松21-乙酸酯；地塞米松乙酸 西旨；地塞米松鱗酸鈉；二氣松（dichlorisone);雙氟拉松 (dif lorasone)；雙氟拉松（d i f 1 orasone)二乙酸酯；雙 It 可龍（dif1ucorto 1 one) ; difluprednate ; dihydroelatericina;多潑尼酯（domoprednate);多倍他 索（doxibetasol);脫皮素；脫皮留酮（ecdysterone); 1084-9534-PF 30 200902027 emoxolone ; 恩甲羥松（endrysone); 伊諾昔酮 (enoxolone) ; fluazacort ; flucinolone ;氟氫可的松； 氟氫可的松乙酸酯；氟孕酮（flugestone);敗美松 (flumethasone);氟美松（flumethasone)三甲基乙酸酯； 氟莫奈德（flumoxonide);氟尼縮松（flunisolide);氟氫 松（fluocinolone)；氟西奈德（fluocinolone acetonide);氟新諾龍（fluocinonide) ; fluocortin butyl ; 9-氟皮質酮；氟可龍（fluocortolone);氟羥基雄 烧二酮（fluorohydroxyandrostenedione) ; IL 甲雄酮 (fluorometholone);氟甲雄酮（fluorometholone acetate);氟甲睾酮（fluoxymesterone) ; fluperolone acetate;氟潑尼定（fluprednidene); flupredisol one; 丙酮縮氟氫羥龍（flurandrenolide);氟替卡松 (fluticasone);氟替卡松（fluticasone)丙酸酯；甲醢勃 龍（formebolone);福美斯坦（formestane);氟莫可他 (formocortal);孕諾酮（gestonorone); glyderinine;哈 西奈德（haleinonide) ; ha 1 obetaso 1 propionate ;鹵米松 (halometasone); _ 潑尼松（halopredone);鹵代黃體固酮 (haloprogesterone);氫化考得松（hydrocortiosone )環 戊丙酸酯；氫皮質酮；氫皮質酮21-丁酸酯；氫皮質酮醋 丙酯；氫皮質酮乙酸酯；氫皮質酮丁丙酸酯；氫皮質酮丁 酸酯；氫皮質酮環戊丙酸酯；氫皮質酮半琥珀酸酯；氫皮 質酮丙丁酸酯；氩皮質酮磷酸鈉；氫皮質酮琥珀酸鈉；氫 皮質酮戊酸醋；經基黃體固酮；牛膝留酮（inokosterone); 1084-9534-PF 31 200902027 異氟潑尼松（isoflupredone);異氟潑尼松（isofiupred〇ne) 乙酸酉曰’異潑尼定（isoprednidene) ; loteprednol etabonate，曱氣松（meclorisone); mecortolon;美曲孕 酮 （medrogestone) ; 安宮黃 體固酮 (medroxyprogesterone);甲羥松（medrysone);甲地孕酮 (megestrol);曱地孕酮（megestrol)乙酸酯；美备孕酮 (melengestrol);美波尼松（meprednisone);美雄酮 (methandrostenolone);甲基去氫皮質醇；甲基去氫皮質 醇醋丙酯；曱基去氫皮質醇乙酸酯；曱基去氫皮質醇半琥 珀酸酯；曱基去氳皮質醇琥珀酸鈉；曱基睾固酮 (methyltestosterone);甲基群勃龍（metribolone);莫美 他松（mometasone);莫美他松（mometasone)糠酸酯；莫美 他松（mometasone)糠酸酯單水合物；尼松（nisone);諾美 孕酮（nomegestrol);諾司孕留酮（norgestomet);諾乙烯 酮（norvinisterone);羥曱睾酮（oxymesterone);帕拉米 松（paramethasone);帕拉米松（paramethasone)乙酸酯； 波那㊣酮（ponasterone) ; prednicarbate ;潑尼索酉旨 (prednisolamate);去氫皮質醇；去氫皮質醇21-二乙基 胺基乙酸酯；去氫皮質醇21 -半琥珀酸酯；去氫皮質醇乙 酸酯；去氳皮質醇法呢酸酯；去氳皮質醇半琥珀酸酯；去 氫皮質醇-21 ( /3 -D-葡糖醛酸苷）；去氫皮質醇間苯磺酸； 去氫皮質醇磷酸鈉；去氫皮質醇硬脂乙醇酸酯；去氫皮質 醇乙酸特丁酯；去氫皮質醇四氫鄰苯二甲酸酯；波尼松 (prednisone) ; prednival ；波尼立定（prednylidene);孕 1084-9534-PF 32 200902027 烯醇酮（pregnenolone);普西奈德（procinonide);曲洛奈 德（tralonide);黃體固酮（progesterone);普美孕酮 (promegestone);漏蘆留酮（rhapontisterone);利美索龍 (rimexolone);羅昔勃龍（roxibolone);紅笼甾酮 (rubrosterone) ; stizophyl lin;替可的松（tixocortol); 托普雄酮（topterone);曲安西龍（triamcinolone);曲安 奈德(triamcinolone acetonide) ； 曲 安奈德 (triamcinolone acetonide) 21 —專欠月旨酉复酉旨；triamcinolone benetonide ；曲安西龍（triamcinolone)二乙酸酯；曲安 西龍（triamcinolone)hexacetonide ； 曲美孕 _ (trimegestone) :土 克甾酮(turkesterone);及 wortmannin 〇 各種類固醇/疾病組合之標準建議劑量，提供於下表i。 \ 1084-9534-PF 33 200902027 表1 一標準建議皮質類固醇劑量 適應症 途徑 藥物 劑量 時程 牛皮癬 口服 去氫皮質醇 7.5-60 mg 每曰或每日分2次 口服 波尼松(pr edn i sone) 7. 5-60 mg 每曰或每日分2次. 氣喘 吸入 倍氯米松（bee 1 omethasone) 二丙酸酯 42 ug/喷入份） 4-8 puffs b. i. d. 吸入 布地奈德(budesonide) (200 yg/吸入份） 每日2次1_2吸入份 吸入 氟尼縮 H(f lunisolide) (250 Mg/puff) 每日2次2-4噴入份 (puff) 吸入 氟替卡松（fluticasone)丙酸酯 (44， 110 或 220 Mg/ 喷入份） 每曰2次2-4喷入份 (puff) 吸入 曲安奈德（triamcinolone acetonide) (100 yg/喷入份） 每日2次2-4喷入份 (puff) C0PD 口服 波尼松 30-40 mg 每曰 Crohn氏病 口服 布地奈德 9 mg 每曰 潰癌性結 腸炎 口服 波尼松 40-60 mg 每曰 口服 氫皮質酮 300 mg (IV) 每曰 口服 甲基去氫皮質醇 40-60 mg 每曰 類風濕性 關節炎 口服 波尼松 10 mg 每曰 其他針對皮質類固醇之標準建議劑量提供於例如： Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et a 1., Merck & Co·)及 Physicians’ Desk Reference 2003 ( 57th Ed. Medical Economics Staff et al. , Medical Economics Co. , 2002 )。於一實施形態，投予之皮質類固 醇劑量，係定義於此處之等同於去氫皮質醇劑量之劑量。 例如，低劑量之皮質類固醇可認為等同於低劑量之去氫皮 34

1084-9534-PF 200902027 質醇。可將2種以上皮質類固醇在相同處理中投予。 臨床投藥上，等效量係為人所熟知的。關於等效類固 醇投藥之資訊，可見於 British National F〇rmulary (BNF)， 37 March 1 999，其内容引入於此作為參照。 BNF指南包括在下表2。更具體而言，表2提供當以 依照本發明之方式投予時，等同於5 mg去氫皮質醇及等同 於至1 mg去氳皮質醇之類固醇劑量。 表2_等同於去氫皮質醇之劑量 藥物 等同於5 mg去氫皮質醇 等同於丨Iflp*去希虫誓醉 倍他米松(betamethasone) 750 //g 150 us. 皮質酮乙酸酯 25 mg 5 mo 地夫可特(def 1 azacort) 6 mg 1. 2 mg 地塞米松(dexamethasone) T50 μξ 150 a q 氫皮質酮(hydrocort i sone) 20 mg 4 mg 波尼松(methyl prednisone) 4 mg 0. 8 mg 曲安西龍（triamcinolone) 4 mg 0. 8 mg 從臨床投藥等同量亦已知（BNF 37 March 1 999)，曲安 西龍（triamcinolone)、氟替卡松（fluticas〇ne)及布地奈 德（budesonide)，在經鼻投予之劑量大致相若（11〇 # g， 100 及 200 //g)。 當本發明之組合用於與皮質類固醇一起治療，可能將 個別成分之劑量實質上降低至顯著低於當單獨投予皮質類 固醇或SSRI時或投予皮質類固醇與SSR〗之組合時欲達到 相同效果所需的劑量。例如，於—SSRI /皮質類固醇組合， 相較於適於投予SSRI或皮質類固醇其中之一化合物之劑 量’較少的SSRI或皮質類固醇劑量，在於治療於一需要之 1084-9534-PF 35 200902027 病患中與增加之血清CRP水平相關之疾病或是降低血产 CRP水平，可能為有效的。在同—治療中，可以浐 $ 又丁增加 之血清CRP水平相關之疾病或病症2種以上的皮質類固醇。 選擇性血清素回收抑制劑 本發明之方法、組成物及套組包含一 SSRI或其結構或 功能類似物。適當的 SSRI ，包括.而— 四文氣胺 (cericlamine)(例如西文氯胺氯化氫）；西普蘭 (citalopram)(例如西普蘭溴化氫）；氯伏胺 (clovoxamine);氰基度琉平（cyanodothiepin);達泊西；丁 (dapoxetine);依地普侖（escitalopram)(草酸依地普 侖）；費蒙斯丁（fem〇Xetine)(例如費蒙斯丁氯化氫）；氟西 汀（fluoxetine)(例如氟西汀氯化氫）；氟伐他汀 (fluvoxamine)(例如氟伐他汀馬來酸）；伊福西汀 (ifoxetine);吲達品（indalpine )(例如吲達品氣化氫）； 茚洛秦（indeloxazine )(例如茚洛秦氯化氫）；利把西汀 (litoxetine);米那普舍（milnacipran)(例如米那普余氯 化氫）；帕羅西汀（paroxetine)(例如帕羅西汀氯化氫半水 合物；帕羅西汀馬來酸；帕羅西〉'丁甲項酸）；舍取林 (sertraline)(例如舍取林氯化氫）；他美曲林 (tametral ine) 氯化氫；維喹啉（viqual ine);及齊美定 (z i me 1 d i ne)(例如齊美定氣化氫）。 西文氣胺（Cericlamine)

Cericlamine具以下結構： 1084-9534-PF 36 200902027

Cl

西文氣胺之結構類似物為具有下式者：

r3 ,.^ 皿丹T Kl為c丨-c4烷基及1?2為Η s 基’ 、Ci 4烷基、烯基、苯基烷基或具有3 至6個衣石厌原子之環烷基烷基、烷醯基、苯基烷醯基或具有 3至6個環碳原子之觀基録，或MRr起與其所連結之 氮原子形成-雜環，該雜環以5至7個鏈連結飽和，此等^ 具有未直接連結在該氮原子之第2雜原子、氧、硫或氮，後 者的雜環基可能帶有Cw烷基。 例不之西文氯胺結構類似物為：2_甲基_2_胺基 -3-(3,4-二氯苯基）-丙醇、2_戊基_2_胺基_3(3,4 —二氯苯 基）-丙醇、2-曱基-2-曱基胺基_3_(3, 4_二氣苯基）_丙醇、 2-甲基-2-二曱基胺基-3_(3, 4_二氯苯基）丙醇及任—之 醫藥上可接受之鹽。 西普蘭（citalopram)

Citalopram具以下結構：

1084-9534-PF 37 200902027

西普蘭（citalopram)之結構類似物為具有下式者 八醫某上可接受之鹽，其中各1^及h獨立地擇自於以 斤構成之族群.〉臭、氣、敦、三氣甲基、氰基及R-C0-， 其中R為Cl-4貌基。 i j 丁之西g蘭結構類似物（其為依照本發明的I結構 類似物），為.u 1〇好、 号.1-(4 -齓本基）-1-(3-二曱基胺基丙基）-5- 漠 燒（，1 〜（4’ ^ 4J. V i —氣本基）—1~(3-二甲基胺基丙基）-5-氣酞 烷，，1 (4 ''溴苯基）-1 一（3一二甲基胺基丙基）-5-氯酞烷； 1 (4，—氣笨基）-1 —(3—二曱基胺基丙基）_5_氣酞烷； 1(4 氯笨基）一二曱基胺基丙基）-5-三氟曱基-酞 院；1 一 (4’〜、、拿甘甘、·. 屬本基）-1-( 3-二甲基胺基丙基）-5-三氟甲基-(4 -氟苯基）-1-(3-二甲基胺基丙基）-5-三氣甲 基—酿炫* ;1〜（4’ -氟苯基）-1-(3-二曱基胺基丙基）-5-氟酞 ’一 （4 鼠苯基）-1-(3 -二甲基胺基丙基）-5-亂敵炫•·’

1084-9534-PF 38 200902027 1-(4’ -氯苯基）-1-(3-二曱基胺基丙基）-5-酞烷甲腈； 1(4 乱本基）-1-(3_二甲基胺基丙基）_5-酿炫甲猜； 1-（4’ -氰基苯基）-1-(3-二曱基胺基丙基）-5-酞烷曱腈； 卜（4 -氰基苯基）-1-(3-二曱基胺基丙基）-5-氣醜燒； 1-（4’ -氰基苯基）-1-(3-二甲基胺基丙基）_5-三氟甲基酞 院；1-(4’ -氟苯基）-1-(3-二甲基胺基丙基）_5一酞烷曱腈； 1-(4 -氯苯基）-1-(3-二甲基胺基丙基）_5_醯基酞烷； 1-(4-(氯苯基）-1-( 3-二甲基胺基丙基）_5_丙醢基酞烷；及 其任一之醫藥上可接受的鹽。 氣伏胺（clovoxamine)

Clovoxamine具以下結構: 广nh2

氣伏胺（clovoxamine)之結構類似物為具有

下式結構者 ’ Hal為氣、溴或氟基團， 氧基曱基、田苴、 乙氧基甲基、 及其醫藥上可接受之鹽，其中 且R為氰基、甲氧基、乙氧基、甲 曱氧基乙氧基或氰基甲基基團。 1084-9534-PF 39 200902027 例示之氣伏胺結構類似物，為：4，_氣_5_乙氧基苯戊 酮0-(2-胺基乙基）肟；4，〜氯_5_(2-甲氧基乙氧基）苯戊 酮0-(2-胺基乙基）肟；4’ -氯_6一甲氧基苯己酮〇一（2-胺 基乙基）肟；4’ -氯-6-乙氧基苯己酮〇_(2_胺基乙基）肟； 4’ -漠-5-(2-甲氧基乙氧基）苯戊酮〇一（2_胺基乙基）肟； 4’ -溴-5-甲氧基苯戊酮〇_(2_胺基乙基）肟；4，_氯_6_ 氰基苯己酮0-(2-胺基乙基）肟；4，-氣-5-氰基苯戊酮 0-(2-胺基乙基）肟；4’ -溴-5-氰基苯戊酮〇-(2-胺基乙基） 肟；及其任一之醫藥上可接受的鹽。 費蒙斯丁（femoxetine)

Femoxet i ne具以下結構:

k 費蒙斯丁（ f emoxet ine)結構類似物為具有下式者：

其中，Ri代表一 Ci-4烧基或C2-4块基基團或一笨某某 團’隨意地經取代以Ch烧基、Ch烧硫基、c!—4烧氧義、 漠、氯、氣、硝基、酿基胺基、曱基續酿基、亞甲美_氧 基或四氫萘基，R2代表一 Ci-4院基或C2—4快基基團，r々矣 1084-9534-PF 40 200902027 氟烷基、羥基、 ^臭、氯、氟、 氮、Cl-4烧基、Cl-4烧氧基、 曱硫基或芳烷氧基。 例不之費蒙斯丁結構類似物揭示於美 3, 912, 743的實施例7-67，載入於此作為表昭 利號碼 氟西汀（f luoxetine) F1 uoxet i ne具以下結構：

氟西江（fluoxetine)之結構類似物為具有

下式之化合物： 汉丹晉樂上可接受 基；R為萘基或 =\^(R2)n 、(闩3>巾 其中各R2及R3獨立地為溴、氯、氟、三氟甲美、 且 土 U 4院 燒氧基或Cw烯基；及各n及m獨立地為^叫或^ 當R為萘基，可為α_萘基或萘基。 例不之氟西汀結構類似物為3-(對異丙氧基苯氧 基）-3-苯基丙基胺甲烷磺酸酯、Ν，Ν_二甲基3_(3， 4> 一 F氧基笨氧基）_3_苯基丙基胺對羥基苯罗酸酯、

]〇84-9534-PF 41 200902027 曱基3-( α -萘氧基）一3一苯基丙基胺溴、N, N_二甲基 3-(冷-萘氧基）-3-苯基-1-曱基丙基胺碘、3-(2’ -甲基 -4 ，5 '二氣苯氧基）-3 -苯基丙基胺硝酸酯、3-(對-第三 丁基苯氧基）-3-苯基丙基胺戊二酸酯、N-甲基3-(2’ -氯-對曱本基氧基）_3-苯基-1-甲基丙基胺乳酸g旨、 3-(2’ ，4’ -二氯苯氧基）_3_苯基_2_甲基丙基胺檸檬酸 g旨、N，N-二甲基3-(間茴香基氧基）—3 -苯基-1-甲基丙基胺 馬來酸醋、N-甲基3-(對甲苯基氧基）一 3_苯基丙基胺硫 酸醋、N’N-二曱基3-(2’ ，4’ -二氟苯氧基）-3-苯基丙基 胺2, 4-二硝基苯甲酸酯、3_(鄰乙基苯氧基）_3_苯基丙基 胺二氫鱗酸酯、N-甲基3-(2，-氣-4，-異丙基苯氧基）-3-苯基-2-甲基丙基胺馬來酸酯、N，N_二甲基3_(2’ -烷基 -4’ -戴苯氧基）-3-苯基-丙基胺琥珀酸酯、n，N-二曱基 3-(鄰異丙氧基苯氧基）-3_苯基—丙基胺苯基乙酸酯、N，N_ 二曱基3-(鄰溴苯氧基）_3一苯基—丙基胺/3-苯基丙酸 醋、N-曱基3-(對碘苯氧基）_3_苯基—丙基胺丙酸酯及N_ 曱基3-(3-正丙基苯氧基）—3_苯基—丙基胺癸酸酯。 氟伐他灯（f luvoxamine)

Fluvoxamine具以下結構：

1084-9534-PF 42 200902027 氟伐他汀（f 1 uvoxami ne)之結構類 似物

(CH2)3-R 為具有下式者： 及其醫藥上可接受之鹽 甲氧基甲基或乙氧基甲基。 口弓| 達品（Indalpine) 八中R為氰基、氰基甲基、

Indalpine具以下結構：

下式 吲達品（Indalpine)之結構類似物具有

或其醫藥上可接受之鹽，其中Rl為氫原子、Ci_C4烷基 基團或一芳燒基基團’其中該烧基具1或2個碳原子、^2為 數、Ch烧基、Ch烷氧基或(：,-4烷硫基、氯、溴 '氟、三氟 甲基、硝基、羥基或胺基，後者隨意地經取代以1或2個Cl_4 烷基、醯基基團或C!-4烷基磺醯基基團；a代表-C0或-CH2-基團，及η為0、1或2。 例示之吲達品（Indalpine)結構類似物有：吲哚基 -3(哌啶基-4甲基）酮；（甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲 1084-9534-PF 43 200902027 基）酮；（氣-5-吲哚基-3)(哌啶基_4 -3)-1(哌啶基-4)-3丙酮、吲哚基_3 ^ 取疋| _4 _ 基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基）_、（苄基—工 -3)(哌啶基-4甲基）酮；[(甲氧基一 5 。弓丨哚基_3)°引嗓基 基]-旅啶、[(甲基-卜引嗓基_3)_2乙基]_4一〇底啶 乙 哚基-3)-2乙基]-4哌啶；（吲哚基__3 美 引 [(氯-5弓卜朵基_3)_2乙基]_4哌啶引嗓基— 基]-4哌啶；[(苄基-；[吲哚基_3)_2 丙 c基]-4哌„定； 其任一之醫藥上可接受的鹽。 茚洛秦（Indeloxazine)

Indeloxezine具以下結構：

茚洛秦（indeloxazine)之結構類似物為具有下式者 ’及其醫藥上可接受之鹽，其中RlAR3各代表氫、Ci *烷基 或苯基；R2代表氫、Ci-4烷基、C4-7環烷基、苯基或节基；虛 線其中之一意指單鍵’其他意指雙鍵或其互變異構混合物。 例示之茚洛秦（i nde 1 oxaz i ne)結構類似物，為：2_ ( 7_ 茚基氧基甲基）-4-異丙基嗎啉；4-丁基一2_(7_節基氧基曱 1084-9534-PF 44 200902027 基）嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基）+甲基嗎# ;4—乙基_2_(7_ 茚基氧基甲基)嗎啉、2-(7-茚基氧基甲基)一嗎啉；2_(7_ 節基氧基甲基)-4-丙基嗎琳；4_環己基—2_(7—節基氧基甲 幻嗎琳；4—节基-2-(7—節基氧基甲基)_嗎琳；2_("基 氧基甲基)-4-苯基嗎淋；2—(4—節基氧基甲基)嗎嚇；2_(3_ 甲基一 7—節基氧基甲基)-嗎琳；4-異丙基_2_(3一甲基+節 基氧基甲基）嗎琳；4-異丙基H甲基_4_節基氧基甲基） 嗎琳；4-異丙基-2-(3—甲基節基氧基甲基)嗎啉；*—里 丙基-2-(1—甲基-3—苯基.節基氧基甲基)嗎琳；2 —&節 基氧基甲基異丙基—嗎琳、2-(6-節基氧基甲基)_4_異 丙基嗎…異丙基—2-(3，基.節基氧基甲基)嗎琳; 及任一之醫樂上可接受之鹽。 米那普命（Milnacipram)

Mi lnacipram具以下結構：

Mi lnacipram之結構類似物，為 R ’具有下式者：

1084-9534-PF 45 200902027 〃及其醫藥上可接受之鹽，其中各_立地代表氫、漠、 氯、氟、Ch烷基、Ch烷氧基、羥基、硝基或胺基n 及R2獨立地代表氫、Ch烧基、C6.12芳基或k烧基芳基、隨 意地經演、氣或I取代的，較佳為對位取代，或者Rn 與相鄰的氮原子-起形成具有5_6M環之雜環；R3U代表 氯或Ch烧基基目’或RaR4與相鄰的氮原子形成5或6員雜 環，可隨意地包含擇自氮、硫及氧之一額外雜原子。 例示之milnacipram結構類似物為：卜苯基卜胺基 羰基2-二曱基胺基曱基環丙烷；卜苯基卜二曱基胺基^ 基2-二甲基胺基甲基環丙烧；卜苯基卜乙基胺基= 2 —二曱基胺基甲基環丙烷"-苯基卜二乙基胺基羰基2-胺基甲基環丙烷；卜苯基2一二甲基胺基甲基N_(4，一氯 苯基）環丙烷綾醯胺；卜苯基2一二甲基胺基甲基n_(4，_ 氯节基）環丙烷羧醯胺；1 一苯基2_二甲基胺基甲基n_(2_ 苯基乙基）環丙烷羧醯胺；（3,4_二氣q —苯基）2_二甲基胺 基甲基N，N-二甲基環丙烷羧醯胺；卜苯基卜吡咯烷并羰 基2-嗎啉代甲基環丙烷；1_對_氯苯基卜胺基羰基2—胺 基甲基環丙烧；；I-鄰氯苯|卜胺基幾I 2_二甲基胺基尹 基環丙烷；1-對-羥基苯基卜胺基羰基2_二甲基胺基甲 基環丙烷；1-對硝基苯基卜二甲基胺基羰基2_二甲基胺 基甲基環丙烷’·1 —對-胺基苯|卜二甲基胺基羰基2_二 甲基胺基f基環丙烷；1_對_尹苯基卜甲基胺基羰基2一 二f基胺基甲基環丙烷；對甲氧基苯基〗一胺基f基羰基 2 -胺基甲基環丙貌；及其任—之醫藥上可接受的鹽。

1084-9534-PF 46 200902027 帕羅西汀（Paroxetine)

Paroxetine具以下結構 -0 .〇、

0

Paroxet i ne之結構類似物為具有下式者

’及其醫藥上可接受之鹽，其中 基團’且氟原子可在任意可得的位置 舍曲林（Sertraline)

Sertraline具以下結構： 舍曲林之結構類似#，為具有下式者:

1084-9534-PF 代表 4烷基 NHCH3

47 200902027

其中Rl擇自於以下所構成之族群：氫及CH烧基 Ci-4烷基；x及γ擇自於以下基團：氫、敗、氣、漠·、三氟： 基、Cl-3烧氧基及氰基；及！擇自於以下所構成之族群、 敦、氯、、漠、三氟曱基及Cl-3烷氧基。較佳的舍曲林類：物 為：順式-異構組態者。用語“順式_異構，，係'指在環 環上NRI及苯基結構的相對方位（即，此等位在環的同— 側）。因此卜及4-位的碳為不對稱經取代的，因此各順式一 化合物具有光學活性的鏡像異構物（參照卜碳），定為順^式 -(1R)及順式-(1S)鏡像異構物。舍曲林類似物亦敘述於^ 國專利號碼4,536,518。其他相關化合物，包括：（3，幻_. *.·· \ 去甲基舍曲林及外消旋-順式-N—去甲基舍曲林、（is,4s)_ 去曱基舍曲林、卜去（曱基胺）―卜側氧基_2—(R，s)_羥基舍 曲林、（1R’4R)_去曱基舍曲林、舍曲林磺醯胺、舍曲林（反 轉）甲磺醯胺、1R，4R舍曲林鏡像異構物、N，N一二甲基舍曲 林、硝基舍曲林、舍曲林苯胺、碘化舍曲林、舍曲林磺醯 胺NEU、舍曲林磺醯胺乙醇、舍曲林腈、舍曲林—CME、二 曱基舍曲林反轉確醯胺、舍曲林反轉石黃醯胺（ch2連結 子）B %鄰甲乳基舍曲林、A -環甲自旨舍曲林、A -環乙醇舍 曲林、舍曲林Ν，Ν-二曱基磺醯胺、Α環羧酸舍曲林、卜環 對苯氧基舍曲林、B-環對三氟曱烷舍曲林、N，N—二曱基舍

1084-9534-PF 48 200902027 曲林B-環對三氟曱烷，及UK-41 6244。此等類似物之結構如 下所示。

1084-9534-PF 49 200902027

1084-9534-PF 50 200902027

1084-9534-PF 51 200902027

1084-9534-PF 52 200902027

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尤為有用的，為以下化合物，（IS)-鏡像異構或（IS) (1R) 消旋形及其醫藥上可接受之鹽：順式_N-曱基-4-(3, 4-二氯 苯基）-1，2,3,4 -四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(4 -演苯 基）-1,2,3,4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(4-氯苯 基）-1，2, 3, 4 -四氳-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(3-三氟曱基-苯基）-1,2,3, 4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(3-三氟曱 基-4-氣苯基）-1,2,3,4-四氫-卜萘胺；順式-11^-二甲基 —4-(4 -氯苯基）-1,2, 3,4 -四氫-卜蔡胺；順式-Ν,Ν -二甲基 -4-(3-三氟曱基-苯基）-1，2, 3, 4-四氫-1-萘胺；及順式-Ν-甲基—4-(4-氯苯基）-7-氯-1，2, 3, 4-四氫-1-萘胺。順式-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫-1-萘胺之（1R)-鏡 像異構物也是受關注的。 1084-9534-PF 56 200902027 齊美定（Zimeldine)

Zime 1 dine具以下結構：

N Z i me 1 d i ne之結構類似物

為具有下式者： 及其醫藥上可接受之鹽 或對位鍵結於鄰近的碳原子 之族群：Η、氯、氟及溴。 其中該吡啶核以鄰位、間位 且其中L擇自於以下所構成 例示之zimeldine類似物，盏.,、 貝1w 物為·（e)-及（ζ)- 3-(4’ — 漠本基- 3 -（2 —0比咬基）--甲其％工《· 土 ^ 一 Y基烯丙基胺；3_(4’ _溴苯 基）一3-（3 -。比咬基）--甲| I-基t * 土^ 一甲基烯丙基胺；3一（4， _溴苯 基）—3- (4 _D比咬基）-二甲其祕石甘糾 ^ τ丞烯丙基胺；及其任一之醫藥上 可接受的鹽。 此被考量為SSRI類似 組成物及套組中。 任意以上之SSRI結構類似物在 物’且可採用在任—本發明之方法、 代謝物 任意以上的SSR I的藥學上 明之方法、組成物及套組中。 活性的代謝物亦 例示之代謝物有 可用於本發 二去甲基西

1084-9534-PF 57 200902027 基西普蘭 舍曲林 普蘭（didesmethyleitalopram)、去 甲 (desmethylcitalopram) 、 去甲 基 (desmethy1sertraline)及 norfluoxetine ° 類似物 SSRI之功能性類似物亦可用於本發明 a <万法、組成物 及套組中。例示之SSRI功能性類似物提供如下。一類ssri 類似物包括SNRI(選擇性血清素/正上腺素 (norepinephrine)回收抑制劑），其包括：venlafaxine& duloxetine °

Venlafaxine

Venlafaxine具以下結構：

Venlaf axine之結構類似

A 物為具有下式 之化合物： r2 r5

其中A為以下結構： 及其醫藥上可接受之鹽

1084-9534-PF 58 200902027 or4

或

(CH2)n 其中虛線代表隨意的不飽和化；R!為氫或烷基；r2為Cl_4 烷基；R4為氫、C!-4烷基、曱醯基或烷醯基；為氩或Ci 4 烧基；Rs及R6獨立地為氫、羥基、Cl-4烧基、Cl-4烧氧基、Cl-4 烷醯基氧基、氰基、硝基、烷基酼基、胺基、CI_4烷基胺基、 二烧基胺基、Cl-4院醯胺基、鹵素、三氟曱基，或一起形成 亞甲基二氧基；及η為0、1、2、3或4。

Duloxetine

Duloxet ine具以下結構:

Duloxetine之結構類似物為揭述於美國專利號碼 4，9 5 6，3 8 8之化合物’載入於此作為參照。 其他SSRI類似物有ι，2,3,4-四氫-N-甲基-4-苯基-1-萘基胺氯化氫；1,2,3,4-四氫-N-曱基-4-苯基-(E)-l-萘 基胺氣化氩；N，N-二甲基-1-苯基_丨_酞烷丙基胺氣化氫； 7-(4-(二氟甲基）苯氧基）_苯丙胺氯化氫；Bp 554; CP 53261 ; 0-去甲基 veniafaxine; WY 45 818; WY 45 881 ;

N-(3-氟丙基）paroxetine ;及 lu 1 9005。 1084-9534-PF 59 200902027 標準建議劑量 針對於例示之SSRI之標準建議劑量，提供於下表2。 其他標準劑量’提供於例如：Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 及 Physicians’ Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al. , Medical Economics Co., 2002)。 表3 化合物 標準劑量 氟西汀（fluoxetine) 20 - 80 mg / day 舍取林(Sertral ine) 50 - 200 mg / day 帕羅西汀（Par oxe t i ne) 20 - 50 mg / day 氟伐他汀(F1 uvoxami ne) 50-300 mg / day 西普蘭（Citalopram) 10 - 80 mg qid 依地普余(Esc i ta 1 opram) 10 mg qid y k ： 非類固醇抗發炎藥物（NSAID) 視需要’本發明共同投予一 SSRI及一皮質類固醇，可 以再組合1種以上非類固醇抗發炎藥物（NSAID)，例如：那 普洛辛（naproxen)鈉、雙氯芬酸（dicl〇fenac)鈉、雙氯芬 酸（diclofenac)鉀、阿司匹靈、舒林達酸（sulindac)、雙 氟尼酸（diflunisal)、匹洛西卡（piroxicam)、叫卜朵美辛 (indomethacin)、異布洛芬（ibuprofen)、萘丁美 (nabumetone)、膽鹼三水揚酸鎂、水揚酸鈉、水揚基水楊 1084-9534-PF 60 200902027 酸、非諾洛芬（fenoprofen)、氟吡洛芬（flurbipr〇fen)、 酮基布洛芬（ketoprofen)、美洛芬（mecl〇fenamate )鈉、 骨敏捷（meloxicam)、奥沙普秦（〇xapr〇zin) '舒林達酸 (sul indac)，及托美汀（tolmetirO。 當一 SSRI及一皮質類固醇被與乙醯基水揚酸組合投 予，視需要，希望此組合有效於降低血清CRp水平或治療 與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症。因此，組合ssri (例如，帕羅西汁）及一皮質類固醇（例如，去氫皮質醇）以 及組合乙醯基水楊酸或其類似物，可能在治療與增加之血 清CRP水平相關之疾病或病症方面更為有效。 乙醯基水揚酸，亦以商品名阿司匹靈知名，為水楊酸 之一乙醯基衍生物，並具以下結構式：

司匹靈在解除頭疼及肌肉及關節痛為有用的。阿司 匹靈在降低發熱、發炎及腫脹亦為有用， 例如骨關節炎。因此，四取代嘧 在療， 如，雙㈣以1 . 疋开㈣或其類似物（例 美水楊舻f 、 苷，舌性上調劑）及乙醯 基水杨^(asplrln)或其類似物之組人 谁仏、藤弋猫〜D 亦可以被投予以增 進…療或預防此處所提及之病症。 NSAID可以與任一在本申 予。例如，si /、中敘述之組合同時投 亍例如，罹患與增加之血清CRp水 的病患，可以在初期以训及— M之疾病或病症 貝頰固醇之組合治療，

1084-9534-PF 61 200902027 並將該病患進一步以NSAID治療。 乙醯基水揚酸之劑量，為熟悉醫學領域之人士已知 的，通常每曰約7 0 mg至約35 0 mg。當需要較低或較高劑 量之阿司匹靈，含雙°密達莫及阿司匹靈之配方，可包含〇_25 mg' 25-50 mg ' 50-70 mg > 70-75 mg ' 75-80 mg' 80-85 mg ' 85-90 mg' 90-95 mg' 95-100 mg' 100-150 mg' 150-160 mg ' 160-250 mg、 250-300 mg、 300-350 mg 或 350—1000 呢之 阿司匹靈。 當本發明之組合用於與NSAID同時治療，可能將個別 成分之劑量實質上降低至顯著低於當單獨投予NSAID(例 如’乙醯基水揚酸）時欲達到相同效果所需的劑量。 於同一治療可以投予2種以上N S AID。 疾病修飾的抗風濕藥物（Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) 疾病修飾的抗風濕藥物（Disease m〇difying anti-rheumatic drug) (DMARD)，可用於本發明之方法、 組成物及套組。DMARD為一類抗發炎藥物。此領域已知之 DMARD之例，包括但不限於：阿那白滯素（anakinra)、金 諾务（auranofin)、金硫葡糖（aur〇thi〇giucose)、硫0坐嗓 呤（azathioprine)、氯氨布西（chl〇rambuci ^)、環填醯胺 (cyclophosphamide)、環孢素（Cycl〇sp〇rine) A、卜青黴 胺（D-penici 1 lamine)、硫蘋果酸金鈉（注射用黃金）、羥氣 喹（hydroxychloroquine)、來氟米特（leflun⑽ide)、甲氨 蝶呤（methotrexate)、美諾四環素（min〇cycline)、黴酚酸

1084-9534-PF 62 200902027 酉旨(mycophenol mofetil)或柳氮磺胺。密咬 (sulfasalazine)。 甲氨蝶呤（methotrexate)為DMARD之一例，可用於本 發明組合治療方法中之一實施形態。甲氨蝶呤 (methotrexate)，亦稱為 Amethopterin， RHEUMATREX® (Lederle Pharmaceutical)或 FOLEX® (Aventis)，為競爭 性及可逆地抑制二氫葉酸還原酶（DHFR)之抗代謝物，該酵 素為葉酸鹽合成代謝路徑的一部分。甲氨蝶呤對於DHfr之 親和性為葉酸鹽對於DHFR之親和性的約100倍，DHFR催 化將二氫葉酸鹽轉換為活化的四氫葉酸鹽。葉酸對於從頭 合成（☆ 770F0)核苷胸腺嘧啶為必要的，對於DNA合成為必 要的。因此，曱氨蝶呤能抑制合成MA、RNA及胸胸苷酸 (thymidylate)。標靶在細胞周期之s相，甲氨蝶呤對於快 速分裂的細胞具有更大的負面效果。因此，曱氨蝶呤已被 處方用來治療許多醫學病況，包括某些癌症、嚴重的牛皮 癬，及發炎性關節炎疾病。 曱氨蝶吟（methotrexate)之化學名稱為 (N-[4-[[(2,4-二胺基-6_喋啶基）甲基]曱基胺基]苯甲醯 基 ]—L_ 麩 胺 酸 ） (N [4-[ [ (2’ 4-diamino-6-pteridinyl )methy 1 ]methylaini no]benzoyl]-L-glutamic acid)，然其通常係於醫藥組成 物中以鈉鹽形式存在，且此化合物之組成物量係由對於游 離酸之等同量決定。因此，當一組成物包含1〇 曱氨蝶 呤，則在該組成物中存在較多重量的曱氨蝶呤鈉鹽。甲氨

1084-9534-PF 63 200902027 蝶7為學名藥’已被使用多年，且可從多家供應商購買。 J如輝瑞（Pflzer)及惠氏（Wyeth)均製造及銷售曱氨蝶 DMARD之劑量，對於醫學領域中熟習技藝者為已知的， -般每週1次以上(例如每週2、3、4、5、6或7次以上) 每—劑量為約0.1至3,000邶，、每一劑量每週〇1至2,5〇〇 岬、每一劑量每週◦丨至之㈧⑽呢、每一劑量每週〇工至 i’000 "18、每一劑量每週〇.1至750 mg、每一劑量每週 至5〇0邶、每一劑量每週〇.1至250 mg，或每一劑量每週 〇·ΐ 至 100 mg。 療法 、 發月提t、種治療方法，用於治療疼痛、搔癢症， 並降低於-病患中之血清eRP水平，或治療與增加之血清 CRP水平相關之疾病或病症的病患。降低血清cRp水平， 系藉由技予1種以上SSRI組合】種以上類固醇而達成。雖 ，等實施例敘述組合單—SSRI及單—類固醇，但應瞭解常 疋希望組合多重蘂制& ,, Α., 樂劑的。此外，1種以上SSRI及1種以上 皮質類固醇，可以应—贫9 % ” 第3樂劑（例如：抗生素、DMARD或 NSAID)共同投予。 一 a依照本發明之療法，可以單獨實施或與其他療法-起 、 可在住豕、醫師辦公室、診所、醫院門診或醫院 實施。療法之期間取決於欲治療之疾病或病症類型、病患 之年齡及病況、、皮^ >λ 之疾病的階段及類型，及病患對於此 療之反應。此外’有較大風險發展成肌肉骨路病症、牙

1084-9534-PF 64 200902027 周病或免疫發炎病症之病患，可接受治療以預防或延緩症 狀發生。 於以上任一本發明方法之特定實施形態，係將化合物 同時技予’或彼此於14天内、天内、5天内.、24小時 内或1小時内，以足夠治療該病患之量投予。該等化合物 可以配方在一起成為單一組成物，或可以分開地配方及投 予（例如，分離的劑型）。1種或2種化合物可以低劑量或 高劑量投予，低劑量或高劑量各如此處所定義者。希望對 於此病患投予1種以上皮質類固醇及1種以上SSRI以外 的化合物，例如NSAID (例如，那普洛辛（napr〇xen)鈉、 雙氯芬酸（diclofenac )鈉、雙氯芬酸（dicl〇fenac )鉀、 阿司匹靈、舒林達酸（sulindac)、雙氟尼酸（dif lunisal)、 匹洛西卡（piroxicam)、吲哚美辛（ind〇methacin)、異布洛 分（lbuprofen)、萘丁美酮（nabumetone)、膽鹼三水楊酸 鎂、水揚酸鈉、水揚基水揚酸、非諾洛芬（fen〇pr〇fen)、 氟°比洛芬（flurbiprofen)、酮基布洛芬（ketoprofen)、美 洛芬（meCl〇fenamate)鈉、骨敏捷（mel〇xicam)、奥沙普秦 (oxaprozin)、舒林達酸（sui indac)、托美汀（t〇lmetin)、 ^1〇1(例如：環孢靈素、他克莫司（1：扣1_〇11_幻、匹美克 莫司（Pimecrolimus)，及 ISAtx247)、抗生素，或 DMARD。 本發明之組合療法，尤其與其他調節免疫反應以正面影響 疾病之藥劑組合，在治療與增加之血清CRp水平相關之疾 病或病症’更為有用。此等藥劑包括使耗盡關鍵發炎細胞、 衫響細胞黏附’或影響涉及免疫反應之細胞素者。最後一

1084-9534-PF 65 200902027 類別包括模擬或增加抗發炎細胞素例如〇作用之藥 劑’以及抑制原發炎細胞素IL_6、、IL_2、IL_12、 IL-15或TNFoc之藥劑。抑制TNFa之藥劑，包括 etanercept、adelimumab、infliximab 及 CDP-870。於此 實施例（阻斷TNFa效果之藥劑），該組合療法會降低產生細 胞素，etanercept或infiiximab作用在殘餘部分的發炎 細胞素，提供增進的治療。小分子免疫調節劑’包括例如：

1)38 MAP 激酶抑制劑，例如 VX 702、SCIO 469、d〇ramapimod、 R0 30201 1 95、SCIO 323，TACE 抑制劑，例如 DPC 333，ICE 抑制劑，例如pranalcasan，及IMpDH抑·，例如徽酚 酸（mycophenolate)及 merimep〇dib。 本發明之組合療法中，組合成分的劑量及投予頻度， 可獨立控制。例如。化合物可以每曰投予3次，而該第 2化合物可每曰投予1次。組合療法可以開及-關的週期給 予_’包括休息期間’使得病患身體有機會從任何尚未預見 的副作用中回復。豸等化合物可配方在一起，以能夠 投予傳遞兩者化合物。 & 於此療法中，對於—、由$可认 吐 ^ 于於病患可於-苐1時期投予-藥劑 (例如，皮質類固醇），接著，於一第2時期，投 藥劑及—第2藥劑（例如__)兩者，再於—第π 期’僅早獨投予該第1藥劑’其中，該第療時 =::!續的治療療程内。此類的治療療程可二對 八: /月CRP水平或與增加之血清CRP水平相關 病或病症的病患重複i次以上。 相關之疾

1084-9534-PF 66 200902027 關庄的化5物可以口服投予，劑型為：錠劑、膠囊、 醜劑或糖漿之形式，或以栓劑經直腸投予。非口服投予一 化合物可適當實施，你丨& ,、，碰，々 例如以鹽〉谷液或將化合物包在微脂體 中之形式。當化合物本身溶解度不夠，可以加入溶解劑， 例如乙醇。此外，可將此組成物配方為供硬膜外（叩^^^ ) 或鞘内（intrathecal)投予。 杈佳地，本發明之方法、組成物及套組，較其他方法、 組成物及套組更為有效。“更為有效，’，意指一方法、組 成物及套組，較所用於比較的其他方法、組成物及套組， 展現更大效力、較小毒性、更安全、更便利、更有容忍性， 或更廉價，或提供更好的治療滿意度。 共同療法（Cotherapy) 視需要’可將1種以上額外的藥劑與本發明之方法、 組成物及套組一起投予。適當的藥劑包括抗生素（美滿黴素 (minocycline)、青黴素（peniciiiin)、頭孢菌素 s (cephalosporin)、四環素（tetracycline) 、 土黴素 (oxytetracycline)、金黴素（chlortetracycline)、曱石肖 0坐（metronidazole)、氯黴素（chloramphenicol)、鏈黴素 (streptomycin)、新黴素（neomyCin)、續胺類 (sulfonamides)、盼類化合物、四級敍化合物、 doxy eye 1 i ne))；防腐劑（例如 chlorhexidine);非類固 醇抗發炎劑（例如氟°比洛芬（flurbiprofen)、carprofen、 雙氣芬酸（diclofenac)、芬布芬（fenbufen)、fenclozic acid、非諾洛芬（fen〇profen)、flufenamicacid、異布洛 1084-9534-PF 67 200902027 芬（ibuprofen)、吲哚美辛（indomethacin)、 indoprofen、 酮洛芬（ketoprof en) 、 1 onazo1ac 、洛索洛芬 (loxoprofen)、甲氣芬那酸（meci〇fenamic acid)、 mefanami c acid、萘普生（naproxen)、丙酸、水楊酸酸、 舒林酸（sul indac)、tolmetin、美洛昔康（mel〇xicam)、 oxicams、吡羅昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、 依托度酸（etodolac)及 oxaprozin);氨曱環酸（tranexamic acid)、尿囊素（all an to in); ε-氨基己酸；溶菌酶；二氫 膽固醇；万-甘草次酸；血小板聚集抑制劑（例如 813<^叉1111313、阿司匹林、西洛他〇坐（(^1〇31：&2〇1)、氯11比格雷 (clopidogrel)、替非巴肽（eptifibatide)、噻氯匹定 (ticlopidine)或替羅非班（tirofiban));抗凝固劑（例如 dalteparin、danaparoid、依謹肝素（enoxaparin)、肝素 (heparin)、亭扎肝素（tinzaparin)或華法林（warfarin); 解熱劑（例如乙醯胺酚）；噻氯匹定（ticlopidine);氯吡格 雷（clopidogrel);血管緊張素轉換酶抑制劑；万受體阻 斷劑；己酮可可驗（pentoxifylline);西洛他唾 (ci lostazol);雌激素替代療法；及降血脂低藥劑（例如 cholestyramine 、 colestipol ，於驗酸、吉非羅齊 (gemfibrozil)、普羅布考（pr〇buc〇i)、替米貝 (ezet imibe) ’ 或汀 （stat i η)例如阿伐他汀 (atorvastatin)、羅伐他汀（rosuvastatin)、洛伐他丁辛 伐他汀（lovastatin simvastatin) 普伐他 >、丁 (pravastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)，及氟伐他汀 1084-9534-PF 68 200902027 (f 1 uvastat i η)。此等藥劑在本發明方法中，可以間歇投 予，或在14天内投予。視需要，可將i種以上上述藥劑與 本發明之1種以上藥劑一起配方成一單一組成物。因此， 於一實施形態，本發明提供一 SSR丨、前述藥劑之一及一皮 質類固醇。 骨關節炎（Osteoarthritis) 本發明之方法、組成物及套組可用於治療骨關節炎或 與其相關的疼痛。視需要，可將1種以上一般用於治療骨 關節炎之藥劑與發明之方法、組成物及套組之該皮質類固 醇療法一起使用。此種藥劑包括NSAII)(例如那普洛辛 (naproxen)鈉、雙氣芬酸（dici〇；fenac )鈉、雙氯芬酸 (diclofenac )鉀、阿司匹靈、舒林達酸（sulindac)、雙氟 尼酸（diflunisal)、匹洛西卡（piroxicam)、η弓丨嗓美辛 (indomethacin)、異布洛芬（ibuprofen)、萘 丁美酮 (nabumetone)、膽鹼三水楊酸鎂、水揚酸鈉、水揚基水揚 酸（salsalate)、非諾洛芬（fen〇profen)、氟„比洛芬 (flurbiprofen)、g同基布洛芬（ketoprofen)、美洛芬 (meclofenamate )鈉、骨敏捷（mei〇xicam )、奥沙普秦 (oxaprozin)、舒林達酸（sui indac)及托美汀（tolmetin)); 非類固醇親免素依存性免疫抑制劑（NsIDI)(例如：環孢靈 素、他克莫司（tacrol imus)、匹美克莫司（pimecrol imus)， 及ISAtx247)或其類似物。 · 因此，於一實施形態，本發明之方法及套組提供組合 一 SSRI及任意前述藥劑及一皮質類固醇，以治療骨關節炎 69

1084-9534-PF 200902027 或與其相關的疼痛。 慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 於一實施形態’本發明之方法、組成物及套組用於治 療慢性阻塞性肺疾病（C0PD)。視需要，可將1種以上一般 用於治療C0PD之藥劑與發明之方法、組成物及套組之該皮 質類固醇療法一起使用。此種藥劑包括：黃嗓吟 (xanthine)(例如茶驗（theophylline))、抗膽驗 (antichol inergic)化合物（例如異丙托（ipratropium)、噻 托溴銨（tiotropium))、生物性分子（biologies)、小分子 免疫調節劑’及beta受器協同劑/支氣管鬆弛劑（例如異丁 特羅（i butero 1)硫酸鹽、比托特羅（bi to 1 tero 1 )曱硫酸 鹽、腎上腺素（epinephrine)、福莫特羅（formoterol)富馬 酸鹽、isoproterono卜左旋沙丁胺醇（ievaibuterol)鹽酸 鹽、metaproterenol 硫酸鹽、pirbuterol scetate 、 salmeterol xinafoate’ 及特布他林（terbutaline)。因 此，於一實施形態，本發明提供組合一 SSRI及支氣管鬆弛 劑及皮質類固醇以治療C0PD。 牛皮癖（Psoriasis) 本發明之方法、組成物及套組可用於治療牛皮癬。視 需要’可將1種以上一般用於治療牛皮癬之藥劑與發明之 方法、組成物及套組之該皮質類固醇療法一起使用.此種 藥物包括：生物性分子（biologic)(例如alefacept、 inf 1 ixamab、阿得里木單抗（adel imumab)、efal izumab、 1084-9534-PF 70 200902027 etanercept及CDP-870 )、小分子免疫調節劑（例如νχ 7〇2、 SCI0 469、多拉馬皮莫（d〇ramapimod)、R〇 30201195、SCI0 323、DPC 333、pranalcasan、黴酚酸（mycophenolate)， 及merimepodib)、非類固醇親免素依存性免疫抑制劑（例 如環孢靈素、他克莫司（tacrolimus)、匹美克莫司 (pimecrolimus)，及iSAtx247)、維生素D類似物（例如 calcipotriene、卡泊三醇（calcip〇tri〇l))、補骨脂素 (psoralen)(例如甲氧沙林（methoxsalen))、類視色素（例 如 acitretin，tazoretene)、DMARD(例如曱氨蝶吟），及 anthra 1 i η。因此於一實施形態，本發明提供組合一 SSR! 及抗牛皮癬藥劑及一皮質類固醇，以治療牛皮癬。 發炎性勝道疾病（Inflammatory Bowel Disease) 本發明之方法、組成物及套組可用於治療發炎性腸道 疾病。視需要，可將1種以上一般用於治療發炎性腸道疾 病之藥劑與發明之方法、組成物及套組之該皮質類固醇療 法一起使用。此種藥劑包括生物性分子（biologic)(例如 inflixamab、阿得里木單抗（adelimumab)，及 CDP-870)、 小分子免疫調節劑（例如VX 702、SCI0 469、多拉馬皮莫 (doramapimod) 、 R0 30201195 、 SCI0 323 、 DPC 333 、 pranalcasan、黴酚酸（mycophenolate)，及 merimepodib)、 非類固醇親免素依存性免疫抑制劑（例如環孢靈素、他克莫 司（tacrolimus)、匹美克莫司（pimecr〇iimus)，及 ISAtx247)、5 -胺基水楊酸（例如美沙拉嘻（mesaiamjne)、 柳氮績胺哺啶（sulfasalazine)、巴柳氮鈉（bal sal azide 1084-9534-PF 71 200902027 disodium) ’ 及奥沙拉嗪納（olsalazine sodium))、 DMARD(例如曱氨蝶呤（methotrexate)及硫唾。票吟 (azathioprine))及 alosetron〇 因此’於一實施形態，本發明提供組合一SSRI及任意 以上藥劑及一皮質類固_，以治療發炎性腸道疾病。 類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis) 本發明之方法、組成物及套組可用於治療類風濕性關 節炎。視需要，可將1種以上一般用於治療類風濕性關節 炎之藥劑與發明之方法、組成物及套組之該皮質類固醇療 法一起使用。此種藥劑包括NSAID(例如那普洛辛（napr〇xen) 鈉、雙氯芬酸（diclofenac )鈉、雙氯芬酸（dici〇fenac ) 鉀、阿司匹靈、舒林達酸（sulindac)、雙氟尼酸 (diflunisal)、匹洛西卡（piroxicam)、吲 η朵美辛 (indomethacin)、異布洛芬（ibuprofen)、萘 丁美酮 (nabumetone)、膽鹼三水揚酸鎂、水揚酸鈉、水揚基水揚 酸（salsalate)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟-比洛芬 (flurbiprofen)、酮基布洛芬（ketoprofen)、美洛芬 (meclof enamate )鈉、骨敏捷（meloxicam )、奥沙普秦 (oxaprozin)、 舒林達酸（sulindac)及托美汀 (tolmetin))、C0X-2 抑制劑（例如羅非昔布（rof ecoxib)、 塞來昔布（celecoxib)、戊地昔布（vaidecoxib)及氯美昔布 (lumiracoxib))、生物性分子（biologies)(例如 inflixamab、阿得里木單抗（adelimumab)、依那西普 (etanercept) 、 CDP-870 、 rituximab ，及 atlizumab)、小 1084-9534-PF 72 200902027 分子免疫調節劑（例如VX 702、SC 10 469、多拉馬皮莫 (doramapimod) 、 RO 30201195 、 SCIO 323 、 DPC 333 、 pranalcasan、黴酴酸（mycophenolate)及 merimepodib)、 非類固醇親免素依存性免疫抑制劑（例如環孢靈素、他克莫 司（tacrolimus)、匹美克莫司（pimecrolimus)，及 ISAtx247)、5-胺基水揚酸（例如美沙拉唤（mesa 1 amine)、 柳氮磺胺嘧啶（sul fasalazine)、巴柳氮鈉（balsalazide disodium)，及奥沙拉唤納（olsalazine sodium)、DMARD (例 如甲氨蝶呤（methotrexate)、來氟米特（lef lunomide)、美 諾四環素（minocycl ine)、金諾芬（auranof in)、硫蘋果酸 金納、金硫葡糖（aurothioglucose)，及硫唾嘌呤 (azathioprine))、羥氯喹（hydroxychloroquine)硫酸鹽， 及青黴胺（pen i c i 11 am i ne)。因此，於一實施形態，本發明 提供組合一 SSRI及任意以上藥劑及一皮質類固醇，以治療 類風濕性關節炎。 氣喘（Asthma) k- 本發明之方法、組成物及套組可用於治療氣喘。視需 要，可將1種以上一般用於治療氣喘之藥劑與發明之方 法、組成物及套組之該皮質類固醇療法一起使用。此種藥 劑包括beta 2協同劑/支氣管鬆弛劑/白三烯修飾劑（例 如· zafirlukast、montelukast 及 zileuton)、生物性分 子（例如oma 1 i zumab)、小分子免疫調節劑、抗膽鹼化合物、 黃嘌呤（xanthine)、麻黃素（ephedrine)、癒創甘油鍵 (guaifenesin) 、 cromolyn sodium 、尼多考米鈉 1084-9534-PF 73 200902027 (nedocromil sodium)，及碘化鉀。因此，於一實施形態， 本發明提供組合一 SSRI及任意以上藥劑及一皮質類固 醇’以治療氣喘。 疼痛（Pain) 本發明之方法、組成物及套組可用於治療疼痛（例如神 經痛或傷害性疼痛）^視需要，可將1種以上一般用於治療 疼痛之藥劑與發明之方法、組成物及套組之該皮質類固醇 療法一起使用。此種藥劑包括NSAID、類鴉片（opioid)、 二環抗憂鬱劑、抗癲癇藥（anticonvulsant)、金剛烧胺 (amantadine)、曲馬多（tramadol)、羥考酮（OXyC〇d〇ne)、 buproprion、美西律（mexi ietine)、辣椒素（capsaicin)、 肌肉鬆他劑、普瑞巴林（pregabai in)、ketamide、止痛劑， SSRI、cannibinoids、鎮靜劑，及抗焦慮藥物。 抗癲癇藥（Anticonvu 1 sant) 該抗癲癇藥係用於預防發生癲癇發作。抗癲癇藥 之目標係抑制快速及過度的神經原起動造成發作。許多抗 癲癇藥阻斷納（Na+)通道、約（Ca2 + )通道、AMPA受器或NMDA 受器。有些抗癲癇藥抑制GABA之代謝或增加其釋放。 抗癲癇藥包括巴比妥鹽（barbi turate)(例如異戊巴比 妥（amobarbital)、阿普比妥（aprobarbital)、巴比妥 (barbital) 、 butabarbital 、 butalbital 、海索比妥 (hexobarbital)、美索比妥（methohexital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、司可巴比妥（secobarbital)、硫喷妥鈉 (sodium thiopental )、他布比妥（talbutal )、硫巴比妥 74

1084-9534-PF 200902027 (thiobarbital)、苯巴比妥（Phenobarbital)、曱基苯巴比 妥（methylphenobarbital)、美沙比妥（metharbital)、巴 比 沙 隆 （barbexac 1 one))、 苯并 二氮呼 (benzodiazepine)(例如阿普唾备（alprazolam)、滇西泮 (bromazepam) 、 chiordi azepox i de, 西 諾西泮 (cinolazepam)、氯硝西泮（clonazepam)、氯卓酸卸 (c1orazepate) 、 diazepam, estazolam 、氟石肖西泮 (flunitrazepam)、氟西泮（flurazepam)、哈拉西泮 (halazepam)、ketazo1 am、氯普0坐余(1oprazolam)、 1orazepam,氯甲西泮（lormetazepam)、美達西泮 (medazepam) 、 0米達0坐舍（midazolam)、石肖西泮 (ni trazepam)、去曱西泮（nordazepam)、 oxazepam、芬納 西泮（phenazepam)、匹那西泮（pinazepam)、普拉西泮 (prazepam)、誇西泮（quazepam)、替馬西泮（temazepam)、 四氫西泮（tetrazepam)，及 triazolam)、叛醯胺 (carboxamide)(例如 carbamazepine 及 oxcarbazepine)、 \ 氨己稀酸(vigabatrin) 、 progabide ，及 tiagabine topirama.te 、gabapent in、pregabal in、乙内酿脲 (hydantoin)(例如 ethotoin、苯妥因（phenytoin)、 mephenytoin 及 fosphenytoin)、oxazol idinedione(例如 paramethadione、trimethadione、ethadione)、貝克拉胺 (bed amide) ' primidone、 0 比口各 σ定（{列如 brivaracetam、 1 evetiracetam A se 1 etracetam) 、 ί白酉篮亞 ( Ή 如 ethosuximide、phensuximide 及 mesuximide)、績醯胺（例 1084-9534-PF 75 200902027 如乙醯。坐胺（acetazolamide)、舒°塞°秦（sulthiame)，醋曱 0坐胺(methazolamide) 、 0坐尼沙胺(zonisamide))、 lamotrigine ' pheneturide ' phenacemide、va1 promide ' valnoctamide ，及 valproate 〇 肌肉鬆弛劑 肌肉鬆弛劑為一種藥物，能降低肌肉張力。肌肉鬆弛 劑包括·· methocarbamol 、巴氯芬（baclofen)、 cari soprodo1 、 氯0坐沙宗 （chlorzoxazone) 、 cyclobenzaprine、丹曲洛林（dantrolene)、metaxalone、 orphenadrine、泮庫溴敍（pancuronium)、替札尼定 (tizanidine)，及 dicyclomine。 止痛劑（Analgesics) 止痛劑是用於治療疼痛的化合物。止痛劑包括：類鴉 片（例如嗎 口非（morphine)、可待因（codeine)、thebaine、 經考酮（oxycodone)、hydrocodone、雙氫可待因 (d i hydrocode i ne) 、hydromorphone 、 oxymorphone 、 n i comorph i ne 、 美沙酮 (methadone) 、 levo-alphacetylmethadol、芬太尼（fentany 1 )、阿芬太尼 (al f entani 1)、suf entani 1(舒芬太尼）、remifentanil、 凱托米酮（ketobemidone)、carfentanyl、經甲芬太尼 (ohmefentany1)、凱托米酮（ketobemidone)、 allylprodine 、 prodine 、 PEPAP 、 propoxyphene 、 dextropropoxyphene、dextromoramide、bezi tramide、 piritramide 、 pentazocine 、 phenazocine 、 1084-9534-PF 76 200902027 buprenorphine、 butorphano卜 nalbufine、 levorphanol 、 levoraethorphan 、 dezocine 、 etorphine 、 lefetamine 、 tilidine、 tramadol、 naloxone 及 naltrexone)、 NSAID(例 如那普洛辛（naproxen)鈉、雙氣芬酸（dicl〇fenac)鈉、雙 氣芬酸（diclofenac)鉀、阿司匹靈、舒林達酸（sui indac)、 雙鼠尼酸（diflunisal)、匹洛西卡（pi r 〇χ i cam )、0弓丨°朵美辛 (indomethacin)、異布洛芬（ibuprofen)、萘 丁美酮 (nabumetone)、膽鹼三水楊酸鎂、水楊酸鈉、水揚基水揚 酸（salsalate)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟π比洛芬 (flurbiprofen)、酮基布洛芬（ketoprofen)、美洛芬 (meclofenamate)鈉、骨敏捷（mei〇xicam)、奥沙普秦 (oxaprozin)、 舒林達酸（suiindac)及托美汀 (tolmetin))、乙醯胺苯紛（acetaminophen)，及 C0X-2 抑 制劑（例如：羅非昔布（rofecoxib)、塞來昔布 (celecoxib)、戊地昔布（vaidecoxib)及氣美昔布 (lumiracoxib)) ° 大麻素類（cannibinoid) 大麻素類（Cannabinoid)為一群二帖稀

(diterpene)C21 化合物，存在大麻（Cannabis sativa) L 中，並包括一群結構類似於THC之物質，或結合於大麻素 類受器之物質。大麻素類包括：CP-55940、HU-210、 SR141716、SR144528、WIN 55, 212-2、JWH-133、Nabilone、

Levonantradol、Marinol 及 Sativex 〇 鎮靜劑（Sedative) 1084-9534-PF 77 200902027 鎮靜劑係抑制中樞神經系統（CNS)之物質，造成平靜、 放鬆、焦慮減低、愛睡、呼吸減慢、口齒不清、步態遲緩、 判斷力差、緩慢、不確定的放鬆。鎮靜劑包括：氯丙嗪 (chlorpromazine)、氟奮乃靜（fiUphenazine)、敗 σ辰丁苯 (haloperidol)、洛沙平琥珀酸酯（1〇xapi ne succinate)、 奮乃靜（perphenazine) 、 prochlorperazine 、 thiothixene、trifluoperazine、氣氮平（clozapine)、 olanzapine 、噎硫平（qUetiapine) ， riSperid〇ne 、 ziprasidone、catnip、Kava Kava、Mandrake、valerian、 chloral hydrate、一 乙謎、eszopiclone、ethchlorvynol、 乙醇、gamma-羥基丁酸 _、glutethimide、mepr〇bainate、 甲喹酮（methaqualone)、三氯曱烷、methypryl〇n 、 ramelteon、扎來普隆（zaiepl〇n)、唑吡坦（z〇lpidem)，及 佐匹克隆（zopiclone)。 因此，於一實施形態，本發明提供組合任意以上藥劑 及一皮質類固醇，以治療疼痛。 可使用本發明之方法、組成物及套組治療之疼痛，包 括由於神經病變造成之疼痛，包括：糖尿病神經病變、多 發性周圍神經病、癌性疼痛、纖維肌痛、肌筋膜疼痛症候 群、骨關節炎、胰疼痛、盆腔/陰料痛，帶狀皰療後神經 痛、類風濕性關節炎、坐骨神經痛/腰神經根病、椎管狹窄、 顳下頜關節病症、HIl疼痛、三又神經痛、慢性神經性疼 痛、下背部疼痛、腰椎手術失敗疼痛、背部疼痛、手術後 疼痛、術後生理創傷疼痛（包括槍彈、道路交通事故、燒

1084-9534-PF 78 200902027 傷）、心臟疼痛、胸口疼痛、盆腔疼痛/ PID、關節痛（肌腱 火’滑囊炎’急性關節炎）、頸部疼痛、腸道疼痛、幻肢 痛、產科疼痛（生產/ c切開）、腎絞痛、急性帶狀皰疹痛、 心、性騰腺炎突破疼痛（癌症），及dysmenorhoea /子宮内膜 異位症。本發明之方法、組成物及套組亦可用於治療由於 發炎疾病或合併發炎、自體免疫及神經病變組織損傷造成 之疼痛，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕脊椎炎、 痛風性，和其他關節炎的病況，癌症、HIV、慢性肺部發炎 疾病、矽肺、肺肉瘤、骨吸收的疾病、再灌注損傷（包括缺 血性發作，例如心肌梗塞、中風造成再灌注使器官受損）、 自體免疫損傷（包括多發性硬化症，GuiUam Barre综合 症，重症肌無力）、移植物抗寄主排斥、同種異體移植排斥 (allograft rejecti〇ns)、因感染造成發燒和肌肉痛、“π 相關併發症（arc )’蟹足腫形成、疤痕組織的形成、 氏病、潰瘍性結腸炎及pyres i s、腸易激綜合症、骨質疏 鬆症、腦型瘧疾和細菌性腦膜炎、腸疼痛、癌症疼痛、背 部疼痛、纖維肌痛、手術後疼痛。 醫藥組成物配方 投予本發明之組合，可藉由任意能治療需要之病患之 方法進行。該化合物可以在一適當擔體物質中含任意適告 量，通常係在組成物總重量中，含卜95重量％。本發明之 醫藥組成物可以提供為適於口服、非口服（例如靜脈内、肌 肉内）、直腸、皮膚、鼻、陰道、吸入、皮膚(貼片），或眼 部給藥途徑之劑型。因此，此組成物之形式可為例如錠劑:

1084-9534-PF 79 200902027 膠囊、藥片、粉末、顆粒、懸浮液、乳狀液中，溶液，凝 膠體包括水凝膠、糊劑、藥膏、乳霜、膏、灌藥（drenches )、 滲透性遞藥裝置、栓劑、灌腸、可注射物、植入物、喷劑 或氣溶膠。此組成物可依照習知製藥實務配方（見例如

Remington · The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000， ed. A.R. Gennaro， Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999， Marcel Dekker， New York)。 本發明之醫藥組成物可以配方為在投予時實質上立即 釋放該有效化合物，或使用控制釋放配方，於投予後一預 定時間期間’釋放該有效化合物。 將該化合物以單獨、或組合以控制釋放配方投予，於 以下情形為有用的：⑴該化合物具狹窄的治療指標 (therapeutie lndex)(例如，導致有害副作用或毒性反應 之血漿濃度及導致治療效果之血漿濃度間的差異小丨通 常，治療指標TI，定義為致死劑量中位數（⑽抓 二關對有效劑量中位他―d。-， 短的生值;(il)在腸胃道具—狹窄的吸收窗;或⑴。 水平在治療水平。、+頻繁地投藥以維持血衆 :許多策略可以使用於得到控制釋放效果 速率大於該治療化合物之代謝速 中釋游 由適當選擇配方參數及成分，包括一釋放可襄

適虽之控制釋放組居 1084-9534-PF 200902027 物及包覆，以達成。例子包括單一或多單位錠劑或膠囊組 成物、油溶液、懸浮液、乳化液、微膠囊、微球體、齐米 粒子、貼片，及微球體。 該組合中的各化合物，可以該技術領域中已知的各種 方法配方。例如，可將該第1及第2藥劑配方在—起或分 開。較佳為，將第1及第2藥劑配方在一起，以供同時或 接近同時投予此等藥劑。 個別或分開配方之藥劑，可以包裝在一起成為—套 組。非限制例包括的套組，包含例如：2個藥片、丨個藥片 及一粉末、一栓劑及一瓶中的液體、2個外用乳霜等。'該 套組可包括選擇性成分，幫助投予單位劑量給病患，例： 用於將粉末復水的小瓶、注射用針筒、客製化Iv遞藥系、 吸入器等。此外，_單位劑量套組可包括用法指示，以供 製備及投予此組成物。 此套組可以製造成供1位病患單次使用單位劑量，供 特定病患多次使用劑量（固定劑量或各化合物視療程之^ 價不同）；或該套組可包括多次劑量，適於對多位病患投予 (大包裝）。該套組成分可以組裝在紙盒、透明塑料罩 (bl ister pack)、瓶、管材等。 於一較佳實施形態，該虔晳 反兔類固醇係為一單位劑型， 具一第1劑量，配方為供立即 丨伴敌，及一第2劑量，配太 為供2至10小時延遲釋放。 — 另—較佳實施形態，該皮質 類固醇配方為供2至1〇小時 夂貝 ΓΪ1於炎1 。 續釋放。較佳地’該皮質類 口紅為1至30 mg去氫皮質醇 ' 4物、等效量之另—皮

1084-9534-PF 200902027 質類固醇。此2皮質類固醇令的每一個配方，敘述於同在 審查中的美國時申凊案號6〇/χχχ，χχχ，案名“Split

DOSE CORTICOSTEROID THERAPY» ，代理人案件編號 50 1 64/154001 (提申於2007年3月26日），引入於此L 參考。 口服用之固體劑型 口服用之配方’包括錠劑，含活性成分與無毒性製藥 上可接受之賦形劑之混合物。此等賦形劑，可為例如惰性 稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖及山梨糖醇）、潤滑劑、流動 劑(ghdant)及抗黏結劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬 脂酸、氧化矽、氫化植物油或滑石）。 此2種化合物可在一錠片、膠囊或其他載體中混合或 分離。於-例，㈣"匕合物包含於錠片内部，及該第2 化合物位於外部，使得實質部分的㈣2化合物在該第] 化合物釋放前先釋放。 口服用配方’亦可以可嚼錠片或硬明膠膠囊之形式提 供，其中該有效成分與惰性固體稀釋劑混合，或為軟明膠 膠囊之形式，其中該有效成分與水或油性介f混合。’ 因此，針對用於口服之組成物，一口服載體（例如，膠 会包3 〇.〇1%至25% (w/w)以上之SSRI及/或皮質類固 醇，較佳為001%至彳 七上从 · ㈧（w/w)，更佳為〇· 05%至4% (w/w) 有效樂劑。該膠囊視需要可以！天服用丄至4次。 貫施在此所述方法時，該包含— 之口服載體，較佳為口服。例如，於 SSRI及/或額外藥劑 一具有與增加之血清

1084-9534-PF 82 200902027 C R P水平相關之疾病或病症的對象，可於早晨服用一膠囊， 並於晚上服用一膠囊。 局部配方 組成物可製備成局部用’使用—局部用載體，包含 .0001%至25%(w/w)以上之及Q肩1%至25%㈣以 上的皮質類固醇。 吸入 針對經鼻内投予成以 ^吸投予，本發明之有效化合物 可便利地以溶液或懸浮 從T務谷态中由病患壓擠或抽 吸傳遞’或製成氣溶膠喷， 5, . ^ , u H使用適^推進劑裝在加麼容 , 1Zer)’推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯 氣甲烧、二氯四氟乙烷、- ,m ^ ^ ^ 一氧化妷或其他適當氣體。當為 加塵亂〉谷膠之情形，田OIt χ ,. 置早位可以藉提供一閥來傳遞定量 以決疋。該加壓容器痞喳 ^ .或縣，1 π 次噴霧罐可包含該有效化合物之溶液 r 、， 及入窃或σ人樂器中之膠囊及卡匣 (cartridge)(例如由明 展汉下 混合物及一適當粉其% β化σ物之叔禾 土 ’例如乳糖或澱粉。 劑量 所宣稱組合之么养人 括：投予方法、治療之L的劑量，取決於數個因子，包 該病況，及欲治療之沾兄病況之嚴重度、預防或治療 定病患之藥物基因體輿^ 宣及健康。此外’一特 予基因型對於藥動學、单兮與弋，厶漆 之效力曲線）資訊，可At κ 子柰效學或治療 J此衫響使用的劑量。 一般而言，當對於— 鼻 、人類投予，SSRI之劑量通常為每

1084-9534-PF S3 200902027 日約0·0〇】 mg至？nn 更佳為备μ 邮佳為每日約1 mg至100呢， ' 、’' 5 至50 fflg。可能需要每 的劑量。以注射授+ ςςρτ * 而受母日至夕到200 mg 250,較佳為每日約至、劑里通常為每日約1呵至 5 ]5〇 200 mg，更佳為每日約1〇 至〗50 ffig。注射希望為每曰4次。 皮質類固醇之劍詈龄尉皆 ， 圍寬，且病患反應變異大。一般 °十—人類全身性投予時，盥s 固醇之劑量通常為约每 〃 .，·且5使用之皮質類 n r _ fflg至]500邮，較佳為每日 約〇_ 5 mg至1〇 巧可a a 约 0. 5 mg 至 5 mg。可能 而要母日至多到3000邶的劑量。 "二予f物之特別量’取決於成分的特別組合。於-較 ㈣置組合，咖對類固醇之比例為，約5〇 更佳為約20: 1或10: 1(重 ） i(重量）。 （重置）最佳為…，以幻： =藥物組合投予’可以獨立地於每日次進行 年’且甚至在該病患之終生。在許多案例中，慢 性、長期的投予將會被指示。 如上所述’各化合物可以口服於不 服技予’劑型為鍵劑、膠 囊、酏劑或糖漿之形式，或以栓劑 用，丄直腸投予，以使藥物 吸收到血流中。非口服投予一化合 瞒—十> ^田貫施，例如以 |洛液或將化合物包在微脂體中之 ^ ^ u八田化合物本身溶 解度不夠，可以加入溶解劑，例如乙醇。 疼痛、功能及疲勞指數 為了測量本發明之任—方法、組成物或套組之功效，

1084-9534-PF 84 200902027 可使用測量指數。於本發明之方法、組成物及套組中有用 的指數’包括：可見類比尺度（visual analog scale，VAS)、

Likert 尺度、Lequesne 指數、W0MAC 指數、AUSCAN 指數、 Piper疲勞尺度及多面向評價疲勞（Multidimensional Assessment of Fatigue，MAF)尺度’都是此項技術領域中 為人所知的。此指數可用於測量疼痛、功能、疲勞、僵硬、 壓痛、行動障礙、軟組織腫脹、骨腫脹或其他變數。 可見類比尺度（VAS)提供1維量化的指標。VAS —般使 用距離表示，例如：於一幅圖案中具有帶有規則距離間隔 之混雜標記的線，例如：1 〇個1公分間隔。例如，對患者 詢問疼痛之感覺’令其選擇線中最能代表疼痛感的點，其 中，線的一端代表“無疼痛”（尺度為〇公分），線之另一 端代表“不能忍受的疼痛”（尺度1 〇公分）。此步驟提供一 種簡便快速的方法以得到患者經歷疼痛之定量資訊。VAS 尺度可用於例如測量疲勞。VAS尺度及其使用敘述於例如 美國專利號碼6,709,406及6, 432, 937。

Likert尺度同樣地可提供1維的定量量測。一般而 言’ Likert尺度具有不連續的整數值，從低值（例如：〇， 意指不疼痛）至高值（例如：7 ’意指極端疼痛）^經歷疼痛 的患者被詢問並令選擇介於低值與高值之間的數字，以代 表所經歷的疼痛程度。Li kert尺度亦可用於例如測量疲 勞。Likert尺度及其用法敘述於例如美國專利號碼 6, 623, 040 及 6, 766, 3 1 9。

Lequesne 指數及 Western Ontario and McMaster 1084-9534-PF 85 200902027

Universities (W0MAC)骨關節炎指數，使用自我評量評估 0A患者於膝部及髖部之疼痛、功能及僵硬。w〇MAC可用於 膝部及髖部，其中，一份LeqUesne評量用於膝部，另一份 用於髖部。此等評1為有用的，因其相較於VAS或Like^， 擁有更為豐富的資訊。ff〇MAC指數及Lequesne指數評量， 已於0A驗證，包括外科手術設定（例如：膝部及髖部關節 置換術）。其計量之特徵沒有明顯差異。 AUSCAN (AustralianCanadian手部關節炎）指數包含 一有效、可信及應答性的患者自我報告問卷。於一例中， 此問卷包含15個問題’含蓋3個面向（疼痛5個問題，僵 硬1個問題；及身體功能9個問題）。AUSCAN指數可利用 例如：Likert或VAS尺度。

Piper疲勞尺度為一 41個項目之疲勞測量，其用於 研究用途並以腫瘤學（oncology)患者測定（piper等人 (1989), The development of an instrument to measure the subjective dimension of fatigue. In S. Funk, E

Tornquist， M. Champagne, & R. Wiese (Eds.) 。 Key aspects of comfort ： Management of Pains, fatigue and nausea (pp. 1 99-207). New York : Springer.)多面向評 價疲勞（MAF)尺度’為修正之Piper疲勞尺度，包含i5個 項目，並測量疲勞的4個面向：嚴重（severity) 、 苦惱（distress) (#3)、對於日常生活的干擾程度（degree of interference in activities of daily living )(#4-14) 及頻率（frequency)(#15)，以1 (不疲勞）至5〇 (嚴重地 1084-9534-PF 86 200902027 疲勞）表示。MAF已於RA患者被驗證（Belza，j· Rheumai：〇1. 22 : 639-643 、 1995)。 類風濕性關節炎指數 為了量測本發明任一方法、組成物或套組之效力，可 使用一里測‘數。於本發明之方法、組成物及套組中有用 的指數，包括ACR-20/50/70以及疾病活性分數（DAS)。 ACR-20/50/70 ACR-20/50/70為一被廣泛接受的於RA的改善複合指 數，由 American College of Rheumatology (ACR)提出。 ACR-20/50/70係指在腫脹關節計數、壓痛關節計數中的複 合改善20%、50%或70%，及以下5個量測點中的3個以上 改善：病患本身對於RA疾病活性之整體評量；主治醫師對 疾病活性之整體評量；病患本身對於所致疼痛之評量； 急性期反應物（CRP);及病患本身指出的障礙（健康評量問 卷，Health Assessment Questionnaire)。 DAS28 此疾病活性分數（DAS)為一組合指數，由Nijmegen於 1 980代開發，以量測患有RA之病患中的疾病活性。其已 在臨床試驗中與 Eur〇Pean League Against Rheumatism

(EULAR)回應準則合併被密集地驗證。為計算，需使 用28個關節計數來指出腫脹關節及壓痛關節數，水平 而以mg/L表示，且需得到以100 mm之可見類比尺度（VAS) 測量到的病患的—般健康（GH)或整體疾病活性。使用此資 料，使用CRP (mg/L)之DAS28，可以下式計算出： 1084-9534-PF 87 200902027 DAS28 = 0· 56 * Sqrt(壓痛 28) + 〇. 28 * sqrt(腫脹 28) 4 0_36 * ln(CRP + i) + 〇·〇ΐ4 * gh + 0.96 DAS28提供〇〜10之數字，表示於病患中目前的Ra活 性。在DAS 5. 1以上，意指高疾病活性，在3· 2以下表示 低活性。緩解藉由DAS28低於2· 6而達成。 以下實施例提供該技術領域中具有通常知識者完整揭 不及敘述此處方法及化合物如何實施、製作及評估，且此 等實施例僅為例示本發明，並非限制發明人關於發明的範 圍。 實施例 研究計畫 σ人實施14週之盲目隨機試驗，包括一分割劑量皮質 類固醇療法或安慰劑，測量常規CRP及發炎細胞介素。研 究群體具活性類風濕性關節I。該對象其他者需為-般良 好健康狀態。 研九田中，對象出席以下的研究訪談： 篩選訪談 參 第1天(基準線訪談進入期間(Run -In)開始 參 第 14 天（± 2 天）-推 λ nn , 進入期間（Run-1 n)結束/治療期間開始 •第42天（± 2天） 第70天（± 2天）-治療期間結束/退縮⑽hdmwai)期間開始 •第98天（± 2天）-研究結束 所有合格的實驗對象 対象M安定的劑量接受DMARD療法。 實驗對象在篩選訪談中啤斗 ^ 災中孑估研究合格性，該篩

1084-9534-PF 88 200902027 第1劑量研究藥物前的14天内實施。該等實驗對象在收集 任何筛選實驗室樣本或實施評估前簽署事前知情同意參與 此研究之文件。 所有的實驗對象被給予單獨3 mg去氫皮質醇達2週 (進入期間（Run- I n) per i 〇d)。然後實驗對象隨機進入治療 群組’以額外地接受10 mg帕羅西汀（Paroxetine)、2〇 mg 帕羅西、;丁或安慰劑錠片達8週（合併治療期間 (Combination Treatment Period))。效力研究（p〇wered study)於此等第！個1〇週後結束。所有的實驗對象繼續額 外的4週，進行研究的非效力（un —p〇wered)部分（退縮 (Withdrawal)期間）。於此部分研究，半數的實驗對象原本 才又予10 mg或20 mg帕羅西、;丁加上3 mg去氫皮質醇者， 仔用帕羅西汀，代之以3 mg去氫皮質醇加上安慰劑，而 其餘半數的人停用去氫皮質醇，代之以任一劑量帕羅西汀 加上安慰劑。同樣地，半數實驗對象原來投予去氫皮質醇 (加安慰劑者，停用去氫皮質醇並代之以2顆安慰劑鍵劑， 而八他半數的人持續3 mg去氫皮質醇加安慰劑之療程。 貫驗設計圖如下。

1084*9534-PF 89 200902027 實驗設計圖 f % 3mg S氫皮笪gr q mn去氫皮質醇 ^ m9 (predisolone) ;inmn帕羅西汀 + 10 mg (paroxetine) 3 mg去氫皮質醇 +安棚 10 mg.帕羅西叮. i+SSi 劑 3 mg:去氧庚算醇 七安慰劑 s 3mg李氫β興' + 20 mg.拍羅西贫· j j 3 mg去氫皮質醇 安慰劑 + ;(placcbo) ==Ξ==1 20 mg帕羅西汀 3 mg 5氫皮茛醇 +安慰劑 +安慰劑 爹慰劑+爹慰劑 天： X-X-¥r- 1(基準線）14 42 70 98 >1* 丄丄 進入期間 合倂治療期間 退縮期間 (第 1-14 天） （第 15-70 天） （第 71-98 天） 90

1084-9534-PF 200902027 藥物係以泡形罩包裝，如下： 類固醇進入期間（第1 -14天） 所有實驗對象 8 am 1 pm 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 合併治療期間（第15-70天） 劑量水平1 8 am 1 pm 10 mg帕羅西汀 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 劑量水平2 8 am 1 pm 20 mg帕羅西汀 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 安慰劑 8 am 1 pm 安慰劑 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 退縮期間（第71-98天） 劑量水平la 8 am 1 pm 安慰劑 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 劑量水平lb 8 am 1 pm 10 mg帕羅西汀 安慰劑 安慰劑 安慰劑 劑量水平2a 8 am 1 pm 安慰劑 1 mg去氩皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 劑量水平2b 8 am 1 pm 1084-9534-PF 91 200902027 20 mg帕羅西丁 安慰劑 安慰劑 安慰劑 安慰劑A 8 am 1 pm 安慰劑 1 mg去氳皮質醇 1 mg去氫皮質醇 1 mg去氫皮質醇 安慰劑B 8 am 1 pm 安慰劑 安慰劑 安慰劑 安慰劑 研究結果如表4-11所示。雖帕羅西汀/去氫皮質醇合 併治療，相較於3 mg去氫皮質醇，於第70天的ACR20測 量，未有統計學上顯著差異，但此等組合相較於3 mg去 氫皮質醇單獨使用，確實在測量ACR20及ACR50於較早時 間點，達成統計學上顯著差異。 1084-9534-PF 92 200902027 ote: p-value^*皿 Chi-Square Test >κ笫砘部^盞貤躺 *)爾细、」參5 Fisher Exact test^s^s+煙 >030

Acso >οδο 驰14州 ®70^ 艄14^ 雠 70^ ®14^ 鹏42^ 郇70^ pv^lce Pvelue Pvdlue E*valum pv^lue pv^-lue ρν^ιιιφ pvaluro PVdlU6 2 (3) 67 { 97) 3 (4) 66 {96) 一必(2°) 55 { 80) 9 二3) 60 { 87) 5 (-£ { 93} 30 { 5) 39 ( 57) 25 ( 36) ^ ( 6办) 16 ( 23) 53 ( 7*7) 32 ( 23} 108 ( 77) 0.9573 73 ( 52) 67 ( S) 0.0302 58 (厶-82 ( 59) 0.7778 5 I) 135 (山6) 0.3036* 31 ( 22) 109 ( 78) 0.1158 30 ( 21) 110 ( 7-0.294 0 1S (100) 0.0349* S < 7) 130 ( 93) 0.3S2* S < 7) 130 { 93) 1.000°*

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Acw

裔脚価鶉N回JS w— (N=69) 3mgws^s® 10-20 mgs謅aiT (N=140) ^American College of Rheumatology {ACR}M^^^m ITT璁繭(E-Nf两=¾埘回m雜) ¾¾¾湘 200902027

Note: p-valuef^ii皿Chi-Square Test -斛^^部^^^溫^麴鹽涵一:-購躺 {-^^^^5 Fisher Exact tstws遵wf+s >030 >oso AS20 艄 ββ *70州 »14$ 雠42^Μ70β0β *70β PV31U6 pslue Pvalue PV31U10 pv^lu10 ^ # pvwlc6 Pv卬lcro碘 Rvalue Fv^lue 必 (g) 65 {山4) 2 (3) 67 ( 97) 3 (4) 66 (孟) 一办(20)°1^( go) 9 二3) 6°{ 87) 5 (7) 2 ( 93) 30 ( 5) 39 ( 2) 25 { 36) 办办 ( 16 < 23) 53 ( 7-7) 一办 (20》 57 (80) 0.61$ 35 {办山) 36 ( 51) 0.11S 27 { 38) 办办 (s) 0.5117 3 {4)s ( S) 0.4902* 9 (Μω) 62 ( 87) 0.S82 一一 ( 15) 60 (85) 0.4588 0 71 (100) 0.1171* 3 {-68 ( 96) 1.0000* 必(2 67 { 9-1.0000* 18 (26) 卬一 (74) 0.6928 38 ( S) 31 (必01) 0.02S 31 (办5) 38 ( S) 0.8639 2 ( 3> 67 ( 97) 0.4409* 22 < 32) s ( 68) 0.0080 19 ( 28) 50 ( 72) P3184 0 69 (s〇) 0.2445* 7 (10) 62 { S) 〇_1652* 6 ( 9) 63 ( 91) 0.5114

1084-9534-PF 94 A0w 3mg plreanH'soloae pldc^bo (N=69) 3mg prednisolone 10 mg paroxn,1:i3e s=71) 3mg preanisolone 20 mg p&rox^tine (N=69) 姙_热_骣^^眾 #s 識Illfr^^>mAmerican College of Rheiaoogy(ACR)回ξιΝ'ϋ娜 ΜTT®fii萏fvpt=f)<&4回ait 二 200902027

Note: p-value38皿 Wilcoxon Rank Sum Test -«-^部錮^薛^^麵遵雜薛涵 @ζ^(％^®)^φ13 撇躺 *70^ M s ssn {Std Dev) 9.88 {11.956) Median 5.70 Min、 Max 0.2,64.6 plvalue 69 — 8.95 -1.20 —87.7, 满 14^ 3 Sean {Std Dev) Median sin, sax plvaluro 雠 42^ 2 Sean (SSDev) Median Min, sax plvalue 69 10_22 U2_443) 5.40 0.3' 70.6 69 -8.61 丨 l.GO 丨 81.' (18.009)21.卬 {18.996) 15,5 S -13.66 {64.905) —29.27 -92.8,187.3 69 丨17.67 (58.589) 丨 23.53 -92.5,187.3 69 11.42 {17.413)6.20 0.3,107.3 s 丨 7,^0 (20·1λ9) -1.70 丨 83.'77.山 S 7,11 (215.970) 丨32.26 -95.'1700 ·0 S0 z 69 Mean <Std Dev) 18.83 (23.749) Median 8.90 Min, Ms 0.3,135.3 0 3mgw麴汫«聩 + 劝sa ίΝ==69) 裔S掘難闼《% 0

1S 10.62 U4.625) foo 0.2,81.0 0.15S i 9.89U4.263) ，25 0.1、 72.0 0.2687 1S 8.36 U1.624) ^-^5 0.0,70.0 0.6263 1S 12.39 (15.780) 6.55 0.2,91·6 1厶0 -1.77 (8.443) 丨 0.80 丨37.9、 29.1 0.2078

Is -2.50 {9.573) 1.05 —35.8,55.3 0.7120

Is -4.03 (9.748) -1.45 丨63.8,29.0 0.4161 140 6.02 U06.063) -15·47 199.0、 740.0 1S 3.67 (20^,8^3) -28.11 -97.'2340.0 1办〇 -16.96 (80.108) -36.28 —100.0、 522.2 ii^ 311^讲_海^職+10—20 39*翻31 2=140) m6姙_沌*@|-鵁^卟^-讕0^§^1 】CRPW回 Μ ITT®繭(LOCF)

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1084-9534-PF WI2 Mean {Std Dev) Median Min、sax111¾2 Sean {Std Dev) seaian sin, M^x plvslue挪4¾ s Sean (staDev) Median sin, sax p—value 驰 70^s Sean {S1:d Dev) Medi-a3 2in, M°-x plvalue $ 9.88 (11.956) 5.70 0.2、 64.6 s — 8.95 U8.996) _i,20 丨 87.7, Is』 s 丨13.66 (64.905) —29.27 _92·'187·3 71 山.82 {14.480) 3.S 0.2,81.0 0.0753 71 —1.09 (7.437) -0.60 丨 22 .'29.1 Ρ1072 71 16·45 U2P350} — 15k — 87.'740.0 69 10.22 {12.S3) 5.S 0.3、 70.6 s —8.61 (18.009) -1.00 丨 81.'21.5 $ —17.67 (58.589) —23,53 丨 92.'187.3 71 9·54 (14.300) 4.20 0.2, 72.0 0.13s 71 -1,38(10.398) 丨0.S —35.8、 55,3 0.3673 71 27.51 (288.446) —28.80 丨86.3,2340.0 s 11.42 (17.413) 6.20 0 .'107.3 $ 7_40 (20.149) -1.70 -83.-77.^ $ 7.11 t215_97s 32.26 -95.8, 1700.° 71 7.74 (10.712) 0·0、 49.7 0.4456 71 丨3.18 <7.126) — 1.00 丨27.'19.2 0·7128 71 丨15.70 (71.753) -34.S -100.'316,0 96 s 18.83 (23.749) 8.90 p'135.3 71 10.92 {13.321) 6.50 0.2' 58.7 0 3mg讲_汫®骝+ (N=69) 0SS0 裔S儒難涔嫌％ 0 wmgwii^®職+ 10 mg®謂aq (NH71)裔s4i難闼鄕 裔8掘難^雠％ 姗7 ITTg^pocF) 200902027

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S 11.44 (14.834) 5.3° 0.2,64.0 0.4SS S 丨2.46 (9.372)— 1.10 — 37.'25.3 0.5808 S 丨4.72 (88.625) -16.67 -99.0,482.5 69 10.22 (12.443) 5.40 p'70.6 69 -8.61 {18.009) -1.00 丨 81.'21· 5 69 —17.67 (58,589) 23.53 -92.5,187.3 $ 10.26 (14.320) ΡΓ64.0 0.371 69 —3.64 (8.566) 丨 1.20 -31.9, 17,5 0.720 $ -20.86 {56.19- _27b -97.'202.1 69 11.42 (17.413)6.20 0.3、：107.3 s 18.83 (23.749)s.s CK'135.3 s 丨7.40 (20.149) — 1.70 丨83.2, 77.9 s 7.11 {215.970) -32.26 — 95.'1700.0 〇 os* vn .· · u» (Τι O 、o o (12.540) 70,0 0.9441 69 13.90(17.938) 6.80 0.-91.6 3mgw_沌+ 劝*ts ?69)辞_«難闼》 ^s掘難^赚斯 0 69 _4.9°(11.850) -1.70 -63·'29.0 0.2967 s -18.26 (88.400) -41.28 丨85.2、 522.2 3Π^^Ρ^Μ®+ 20 mg3ffl07T ?69) 裔脚«難铒雒 裔S掘難^膝％ m8姙_^® 骣-爾眾 2omgsiBan^°RP^0J® ITTff® (L0CF)

1084-9534-PF 97 200902027

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1084-9534-PF W儒難 Z Mean {St:d Dev) seaian sin's^x IIDayw 2 Sean (std Dev) s^ai^n sin, Μ°·χ p—value 铖 42^ z Mean {Std Dev) Median 2in、sax p-value 驰70W z Sean {srtd Dev) Median Min, s^x plvalue 69 41.04 (25.466) 39.00 2.0、 97.0 s 丨12.28 (23.864) -10.00 丨 69,'49.0 69 丨17.84 (57.121) —25,64 -90.5,233,3 37.10 (27.863) 31.00 0.0, 97.0 0.4716

Is —15,21 (27.066) 丨 13.00 —91.0、 70.0 0.3293

Is —22·72 (68.982) 丨 29.11 — loo.'466.7 69 42.74 {26.143) 37.00 2.0, 97.0 $ -1P57 <21.630) -9.00 -64.'56.0 69 —19.23 (47.955) -23.44 -93.5,186·7 1厶〇 33-37 (2^-0-11) 27.00 0.0,97.0 0.0206 丨 18.GO -85.0,36.0 0.0200

Is -18,94 (22.540) :u〇 -33.53 (47.151) -37.26 — 10°.'163.2 s ?58 (25.283) 5.00 2.0,97.0 s -7.73 (19.337) — 5.00 丨 81.0, 35.0 $ -13.65 丨 s.' 106.7 (38.137)

Is 41.85 (23.243) S.50 1.0、 93.0 0.3842

Is —10·46 (21.686) 丨 7.00 丨 79 .'40.0 0.5690 1厶〇 —14.56 (45.212) 丨 13.21 丨 94.'205.6 98 $ 53.3 二 22.493) 52.00 7.0,97.0

Is s.31 {22.861) s.oo 7.'98·0 β 裔榊儒難®ζ® + ia (N=69) 3mg ?姙*沌_骝+ 10—20 mgs翻 3T (2=140) m9w-_J5«^ir[II^^n>^sISIatT雜！a 满識_¥s(patient Pain Assessment (νΑ8))φ舞 Ιττ^ϋ (L〇CF) 200902027

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1084-9534^PF 满7¾z Sean (st;d Dev) Median sin、3°·χ PIvalue 3 Mean {Std Dev) sedian sin, sax plvalue 满14冰 z Sean (srtd Dev) seaia3 sin,sax PIvalue s難 z Sean (std Dev) Median Min, s^x 69 41.04 (25.466) 39.00 2.-97.0 69 -12.28(23.864) -10.00 -69-0、s·0 69 -17.84 (57.121) -25.64 丨90.5、 233.3 71 39.35 {28.086) 32.00 0’0、 97,0 P9502 71 —11.70 (24.235) —13.00 -65.0,5°. 0 0.S53 71 —20,92 (51,283) —24.62 -100.0、 119.0 69 42_74 (26.143) 37,00 2.0,97.0 69 丨10.57 (21,630) 丨9.00 -64.0,56.0 s 119.23 (47.955) -23,44 -93.5,186.7 71 35.84 (24.433) 29.00 0.0、97.° 0.2255 71 115.21 (20.510) — If00 _63·'36·0 0.3060 71 丨27.16 <47*385) -28.57 -100.0,163.2 69 ?5S (25,283) 47.00 2,'s.o s 53.31 (22.493) 52.00 7·'°97.0 0 I I α CO · -J 山 Μ O . • 〇 -J O U) (19.337) 35.〇 s -13.5(38.137) -94.7,106.7 71 45.15 (21.788) -46.00 3,0,93.0 0.6820 71 —5·89 U9.259) — 3.00 丨42.0, 40.0 0.4165 co . · (48.497) 2S.6 99 ITT PH (Locn 71 51.05 {20.405) 50.00 9.0,s·0 3mgw_浓«職+ 10 mgs翻aq s=71) mlo讲»浓«1益^^10 HlgsISatT^ls >11_满猶fp_(patient Pain Assessment (νΑ8))φ^ 200902027

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1084-9534-PF 100 200902027 其他實施形態 所有在此說明書提及之出版物、專利及專利申請案， 引入作為參考，如同各獨立出版物或專利申請案特別並個 別引入作為參考一般。 雖本發明已以其特別實施形態連結說明，但應瞭解能 有其他修飾’且本中請案意欲包含任何在遵 :::而:途或適應一與本發明相關之從本發: ==技術領域中已知或客製實務内，1能應用在 所=出之主要特徵並依循申請專利範圍範圍内者。 八他實施形態位於申請專利範圍内。 【圖式簡單說明】 益 *»»、 【主要元件符號說明】 μ

1084-9534-PF 101

Claims (1)

1. 200902027 十、申請專利範圍： 1 ·種減輕於一需要之病患中之疼痛之方法，該方法 包含對於該病患投予：（i)一皮質類固酵；及（ii)一 ssri ; 其中，該皮質類固醇及該SSRI，投予之量及期間合計足以 減輕於該病患中之疼痛。 2·如申請專利範圍第1項之減輕於一需要之病患中 之疼痛之方法’其中該疼痛為發炎疼痛、神經性疼痛或傷 害性疼痛。 3·如申請專利範圍第2項之減輕於一需要之病患中 之疼痛之方法’其中該疼痛為手術、勞動、扭傷、骨折、 燒傷、碰撞、磨損、㈣、牙科程序、切片檢查或阻塞所 造成的傷害性疼痛。 4.如申请專利範圍第2項之減輕於一需要之病患中 方法其中該疼痛為發炎疼痛，擇自於：術後疼 痛創傷後疼痛、關節疼痛或損害關節、肌肉、 的疼痛。 如申叫專利範圍帛2帛之減輕於—需要之病患中 疼痛之方法，其中該疼痛為神經性疼痛，由創傷 椎間盤脫出、脊體指復 會髓知傷、可狀皰疹、HIV/AIDS、末期癌症、 截肢及腕隧道症候群造成。 之疼1·之如方::，專利範圍第1項之減輕於-需要之病患中 ' / ，其中該疼痛為纖維肌痛、緊張性頭痛、腸 易激病症或偏頭痛所致的不正常疼痛。 7·種治療於_需要之病患尹之搔屢症之方法，該方 1084-9534-PF 102 200902027 法包含對於該病患投予：（i) 一皮質類固醇；及（i i) 一 SSRI ;其中，該皮質類固醇及該SSRI ’投予之量及期間合 計足以治療該病患。 8 _如申请專利範圍第7項之治療於一需要之病患中 之搔癢症之方法’其中該搔癢症係由皮疹（rash )、異位性 濕療（atopi c eczema)、丘瘡（wheal s)、緊張、焦慮、來自 太陽之紫外線輻射、代謝、和内分泌失調、癌症、感染，或 過敏反應所造成。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其 中’該皮質類固醇為：阿爾孕S同（algestone)、6 - α -氟去 氫皮質醇、6-α -甲基去氫皮質醇、6-α -甲基去氫皮質醇 21-乙酸酯、6-α -曱基去氫皮質醇 21-半號珀酸鈉鹽、 6-α，9-α-二氟去氫皮質醇2卜乙酸酯17-丁酸酯、安西 法爾（amcinafall)、倍氣米松（beclomethasone)、倍氣米 松（beclomethasone)二丙酸醋、倍氯米松（beclomethasone) ，二丙酸酯單水合物、6-冷_羥基皮質醇、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松（betamethasone)-l7-戊酸 酯、布地奈德（budesonide)、氣倍他索（clobetasol)、氯 倍他索（clobetasol)丙酸S旨、氯倍他松（clobetasone)、氯 可托龍（clocortolone)、氣可托龍（clocortolone)三甲基 乙酸酯、皮質_ (cortisone)、皮質_己酸S旨、可托多松 (cortodoxone)、地夫可特（def lazacort)、21-去氧皮質 醇、地潑羅酮（deprodone)、地西龍（descinolone)、地奈 德（desonide)、desoximethasone、地塞米松、地塞米松-21- 1084-9534-PF 103 200902027 乙酸酯、二氯松（dichlorisone)、 雙氟拉松 (diflorasone)、雙銳拉松（diflorasone)二乙酸酯、雙氟 可龍（diflucortolone)、多倍他索（doxibetasol)、氟氫可 的松、氟美松（flumethasone)、氣美松（flumethasone)三 甲基乙酸酯、氟莫奈德（flumoxonide)、敦尼縮松 (flunisolide)、氟新諾龍（fluocinonide)、氟西奈德 (f luocinolone acetonide)、9 -氟皮質 _、氟經基雄炫二 酮、氟甲雄酮、氟甲雄酮乙酸酯、氟曱睾嗣 (fluoxymesterone) ' f1upredidene、f1uprediso 1 one、丙 酮縮氟氫經龍（flurandrenolide) 、 It莫可他 (formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、鹵米松 (halometasone) ' 鹵潑尼松（halopredone)、hyrcanoside、 氫皮質酮、氫皮質酮乙酸酯、氫皮質酮丁酸酯、氫皮質酮 環戊丙酸酯、氫皮質酮磷酸鈉、氫皮質酮琥珀酸鈉、氫皮 質酮 probutate、氫皮質酮戊酸酯、6-經基地塞米松、異 氟潑尼松（isof lupredone)、異氟潑尼松（isof lupredone) 乙酸酯、異潑尼定（isoprednidene)、甲氣松 (me cl or i sone )、曱基去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇乙酸 酯、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉、帕拉米松 (paramethasone)、帕拉米松（paramethasone)乙酸酉旨、去 氫皮質醇、去氫皮質醇乙酸酯、去氫皮質醇間苯磺酸酯、 去氫皮質醇磷酸鈉、去氫皮質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇 -21-半琥珀酸游離酸、去氫皮質醇-21-乙酸酯、去氫皮質 醇-21(y5-D-葡糖搭酸苦）、波尼松（prednisone)、波尼立 1084-9534-PF 104 200902027 定（prednylidene)、普西奈德（procinonide)、曲洛奈德 (tralonide)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide) 21-軟脂酸酯、曲安西龍（triamcinolone)二乙 酸酯、曲安西龍（triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin ° 10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其 中，該 SSRI為：西文氯胺（cericlamine)、西普蘭 (citalopram)、氣伏胺（clovoxamine)、氰基度琉平 (cyanodothiepin)、達泊西汀（dapoxetine)、duloxetine、 依地普命（escitalopram)、費蒙斯丁（ f emoxetine)、4-(2-氟苯基）-6 -曱基-2-旅嗓并°塞吩并[2，3-(1]°密°定、氟ι西汀 (fluoxetine)、氟伐他汀（fluvoxamine)、伊福西汀 (ifoxetine)、吲達品（indalpine)、茚洛秦 (indeloxazine )、利托西汀（litoxetine)、米那普余 (milnacipran)、帕羅西汀（paroxetine)、舍取林 (sertraline)、venlaf ax ine、維喹啉（viqual ine)或齊美 定（zimeldine) ° 11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其 中，該皮質類固醇及該SSRI係同時投予或彼此在14天内 投予。 12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其 中’該該皮質類固醇及該SSRI配方於一單一組成物中。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中，該組成物 1084-9534-PF 105 200902027 配方為供局部投予。 14_如申請專利範圍第12項之方法，其中，該組成物 配方為供全身性投予。 15.如申請專利範圍第14項之方法，其中，該組成物 配方為供口服投予。 16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其 中’該皮質類固醇為低劑量。 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之方法，其 中，該皮質類固醇為去氫皮質酵（prednis〇1〇ne)，且該 為帕羅西汀（paroxetine)。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中對於該病患 每曰投予5至50 mg帕羅西汀。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中每日投予 1 0至20 mg帕羅西汀。 z u.如申請專利範 每曰投予1至10 mg去氫皮質醇 21_如申請專利範圍第2〇項之方法，其中對於該病患 母曰投予2至4 mg去氳皮質醇。 ^ 22.如申請專利範圍第17項之方法，其中該去氫皮質 醇及帕羅西汀配方於分開的劑型中。 _ 23.如申請專利範圍第u22項中任—項之方法尚 13對於a病患投予—第3藥劑，該帛3藥劑擇自於以下 斤構成之麵群生素、疾病修錦的抗風濕藥物（驗、 非類固醇抗發炎藥物(麵)、抗_、肌肉鬆弛劑、土 I084-9534-PF 106 200902027 痛劑、大麻素類（<^111111^11〇丨(1)或鎮靜劑。 24. —種套組，包含： (i) 一皮質類固醇； (ii) 一 SSRI ;及 (i i i )用法指示，用於對一病患投予該皮質類固醇及 該SSRI，以治療疼痛。 2 5 · —種套組，包含： (i ) 一皮質類固醇；及 (1 i )用法指示’用於對一病患投予該皮質類固醇及一 SSRI，以治療疼痛。 26. —種套組，包含： (i) 一 SSRI ;及 (11)用法指示，用於對一病患投予該^以及一皮質 類固醇，以治療疼痛。 2 7. —種套組，包含：

   (1 )—紐成物，該組成物包含—皮質類固醇及一 SSRI ;及 疼痛 )用法指示，用於對 心又丁 ^、如申請專利範圍$24至27項中任一項之套組， 其中该疼痛為發炎疼痛、神經性疼痛或傷害性疼痛。 29·如巾請專利範圍第⑸項之套組，其中 备月折、&傷、碰撞、磨損、打針、牙 程序、切W查或阻塞所造成的㈣性疼痛。 牙科 1084-9534-PF 107 200902027 * 30. %申請專利範圍㈣項之套組，其中該疼痛為發 火疼^，擇自於：術後疼痛、創傷後疼痛、關節疼痛或損 害關節、肌肉、肌腱相關的疼痛。 31. 如申請專利範圍第28項之套組，其中該疼痛為神 經性疼痛’由創傷、手術、椎間盤脫出、脊髓損傷、帶狀 皰療、HIV/AIDS、末期癌症、截肢、腕隨道症候群造成。 32. 如申請專利範圍第24至27項中任一項之套組， 其中該疼痛為纖維肌痛、緊張性頭痛、腸易激病症或偏頭 痛所致的不正常疼痛。 33· —種套組，包含： (i) 一皮質類固醇； (ii) 一 SSRI ;及 (i i i)用法指示’用於對一病患投予該皮質類固酵及 該SSRI，以治療搔癢症。 3 4. —種套組，包含： (i) 一皮質類固醇；及 (i i)用法指示，用於對一病患投予該皮質類固醇及一 SSRI，以治療搔癢症。 3 5. —種套組’包含： ⑴一 SSRI ;及 (ii) 用法指示’用於對一病患投予該SSRI及一皮質 類固醇，以治療搔癢症。 3 6. —種套組’包含： (i) 一組成物，該組成物包含一皮質類固醇及一 1084-9534-PF 108 200902027 SSRI ;及 (i i )用法指示，用於對一病患投予該組成物，以治療 搔癢症^ 3 7.如申請專利範圍第33至36項中任一項之套組， 其中’該搔癢症，係由皮疹、異位性濕疹、丘疹、緊張、 焦慮、來自太陽之紫外線輻射、代謝和内分泌失調、癌症、 感染，或過敏反應所造成。 38.如申請專利範圍第23至37項中任一項之套組， 其中，該皮質類固醇為：阿爾孕酮（a lges tone)、6-α -氟 去氫皮質醇、6-α -甲基去氫皮質醇、6-α -甲基去氫皮質 醇 21-乙酸酯、6-α-曱基去氫皮質醇 2卜半琥珀酸鈉 鹽、6-α，9-α-二氟去氫皮質醇2卜乙酸酯17-丁酸酯、 安西法爾（amcinafal 1)、倍氯米松（beclomethasone)、倍 氯米松（beclomethasone) 二丙酸酯、倍氯米松 (beclomethasone) 二丙酸酯單水合物、6-/3-經基皮質 醇、倍他米松 （betamethasone)、 倍他米松 (betamethasone)-1 7-戊酸酯、布地奈德（budesonide)、氣 倍他索（clobetasol)、氯倍他索（clobetasol)丙酸酯、氯 倍他松（clobetasone)、氣可托龍（clocortolone)、氯可托 龍（clocortolone)三曱基乙酸醋、皮質酮（cortisone)、 皮質酮乙酸酯、可托多松（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort)、21-去氧皮質醇、地潑羅 S同（deprodone)、 地西龍（descinolone)、地奈德（desonide)、 desoximethasone、地塞米松、地塞米松- 21-乙酸酯、二氣 1084-9534-PF 109 200902027 松（dichlorisone)、雙氟拉松（dif lorasone)、雙氟拉松 (diflorasone)二乙酸酉旨、雙氟可龍（diflucortolone)、多 倍他索（doxibetasol)、 氟氫可的松、氟美松 (f liimethasone)、氟美松（f lumethasone)三甲基乙酸酯、 氟莫奈德（flumoxonide)、氟尼縮松（fiunis〇iide)、氟新 諾龍（fluocinonide)、氟西奈德（fiu〇cin〇i〇ne ace t on i de )、9-氟皮質酮、氟羥基雄烷二酮、氟甲雄酮、 氟曱雄_乙酸醋、氟甲睾嗣（flUOXymesterone)、 flupredidene、flupredisol one、丙酮縮氟氫羥龍 (f lurandrenolide)、氟莫可他（f〇rmocortal)、哈西奈德 (halcinonide)、齒米松（halometasone)、鹵潑尼松 (halopredone)、hyrcanoside、氫皮質酮、氫皮質酮乙酸 酯、氫皮質酮丁酸酯、氫皮質酮環戊丙酸酯、氫皮質酮磷 酸鈉、氫皮質酮玻拍酸鈉、氫皮質酮 probutate、氫皮質 酮戊酸酯、6-羥基地塞米松、異氟潑尼松 (i sof lupredone)、異氟潑尼松（i sof lupredone)乙酸酯、 異潑尼定（isoprednidene)、甲氯松（meclorisone)、甲基 去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇乙酸酯、曱基去氫皮質醇琥 珀酸鈉、帕拉米松（paramethasone)、帕拉米松 (paramethasone)乙酸酯、去氫皮質醇、去氫皮質醇乙酸 酯、去氫皮質醇間苯磺酸酯、去氫皮質醇磷酸鈉、去氫皮 質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇-21-半琥珀酸游離酸、去氫 皮質醇-2卜乙酸酯、去氫皮質醇-21(；5-D-葡糖醛酸苷）、 波尼松（prednisone)、波尼立定（prednyl idene)、普西奈 1084-9534-PF 110 200902027 德（procinonide)、曲洛奈德（tralonide)、曲安西龍 (triamcinolone) 、 曲 安奈德 (triamcinolone acetonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide) 21-軟脂酸醋、曲安西龍（tr i amci no 1 one)二乙酸酯、曲安西龍 (triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin 〇 39. 如申請專利範圍第23至37項中任一項之套組， 其中，該SSRI為：西文氣胺（cericlamine)、西普蘭 (citalopram)、氣伏胺（clovoxamine)、氰基度琉平 (cyanodothiepin)、達泊西汀（dapoxetine)、duloxetine、 依地普侖（escitalopram)、費蒙斯丁（femoxetine)、4-(2- 氟笨基）-6-曱基-2-哌嗪并噻吩并[2,3-d]嘧啶、氟西汀 (fluoxetine)、說伐他汀（fiuvoxamine)、伊福西；丁 (ifoxetine)、吲達品（indalpine)、茚洛秦 (indeloxazine)、利托西汀（Ht〇xetine)、米那普余 (milnacipran)、帕羅西汀（paroxetine)、舍取林 (sertraline)、venlaf ax ine、維喧琳（viqual ine)或齊美 I 定（zimeldine) 〇 40. 如申請專利範圍第23、27、33或36項中任一項 之套組，其中，該皮質類固醇及該SSRI配方為供局部投予。 41. 如申請專利範圍第23、27、33或％項中任一項 之套組，其中，該皮質類固醇及該SSRI配方為供口服投予。 42. 如申請專利範圍第23至41項中任一項之套組， 其中，該皮質類固醇為低劑量。 43. 如申請專利範圍第23至42項中任一項之套組， 1084-9534-PF 111 200902027 其中’該皮質類固醇為去氫皮質醇，且該⑽！為帕羅西汀。 44.如申請專利範圍第43項之套組，尚包含用法指 不係對於。亥病患每日投予5至5 〇呢帕羅西汀。 一 45·如申請專利範圍第44項之套組，尚包含用法指 不，係對於該病患每日投予1〇至20 mg帕羅西汀。 46.如申請專利範圍第43項之套組，肖⑦含用法指 示，係對於該病患每日投予1至10 mg去氫皮質醇。 47·如申請專利範圍第46項之套組，尚包含用法指 示’係對於該病患每日投予2至4 mg去氫皮質醇。 一 48.如申胡專利範圍第23至42項中任一項之套組， 尚包含用法指示對於該病患投予-第3藥劑，肖第3藥劑 擇自於以下所構成之族群：抗生素、疾病修飾的抗風濕藥 物（DMARD)、非類固醇抗發炎藥物（NSAID)、抗癲癇藥、肌 肉氣、弛劑、止痛劑、大麻素類（cannibinoid)或鎮靜劑。 49·如申請專利範圍第23、27、33或％項中任一項 之套組’其中’該皮質類固醇為去氫皮質醇且該SSRI為帕 羅西/T ’该套組包含供口服投予之2個單位劑型，第1單 位劑型包含5至5 0 mg帕羅西汀及1至3 mg去氫皮質醇， 且第2單位劑型包含1至3 mg去氫皮質醇。 50.—種用於治療一肌肉骨骼病症之方法，該方法包 含對於被診斷為或有發展成該肌肉骨骼病症風險之病患， 投予一皮質類固醇及一 SSRI，其中，該皮質類固醇及該 SSRI投予之量及期間合計足以治療該病患。 51'—種用於治療一免疫發炎病症之方法，該方法包 1084-9534-PF 112 200902027 子於被0斷為或有發展成該免疫發炎病症風險之病患， 投予=皮質類固醇及_ ssri，其中，該皮質類固醇及該 才又予之量及期間合計足以治療該病患。 52. 如申請專利範圍第5〇項之用於治療—肌肉骨骼 病症之方法，其中，該肌肉骨骼病症為骨關節炎或類風濕 性關節炎。 53. 如申請專利範圍第50至52項中任一項之方法， 八中該皮質類固醇為：阿爾孕嗣（algestone)、 去氫皮質醇、6-〇：-甲基去氫皮質醇、6_α_甲基去氫皮質 醇21-乙酸醋、6_α—曱基去氫皮質醇2卜半琥珀酸鈉鹽、 6- α，9- -二氟去氫皮質醇2卜乙酸酯ι7_丁酸酯、安西 法爾（amcinafall)、倍氣米松（beclomethasone)、倍氯米 松（beclomethasone)二丙酸酯、倍氯米松（beclomethasone) 一丙酸酯單水合物、6-/3 -羥基皮質醇、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松（betamethasone)-17-戊酸 醋、布地奈德（budesonide)、氣倍他索（clobetasol)、氯 倍他索（clobetasol)丙酸醋、氯倍他松（clobetasone)、 氣可托龍（clocortolone)、氯可托龍（clocortolone)三甲 基乙酸酯、皮質酮（cort i sone)、皮質酮乙酸酯、可托多松 (cortodoxone)、地夫可特（def lazacort)、21-去氧皮質 醇、地潑羅酮（deprodone)、地西龍（descinolone)、地奈 德（desonide)、desoximethasone、地塞米松、地塞米松-21-乙酸醋、二氣松（dichlorisone)、 雙氣拉松 .(diflorasone)、雙氟拉松（diflorasone)二乙酸酯、雙I 1084-9534-PF 113 200902027 可龍（diflucortolone)、多倍他索（doxibetasol)、氟氫可 的松、氟美松（flumethasone)、氟美松（f lumethasone)三 甲基乙酸酯、氟莫奈德（flumoxonide)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟新諾龍（fluocinonide)、氟西奈德 (fluocinolone acetonide)、9-氟皮質酮、氟羥基雄烧二 酮、氟曱雄酮、氟曱雄酮乙酸酯、氟曱睾酮 (f1uoxymesterone)、f1upredidene、f1uprediso 1 one、丙 酮縮氟氫羥龍（flurandrenolide)、 氟莫可他 (formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、鹵米松 (halometasone)、鹵潑尼松（halopredone)、hyrcanoside、 氫皮質酮、氫皮質酮乙酸酯、氩皮質酮丁酸酯、氫皮質酮 環戊丙酸酯、氳皮質酮磷酸鈉、氫皮質酮琥珀酸鈉、氳皮 質酮probutate、氫皮質酮戊酸酯、6-經基地塞米松、異 氟潑尼松（isoflupredone)、異氟潑尼松（isoflupredone) 乙酸酯、異潑尼定（isoprednidene)、甲氣松 (me cl or isone)、曱基去氫皮質醇、甲基去氫皮質酵乙酸 酯、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉、帕拉米松 (paramethasone)、帕拉米松（paramethasone)乙酸醋、去 氫皮質醇、去氫皮質醇乙酸酯、去氫皮質醇間苯磺酸酯、 去氫皮質醇磷酸鈉、去氫皮質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇 -21-半琥珀酸游離酸、去氫皮質醇-2卜乙酸酯、去氫皮質 醇-21(；S-D -葡糖醒酸苦）、波尼松（prednisone)、波尼立 定（predny 1 idene)、普西奈德（procinonide)、曲洛奈德 (tralonide)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德 1084-9534-PF 114 200902027 (triamcinolone acetonide)、曲安奈德（triamcino 1 one acet on ide) 21-軟脂酸酯、曲安西龍（triamcinolone)二乙 酸酯、曲安西龍（triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin ° 5 4.如申請專利範圍第5 0至5 3項中任一項之方法， 其中，該SSRI為：西文氯胺（cericlamine)、西普蘭 (citalopram)、氣伏胺（clovoxamine)、氰基度琉平 (cyanodothiepin)、達、泊西汀（dapoxetine)、duloxetine、 f 依地普侖（escitalopram)、費蒙斯丁（femoxetine)、4-(2- 氟苯基）-6 -甲基- 2-»辰唤并嗓吩并[2, 3-d]喷咬、氟西江 (fluoxetine) 、 伐他汀（fluvoxamine)、伊福西灯 (ifoxetine)、吲達品（indalpine)、茚洛秦 (indeloxazine)、利托西汀（litoxetine)、米那普余 (milnacipran)、帕羅西汀（paroxetine)、舍取林 (sertraline)、venlafaxine、維喹啉（viqual ine)或齊美 定（z i m e 1 d i n e) ° i 55.如申請專利範圍第50至54項中任一項之方法， 其中，該皮質類固醇及該SSRI係同時投予或彼此在14天 内投予。 56·如申請專利範圍第50至55項中任一項之方法， 其中’該皮質類固醇及該SSRI配方於一單一組成物中。 57.如申請專利範圍第56項之方法，其中，該組成物 配方為供局部投予。 58_如申請專利範圍第56項之方法，其中，該組成物 1084-9534-PF 115 200902027 配方為供全身性投予。 59.如申請專利範圍第58項之方法，其 配方為供口服投予。 該組成物 6〇·如申請專利範圍第50至59項中 其中，該皮質類固醇以低劑量投予。 1員之方法， 61. 如申請專利範圍冑5〇至6〇項中任 其中’該皮質類固醇去氫皮質醇，且該咖為^方法’ 62. 如申請專利範圍第61 '·' ，丁。 每日投予5至丁 其中對於該病患 63. 如申請專利範圍帛心之方法，其 每曰投予1〇至20 mg帕羅西汀。 +於該病患 64. 如申請專利範圍第61項之方法，其 每日指予1 $ 1 η , » i々、邊病患 ^仅Τ 1至10 mg去氫皮質醇。 每二Π!專利範圍第62項之方法，其中對於該病患 母奴予2至4 mg去氫皮質醇。 66.如申請專利範圍第61項之方法，其中嗜 醇及帕羅西；丁配方於分開的劑型中。 -虱皮貝 67_如申請專利範圍第50至66項中任—項之 it:於該病患投予一第3藥劑，該第3藥劑擇自於以 議㈣之族群：抗生素、疾病修飾的抗風濕藥物 今 、非類固醇抗發炎藥物（NSAID)、抗癲癎藥、肌肉 鬆弛劑、止痛劑、大麻素類（cannibinoid)或鎮靜劑。 所 、種降低於一需要之病患中之血清C反應性蛋白 貝（）K平之方法，該方法包含對於該病患投予：（丨）一 1084-9534-PF 116 200902027

   水平。 SSRI ，其中， L ’ /、T ’該皮質類固醇及該 以降低於該病患中之血清CRP —_、'Α .士 υ

   如申咕專利範圍第69項之方法，其中該與增加之 血明CRP水平相關之疾病或病症，擇自於以下所構成之族 群.心血官疾病、高血壓、結腸癌、淋巴癌及肉瘤。 水平相關之疾病或病症之方法 予：（i)一皮質類固醇及（ii)一 及忒SSRI，投予之量及期間合1 清CRP水平。 71·如申請專利範圍第68至70項之方法，其中，該 皮質類固醇為.阿爾孕酮（algest〇ne)、6_α_氟去氫皮質 醇、6-α-甲基去氫皮質醇、6_α_曱基去氫皮質醇2卜乙 酸酯、6-α-甲基去氫皮質醇2卜半琥珀酸鈉鹽、6_α，9-α _ 一氣去虱皮質醇 21-乙酸輯17-丁酸醋、安西法爾 (amcinafall)、倍氯米松（beclomethasone)、倍氣米松 (beclomethasone)二丙酸酯、倍氯米松（beclomethasone) 二丙酸酯單水合物、6-召-羥基皮質醇、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松（betamei:hasone)-17-戊酸 酯、布地奈德（budesonide)、氯倍他索（clobetasol)、氣 倍他素（clobetasol)丙酸醋、氯倍他松（clobetasone)、 氣可托龍（clocortolone)、氯可托龍（clocortolone)三甲 基乙酸酯、皮質酮（corΐ i sone)、皮質酮乙酸酯、可托多松 1084-9534-PF 117 200902027 (cortodoxone)、地夫可特（def iazacort)、21-去氧皮質 醇、地潑羅酮（deprodone)、地西龍（descinolone)、地奈 德（desonide)、desoximethasone、地塞米松、地塞米松- 21- 乙酸酯、二氯松（dichlorisone)、雙氟拉松 (dif lorasone)、雙氟拉松（dif lorasone)二乙酸酯、雙氟 可龍（diflucortolone)、多倍他索（doxibetasol)、氟氫可 的松、氟美松（f lumethasone)、氟美松（f lumethasone)三 曱基乙酸酯、氟莫奈德（flumoxonide)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟新諾龍（fluocinonide)、氟西奈德 (f luocinolone acetonide)、9-氟皮質酮、氟羥基雄烷二 酮、氟曱雄酮、氟甲雄酮乙酸酯、氟甲睾酮 (fluoxymesterone)、flupredidene、flupredisolone、丙 酮縮氟氫羥龍（flurandrenolide)、 氟莫可他 (formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、鹵米松 (halometasone)、鹵潑尼松（halopredone)、hyrcanoside、 氫皮質酮、氫皮質酮乙酸酯、氫皮質酮丁酸酯、氫皮質酮 環戊丙酸酯、氫皮質酮磷酸鈉、氫皮質酮琥珀酸鈉、氫皮 質酮probutate、氩皮質酮戊酸酯、6-經基地塞米松、異 氟潑尼松（isoflupredone)、異氟潑尼松（isoflupredone) 乙酸酯、異潑尼定（isoprednidene)、 甲氯松 (meclorisone)、曱基去氫皮質醇、曱基去氫皮質醇乙酸 酯、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉、帕拉米松 (paramethasone)、帕拉米松（paramethasone)乙酸酯、去 氫皮質醇、去氫皮質酵乙酸酯、去氫皮質醇間苯磺酸酯、 1084-9534-PF 118 200902027 去氫皮質醇磷酸鈉、去氫皮質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇 -2卜半琥珀酸游離酸、去氫皮質醇-21-乙酸酯、去氫皮質 醇-21(占-D -葡糖搭酸苷）、波尼松（prednisone)、波尼立 定（predny 1 idene)、普西奈德（procinonide)、曲洛奈德 (tralonide)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide) 21-軟脂酸酯、曲安西龍（triamcinolone)二乙 酸 I旨、曲安西龍（triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin ° 72. 如申請專利範圍第68至71項之方法，其中，該 SSRI 為：西文氣胺（cericlamine)、西普蘭（citalopram )、 氯伏胺（clovoxamine)、氰基度琉平（cyanodothiepin)、達 泊西汀(dapoxetine) 、 duloxetine 、依地普命 (escitalopram)、費蒙斯丁 （femoxetine) 、 4-(2-氟笨 基）-6-甲基-2-0底嗪并°塞吩并[2, 3 -d] °密σ定、氟西汀 (fluoxetine)、氟伐他汀（fluvoxamine)、伊福西汀 (ifoxetine)、吲達品（inda1pine )、茚洛秦 (indeloxazine)、利托西汀（litoxetine)、米那普佘 (mi 1nacipran)、帕羅西汀(paroxetine)、舍取林 (sertraline)、venlafaxine、維啥琳（viqualine)或齊美 定（zimeldine) 〇 73. 如申請專利範圍第68至72項中任一項之方法， 其中，該皮質類固醇及該SSRI係同時投予或彼此在14天 内投予。 1084-9534-PF 119 200902027 74. 如申請專利範圍第68至73項中任一項之方法， 其中’該皮質類固醇及該SSRI配方於一單一組成物中。 75. 如申請專利範圍第74項之方法，其中，該組成物 配方為供全身性投予。 76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中，該組成物 配方為供口服投予。 / 77.如申請專利範圍第68至76項中任—項之方法 其中’該皮質類固醇為低劑量。 78. 如申請專利範圍第68至77項中任一項之方法， 其中，該皮質類固醇為去氫皮質醇，且該SSRI為帕羅西汀。 79. 如申請專利範圍第78項之方法，其中對於該病串 每日投予5至50 mg帕羅西汀。 〜 對於該病患 對於該病患 對於該病患 對於該病患 該去氫皮質 項之方法， 劑擇自於以 8〇.如申請專利範圍第79項之方法，其中 母日投予10至20 mg帕羅西汀。 81. 如申請專利範圍第78項之方法，其中 每曰投予1至10 mg去氫皮質醇。 82. 如申請專利範圍第81項之方法，其中 每曰投予2次1至5 mg去氫皮質醇。 83. 如申請專利範圍第“項之方法，其中 每曰投予1次2至4 mg去氫皮質醇。 84. 如申請專利範圍第78項之方法，其中 醇及帕羅西汀配方於分開的劑型中。 85_如申請專利範圍第㈣至“項中任一 尚包含對於該病患投^ —第3藥劑，該第3藥 1084-9534-PF 120 200902027 下所構成之族群.抗生素、疾病修飾的抗風滿齡 、Λ'、、樂物 (DMARD)、非類固醇抗發炎藥物（NSAID)、抗癲癇藥、 〆 肉 鬆弛劑、止痛劑、大麻素類（cannibinoid)或鎮靜劑。 8 6. —種套組’包含： (i ) 一皮質類固醇； (ii) 一 SSRI ;及 (iii) 用法指示’用於對一具增加之血清CRp水平 具有與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症之病患，1 予該皮質類固醇及該SSRI。 & 8 7. —種套組，包含. (i) 一皮質類固醇；及 (i i )用法指示，用於對一具增加之血清CRP水平或具 有與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症之病患，投予 該皮質類固醇及一 SSRI。 8 8. —種套組’包含： ⑴一 SSRI ;及 (i i)用法指示，用於對一具增加之血清CRP水平或具 有與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症之病患，投予 該SSRI及一皮質類固醇。 8 9 · —種套組，包含： (i) 一組成物，該組成物包含一皮質類固醇及一 SSRI ;及 (i i)用法指示，用於對一具增加之血清CRP水平或具 有與增加之血清CRP水平相關之疾病或病症之病患投予該 1084-9534-PF 121 200902027 組成物。 9 0.如申請專利範圍第86至89項中任一項之套組， 其中’ 5玄病患所患有與增加之血清CRP水平相關之疾病或 病症’擇自於：心血管疾病、高血壓、結腸癌、淋巴癌及 肉瘤。 91.如申請專利範圍第8 6至9 0項中任一項之套組， 其中’該皮質類固醇為：阿爾孕酮（alge stone)、6 - α -氟 去氫皮質醇、6-α-甲基去氳皮質醇、6-α-甲基去氫皮質 醇21-乙酸酯、6~α -曱基去氫皮質醇21-半琥珀酸鈉 鹽、6_CK，9-a_ —既去氣皮質醇 21_乙酸酉旨1 7 _ 丁酸醋、 安西法爾（amcinaf al 1)、倍氯米松（beclomethasone)、倍 氯米松（beclomethasone)二丙酸酯、倍氣米松 (beclomethasone) 二丙酸酯單水合物、6-3-羥基皮質 醇、倍他米松 （betamethasone)、 倍他米松 (betamethasone)-17-戊酸酯、布地奈德（budesonide)、氯 倍他索（clobetasol)、氯倍他索（clobetasol )丙酸酯、氣 倍他松（clobetasone)、氣可托龍（clocortolone)、氯可托 龍（clocor to lone)三曱基乙酸酯、皮質酮（cortisone)、 皮質酮乙酸醋、可托多松（cortodoxone)、地夫可特 (def lazacort)、21-去氧皮質醇、地潑羅酮（deprodone)、 地西龍（descinolone)、地奈德（desonide)、 desoximethasone、地塞米松、地塞米松-21-乙酸酯、二氯 松（dichlorisone)、雙氟拉松（diflorasone)、雙氟拉松 (di f lorasone)二乙酸酯、雙氟可龍（di f lucortolone)、多 1084-9534-PF 122 200902027 倍他索（doxibetasol)、 氟氫可的松、氟美松 (flumethasone)、氟美松（flumethasone)三甲基乙酸酯、 氟莫奈德（flumoxonide)、氟尼縮松（fiunis〇iide)、氟新 諾龍（fluocinonide)、氟西奈德（fluocinol〇ne ace ton i de )、9-氟皮質酮、氟羥基雄烷二酮、氟甲雄酮、 氟甲雄酮乙酸S旨、氟甲睾酮（fluoxymesterone)、 flupredidene 、 flupredisolone 、丙酮縮氟氫羥龍 (f lurandrenol ide)、氟莫可他（f ormocortal)、哈西奈德 (halcinonide)、 ii 米松（halometasone)、齒潑尼松 (halopredone)、hyrcanoside、氫皮質酮、氫皮質酮乙酸 酯、氫皮質酮丁酸酯、氫皮質酮環戊丙酸酯、氫皮質酮磷 酸納、氫皮質酮破珀酸納、氫皮質酮probutate、氫皮質 酮戊酸酯、6-羥基地塞米松、異氟潑尼松 (isoflupredone)、異氟潑尼松（isoflupredone)乙酸酯、 異潑尼定（isoprednidene)、甲氯松（meclorisone)、甲基 去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇乙酸酯、甲基去氩皮質醇琥 珀酸鈉、帕拉米松（paramethasone)、帕拉米松 (paramethasone)乙酸酯、去氫皮質醇、去氫皮質醇乙酸 酯、去氫皮質醇間苯磺酸酯、去氫皮質醇磷酸鈉、去氫皮 質醇乙酸特丁酯、去氫皮質醇-2卜半琥珀酸游離酸、去氫 皮質醇-2卜乙酸酯、去氫皮質醇-21(/5 -D-葡糖醛酸苷）、 波尼松（prednisone)、波尼立定（prednyl idene)、普西奈 德（procinonide)、曲洛奈德（tralonide)、曲安西龍 (triamcinolone)、 曲 安 奈 德（triamcinolone 1084-9534-PF 123 200902027 acetonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide) 21-軟脂酸酯、曲安西龍（triamcinolone)二乙酸S旨、曲安西龍 (triamcinolone) hexacetonide 及 wortmannin 0 92. 如申請專利範圍第86至90項中任一項之套組， 其中，該 SSRI :西文氯胺（cericlamine)、西普蘭 (citalopram)、氯伏胺（clovoxamine)、氰基度琉平 (cyanodothiepin)、達泊西汀（dapoxetine)、duloxetine、 依地普命（esci talopram)、費蒙斯丁（f emoxet ine)、4-(2-氟苯基）-6 -曱基-2-旅嗓并嘆吩并[2, 3-d]嘯咬、氟西汀 (fluoxetine)、氟伐他汀（fluvoxamine)、伊福西 $丁 (ifoxetine)、吲達品（indalpine)、茚洛秦 (indeloxazine)、利托西汀（litoxetine)、米那普命 (milnacipran)、帕羅西汀（paroxetine)、舍取林 (sertraline)、venlafaxine、維喧琳（viqualine)或齊美 定（zimeldine) ° 93. 如申請專利範圍第86或89項之套組，其中，該 ' 皮質類固醇及該SSRI配方為供口服投予。 94. 如申請專利範圍第86至93項中任一項之套組， 其中，該皮質類固醇為低劑量。 95. 如申請專利範圍第86至94項中任一項之套組， 其中，該皮質類固醇為去氫皮質醇，且該SSRI為帕羅西汀。 96. 如申請專利範圍第95項之套組，其中，包含用法 指示，係對於該病患每日投予5至5〇 mg帕羅西汀。 97. 如申請專利範圍第96項之套組，其中，尚包含用 1084-9534-PF 124 200902027 法指示’係對於 98 …X病心、母日投予10至20 mg帕羅西汀。 •如申請專利範圍第95項之套組，其中，尚 法指η，病患每曰投予…二= 申叫專利範圍第98項之套組，其中，尚包含 法係對於該病患每曰投予2〜去氨皮質醇。 ’如申凊專利範圍第86至99項令任一項之套组， =用法指示對於該病患投予一第3藥劑，該第3藥劑 ;以下所構成之族群：抗生t、疾病修飾的抗風濕葶 物（DMARD)、非類固_ ρt m 口知抗發炎樂物咖D)、抗癲癇藥、肌 肉鬆弛劑、止痛劑、大麻素類或鎮靜劑。 如申請專利範圍第86或89項之套組其中，該 皮質類固醇為去氫皮質醇且該SSRI為帕羅西；丁該套組^ 含供口服投予之2個單位劑型’第4位劑型包含心 ""帕羅西汀及1至去氮皮質醇，且第2單位劑型包 含1至3 mg去氫皮質醇。 1084-9534-PF 125 200902027 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無

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