TW200848019A - Aryl sulfonamides useful for modulation of the progesterone receptor - Google Patents

Description

200848019 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 發明領域 用於調節黃體酮受體之芳基磺醯胺。 5 【先前技術】 發明背景 黃體酮受體(PR)激動劑與拮抗劑，亦被稱為PR調節 劑，已經被敘述用於避孕以及種種其他的適應症。 需要的是用作為PR調節劑之任擇的非類固醇化合 10 物。 【發明内容】 發明概要 於一個態樣中，說明以下結構之化合物，其中RrR7係 如本文中定義的。

於一個另外的態樣中，提供使用本文中說明的化合物 之避孕；治療或預防纖維瘤（fibroids);治療或預防子宮肌 瘤（uterine leiomyomata);治療或預防子宮内膜組織異位、 機能障礙性出血，和多囊性卵巢症候群；治療或預防激素 20 依賴性癌症；提供激素補充療法；刺激食物攝取；同步化 動情期；以及治療週期相關的症狀的方法。 於另一個態樣中，說明用於製備以下結構之化合物 200848019 的方法’其中係如本文中定義的。

本發明其他的態樣和優點由以下之本發明的詳細說明 會立即變得明顯。 t實施冷式】 較佳實施例之詳細說明 提供是黃體酮受體調節劑之化合物。此等化合物係具 10有式I且具有以下結構的那些：

其中，心和112係分別地選自於：Η，CiiC6烷基，經取 代之（^至(：6烷基，（：3至〇：8環烷基，經取代之C3至C8環烷 15 基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜 環，經取代的雜環，C3至C6烯基，c3至c6經取代的烯基，c3 至C6炔基，經取代的CdC6炔基，-(CHmXn)zCHpXq，0-Q 至C6烧基’ 0-CjC6經取代的燒基，和〇_(CHmXn)zCHpXq ; 或是心和尺2可以一起形成一個4至8個環原子的環，其在其 20主鏈含有碳原子和1至4個N、〇、S，或S〇2，且環的任何c 200848019 原子或N原子係選擇性地被(^至(：4烷基、F，或CF3所取代； R3、R4、R5和R6係分另J地選自於：Η，鹵素，CN，C^C6 烷基，經取代之（^至(：6烷基，-(CHmXn)zCHpXq，C3至C6 環烷基，經取代之C3至C6環烷基，O-QSQ烷基，。-(^至 5 C6 經取代的烷基，〇H，NH2，NH-(CHmXn)zCHpXq， 0_(CHmXn)zCHpXq，N-{(CHmXn)zCHpXq}2，芳基，經取代的 芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，和經取代的雜環； X係鹵素；m和η分別地是0至2，但有條件是m + n = 2 ; p和 q分別地是0至3，但有條件是p + q = 3 ; z是0至10 ; R7係選 10自於Η，CjC6烷基，經取代之CjC6烷基，c3至c6環燒 基，和經取代之C3至C6環烷基；或是其之一藥學上可接受 的鹽、互變異構物、代謝物或前藥。 於一個實施例中，R?係一分支的(^至仏烷基。於另_ 個實施例中’ R3、R4、R5和R6係Η。於一個另外的實施例中， 15 R4係Η或鹵素。於還有一個另外的實施例中，rs係η或南 素。於另一個實施例中，R?係CH3。於再另一個實施例中， R7係(^至(：6烷基。於還有一個另外的實施例中， (^至匕烷基。於再一個另外的實施例中，I係η，（^至^ 烷基，經取代之<^至(：6烷基，a至C6環烷基，或是CF3。 20 於另一個實施例中，h係CH^C：3至Q環烷基。於再另一個 實施例中，R3 或 R6 是 NH-(CHmXn)zCHpXp，例如：NH(Cj C6烷基）。於一個另外的實施例中，&或&是 N{(CHmXn)zCHpXq}2，例如：N{( CjC6 烷基)}2，其中q 至C6烧基基團可以是相同或不同的。於還有另一個實施例 200848019 中，RjnR2被結合以形成一咐洛咬、°辰唆、四氫旅喃、嗎 福琳，或是ϋ比洛。於一個另外的實施例中，R3或尺6是Η，鹵 素，OCF3，CF3，或N(CH3)2。於再另一個實施例中，R4和 R6分別地是Η或F。於一個另外的實施例中，R3係Η或OCF3。 5 於再另一個實施例中，R4和R6分別地是Η或F。於另一個實 施例中，R4和R5分別地是Η或F。於還有另一個實施例中， R5係Η、CF3、N(CH3)2，或F。於一個另外的實施例中，Κ 係Η或(^至(：6烷基；R2係Η、（^至仏烷基、經取代之（^至 C6烷基，或C3SC6環烷基；或是RjnR2係用Ν原子結合以形 ίο 成一個四氫。比洛、σ辰咬、四氫°辰喃、嗎福琳，或σ比洛；r4 和R5分別地是η或F; R3和R6分別地是Η、鹵素、CF3, OCF3， 或N(CH3)2 ;或是RACjC6烷基。 本發明人發現到本文中說明的化合物不只作用為有效 的PR調節劑，而且其等具有改善的溶解度當相較於時其他 15 的PR調節劑本技藝中。另外，本文中說明的化合物當於活 體内投藥時具有優良的生物可利用性以及對於其他的核激 素受體是有選擇性的。 當說明時該等化合物可以含有一或多個不對稱的中心 以及因而能造成光學異構物和非鏡像異構物。該等化合物 20 能包括光學異構物和非鏡像異構物；外消旋且分割的、鏡 像異構上純的R和S立體異構物；其他的R和S立體異構物的 混合物；以及其之藥學上可接受的鹽。 術語π烷基’’於本文中係用來提及直鏈與支鏈的飽合脂 肪族的烴基團二者。於一個實施例中，一烷基基團具有1至 200848019 大約8個碳原子（亦即，Q、C2、C3、C4、C5、C6、C7，或 是〇8)。於另一個實施例中，一烷基基團具有1至大約6個碳 原子（亦即，C〗、C2、C3、C4、C5或C6)。於一個另外的實施 例中，一烷基基團具有1至大約4個碳原子（亦即，Q、C2、 . 5 C3*C4)。於再一個另外的實施例中，一烷基基團具有1至4 ， 個碳原子（亦即，C!、c2、或c4)。 術語’’環烷基’’於本文中係用來提及環狀、飽合的脂肪 族的烴基團。於一個實施例中，一個環烷基具有3至大約8 / 個碳原子（亦即，c3、c4、c5、c6、c7，或c8)。於另一個 10 實施例中，一個環烷基具有3至大約6個碳原子（亦即，C3、 C4、C5或C6)。於一個另外的實施例中，一個環烷基具有3 至6個碳原子（亦即，C3、C4、（：5或(：6)。 術語’’烯基’’於本文中係用來提及具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈與支鏈的烷基基團二者。於一個實施例中， 15 —烯基基團含有3至大約8個碳原子（亦即，C3、C4、C5、C6、 C7，或是C8)。於另一個實施例中，一烯基基團具有1或2個 / ' 碳-碳雙鍵以及3至大約6個碳原子（亦即，C3、C4、C5或C6)。 - 於一個另外的實施例中，一烯基基團具有1或2個碳-碳雙鍵 以及3至6個碳原子（亦即，C3、C4、C5或C6)。 20 術語π炔基”於本文中係用來提及具有一或多個碳-碳三 鍵之直鏈與支鏈的烷基基團二者。於一個實施例中，一炔 基基團有3至大約8個碳原子（亦即，C3、C4、C5、C6、C7， 或是C8)。於另一個實施例中，一炔基基團含有1或2個碳-碳三鍵以及3至大約6個碳原子（亦即，C3、C4、C5或C6)。於 200848019 一個另外的實施例中，一炔基基團含有1或2個碳·碳三鍵以 及3至6個碳原子（亦即，c3、c4、c5*c6)。 術語”經取代的烷基”、”經取代的烯基”、，，經取代的炔 基’’，和”經取代的環烷基”係提及烷基、烯基、炔基，和環 5烷基，其各別地具有分別地選自於以下、而不限於以下的 一、二’或更多取代基：氫，鹵素，CN，0H，n02，環烧 基，胺，芳基雜環，芳基，烧氧基(alk〇xy)，芳基氧基，烧 氧基(alkyloxy)，院基魏基，烧基魏基，胺，以及芳基硫基。 於一個實施例中，於一烷基中的一或多個碳原子具有二或 10更多取代基。 如本文中使用的術語”芳基硫基”係提及S(芳基)基團， 連接的點係經由硫原子以及該芳基基團能是如上指出經取 代的。如本文中使用的術語”烧氧基(alk〇xy)”係提及〇(烷基） 基團’連接的點係經由氧原子以及該烷基基團能是如上指 15出經取代的。如本文中使用的術語”芳基氧基，，係提及〇(芳 基)基團，連接的點係經由氧原子以及芳基基團能是如上指 出經取代的。 如本文中使用的術語，，烷基羰基，，係提及c(o)(烷基）基 團’連接的點係經由羰基部分的碳原子以及該烷基基團能 20 是如上指出經取代的。 如本文中使用的術語’’烷基羧基”係提及c(o)o(烷基） 基團’連接的點係經由羧基部分的碳原子以及該烷基基團 能是如上指出經取代的。 如本文中使用的術語”烷胺基”係提及二級和三級胺二 10 200848019 者，連接的點係經由氮原子以及該等烷基基團能是如上指 出經取代的。烧基基團可以是相同或不同的。 如本文中使用的術語素"係提及C1、Br、F，或是工 基團。 5 如本文中使用的術語’’芳基，，係提及一個例如大約6至 14個碳原子的芳香族、碳環系統，其能包括—單環或祠合 或連接在一起的多芳香族環，稠合或連接的環的至少一部 份形成共軛的芳香系統。芳基基團包括，但不限於：苯基、 萘基、聯苯、蒽基、四氫萘基、菲基、茚、苯并萘基，以 10 及苐基。 術δ吾經取代的务基”係提及一個被一或多個取代基所 取代的芳基基團，包括：鹵素，CN，OH，Ν02，胺，烷基， 環烷基，烯基，炔基，烷氧基(alk〇Xy)，（^至(：3全氟烷基， <^至(：3全氟烷氧基，芳氧基，包括-0-(Clsc1()烷基）或 15 -〇_(ci至c1()經取代的烷基)之烷氧基，包括-(：〇-((：1至(：10烷 基）或-CCKCiSCw經取代的烷基）之烷基羰基，包括 烷基）或-COCKQSCio經取代的烷基）之烷 基羧基，_C(NH2)=N-OH，_S02-(CeC1()烷基），-S02-(Cj c10經取代的烷基），-0-CH2-芳基，烷胺基，芳基硫基，芳 20 基，或雜芳基，該等基團可以是經取代的。合意地，一個 經取代的芳基係被1至大約4個取代基所取代。 如本文中使用的術語”雜環（heterocycle)’’或”雜環系 (heterocyclic)’’能夠可交換地用來提及一個安定的、飽合的 或部分未飽合的3-至9-員的單環或多環雜環系環。雜環系環 11 200848019 在其主鏈具有碳原子以及一或 ^ 乂夕個包括氮、氧，與硫原子 之雜原子。於一個實施例中，雜 .^ , i 长糸裱於環的主鏈具有1至 大、力4個雜原子。當雜環系環於 0 士 &々* 、^、主鍵含有氮或硫原子 5 10 15 20 L鼠^射可以是氧化的。術語或，， 雜㈣㈣―也係提及多環系環，其卜個雜環 錢係被稠合至大約6至大約14個碳原子的_絲環。雜環 純歧由提供所形成_環系環的結構是化學上安定的 一T原子或碳原子而連接至該芳基環。於—個實施例中， 雜環系環包括具有1至5個環的多環系統。 •種種的雜環基團係本技藝中已知的以及包括，而不限 於：含有氧之環、含有氮之環、含有硫之環、含有混合的 ’、子之環、含有雜原子之稠環，以及其等之組合。雜環 之只例包括，而不限於：四氫吱喃基、呢咬基、2-側 氧底疋基、吡咯啶基、嗎福啉基、嘍嗎福啉基、噻嗎福啉 基亞砜、哌喃基、吡喃酮基(Pyronyl)、戴奥辛基(di〇xinyl)、 气比萍基、二硫醇基(dithiolyl)、氧硫醇基、二gtr坐基、 %塞唑基、嘮畊基、噚噻畊基(oxathiazinyl)、笨并哌喃基、 笨并嘮畊基以及仙基。 如本文中使用的術語”雜芳基”係提及一個安定的芳香 、-至Μ員的單環或多環含有雜原子之環。雜芳基環在其 主鏈具有碳原子以及一或多個包括：氮、氧，與硫原子之 雜原子。於一個實施例中，雜芳基環於環的主鏈含有1至大 、、勺4個雜原子。當雜芳基環於環的主鏈含有氮或硫原子時， 氮或硫原子可以是氧化的。術語，，雜芳基”亦提及多環系 12 200848019 環，其中一個雜芳基環係被稠合至一芳基環。雜芳基環能 經由提供所形成的雜環系環的結構是化學上安定的一雜原 子或碳原子而連接至該芳基環。於一個實施例中，雜芳基 環包括具有1至5個環的多環系統。 5 種種的雜芳基係本技藝中已知的以及包括，而不限 於··含有氧之環、含有氮之環、含有硫之環、含有混合的 雜原子之環、含有雜原子之稠環，以及其等之組合。雜芳 基之實例包括，而不限於：呋喃基、吡咯基、，比唑基、咪 唑基、三唑基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、吡畊基、三讲 10基、氮口平基(azepinyl)、噻吩基、二硫醇基(dithi〇lyl)、氧 硫醇基、噚唑基、噻唑基、噚二唑基、噚三唑基、氧雜卓 基（oxepinyl)、硫雜卓基（thiepinyl)、二氮 口平基 (diazepinyl)、苯并呋喃基、硫石腦油族(thi〇napthene)、吲 哚基、苯并唑基、嘌呤啶基(purindinyl)、哌喃并吡咯基、 15異吲嗤基、吲哚嘮畊基、苯并呤唑基、喳啉基、異喳啉基、 苯并二腙基(benz〇diazonyl)、萘啶基(napthylridinyl)、苯并 σ塞吩基、t定π比π定基(pyrid〇pyridinyi)、π丫唆基(acridinyi)、 咔唑基，以及嘌呤基環。 如本文中使用的術語”經取代的雜環”和，，經取代的雜 20芳基”係提及一個雜環或雜芳基，其具有一或多個包括以下 之取代基：i素，CN，OH，Ν02，胺，烷基，環烷基，烯 基’炔基，（^至匕全氟烷基，〇1至(：3全氟烷氧基，烷氧 基(alkoxy) ’芳氧基，包括_〇_(CjCi〇烧基）或各❿至^。 經取代的烧基）之烷氧基，包括-CCKGSCw烷基）或 13 200848019 -CO-(C^C1()經取代的烷基)之烷基羰基，包括-C00_(Cd Cio烧基）或-COOJCiSCw經取代的烷基）之烷基鲮基， -C(NH2)=N-〇H，_S02-(CiC1G烷基），-S02-(CdC1G經取代 的烷基），-O-CH2-芳基，烷胺基，芳基硫基，芳基，或雜 5芳基，該基團可以選擇性地被取代。一個經取代的雜環或 雜芳基可以有1、2、3，或是4個取代基。 該等化合物可以包含本文中提供的結構之互變異構形 式，其係特徵在於畫出的結構之生物活性。另外，也可以 以自藥學上或生理上可接受的酸、鹼、鹼金屬和鹼土金屬 1〇所衍生的鹽類形式使用化合物。 藥學上可接受的鹽類能由有機和無機酸所形成，包 括，例如：乙酸、丙酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸、琥珀酸、 延胡索酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、酞酸、 氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘烯磺酸、 15苯石頁酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，以及同樣地知曉的可接受 的酸。鹽類亦可以由無機鹼形成，合意地鹼金屬鹽類包括， 例如··鈉、鋰，或是鉀，以及由有機鹼形成，例如：氨鹽， 單、一，和三甲基銨，單、二，和三乙基銨，單、二，和 三丙基銨(異和正），乙基二甲基銨，苯甲基二甲基錢，環己 2〇基銨，苯甲基銨，二苯甲基銨，基咬鑌，嗎福琳鏽（m〇rph〇、 linumi)，吡咯烷鏽(pyrr〇lidini·)，六氫吡畊鑌，ι_甲基基 定鈿4_乙基嗎福啉鑌，1_異丙基吡咯烷鑌，1，4_二甲基六 氫咐啡鏽，^丁基基謂，2•甲基基顿，丨·乙基j•甲 基基咬鑌，單、二，和三乙醇銨，乙基二乙醇銨，n_丁基 14 200848019 單乙醇銨，參(羥基甲基）甲基銨，苯基單乙醇銨，以及類似 物。 生理上可接受的鹼金屬鹽以及鹼土金屬鹽可以包括， 而不限於：以酯，以及胺甲酯的形式之鈉、鉀、鈣，和鎂 此等鹽類，以及其他的化合物，可以以酯、胺甲酯和 其他常見的’’前藥”形式存在，當以此等形式予以投藥時， 其等於活體内轉變成活性部分。於一個實施例甲，該等前 藥是酯。於另一個實施例中，該等前藥是胺甲酯。參見， 10 例如：B· Testa和 J· Caldwell, "Prodrugs Revisited: The ’’Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design”， Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed.? John Wiley & Sons (1996)。 本文中討論的化合物也包含”代謝物’’，其等係藉由 15 細胞或個體加工化合物所形成的獨特的產物。合意地’代 謝物係於活體内形成。 本文中說明的化合物可以僅僅使用本技藝中已知的試 劑和步驟予以製備。然而，根據本發明人之此等試劑和步 驟的組合係備置以下結構之化合物，其中RrR7係如以上所 20 定義的。 H Η

15 200848019 概括來說，式i的化合物係藉由以下方式製備：於種種 的條件之下組合一芳磺醯基（1)與一胺(2)以形成芳基磺醯 胺(3)。芳基磺醯胺可以接而與一吼洛腈（cyanopyrrole)搞合 以形成式I的化合物。參見，途徑1。

途徑1 第一步驟包括令一胺，例如：HNR1R2，和一具有以下 的結構之芳磺醯基反應，其中R 3 - R 6係如以上所定義的，L G 是可以選自於Cl、Br、F，或是咪唑的一離去基，以及D係 10 一鹵素或石黃酸鹽（sulfonate)。於一個實施例中，D係鹵素。 於一個另外的實施例中，D係Br。於另一個實例中，D係磺 酸鹽。

15 使用一胺，例如：HNRiR^，Ri和R2係如以上所定義的， 來製備的磺醯胺。於一個實施例中，使用大於一當量的胺。 於另一個實施例中，使用大約10當量的胺。反應也合意地 於一鹼的存在下執行。可以選擇種種的鹼供此反應中使用 以及可以由一個熟悉此藝者來選擇。鹼之實例包括，尤其： 16 200848019 碳酸鈉、碳酸钟、氣化铯、氟化钟，或是構酸钟。反應典 型地於二氯甲烷内執行，然而其他的溶劑可以由具有技藝 者選擇。藉由這樣，一具有以下的結構之磺醯胺被製備， 其中Ri-R6和D係如以上所定義的。 5

D^ (3) 磺醯胺接而與一包含一離去基之吡咯耦合。於一個實 施例中，包含一離去基之吡咯是一含有一離去基之吡咯 腈。於一個另外的實例中，包含一離去基之吡咯是一具有 10 以下的結構之硼酸(5)，其中R7係如以上所定義的。於另一 個實例中，包含一離去基之吡咯是一具有以下的結構之硼 酸(5)的錫衍生物，其中R7係如本文中定義的"烷基”。 Η

烧基 Η

Η

OH (5) 於一個另外的實例中，包含一離去基之吡咯可以製備 自二異丙胺鋰、一硼酸三烷基酯，以及一具有以下的結構 之口比咯(4)，其中R7係如以上所定義的。種種的删酸三烧基 酯可以由一個熟悉此藝者選擇供用於耦合。硼酸三烷基酯 之特定實例包括，而不限於：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯， 17 15 200848019 或是獨酸三異丙酯。 v

N<V R7 (4)。 搞合合意地係於一把催化劑的存在下執行。本技藝中 5 有種種會於耦合有用的可得的鈀催化劑以及包括，而不限 於：四（三苯基膦）化！巴（tetrakis(triphenylphosphine) palladium) (0)或是|巴二苯亞曱基丙酮 (palladium dibenzylidene acetone)，於三丁基膦的存在下（Fu 等人，J. Am. Chem. Soc·，2000，122, 4020)，以及於Hartwig等人，J. 〇rg. 10 Chem. 2002，67，5553 中說明的催化劑（catalysts)/催化劑 (catalyst)系統。耦合也包括一種驗以及可以由一個熟悉此 藝者予以選擇。可以使用鹼包括，而不限於：碳酸鈉、碳 酸鉀、氟化铯、氟化鉀，以及磷酸鉀。同樣地，可以選擇 種種的溶劑供用於耦合以及包括，而不限於：四氫吱喃 15 (THF)、二甲氧乙烷(DME)、二巧烧(dioxane)、乙醇、水、 甲苯，或是其等之一組合。取決於耦合對象的反應性和試 劑，反應町以於高至溶劑的沸點下實施，或是可以於微波 照射下加速，設若需要的話，其可以由一個熟悉此藝者容 易地決定。 20 於/個貫施例中’式I的化合物係如途徑2中說明的方 式製備，其係藉由令溴芳磺醯(br〇m〇arylsulfonyl)( 1)與胺(2) 反應以產生磺醯胺(3)，其接而與一使用吡咯(4)製備的吡咯 硼酸(5)或是一個吡咯化合物予以耦合。 18 200848019

途徑2 也備製含有一或多個本文中說明的化合物以及一藥學 上可接受的載劑或賦形劑之藥學組成物。於一個實施例 5 中，治療的方法包括投藥一藥學有效量的一或多個如本文 中說明的化合物作為黃體酮受體調節劑至一個哺乳動物。 化合物可以與一或多個藥學上可接受的載劑或賦形劑 予以組合，例如：溶劑、稀釋劑以及類似物。適當地，化 合物係被配方用於經由任何適當的途徑遞送至一個體，包 10 括，例如，尤其，經皮的、黏膜的（鼻内的、頰的、陰道的）、 口的、非經腸的。種種適當的遞送設備能被使用於此等遞 送途徑以及包括，而不限於，尤其：錠劑、橢圓錠劑（caplet)、 膠囊、膠錠、可分散的粉末、顆粒、懸浮液、可注射的溶 液、經皮的貼片、局部乳膏或凝膠，以及陰道環。 15 於製備本文中說明的組成物，化合物可以與，尤其固 體載劑、液體載劑、佐劑、懸浮劑、糖漿劑，以及驰劑的 一或多個予以組合，其之選擇係視活性成分的本質和所欲 之特定的投藥形式而定。 固體載劑包括，而不限於：澱粉、乳糖、磷酸二鈣、 20 微晶纖維素(microcrystalline cellulose)蔗糖，以及高嶺土。 液體載劑包括，而不限於：無菌水、二甲亞颯(DMS0)、 19 200848019 聚乙二醇、非離子界面活性劑以及食用油，例如〔玉米 花生和芝麻油。 5 10 15 20 佐劑能包括，而不限於：調味劑、著色劑、保存1， 以及抗氧化劑，例如：維他命E、抗壞血酸、丁羥甲笨(ΒΗΤ 和丁羥茴醚(ΒΗΑ)。 於一個實施例中，化合物可以與一懸浮劑組合，包括 大約0.05至大約5%的懸浮劑。 於另一個實施例中，化合物可以與-含有，例如 約10至大約50°/。的糖之糖漿劑組合。 於-個另外的實施例中Μ匕合物可以與一含有，例如： 大、勺20至大、45G/。的乙醇，以及類似物之酿劑組合。 田被配方用於口的遞送時，化合物能以d定劑、腰 橢圓鍵劑、_、可分散的粉末、顆粒，或是懸浮液: 式存在《易於製備和投藥的觀點來看，一種特別音 藥學組成物是固體組成物，特別地㈣以及硬 = 液膠囊。 及充 、口物也可以非*腸地或腹膜内地以溶液、懸浮液、 刀政液細員似物予以投藥。此等藥學製備物可以含有， 例如·大約25至大約9()%的化合物與_組合。合意地， 藥學製備物含有以重量計大約5%和6〇%的化合物。於一個 具也例中化。物係於溶液或懸浮液中予以投藥，藉此化 :物係以自由您的鹽基或藥學上可接受的鹽類存在，以及 ^制適〜界面活性劑，例如：經丙基纖維素混合的水 ’備。於另-個實施例中，含有化合物之溶液或懸浮液 20 200848019 可以含有配於一等張媒介中之大約0 05至大約5%的一懸浮 劑。於一個另外的實施例中，化合物係於分散液内予以投 藥，其專可以於配於油中的甘油（glyCer〇l)、液體，聚乙二 醇以及其等之混合物予以製備。 5 適當於注射使用的藥學形式包括無菌水溶液或分散液 以及無ii可注射的溶液或分散液之權宜的製備物之無菌粉 末。於所有的情況下，必須是無菌的形式以及必須是易於 注射能力的程度存在的液體。其必須在製造和儲存的條件 下是安定的以及必須對微生物，例如：細菌和真菌的污染 ίο作用是可保存的。於可注射的形式中使用的載劑可以是一 含有以下的溶劑或分散液媒介，例如：水、乙醇(例如：甘 油、丙二醇和液體聚乙二醇）、其等之適當的混合物，以及 植物油。 化合物也可以經由一陰道環予以投藥。適當地，陰道 15環的使用被安排時間錢被投藥的化合物之週期，包括28 天的週期。然而，陰道環能被插入歷時更長或更短的時間 期間。參見，美國專利案號：5,972,372 ; 6，126,958 ;和 6，125,85G，其等藉此併人以作為參考f料，關於能被使用 的陰道環配方。 20 化合物也能經由一經皮的貼片予以遞送。適當地，貼 片的使用被安排時間成要週期的長度，包括Μ天的週期。 然而，貼片能維持在適當的地方歷時更長或更短的時間期 間。 化合物可以於以下的方法中使用：避孕、激素補充療 21 200848019 、及良&和惡性贅瘤疾病之治療及/或預防；週期相關 的症狀；纖維瘤，包括子宮纖維瘤；肌瘤；多囊性印巢症 候群；子宮内膜組織異位；良性攝護腺肥大；子宮内膜之 癌症和腺癌，印巢，乳房，結腸，攝護腺，腦垂體，腦膜 5瘤’叹其_激素依賴性雜；機輯礙性子宮 出血；經前症候群和經前不悅症的症狀；以及於誘導無月 經。本黃體酮受體調節劑之額外的用途包括刺激家畜的食 物攝取和動情期的同步化。於一個實施例中，贅瘤疾病係 激素依賴性的。 1〇 術語’’週期相關的症狀"係提及與一女性的月經週期關 聯的心理症狀(例如：情緒變化、易怒、焦慮、注意力不集 中，或是性慾減少）以及身體的症狀(例如：痛經、乳房脹痛、 鼓服、疲勞’或是食物渴望）。週期相關的症狀包括，但不 限於：痛經以及中度的至嚴重的週期相關的症狀。 15 ▲使用於此專目的時’該等化合物能與其他的製劑組 合’以及互相組合投藥。此等製劑包括，而不限於，尤其： 汽體素、抗頁體素、雖激素、抗雖激素、選擇性雖激素受 體調節劑（SERMS)。黃體素能包括，而不限於：坦納普洛 格（tanaPr〇get)、左旋快諾孕3同（levonorgestrel)、甲炔諸酮 20 (n〇rgestrel)、去氧孕烯（desogestrel)、3-國去氧孕稀 (3-ketodesogestrel)、快諾酮（norethindrone)、孕二稀酮 (gestodene)、醋酸块諾嗣、諾孕g旨(norgestimate)、奥沙特隆 (osaterone)、醋酸環丙氣地孕酮（Cypr〇teiOne acetate)、曲美 孕酮（trimegestone)、地諾孕素（dienogest)、曲螺酮 22 200848019 (drospirenone)、諾美孕 ig(nomegestrol)，或是（17-脫乙醯基) 諾孕酯。雌激素能包括，而不限於：炔雌醇（ethinyl estradiol)。本文中說明的化合物能與一或多個此等製劑予 以組合，與一或多個此等製劑並存地遞送，在一或多個此 5 等製劑之前遞送，或是在一或多個此等製劑之後遞送。 一個待治療的病人或個體是一哺乳動物的個體，以及 典型地是一雌性。合意地，個體是一人類。然而，如本文 中使用的，一雌性能包括非人類的哺乳動物，例如：牛或 豕畜、馬、緒、丨養的動物，等等。 10 化合物的有效劑量可以取決於所使用的特定化合物， 投藥模式以及待治療的病狀之嚴重性而變化。然而，一般 而言，當以大約〇·5至大約500 mg/kg的動物體重之每日劑 量’大約1至大約400 mg/kg，大約5至大約300 mg/kg，大約 10至大約250 mg/kg，大約50至大約200 mg/kg，或是大約1〇〇 15 至150 mg/kg投藥化合物時會得到滿意的結果。關於多數的 大型哺乳動物，總每曰劑量係自大約1至1〇〇 mg。於一個實 施例中，總每日劑量係自大約2至80 mg。此劑量攝生法可 以調整以提供最佳的治療反應。舉例而言，數個分開的劑 量可以每日予以投藥或是該劑量可以隨著治療情況的緊急 20程度所指示的而予以成比例地下降。 如之前提到的，化合物可以經由一陰道環予以投藥。 於一個實施例中，環係被插入至陰道内以及其維持在適卷 的地方歷時3週。在第4週的期間中，移除陰道環以及月麵 發生。接著的週，插入一個要被穿戴另一個3週的新的環直 23 200848019 到下一個週期的時間到了為止。於另一個實施例中，每週 插入陰道環以及取代歷時連續的3週。接著，接著的1週沒 有環，一個新的環係被插入以開始一個新的攝生法。於再 另一個實施例中，陰道環係被插入歷時更長或更短的時間 5 期間。 另外，之前提到的經皮的貼片係經由一適當的黏著劑 而敷於皮膚上，其維持在適當的地方歷時至少一週。於一 個實施例中，經皮的貼片維持在適當的地方歷時一週以及 每週取代歷時總共3週。於另一個實施例中，經皮的貼片維 10 持在適當的地方歷時2週。於一個另外的實施例中，經皮的 貼片維持在適當的地方歷時3週。在第4週的期間中沒有敷 貼片以及月經發生。接著的週，敷上一個要被塗敷的新的 貼片以開始一個新的攝生法。於再另一個實施例中，貼片 維持在適當的地方歷時更長或更短的時間期間。 15 當用於避孕時，本方法典型地包括遞送含有一連續28 天的化合物之每日劑量單位至一分娩年紀的雌性。合意 地，本方法包括遞送該化合物持續連續的21至27天的期 間，接著連續1至7天沒有遞送有效量的化合物或沒有遞送 化合物。選擇性地，沒有遞送有效量的化合物至個體的1至 20 7天的期間能涉及第二個階段的一藥學上可接受的安慰劑 的1至7天的每日劑量單位之遞送。任擇地，在此’’安慰劑期 間’’的期間中，沒有投藥安慰劑。化合物可以選擇性地組合 以一黃體素、抗黃體素、雌激素，或是其等之組合予以投 藥0 24 200848019 於另一個實施例中，本方法包括遞送一種化合物歷時 連續21天，接著沒有遞送有效量的化合物的7天。選擇性 地，在這些7天的期間中，能遞送第二個階段的—口服且藥 學上可接受的安慰劑之7個每日劑量單位。化合物可以選 5擇性地組合以一黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、 SERM或是其等之組合予以投藥。 於-個另外的實施例中，本方法包括遞送—種化合物 歷時連續23天，接著沒有遞送有效量的化合物的5天。選擇 性地，在這些5天的期間中，能遞送第二個階段的—口服且 10藥學上可接受的安慰劑之5個每日劑量單位。化合物可以 選擇性地組合以一黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、 SERM或是其等之組合予以投藥。 於再另一個實施例中，本方法包括遞迗一種化合物歷 時連續25天，接著沒有遞送有效量的化合物的3天。選擇性 15地，在這些3天的期間中，能遞送第二個階段的一口服且藥 學上可接受的安慰劑之3個每日劑量單位。化合物可以選 擇性地組合以一黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、 SERM或是其等之組合予以投藥。 於還有一個另外的實施例中，本方法包括遞送一種化 20合物歷時連續27天，接著沒有遞送有效量的化合物的1天。 選擇性地，能遞送第二個階段的一口服且藥學上可接受的 安慰劑之1個每日劑量單位。化合物可以選擇性地組合以 一黃體素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素、SERM或是其等 之組合予以投藥。 25 200848019 於另一個實施例中，一種避孕的方法包括投藥至一分 娩年紀的雌性歷時連續28天：（幻一第一個階段的14至24個 相田於大約35至大約1〇〇 pg的左旋块諾孕酮之助孕活性的 每曰劑量單位的一助孕劑；（b)—第二個階段的本文中說明 5的一化合物之1至η個的每日劑量單位，以大約2至50 mg的 母曰劑量；以及（c)選擇性地，一第三個階段之一口服且藥 學上可接受的安慰劑的每日劑量單位歷時連續28天的剩餘 時間，其中沒有投藥抗黃體素、黃體素或雌激素；其中該 第一、第二與第三個階段之總每日劑量單位等於28。 10 於再一個另外的實施例中，一種避孕的方法包括投藥 至一分娩年紀的雌性歷時連續28天：（a)一第一個階段的本 文中說明的一化合物之14至24個每日劑量單位；作)一第二 個階段的一抗黃體素之1至11個的每日劑量單位；以及(c) 選擇性地，一第三個階段之一 口服且藥學上可接受的安慰 15劑的每日劑量單位歷時連續28天的剩餘時間，其中沒有投 藥抗貫體素、黃體素、雌激素、抗雌激素或SERM ;其中該 第一、第二與第三個階段之總每日劑量單位等於28。 於再一個另外的實施例中，提供一種避孕的方法以及 包括投藥至一分娩年紀的雌性歷時連續的28天：（a)—第一 20個階段的14至24個相當於大約35至大約10〇吨的左旋炔 諾孕酮之助孕活性的每曰劑量單位的一助孕劑；（b)—第二 個階段的本文中說明的一化合物之1至11個的每日劑量單 位，以大約2至50 mg的每日劑量；以及(c)選擇性地，一第 二個1¾ ί又之一口服且藥學上可接受的安慰劑的每日劑量單 26 200848019 - 5 10 位歷時連續28天的剩餘時間，其中沒有投藥抗黃體素、黃 體素或雌激素；其中該第-、第二與第三個階段之總每日 劑量單位等於28。 於另-個實施例中，提供_種避孕的方法以及包括投 藥至一分娩年紀的雌性歷時連續的28天：（a)一第一個階段 的:文中說明的-化合物之14至24個每日劑量單位；⑼ -第二個階段的-抗黃體素之m個的每日劑量單位；以 及⑷選擇性地…第三個階段之―口服且藥學上可接受的 安慰劑的每日劑量單位歷時連續28天的剩餘時間，其中沒 有投藥抗黃體素、黃體素、雌激素、抗顿素或serm ;其 中該第-、第二與第三個階段之總每日劑量單位等於Μ。 亦提供設計供用於本文中說明的攝生法中使㈣㈣ 配方的套組或包裝。適當地，套組含有_或多個如本文中 說明的化合物。 15 有利地’供用於套組中，化合物係予以配方用於所 / 欲的遞送賴和it彳i。舉例㈣，化合物能被配方用於口 的遞送、非經腸的遞送、陰道環、經皮的遞送，或是黏膜 的遞送，如以上詳盡討論的。套組較佳地是含有按其等要 被服用的順序配置的每日劑量之一句 ^ 匕戒（例如：一泡罩包 20 裝）。 於本文中說_各輯生法 藥學活餘份之每日缝於各鱗投 固定是較佳的。也瞭解到說明的每日劑量單位係按昭說明 的順序予以㈣，偕同第—個階段依料接著選擇的階 27 200848019 段，包括任何第二個與第三個階段 法的依從性，綠含有糾祕_ =錢生 也是較佳的。各包裝或套一學上 天的週期之各天的指示物的包裝是更佳的，例如：二標二 =包罩d $度分配器，或是本技藝中已知的其他的包 此等劑量攝生法可以調整以提供最佳的治療反應。舉 例而言，各崎之數個分_劑量可轉日予以投筚或是 劑量可以«㈣料㈣練朗予以成 地增加或下降。於本文的說明中，關於-每曰劑量單位也

可以包括在預期的週期的各天之過程的期間内投藥 的單位。 J 15 20 於口貫靶例中，設計套組成用於持續28天的週期 每日服才又藥口思地用於每日一個口服投藥以及予 組織成以便指示於28天的週期之各天待服㈣-單-口 s己方或口服配方的組合。合意地各套組會包括於各個詩 說明的天數待㈣的°服_ ;合意地-個π服錠劑t 有指示的組合的每日劑量之各個。 含有化合物的有效量之21至27個每日劑量單位，選擇 地’ 一安慰劑和其他的包括’例如使魏明之合適的紐 之1至7個每日劑量單位。 於另個貝施例中，設計套組成用於經由一陰道環 之每週或每月地投藥持續28天的週期。適當地此—套植 含有用於每月的週期需要的陰道環的各個，亦即⑴個， 28 200848019 之個別的包裝以及其他的包括，例如：使用說明之合適的 組份。 於一個另外的實施例中，設計套組成用於經由一經皮 的貼片之每週或每月地投藥持續28天的週期。適當地，此 5 一套組含有用於每月的週期需要的貼片的各個，亦即1至3 個，之個別的包裝以及其他的包括，例如：使用說明之合 適的組份。 於還有另一個實施例中，設計套組成用於化合物的非 經腸的遞送。此一套組典型地設計成用於在家遞送以及可 10 以包括注射針、注射器，和其他合適的包裝與使用說明。 於再另一個實施例中，套組含有配於一凝膠或乳貧配 方的化合物。選擇性地，套組能包括合適的包裝，例如： 一管子或其他的容器、一塗抹器，及/或使用說明。 於一個另外的實施例中，套組包括（a) —第一個階段的 15 14至21個相當於大約35至大約150 pg的左旋炔諾孕酮之 助孕活性的每日劑量單位的一助孕劑；（b) —第二個階段的 本文中說明的一化合物之1至11個的每日劑量單位；以及(c) 一第三個階段之一口服且藥學上可接受的安慰劑的每曰劑 量單位；其中該第一個階段、第二個階段與第三個階段之 20 每日劑量單位之總數等於28。 於還有另一個實施例中’一套組含有（a) —第一個階段 的本文中說明的一化合物之14至21個每日劑量單位；（b) 一第二個階段的一抗黃體素化合物之1至11個的每日劑量 單位；以及(c)一第三個階段之一口服且藥學上可接受的安 29 200848019 ，劑=每日劑量單位；其巾該第_個階段、第二個階段與 第们卩自心之每日劑量單位之總數等於28。 接著的實施例僅為例示性的以及不打算成為本發明的 一限制。 實施例 實施例1 : 胺的製備 4_(5·氰基_1_甲基·1Η_ 口比咯_2_基)·Ν_甲基苯磺醯

10 步驟1 : 4 & 1 >臭-N -甲基苯磺醯胺的製備

自石戸、酿氯製備磺醯胺的一般程序A 4·溴笨磺醯氣(0·40 g，1.56 mmol)與甲胺（10mL，33% 配於乙醇)係於一個密封的管子内攪拌歷時16小時。反應混 合物係於赛力特(Celite®)試劑上真空濃縮。粗產物係經由 15 ISC〇層析儀(RedisePTM管柱，二氧化石夕，梯度0-3%乙酸乙酯 -二氯甲烷）予以純化以備製4_溴善甲基苯磺醯胺((U1 g， 28%) ° MS (ESI) m/z 250。高效能液相層析儀(hplC)純度 100.0%在210-370 nm，7.4 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4·6 mm管柱 ’ 1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 20 ρΗ=3·5/乙腈(ACN)+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 用於溴化芳基和硼酸之耦合的一般程序B 步驟2 : 30 200848019 4-溴-N-甲基苯磺醯胺（100 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H』比咯-2-基硼酸(72 mg，0·48 mmol)、氟化鉀(76 mg， 1.3 mmol)，和參（二苯亞曱基丙酮）二|巴（0) (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O)) (10 mg, 0.01 5 mmol)係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加 乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第三丁基膦（60 pL，0.02 mmo卜配於己烧10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。反應混 合物係經由二氧化矽予以過濾以及以乙酸乙酯沖洗。溶劑 係予以真空濃縮以備製粗產物。粗產物係於賽力特(Celite®) 10 之上予以預吸收以及經由Isco層析儀(RedisepTM管柱，二氧 化矽，配於己烷之梯度5-50%乙酸乙酯）予以純化以提供 4-(5-氰基-1-曱基_1H-吡咯-2-基)-N-甲基苯磺醯胺(28 mg， 25%)。MS (ESI) m/z 275。於 210-370 nm 之 HPLC 純度 100.0〇/〇，9.0 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 15 管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實方也例2 · 4-(5-鼠基-1-甲基基)-N，N-二甲基苯 磺醯胺的製備

步驟1 :以類似於一般程序A的方式，4-溴苯磺醯氣 (0·4〇 g，1.56 mmol)與二甲胺（10 mL，33%配於乙醇）一起攪 拌歷時16小時。4-溴-Ν,Ν二甲基苯磺醯胺(0.11 g)係於純化 之後備製。MS (ESI) m/z 264。於210-370 nm之HPLC純度 31 200848019 100.0%，8.3 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min.，85/15_5/95(蛾酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2:以類似於一般程序B的方式，4-溴-N，N 二甲 5 基苯磺醯胺（105 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-曱基-ΙΗ-η^π各 -2-基石朋酸(72 mg，0.48 mmol)、氟化钟（76 mg，1.3 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二I巴（〇) (10 mg，0.01 mmol)係在氮 中放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(l.〇 mL)。加入三-第三丁基膦（60 μί，0.02 mmol，配於己烧10 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-N，N-二甲基苯磺醯胺（30 mg，26%)係於純化之後備 製。HRMS: C14H15N302S + H+的分析估算值，290.09577; (ESI, [M+H]+)發現值，290.0964。於210-370 nm之HPLC純 度 100.0%，9.8 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ管柱，150 X 15 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例3 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H·吡咯-2-基)-N-乙基苯磺醯 胺的製備

20 步驟1 :採用一般程序A，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)與乙胺(5 mL，[2·0Μ]，10 mmol)—起撥拌歷時16小 時。4-溴-N-乙基苯磺醯胺(〇·11 g)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 264。於 210-370 nm之HPLC 純度 100.0%，8·1 32 200848019 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :以類似於一般程序B的方式，4-溴-N-乙基苯 5 磺醯胺（105 mg，0.40 mmol)、5-氰基_1_甲基-1H-吡咯-2_基 棚酸(72 mg，0.48 mmol)、氟化钾(76 mg，1·3 mmol)，和參(二 苯亞曱基丙艱1)二I巴（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入 三·第三丁基膦（60 μί，0.02 mmo卜配於己烷10 wt%)以及攪 10 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙 基苯磺醯胺（15 mg，13%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 289。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.6 min. ; Xteira® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 15 鐘。 實施例4 : 4-(5_氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-丙基苯磺醯 胺的製備

步驟1 ··用於自磺醯氯形成磺醯胺的一般程序C 20 於一密封的管子中溶解4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.5mmol) 與丙胺(0.32 mL，3·90 mmol)於二氯甲烷(5 mL)内。混合物 予以攪拌歷時16小時接而於賽力特(Celite®)試劑上真空濃 縮。粗產物係經由Isco層析儀(Redisep™管柱，二氧化矽， 33 200848019 梯度0-3%乙酸乙酯-二氯甲烷）予以純化以備製4·溴-N-丙基 苯磺醯胺（0.12 g，28%)。MS (ESI) m/z 278。於210-370 nm 之HPLC純度 100.0%，8.8 min. ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 5 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 ·依據^般程序B ’ 4->臭-N_丙基苯績酿胺（111 mg， 0·40 mmol)、5-氰基-1-甲基_1H-吡咯-2-基硼酸(72 mg，0.48 mmol)、氟化钾(76 mg，1.3 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮） 二鈀（0) (10 mg，〇.〇1 mm〇l)係在氮中予以放置於一烘箱 10 乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第三 丁基膦（60 μί，0.02 mmol，配於己烷10 wt%)以及攪拌反應 歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1士吡咯-2-基)-N-丙基苯磺 醯胺（21 mg，17°/〇)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 303。 於210-370 nm之 HPLC純度 100.0%，10.2 min. ; Xterra® 15 RP18管柱，3·5μ，i5〇 χ 4 6 mm管柱，1.2 mL/min·， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3 5/AcN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 實施例5 : 4_(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)異丙基苯磺 醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(〇·40 g，1.56 mmol)與異丙胺(〇·33 mL，3.90 mmol)以乾的二氯甲烷(5 mL) 予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-異丙基苯磺醯胺(〇·12 g， 34 200848019 28%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 278。於210-370 nm 之HPLC純度 100.0%，8.7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min. ’ 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 5 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-異丙基苯磺醯胺（111 mg，0·40 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H_口比洛-2-基硼酸(72 mg， 0·48 mmol)、氟化卸(76 mg，1·3 mmol)，和參(二苯亞甲基丙 酮）二|巴（〇) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於一烘 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第 10 三丁基膦（60 μΐ^，0·02 mmol，配於己烷10 wt%)以及攪拌反 應歷時16小時。4·(5-氰基-1-甲基_1Η·吡咯-2-基)-N-異丙基 苯磺醯胺（15 mg，12%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 303。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.1 min. ; Xterra® RP18管柱 ’ 3·5μ，15〇 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min.， 15 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 實施例6 : 4-(5-氰基-1_甲基_ih_吡咯-2-基)-N-異丁基苯磺 醯胺的製備

步驟1 ··依據一般程序C，4-溴苯磺醯氣(0.40 g，1.56 mmol)與異丁胺（〇·39 mL，3.90 mmol)以乾的二氯甲烧(5 mL) 予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-異丁基苯磺醯胺(0.12 g， 28〇/〇)係於純化之後備製。Ms (ESI) m/z 292。於210-370 nm 35 200848019 之HPLC純度 100.0%，9·4 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15_5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-異丁基苯磺醯胺（117 5 mg，0.40 mmol)、5·氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸(72 mg， 0.48 mmol)、氟化钟(76 mg, 1.3 mmol)，和參(二苯亞甲基丙 酮）二纪（〇) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於一烘 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第 三丁基膦（60 μί，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及授拌反 10 應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-異丁基 苯磺醯胺（11 mg，9%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 317。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.8 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150x4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 15 鐘。 實施例7: 4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基-N-甲基 苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 20 mmol)和N-乙基-N_甲胺(0.33 mL，3.90 mmol)於乾的二氣甲 烷(5 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-乙基-N-甲基苯磺 醯胺(0.12 g，28%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 278。 於210-370 nm之HPLC純度99.2%，8.9 min· ; Xterra® RP18 36 200848019 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95(蛾 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時l〇分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-乙基曱基苯磺醯 胺（111 mg，0.40 mmol)、5-氰基小曱基-1H-吡咯-2-基硼酸 5 (72 mg，0.48 mmol)、氟化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯 亞甲基丙酮）二鈀（0) (10 mg，0·01 mmol)係在氮中予以放 置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加 入三-第三丁基膦（6〇 μί，0.02 mmo卜配於己烧1〇 wt%)以及 攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-10 乙基-N-甲基苯磺醯胺（17 mg，14%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 303。於 210-370 nm之 HPLC 純度 99.5%，10.3 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 15 實施例8 ·· 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基苯 磺醯胺的製備

步驟1 ··依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)與二乙胺(0.40 mL，3·90 mmol)於乾的二氯甲烧(5 mL) 20 内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N，N-二乙基苯磺醯胺(0.12 g) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 293。於210-370 nm之 HPLC純度99.2%，9.4min· ; Xterra®RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 37 200848019 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2:依據一般程序B ’ 4-漠-N，N-二乙基苯礦酿胺（117 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸(72 mg， 〇·48 mmol)、氟化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參（二苯亞曱基丙 5 _)二I巴（0) (10 mg，0·01 mmol)係在氮中予以放置於一烘 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第 三丁基膦（60 μί，0.02 mmol，配於己統10 wt%)以及攪拌反 應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙 基苯磺醯胺(27 mg，21%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 10 317。於210-370 nm之HPLC純度 100·0%，10.8 min. ;Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 實施例9 : N-(第三丁基)-4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基) 15 苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4_溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)與第三丁胺(0.41 mL，3·90 mmol)於乾的二氯甲烧(5 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-(第三丁基)苯磺醯胺 20 (0.12 g)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 292。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.2 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 38 200848019 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(第三丁基）苯磺醯胺 (117 mg，0.40 mmol)、5_氰基小甲基-1H·吡咯-2-基硼酸(72 mg，0.48 mmol)、氣化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯亞甲 基丙酮）二I巴（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於 5 一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加入三 -第三丁基膦（60 μί，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及攪拌 反應歷時16小時。N-(第三丁基)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基）苯磺醯胺（19 mg，15%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 317。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10·5 min.; 10 Xterra® RP18管柱，3.5μ，150 x 4·6 mm管柱，1·2 mL/min·， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 實施例10 : 1-甲基-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯基]-1H-吡 口各 -2- 甲 月青 (l-methyl-5-[4-(pyrrolidin-l-15 ylsulfonyl)phenyl]-lH-pyrrole-2-carbonitrile)之製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)和。比略。定(0.32 mL，3.90 mmol)於乾的二氯甲烧(5 mL) 内一起攪拌歷時16小時。1-[(4-溴苯基）磺醯基p比咯啶 2〇 (0.12 g)係於純化之後備製。HRMS: C1()H12BrN02S + H+的分 析估算值，289.98449; (ESI，[M+H]+)發現值，289.9847。 於210-370 nm之HPLC純度99.1%，8.9 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻 39 200848019 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，1-[(4-溴苯基)磺醯基]吡咯啶 (116 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-111_吡咯-2-基硼酸(72 mg，0.48 mmol)、氟化钟(76 mg，1.3 mmol)，和參（二苯亞甲 5 基丙酮）二纪)(〇) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於 一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加入 三-第三丁基膦（60 μΐ^，0.02 mmo卜配於己燒1〇 wt%)以及授 拌反應歷時16小時。1-甲基-5-[4十比洛咬_1_基石黃醯基）苯 基]-1H-吡咯-2-甲腈（7 mg，6%)係於純化之後備製。HRMS: 10 C16H17N302S + H+的分析估算值，316.11142; (ESI，[M+H]+) 發現值，316.1114。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.3 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ, 150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 15 實施例11 : 1-甲基-5-[4-(哌啶-1-基磺醯基）苯基]-1H-吡咯 -2-甲腈的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g, 1.56 mmol)和°底咬(0.38 mL，3.90 mmol)於乾的二氯甲烧(5 mL) 20 内一起攪拌歷時16小時。l-[(4-溴苯基)磺醯基]哌啶(0.13 g) 係於純化之後備製。HRMS: CuH^BrNOj + H+的分析估算 值，304.00014; (ESI，[M+H]+)發現值，304.0009。於210-370 nm之HPLC純度99.2%，9.8 min. ; Xterra⑧ RP18管柱，3.5μ， 40 200848019 150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 步驟2:依據一般程序B，1-[(4-溴苯基)磺醯基]哌啶(121 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸(72 mg， 5 〇_48 mmol)、氟化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯亞甲基丙 酮）二鈀（〇) (10 mg，〇·〇1 mmol)係在氮中予以放置於一烘 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加入三-第三丁基膦（60 μ!^，0·02 mmol，配於己烷10 wt%)以及攪拌 反應歷時16小時。1-甲基-5-[4-(哌啶-1-基磺醯基）苯基]-1H-10 吡咯-2-甲腈（11 mg，8%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 329。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，11.1 min. ;Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 鐘。 15 實施例12 : 1-甲基-5-[4-(嗎福啉-4-基磺醯基）苯基]-1H-吡 咯-2-甲腈的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氣(0.40 g, 1.56 mmol)和嗎福啉(〇·34 mL，3·90 mmol)於乾的二氯曱烷(5 mL) 20 内一起攪拌歷時16小時。4-[(4-溴苯基磺醯基]嗎福啉(0.13 g， 28%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 306。於210-370 nm 之HPLC純度 100.0%，8.2 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸錄緩衝劑 41 200848019 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 ··依據一般程序B，4-[(4-溴苯基磺醯基]嗎福啉 (122 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比略-2-基硼酸(72 mg，0.48 mmol)、氟化钟(76 mg, 1.3 mmol)，和參(二苯亞甲 5 基丙酮）二I巴（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於 一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加入 三第三丁基膦（60 gL，0.02 mmol，配於己烷10 wt%)以及攪 拌反應歷時16小時。1-甲基-5-[4_(嗎福啉-4-基磺醯基）苯 基]-1H-吡咯-2-甲腈（11 mg，8%)係於純化之後備製。MS 10 (ESI) m/z 331。於 210-370 nm之 HPLC 純度 100.0%，9.7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例13 · 4-(5 -氣基-1-甲基-1 洛-2-基)-N-環丁基苯石黃 15 醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)與環丁胺(0.33 mL，3.90 mmol)於乾的二氣甲烧(5 mL) 内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-環丁基苯磺醯胺(0.13 g) 20 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 290。於210-370 nm之 HPLC純度95.6%，9.1 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 42 200848019 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丁基苯磺醯胺（117 mg，0.40 mmol)、5_氰基-1-甲基-111_吡咯-2_基硼酸(72 mg， 0·48 mmol)、氟化|甲(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯亞甲基丙 酮）二I巴（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於一烘 5 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加入三- 第三丁基膦（60 μΐ^，0.02 mmol，配於己烧1〇 wt%)以及攪拌 反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環丁 基苯磺醯胺(20 mg，16%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 315。於210-370 nm之HPLC純度98.8%，10.4 min. ; Xterra® 10 RP18 管柱 ’ 3·5μ，150 x 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘’保持4分鐘。 實施例14: 4-(5-氰基-1·甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環丙基苯磺 醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)與環丙胺（0.27 mL，3·90 mmol)於乾的二氯甲烧(5 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴環丙基苯磺醯胺 (0.12 g)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 276。於210-370 20 nm之HPLC純度 100.0%，8.4 min· ; Xterra® RP18管柱，3.5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨缓衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丙基苯磺醯胺（110 43 200848019 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸(72 mg， 0.48 mmol)、氟化卸(76 mg，1·3 mmol)，和參(二苯亞甲基丙 酮）二把（0) (10 mg，0·01 mmol)係在氮中予以放置於一烘 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第 5 三丁基膦（60 pL，0.02 mmo卜配於己烷10 wt%)以及攪拌反 應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基_1H-吡咯-2-基)環丙基 苯磺醯胺(34 mg，28%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 301。於210-370 nm之HPLC純度 100·0〇/〇，9.6 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 10 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH =3.5/ACN+MeOH)歷時 10分 鐘，保持4分鐘。 實施例15 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環己基苯磺 醯胺的製備

15 步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 mmol)與環己胺(〇·46 mL，3.90 mmol)於乾的二氣甲烷(5 mL) 内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-環己基苯磺醯胺(0.13 g) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 318。於210-370 nm之 HPLC純度 1〇〇·〇〇/0, 10·0 min. ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 20 χ 4.6 mm管柱，ι·2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4_溴-沁環己基苯磺醯胺（127 mg，0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基·1Η_吡咯-2-基硼酸(72 mg， 44 200848019 0.48 mmol)、氟化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯亞甲基丙 酮）二鈀（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於一烘 箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三-第 三丁基膦（60 μί，0.02 mmo卜配於己烷10 wt%)以及攪拌反 5 應歷時16小時。4·(5_氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環己基 苯磺醯胺（2 mg，1%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 343。於210-370 nm之HPLC純度99.1%，11.3 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15_5/95(犧酸餒緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 10 鐘，保持4分鐘。 實施例16 : 4-(5-氰基_1_甲基·1Η_吡咯·2-基)-N_(2,2,2_三氟 乙基）苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(0.40 g，1.56 15 mmol)和2,2,2-三氟乙胺(0.32 mL，3.90 mmol)於乾的二氯甲 烷(5 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-(2,2,2-三氟乙基) 苯磺醯胺(0.13 g)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 318。 於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，8.7 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻 20 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺 酿胺（127 mg, 0.40 mmol)、5-氰基-1-甲基-ΙΗ-口比洛-2-基棚 酸(72 mg，0·48 mmol)、敦化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參(二 45 200848019 苯亞甲基丙S同）二把（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以 放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加入三-第三丁基膦（60 pL，0.02 mmol，配於己烧1〇 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 5 1基)-Ν-(2,2,2-三氟乙基）笨續醯胺（57 mg，42%)係於純化 之後備製。MS (ESI) m/z 343。於210-370 nm之HPLC純度 97.2%，10.1 min· ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 1〇 實施例17 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H·吡咯-2-基)-N_(環丙甲基) 苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴苯磺醯氯(〇.4〇 g，1.56 mmol)與環丙基甲胺(0.35 mL，3.90 mmol)於乾的二氯甲烧 15 (5 mL)内一起授拌歷時16小時。4-溴-N_(環丙甲基）苯績醯 胺(0.12 g)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 290。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.0 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4·6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15_5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH二3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 2〇 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(環丙甲基）苯磺醯胺 (116 mg，0·40 mmol)、5-氰基-1-甲基-lH-u比咯_2_基石朋酸(72 mg，0.48 mmol)、氟化鉀(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯亞甲 基丙酮）二把（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於 46 200848019 一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.0 mL)。加入三 第三丁基膦（60 μί，0.02 mmo卜配於己烷10 wt%)以及攪拌 反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(環丙 甲基）苯石黃酿胺(6 mg，5%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 5 315。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.3 min. ;Xterra® RP18 管柱，3·5μ，15〇 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min.， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘’保持4分鐘。 實施例18 : 1-甲基-5-[4-(1Η-吡咯-1-基磺醯基）苯基]-1H- 10 吡咯-2-甲腈的製備

步驟1 :在室溫下添加υ比洛（1·〇5 mL，15.0 mmol)至乾燥 的THF(10 mL)中的氫化鈉的淤漿(0.71 g，60%配於礦物油 内，17.8 mmol)内。逐滴地添加溶解於乾燥的THF (5 mL) 15 内的4-溴苯磺醯氣（1.5 g，6.0 mmol)。反應混合物予以攪拌 隔夜。反應係以飽合的氯化銨予以淬冷以及以乙酸乙酯予 以稀釋。分離分層以及有機層係以水和i水予以清洗。有 機層係於無水硫酸鈉上乾燥，過濾以及予以真空濃縮以提 供粗產物。粗產物係經由Isco層析儀(RedisepTM管柱，二氧 20 化矽，配於己烷之梯度5-50%乙酸乙酯）予以純化以提供 1-[(4-溴苯基)磺醯基]-1H-吡咯(0.27 g，16%)。MS (ESI) m/z 286。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.9 min. ; Xterra® RP18管柱 ’3·5μ，150 χ4·6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 47 200848019 (蠛酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 鐘。 步驟2 :依據一般程序B，1-[(4-溴苯基)磺醯基]-1H-吡 咯(250 mg，0.87 mmol)、5-氰基-1-甲基-ΙΗ-吨咯-2-基硼酸 5 (72 mg，0.48 mmol)、氟化钟(76 mg，1.3 mmol)，和參(二苯 亞甲基丙艱I)二I巴（0) (10 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放 置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.0 mL)。加 入三-第三丁基膦（60 μί，0.02 mmo卜配於己烷1〇 wt%)以及 攪拌反應歷時16小時。1-甲基-5-[4-(1Η-吡咯-1-基磺醯基) 10 苯基]-1H-吡咯-2-甲腈（81 mg，30%)係於純化之後備製。 MS (ESI) m/z 311。於210-370 nm之HPLC純度 100·0〇/〇, 11.6 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 15 實施例19 : 4·(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲基) 苯磺醯胺的製備

步驟1 : 4-溴-2-三氟甲基-苯磺醯氣(0.50 g，1.54 mmol) 與氨（10 mL，ca. 7 N配於甲醇内）於一個密封的管子内攪拌 20 歷時16小時。反應溶液係於賽力特(Celite®)試劑上真空濃 縮。粗產物係經由Isco層析儀(Redisep™管柱，二氧化石夕， 配於己烷之梯度5-50%乙酸乙酯）予以純化以回收4-溴-2-(三 氟曱基）苯磺醯胺（0.46 g，96%)。MS (ESI) m/z 304。於 48 200848019 210-370 nm之HPLC純度99.8%，7.4 min· ; Xterra⑧ RP18管 柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 ··依據一般程序B，4-溴-2-(三氟甲基）苯磺醯胺 5 (170 mg，0.56 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比咯-2-基石朋酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化钟（107 mg，1.85 mmol)，和參(二苯亞 甲基丙酮）二鈀（0) (14 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 三-第三丁基膦（83 pL，0.02 mmo卜配於己烷1〇 wt%)以及攪 10 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1·甲基-1H·吡咯-2-基)-2-(三 氟甲基）苯磺醯胺(34 mg，18%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 329。於210-370 nm之HPLC純度 98.6%，9.1 min.; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 15 鐘，保持4分鐘。 實施例20 : 4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二甲基 -2-(三氟曱基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :以類似於一般程序A的方式，4-溴-2-三氟甲 20 基-苯磺醯氯(0.50 g，1.54 mmol)與二甲胺（1〇 mL，33%配於 乙醇)於一個密封的管子内攪拌歷時16小時。4-溴-N，N-二甲 基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（〇·41 g，80%)係於純化之後備 製。MS (ESI) m/z 332。於210-370 nm之HPLC純度 1〇〇_〇%， 49 200848019 9.3 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N，N-二甲基-2-(三氟甲 5 基）苯磺醯胺（186 mg，0_56 mmol)、5-氰基-1-曱基-1H-口比口各 -2-基石朋酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化钟（107 mg，1.85 mmol)，和參(二苯亞甲基丙酮）二I巴（0) (14 mg，0.01 mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 pL，0.02 mmo卜配於 10 己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)-N，N-二甲基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（115 mg, 58%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 357。於210-370 nm 之HPLC純度98.4%，10.4 min. ; Xterra® RP18管柱，3.5μ， 150 x 4·6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸錢緩衝劑 15 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例21 : 4_(5_氰基_1_甲基·1Η·吡咯-2-基)-N-甲基-2-(三 氟曱基)苯績胺的製備

步驟1 :以類似於一般程序A的方式，4-溴-2-三氣甲 20 基-苯磺醯氯(0.50 g，1.54 mmol)與曱胺（10 mL，33%配於乙 醇）於一個密封的管子内攪拌歷時16小時。4-溴甲基-2 (三氟甲基）笨磺醯胺(0.44 g，90%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 318。於210-370 nm之HPLC 純度 1〇〇·〇〇/0，8.5 50 200848019 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4·溴-N-甲基-2 (三氟甲基)苯 5 磺醯胺（178 mg，0.56 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H_吡咯-2-基 硼酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化鉀（1〇7 mg，1.85 mmol)，和 參(二苯亞甲基丙酮）二把（0)(14 mg，0.01 mmol)係在氮中 予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 pL，0.02 mmol，配於己烧10 10 Wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-N-甲基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺(90 mg，47%)係於純 化之後備製。MS (ESI) m/z 343。於210-370 nm之HPLC純度 99.2%，9.7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 15 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例22 : 4-(5-氰基-1 -甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基 -2-(三氟曱基)苯磺醯胺的製備

步驟1 ·依據^一般程序C ’ 4->臭-2-二氣甲基-本石頁&&氣 20 (0.50 g，1.54 mmol)與二乙胺（0.40 mL，3.85 mmol)於乾的二 氣甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴·Ν，Ν-二乙基-2 (三氟甲基）苯磺醯胺(0.46 g，83%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 360。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，1〇·1 51 200848019 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N，N-二乙基-2 (三氟甲 5 基）苯磺醯胺(201 mg，0.56 mmol)、5·氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基石朋酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化钟（107 mg，1.85 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二I巴（0) (14 mg，0.01 mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三·第三丁基膦（83 0·02 mmo卜配於 10 己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基-2_(三氟甲基）苯磺醯胺（100 mg， 46%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 385。於210-370 nm 之HPLC純度 100.0%，11.2 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4·6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 15 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例23 : 4-(5_氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）_N-異丙基 -2-(三氟甲基)苯磺醯胺的製備

步驟1 ··依據一般程序C，4-溴-2_三氟甲基-苯磺醯氯 20 (〇·50 g，1·54 mmol)與異丙胺（0.35 mL，3.85 mmol)於乾的二 氣甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-異丙基-2-(三 氟曱基）苯磺醯胺(0.50 g，95%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 346。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.6 min.; 52 200848019

Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min_， 85/15_5/95 (蟻酸銨缓衝劑 PH=3.5/ACN+MeOH)歷時 1 〇 分 鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B ’ 4_演-N-異丙基-2-(三氟甲基) 5 苯磺醯胺（193 mg，〇·56 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基侧酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化鉀（107 mg，1.85 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二I巴（0) (14 mg，0·01 mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 pL，0·02 mmol，配於己烧 10 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1_甲基-1H- 吡咯·2_基)-N-異丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺(91 mg，44%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 371。於210-370 nm之 HPLC純度 100.0%，10·6 min· ;Xterra®RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 15 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例24 : 4-(5-氰基-1-甲基·1Η·吡咯-2-基)-N-乙基-2-(三 氟甲基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲基-苯磺醯氣 20 (0.50 g，1.54 mmol)與乙胺（2.0 mL，2.0 M in THF，4.00 mmol)於乾的二氯甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴 -N-乙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺(〇.5〇 g，98%)係於純化之後 備製。MS (ESI) m/z 332。於210-370 nm之HPLC純度 53 200848019 100.0%，9.1 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm 管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95 (議酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-乙基-2-(三氟甲基）苯 5石黃醯胺（186 mg，0·56 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H·口比洛-2-基 侧酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化卸（107 mg，1.85 mmol)，和 參(二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (14 mg，0.01 mmol)係在氮中 予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 μί，0.02 mmol，配於己烷10 10 Wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 2-基)-N-乙基-2-(三氟甲基）苯石黃驢胺(90 mg，45%)係於純 化之後備製。MS (ESI) m/z 357。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.2 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm 管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 15 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例25 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-丙基-2-(三 氟甲基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴_2-三氟甲基-苯磺醯氣 20 (〇·50 g，1.54 mmol)與丙胺（0.32 mL，3.85 mmol)於乾的二氯 甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-丙基-2-(三氟甲 基）苯磺醯胺(0·53 g，100%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 346。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.7 min.; 54 200848019

Xterra® RP18管柱，3.5μ，150 x 4.6 mm管柱，ΐ·2 mL/min.， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10分 鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴丙基_2_(三氟甲基）苯 5 磺醯胺（193 mg，0.56 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比咯-2-基 硼酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化鉀（107 mg，185 mm〇1)，和 參(二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (14mg，〇 〇1 mm〇1)係在氮中 予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 gL，0.02 mmol，配於己烧1〇 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基小甲基_1H-吡咯 -2-基)-N·丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺(68 mg，33%)係於純 化之後備製。MS (ESI) m/z 371。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(犧酸銨緩衝劑 15 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例26 : 1-甲基-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基)-3-(三氟甲基) 苯基HH-吡咯-2-甲腈的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲基-苯磺醯氯 20 (0.50 g，1.54 111111〇1)和口比洛唆(0·32 mL，3.85 mmol)於乾的二 氯甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。1-{[4·溴-2-(三氟甲 基）苯基]磺醯基}吡咯啶(〇·53 g，96%)係於純化之後備製。 MS (ESI) m/z 358。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.8 55 200848019 min· ’ Xterra® RP18管;{：主，3·5μ, 150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+Me〇H)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2:以類似於一般程序b的方式，i-{[4-溴-2-(三氟 5甲氧）本基]石頁醯基比略°定(200 mg，0.56 mmol)、5_氰基-1-甲基·1Η·口比咯-2-基硼酸（1〇〇叫，0.67 mmol)、氟化卸（107 mg，1.85 mmol)，和參(二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (14 mg， 0.01 mmol)係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及 添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 μί，0.02 10 mmo卜配於己烷1〇 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。甲基 -5-[4_(吡咯啶-1_基磺醯基>3_(三氟甲基）苯基]-1Η_吡咯_2_ 甲腈（117 mg，54%)係於純化之後備製。HRMS: C17H16F3N302S + H+ 的分析估算值，384.09881; (ESI， [M+H]+)發現值，384.0991，於210-370 nm之HPLC純度 15 100.0%，10.9 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 實施例27 : 4·(5·氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-N-環丙基 -2-(三氟甲基）苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2_三氟甲基-苯磺醯氣 (〇.5〇 g，1.54 mmol)與環丙胺（0.27 mL，3.85 mmol)於乾的二 氣甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-環丙基-2-(三 56 200848019 氟甲基)苯磺醢胺(0.51 g，96%)係於純化之後備製。ms (ESI) m/z 344。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.3 min ； Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1 2 mL/min.， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 5 鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4_溴-N-環丙基-2-(三氟甲基） 苯績醯胺（193 mg，0.56 mmol)、5_氰基-1-曱基-1H-口比咯-2-基硼酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化鉀（107 mg，1.85 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙_)二I巴（0)(14 mg，0.01 mmol)係在氮 10 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三·第三丁基膦（83 pL，0.02 mmol，配於己烧 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（87 mg，42%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 369。於210-370 nm之 15 HPLC純度99.6%，10.3 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15_5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例28 : 4-(5-氰基-1-甲基_m_吡咯-2-基）-N-(環丙甲 基)-2-(三氟甲基）苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲基-苯磺醯氯 (0.50 g，1.54 mmol)與環丙基甲胺（0 34 mL，3·85 mm〇l)於乾 的二氯甲烷(2 mL)内一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-(環丙甲 57 200848019 基)-2-(三氟甲基)-苯磺醯胺（0.50 g，91%)係於純化之後備 製。MS (ESI) m/z 358。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%， 9.8 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 5 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :以類似於一般程序B的方式，4-溴-N-(環丙甲 基)-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺(200 mg，0.56 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比洛-2-基硼酸（1〇〇 mg，0.67 mmol)、氟化鉀（107 mg，1·85 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (14 mg， 10 〇·〇1 mmol)係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及 添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三_第三丁基膦（83 μί, 0.02 mmol，配於己烷1〇 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯(環丙甲基)-2-(三氟甲基)-苯 磺醯胺（106 mg，53%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 15 383。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.8 min· ; Xterra® RP18管柱，3_5μ，150 χ 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 實施例29 : 4-(5-氰基小甲基-1H·吡咯-2-基）-N-環丁基 20 -2-(三氟甲基)苯石黃酿胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4_溴-2-三氟甲基-苯磺醯氯 (0.50 g，1.54 mmol)與環丁胺（〇 33 mL，3.85 mmol)於乾的二 58 200848019 氣甲烧(2 mL)内一起擾择歷時16小時。4-演環丁某_2-(二 氟甲基）本磺醯胺(0_53 g，96%)係於純化之後備製。ms (ESI) m/z 358。於210-370 nm之HPLC純度 1〇〇·〇〇/0，9 9 min ; Xterm® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，L2 mL/min.， 5 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+Me〇H)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丁基_2-(三氟甲基） 苯磺醯胺(200 mg，0.56 mmol)、5·氰基-1-甲基-ΐΗ-π比洛_2_ 基硼酸（100 mg，0.67 mmol)、氟化鉀（107 mg，1.85 mmol)， 10和參(二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (14 mg，0·01 mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的thf (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（83 μΐ^，0·02 mmo卜配於己烷 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-σ比11 各-2-基)-N-環丁基-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺（122 mg，57%) 15 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 383。於210-370 nm之 HPLC純度99.3%，10.9 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例30: 4-(5-氰基小曱基-1H-吡咯-2-基)--3-氟苯磺醯胺 20 的製備

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-3-氟-苯磺醯氯(0.40 g， 1.46 mmol)與氨(20 mL，ca. 7N配於曱醇内）一起攪拌歷時16 59 200848019 小時。4-溴-3-氟苯磺醯胺係於純化之後備製(0.23 g，61%)。 HRMS: C6H5BrFN02S的分析估算值，252.92084; (EI，M+·) 發現值，252.9201。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，7.5 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 5 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-3-氟苯磺醯胺（150 mg， 0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化钟（113 mg，1.95 mmol)，和參(二苯亞甲基丙酮) 10 二鈀)(〇) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置於一烘箱乾 燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁 基膦（89 //L，0.02 mmo卜配於己烷1〇 wt%)以及攪拌反應 歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1Η-σ比洛-2-基)-3_氟苯石黃酿 胺(29 mg，18%)係於純化之後備製。MS (ESI) 279。於 15 21〇-370 nm之HPLC純度 100.0%，8.6 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 實施例31 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟-N-甲基 苯石黃醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-3-氟·苯磺醯氣(0.40 g， 146 mmol)與甲胺（10 mL，33%配於乙醇）一起攪拌歷時16 小時。4-溴-3-氟-N-甲基苯績胺(0.33 g，85%)係於純化之 60 200848019 後備製。HRMS: C7H7BrFN02S的分析估算值，266.93649; (EI，M+.)發現值，266.9376。於210-370 nm之HPLC純度 100.0〇/〇，8.7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15_5/95 (蟻酸銨緩衝劑 5 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-3-氟-N-甲基苯磺醯胺 (158 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸（106 mg，0_70 mmol)、氟化钟（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞 甲基丙酮）二I巴）(15 mg，0·01 mmol)係在氮中予以放置於一 10 烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三_ 第三丁基膦（89 μί，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及授拌 反應歷時16小時。4_(5-氰基小曱基-1H·吡咯-2·基)-3•氟-N-甲基苯磺醯胺（53 mg，31%)係於純化之後備製。HRMS: C13H12FN302S的分析估算值，293.06342; (EI，M+.)發現值， 15 293.0627。於210-370 nm之HPLC純度99.5%，8.2 min.; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4·6 mm管柱，1·2 mL/min.， 85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 1〇 分 鐘，保持4分鐘。 實施例32 : 4·(5-氱基+甲基-；111_吡咯_2_基)_3_氟屮算二 20 甲基苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-3-氟-苯磺醯氣(0.40 g， 1·46 mmol)與一甲胺（1〇 mL，33%配於乙醇）一起攪拌歷時 61 200848019 16小時。4-溴-3-氟二甲基苯磺醯胺（0·36 g，89%)係 於純化之後備製。HRMS: C8H9BrFN02S的分析估算值， 280.95214; (EI，M+.)發現值，280.9516。於210-370 nm之 HPLC純度98.9%，9.6min. ; Xterra®RP18管柱，3·5μ，150 5 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85Π5-5/95(蟻酸铵緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-3-氟_1^3_二甲基苯磺醯 胺（166 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸 (106 mg，0.70 mmol)、氟化卸（113 mg，1.95 mmol)，和參（二 10 苯亞甲基丙酮）二鈀)(〇) (15 mg，0·01 mmol)係在氮中予以 放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μί，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-3-氟-N，N-二甲基苯磺醯胺(51 mg，28%)係於純化之 15 後備製。HRMS: C14H14FN302S的分析估算值，307.07907; (EI，M+.)發現值，307.0786。於210-370 nm之HPLC純度 99.3%，8.8 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 20 實施例33 : 4-(5-氣基-1-甲基-1H-17比略-2-基)-N-乙基-3-氟 苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-3-氟-苯磺醯氣(〇.4〇 g， 62 200848019 1.46 mmol)與乙胺(5 mL，10.0 mmol，2.0 M in THF)—起攪 拌歷時16小時。4-溴-Ν·乙基-3-氟苯磺醯胺(0.38 g，92%)係 於純化之後備製。HRMS: C8H9BrFN02S的分析估算值， 280.95214; (EI，M+·)發現值，280.951。於210-370 nm之HPLC 5 純度 100.0%，9.6 min_ ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15_5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N_乙基_3_氟苯磺醯胺 (166 mg，0·59 111111〇1)、5-氰基-1-甲基-111-吡咯-2-基硼酸（106 10 mg，0_70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參(二苯亞 甲基丙酮）二鈀)(〇) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 三-第三丁基膦（89 μι，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及擾 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙 15 基-3-氟苯磺醯胺（44 mg，24%)係於純化之後備製。HRMS: C14H14FN302S的分析估算值，307.07907; (EI，M+.)發現值， 307.0792。於210-370 nm之HPLC純度99.5%，8.7 min.; Xterra® RP18管柱，3.5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 PH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 20 鐘，保持4分鐘。 實施例34 : 4-(5·氰基-1_甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基 -3-氟苯磺醯胺的製備

63 200848019 步驟1 :依據一般程序C，4-溴-3-1-苯磺醯氯(0.40 g， 1.46 mmol)與二乙胺(0.38 mL，3·65 mmol)以乾的二氯甲院 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N，N-二乙基-3-氟苯 磺醯胺（0.41 g，90%)係於純化之後備製。HRMS: 5 QoHnBrFNOj的分析估算值，308.98344; (EI，M+.)發現 值，308.9822。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.9 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 10 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N，N-二乙基-3-氟苯磺醯 胺（183 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸 (106 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二 苯亞甲基丙酮）二把)(〇) (15 mg，0_01 mmol)係在氮中予以 放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 15 mL)。加入三-第三丁基膦（89 pL，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-N，N-二乙基-3-氟苯磺醯胺(46 mg，23%)係於純化之 後備製。HRMS: C16H18FN302S + H+的分析估算值， 336.11765; (ESI，[M+H]+)發現值，336.117。於210-370 nm 20 之HPLC純度99·7%，9·7 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例35 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)_3_氟-N-異丙 基苯磺醯胺的製備 64 200848019

步驟1 ·依據一般程序C，4-漠-3-氟-苯確醯氣(0.40 g， 1·46 mmol)與異丙胺(〇·31 mL，3.65 mmol)以乾的二氯甲烷 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴冬氟-N_異丙基苯石黃 5醯胺（〇·4〇 g，93%)係於純化之後備製。HRMS: C9H"BrFN〇2S的分析估算值，294.96779; (EI，M+.)發現值， 294.9665。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.2 min.; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 1 〇 分 10 鐘，保持4分鐘。 步驟2 ·依據'^般程序B ’ 4->臭-3-氣-N-異丙基苯續酿胺 (174 mg，0.59 111111〇1)、5-氰基-1-甲基-111-吡咯_2-基硼酸（1〇6 mg，0.70 mmol)、氟化钟（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞 甲基丙酮）二I巴)(0) (15 mg，0_01 mmol)係在氮中予以放置 15 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 三-第三丁基膦（89 gL，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及授 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟 -N-異丙基苯磺醯胺(35 mg，19%)係於純化之後備製。HRMS: C15H16FN302S的分析估算值，321.09472; (ΕΙ，Μ+·)發現值， 20 321.0948。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.1 min.;

Xterra® RP18管柱，3.5μ，150 X 4·6 mm管柱，1.2 mL/min·， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 65 200848019 實施例36 : 4-(5-氮基-1-甲基-lH-u比略-2-基)-3·氣-N-丙基 苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-漠、-3-氟-苯績醯氣(0.40 g， 5 1.46 mmol)與丙胺(0·30 mL，3·65 mmol)以乾的二氯甲烧(5 mL)予以一起檀摔歷時16小時。4-漠-3-氟-N_丙基苯績S篮胺 (0.39 g，90%)係於純化之後備製。HRMS: 分析估算值，294.96779; (EI，M+·)發現值，294.9684。於 210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.3 min. ; Xterra® RP18 10 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4_溴_3-氟-N-丙基苯磺醯胺 (174 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基·1Η-σ比洛-2-基硼酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞 15 甲基丙酮）二I巴)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 三-第三丁基膦（89 μί, 0.02 mmo卜配於己烷10 wt%)以及攪 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1_甲基-111-吡咯_2-基)-3-氟 -N-丙基苯磺醯胺係於純化之後備製。HRMS: C15H16FN302S 20 的分析估算值，321.09472; (El, M+.)發現值，321.0947。於 210-370 nm之HPLC純度99.7%，9.3 min· ; Xterra® RP18管 柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 66 200848019 實施例37: 5-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基_1Ή 吡咯-2-甲腈的製備

步驟1 ·依據"般程序C ’ 4->臭-3-氣-苯績龜氣(〇.4〇 g 5 1·46 mmol)和口比咯啶(0.30 mL，3.65 mmol)以乾的二氯甲燒 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。1-[(4-溴-3-氟苯基)續n 基]吡咯啶（0.43 g，96%)係於純化之後備製。HRMS: C10HuBrFNO2S的分析估算值，306.96779; (EI，M+.)發現 值，306.968。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.3 min.; 10 Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 X 4·6 mm管柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 1 〇 分 鐘，保持4分鐘。 步驟2 ·依據一般程序Β ’ 1-[(4->臭-3-氣苯基)續酸基] 17比洛唆（182 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1_甲基-lH-σ比略基 15 硼酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和 參(二苯亞甲基丙酮)二把)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中 予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 pL，0.02 mmol，配於己燒1〇 wt%)以及授拌反應歷時16小時。5-[2_氟-4-卜比略σ定小基石黃 20 醯基）苯基]-1-甲基-IH-u比咯-2-曱腈（61 mg，31%)係於純化 之後備製。HRMS: C16H16FN302S + H+的分析估算值， 334.10200; (ESI，[M+H]+)發現值，334.1035。於210-370 nm 之HPLC純度 100.0%，9.3 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 67 200848019 χ 4·6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸鏔緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例38 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2·基)環丙基-3- 氟苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-3-氟-苯磺醯氣(0.40 g， 1.46 mmol)與環丙胺(0.25 mL，3.65 mmol)以乾的二氯甲烷 (5 mL)予以一起擾摔歷時16小時。4->臭-N-環丙基-3-氣苯石黃 醯胺(0.37 g，86%)係於純化之後備製。HRMS: C9H9BrFN02S 10 - H+的分析估算值，291.94486; (ESI，[M-Η]-)發現值， 291.9462。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.8 min.; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 PH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 15 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丙基-3-氟苯磺醯胺 (175 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基硼酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化钾（113 mg，1·95 mmol)，和參（二苯亞 甲基丙酮）二I巴)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 20 三·第二丁基膦（89 pL，0.02 mmol，配於己院1〇 wt%)以及攪 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基小甲基-1H-吡咯-2-基)環 丙基-3-氟苯績醯胺（26 mg，14%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 319。於210-370 nm之HPLC 純度 100.0%，8·9 68 200848019 min·; Xterra ⑧ RP18 管柱，3·5μ，15〇 χ 4 6 顏管柱，i 2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3 5/ACN+Me〇H) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 5實施例39 : 氰基+甲基_1H-吡咯-2-基）-N-(環丙甲 基)-3-氟苯磺醯胺的製備

步驟1 ··依據一般程序C，4-溴-3-氟-苯磺醯氯(0.40 g， 1.46 mmol)與環丙基甲胺(〇·32眺，3 65匪〇1)以乾的二氯 10甲烧（5 mL)予以一起擾拌歷時16小時。4-溴-N-(環丙甲 基)-3-氟苯磺醯胺(0.25 g，55%)係於純化之後備製。HRMS: CwHnBrFNC^S - H+的分析估算值，3〇5 96〇51; (ESI，[M H]-) 發現值，305.9603。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.5 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 15 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3 5/AcN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(環丙甲基)_3_氟苯磺 醯胺（182 mg，0.59 mmol)、5_氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼 酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化卸（113 mg，1.95 mmol)，和參 20 (二苯亞曱基丙酿I)二I巴)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予 以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μί，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 69 200848019 -2-基)-N-(環丙曱基)·3-氟苯石黃酸胺(26 mg，13°/〇)係於純化 之後備製。HRMS: C16H16FN302S + H+的分析估算值， 334.10200; (ESI，[M+H]+)發現值，334.1024。於210-370 nm 之1^1^純度1〇〇.〇%，9.4 11^11.;义【611^©1〇)18管柱，3.50，15〇 5 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例40 : 4-(5·氰基小甲基各-2-基)-N-環丁基-3- 氟苯磺醯胺的製備

10 步驟1 :依據一般程序c，4-溴-3-氟-苯磺醯氣(0.40 g， 1·46 mmol)與環丁胺(0.31 mL，3.65 mmol)以乾的二氯甲烷 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-環丁基-3_氟苯磺 醯胺（0.40 g，89%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 308 〇 於210-370 nm之HPLC純度98.2%，10.6 min. ; Xterra⑧ RP18 15 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丁基-3-氟苯磺醯胺 (182 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參(二苯亞 2〇甲基丙蒙0二把)(〇) (15 mg，0·01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 三-第三丁基膦（89 μί，0.02 mmol，配於己烷1〇 wt%)以及攪 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環 70 200848019 丁基-3-敦苯績醯胺(28 mg，14%)係於純化之後備製。HRMS: C16H16FN302S -H+的分析估算值，332.08745; (ESI，[M-H]·) 發現值，332.0867。於210-370 nm之HPLC純度96.9%，9.4 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1·2 5 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例41 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基 -2-氟苯磺醯胺的製備

10 步驟1 ·依據一般程序C，4-漠-2-貌-苯績酿氯(〇.40 g， 1.46 mmol)與二乙胺(0.38 mL，3·65 mmol)以乾的二氯甲烧 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N，N-二乙基-2-氟苯 磺醯胺（0.19 g，43%)係於純化之後備製。HRMS: C10H13BrFNO2S + H+的分析估算值，309.99071; (ESI， 15 [M+H]+)發現值，309.9917。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.6 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 ·依據一般程序B ’ 4->臭-N，N-二乙基-2-氣苯績酿 20 胺（183 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比口各-2-基石朋酸 (106 mg，0·70 mmol)、氟化钟（113 mg，1.95 mmol)，和參（二 苯亞曱基丙酮）二把)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以 71 200848019 放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF(1.4 mL)。加入三-第三丁基麟（89 pL，0.02 mmol，配於己烧10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2·基)-N，N-二乙基-2-氣苯績酿胺(63 mg，32%)係於純化之 5 後備製。MS (ESI) m/z 335。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.7 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例42 : 4-(5-氰基-1-甲基-1Η-σ比洛-2-基)-2-氟-N-異丙 10 基苯績醯胺的製備

步驟1 ·依據一般程序C ’ 4·溴-2-氟-苯石黃醯氯(0.40 g， 1·46 mmol)與異丙胺(0.31 mL，3.65 mmol)以乾的二氯甲烷 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-2-氟-N-異丙基苯磺 15 醯胺（189 mg，44%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 296。 於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，10.6 min.;Xterra⑧ RP18 管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-2-氟-N-異丙基苯磺醯胺 20 (177 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1_ 甲基-1H_ 吡咯—2—基硼酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參(二苯亞 甲基丙酮）二鈀)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 72 200848019 三-第三丁基膦（89 μ!^，0.02 mmo卜配於己烧l〇 wt%)以及撲 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟 -N-異丙基苯磺醯胺(24 mg，13%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 321。於 210-370 nm之 HPLC 純度 100.0%，9.0 5 min· ; Xteira® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例43 : 4-(5·氰基小曱基-iH_吡咯-2-基)-N-環丙基-2_ 氟苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4_溴_2_氟-苯磺醯氣(〇.4〇 g， 1.46 mmol)與環丙胺（〇·25 mL，3·65 mmol)以摩乞的二氯甲烧 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4_溴小_環丙基_2_氟苯磺 醯胺（190 mg，440/〇)係於純化之後備製。ms (ESI) m/z 294。 15 於210·370 nn^HPLC純度98.6%，1〇·2 min· ; Xterra® RP18 管柱 ’ 3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻 酸錢緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4_溴屮_環丙基_2_氟苯磺醯胺 (176 mg，0.59 mmol)、5-氰基_1_曱基]η“比咯_2·基硼酸（106 20 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，195 mm〇1)，和參（二苯亞 甲基丙酮）二鈀)(〇) (15 mg，0·01 mm〇1)係在氮中予以放置 於一烘箱乾爍的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 二-第二丁基膦（89 pL，0.02 mmol，配於己烷1〇加〇/0)以及攪 73 200848019 拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)_N-環 丙基-2-氟苯磺醯胺(45 mg，24%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 319。於 210-370 nm之HPLC 純度 100.0%，8·7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 5 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 貫施例44 · 4-(5-氣基-1 -甲基-1H-11比略-2-基）-N-(環丙甲 基)-2-氟苯績醯胺的製備

10 步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-氟-苯磺醯氣(0.40 g， 1·46 mmol)與環丙基甲胺(0·31 mL，3.65 mmol)以乾的二氣 甲烷（5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-(環丙甲 基)-2-氟苯磺醯胺(0.18 g，40%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 308。於210-370 nm之HPLC純度97.7%，10·7 min.; 15 Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95 (Ammonium Bicarb Buff. pH=9.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(環丙甲基)-2-氟苯磺 醯胺（181 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼 20 酸（106 mg，0.70 mmol)、氟化钟（113 mg，1.95 mmol)，和參 (二苯亞甲基丙嗣）二I巴)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予 以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 pL，0.02 mmol，配於己烧10 74 200848019

Wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-N-(環丙甲基)-2-氟苯磺醯胺（20 mg，10%)係於純化 之後備製。MS (ESI) m/z 333。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，11.4 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 5 管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 貫施例45 : 4-(5-氣基-1-甲基-1Η-σΐ；[：σ各-2-基)-N-環丁基-2_ 氟苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-氟-苯磺醯氯(0.40 g， 1.46 mmol)與環丁胺(0.31 mL，3.65 mmol)以乾的二氯甲烷 (5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N_環丁基-2-氟苯磺 醯胺（192 mg，43%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 308。 15 於210-370 nm之HPLC純度90.7%，11.2 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時1〇分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丁基-2-氟苯磺醯胺 (185 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-ΙΗ-口比口各-2-基石朋酸（1〇6 20 mg，0.70 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞 甲基丙酮）二鈀)(〇) (15 mg，0·01 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入 三-第三丁基膦（89 μΐ^，0.02 mmol，配於己烷1〇 wt%)以及攪 75 200848019 摔反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-11^比洛-2-基)-N-% 丁基-2-敗苯續醯胺（25 mg, 13%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 333。於210-370 nm之HPLC純度99.6%，9.3 min·; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4·6 mm管柱，1.2 mL/min·， 5 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 實施例46: 4·(5_氰基-1·甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-2-三氟曱氧基_苯磺醯氯 (0.35 g，1.03 mmol)與氨（10 mL，ca· 7N配於甲醇内）一起攪： 拌歷時16小時。4-溴-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺(0.33 g，100%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 320。於210-370 nm之 HPLC純度 100.0%，8.0 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 15 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴_2·(三氟甲氧基）苯磺醯 胺（192 mg，0.59 mmol)、5-氰基_1_甲基-1H-吡咯-2-基硼酸 (107 mg，0.71 mmol)、氟化卸（113 mg，1.95 mmol)，和參(二 20 苯亞甲基丙酮）二I巴)(〇) (15 mg，0.01 mmol)係在氮中予以 放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 pL，0.02 mmol，配於己烧1〇 76 200848019 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-2-(三敦甲氧基）苯磺醯胺（50 mg，24%)係於純化之 後備製。MS (ESI) m/z 345。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，8.4 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 5 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時i〇分鐘，保持4分鐘。 實施例47 : 4-(5-氰基-1_甲基-1H-吡咯-2-基)-N-甲基-2-(三 氟曱氧基)苯磺醯胺的製備

10 步驟1 :依據一般程序A，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯氯 (0.35 g5 1.03 mmol)與曱胺（1〇 mL，33%配於乙醇)於一個密 封的管子内攪拌歷時16小時。4_溴-N-甲基-2_(三氟甲氧基) 苯磺醯胺(0.21 g，61%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 334。於210-370 nm之HPLC純度98.0%，8.8 min_ ; Xterra® 15 RP18管柱 ’ 3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分 鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-甲基-2-(三氟甲氧基) 苯磺醯胺(200 mg，0.59 mmol)、5-氰基_1·甲基_1H-口比洛-2· 20 基硼酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二！巴)(0) (15 mg，0·01 mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μί，0.02 mmo卜配於己烷 77 200848019 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基小甲基-1H-σ比洛-2-基)-N-曱基-2-(三氟甲氧基）苯績醯胺(61 mg，28%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 359。於210-370 nm之 HPLC純度99.6%，9.0 min· ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 X 5 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 貫施例48 : 4-(5-氣基-1-甲基基)-N，N-二甲基 -2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

10 步驟1 :依據一般程序A，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯氣 (0.35 g，1.03 mmol)與二甲胺（10 mL，33%配於乙醇）於一個 密封的管子内攪拌歷時16小時。4-溴-N，N-二甲基-2-三氟甲 氧基-苯磺醯胺(0.29 g，81%)係於純化之後備製。Μρ· 55-58 〇C。MS (ESI) m/z 348.14。 15 步驟2:依據一般程序B，4-溴-N，N-二甲基-2-三氟甲氧 基-苯石黃酿胺(209 mg，0.59 mmol)、5-亂基-1-甲基-1H-17比洛 -2-基石朋酸（107 mg，〇·71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二I巴）(〇) (15 mg，0.01 mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 20 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 pL，0.02 mmo卜配於 己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1·甲基 -1H-吡咯-2-基）-N，N-二甲基_2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺（73 mg，32%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 373。於210-370 78 200848019 nm之HPLC純度99.1% ’ 9·7 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 150 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例49 : 4-(5-氰基-1-甲基-1Η-η比洛-2-基)-N-乙基-2-(三 5 氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯氯 (0.35 g，1.03 mmol)與乙胺（5 mL，10.0 mmol，2.0 M in THF) 一起攪拌歷時16小時。4-溴-Ν-乙基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯 10 胺(0.23 g，64%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 348。於 210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.3 min. ; Xterra® RP18 管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2:依據一般程序B，4-溴-N-乙基-2 (三氟甲氧基) 15 苯績醯胺(208 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比略-2-

基硼酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二把)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μ。0.02 mmo卜配於己烷 2〇 1〇 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基小甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺(40 mg，18%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 373。於210-370 nm之 HPLC純度99.4%，9.4 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 79 200848019 4.6 mm 管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例50 : 4-(5-氰基-1 -甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基 -2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯 氯（0.35 g，1.03 mmol)與二乙胺（0.26 mL，2.57 mmol)以乾的 二氣甲烷(5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N，N-二乙 基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺(0.38 g，98%)係於純化之後備 10 製。MS (ESI) m/z 376。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%， 10.4 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95(蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷 時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N，N-二乙基-2-(三氟甲 15 氧基）苯磺醯胺(225 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基·1Η_吡 口各-2-基石朋酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二把）(〇) mg，0·01 mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μ[，〇·〇2 mmo卜配於 20己烧10 wt%)以及授拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1·甲基 -1Η-^σ各基）-N，N-二乙基-2-(三氟甲氧基）苯石黃醯胺（98 mg，42%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 401。於210_370 11111之册1^純度1〇〇.〇%，1〇.3111111.;沿抓_111>18管柱，3.50， 80 200848019 150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例51 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-N-異丙基 -2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯 氯(0.35 g，1.03 mmol)與異丙胺(0.21 mL，2.57 mmol)以乾的 二氣甲烷(5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。‘溴-N-異丙基 -2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺（0.29 g，78%)係於純化之後備 10 製。MS (ESI) m/z 362。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%， 9.8 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸鏔緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-異丙基-2-(三氟甲氧 15 基）苯磺醯胺(217 mg，0.59 mmol)、5-氰基_1_曱基-ΙΗ-啦咯 -2-基硼酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化卸（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二雀巴）(〇) (15 mg，0.01 mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μί，0.02 mmo卜配於 20己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-曱基 -lH-u比哈-2-基)-N-異丙基-2-(三氟甲氧基）苯石黃醢胺(79 mg， 35%)係於純化之後備製。MS (ESI) 387。於210-370 nm 之HPLC純度 1〇〇·〇°/〇,9.8 min.;Xterra® RP18管柱，3·5!1，150 81 200848019 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例52 : 4_(5_氰基_1_甲基-1H-吡咯-2_基)-沁丙基-2-(三 氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯 氯(〇·35 g，1.03 mmol)與丙胺(0.21 mL，2.57 mmol)以乾的二 氯甲烷(5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4-溴-N-丙基-2-(三 氟甲氧基）苯績ϋ胺（〇·37 g，91%)係於純化之後備製。MS 10 (ESI) m/z 362。於 210-370 nm之HPLC 純度 100.0%，9.9 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N_丙基-2-(三氟甲氧基) 15 苯磺醯胺(217 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基硼酸（107 mg，〇·71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二I巴)(0) (15 mg，0.01 mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μί，0·02 mmol，配於己烧 20 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基小甲基_1Η· 0比洛-2-基)-1^-丙基-2-(三氣甲氧基）苯石黃醢胺(66 11^，29%) 係於純化之後備製。MS (ESI) 387。於210-370 nm之 HPLC純度 100.0%，9·9 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 82 200848019 X 4_6 mm管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例53: 1-曱基-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基)_3-(三氟曱氧) 苯基>1Η-吡咯-2_甲腈的製備

步驟1 ·依據一般程序C ’ 4_漠-2-三氟甲氧基-苯續酸 氯(0.35 g，1.03 mmol)和吡咯啶(0.21 mL，2.57 mmol)以乾的 二氯甲烷(5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。1_{[4_溴·2-(三 氟甲氧）苯基]績醯基}吡咯啶(0.25 g，65%)係於純化之後備 10 製。MS (ESI) m/z 374。於210-370 nm之HPLC純度 1〇〇_〇〇/0， 10.1 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1 2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴_2-(三氟甲氧)苯基]磺醯 15 基}吡咯啶(224 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2· 基石朋酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化卸（113 mg，1.95 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二I巴)(0) (15 mg，0·01 mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μΐ^, 0·02 mmol，配於己烧 20 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。1-曱基-5-[4-〇比咯啶-1- 基磺醯基)-3-(三氟甲氧）苯基]-1H-吡咯-2-甲腈（98 mg，42%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 399。於210-370 nm之 HPLC純度 100.0%，1〇·〇 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 83 200848019 X 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例54 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-N-環丙基 -2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯 氯(0.35 g，1·03 mmol)與環丙胺（0.17 mL，2.57 mmol)以乾的 一氣曱烧(5 mL)予以一起授摔歷時16小時。4-漠-N-環丙基 -2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺（0.25 g，68%)係於純化之後備 10 製。MS (ESI) m/z 360。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%， 9·5 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丙基-2-(三氟甲氧 15 基）苯磺醯胺(216 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基硼酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二I巴）(0)(15 mg，〇·〇ΐ mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μί，0.02 mmo卜配於 2〇 己烷1〇 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)-N-環丙基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺(65 mg， 29%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 385。於210-370 nm 之HPLC純度99.2%，9·5 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 84 200848019 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3_5/ACN+MeOH)歷時i〇分鐘，保持4分鐘。 實施例55 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(環丙甲 基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯 氣(0_35 g，1.03 mmol)與環丙基甲胺(0.21 mL，2.57 mmol)以 乾的二氣甲烷(5 mL)予以一起擾拌歷時16小時。4-溴(環 丙甲基)-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺(0.35 g，91%)係於純化之 10 後備製。MS (ESI) m/z 374。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.9 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(環丙甲基)-2-(三氟甲 15 氧基)苯磺醯胺(224 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡 口各-2-基石朋酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酉同）二I巴）(0) (15 mg，0.01 mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 μ、0.02 mmo卜配於 20 己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基小甲基 -1H-吡咯-2-基)-N-(環丙曱基)-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺（56 mg，24%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 399。於210-370 nm之HPLC純度99.1%，9.9 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ， 85 200848019 150 χ 4·6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例56 : 4·(5-氰基小曱基-1H_吡咯-2-基）-N_環丁基 -2·(三氟甲氧基）苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯續酿 氯(0.35 g，1.03 mmol)與環丁胺(〇·21 mL，2.57 mmol)以乾的 二氣甲烷(5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。4_溴-N-環丁基 -2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺（〇·23 g，61%)係於純化之後備 10 製。MS (ESI) m/z 374。於210-370 nm之HPLC純度 10〇.〇〇/。， 10.1 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，ι·2 mL/min_，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH) 歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-環丁基-2-(三氟曱氧 15 基）苯石黃醯胺(224 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-曱基-lH-σ比略 -2-基石朋酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化钟（113 mg，1.95 mmol)，和參（二苯亞甲基丙酮）二I巴）(〇) (15 mg，〇·〇ΐ mmol) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三·第三丁基膦（89 μί，0.02 mmo卜配於 20 己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4_(5-氰基-1-甲基 洛-2-基)-N-環丁基-2-(三氟甲氧基）苯績醯胺(56 mg， 24%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 399。於210-370 nm 之HPLC純度99·4%，1〇·〇 min.;xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 86 200848019 χ 4.6 mm管柱，1·2 mL/min_，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例57 : N-第三丁基冰(5-氰基-1-甲基-1H_，比咯_2_ 基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2-三氟甲氧基-苯續醯 氯(0.35 g，1.03 mmol)與第三丁胺(〇·21 mL，2.57 mmol)以乾 的二氯甲烷(5 mL)予以一起攪拌歷時16小時。‘演-N-第三 丁基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺(〇·33 g，85%)係於純化之後 10 備製。MS (ESI) m/z 376。於 210-370 nm之 HPLC 純度 100·0〇/〇，10.2 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-第三丁基_2_(三氟甲 15 氧基）苯石黃酸胺(225 mg，0.59 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-口比 口各-2-基侧酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化鉀（113 mg，1.95 111111〇1)，和參（二苯亞甲基丙酉同）二|巴）(〇)(1511^，〇.〇1111111〇1) 係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的 THF (1.4 mL)。加入三-第三丁基膦（89 pL，0.02 mmo卜配於 20 己烷10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。N-第三丁基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺（44 mg，19%)係於純化之後備製。MS (ESI) m/z4(H。於210-370 nm之HPLC純度99.0%，10.1 min ; Xterra⑧ RP18管柱，3 5μ， 87 200848019 150 x 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例58 : 4-(5-乱基-1·甲基-1H-13比11 各-2-基）_2_(二甲 胺)-N，N-二甲基苯磺醯胺

步驟1 :依據一般程序A，4-溴-2-氟-苯磺醯氯(〇.4〇 g， 1.46 mmol)與二曱胺（10 mL，33%配於乙醇）於一個密封的 管子内攪拌歷時16小時。4_溴-2-(二甲胺)-N，N-二甲基苯磺 醯胺（0.19 g，42%)係於純化之後備製。HRMS: 10 C10H15BrN2O2S + H+的分析估算值，307.01103; (ESI， [M+H]+)發現值，307.012。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.4 min. ; Xterra⑧ RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm 管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘 15 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-2-(二甲胺)-N，N-二甲基 笨石黃醯胺（180 mg，0.59 mmol)、5·氰基小甲基-1H-。比略_2_ 基石朋酸（107 mg，0.71 mmol)、氟化卸（113 mg，1.95 mmol)， 和參(二苯亞甲基丙酮）二鈀)(〇) (15 mg，〇·〇ι mmol)係在氮 中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF 20 (Μ mL)。加入三第三丁基膦（89 μί，0.02 mmo卜配於己烷 10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。4-(5-氰基-1-甲基-1H-咣咯_2_基)-2_(二甲胺）-N，N-二甲基苯磺醯胺(28 mg，14%) 係於純化之後備製。MS (ESI) m/z 332。於210-370 nm之 88 200848019 HPLC純度 100.0%，9.4 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例59 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2·基)-2,5-二氟-N- 5 甲基苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2,5-二氟苯磺醯氯(0.20 g，0·68 mmol)與甲胺於二氯甲烷（1 mL)内一起攪拌歷時16 小時。反應係於純化之後提供4_溴-2,5-二氟-N-甲基苯磺醯 10 胺(〇·17 g)。於210-370 nm之HPLC純度 100.0%，9.2 min.; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95 (犧酸銨緩衝劑 PH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分 鐘，保持4分鐘。 HRMS: C7H6Br*F2N02S - H+的分析估算值，283.91979; 15 (ESI-FTMS，[M-Η]1·)發現值，283.92003。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-2,5-二氟-N-甲基苯磺醯 胺（143 mg，0.5 mmol)、5_氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基硼酸(90 mg，0·60 mmol)、氟化鉀(96 mg，1.65 mmol)，和參(二苯亞 甲基丙酮）二鈀)(12 mg，0.013 mmol)係在氮中予以放置於 2〇 一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.3 mL)。加入三 第三丁基膦（75 μί，0.026 mmo卜配於己烷1〇 wt%)以及攪 拌反應歷時16小時。純化提供4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）·2,5·二氟-N-甲基苯磺醯胺（24 mg)。於210-370 nm之 89 200848019 HPLC純度87·6%，8.4 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 x 4·6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑 pH=3.5/ACN+MeOH)歷時 10分鐘，保持4分鐘。HRMS: CuHnFsNsC^S _ H+的分析估算值，310.04673; (ESI-FTMS， 5 [M-Η]1-)發現值，310.04692。 實施例60 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2,5·二氟-N- 異丙基苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴·2,5-二氟苯磺醯氯(0.20 10 g，0.68 mmol)與異丙胺於二氯甲烧（1 mL)内一起攪拌歷時 16小時。反應於純化之後提供4-溴-2,5-二氟-N-異丙基苯磺 醯胺（0.16 g)。於 210-370 nm 之 HPLC 純度 96.6%，10.7 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH =3.5/ACN+MeOH) 15 歷時 10分鐘，保持4分鐘。HRMS: C9H1()BrF2N02S - H+的 分析估算值，311.95109; (ESI-FTMS，[M-Η]1-)發現值， 311.95114 。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-2,5-二氟-N-異丙基苯磺 醯胺（150 mg，0.5 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H·。比咯-2-基硼酸 20 (90 mg，0.60 mmol)、氟化鉀(96 mg，1.65 mmol)，和參（二苯 亞曱基丙酮）二I巴)(12 mg，0.013 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.3 mL)。加入 三-第三丁基膦（75 μί，0.026 mmol，配於己烧1〇 wt%)以及 90 200848019 攪拌反應歷時16小時。純化提供4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯 -2-基)-2,5-二氟-N-異丙基苯磺醯胺(24 mg)。於210-370 nm 之HPLC純度97.2%，9.3 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4·6 mm管柱，1·2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸鏔緩衝劑pH 5 =3.5/ACN+MeOH)歷時 10 分鐘，保持4分鐘。 HRMS: C15H15F2N302S - H+的分析估算值，338.07803; (ESI-FTMS， [M-Η]1-)發現值，338.07811。 實施例61 : 4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)環丙基-2,5-二氟苯磺醯胺的製備

步驟1 :依據一般程序C，4-溴-2,5-二氟苯磺醯氯(0.20 g，0.68 mmol)與環丙胺於二氣甲烷（1 mL)内一起攪拌歷時 16小時。反應於純化之後提供4-溴-N-環丙基-2,5_二氟苯石黃 醯胺（0.17 g)。於210-370 nm之HPLC純度99.2%，10.2 min.; 15 Xterra® RP18管柱 ’ 3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.， 85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH =3.5/ACN+MeOH)歷時 1〇分 鐘，保持4分鐘。HRMS: C^HsBrF^C^S - H+的分析估算 值，309.93544; (ESI_FTMS，[M-H]1-)發現值，309.93545。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N_環丙基-2,5-二氟苯石黃 20 醯胺（150 mg，0.5 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基硼酸 (90 mg，0.60 mmol)、氟化鉀(96 mg，1.65 mmol)，和參(二笨 亞甲基丙酮）二飽)(12 mg, 0.013 mmol)係在氮中予以放置 於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.3 mL)。加入 91 200848019 三-第三丁基膦（75 μί，0.026 mmol，配於己烷l〇 wt%)以及 攪拌反應歷時16小時。純化提供4-(5-氰基-1-甲基比洛 -2-基)-N-環丙基-2,5-二氣苯磺醯胺(33 mg)。於210-370 nm 之HPLC純度99.0%，9·1 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 5 x 4.6 mm管柱，1·2 mL/min.，85Π5-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pfj =3_5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 HRMS: Ci5H13F2N3〇2S _ H+的分析估算值，336.06238; (ESI-FTMS， [Μ·Η]1-)發現值，336.06247。 實施例62 : 4-(5·氰基小甲基-1Η-吡咯-2-基）_Ν-(環丙甲 10 基)·2,5-二氟苯磺醯胺(WYE-100761)的製備

步驟1 ·依據一般程序C ’ 4->臭-2,5-二氣苯確酿氯(〇.2〇 g，0.68 mmol)與環丙基甲胺於二氯甲烧（1 mL)内一起攪拌 歷時16小時。反應於純化之後提供4-溴-N-(環丙甲基)-2,5-15 二氟苯磺醯胺(0.17 g)。於210-370 nm之HPLC純度95.0%， 9.3 min. ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min.，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH =3.5/ACN+MeOH) 歷時 10分鐘，保持4分鐘。HRMS: C1GH1()BrF2N02S - H+ 的分析估算值，323.95109; (ESI-FTMS，[M-Η]1-)發現值， 20 323.95103。 步驟2 :依據一般程序B，4-溴-N-(環丙甲基)-2,5-二氟 苯石黃酸胺（150 mg，0.5 mmol)、5-氰基-1-甲基-1H』比略-2-基 棚酸(90 mg，0.60 mmol)、氟化钟(96 mg，1.65 mmol)，和參 92 200848019 (二苯亞甲基丙酮）二把)(12 mg，0.013 mmol)係在氮中予以 放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及添加乾燥的THF (1.3 mL)。加入三-第三丁基膦（75 pL，0.026 mmol，配於己烧10 wt%)以及攪拌反應歷時16小時。純化提供4-(5-氰基-1-曱基 5 -1H-吡咯-2-基)·Ν-(環丙甲基)-2,5·二氟苯磺醯胺(47 mg)。於 210-370 nm之HPLC純度98.2%，9.5 min. ; Xterra® RP18管 柱，3·5μ，150 X 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。 HRMS: C16H15F2N302S - H+的分析估算值，350.07803; 10 (ESI-FTMS，[M-Η]1-)發現值，350.07826。 實施例63 : 4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）苯-磺醯胺的製 備

依據一般程序B，4-演苯石黃醯胺(472 mg，2.0 mmol)、5-15 氰基-1-甲基·1Η-^σ各-2-基石朋酸(360 mg，2.4 mmol)、氟化鉀 (350 mg，6.0 mmol)，和參(二苯亞甲基丙酮）二！巴）（48 mg， 0.05 mmol)係在氮中予以放置於一烘箱乾燥的燒瓶内以及 添加乾燥的THF (5 mL)。加入三-第三丁基膦（0.30 mL，0.1 mmo卜配於己烧10 wt%)以及搜拌反應歷時16小時。純化提 20 供4-(5-氰基-1-甲基-111-。比洛-2-基）苯石黃醯胺（190 mg)。MS (ES) m/z 261.8;於 210-370 nm 之 HPLC 純度 99·6%，7.1 min· ; Xterra® RP18管柱，3·5μ，150 χ 4.6 mm管柱，1.2 mL/min·，85/15-5/95 (蟻酸銨緩衝劑pH =3.5/ACN+MeOH) 93 200848019 歷時10分鐘，保持4分鐘。 實施例64 -黃體素和抗黃體素對於T47D細胞内的鹼性磷 酸酶活性之作用

5 此實施例係被執行以藉由決定一種化合物對於T47D 細胞内的鹼性磷酸酶活性之作用而鑑定黃體素或抗黃體 素。 材料和方法： A·試劑： 10 培養基：DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL)，其係 補充以5% (v/v)活性碳吸附的胎牛血清（charcoal stripped fetal bovine serum)(非熱去活化的），1〇〇 U/mL青黴素，100 pg/mL鏈黴素，以及2 mM GlutaMaxTM試劑（GIBCO, BRL) 〇 15 鹼性磷酸酶分析緩衝液： I. 0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2% Triton® X-1〇〇 試劑 II. II· 〇·1Μ Tris-HCl，pH 9.8，含有4 mM對确苯基鱗酸鹽（Sigma)。 20 B ·細胞培養和處理· 冷凍的T47D細胞係於37 °C水浴内解凍以及於 培養基内稀釋至280,000細胞/mL。添加180 pL的稀釋的細 胞懸浮液至一個96-井平盤（Falcon，Becton Dickinson Labware)的各個井中。接而添加稀釋於培養基内的2〇μΙ^的 94 200848019 參考或測試化合物1各個井。#測試黃體素拮抗劑活性 時，係於1 nM黃體_的存在下添加參考抗黃體素或測試化 合物。細胞係在37。0下、於5% C02/潮濕的氛圍中予以孵 育歷時24小時。注意··為了高生產量筛選，各化合物的一 5濃縮係以〇·3 Kg/mLT以測試。基於庫中的化合物之3〇〇 g/mol的平均分子量，濃縮物大約是i μΜ。接著，活性化合 物係於劑量反應分析中予以測試以決定£(：5()和IC5〇。 C.驗性鱗酸酶酵素分析： 在處理的終了，自平盤中移除培養基。添加5〇(iL 10的分析緩衝液1至各個井。於一滴定平盤搖動器内搖動平盤 歷時15分鐘。接而添加15〇吣的分析緩衝液η至各個井。光 學密度測量係於405 nM的測試波長、以5分鐘的間隔予以測 量歷時30分鐘。 15結果分析-劑量-反應數據的分析 關於參考和測試化合物，產生劑量(X-軸）相對酵素反 應的速率(斜率）（Y-軸）的一劑量反應曲線。使用平方根-轉 變的數據於適合激動劑與拮抗劑模式二者之變異和非線性 劑量反應曲線的分析。使用休伯權重(Huber weighting)以降 20 低離開本體的部分（outlier)之作用。自重新轉變的數值計算 EC50或ic50值。使用JMP軟體（SAS學會，有限公司）於單一 劑量和劑量反應研究二者中的單向變異分析和非-4線性 劑量反應分析。 參考化合物 95 200848019 黃體酮和曲美孕酮是本技藝中已知的參考黃體素以及 典型地顯示大約(U nM至大約2.0 nM的EC5(tRU486是本技 藝中已知的一參考抗黃體素係以及典型地顯示大約0.1 nM 至大約2.0 nM的IC50。 實施例 活性劑量 (nM) IC5〇 (nM) 1 13.9 2 81.3 3 11.4 4 23.8 5 27.5 6 47.9 7 66.1 8 48.4 9 10000 10 146.5 11 132.2 12 189.1 13 13.9 14 6.6 15 58.9 16 40.8 17 27.6 18 48.1 19 35.8 20 81.9 21 22 80.4 23 77.1 24 45.8 25 17.3 26 115.1 27 38.2 28 34.9 29 17 30 91 31 8.5 96 200848019 32 127.8 33 13.1 34 65.6 35 26.8 36 26.5 37 150.7 38 9.7 39 40.4 40 18.1 41 62.2 42 48.1 43 30 44 45.6 45 99.4 46 75.8 47 48 62.7 49 121.5 50 101.1 51 32.5 52 8.4 53 22.7 54 71.7 55 12.3 56 30 57 30 58 25.9 59 36.1 60 49.3 61 30 62 163.8 63 99.5 說明書中引述的所有刊物係被併入以作為參考資料。 縱然本發明已經參照特定的實施例予以說明，會瞭解可以 修飾而不背離本發明的精神。此等修飾係打算落在附隨的 5 申請專利範圍之範圍内。 97 200848019 i:圖式簡單說明2 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 98

Claims (1)

1. 200848019 十、申請專利範圍： h 一種具有以下結構的化合物： Hv Η

   其中： R々R2係分別地選自於以下所構朗群組·· Η， CdC6烧基，經取代之CiJX6烧基，環燒基， 經取代之C3至C8環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環，c3至^ 烯基，Q至C6經取代的烯基，^至匕炔基，經取代的6 Cjc6炔基 ’ -(CHmXn)zCHpXq，〇_CjC6燒基， 10 至C6經取代的烷基，和〇_(CHmXn)zCHpXq ;或 Ri和R2可以一起形成一個4至8個環原子的環，其 在其主鏈含有碳原子和1至4個N、Ο、S，或S02，且号τ 環的任何C原子或N原子係選擇性地被(^至。烷基、 F，或CF3所取代； R3、R4、R5和R6係分別地選自於以下所構成的群 組·· Η，鹵素，CN，<^至(：6烷基，經取代之C^c6 烷基，-(CHmXn)zCHpXq，（：3至(：6環烷基，經取代之C3 至C6環烷基，〇-Ci至C6烷基，〇_(^至(：6經取代的烷基， OH，NH2，NH-(CHmXn)zCHpXq，CHCHmXJzCHpXq， N-{(CHmXn)zCHpXq}2’芳基，經取代的芳基，雜芳基， 99 20 200848019 10 2. 3. 15 4. 5. 6. 20 7. 8. 經取代的雜芳基，雜環，和經取代的雜環； X係鹵素； m和η分別地是0至2，但有條件是m + η = 2 ; ρ和q分別地是〇至3，但有條件是ρ + q = 3 ; z是0至10 ; R7係選自於以下所構成的群組：Η，（^至匕烷基， 經取代之（^至仏烷基，C3至C6環烷基，和經取代之C3 至C6環烷基； 或是其之一藥學上可接受的鹽、互變異構物、代 謝物或前藥。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3、R4、115和116 係Η。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4或115係11或 鹵素，例如：就。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中化係口至匕 烧基，例如：甲基。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中1^係11或(^至 C6烷基。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中112係11，（^至 C6烷基，經取代之（^至(：6烷基，C3至C6環烷基，或是 CF3。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中RHf、CH2-C3 至C8環烷基。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中心和112被結合 100 200848019 以形成四氫吡咯、吡咯啶、哌啶、四氫哌喃、嗎福啉 (morpholine)，或是π比咯。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R34R6*h，^ 素 ’ OCF3 ’ CF3，或是N(CH3)2。 5 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中·· 心係11或(^至(：6烷基； R2係Η，（^至(：6烷基，經取代之（^至仏烷基，或c3 至C6環烷基；或是 心和尺2係用N原子結合以形成四氫吡咯、σ底咬、四氫 0 °底喃、嗎福琳，或π比略； R3和R6分別地是Η、鹵素、CF3、〇CF3，或n(CH3)2; 或 ^5yrm , R7係(^至匕烷基。 15 20 u.如申請專利範圍第i項之化合物，其係選自於以下所構 成的群組：4-(5-氰基小甲基孤対_2_基)况甲基苯福 醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯_2_基 _ 4-(5-氛基小甲基，卿乙-= 胺4(5·氰基小甲基秦比^餐①丙基苯顧胺； 崎氰基小甲基各-2-基異丙基苯錯醯胺； 4-(5-氰基小甲基.㈣·2•基異丁基笨俩胺； Wl_甲基_1Η·⑽·2_基)·Ν•乙基㈠基苯績酿 胺；4 -(5-氰基小甲基-rn-翁_2_基)_Ν，Ν_ 醯胺；Ν-(第三丁基）-4-(5-氰基-1_甲美 土尹、 T丞_1心比咯_2_基）苯 101 200848019 磺醯胺；1-甲基-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯基]-1H-吡 咯 -2- 甲 腈 (l-methyl-5-[4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]-lH-pyrr ole-2-carbonitrile) ; 1-甲基-5-[4-(旅°定-1-基磺驗基）苯 5 基]-1H-17比略-2-甲膽，1-甲基-5-[4-(嗎福琳-4-基石黃酿基) 苯基]-1H-吡咯-2-甲腈；4-(5-氰基-1_曱基-1H-吡咯-2-基)-N-環丁基苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環丙基苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯_2_ 基)_N-壞己基苯績酿胺，4-(5-氣基-1 _曱基-1H-1:7比洛 10 基)-N-(2,2,2-三氟乙基）苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-曱基-1H- 17比洛-2-基)-N-(^丙甲基）苯石黃酿胺，1 -甲基- 5-[4-( 1 Η-σ比 咯-1_基磺醯基）苯基]-1Η-吡咯_2_甲腈；4-(5-氰基-1-甲 基-lH-u比洛-2·基)-2-(二氣甲基）苯石黃驢胺，4-(5-氣基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-N，N-二甲基-2-(三氟甲基）苯磺醯 15 胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2_基)-N-甲基-2-(三氟曱 基）苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二 乙基-2-(二亂甲基）苯石黃酿胺，4-(5-氣基-1-甲基-1Η-σ比洛 -2 -基)-Ν_異丙基_2-(二氣甲基）苯石黃酿胺，4-(5氣基-1_ 甲基-1Η-吡咯-2-基）-Ν-乙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 20 4-(5-氰基-1-甲基_1H-吡咯-2-基)-N-丙基-2·(三氟曱基) 苯石黃酿胺，1 -甲基-5-[4-(11比洛σ定-1 -基績酿基)-3-(二氣曱 基）苯基]-1 Η·0比洛-2-甲腊，4-(5-氣基_ 1 -甲基_ 1 Η-。比洛-2_ 基)-Ν-環丙基-2-(二亂甲基）苯石黃酿胺，4-(5-氣基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)-N-(環丙甲基)-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； 102 200848019 4-(5 -氣基-1-甲基-1Η-ϋ比略-2-基)-N-環丁基-2-(二氣甲基) 苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯磺醯 胺，4-(5_氣基-1-甲基-1Η-σ比洛-2-基)-3-氣-N-甲基苯石黃 醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟-N，N-二曱 5 基苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基 -3-氟苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基-3_氟苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟-N-異丙基苯磺醯胺；4-(5-氰基-1_甲基-111-吡咯 -2-基)-3-氣-N-丙基苯石黃酿胺，5-[2-亂定-1-基石黃 10 醯基）苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；4-(5·氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)-N-環丙基-3-氟苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(環丙甲基)-3-氟苯磺醯胺；4-(5-氣基-1-甲基-1Η-σ比洛-2-基)-Ν-ί哀丁基-3-氣苯績酸胺， 4-(5-氰基-1-甲基-1Η-吡咯-2-基)-Ν，Ν-二乙基-2-氟苯磺 15 醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1Η·吡咯-2-基)-2-氟-Ν-異丙基 苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-環丙基 -2-氟苯磺醯胺；4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(環 丙甲基)-2-氟苯磺醯胺；4-(5-氰基-1·甲基-1H-吡咯-2-基)-Ν-ί哀丁基-2-氣苯績驢胺，4-(5 -氮基-1 -甲基-1 Η-σ比洛 20 -2-基)-2-(二氣甲氧基）苯石黃酿胺，4-(5-氣基-1-甲基-1Η_ 吡咯-2-基)-Ν-甲基-2-(三氟曱氧基)苯磺醯胺；4-(5-氰基 -1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二甲基-2-(三氟甲氧基）苯 磺醯胺；4-(5-氰基-1_甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基-2-(三 氣甲氧基）苯石黃驢胺，4-(5-鼠基-1-甲基-1H-17比略_2_ 103 200848019 5 10 15 20 基）N，N-一乙基-2-(二氟甲氧基)苯續醯胺；4-(5_氛基小 甲基-1H-吡咯-2-基)_N_異丙基_2_(三氣甲氧基)苯磺醯 胺，4-(5-氰基-1-曱基_111_麵_2_基)善丙基_2<三氣甲 氧基)苯石黃胺π-甲基_5_[4十比„各料基績醯基)_3_(三 氟甲氧）苯基HH-t各_2_甲腈；4·(5·氮基小甲基收 吡略-2-基)-Ν_環丙基_2_(三"氧基)苯石黃醯胺；吵氛 基七甲基-m舊-2-基)_Ν.(環丙甲基)2(三氣甲祕) 笨續醯胺；4-(5·氰基MU比略-2-基沖·環丁基 -2-(三氟曱氧基)苯續醯胺；义第三丁基邻-氮基小甲 土 1H比略-2-基)-2-(二氟甲氧基）苯石黃醯胺；4_(5_氰基 ^甲基-1H_舊·2·基)·2仁甲胺)_N N二f基苯續酸 胺；4-(5·氰基·1·甲基]㈣仏基似二氟况甲基笨 續酿胺4(5-氰基小甲基娘〇比口各_2_基似二㈣ t丙基苯續醯胺；4-(5_氰基+甲基.抓2•基)暴 %丙基-2,5-二氟苯續醯胺；4_(5_氰基小甲基_ΐΗ·各 ’基)-N_(環丙甲基)·2,5•二氟苯伽胺；以及其之一藥 ¥上可接受的鹽 '互變異構物、代謝物或前藥。 12·-種如巾請補範圍第⑴丨項中任—項之化合物用於 製造—種藥物的用途，該藥物係用於-個需要其之雌性 體内之避孕，治療或預防纖維瘤，子宮肌瘤（uterine lei〇my〇mata)，子宮内膜組織異位，機能障礙性出血， 或是多囊”巢症候群，提供激素補充療法，或是治療 週期相關的症狀。 13.如申請專利範圍第12項之用途，其中該等纖維瘤係子宮 104 200848019 纖維瘤。 14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該等週期相關的症 狀包含心理的症狀和身體的症狀。 15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該等心理的症狀包 含情緒變化、易怒、焦慮、注意力不集中，或是性慾減 〇 16. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該等身體的症狀包 含痛經、乳房脹痛、鼓脹、疲勞，或是食物渴望（food cravings) 〇 10 17. —種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物供用 於製造一種藥物的用途，該藥物係用於於需要其之哺乳 動物體内治療或預防激素依賴性癌症、刺激食物攝取， 或是同步化動情期。 18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該癌症係選自於以 下所構成的群組：子宮内膜癌症、乳房癌症、子宮癌症， 卵巢癌症以及攝護腺癌癌症。 19. 一種用於製備式I的化合物之方法：

   其中： RjaR2係分別地選自於以下所構成的群組：Η， CiSQ烷基，經取代之C!SC6烷基，C3至(：8環烷基， 105 20 200848019 經取代之a至Q環烷基，芳基，經取代的芳基，雜 芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環，q 至C6烯基，C3至c0經取代的烯基，匕至匕炔基，經取 代的(：3至(：6 炔基，-(CHmXn)zCHpXq，〇-CjC6 垸基， 〇-c^c6經取代的烷基，和0-(CHmxn)zCHpXq;或 Ri和R2可以一起形成一個4至8個環原子的環，其 在其主鏈含有碳原子和1至4個N、〇、S，或S〇2，且 該環的任何C原子或N原子係選擇性地被q至q烷 基、F，或CF3所取代； R3、R4、R5和R6係分別地選自於以下所構成的群 組：Η ’自素，CN，Cjc6烧基，經取代之 烷基’ _(CHmXn)zCHpXq ’ C3至C6環烷基，經取代之A 至c6環烧基，〇_c^C6烧基，Q_Ci至Q經取代的烧 基，OH ，NH2 ，NH_(CHmXn)CHA 〇-(CHmXn)zCHpXq，N_{(CHmXn)zCHpX山，芳基，經 取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，和經 取代的雜環； X係鹵素； m和η分別地是〇至2，但有條件是m + n = 2 ; P和q分別地是G至3，但有條件是p + q = 3 ; z是0至10 ; IM系選自於以下所構成的群組：HAW烧基， 經取代之基，找，和經取代之 C3至c6環烷基； 106 200848019 或是其之一藥學上可接受的鹽、互變異構物、代 謝物或前藥； 該方法包含： (a)令HNRiR〗和係具有以下結構的一芳磺醯 5 基反應：

   其中： LG是一第一離去基；以及 D係鹵素或磺酸鹽(sulfonate); 10 (b)令步驟(a)的產物與一包含一第二離去基 的口比洛予以I馬合。 20.如申請專利範圍第19項之方法，其中該第一離去基是 Cl、Br、F，或是口米口坐0 21. 如申請專利範圍第19或20項之方法，其中步驟⑻進一步 15 包含一鹼。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該鹼包含碳酸鈉、 碳酸鉀、氟化铯、氟化鉀，或是磷酸鉀。 23. 如申請專利範圍第19或20項之方法，其中該芳磺醯基係 具有以下結構：

   107 20 200848019 24·如申請專利範圍第19或20項之方法，其包含大於一當量 的胺。 25·如申請專利範圍第19或20項之方法，其中步驟(b)進一步 包含一她催化劑。 5 26·如申請專利範圍第25項之方法，其中該鈀催化劑係四 (二本基膦）化把(tetrakis(triphenylphosphine) palladium) (〇)或 I巴二苯亞甲基丙 g同(palladium dibenzylidene acetone)於三丁基膦的存在下。 27.如申請專利範圍第19或20項之方法，其中該吡咯包含一 0 具有以下結構的離去基：

   28·如申請專利範圍第19或20項之方法，其中該吡咯包含一 離去基係自二異丙胺鋰、硼酸三烷基酯，以及一具有以 下結構的化合物所製備：

   29.如申請專利範圍第28項之方法，其中該硼酸三烷基酯係 硼酸三甲酯、硼酸三乙酯，或硼酸三異丙酯。 108 200848019 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   4