TW200900407A - Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b] thiopyran-2-sulphonamide-7, 7-dioxide HCI - Google Patents

Description

200900407 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於一種用以製備5,6-二氫-4-(S)-(乙 胺基）-6-(S)-曱基-4H-噻哜[2,3-b]硫代吼喃-2-磺胺 -7，7 -二氧化物鹽酸鹽（一般被知曉為多佐胺鹽酸鹽

(Dorzolamide Hydrochloride))之改良方法。此化合 物是作為一藥劑以藉由抑制碳酸酐酶酵素（carbonic anhydrase enzyme)來降低眼内壓（intraocular pressure)而被描述於美國專利第4,797,413號中。

HC1 so2nh2 (I) 【先前技術】 一種製備多佐胺鹽酸鹽及它的衍生物之方法是 已知的。美國專利第 5,688,968號描述從手性 (chiral)5,6-二氫-4-(S)-羥基-6-(S)-甲基-4H-硫代吡喃 -7,7-二氧化物來起始以製備多佐胺HC1，如同合成途 徑1中所描述的： 200900407 合成途徑l

(、 被描述於EP 0 296 879中的方、、“、， 的箄效牵p丄 T的方法（果國4,797,413 的寺 >文累）疋特別相關的。Ε 途徑2及3中所Μ、/ 296 879是如同合成 (thiophene-2-thiol)起妗以制供夕 刀 瓜紅 衣備多佐胺鹽酸鹽 合成途徑2

U (I) 6 200900407 合成途徑3 :

〇*S-5- S^SOjNH V Q

被描述於EP 0296879中的方法（合成途徑2)具有 下列缺點：（a)起始材料（starting material)噻吩_2琉 醇是不穩定的並且歷經氧化以形成二硫化物 (dlsulflde)，造成viii之較低的產量（yield) ; (b)從續 酸（X)而來的磺胺（xii)之產量是非常貧乏的（35%)並且 需要使用18-冠-6醚（18-crown-6 ether)，其為昂貴 、 的；（c)醇（xiii)變成硬（sulfone)的氧化作用是使用 oxone(商品名，Du Pont公司的產品，學名為 PstaosiumPeroxymonosulfate，過單羥硫酸鉀，化學 式為KHSO5) ’其為非常昂貴並且危險的，而被施行； 且順/反異構物的分離是透過管柱層析法，其為工業 上不便利的，來被做成。 【發明内容】 本發明之目的在於提供一種用以商業化製造 7 200900407 5,6-二氫-4-(S)-(乙胺基）_6_(s)曱基 _4H•噻哜[2 3 b]硫 代吡喃-2-磺胺-7,7-二氧化物鹽酸鹽（―般被知曉為多 佐胺鹽酸鹽）之從穩定的2-溴噻吩起始的改良方法。 本發明之另一目的在於提供一種有關於製備多 佐胺鹽酸鹽的改良方法，其為涉及較少步驟的低耗時 並且增加生產效率。

本發明之另一目的在於提供一種有關於製造多 佐胺鹽酸鹽的方法，其避免昂貴催化劑的使用。 本發明之另一目的在於提供一種有關於製造多 佐fee鹽酸鹽的方法’其避免昂貴試劑的使用。 本發明之另一目的在於提供一種有關於製造多 佐胺鹽酸鹽的方法’其為產業上可實施的。 因此，本發明提供一種用於製備具有化學式（I ) 之 5,6-二氫-4-(S)-(乙胺基）-6-(S)甲基-4H-噻噚[2,3-b] 硫代吼喃-2-磺胺-7,7-二氧化物鹽酸鹽的方法，

該方法包含 (a)令其中X為鹵基（halo)之具有化學式Π的化合物 與鎂金屬反應並在以硫、三乙胺鹽酸鹽、巴豆酸 (crotonic acid)以及適當的鹼基來原位（in situ)處 8 200900407

理所產生之配於一有機溶劑中的格任亞試劑 (Grignard reagent)以獲得具有化學式m的化合 物，... υ (b)令具有化學式m的化合物與一氯化劑 (chlorinating agent)反應以獲得一醯氣（acid

chloride)，接著在一於有機溶劑中之路易士酸的 存在下々《亥gi氣經過一環化作用（CyCUsati〇n)以 獲得一具有化學式IV的化合物；

(c)令具有化學式w的化合物與氯磺酸 (chlorosulphonic acid)以及一氯化劑的一混合物 反應以形成一具有化學式χχ的碏醯氯 (Sulph〇nyl=hloride)、在一氯化的溶劑中萃取化學 式XX之續酿氣、以水洗務、乾燥並且基發氣化 的溶劑，隨後於有機溶劑中分解所得的化合物， 並以氨處理以獲得具有化學式V的化合物；

200900407

(d)還原具有化學式V的化合物以獲得具有化學式VI 的化合物； 〇H

(e)氧化具有化學式VI的化合物以獲得具有化學式 VII的化合物；

OH

(f)令具有化學式VII的化合物經一里特反應（Ritter reaction)而獲得具有化學式VIII的化合物：

〇 VDI (g)還原具有化學式VIII的化合物以獲得具有化學式 IX的化合物；

NH

0

IX 10 200900407 ⑻將具有化學式DC的化合物轉換成具有化學式 之其酸性加成鹽並自有機溶劑中再結晶豐富的踏 類且接者轉換具有化學式X XI之鹽類成為且有: 學式X的化合物。 /、方化

X ⑴溶解具有化學式X 化合物。 的化合物成為具有化學式I的 在本發明的一實施例中，在步驟（a)中，該有機 溶劑是選自於由醚、環醚（cyclic ethers)以及芳族烴 (aromatic hydrocarbon)所構成的群組。 在本發明的另一實施例中，該步驟（a)中所使用 的有機溶劑為四氫ϋ夫喃（tetrahydrofuran)。 在本發明的又另一實施例中，步驟（a)是在一選 自於由有機烷基胺以及吡啶（pyridine)所構成的群組 之驗的存在下被施行。 在本發明的又一實施例中，該鹼為三烷基胺 (trialkyl amine)。 在一較佳的實施例中，該鹼為三乙胺（triethyl amine)。 在本發明的另一實施例中，在具有化學式II的 200900407

Br以及I所構成的 步驟（a)是在一範圍 在步驟（b)中，該有 化合物中，X是—選自於由 群組之_基。 在本發明的另一實施例中 為0°C至70°C的溫度下被施行， 在本發明的另一實施例中 機’谷劑疋非咸子性非極性溶劑（aprotic non-polar solvent)。 在本發明的另一實施例中，所使用的非質子性非 極性溶劑（aprotic n〇n_p〇lar s〇lvent)是一諸如 Μ% 之氣化的溶劑。 在本發明的另一實施例中，該路易士酸是選自於 ΓιιΙΐΙ03 ZnCl2以及Μ〗'所構成的群組且較佳的為 在本發明的另-實施例中，化學式ιν的化 係與軋磺酸和氣化劑的混合物口 ϋ 式η之續I氣，然後萃取出在e:氣=有化學 翕，w '主、也 巳氧化〉谷劑中的碏醯

水巧洗、乾燥並蒸發氣化劑以獲得化與 的化合物。 〈又付化予式XX 在本發明的另一實施例中， p〇ci3、pcl5、PC1 虱化訓係從包含 以及S〇Cl2的群組 佳的為MDC。 中所選出，較 在本發明的另一實施例中，具 醯氣被溶解於—選自於❹ 予式XX之石黃 J所構成的群組之有 200900407 機溶劑中。 在Ί各B日ΑΑ η 一實施例中，該有機溶劑為四氫呋

一範圍為0°C至 在本發明的又 喃。 醯氯 用鼠石朋化納（sodium 0°C至40°C的溫度下被作 在一溶劑的存 borohydride)且於 用。 ^在本發明的又一實施例中，該溶劑是一低級脂族 醉（lower aliphatic aicohol)且較佳地為曱醇。 在本發明的另一實施例中，在步驟（e)中具有化 學式VI之化合物是在乙酸的存在下於20。(：至70。(：利 用過硼酸鈉（s〇dium 氧化。 在本务明的另一實施例中，在步驟（f)中具有化學 〇 式VH之化合物的里特反應是在一強酸還有乙腈中 於10°c至40°c下被作用。 在本發明的又一實施例中’該強酸是選自於由硫 酸以及一濃硫酸與發煙硫酸之混合物所構成的群組。 在本發明的另一實施例中，在步驟（g)中，還原 是在一選自於由醚以及環醚所構成的群組之有機溶 劑中使用二甲基硫化删烧（borane dimethylsulfide)被 作用。 200900407 在本發明的又一實施例中，在步驟 的有機溶劑為四氫咬喃。 斤使用 在本發明的另一實施例中，在 機峨選自於由一酮、一酿、一兩性非質子溶:有 &級月曰族醇、脂族煙以及芳族烴所構成的群組。 f本發明的又—實施例L旨為乙酸乙酉旨。 η ϋ 本發明的又一實施例中，用於步驟中形# 鹽的酸為-選自於由HC1、·、_: = 所構成的群組之礦酸（minera ， 、^ 於一低級脂族醇中的HC1。 Μ地為被溶解 在本發明的另一實施例中，用於 成鹽的酸為一乙醇HC1。 、 v驟（h)中形 在本發明的另—實施例中， 曰 劑是選自於由一g同、一 、 、，、口日日的有機溶 脂族醇、脂族烴或芳族二構子溶劑、低級 醋、低級脂族醇或其混厶構較佳地為一 醇或其混合物。 更么地為乙酸乙酯、乙 在本發明的又一實施 合物使用雙-P-甲笨基_L /、 子式X之化 酒石酸而被溶解。 酉石酸以及雙少甲苯基-D- 【實施方式】 本發明提供一種用以制 二氫-4-(S)-(乙胺基）·6_( Χ備具有化學式（I )之5,6- (S)甲基-4Η-。塞脊[2,3_b]硫代 14 200900407 吡喃-2-磺胺-7,7-二氧化物鹽酸鹽的方法，包含有9 個步驟，如下面合成途徑4所描述的： 合成途徑4

步驟I : 如合成圖徑5所顯示的，藉由令具有化學式Π之 化合物與鎂金屬反應隨後於0°C至70°C下以硫、三乙 Q 胺鹽酸鹽、巴豆酸以及適當的鹼基來原位處理所產生 ‘ 之配於一溶劑中的格任亞試劑以獲得具有化學式ΙΠ 的化合物來製備具有化學式ΠΙ的化合物， 合成途徑5

iv.Base Π xviii ΠΙ 15 200900407 化學式Π之X為一鹵基-Cl、-Br、-I，較佳址友 -Br。 土也為 該有機溶劑為醚、環醚或芳族烴，但較佳地為产 醚且更佳地為THF。該鹼為一有機烷基胺或。比啶衣 較佳地為三烧基胺且更佳地為三乙胺。 步驟Π : 如合成圖徑6所顯示的，藉由令具有化學式^工 ζΛ 之化合物與氯化劑反應，隨後在一配於一溶劑中之路 易士酸存在下於ot至4(rc下原位產生的化學式 XIX之醯氯的環化反應（cyclisation)來製備具有化學 式IV之化合物。 合成途徑6

該有機溶劑是一非質子性非極性溶劑，較佳地為 氯化的溶劑且更佳地為MDC。該路易士酸微Alci3、 ZnCl2或SnCl4且更佳地為SnCl4。 步驟m: 如合成途徑7中所顯示的，藉由令具有化學式以 之化合物與氣磺酸以及氯化劑的混合物於_1〇它至 10°c下反應、萃取所形成之配於一氣化的溶劑中的具 有化學式XX的續I氣、以水洗條、乾燥並且蒸發氯 16 200900407 化的溶劑來製備具有化學式v的化合物。溶解具有化 學式XX的績醒氯（sulfonyl chloride)於一適當的有 機溶劑中且接著以氨處理。 合成途徑7

該氣化劑是選自於P〇C13、PC15、PC13或S〇C12 且更佳地為 S〇C12。氯化溶劑是較佳地選自於 CHC13、MDC以及EDC，更佳地為MDC。用於溶解 磺醯氯的有機溶劑為一醚或一酮，較佳地為醚且更佳 地為THF。 步驟IV :

如合成圖徑8中所顯示的，在溶劑的存在下於 0°C至40°C下藉由利用氫硼化鈉還原具有化學式V之 化合物來製備具有化學式VI的化合物。 合成途徑8

17 200900407 步驟v : 如合成途徑9中所顯示的，在乙酸的存在下於 20°C至70°C下藉由利用過硼酸鈉氧化具有化學式VI 的化合物來製備具有化學式VII的化合物。 合成途徑9 〇

OH

so2nh2

NaBO,

OH

Ο 如合成途徑10中所顯示的，在強酸還有乙腈中 於10°C至40°c下藉由具有化學式VII之化合物的里 特反應來製備具有化學式VIII的化合物。 合成途徑10 又—，X -►

S02NH2 iiH2s〇4 ο

i.CH3CN

Ο A 'S02NH2 ο νπ 該等強酸為濃硫酸或濃硫酸與發煙硫酸之混合 物。 步驟VII : 在有機溶劑中藉由利用二曱基硫醚錯合物還原 18 200900407 具有化學式VIII的化合物來製備具有化學式ΙΧ的化 合物。如合成圖徑11中所顯示的。 合成途徑11

Ο 該等有機溶劑為、環醚，較佳地為環喊且 地為THF。 1主 步驟VIII : 如合成圖徑12所示的，藉由在一溶 =式ΙΧ的化合物轉換成為其酸性加成鹽隨 有機溶劑中或者一溶劑之混合物再結晶該富含二 Ο 類來製備具有化學式χ 、·- 獅、一紗 口奶4有機溶劑為一 钔-S曰、-兩性非質子溶劑、低級 或芳族栌，釦 ¥ ^ fe =:為被落解於低級脂族醇醇; 用於再結晶的有機溶劑為一綱、=地為 溶射、低級®族醇、脂族經或芳族佳地非質子 次其混合物’更佳地為乙醆乙酿、乙醇或 19 200900407 其混合物。 合成途徑12

精由使用雙卞曱苯基七酒石酸以及餽 基-D-酒石酸溶解1 又-P-曱本 ,, τ 有 式Χ之化合物來製供目女 化干式I的化合物。 衣備具有 根據本發明之製造多佐胺鹽酸鹽 使用m分做為—起始材 / =3有 噻吩-2-护醢。山# ^ 攻尤仗'用不穩定的 2 。由於具有化學式Iv 具有化學式III的化厶物被，疋直接地自 Ο :，該發明的方法需要少數的步驟。這減少了 Χ—= j劑的使用。發明的方法使用了便宜、商業上可取 付的過魏納作為—氧化劑，因而使得該方法更為峻 濟。該發明之方法利用形成鹽酸鹽作為一分離順:反 異構物的手段’因而避免了產業上麻煩的管柱層析 法。 實驗： 實施例1 : (RS>3-(2-硫醇噻吩）丁酸（III)的製備 將碘（iodine)的結晶以及2-溴噻吩（Π)(5 ·0 gm 20 200900407 0.0305 mole)加入至一配於THF(700 ml)之鎮削-(magnesium turnings)(20 gm，0.833 moles)的機械授 ' 拌混合物内以起始反應。一但反應被起始，2-演嗟吩 . (95 gm, 0.58 moles)被加入以維持回流，其接著被繼 績達2小時繼而被冷卻至45 C。硫（19.66 gm，0.614 moles)接著被加入並維持溫度低於5(TC且攪拌被繼 續達2小時。三乙胺鹽酸鹽（84 gm, 0.611 mole)接著 於45°C下被加入且攪拌被繼續達1小時。一配於 THF(200 ml)之二乙胺（80 gm，0.79 moles)以及巴豆 酸（63 gm, 0.7333 mole)的混合物接著於45°C下被加 入。該混合物被回流達18至20小時。pH是利用6 N HC1於0至15 °C下被調整至2至2.5。具有化學式（in) 的化合物以MDC來萃取並且被濃縮至乾燥以給予標 題化合物（123 gm，100%)。 !H NMR (CDC13) (5 1.35 (d, 3H, J = 6.9HZ, CH3) U 2.48 (dd, 1H, J = 8.0 J=16.1 Hz, CH2) 2.77 (dd, 1Π, J = 6.4 J=16.1 Hz, CH2) 3.36-3.42 (m, 1H, CH) 7.03 (dd, 1H, J = 3.4 J = 5.3 Hz, 3-H) 7.20 (dd, 1H, J=1.2 J = 3.4Hz, 4-H) 7.43 (dd, 1H, J=1.2Hz, J = 5.3Hz, 2-H) 實施例2 : 5,6二氫-4H-6-曱基噻哜[2,3-b】硫代吡喃 -4-酮（IV)的製備 將亞硫醯氣（thionyl chl〇ricie)(54.35 ml, 0.73 200900407 mole)逐滴地加入一配於 MDC(1845 ml)以及 DMF(10 ml)的自實施例1而來的產物（123 gm 0.609 • mole)之溶液中且混合物於37至40°C的回流溫度被

• 攪拌達2小時。該混合物被冷卻至-10°C且一配於 MDC 之 SnCl4(39.12 ml，0.33 moles)的溶液被逐滴地 加入並維持低於〇°C的溫度。該反應於0°C下被攪拌 達1小時，接著將水（500 ml)逐滴地加入同時維持著 溫度低於10°C。該等層（layers)被分離。水相以MDC | } 萃取而有機層以水接著飽和的礙酸氫鹽溶液，最後以 鹽水洗滌。MDC層接著以矽膠（silica gel)(100 gm) 攪拌、過濾並利用MDC洗滌。有機層以無水硫酸鈉 乾燥。最後，有機層被完全濃縮以得到標題化合物（91 gm，81.1%)。 ln NMR (CDC13) δ 1.48 (d, 3H, J = 6.9HZ, CH3) 2.69 (dd, 1H, J=11.4 J=16.8 Hz, CH2) 2.88 (dd, 1H, (J J=3.2 J=16.8 Hz, CH2) 3.80 (t, 1H, CH) 7.01 (d, 1H, J = 5.5 Hz, 3-H) 7.46 (d, 1H, J = 5.5Hz, 2-H) 實施例3: 5,6二氫-4H-6-曱基噻哜[2,3-b]硫代吡喃-4-酉同-2-石黃胺（V)的製備 將亞硫酸氯（71.67 ml, 0.987 mole)於（TC 至 l〇°C 下緩慢地加入一氣磺酸的攪拌溶液（196.9 ml，2.96 mole)中。該混合物於一為3(TC至32°C的溫度下被攪 拌達3小時並且接著被冷卻至。實施例2中製備 22 200900407 的化合物（91 gm，0.494 Mole)於0°C至5°C的溫度下 被緩慢地加入。該混合物接著於〇°c至5〇C的溫度下 被攪拌達1小時且溫度接著被升高到25至301：並被 ‘維持達5至10小時。MDC( 1000 ml)接著被加入且該

反應物（reaction mass)使用700 gm之溫度低於20°C 的冰來被停止。較低的有機層被分離。水層以MDC 萃取並且被混合至主要的有機層，其以冷水（chilled water)洗滌者。該有機層被濃縮以得到一黏稠部分 (J ^ (sticky mass)(130 gm)’ 其接著被溶解於 THF(100 ml) 中’冷的液態氨（150 ml)被加入其中。此被授拌達2 小時且冰水（2000 ml)被加入。這被進一步授拌達3 小時且過濾並以水洗滌’以及乾燥以得到標題化合物 (V)(65 gm，50%)。 !H NMR (DMSO d-6) δ 1.51 (d, 3H, J = 6.9HZ, CH3) 2.70 (dd, 1H, J=11.4 J=16.8 Hz, CH2) 2.93 (dd, ylH, J = 3.2 J=16.8 Hz, CH2) 3.80-4.0 (bm, 1H, CH) 4.62-4.80 (bim, 1H, CH) 7.32 (bs, 2H, NH2) 7.84 (d, 1H, J=5.5Hz, 3-H) 實施例4: 5,6二氫-4H-4-經基-6-曱基嗟〇弄【2,3-b】碰 代吼喃-2-磺胺（VI)的製備 將氫石朋化鈉（7.03 gm, 0.185 mole)加入一配於曱 醇（455 ml)之自實施例3而來的產物（65 grn, 0.247 mole)的懸浮液且生成的混合物於25至30°C下被撥 23 200900407 拌達2小時。曱醇自反應混合物被濃縮以得到一黏稠 部分。將水（1000 ml)加入該黏稠部分且該混合物被攪 拌達0.5小時且pH利用乙酸被調整到6.5至7.0。攪 拌接著於20至25°C下被進行1小時。得到的產物被 過慮且以水洗滌。濾餅（cake)被吸乾以儘可能地移除 更多水，並且被乾燥以得到標題化合物（64.4 gm， 99%)。

Ο 實施例5 : 5,6二氫-4H-4-羥基-6-甲基噻噚丨2,3-b]硫 代吼味-2-續胺-7,7-二氧化物（VII)的製備 將過硼酸鈉（83.48 gm, 0.545 mole)加入一配於 乙酸（320 ml)之自實施例4而來的產物（64.4啡， 0.242 mole)的懸浮液且生成的混合物於以至3〇它下 被授拌it 1小日守，接著被加熱以達到溫度⑹至Μ。。 並被維持達3小時。乙酸自該反應混合物被濃縮以得 :-黏稠部分’其被溶解於水(彻加)中。產物以乙 2醋萃取。有機層被濃縮韓持内部㈣100 ml 冷卻到〇至代並攪拌達2小時。產物被過 :更=乙酸乙輸条。濾餅被吸乾以儘可能地移 示更夕乙g夂乙酯，並且被 gm，76 27%)。 乾、以付到標題化合物(55 2H CH ) ^ (DMS〇 d'6) 6 L49 3H, CH3) 2.42 (m, Μ b M W 1H，6·Η) 4.61H，㈣ 7.51 (bs, 2H，NH2) 7.69 (bS, 1H，3_h) 24 200900407 實施例6 : 5,6二氫-4H-4-乙醯胺基-6·曱基嗟0弄 [2,3-b】硫代吡喃-2-磺胺-7,7-二氧化物 (VIII)的製備 • 一配於乙腈（715 ml)之自實施例5而來的產物 (55 gm, 0.185 mole)的溶液被冷卻到〇至5°c且將硫 酸（167.5 ml, 3.144 mole)逐滴地加入並維持溫度於〇 至5°C。該溫度被允許升高到25至30°C。該混合物 ^ 被攪拌達25至27小時。該反應混合物在低於5。〇下 被加入水及乙酸乙酯的混合物中並利用5 0 %氫氧化 鈉溶液將反應混合物的pH調整至7.5。硫酸鈉鹽被 過濾並以乙酸乙酯洗務。有機層被分離。水層以乙酸 乙酯洗滌。有機層被濃縮以得到如標題化合物（VIII) 的黏稠部分（50 gm.91.6%)。 ]H NMR (DMSO d-6) δ 1.47 (d, 3H, CH3) 1.96 & 2.01 (s，各個 3H，COCH3) 2.30-2.60 (m，2H，CH2) U 3.70-3.85 (m, 1H, CH) 5.20-5.30 (m, 1H, CH) 7.44 & 7.88 (s, 2H, NH2) 7.59 (s, 1H, 3-H) 實施例7 : 5,6二氫-4H-4-乙胺基-6-曱基噻噚[2,3-b】 硫代吡喃-2-磺胺-7,7-二氧化物（IX)的製 備 —配於THF(80 mole)之自實施例6而來的產物 (5〇 gm, 〇. 148 mole)於0至5。(：下被加入一二曱基硫 化石朋燒錯合物（52.59 ml, 0.546 mole)以及THF(108 25 200900407 ml)的溶液中。溫度被允許升高到25至3(rc且混合 物被攪拌達10小時。該反應混合物於〇至5它下被 加入1N硫酸（190 ml)且攪拌歷時1小時。pH是利用 ' 50%氫氧化鈉溶液被調整到7，並被攪拌達1小時且 產物接著以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層被濃縮以得到 如標題化合物（IX)的黏稠部分（39.5 gm，82.41。/。）。 實施例8:反式5,6二氫-4H-4-乙胺基-6-甲基售脊 n 【2,3-1>】硫代吡喃-2-磺胺-7,7-二氧化物（又) ' 的製備 一配於乙酸乙酯（426 ml)中的自實施例7而來的 產物（39.5 gm, 0.132 mole)之溶液被冷卻到〇至5。〇 且將乙if· HC1(20 ml)加入並於0至5°C下被授拌達3 小時。該產物被沉殿出、過濾、並以冷乙酸乙醋洗務。 濾餅被吸乾以儘可能地移除更多乙酸乙酯，並且被乾 燥以得到標題化合物（21 gm)。該產物被懸浮到乙酸 Ο 乙酯（210 ml)、回流達1小時，接著被冷卻至1〇〇c。 δ亥產物被過遽並以冷乙酸乙醋洗務。濾、餅被吸乾以傳 可能地移除更多乙酸乙酯，並且被乾燥以得到標題化 合物的鹽酸鹽（18 gm)。該鹽接著以碳酸氫鈉的飽和 溶液處理且混合物以乙酸乙酯處理。有機萃取物被乾 燥、過濾且濃縮到乾燥以給予標題化合物（χ)(15 gm， 37.98%)。 實施例9 : 5,6二氫-4H-4-(S)-乙胺基_6_(s)_曱基噻哜 26 200900407 [2，3 -b ]硫代α比喃-2 -續胺-7，7 -二氧化物鹽酸 鹽（I)的製備 ，一配於η-丙醇（1600 ml)中之自實施例8而來的 化合物（18 gm，0.0462 mole)以及雙-P-曱苯基-D-酒石 酸一水合物（monohydrate)(4.55 gm，0.01125 mole) 的混合物被加熱至沸騰且熱的溶液被濾過一具有— 層炭（charcoal)的助濾器塾片（filter-aid pad)。濾液藉 由沸騰而被濃縮至大約（400 ml)的體積且接著被允許 結晶。在靜置過夜後，結晶被濾出且材料從n_丙醇 (400 ml)更被再結晶兩次以產生一具有自由驗相對於 酸為2:1的鹽類。從這再結晶而來的化合母液 (combined mother liquors)被保留以供 B PI* 段。鹽類 接著以一碳酸氫納的飽和溶液處理且混合物以乙酸 乙酯萃取。有機萃取物被乾燥、過濾並濃縮至乾燥以 . 產生（3.2 gm)的自由鹼。鹽酸鹽從5.6 N HC1乙醇被 〇 製備且自甲醇-異丙醇結晶以產生（2.83 gm)的（+ )異 構物、SOR 8.23(C 0.9 曱醇）M.P. 283-285°C。化合 的母液以碳酸氫鈉的飽和溶液處理且混合物以乙酸 乙醋萃取。有機萃取物被乾燥、過濾並濃縮至乾燥。 殘餘物以配於n_丙醇（1600 ml)之雙-p-甲苯基-L-酒石 酸一水合物（4.55 gm，0.01125 mole)處理且異構物藉 由前述步驟被分離以給予標題化合物⑴（3.75 gm， 22.48%) SOR =-8.34 (C 1，甲醇）M.P. 283 至 285t。 27 200900407 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 200900407 十、申請專利範圍： 1.一種用於製備具有化學式（I)之 -4-(S)-(乙胺基）_6-(S)-甲基·4H_噻噚[2 吡喃-2-磺胺-7,7-二氧化物鹽酸鹽的方法 5，6 --一 氣 3 - b ]硫代

   〇6s、\〇 8八^〇2阳2 0) 該方法包含： (a)令其中X為鹵基之具有化學式n的化合物與 鎂金屬反應並以硫、三乙胺鹽酸鹽、巴豆酸以 及適當的鹼來原位處理所產生之配於一溶劑 中的格任亞試劑以獲得具有化學式瓜的化合 物； Ο Ο

   π S' m

   (b)令具有化學式瓜的化人 > ]1匕口物與一氣化劑反應以 獲得一醯氯，接著在一改且 考在路易士酸的存在下令該 醯虱經過一環化作用緙 作用而獲侍具有化學IV的化 合物；

   29 200900407 (C)令具有化學式IV的化合物與氯磺酸 (chlorosulphonic acid)以及一氯化劑的一混合 物反應以形成一具有化學式XX的磺醯氯 (sulphonylchloride)、在一氯化的溶劑中萃取 化學式XX之磺醯氯、以水洗滌、乾燥並且蒸 發氯化的溶劑，隨後於有機溶劑中分解所得的 化合物，並以氨處理以獲得具有化學式V的化 合物；

   (d)還原具有化學式V的化合物以獲得具有化學式 VI的化合物；

   so2nh2 VI

   (e)氧化具有化學式VI的化合物以獲得具有化學 式VII的化合物； 0H

   so2nh2 (f)令具有化學式VII的化合物經一里特反應而獲 得具有化學式VIII的化合物； 30 200900407

   vm (g)還原具有化學式VIII的化合物以獲得具有化學 式IX的化合物；

   (h)將具有化學式Ix的化合物轉換成具有化學式 之/、酉文性加成鹽並自有機溶劑中再結晶 田3的鹽類且接著轉換具有化學式XXI之鹽 成為具有化學式X的化合物；以及

   XXI ⑴溶解具有化學式X 的化合物。 X 的化合物成為具有化學式 其中在步驟（a) 環醚以及芳族烴 2.如申凊專利範圍第1項之方法 中’该有機溶劑是選自於由_、 所構成的群組。 31 900407 3·如申請專利範圍第丨 所传用沾士 、 万法’其中該步驟（a)中 斤：用的有機溶劑為四氫咳喃。 ’-選dr1項之方法，其中步驟⑷是在 二=基胺…~组的 其中該鹼為三烷 5. 如申晴專利範圍第1項之方法 基胺。 ' 6. 如申請專利範圍第丨 胺。 〈方法，其中該鹼為三乙 7. 如申請專利範圍第1 -V ΤΤλζ. <方法，其中在具有化學 式II的化合物中，X為 τ λ為—選自於由a、Br以及I 所構成的群組之齒基。 8. 二申請專利範圍第1項之方法，步驟⑷是在一範 9為〇 C至70¾的溫度下被施行。 9’如申請專利範圍帛1項之方法，其中在步驟⑻ W中，该有機溶劑是一非質子性非極性溶劑。 申請專利範圍第9項之方法，其中所使用的非 u質子性非極性溶劑是一氣化的溶劑。 L如申請專利範圍第10項之方法，其中該氯化的溶 劑是MDC。 2 -if* , 甲言月專利範圍第1項之方法，其中用於步驟（b) 中的路易士酸是選自於由A1C13、ZnCl2以及SnCl4 所構成的群組。 32 200900407 13. 士口申請專利範圍第Μ之方法，其中用於步驟⑻ 中的路易士酸是SnCl4。 14. ^請專利範圍第1項之方法，其中在步驟⑷中 氣化』係攸包含FOCI、PA、pa以及s〇cl2 的群組中所選出’而氣化溶劑係從包含〔HA、 mdc以及EDC的群組中所選出。 15:e專利範圍第14項之方法，其中該氯化劑為 16. 如申請專利範圍第 為MDC。 貞之方法’其中該氣化溶劑 17. 如申請專利範圍第i . , 方去，其中具有化學式 ㈣^在步驟⑷中被溶解於-選自於由 =及_構成的群組之有機溶劑中，然後以氨 18. tl=範圍第14項之方法，其中用於步驟⑷ 中的有機溶劑為四氫吱喃。 = 利範圍第1項之方法，其中在步驟⑻中 40以：溶劑的存在下以及在-範圍為0。。至 40C的服度下使用氫硼化鈉來被作用。 20. 如申請專利範圍第μ項之方沬甘山 低級脂族醇。 方去，其中該溶劑為一 21. 如申請專利範圍第2〇項 醇是甲醇。 '之方法’其中該低級脂族 33 200900407 22. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中在步驟（〇中 具有化學式VI之化合物是在乙酸的存在下於 20°C至7(TC下以過硼酸鈉來氧化。 23. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟（f)中 具有化學式VII之化合物的里特反應是在一強酸 加上乙腈中於1(TC至4〇t下被作用。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該強酸是選

   自於由硫酸以及濃硫酸與發煙硫酸之一混合物所 構成的群組。 25. 如申請專利範 還原是在一選 有機溶劑中使 26. 如申請專利範 中的有機溶劑 27. 如申請專利範 中，該有機溶 非質子溶劑、 構成的群組。 28·如申請專利範 乙@旨。 圍第1項之方法，其中在步驟（幻中 自於由鱗以及環醚所構成的群組之 用二曱基硫化硼烷來被作用。 圍第25項之方法，其中用於步驟（g) 為四氫咬α南。 圍第1項之方法，其中在步驟（h) 劑是選自於由一酮、一酯、一兩性 低級脂族醇、脂族烴以及芳族烴所 圍第27項之方法，其中該酯為乙酸 ::;青：利範圍第1項之方法’其中用於步驟(1 成鹽的酸是一選自於由配於一低級脂族g 中之hC1、h2S〇4、hn〇3以及腿所構成的群差 200900407 之礦酸。 30·如申請專利範圍第29項之方法， 乙醇HC1。 /、甲该礦酸為一 31.如申請專利範圍第ι項 中供再結晶的有機溶 用於步驟 -兩性非質子溶劑、低級脂族醇由：购、-及方私烴所構成的群組。 知族烴以 3 2 申請專利範圍第31項之方法，其中 是選自於一黯、低級脂族醇及其混合^有機溶齊I 33. 如申請專利範圍第32項之方法，其 是選自於乙酸乙醋、乙醇及其混合物。機心劑 34. 如申％專利範圍第ι項之方法，其中具有化學式 Χ之化合物是使用雙-Ρ-曱笨基-L-酒石酸以及雙 -Ρ-曱笨基-D-酒石酸來被溶解。 35 200900407 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（ ）圖。 . (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 4