TW200843748A - New combination 629 - Google Patents

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200843748 九、發明說明： 【潑^明所屬之_技姻^領域】 發明領域 本發明係相關於(a)趨化素受器KCCRi)拮抗劑與0)簟 5毒鹼拮抗劑之組合物。本發明更相關於一種包含該組合物 之醫藥組成物，以及藉由投以該組合物而治療呼吸道疾病 之方法，如哺乳動物之慢性阻塞性肺病（c〇pD)與氣喘。本 發明更相關於一種包含該組合物之套組，以及使用該套組 治療呼吸道疾病之用途。 10 【先袍"】 發明背景 肺臟的基本功能需要一纖細構造，其大量暴露於環境 中包括污染物、微生物、過敏原與致癌物質。由生活形 態選擇與遺傳組成造成的宿主因子，可影響暴露後之反 ^肺臟相傷或感染可導致大範圍的呼吸系統疾病（或呼吸 道病變）。許多這類疾病具有極大公共衛生重要性。呼吸道 病變包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、職業 肺病、肺癌、結核病、纖維化、肺塵症(pneum〇c〇ni〇sis)、 肺炎、肺氣腫(emphysema)、慢性阻塞性肺病（c〇pD)與氣喘。 其中最常見的呼吸道病變為氣喘。氣喘之一般定義為 氣&發炎失調，且臨床症狀為間歇性氣流阻塞。其臨床上 特徵為喘息發作、呼吸困難與咳嗽。其為慢性障礙失調， 且盛行率與嚴重性漸增。據估計，已開發國家人口中有15% 孩童與5%成人患有氣喘。因此治療應專注於症狀之控制， 200843748 以維持正常生活且同時提供發炎治療之基礎。 COPD—詞泛指一大類可干擾正常呼吸之肺部疾病。目 前的臨床指導方針定義COPD為一疾病狀態，特徵在於氣流 受限而無法完全可逆。氣流受限通常是漸進性地，並與肺 5部接觸有毒顆粒與氣體之異常發炎反應有關。最重要的有 毒顆粒與氣體來源’至少在西方世界，為香终。C〇pD病患 具有多種症狀，包括咳嗷、呼吸短促與痰液過量；這些症 狀肇因於細胞内多個部位之失能，其中包括嗜中性白血 球、巨噬細胞與上皮細胞。最重要的兩種c〇PD症狀為慢性 10 支氣管炎與肺氣腫。 忮性支氣管炎係一長期之支氣管發炎反應，可造成黏 液增加或其他變化。病患症狀為咳漱與咳痰。慢性支氣管 k可導致更⑦且嚴重之呼吸道感染、支氣管狹窄與堵塞、 呼吸困難與失能。 15 肺氣腫係一慢性肺疾，可影響肺泡(alveoli)與/或最小 支氣管終端。肺臟失去彈性，因此該部位肺臟變大。這些 變大區域會補集不新鮮空氣，故無法有效交換新鮮空氣。 因此造成呼吸困難且血液中含氧量不足。肺氣腫病患之主 要症狀為呼吸短促。 20 WO01/98273、贾〇03/051839與取〇 〇4/〇〇5295係描述具 有可作為藥物活性之化合物，尤其是作為趨素受器（尤其是 MIP-lcx趨素受器）之調節劑，其鹽類與醫藥組成物，以 用於治療各種疾病之潛力。 ^ ΜΠΜα趨化素受體CCR1 (趨化素受體υ係於不同自體 200843748 免疫、發炎反應、增生作用、高度增生作用與免疫相關疾 病，例如氣喘與慢性阻塞性肺病，所影響之組織内高度表 現。此外，發炎細胞(例如，嗜中性白血球與單核球/巨噬細 胞）為呼吸道疾病如COPD之病源主因，其可釋出蛋白分解 5酵素、氧化物與藥理媒介物。這些細胞依靠CCR1的功能於 肺部組織内聚集及活化。 蕈毒鹼受體Ml、M2與MS表現於人體肺部，]^2與]^3 主要存在於氣管，而Ml僅發現於小型末稍氣管。氣管與肺 部内多數細胞包括發炎細胞均表現蕈毒鹼受體。乙醯膽鹼 10 (ACh)為副交感神經系統之主要神經傳導因子，並為結合至 蕈毒鹼文體之主要内生性配體。]^3受體表現於氣管平滑肌 細胞，可媒介支氣管之收縮作用（br〇ncil〇c〇nstricti〇n)使氣 管變窄。Ml受體有助於膽鹼神經傳導作用，並強化氣管收 结作用。M2受體為一回饋自主受體（aut〇recept〇r)可抑制 15 ACh由神經末稍釋出。在氣管平滑肌細胞中，活化M2受體 可增加ACh驅動之平滑肌收縮並活化M3受體，導致支氣管 收縮，並減少肺部容積，其為C〇pD之特徵。 M3之訊息傳導可媒介平滑肌細胞增生，使慢性發炎性 氣管進行再造。M3之訊息傳導可增加氣管杯狀細胞(g〇blet 20 cells)的黏液產生，並導入小氣管，引發咳嗷(支氣管炎)並 降低COPD病患之肺部功能。簟毒鹼活化劑，例如ACh，可 作用於氣管表皮細胞使細胞增生，並使表皮與發炎細胞釋 放發炎性媒介因子，造成嗜中性球與巨噬細胞之趨化活性 (chemotactic activity)增力口。 200843748 以吸入型Ml與M3選擇性蕈毒鹼拮抗劑之c〇PD病患 治療’係針對膽鹼支氣管收縮作用並打開窄化之氣管，以 緩慢改善肺部功能、減少黏液產生、降低惡化機率、減少 因活化所引發的呼吸困難、強化抵禦能力及改善病患整體 5生活品質（QOL)。 【發明内容】 本發明係關於CCR1拮抗劑與蕈毒鹼拮抗劑的一組合。 可以理解的是，本發明組合物在氣管疾病的治療上具有 良好療效。舉例而言，本發明結合物對於減少發炎細胞流入 10肺部制具有效用。當兩種活性物質同時(單H组成物 或個別組成物）、先後或分別投藥時均可見其良好功效。 圖式簡單說明 第1至4圖顯示使用本發明組合物於經Lps刺激之大鼠 之細胞流入實驗結果。 富馬酸鹽之XRPD圖。

酸鹽之XRPD圖。 a第5圖顯示邱氯氯节基)錢_4_基] 胺基} 2 H2-曱基丙基)氧基]斗經基苯基}乙酿胺之半 C實方包方式3 較佳實施例之詳細說明 因此’轉明係提供一種醫藥產品， (al) —第一 ’包含下列組合： 第一活性成分，其為具下式之化合物 8 200843748

其中： m為〇、1或2;

Rl為鹵素、Cw鹵化烷基或氰基； 5 χ1 為-CH2或-C(O)-; η為〇、丨或二； Ρ為0、1或2 ; r2*c1.6環烷基；或 R2與其所聯結之環形成一雙環； 10 R3為氫或Cm烷基； R4為氫、鹵素、羥基、Cm羥基烷基，選擇性地經一或 多個取代基取代，其選自於鹵素、氰基、胺基(-NH2)、醯 胺基(_C〇NH2)、羥基、氧代基(=〇)、Cw鹵化烷基、羧基、 Ci-6烷氧基、Ck烷氧基羰基、Cu烷基羰基胺基，以及一3 15 至6_元飽和或不飽和環，選擇性地經一或多個雜原子取 代，其選自於氮、氧與硫，並選擇性地更包含一橋鍵基團， 該環選擇性地經一或多個取代基取代，其選自於鹵素、羥基、 氧代基(=〇)、Ci_6烧基、Ci_6經基烧基，以及Ci-6鹵化烧基； A為一鍵結或Ci_6鹵化烧基； 20 R5為氫、羥基、-NHC(0)R6、-NHS(0)2R6、-C(0)NR7R8、 -COOR9或 S03R9 ; 9 200843748 R6為氫、C〗.6烷基或3至6-元飽和或不飽和環，選擇性 地含-或多個雜原子，選自於氮、氧與硫，更選擇性地包 含一橋鍵，該環選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立 地選自於齒素、經基、Cl-6炫基、c“6經基烧基與Ci 6函化炫 5 基、氧代基(=0)與-OR9 ; R7與R8每一者皆獨立地代表⑴氫原子， (ii) 一3至6-元飽和或不飽和環，選擇性地含一或多個 雜原子，選自於氮、氧與硫，更選擇性地包含一橋鍵，該 環選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵 10素、羥基、氧代基(=〇)、Cw烷基、Cw羥基烷基與Cl 6鹵化 烷基， (出）一Ci·6烧基，選擇性地經一或多個取代基取代，直 獨立地選自於鹵素、胺基(-NH2)、羥基、氧代基(=〇)、Ci 6 鹵化烷基、羧基、Cw烷氧基、Cl_6烷氧基羰基、Cl_6烷基羰 15 基胺基，以及一3至6-元飽和或不飽和環，選擇性地含一或 多個雜原子，選自於氮、氧與硫，更選擇性地包含一橋鍵， 該環選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於齒 素、羥基、氧代基(=〇)、Ci_6烷基、Ci_6羥基烷基，以及Ci_6 鹵化烧基’或 20 (iv) Ci·6烧基續基，或 (v) R7與R8與其上所聯結之氮原子形成一4至7-元飽和 雜環，其選擇性地更包含氮、氧或硫原子，其選擇性地融 合至苯環上，形成8至11-元環系統，該雜環或環系統選擇 性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於_素、羥基、 10 200843748 醯胺基(-CONH2)、Cu烷基、Cu羥基烷基、Cw烷氧基、 Ci_6院氧基幾基、Ci_6_化烧基、Ci_6烧基胺基、二-Ci_6烧基 胺基、Ci_6烧基戴基、Ci_6院基戴基胺基、Ci_6烧基胺基魏基、 二-Cw烷基胺基羰基、苯基、_化苯基與苯基羰基； 5 R9為氫或Ci_6烷基； ▲ q為0、1 或2 ; . R1G為鹵素、羥基、氰基、Cm鹵化烷基或Cw烷氧基； 或其醫藥上可接受之鹽類； 或者， 10 (a2) —第一活性成分，其為具下式之化合物 R14

其中： r為0、1或2 ; R11為i素、氰基或Cw鹵化烷基； 15 X、Y與Z為一鍵結、-0_、-NH-、CH2-或-C(O)-，其中 X、Y與Z中僅有一者為一鍵結，其中X與Y並非同時為-〇-或-c(o)-; s為0、1或2 ; R12為Cu環烷基； 20 u為0或1 ; 11 200843748 R21為氫、羥基或nh2 ; R13為氳或Cu烷基； A1為一鍵結或Cw烷基； R15 為氫、羥基、-NHC(0)R16、-NHS(0)2R16、 5 -C(0)NR17R18、-COOR19或 S03R19 ; R14為氫、_素、羥基、oc^chacooh'Ck經基烷基， 選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於_素、 氰基、胺基(-NH2)、醯胺基(_c〇NH2)、羥基、氧代基(=0)、

Cw鹵化烷基、羧基、Cw烷氧基、Ci 6烷氧基羰基、Ci 6烷 10基羰基胺基與一3至6_元飽和或不飽和環，選擇性地含一或 多個雜原子，選自於氮、氧與硫，更選擇性地包含一橋鍵， 該環選擇性地經-或多個取代基取代，其獨立地選自於由 素、經基、氧代基(=〇)、Cl虞基、Ci禮基烧基與c—化 烧基； 15 t為0、1 或2 ; R16為氫、Cw烷基、NR17Rl8 或 〇R19 ; R17與R18獨立地選自於氫、Ci 6烧基與C3 7環烧基，或 R與R與其上所聯結之氮原子形成一4至7元雜環， 其選擇性地經一或多個羥基取代； 2〇 R為氫或Ci·3燒基；以及 R為ii素、氰基、Cm烧氧基或化烧基， 或其醫藥上可接受之鹽類； 以及 ()第’舌丨生成分，其為一蕈毒驗(muscarinic)拮抗 12 200843748 劑，或其醫藥上可接受之鹽類， 其中該簟毒鹼拮抗劑並非選自於 [2-((S)_環己基-羥基-苯基曱基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 -(3-苯乳基-丙基)-錄鹽、 5 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 - -(3-苯乳基-丙基)-按鹽、 . [2-((R)_環己基-羥基苯基甲基)-噁唑-5-基甲基]-二曱基 -(2-苯乙基乳基-乙基)-按鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3,4-二 10 氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-銨鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3,4-二 氯-苄基氧基)-乙基]-二甲基-銨鹽，或 [2-(4-氣-节基氧基)-乙基]-[2-((R)-J哀己基-輕基-苯基-甲基)_ 噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽。 15 在另一實施例中，係提供一種醫藥產品，其包含下列 組合： (al) —第一活性成分，其為具下式之化合物

其中： 20 m為0或1 ; R1為鹵素；X1為-CH2- ;n為0;p為0或1 ; R3為Cm烷基；R4為羥基；A為一鍵結；R5為-NHC(0)R6 ; 13 200843748 R6為Ci_6烷基，以及q為0 ;或其醫藥上可接受之鹽類； 或者， (a2)—第一活性成分，其為具下式之化合物

5其中： r為0或1 ; R11為鹵素；X、Y與Z為一鍵結、-0-或CH2-， 其中X、Y與Z僅有一者為一鍵結，且其中X與Y並非同時為 -0- ; s為0 ; u為0或1 ; R21為羥基；R13為氫；A1為一鍵結； R15 為-C(0)NR17R18 ; R14 為 OC(CH3)2COOH ; t為 0 或 1 ; R17 10 與R18獨立地選自於氫與Cw烷基；以及R2G為鹵素，或其醫 藥上可接受之鹽類； 以及 .(b)—第二活性成分，其為一蕈毒鹼拮抗劑，或其醫藥 上可接受之鹽類， 15 其中該簟毒鹼拮抗劑並非選自於 [2-((S)_ί哀己基-經基-苯基-甲基)-°惡ϋ坐-5-基甲基]-二甲基 -(3-苯氧基-丙基)-錄鹽、 [2-((1^)-¾己基-經基-苯基-甲基)-°惡°坐-5-基甲基]-二甲基 -(3-苯氧基-丙基)-敍鹽、 20 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 •(2-苯乙基氧基-乙基)-按鹽、 14 200843748 [2-((11)-¾己基-¾基-苯基-甲基)-°惡°坐-5-基甲基]-[3-(3，4-二 氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-錢鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基曱基]-[2-(3,4_二 氯-节基氧基)·乙基]-二甲基-銨鹽，或 5 [2-(4-氣-节基氧基)-乙基]-[2-((R)_環己基-經基-苯基-甲基)_ 噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽。 在一實施例中，其提供一種上述之醫藥產品，包含： (a) —第一活性成分，其為上述式(I)或(II)之化合物， 以及 10 (b) —第二活性成分，其為嗟托錄(tiotropium)，或其醫 藥上可接受之鹽類。 在另一實施例中，該第二活性成分為噻托溴銨。 在本發明之一實施例中，該第一活性成分為式(I)化合 物，m為1，以及R1為鹵素原子。在一實施例中，R1為氯或氟。 15 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式（I)化合 物，m為1，且R1為氯，於苯環之第4位置上，相對於CH2 基團聯結之碳原子。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(I)化合 物，X1為-CH2-或-C(O)-。在一實施例中，X1為-CH2-。在又 20 一實施例中，X1為-C(O)-。 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式(I)化合 物，整數η為0、1或2。在一實施例中，η為0。在另一實施 例中，η為1或2。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(I)化合 15 200843748 物，R2為Cw烷基。在一實施例中，η為2，且R2為曱基。 在一實施例中，其中該第一活性成分為式⑴化合物，p為1。 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式（I)化合 物，R3為甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基、異丁基或 5 第三-丁基。在一實施例中，R3為甲基。 - 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式（I)化合 . 物，Α為一鍵結。 在一實施例中，其中該第一活性成分為式(I)化合物， R5為-NHC(0)R6，以及R6為甲基、乙基、η-丙基、異丙基、 10 η-丁基、異丁基或第三-丁基。 在一實施例中，R5為_NHC(0)R6，以及R6為曱基。 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式（I)化合 物，R4為經基。 在本發明之又一實施例中，其中該第一活性成分為式 15 (I)化合物，整數q為0或1。在一實施例中，q為0。在又一實 施例中，q為1。 在本發明之又一實施例中，其中該第一活性成分為式 (I)化合物，R1G為鹵素，如氯與氟。在一實施例中，q為1， 以及R1G為氯。 20 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(I)化合 物，m為1，R1為氯化物，X1為-CH2-，η為0，以及p為1。 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式（I)化合 物，R3為曱基，Α為一鍵結，R5為-NHC(0)R6，及R6為甲基， R4為羥基，以及q為〇。 16 200843748 在又一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，m為1，以及R11為鹵素原子。在一實施例中，R11為氯。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，X、Y與Z為一鍵結、-0-、-NH-、CH2-或-C(O)-，其中 5 X、Y與Z僅有一者為一鍵結，其中該X與Y並非同時為-0-或-c(o)_。 在一實施例中，X為-0-，Y為一鍵結，Z為CH2。在另 一實施例中，X為一鍵結、Y為-NH-，及Z為-C(O)。在另一 實施例中，X為-CH2，Y為-Ο-，以及Z為一鍵結。 10 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，整數S為0、1或2。在一實施例中，s為0。在另一實施 例中，s為1或2。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R12為Cw烷基。在本發明之一實施例中，s為2，且R12 15 為甲基。 在一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合物， u為1 〇 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R13為氫、曱基、乙基、η·丙基、異丙基、η-丁基、異 20 丁基或第三-丁基。在另一實施例中，R13為氳。在一實施例 中，R13為甲基。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R21為氫、羥基或胺基。在一實施例中，R21為氫。在 另一實施例中，R21為羥基。在一實施例中，R21為ΝΗ2。 17 200843748 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，m為1，R11為氯，X為-0·，Y為一鍵結，Z為CH2，s為0， u為1，R13為氫，以及R21為羥基。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 5 物，R14為氳、函素、羥基或Cw羥基烷基，選擇性地經鹵 素、氰基、羥基、羧基或醯胺基取代。在一實施例中，R14 為氬。在另一實施例中，R14為鹵素如氟。在一實施例中， R14為羥基。在另一實施例中，R14為-〇CH2COOH。在又一 實施例中，R14為-OC(CH3)2COOH。 10 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R14選自於-〇CH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CHF2 或 -OCH2CN。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R2G為鹵素，如氯與氟。在一實施例中，t為1且R2G為氣。 15 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，A1為一鍵結或曱基、乙基、η-丙基或異丙基。在一實 施例中，Α1為一鍵結。在另一實施例中，Α1為曱基或乙基。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R15為·NHC(0)R16、-NHS(0)2R16、-C(0)NR17R18，且適 20 當地，R16、R17與R18獨立地選自於氫、甲基、乙基、η-丙 基或異丙基。在一實施例中，R15為-C(0)NR17R18，且R17為 氫，R18為甲基。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(II)化合 物，R16為-NR17R18, R17與R18獨立地選自於氫、曱基、乙基、 18 200843748 5 10 η-丙基或異丙基。在另_ 實施例中，R18為甲基。 在另一實施例中，Α1為一鍵結， 氫且R18為曱基。在一實施例中， -NR17R18，且Rn與皆為氫、甲基 R16 為-NR17R18，R17 為 A1為一鍵結，R16為 乙基、η-丙基或異丙 基。在另一實施例中，R、Rl8皆為甲基。在另κ &例中，其中該第一活性成分為式⑼化合 物，V為-鍵m_c(0)NRl7Rl8，Rl7M^i8^ 基，t為 142¾ 氯，r、_oc(CH3)2C〇〇h。在另實施例中，其中該第一活性成分為式⑼化合 物，A1為-鍵結，Ri5為撕c(〇)r16，r16為视17汉18，γ 輕18與其上所聯結之氮原子共同形成-4至7-原雜環，其選 擇性地經一或多個羥基取代。 在另-實施例中，其中該第一活性成分為式(π)化合 物’ Α1為一鍵結，Ri、_c(〇)nr17r18，r17與r18與其上所 15聯結之氮原子共同形成一4至7·原雜環，其選擇性地經一或 多個經基取代。在-實施例中，Rn與Rl8與其上所聯結氛原 子共同形成之4至7-元雜環，包括氮雜環丁基、吡咯烷基、 旅啶基與吡咯烷基。 在另一實施例中，其中該第一活性成分為式(11)化合 20物，A1為甲基或乙基，為〇H。在本發明之另一實施例 中，A1為甲基或乙基，1115為{〇〇1119或4〇31119，其中適當 地，R19取代基係獨立地選自於氫或Gw烷基，如甲基與乙 基0 為了避免疑惑，本發明係相關於—種醫藥產品，其中 19 200843748 該簟毒鹼拮抗劑係與落於上述定義之式(I)或(II)範圍中之 任一化合物組合。 為了避免疑惑，應瞭解到本份說明書中，稱之為‘先前 定義’、‘之前定義’或‘上述定義’之基團，該基團包含首次出 5 現與最廣之定義，以及該基團之每一與所有其他定義。 在此說明書，‘C^’係指一碳基團，具有1、2、3、4、 5或6個碳原子。 在此說明書中，除非另有指出，術語“烷基”包括直鏈 或分支烷基，可為，但不侷限於，甲基、乙基、正_丙基、 10 異·丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戍基、異-戍基、新-戊基、正-己基或異-己基。術語C1 _4烧 基具有1至4個碳原子，可為，但不侷限於，甲基、乙基、 正-丙基、異-丙基或弟二-丁基。 術語“烷氧基”，除非另有指出，係指一般式為-0-R之 15 自由基，其中R係選自碳氫自由基。術語“Cw烷氧基”可包 括，但不侷限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、第三-丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙基 氧基或炔丙基氧基。 在此說明書中，除非另有指出，術語“環烷基”係指一 20 經選擇性取代、部分或完全飽和之單環、雙環或橋鍵碳氫 環系統。術語“Ci_6環烷基”可為，但不侷限於，環丙基、環 丁基、環戊基或環己基。 在此說明書中，除非另有指出，術語“3至8-元飽和或 不飽和環，選擇性地包含一或多個雜原子，選自氮、氧與 20 200843748 硫”，或術語“4-7元飽和環烷基，，，係指一環系統，除了碳原 子之外，具有〇至3個雜原子，包括氧化形式之氮與硫，以 及任一四級化形式之驗性氮，包括，但不偈限於，環丙燒、 環氧乙烷、環丁烷、氮雜環丁烷、環戊烷、環己烷、节基、 5 吱喃、σ塞吩、°比咬、嗎琳、旅咬、旅嗓、α比嗪、雜氮環庚燒。 在本說明書中，除非另有指出，術語“雙環，，係指一環 系統，其中一環係融合至另一環上。術語“8sU_元環系統，， 係指一烴片段，包含一至三個融合環，選擇性地具有6、1〇 或14個π電子共享於該環陣列中，並具有，除了碳原子之 10外’ 0至5個雜原子。經融合之環系統包括，但不侷限於， 8-吖雙環[3·2·1]辛烷、3_吖雙環[3·21]辛烷、2_吖雙環[2 2 2] 辛烷、吲哚、吲哚烷、苯並呋喃、苯並噻吩、萘、色烷、 喹唑啉、吩噁嗓、甘菊環(細丨⑽）、金剛烷、蒽（&她哪⑽) 或吩噁嗪。 15 在此說明書中，除非另有指出，術語“i素，，與“鹵化，， 可為氟、破、氣或溴。 在此及明書中，係非另有指出，術語“齒化烧基，，係指 一如上述定義之烧基，其經上述定義之鹵素取代。術語 “CrCd化烧基’，可包括，，但不侷限於’氟化曱基、二氟 2〇甲基、三氟甲基、氟化乙基、二氣乙基或漠丙基。術語“Cm 鹵化烧基Ο可包括，但不偈限於，氣化甲氧基、二氣甲氧 ^ 氟曱氧基、氟化乙氧基’或二氟乙氧基。術語“鹵化 苯基”可包括，但不侷限於，氟化苯基、二氟苯基、三氟苯 基、氯化苯基、二氯苯基或三氣苯基。 21 200843748 在本說明書中，除非另有指出，術語“烷基羰基，，或 “烷氧基羰基，，可包括，但不侷限於，如上定義之烷基或烷 氧基，其經COOH取代。 在本說明書中，除非另有指出，術語“烷基羰基胺基，，可 5包括，但不侷限於，上述定義之烷基，其經NHCOOH取代。 在本說明書中，除非另有指出，術語“羥基烷基，，可包括， 但不侷限於，上述定義之烷基，其經一或多個羥基取代。 應瞭解到’在整份說明書中，化合物中環上取代基之 數目與本質，可經選擇，以預防空間上不希望之組合。 10 在本發明之另一實施例中，式(I)化合物係選自於 N_(2{(2S)-3[{(3R)_1_[(；4_ 氣苯基）甲基]_3_ 0比咯烷基}胺 基]-2-羥基丙氧基卜4_氟苯基）乙醯胺； N_(2{(2S)_3[{(3S)-l-[(4_ 氯苯基）甲基]_3_ 口比咯烷基}胺基]_2_ 經基丙氧基}-4·乳苯基）乙醯胺； 15 N-(2-{(2S)_3-[l-{(4-氣苯曱醯基)_4_哌啶基}胺基]_2_羥基丙 氧基}-4-經基苯基）乙胺； (2-{[(2S)-3-{[(2R，5S)-i_(4-氯苄基)-2,5-二甲基旅咬_4_基]胺 基}-2-經基-2-甲基丙基]氧基卜4-氟苯基)醋酸； (2-{[(2S)_3-{[(3S,4R)-i_(4_ 氯节基）-3-甲基派。定·4-基]胺 20基}_2_經基-2-甲基丙基]氧基卜4-氟苯基)醋酸； (2_{[(2S)-3-{[(3R，4R)小(‘氣苄基）-3-甲基旅唆 _4_ 基]胺 基}-2-羥基-2-甲基丙基；]氧基卜4-氟苯基)醋酸； (2-{[(2S)-3-{[(2R，4S，5s)小(4_氯节基)-2,5·二甲基哌啶冰基] 胺基卜2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4-氟苯基)醋酸； 22 200843748 (2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)小(4-氯节基）_2,5_二甲基哌啶-4_ 基]胺基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4-氟苯基)醋酸； (2-{[(2S)_3-{[(2S，4R，5R)-l-(4-氯节基)-2,5-二甲基哌啶 _4_ 基]胺基}-2-經基-2-甲基丙基]氧基氟苯基)醋酸； 5 (2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5RH-(4-氣节基)-2,5-二甲基哌啶-4-基] 胺基}-2-經基-2-甲基丙基]氧基氟苯基)醋酸； 甲基(2-{[(25>3·{[1-(4-氣苄基）哌啶_4-基]胺基}-2-羥基丙 基]氧基}-4-敗苯基）丙酸醋； N-[2-({2S}_3_[(l-[4-氣苄基]_4·娘咬）胺基]-2-羰基丙乳 1〇 基)-4-氯苯基乙醯胺； N_[2-({2S}-3-[(l_[4_氯节基]_4_哌啶基)胺基]-2-羥基甲基 丙氧基)-4-羥基苯基]乙醯胺； N-[2-({2S}-3-[(l-[4·^ 节基]_4_旅。定基)胺基]-2-輕基_2_ 甲基 丙氧基)-4-氟苯基]乙酿胺； 15 N_[5_氯-[WPSH-IXH4-氯节基]_4·旅啶基）胺基]-2·輕基 -2-甲基丙氧基)-4-羥基苯基]乙醯胺； Ν_[5·氯-[2_({2S}-3-[(l-[4-氯节基]_4_哌啶基）胺基]-2_羥基 -2-甲基丙氧基)-4-經基苯基]丙醯胺； (2_{[(2*S)-3-{[l_(4·氯节基）旅变_4_基]胺基}_2_輕基-2-曱基 20丙基]氧基}-4-氟苯基）甲烷磺酸； 尿素，N-5-氯-(2_{(2S)-3-[l-{(4-氯节基)-4_略啶基}胺基]-2-羥基丙氧基卜4-羥基苯基)-Ν’-環丙基-; 尿素，N_(2-{(2S)_3_[l-{(4-氯节基)_4旅淀基}胺基]-2-經基 丙氧1基}_本基)-N’-乙基-， 23 200843748 (2S>1_(2_乙基苯氧基)_3[(H4_氣节基]4-略啶基)胺基]丙_2_醇； (圳小^2七經基乙基）苯氧基]-2_甲基·3[(1-[4_氯节基H-哌 啶基)胺基]丙-2-醇； 2_({2S}_3-[〇[4-氣苄基]_4_哌啶基)胺基]-2_羥基_2_曱基丙 5氧基)苯甲醛； 2_({2S}-3-[(l_[4_氣节基]冬哌咬基）胺基]冬羥基丙氧 基)-N-環丙基苯醯胺； 甲基2_({28}_3-[(1-[4_氣节基]·4_旅啶基)胺基]_2·羥基丙氧 基>4-氟苯曱酸酉旨； 1〇或其醫藥上可接受之鹽類。 在本發明之另一實施例中，式(η)化合物係選自於 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯·1Ή，3Η-螺[1_ 苯並呋喃 _2,4，_哌啶]_1L 基)-2-羥基丙基]氧基}_4_羥基苯基）乙醯胺； N-(2_{[(2S)-3_(5_氯-1Ή·螺[1，3_苯並二氧雜環戊烯_2,4，_略 15啶]基)_2_羥基丙基]氧基}_4_羥基苯基）乙醯胺三氟醋酸 鹽（鹽類）； 2_{[(2S)-3_(5_ 氯-1Ή，3Η·螺[1-苯並呋喃_2，扎哌咬 H，基)_2_ 經基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯醯胺三氟醋酸鹽(鹽類）； 2-{[(2S)_H5-氣_1Ή，3Η_螺[1_苯並呋喃 20經基丙基]氧基卜4-經基苯曱酸三I醋酸鹽（鹽類）· N_(2_{[(2S)-3_(5_ 氯 _1Ή，3Η-螺[2_ 苯並呋喃]，4L旅咬 y，· 基)-2-輕基丙基]氧基}-4-經基苯基)乙醯胺三氟醋酸鹽（鹽類）； 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[2_ 苯並呋喃]，^呢幻-^基^一 經基丙基]氧基}-4-經基-Ν-甲基苯醯胺； 24 200843748 N-(2-{[(2S)-3_(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯並吱喃-2,4’-旅淀]]’· 基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺； 2-{[(2S)-3_(5_ 氟-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4，-哌啶]_1，_ 基)-2_ 羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-甲基苯醯胺； 5 N-[2-({(2S)-3-[(2R)_5_ 氯 _1，Η，3Η·螺[1_ 苯並呋喃-2,3，-吡 啶]-Γ-基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙醯胺； N-(2_{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η·螺[1_ 苯並呋喃-2,4’-哌啶 H1-基)_2_經基丙基]氧基}_4_經基苯基)尿素三氟醋酸鹽（鹽類）； 4-氟-2-{[(2S)-3_(5-氟-1Ή，3Η·螺[1_苯並呋喃 _2,4，_哌啶]-Γ· 10 基)-2-羥基丙基]氧基}苯曱酸氯化氳； N-(2-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η·螺[1-苯並呋喃·2,4，_哌啶]_Γ_ 基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)尿素三氟醋酸鹽（鹽類）； N-(2-{[(2S)-2-胺基_3-(5_ 氟-1Ή，3Η·螺[1_苯並呋喃_2,4’-哌 啶]-Γ-基）丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺雙（三氟醋酸鹽） 15 (鹽類）； 苯曱醛，2-[(2S)-3-(5-氯螺[苯並呋喃-2(311)，4匕哌啶]-1’-基)·2-經基丙氧基]-; 螺[苯並呋喃-2(3H)，4L哌啶]-Γ-乙醇，5-氯-α-[[2-(2-羥基乙 基)苯氧基]甲基]-，（aS)-; 20 螺[苯並呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-Γ-乙醇，5-氣-a-[[2-(羥基甲基) 苯氧基]曱基]-，（aS)-; N-(2_{[(2S)-3-(5氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4，_哌啶]_lf-基)-2-羥基丙基]氧基}-5-氯-4-羥基苯基）乙醯胺； 2-氯-5-{[(2aS)-3-(5-氯螺[1_苯並 σ夫喃-2,4’-略咬]-1*- 25 200843748 基)-2-經基丙基]氧基} -(4-{乙酿基胺基}苯氧基)醋酸； 5-{[(25>3-(5-氯螺[1_苯並呋喃-2,4’_哌啶]-Γ-基)·2-羥基丙基]氧基}-(4-{乙醯基胺基}苯氧基)醋酸； {2-氯-5-{[(25>3-(5_ 氯 _1況，3仄螺[1-苯並呋喃-2,4，_哌啶]-Γ-5 基)-2-羥基丙基]氧基卜4-[(甲基胺基)羰基]苯氧基}醋酸； 2-{2-氯-5-{[(ZS)-3-(5-氯-17/，37/-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(曱基胺基）羰基]苯氧 基}-2-甲基丙酸； (2-氯-5_{[(2*S)-3-(5-氯-1’私3仄螺[1_ 苯並呋喃-2,4，-哌啶]-Γ-ΐΟ 基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(35>3-羥基吼啶-1-基]羰基}苯 氧基)醋酸； 5_氯_2-{[(2S)_3-(5-氯螺[1_苯並呋喃-2,4，-旅啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(氰基甲氧基）苯甲酸三氟醋酸鹽 (鹽類）； 15 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1_苯並呋喃-2,4，·哌啶]-1，-基)-2- 羥基丙基]氧基}-5-氯-4-(2,2-二氟乙氧基）苯甲酸三氟醋酸 鹽（鹽類）； 5-氣-2-{[(25>3-(5-氯螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲酸三氟醋 20 酸鹽（鹽類）； N-(2-{3-[5-氯_1Ή，3Η_螺[1-苯並呋喃-2,4f-哌啶]-1’-基]丙氧 基}苯基）乙醯胺三氟醋酸鹽（鹽類）； 曱基 3-(2-{[(2S)_3-(5-氯-17/3//螺[1-苯並呋喃 _2,4’_ 哌 啶]-Γ-基)_2_羥基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸三氟醋酸鹽類； 26 200843748 义(2-{[(28)-3-({螺[吲哚-2-4'-哌啶]-3(111)-酮}-Γ-基）-2-羥 基丙基]氧基}-4-髮基苯基）乙酿胺；以及 (2-{[(25>3-(5-氯螺[1-苯並呋喃-2,4，·哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基）甲烷磺酸， 5 或其醫藥上可接受之鹽類、媒合物或其媒合鹽類。 為了避免疑惑，本發明係相關於一種醫藥產品，其中 該蕈毒鹼拮抗劑係與上述式(I)或(II)任一者組合。 在一實施例中，係提供一種上述定義之醫藥產品，包含： ⑷一第一活性成分，其為7V-{2_[((25>3-{[l-(4-氯苄基) 10 旅ϋ定-4-基]胺基}-2-經基-2-曱基丙基）氧基]-4-經基苯基}乙 醯胺，或尽{5_氯-2_[((25>3-{[1_(4_氯苄基）哌啶-4-基]胺 基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺，或2-{2-氯-5_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4，-哌啶]_Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(曱基胺基）羰基]苯氧基}-2-曱基 15 丙酸之任一者，或其醫藥上可接受之鹽類，以及 (b) —第二活性成分，其為一簟毒鹼拮抗劑，並非選自於 [2-((S)_ί哀己基-經基-苯基曱基)-11 惡嗤-5-基曱基]-二甲基 -(3-苯氧基-丙基)-錢鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 20 -(3-苯氧基-丙基)-敍鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-曱基)-噁唑-5-基曱基]-二曱基 -(2-苯乙基氧基·乙基)-錢鹽、 [2-((R)-i哀己基·輕基-苯基-甲基)-σ惡唾-5-基甲基]-[3-(3,4-二 氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-錢鹽、 27 200843748 |>((R)-環己基-經基苯基_甲基)_β惡唑_5基甲基]_[2_(3,4_二 氣-苄基氧基)-乙基]-二甲基-銨鹽，或 [2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]_[2-((R)_環己基-羥基-苯基_甲基 噁唑_5_基甲基]-二甲基-銨鹽。 5 在一實施例中，係提供一種上述定義之醫藥產品，包含： (a) —第一活性成分，其為#_{2_[((25^3_{[1_(4_氣苄基) - 哌啶基]胺基卜1羥基甲基丙基）氧基]-4-羥基苯基}乙 醯胺，或尽{5_氯-2-[((2S)-3-{[l_(4_氯苄基）哌啶-4-基]胺 基卜2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺，或2-{2_ 10 氯 _5_{[(2S)各(5_ 氯 _1Ή，3Η-螺[1_ 苯並呋喃 _2,4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙基]氧基}_4_[(曱基胺基)羰基]苯氧基}_2_甲基 丙酸之任一者，或其醫藥上可接受之鹽類，以及 (b) —弟一活性成分’其為嗟托錢(tiotropium)，或其醫 藥上可接受之鹽類。 15 在另一實施例中，該第二活性成分為噻托溴銨。 本發明之CCR1括抗劑已經電腦軟體（ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))命名。 式⑴與式(II)化合物可存在不對稱形式。應瞭解到本發 明涵蓋使用式（I)與式（II)化合物之所有空間與光學異構 20物。互變物與其混合物之使用亦形成本發明之一觀點。在 一實施例中，該光學異構物為（S)-鏡像異構物（即，在R3與 R13或0H聯結之空間中心具有s構形）。 應瞭解到式(I)與式(II)化合物與其鹽類可存在有兩性 離子。因此，畫出之化合物為中性形式，而實際上其可具 28 200843748 有内鹽（兩性離子)形式。本發明之式(i)與式(ιι)化合物與範 例係涵蓋中性與兩性離子形式，以及其所有比例之混合物。 式(I)與式（II)化合物可以其醫藥上可接受之鹽類形式 使用可為酸添加鹽類，如氫乳酸、氫漠酸、碟酸鹽、硫 5酸鹽、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、2-氟苯甲酸鹽、 2,6-—氟苯甲酸鹽、（半）富馬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、羥萘甲酸鹽 (xinaf0ate)、曱基磺酸鹽、三氟醋酸鹽或拎曱苯磺酸鹽。醫 藥上可接受鹽類亦可與金屬，如舞、鎮、納、鉀或辞，或 1〇鹼類如旅嗓、2_胺基乙醇、膽驗、二乙基胺或二乙醇胺， 共同形成。此外，式⑴與式⑼化合物可以其醫藥上可接受 ^鹽類形式使用，如胺基酸添加鹽類，如L_離胺酸、L_麵 胺酸、L-天門冬胺酸或L_精胺酸。一醫藥上可接受之鹽類 匕括内鹽（兩性離子)形式。任_式(1)與式⑼化合物之醫藥 15上可接受鹽類形式，亦包含此化合物之媒合物與此鹽類之 媒合物（如水合物），以及共結晶。 在本發明之另-實施例中，式(I)化合物為 # {2 [(叫3_{[1_(4_氯节基)派唆_4_基]胺基}冬經基^甲 基丙基）氧基]羥基苯基}乙醯胺，或沁沙氣 [((2S) 3-{[1_(4_氯苄基）哌啶_4•基]胺基卜2_羥基甲基 7基)乳基基笨基}乙醯胺之鹽類，如，氮氣酸、氣演 =磷酉夂鹽、硫酸鹽、贈酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 分馬酉夂麗半萄馬酸鹽、糠酸鹽（furoate)、琥珀酸鹽、馬來 酉夂鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、羥萘甲酸鹽 29 200843748 (xinafoate)、甲基石黃酸鹽、夕-甲苯、磺酸鹽、三氣醋酸鹽、納 鹽、半富馬酸鹽、2-氟苯甲酸鹽或2,6-二氟苯甲酸鹽。 一相關於本發明組合物之實施例係使用 TV-{2-[((2iS)_3·{[ 1 -(4-氯节基）娘σ定-4-基]胺基}-2-經基-2-甲 5 基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之苯曱酸鹽、糠酸鹽或半 富馬酸鹽，如 W02007/015666、W02007/015667 與 W02007/015668 中所述。 另一實施例係相關於尽{5-氣-2-[((2S)-3-{[l-(4-氯苄基) 旅。定-4-基]胺基}-2-毯基-2-甲基丙基）氧基]-4-组基苯基}乙 10 醯胺之氫氯酸鹽、三氟醋酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、氳氧化鈉、 半富馬酸鹽、糠酸鹽、苯甲酸鹽、2-氟苯甲酸鹽或2,6-二氟 苯曱酸鹽。 在本發明之另一實施例中，式（II)化合物為2-{2-氯 -5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃·2,4’_ 哌啶]-Γ-15 基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(甲基胺基)羰基]苯氧基卜2-甲基 丙酸。此化合物之製備係描述於W02008/010765。在本發 明之另一實施例中，式(II)化合物為2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧 基}-4-[(甲基胺基)魏基]苯氧基}-2-甲基丙酸之氮氯酸鹽、 20 三氟醋酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、氫氧化鈉、半富馬酸鹽、糠 酸鹽、苯曱酸鹽、2-氟苯甲酸鹽或2,6-二氟苯曱酸鹽，描述 於W02008/010765。 在本發明之一實施例中，式（I)化合物為 尽{2-[((25)_3-{[1-(4_氯苄基）哌啶-4-基]胺基}-2-羥基-2-甲 30 200843748 基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之半富馬酸鹽，其具有了 列特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1) 6.3, 11.0與 12.7，或 (2) 6.3, 10.7與 12.7,或 5 (3) 6.3, 11.0, 12.7與 15.9，或 • (4) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2與 15.9，或 - (5) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 15.9, 17.7, 19.1，19.7 與25.5，或 (6) 6.3，10.7，11.0，12.7，13.9，14.2，15.9，17.7, 19.1， 19.7, 19.9, 21.6與25.5。 10 在本發明之另一實施例中，式⑴化合物為 7V-{2_[((25>3_{[l-(4-氯节基）哌啶_4_基]胺基羥基-2-甲 基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之糠酸鹽，其具有下列特 徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1) 6.1，10.7與 19.3,或 15 (2) 6.1，12.2 與 14.1，或 (3) 6.1，10.7, 12.2, 14.1，18.1 與 19.3，或 ^ (4) 6.1，10.7, 12.2, 14.1，15.7, 18.1 與 19.3，或 (5) 6.1，10.7, 12.2, 14.1，15.1 與 19.3，或 (6) 6.1，10.7, 12.2, 14.1，15.1，15.7, 18.1 與 19.3，或 20 ⑺ 6.1，10.7, 12.2, 14.1，15.1，15.7, 18.1，19.3, 21.2與 24.6 〇 在本發明之另一實施例中，式（I)化合物為 l{2-[((2*S)-3-{[l-(4_氯节基）π辰π定_4_基]胺基}-2-經基-2-甲 基丙基)氧基]_4_羥基苯基}乙醯胺之苯甲酸鹽，其具有下列 31 200843748 特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1) 6·5,9·3與 10.5，或 (2) 6.5, 9.3, 17.6與 17.8，或 (3) 6·5,9·3, 10·5，12·0與 12.4,或 5 ⑷ 6.5, 9.3，10.5，12.0，12.4，13.0，13.6，15.5，17.6與 17.8，或 (5) 6.5, 13.0與20.2，或 (6) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8 與19.2,或 10 (7) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8, 19.2, 20.2, 22.8與26.0，或 (8) 6.5, 9·3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8, 19.2, 20.2, 22.8, 24.2, 26.0與30.7。 這些多晶形鹽類之製備係描述於W02007/024182。 15 在本發明之又一實施例中，式（I)化合物為氯 -2-[((25>3-{[l-(4-氯苄基）哌啶-4-基]胺基}-2-羥基-2-甲基 丙基)氧基>4-羥基苯基}乙醯胺之半富馬酸鹽，其具有下列 特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）：（BGJ 761-9701) (1) 6.2, 14.7與20.5,或 20 (2) 8.0, 10.1 與 14.7，或 (3) 10.1，12.4, 14.7與 19.5,或 (4) 6.2, 10.1，12.4, 13.4, 19.5與20.1，或 (5) 8.0, 10.1，12.4, 14.7, 19.5, 20.1，21.2與23.8,或 (6) 6.2, 8.0, 10.1，11.5, 12.4, 13.4, 19.5, 20.1 與21.2，或 32 200843748 ⑺ 6.2, 8.0, 11.5, 12.4, 13.4, 14.7, 20.1，20.5, 21.2與 23.8，或 ⑻ 6.2，8.0，10.1，11.5，12.4，13.4，14.7，16.1，20.5, 21.2與23.8。 5 在本發明之又一實施例中，式（I)化合物為5-氯 -2-[((25>3_{[1·(4-氣苄基）哌啶_4_基]胺基}-2-羥基-2-甲基 丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之糠酸鹽，其具有下列特徵 性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1)6.7, 17.9 與 20.9 或 10 ⑺ 12·2, 13·3, 17·9 與 18.6 或 (3) 6.7, 12.2, 16.0, 17.3與27.0或 (4) 6.7, 8.7, 12.2, 13.3, 16.0, 17.9與 18.6或 (5) 6.7, 12.2, 13.3, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 20.9與27.0或 ⑹ 6.7, 12.2，13.3，13.6，15.5，16.0，17.3，17.9，18.6, 15 19.4, 20.9與27.3 或 ⑺ 6.7, 12.2，13.3, 13.6，15.5, 16.0, 17.3, 17.9，18.6, 19.4, 20.9, 23.4與23.6或 ⑻ 6.7，12.2，13.3, 13.6，15.5, 16.0, 17.3, 17.9，18.6, 19.4, 20.9, 23.4, 23.6, 27.0與27.3。 20 在本發明之又一實施例中，式（I)化合物為体{5-氯 -2-[((25>3-{[1_(4-氯苄基)哌啶-4-基]胺基卜2-羥基·2-甲基 丙基)氧基>4-羥基苯基}乙醯胺之苯甲酸鹽，其具有下列特 徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1) 5.6, 10.4與 14.3或 33 200843748 (2) 9.2, 12.9, 16.9, 19.5,與25.4或 (3) 5·6, 9.2, 11.3, 14.3, 16.9, 20.0與23.0或 (4) 5.6, 11.3, 12.9, 18.0, 19.5,與20.0, 23.0, 25.4或， (5) 5.6, 9.2, 10.4, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0與 5 25.4 或 (6) 5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 23.0 與25.4或 (7) 5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0, 23.0 與25.4或 10 ⑻ 5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0, 23.0與25.4。 在本發明之又一實施例中，式⑴化合物為#_{5_氯 -2-[((25>3_{[1_(4_氯节基）哌啶-4_基]胺基}-2·羥基-2_甲基 丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之2-氟苯甲酸鹽，其具有下 15 列特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1) 5.6, 9.2與 11.2,或 (2) 5.6, 10.4與 12.4,或 (3) 9.2, 10.4, 11.2, 12.4, 14.2與 15.0或 (4) 5.6, 10.4, 12.7, 13.6, 14.2, 15.0, 17.5與 18.8或 20 (5) 5.6, 9.2，11.2，12.4，12.7，13.6，14.2，15.0，16.8, 17.7 與 19.1 或 (6) 9.2, 10.4, 11.2，12.4, 13.6, 14.2, 15.0, 16.6, 18.8, 19.1 與 19.5 或 (7) 5.6，9.2，10.4，12.4，13.6，14.2，15.0，16.8，17.5, 34 200843748 18.8, 19.5 與 20.6 或 (8) 9·2, 10.4, 11.2, 12·4, 13.6, 14.2, 15.0, 16.6, 17.5, 17·7, 19.1，19.5, 21.0, 22.6與25·2或 (9) 5.6, 9.2, 10.4，11.2，12·4，13.6，14·2，16·6，16.8, 5 17.5, 18·8, 19·1，19.5, 20.5, 21.0,與22.6。 * 在本發明之又一實施例中，式（I)化合物為7V-{5-氯 * -2_[((25>3_{[1·(4_氯节基）哌啶_4_基]胺基卜2_羥基-2·甲基 丙基）氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之2,6-二氟苯甲酸鹽，其具 有下列特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： 1〇 (1)5·6,9·1 與 11.2,或 (2) 5.6, 10.3與 12.6，或 (3) 9.1，10.3, 11.2, 12.3, 14.9與 16·7或 (4) 5.6, 10.3, 12.6, 13.5, 14.2, 14.9, 17.4 與 19.0 或 (5) 5.6，9.1，11.2，12.6，13.5，14.2，16.7，18.4，18.7, 15 19.0 與 20·8 或 (6) 9.1，10.3，11.2，12.3，13.5，14.2，14.9，16.7，17.4, 18.7 與 19.0 或 (7) 5.6，9.1，10.3，12.3，13.5，14.2，14.9, 16.7，17.4, 18.4, 19.5 與 20.3 或 2〇 ⑻ 9.1，10.3, 11.2, 12.3, 13.5, 14.2, 14.9, 16.7, 17.4, 18.4, 18.7, 19.0, 20.3, 21.0與22.6或 (9) 5.6，9.1，10.3，11.2，12.3，13.5，14.2，16 7 17 4 18.7, 19.0, 19.5, 20.3, 20.8，與23.4。 這些多晶形（二）敗苯甲酸鹽之製備係描述於us 35 200843748 60/889759 。 在本發明之另一實施例中，式（I)化合物為#_{5_氯 -2_[((25)-3_{[1-(4氯节基）旅咬_4_基]胺基}_2_窥基_2_甲基 丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之硫酸鹽，其具有下列特徵 5 性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）： (1) 3.3, 9.9與 19.8，或 (2) 8.4, 16.5與 19.8，或 (3) 3.3, 9.9, 16.5, 17.9, 20.2與23.5，或 (4) 9.9, 16.5, 17.1，17.9, 19.8, 20.2與23.5，或 10 (5) 3.3, 8.4, 9.9, 14.8, 17.1，19.4, 19.8與20.2，或 (6) 9.0, 9.9, 11.8, 14.0, 14.8, 16.5, 19.8, 20.2與23.5，或 (7) 3.3, 8.4, 9.0, 9.9, 11.8, 12.7, 14.0, 17.1，17.9, 19.4, 19.8與20.2，或 (8) 3.3, 8.4, 9.9, 11.8, 12.7, 14.0, 14.8, 16.5, 17.1，17.9, 15 19.4, 19.8, 20.2與23.5 在本發明之一實施例中，式（II)化合物為2-{2-氣 -5-{[(2S)_3_(5_ 氯 _1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃 _2,4’-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(曱基胺基)羰基]苯氧基}-2-甲基 丙酸， 20 其具有下列特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）(形 式A): (1) 5.1，10_2與 12.9,或 (2) 5.1，8.9與 13.2，或 (3) 8.9, 10.2, 12.9, 15·1，17·0與21.2或 36 200843748 (4) 5·1，8.9, 10.2, 14.6, 15.4, 21.2與25.8或 (5) 5.1，8.9, 10.2, 12.6, 14.6, 15.1 與 17·0或 (6) 5.1，1〇·2, 12·6, 13.2, 14.6, 15.1，17.0, 17.9, 21·2與 21.8 或 5 (7) 5.1，8.9，10.2，12.6，13.2，14.6，14.9，16.4，19.2, 21·8 與 27·1 或 (8) 5.1，8·9, 10.2，12.6，12.9，13.2，14.6，14.9，15.1， 15.4, 16.4, 17.9, 19.2, 20.0, 21·8與25.8。 在本發明之另一實施例中，式（II)化合物為2-{2-氯 10 -5-{[(2S)_3_(5_氯_1，Η，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4，-哌啶Η，-基)_2_ 羥基丙基]氧基卜4-[(甲基胺基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸， 其具有下列特徵性X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ角）(形 式C): (1) 4.5, 8.9與 12.8，或 15 ⑺ 4.5, 8.6與 10.6,或 (3) 4.5, 8.9, 10.6, 12.8, 14.8與 17.6 或 (4) 8.6, 8.9, 12.8, 13.9, 15.7, 16.6與 18.8 或 (5) 4.5, 8.6, 8.9, 10.6, 13.9, 15.7, 16.0, 16.6與 17.9或 ⑹ 4.5, 8.9, 10.6, 12.8, 13.9, 14.8, 15.7, 17.6, 18·8與 20 20.0 或 (7) 4.5, 8.6, 8.9, 10.6, 12.8, 13.9, 15.7, 16.0, 16.6, 17.9, 18.8, 20.0, 20·9與21.2。 這些多晶形鹽類之製備係描述於W02008/010765。 為了避免疑惑，本發明係相關於一種醫藥產品，其中 37 200843748 該蕈毒鹼拮抗劑係與上述式(i)或(π)化合物之任一鹽類或 特定多晶形組合。 本發明之式（I)化合物係使用WO01/98273、 W003/〇51839與WO 2005/037814中所述之方法製備。 5 本發明之式（II)化合物係使用 W02004/005295、 W02008/010765與WO 2004/005295中所述之方法製備。 •式⑴與(II)之化合物或醫藥上可接受之鹽類、媒合物或 媒合鹽類，如上述定義，亦可依據下面流程1至4所示之路 徑製備。 10 流程1:描述於W02004005295之方法

烷基，或與其上所聯結之碳原子共同形成一3-6元芳香環。

38 200843748

流程4: R24觀25為氫、Ci.3縣或與其上所聯結之碳原子共 同形成一 3-6元芳香環。

本發明組合物中之第二活性成分為蕈毒鹼拮抗劑。本 發明之一實施例為長效型蕈毒鹼拮抗劑。另一實施例係相 關於短效型葦毒驗抬抗劑。 可使用於本發明醫藥產品之蕈毒鹼拮抗劑非限制性範 10例包括異丙托品（ipratropium)(例如，為溴化物）、嗟托品 (tiotropium)(例如，為溴化物）、氧托品（〇xitropiuni)(例如， 為、/臭化物）、托特羅定(tolterodine)、旅奋西平(pirenzepine)、 替崙西平（telenzepine)、格隆溴銨（glycopyrronium 39 200843748 bromide)(例如R，R-格隆溴銨或R，S-與S，R-格隆溴銨混合 物）；米潘索鹽（mepensolate)(例如，為溴化物）、喧寧唆 (quinuclidine)衍生物，例如3(以)-(2_經基-2,2-二11塞嗯-2-基醋 酸基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-偶氮-雙環[2.2.2]辛烷溴化物，如 5 揭示於US 2003/0055080者、喧寧唆（quinuclidine)衍生物’ 如揭示於 WO 2003/087096 與 WO 2005/115467，以及DE 10050995者；或GSK 656398或GSK 961081。 本發明之蕈毒鹼拮抗劑包括銨鹽，如WO 2007/017669 與W02007/017670所描述者。 10 在本發明之一實施例中，簟毒鹼拮抗劑係選自於： [2-(羥基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]·二曱基_(3-苯氧基-丙基)-銨鹽、 |>((R)·環己基-經基-苯基_甲基)_嚼唑_5_基甲基]—二甲基苯 乙基-銨鹽、 15 [2-((R)-環己基"經基-苯基-甲基)_噁唑·5_基甲基]·二甲基 -(4-甲基-戊-3-烯基)-銨鹽、 [2-((R)_環己基-羥基_苯基_甲基)_噁唑_5_基曱基]-[2_(2,3_二 氫-苯並呋喃_5_基)-乙基]-二甲基_銨鹽、 [2-((R)_環己基_經基_苯基_曱基)_噁唑_5_基甲基]·二甲基 2〇 _(6•曱基-啦啶-2-基甲基)_銨鹽、 [2_(環戊基-經基苯基甲基)噁唑_5_基甲基]·二甲基_(3-苯 氧基-丙基)-銨鹽、 [2-(環戊基-經基-苯基_甲基)_噁唑_5_基甲基]-二甲基_(3_苯 乳基-丙基)-錢鹽、 40 200843748 1-[2-(環己基羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1_(3-苯氧基 -丙基比洛烧鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-曱基)-噁唑基甲基]-二甲基 -(4-苯氧基-丁基)-銨鹽、 5 (2-苄基氧基-乙基)-[2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唾 — -5-基甲基]-二甲基-銨鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-曱基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 -(4-苯基-丁基)-錢鹽、 [2·((ί〇-環己基-羥基-苯基-甲基)_噁唑-5-基甲基]-[3-(4_氟-10 苯乳基)-丙基]-二曱基-按鹽、 [2-((R)-環己基-羥基苯基曱基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 -(3-苯基-丙基)-錄鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)_噁唑-5-基曱基]-二甲基 -(2-苯氧基-乙基)-錢鹽、 15 [2-((R)_環己基-羥基-苯基甲基)_噁唑-5-基曱基]-二甲基 -(3-p-甲苯基乳基-丙基)-錢鹽、 % 1>(4-氣-苯氧基)_丙基H2-((R)-環己基—經基-苯基-甲基)-噁 ϋ坐-5-基甲基]-二曱基-錢鹽、 [2-((R)_環己基-經基-苯基-曱基)_ ϋ惡嗤_5_基甲基]_二甲基 20 -(8-甲基胺基-辛基)-錢鹽、 [2-((R)·環己基_經基-苯基甲基)噁唑_5_基曱基]·二甲基 -[2-(4·甲基胺基甲基-苯基)-乙基]_銨鹽、 {2-[2-(環己基-經基-苯基-曱基)_噁唑_5_基]_乙基卜二曱基 -(3-苯氧基-丙基)-錢鹽、 41 200843748 {2-[2-(琢己基-經基-苯基-甲基)-°惡ϋ坐-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯乳基-丙基)-錢鹽、 {2-[2-(經基-二苯基-甲基)-°惡ϋ坐-5-基]-乙基}•二甲基-(3-苯 氧基-丙基)-銨鹽、 5 (羥基二苯基曱基)噻唑-5-基曱基]二甲基-(3-苯氧基丙基) 銨鹽、 (3 -下基乳基丙基)-[2-((R)-壞己基-經基-苯基-曱基)-°惡σ坐-5_ 基甲基]-二甲基-銨鹽、 反_2_(雙苯基-2-基胺基曱醯基氧基)雙環[2.2.1]庚-7-基]-二 10 甲基-(3-苯氧基-丙基)-敍鹽、 反-[(lS，2R)-2-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基-乙氧基)-雙環[2.2.1] 庚-7-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-錢鹽、 反-(土)-2-(2-^ 基-2,2_:σ塞吩-2-基-乙氧基)_雙環[2·2· 1]庚-7-基]-二曱基-(3-苯基-丙基)-錢鹽、 15 反-(lS，2R)-2-(2-羥基-2,2-二噻吩-2_基-乙氧基)_雙環[2.2.1] 庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-錢鹽、 反-[(lS，2R)-2-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基-乙氧基)-雙環[2.2.1] 庚-7-基]-二甲基-苯乙基-按鹽、 反-[(lS，2R)-2-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基-乙氧基)-雙環[2.2.1] 20 庚-7-基]_二甲基-(4-苯基-丁基)-錢鹽、 反-[(lS，2R)-2-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基·乙氧基)-雙環[2.2.1] 庚-7-基]-tri甲基-銨鹽、 (2-苄基氧基-乙基)反_[(lS,2R)-2-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基-乙氧基)-雙環[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-銨鹽、 42 200843748 反-(1S，2R) 2_(2-羥基_2,2_二噻吩-2_基_乙氧基)-雙環[2 21] 庚-7-基l·二甲基-(3-苯氧基-丙基)-銨鹽、 反_(1S，2R)二甲基_(3_苯氧基_丙基)_[2-(9H-咕噸斗羰基氧 基)-雙環[2·2·1]庚_7_基]·銨鹽、 5 反_(1S，2R) 2_(9-羥基-9Η-咭噸冬羰基氧基)-雙環[2.2.1]庚 -7-基]•二曱基_(3_苯氧基丙基)_銨鹽，以及 反_[(1 S，2R)_2-(2_經基-2,2·二σ塞吩_2·基·乙氧基)_ 雙環[2.2.1] 庚^基]-茚-2-基-二甲基-銨鹽。這些化合物可依據專利申請 案WO 2007/017669與W02007/017670中所述之方法製備。 10 在本發明之另一實施例中，該蕈毒鹼拮抗劑選自於： [2-((S)_環己基羥基-苯基-曱基噁唑_5_基甲基]-二甲基 -(3-本氧基-丙基)_錢鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基曱基噁唑_5-基甲基]-二甲基 -(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、 15 [2_((R)_環己基·羥基·苯基甲基)-噁唑-5-基甲基]-二曱基 •(2-本乙基氧基-乙基)_錢鹽、 [2-((R)_環己基-經基_苯基_甲基)_噁唑_5基甲基]_[3-(3,4-二 氣-苯氧基)-丙基]-二甲基-銨鹽、 [2-((R)-環己基-經基_苯基-甲基)_嗔嗤_5_基甲基]_[2_(3,4-二 20氯-苄基氧基)_乙基l·二甲基-銨鹽；或 [2-(4_氣_节基氧基)-乙基H2_《R)_環己基-經基_苯基-甲基> 噁唑-5-基甲基]-二甲基_銨鹽。 本實施例中所引用之簞毒鹼拮抗劑係依據IUPAC，

Autonom 2000 plug in for IsisDraw Version 2.5命名，由 MDL 43 200843748

Information Systems Inc.提供，其中空間化學係依據 Cahn-Ingold-Prelog系統命名。這些化合物可依據專利申請 案WO 2007/017669中之方法製備。 為了避免疑惑，本發明係相關於一種醫藥產品，其中 5該化合物係落於上述定義之式⑴或(π)之範嘴内，或上述定 義之式(I)或(II)之化合物或鹽類或多晶形，與上述任一蕈毒 驗结彳/L劑組合。 -實施例係相關於一組合物，其中該第一活性成分為 CCR1拮抗㉚，第二活性成分為簟躲拮抗劑，但書為該葦 10 毒鹼拮抗劑並非選自於 2_((S)_環己基經基-苯基_甲基)^惡峻士基甲基]_二甲基分 本乳基-丙基)-按鹽、 [2-((R)_環己基-羥基_苯基_甲基噁唑_5_基甲基二甲基 -(3 -本氧基-丙基)-鐘鹽、 15 [2e((R)_環己基-羥基-苯基-曱基)-噁唑-5-基曱基]-二甲基 (2-本乙基氧基-乙基)_銨鹽、 [2-((R)_環己基_羥基_苯基_甲基)_噁唑_5_基曱基]·[3_〇,4_二 氣本氧基)-丙基]-二曱基_錢鹽、 [2-((R)·環己基·羥基_苯基_甲基卜噁唑_5_基甲基h2_(3,4_二 20氯-苄基氧基)_乙基]•二甲基-銨鹽，或 [2-(4-氣_节基氧基)-乙基]_[1(⑻-環己基_輕基_苯基曱基)_ 噁唑-5-基甲基]_二甲基_銨鹽。 在一實施例中’本發明之蕈毒鹼拮抗劑包括阿地溴銨 (aclidinium bromide)、葡 比口各酸鹽(giyCOpyrr〇iate)、氧托 44 200843748 漠銨(oxitropium bromide)、旅备西平（pirenzepine)、替奋西 平（telenzepine)、3(R)-(2·羥基·2,2_ 二嗟嗯·2·基乙醯氧 基)-1-(3-苯氧基丙基)小氮鑌雙環[2·2·2]辛烷溴、3(R)小笨 乙基_3-(9H-咕噸-9-羰基氧基)小氮鏽雙環[2·2·2]辛烷溴，以 5 及（3R)_3_[(2S)-2_環戊基-2-經基·2·嗟嗯_2_基乙酿氧 基]-1-(2-苯氧基乙基)·1·氮鏽雙環[2.2.2]辛烷溴。 在本發明說明書中，除非另有指出，蕈毒鹼拮抗劑包 括所有活性鹽類、媒合物、或衍生物，形成自該簟毒驗拮 抗劑。可能之蕈毒鹼拮抗劑鹽類或衍生物為包括鈉鹽、漠 10 化物、石黃基苯甲酸鹽、異於驗酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二 氳磷酸鹽、棕櫚酸鹽、戊酸鹽、富馬酸鹽，與醫藥上可接 受之酯類(如Cr6烧基酯類）。簟毒驗拮抗劑與其活性鹽類或 衍生物亦可為媒合物形式，如水合物，以及共晶體。 銨鹽之陰離子可為單或多價（如二價）酸之醫藥上可接 15受陰離子，範例包括氯、溴、礙、硫酸、苯續酸、甲苯續 酸(tosylate)、萘二磺酸鹽（萘]，5_二磺酸鹽，如半萘二確酸 鹽）、乙二績酸鹽（乙燒·1，2_二石黃酸鹽）、乙石黃酸鹽(2_羥基乙 基磺酸鹽）、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸 鹽、油酸鹽、甲磺酸鹽（甲烷磺酸鹽）、馬來酸鹽((ζ)_3_羧基 2〇 -丙烯酸鹽）、富馬酸鹽、琥珀酸鹽(3_羧基_丙酸鹽）、蘋果酸 鹽((S)-3-魏基-2-經基-丙酸鹽）、經蔡甲酸鹽(xinaf〇ate)與卜 乙醯胺基苯甲酸鹽。 醫藥組成物 本發明之活性成分可進行口服或非口服(例如，靜脈注 45 200843748 射、皮射或關節内)给藥，並利用常見之系 統性劑里形式技樂’例如藥銳、膠嚢 ^ /肴、樂丸、粉末、水或 油性溶液«液、乳液與錢可注射4油性溶液或懸浮 液。活性成分亦可局部給藥(例如，針鮮肺臟與/或氣管德 以溶液、料液、氣軸乾粉末形式之配方進行。這些劑 量形式常包括-或更多醫藥上可接受成分，可選自於，舉 例而言，佐劑、載體、黏著劑、潤滑劑、稀釋劑、穩定劑+、 緩衝試劑、乳化劑、黏度調節劑、界面活性劑、防腐劑、 10 增味劑與增色劑。如熟習此技術領域者所知，最適當的活 性成分投藥方法受多種因素影響。 -實施例係相關於醫藥組成物之製傷，係混合第一活 性成份，其為上述定義之式⑴或⑻化合物（即，落於上述 定義之式(I)或(II)化合物之範疇中之任一者，或上述式⑴ 或(II)化合物之任一化合物或鹽類或多晶形），或其醫藥上可 15接受之鹽類，以及一第二活性成分，其為上述之葦毒驗枯 抗劑，以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑，及/或載體。 在本發明之一實施例中，該活性成分係經由分開之醫 藥組成物投藥。 因此，在一觀點中，本發明係提供一套組，包含一組 20成物，其包含第一活性成份，其為上述定義之式(I)或式(11) 化合物（即，落於上述定義之式⑴或(11)化合物之範疇中之 任一者’或上述式(I)或(11)化合物之任一化合物或鹽類或多 晶形），或其醫藥上可接受之鹽類，以及一第二活性成分， 其為上述之蕈毒鹼拮抗劑，以及選擇性地，用藥指示，可 46 200843748 同時、依序或分開投以該組成物至有需要之病患。 本發明之-醫藥組成物可製備自混合第一活性成分與 第-活性成分，以及醫藥上可接受之_、稀_或載體。 =此，在本發明之又-觀財，係提供—鋪備—醫藥組 成物之方法，其包含齡第-活性成份，其為上述定義之 式⑴或式(η)化合物，或其醫藥上可接受之脑，以及—上 攻定義之第二活性成分，以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋 劑或載體。 應瞭解到依據本發明投藥之每—活性成分之醫療劑 量’會隨著所《之特定活性成分、絲性成分之投藥模 式，以及待治療之病況或病症而不同。 在本發明之-實施例中，本發明之第一與第二活性成 分每-者皆以吸人投藥。在此實施例中，該活性成分可立 Ρ吸入(亦即，该活性成分為混合物）。在另一實施例中，該 /舌性成分可依序吸人。或在另—實施例巾，該活性成分可 分開吸入。 該活性成分可便利地以溶液、懸浮液、氣膝或乾粉配 方形式，經由吸入方式(例如，局部至肺臟與/或呼吸道）給 藥、。投藥可以吸人、Π服或鼻内給藥。活性成分較佳之情 況為以乾粉吸人劑、壓力定量吸人劑或霧化劑形式投藥。 卞該活性成分可與一或更多醫藥上可接受添加物、稀釋 切或载體混合。適用之稀釋劑或載體之範例包括乳糖（例 如，單水合物）、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖。 定量吸入劑裝置可用於活性成分之投藥，係分散於適 47 200843748 用之推進劑中，並加或不加入其他賦形劑例如乙醇、界面 活性劑、潤滑劑、抗氧化劑或穩定劑。適用之推進劑包括 碳氫化合物、氟氣碳化物與氫氟烷類(例如，七氟烷類)推進 劑，或任何此類推進劑之混合物。較佳之推進劑為pi34a 5與P227，其中每一者可單獨或配合其他推進劑與/或界面活 性劑與/或其他賦形劑使用。亦可使用霧化水性懸液、溶 液，具備或不具備適當pH與/或張力調節，可製成單位劑量 或多劑量組成物。 乾粉吸入劑可用於活性成分之投藥，係單獨或結合醫 10藥上了接受載體，後者之情況係製成細微之個別粉末，或 有次序之混合物形式。乾粉吸入劑可為單一劑量或多劑 量，並可使用乾燥粉末或含粉末膠囊。 當活性成分以霧化劑形式投藥時，可配製成經霧化之 水性懸液或溶液，具備或不具備適當]?11與/或等張性調節， j5 可作成單一劑量或多劑量裝置。 定篁吸入劑、霧化劑與乾粉吸入劑裝置為熟習此技術 領域者所知，並有多種此類裝置可供使用。 在-實施例中，本發明係提供一種醫藥產品，包含一 第-活性成分’其為上述定義之式⑴或(π)化合物（即，落 2〇於上述定義之式⑴或(11)化合物之範疇中之任一者，曳上述 式(I)或(II)化合物之任一化合物或鹽類或多晶形）或其醫藥 上讀受之鹽類，以及-第二活性成分，其為輩毒驗抬抗 劑之組合，其中每一活性成分係配製為吸入式投藥。 在本發明之另-實施例中，該第一活性成分，其為上 200843748 述定義之式⑴或(ιι)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，可 配製成口服投藥，且第二活性成分，其為—葦毒驗:抗劑， 如上述定義，可配製為吸入式投藥。 在本發明之又一實施例中，第一活性成分，其為上述 5定義之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，可配 - 製為吸入式投藥，且該第二活性成分，其為一蕈毒鹼拮抗 . 劑，如上述定義，可配製為口服式投藥。 在本發明之又一實施例中，第一活性成分，其為上述 定義之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，且該 10第二成份’其為一葦毒驗拮抗劑，如上定義，其中每一活 性成分係配製為口服投藥。 醫療用途 式(I)或(II)化合物之用途係用以呈現特殊之效用，當與 蕈毒鹼拮抗劑組合，尤其是與噻托銨(tiotropium)組合時。 15 例如，體内動物實驗指出蕈毒驗拮抗劑與式(I)或(II)化合物 之組合，在單獨使用無法對於肺部發炎有作用之劑量下， 組合時卻可以提供明顯降低之發炎細胞流入。組合物對於 細胞流入之降低被認為大於上述二成分之加成作用。此協 同效應可用以降低蕈毒鹼拮抗劑之醫療劑量，或在相同劑 20 量下，對於發炎反應有增強效用，與單獨使用蕈毒鹼拮抗 劑相較。此協同效應特別具優勢，當希望使用較低劑量之 蕈毒鹼拮抗劑，如個體對於此蕈毒鹼拮抗劑產生抵抗性時。 可使用本發明組合治療之病症與疾病範例為，但不侷 限於，呼吸道疾病/呼吸，包括慢性阻塞肺部疾病（COPD)， 49 200843748 如不可逆COPD ;氣喘，如支氣管性、過敏性、内源性、外 源性與灰塵性氣喘’尤其是慢性或頑固性氣喘(如晚發氣喘 與呼吸道過度反應）；支氣管炎；急性、過敏性、萎縮性鼻 炎與慢性鼻炎包括乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、 5乾燥性鼻炎與藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性 (croupous)、纖維蛋白性與偽膜性鼻炎與淋巴結結核性鼻炎 (scrofoulous rhinitis);季節性鼻炎包括厭食性鼻炎(花粉熱） 與血管運動性鼻炎；類肉瘤（sarcoidosis)、農肺症與相關疾 病、纖維性肺與原發性間質性肺炎。 10 上述定義之式(I)或(ID化合物，或其醫藥上可接受之鹽類 (第一活性成分），與上述簟毒鹼拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽 類(第二活性成分），可同時、依序或分開投藥，以治療呼吸道 疾病。依序投藥，係指該活性成分以任何順序投藥，一個接 著一個。即使間隔小於4小時，更方便地小於2小時，更方便 I5地小於30分鐘，更方便地小於1〇分鐘，仍具有希望之療效。 在整份說明書中，活性成分之劑量係相關於單位劑 量，除非另有特別定義。 虽經由吸入投藥時，該第一活性成分（式⑴或贝)化合 物或其醫藥上可接受之鹽類），一般範圍為〇1叩至1〇〇〇〇 20 μ§、0·1 至5000 咫、0·1 至 1000 Kg、0.1 至500 、0·Κ200 μ§、〇·ι 至 2〇〇叫、0.1至100盹、01至5〇吨、5盹至5〇〇〇叩、 5至1000 μ§、5至500叩、5至2〇〇吨、5至1〇〇叫、5至5〇叩、 1〇至5〇00盹、1〇至1〇〇〇吨、1〇至5〇〇吨、1〇至細胳、ι〇 至 100 Kg、10至 50 、20至 5000 、20至 10〇〇 吨、2〇至 5〇〇 50 200843748 pg、20至200 pg、20至 100 pg、20至50 pg、50至5000 pg、 50至 1000 pg、50至500 pg、50至200 pg、50至loo pg、loo 至5000 pg、100至 1000 pg，或 100至500 pg。 在一實施例中，所使用之第一活性成分劑量範圍為1 5 pg至200 pg，第二活性成分範圍為1 pg至200 pg。 當經由吸入投藥時，該第二活性成分（簞毒驗拮抗劑） 劑量範圍一般為〇·ι微克(μ§)至1000 pg、〇.i至500 pg、o.i 至200 pg、0.1 至 100 gg、0·1 至 50 pg、0.1 至 5 pg、5至 1000 pg、5至 500 pg、5至200 pg、5至 50 pg、5至 10 μβ、1〇至 looo 10 pg、10至500 pg、10至200 pg、10至 100 gg、1〇至50 pg、 20至 1000 pg、20至 500 pg、20至200 pg、20至 100 pg、20 至50 pg、50至 1000 pg、50至500 pg、50至200 pg、50至 100 pg、100至 1000 pg，或 100至500 pg。 該第二活性成分與第一活性成分劑量之莫耳比例一般 15 範圍為300:1至1:300。在一實施例中，該比例範圍為ι00:1 至1:100。在另一實施例中，該比例範圍為50:1至1:50。在 又一實施例中，該比例範圍為10:1至1:10。在另一實施例 中，該比例範圍為5:1至1:5。 在一實施例中，該比例範圍為1:10至1:50。在另一實施 20 例中，該比例範圍為1:15至1:40。 該M3拮抗劑同樣地具有較低之分子量，但對於其受器 具有強藥效，如同CCR1拮抗劑。 該第一與第二活性成分一般投以每日1-4次，方便地， 每日1或2次，更方便地，每日1次。 51 200843748 本發明更提供— 包含本發明之組合， 本發明更提供— 途，其包含： 種醫藥產品、套組或醫藥組成物，其 用以同時、依序或分開投藥治療。 種醫藥產品、套組或醫藥組成物之用 5 、⑷—(醫療有效)劑量之第-活性成分，其為上述定義 之::(:)或(II)化合物(印，落於上述定義之式(1)或_合物 之濟中之任一者，或上述式⑴或⑻化合物之任-化合物 或鹽類或多晶形）或其醫藥上可接受之鹽類；以及 (b)-(醫療有效)缝之第二活性成分，其為上述定義 ίο之蕈毒驗拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽類，其中該輩毒驗 拮抗劑並非選自於 [2-((S)·環己基，基苯基一甲基p惡冬基曱基卜二曱基 -(3-苯氧基-丙基)_錢鹽、 [2-((R)_環己基，基-苯基-甲基)ϋ_5_基甲基]_二曱基 15 -(3-苯氧基-丙基)-銨鹽、 [2-((R)_環己基-羥基-苯基_曱基>噁唑_5_基曱基二曱基 -(2-苯乙基氧基-乙基)-銨鹽、 [2-((R)·環己基-經基-苯基曱基卜惡吐巧基甲基阳_(n 氣-苯氧基)-丙基]-二曱基-錢鹽、 20 [2-((R)·環己基經基-苯基甲基基甲基]七_(3,4_二 氯-下基氧基)-乙基]二甲基-銨鹽，或 [2-(4·氣-节基氧基)_乙基H2<(R>環己基嗖基苯基·甲基)_ 射-5-基曱基]·二甲基·銨鹽，以製造治療呼吸道疾病之藥物。 本發明更提供-種醫藥產品、套組或醫藥組成物之用 52 200843748 途，其包含： ⑷-（醫療有效)劑量之第—活性成分，其為上述定義 之式⑴或(II)化合物(即，落於上述定義之式⑴或⑽匕合物 之範.中之任-者，或上述式⑴或(11)化合物之任一化合物 5或鹽類或多晶形）或其醫藥上可接受之鹽類；以及 (b) -（醫療有效)劑量之第二雜成分，其為上述定義 之蕈毒鹼拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽類，以製造治療慢 性阻塞性肺部疾病或氣喘，或上述任一其他病症之藥物。 本發明更提供一種治療呼吸道疾病或慢性阻塞性肺部 10疾病或氣喘之方法，其包含同時、依序或分開投以： 0) —（醫療有效)劑量之第一活性成分，其為上述定義 之式⑴或(II)化合物（即，落於上述定義之式⑴或(II)化合物 之範臂中之任一者，或上述式(I)或(Π)化合物之任一化合 物或鹽類或多晶形），或其醫藥上可接受之鹽類；以及 15 (b) 一（醫療有效)劑量之第二活性成分，其為上述定義 之蕈毒驗拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽類，其中該蕈毒鹼 枯抗劑並非選自於 [2-((S)_環己基_經基_苯基·甲基)_。惡嗤_5_基甲基]_二甲基 •(3 —本氧基-丙基)-鈹鹽、 20 [2-(⑻β環己基_經基-苯基_甲基)H5-基甲基]-二甲基 -(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、 [2-(⑻-環己基，基-苯基-甲基)_噁唑_5_基甲基]_二甲基 _(2_本乙基氧基_乙基)_鈹鹽、 [2 ((R)_環已基_輕基-苯基甲基)_嚼嗤_5·基甲基]_[3-(3,4-二 53 200843748 氣-苯氧基)-丙基]-二甲基-銨鹽、 [2-((R)_環己基·羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3,4-二 氣-苄基氧基)-乙基]•二甲基-銨鹽，或 [2-(4-氯-节基氧基)_乙基]_[2-((R)_環己基_羥基·苯基-甲基)-5 噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽。 一實施例係相關於上述用途與方法，其中該第一活性 成为為7V-{2-[((25^-3 -{[ 1 -(4-氣下基）略咬_4_基]胺基}-2 -經 基_2_曱基丙基）氧基]_4_羥基苯基}乙醯胺，或尽{5-氯 -2-[((25>3-{[l-(4-氯苄基）哌啶-4-基]胺基卜2·羥基-2-甲基 10丙基）氧基]_4·羥基苯基}乙醯胺，或2-{2-氯_5-{[(28)_3_(5-氣-1Ή，3Η-螺[1 —苯並呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基)·2-羥基丙基]氧 基卜‘[(甲基胺基)羰基]苯氧基卜2—甲基丙酸之任一者，或 其醫藥上可接受之鹽類，以及 (b)第二活性成分為ϋ塞托銨(ti〇tr〇piuin)，或其醫藥上可 15接受之鹽類。 在另一實施例中，該第二活性成分為。塞托演錄。 本發明之一實施例係相關於上述之組合，其中碟二酉旨 酶(PDE)抑制劑，或葡萄醣皮質激素受器協同劑係排除於本 發明之組合外。 ” 2〇 於本說明書全文之中，術語“治療，，亦包括“預防，，，除 非另有說明。“治療性，，與“治療上，，等詞可據此以為解釋。 預防係預期特別與患病或可能患病之個體之治療有關。有 八險發展成特定症狀或病症之個體，一般包括具有該症狀 或病症家族史者，或是經過基因測試或篩選，而被認定特 54 200843748 別可能發展出该症狀或病症者。 術°°疾病除非另有指出，具有與術語“症狀，，與“病症” 相同之意義，且在制書與中請專利範财可交換使用。 術語“試劑，，與“成分，，係指本發明組合中所包含之化合 5 物，即一 範例 CCR1拮抗劑或蕈毒驗抬抗劑。 本發明將以下列範例進行詳細說明而更臻清楚。 係使用下列縮寫： APCI-MS 大氣壓力化學離子化質譜； 10 DCM 二氯甲烷 DIEA 一異丙基乙基胺； DMF 二曱基甲醯胺； DMSO 二甲基亞砜； HPLC 高效液相層析法； 15 LC/MS 液相管柱層析/質譜儀； TFA 三氟醋酸； THF 四氫呋喃； EtOAc 乙基醋酸鹽； 一般方法 20 4 NMR與 13C NMR光譜係於Varian Inova 400 MHz或

Varian Mercury-VX 300 MHz儀器上紀錄。氯仿-d (δΗ 7.27 ppm)、二甲基亞颯-d6 (δΗ 2·50 ppm)、乙腈-d3 (δΗ 1.95 ppm)，或甲醇_d4 (δΗ 3.31 ppm)之中心尖峰係用於作為内 部參考。快速層析法係使用矽膠（0.040-0.063 mm 55 200843748

Merck)。除非另有指出，起始材料係為商業上可購得。所 有溶劑與購得之試劑為實驗室級，並在到貨時使用。 下列方法係用於LC/MS分析： 儀器 Agilent 1100 ·，管柱 Waters Symmetry 2.1 X 30 5 mm，質譜APCI ;流速〇·7 ml/min ;波長254 nm ;溶劑A : 水+0.1%TFA;溶劑 B:乙腈 +0.1〇/〇TFA;梯度：15-95%/B 2·7 min，95% B 0.3 min。 下列方法係用於LC分析： 方法A.儀器 Agilent 1100;管柱：Kromasil C18 100 X 3 10 mm，5μ粒徑，溶劑A: (u%TFA/水，溶劑B: 0.08%TFA/乙腈流 速：1 ml/min， 梯度 10-100% B 20 min，100% B 1 min。吸收值係於220、 254與280 nm測量。 方法B.儀器 Agilent 1100;管柱：XTerra C8, 100 X 3 mm， 15 5 μ粒徑，溶劑A: 15 mMNH3/水，溶劑B:乙腈流速：1 ml/min， 梯度10-100% B 20 min，100% B 1 min。吸收值係於220、254與 280 nm測量。 X-光粉末繞射(XRPD)分析係於依據標準方法製備之 樣本上進行（請見如 Giacovazzo W·，eds.，Fundamentals 20 of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder，eds·，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed.5 Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); and Klug & Alexander eds·，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley 56 200843748 & Sons，New York (1974))。 範例1與2 (無水形式）中多形化合物之1光粉末繞射實驗如 下所示： 以 Bragg_Brentano 仲聚焦（parafocusing)粉末 X·光繞射 5儀係採用單色CuKa輻射(45 kV與40 mA)用於分析。主光學 系統包含防散射狹縫(s〇ller slits)與自發散狹縫(aut〇matic • divergence slit)。平面樣本於零背景板（zer〇 background plates)上製備，其於測量過程中進行翻轉。次光學系統包含 防散射狹縫、自體抗發散狹縫、接收狹縫與單光儀 10 (monochromator)。繞射訊號以一正充氙探測器（pr〇p〇rti〇nal xenon_filled detector)偵測。繞射圖像之收集角度介於2〇 $ 2Θ (theta) $ 40。，並連續掃瞄模式中，步進尺寸 為0.016。2Θ，於每分鐘4。2Θ速度下進行。原始數據以電子 方式儲存。進行原始或平緩繞射圖像之計算。 15 使用Panalytical X'P时PRO MPD θ_θ繞射儀之反射模式 進行上述實驗。利用熟習此技術領域者所知之儀器參數設定 粉末X-光繞射儀，故可收集可與現存數據比較之繞射數據。 範例1 W_{5·氣-2-[((25>3-{[1-(4_氯苄基)娘唆_4_基】胺基卜2-羥基 20 甲基丙基)氧基卜4-羥基苯基}乙醯胺半富馬酸鹽 4〇°C 溫暖之#{5-氣-2-[((2S)-3-{[l-(4_氯节基）哌啶_4_ 基]胺基卜2-羥基-2-甲基丙基）氧基]羥基苯基}乙醯胺 (2.62 g)之曱醇溶液（15 ml)，係加入4(Γ(：溫暖之富馬酸(675 mg)甲醇溶液中（1〇 ml)。溶液冷卻至室溫，沈澱物於72h後 57 200843748 收集，以冰冷之曱醇清洗並真空乾燥，得1.33 g如標題產物。 1¥ί NMR (300 MHz5 DMSO-J6) δ 7.62 (m5 2Η), 7.47 (m5 2H)，7.27 (s，1H)，7.11 (s，1H)，6.98 (s)，6.71 (s)， 4.44 (s， 2H)，4.11-4.05 (m，2H)，3.71-3.55 (m，4H)，3.39-2.41 (m， 5 7H)，2.07 (m，3H)，1.35 (s，3H); APCI-MS: m/z 496 [MH+]; X-光粉末繞射尖峰(表示為2Θ): (1) 6.2, 14.7與20.5，或 (2) 8.0, 10.1 與 14.7，或 (3) 10.1，12.4, 14.7與 19.5，或 10 (4) 6.2, 10.1，12.4, 13.4, 19.5與20.1，或 (5) 8.0, 10.1，12.4, 14.7, 19.5, 20.1，21.2與23.8,或 (6) 6.2, 8.0, 10.1，11.5, 12.4, 13.4, 19.5, 20.1 與21.2,或 (7) 6.2, 8.0, 11.5, 12.4, 13.4, 14.7, 20.1，20.5, 21.2與 23.8，或 15 (8) 6.2，8.0，10.1，11.5，12.4，13.4，14.7，16.1，20.5, 21.2 與 23.8 範例2 AL{5-氣-2-[((25)·3-{[1-(4·氯苄基）哌啶-4-基]胺基}_2-羥基 -2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺硫酸鹽 20 尽{5 -氯-2-[((2*S)-3 - {[ 1 -(4-氯节基）旅唆-4-基]胺基} -2- 羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醢胺(55 mg)係溶解 於2-丁醇中（4 ml)，攪拌加熱至55°C。在此溶液中部分地加 入室溫之1M H2S04之2-丁醇溶液(0.11 ml)。混合物加熱至 70°C。加入額外之2-丁醇（16 ml)，懸浮液攪拌12h。沈澱物 58 200843748 過濾出，乾燥，並重新溶解於甲醇中（4 ml)。溶液於室溫下 攪拌，溶劑開放於空氣中緩慢揮發，得#-{5-氯 -2_[((2aS)-3-{[1-(4-氯节基）旅咬-4-基]胺基}_2-經基-2-曱基 丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙醯胺之硫酸鹽。 5 4 NMR (300 MHz，DMSO·木）δ 10.08 (寬)，9.08 (s， 1Η)，7.78 (s，1Η)，7·49_7·38 (m，4Η)，6.69 (s，1Η)， 3.91 (m， 2H)，3.56 (s，2H)，3.23-2.81 (m，5H)，2.13 (s，3H)，2.09-2.00 (m，4H)，1.69-1.63 (m，2H)，1.38 (s，3H); APCI-MS: m/z 496 _勹；X·光粉末繞射尖峰(表示為2Θ): 10 (1) 3.3, 9.9與 19.8,或 (2) 8.4, 16.5與 19.8，或 (3) 3.3, 9.9, 16.5, 17.9, 20.2與23.5，或 (4) 9.9, 16.5, 17_1，17.9, 19.8, 20.2與23.5，或 (5) 3.3, 8.4, 9.9, 14.8, 17.1，19.4, 19.8與20.2，或 15 (6) 9.0, 9.9, 11.8, 14.0, 14.8, 16.5, 19.8, 20.2與23.5，或 (7) 3.3, 8.4, 9.0, 9.9, 11.8, 12.7, 14.0, 17.1，17.9, 19.4, 19.8與20.2，或 (8) 3.3, 8.4, 9.9, 11.8, 12.7, 14.0, 14.8, 16.5, 17.1，17.9, 19.4, 19.8, 20.2與23.5 20 範例3 甲基3-(2-{[(2Χ)·3-{[1-(4·氣苄基)哌啶-4-基】胺基}-2_羥基丙 基]氧基}-4-象苯基)丙酸醋 步驟I: 曱基3-Μ-氟-2-「(2幻-環氧乙烷-2-基曱氣基1笨基丨丙酸酯 59 200843748 (吻_環氧乙烷_2_基甲基3_琐基苯磺酸酯（i3〇mg)、甲 基3·(4_氟·2·羥基苯基）丙酸酯（99 mg)與cS2c〇3 (196 mg) 混合物之DMF溶液(3 ml)，係於室溫下攪拌1811。反應混合 物於乙酸乙酯與水中分層。有機層以Na2S〇4除水、過濾並 5真空濃縮。殘餘物經快速層析法純化（0.20。/。乙酸乙酯於 石油醚中，40-60。〇,得如標題產物（105mg)。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7·10 (t，《/ = 7.5 Hz，1H); 6·64-6·55 (m，2H); 4·26 (dd，J= 2.8, 11·1 Ηζ，1H); 3·93 (dd， =5.6, 11.1 Ηζ5 1H); 3.69 (s? 3H); 3.39 (m5 1H); 2.96-2.90 (m5 10 3H); 2.78 (dd，2.7, 4·9 Hz，1H); 2.60 (t，7.7 Hz，2H)。 步驟II: 甲基3-{4-氟-2-[(25>環氧乙烷_2_基甲氧基]苯基}丙酸酯 (100 mg)與1·(4-氣苄基)派唆_4·胺(88 mg)，溶解於甲醇中（3 ml)，溶液於80 C攪拌18h。揮發物真空移除，殘餘物經快 15速層析法純化（0-2.5%甲醇於二氯甲烷中，其含有〇·2% ΝΗ4〇Η)，得如標題化合物（100 mg)。 b-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ)·· δ 7·35 (m，2H); 7.29 (m 2H); 7·13 (t，J= 7·6 Ηζ，1H); 6.84 (dd，《/= 2.3，11·4 Ηζ，1Η)· 6.68_6·60 (m，1H); 4.99 (br.s，1H); 3·99·3·80 (m，3H); 3·57 (s，3Η)· 20 3.41 (s5 2H); 2.77 (t5 J= 7.7 Hz5 2H); 2.74-2.51 (m5 6H); 2.38 (m 1H); 1.95 (t，1〇·5 Hz, 2H); 1.73 (m，2H); 1.20 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 479 (MH+)。 範例4 (2_{[(2*S>3_{[1_(4·氣节基)旅咬冰基】胺基卜2_經基2甲基 60 200843748 丙基]氧基}-4_氣苯基）甲烧項酸 步驟I : (_4·氟-2-{「(2SV2-曱基環氣乙烧_2_基1L氧基}苯某）甲醇 5_氟_2_(羥基甲基)酚（284 mg)，[(25>2-甲基環氧乙烷 5 1基]甲基3-硝基苯磺酸酯（546 mg)，以及Cs2C〇3 (986 mg) 混合物之DMF溶液(5 ml)，係於室溫下攪拌1811。混合物以 乙酸乙酯（100 ml)稀釋，以水清洗(2 x 5〇ml)。有機層以硫 酸鈉除水。溶劑真空移除，得如標題化合物，452 mg，其 可用於下一步驟，不需進一步純化。

10 ^-NMR (CDC13? 400 MHz): δ 7.26 (s? 1Η)5 6.67 (td? J =8.3, 2.5 Hz，1H)，6·61 (dd，J = 1〇·4, 2.3 Hz，1H)，4.67 (dd5

J= 33.35 12.7 Hz5 2H)5 4.11 (d5 J = l〇.4 Hz5 1H)5 4.00 (d? J -1〇·4 Hz，1H)，2.94 (d，4·6 Hz，1H)，2·77 (d，4.6 Hz， 1H)，1.50 (s，3H)。 15 步驟II: H4_氣f基)旅咬_4_胺(449 mg)與(4_氣·2_{[⑽_2甲基 環氧乙烧-2-基]甲氧基}苯基）甲醇（424⑽混合物之無水乙 醇溶液(15 ml)，係於8(rc攪拌7 h。之後溶液冷卻至室溫， 加入一第二-丁基碳酸酉旨（436 m幻。混合物於室溫下授掉 ⑽，之後該溶劑真空移除。殘餘物簡轉於乙酸乙醋中 )乂水’月洗(3 X 30 ml)。有機層以硫酸納乾燥，過滤 後真空移除，得如_產物，為黃色錄物，L02 g (95 %)。 61 200843748 APCI-MS: m/z 537 (MH+)。 步驟III: I三-丁基「M4-氣苄基)哌啶-4-基l{〇S)-3-「2-(氯甲基V5-氟 笨乳基1-2-經基-2-曱基丙基}胺基曱酉复酉旨 5 與聚合物結合之三苯基膦(3 mmol/g; 83 mg)，係擾拌於 二氯甲烷中（l〇ml)，30分鐘。加入農三-丁基[1-(4-氯苄基) 哌啶-4-基]{(25>3-[5-氟-2-(羥基甲基）苯氧基]-2-羥基-2-甲 基丙基}胺基曱酸酯（134 mg)，之後加入四氯曱烷（100 μΐ)， 混合物於室溫下攪拌18h。加入額外部分之四氣甲烷（2 10 ml)，以及聚合物結合之三苯基膦(3 mmol/g; 166 mg)，擾拌 持續7 h。之後不溶材料經過濾移除，溶劑真空移除，得棕 色油狀物，其不需純化直接用於下一步驟。 APCI-MS: m/z 555 (MH+)。 步驟IV: 15 (2-U(2y»-3_ni-(4-氯苄基）哌啶-4-基1胺基丨-2-羥基-2-曱基 丙基1氣基丨-4-氟笨基）曱烷磺酸 亞硫酸鈉（1.0 g)係懸浮於水中（2 ml)。加入茗三-丁基 [1-(4-氯苄基）哌啶-4·基]{(2S)-3-[2-(氯甲基）-5-氟苯氧 基]-2-羥基-2-甲基丙基}胺基甲酸酯（0.25 mmol)之乙醇溶 20 液（4 ml)。混合物於80 °C攪拌至隔日。中間產物 (2-{[(2幻-3·{(農三-丁氧基羰基)[1-(4-氯节基)哌啶-4-基]胺 基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基）甲烷磺酸，經 HPLC純化（水/乙腈），力口入TFA (95 % in water，5 ml)。於室 溫下攪拌3 h得如標題產物，17 mg (9 %)。 62 200843748 !H-NMR (CD3OD? 400 MHz): δ 7.52 (s? 4H)5 7.35 (dd? J =8.2, 7.0 Hz，1H)，6.84 (d，J = 10.6 Hz，1H)，6.73 (td，J = 8.4, 2·2 Hz，1H)，4.34 (s，2H)，4.24 (d，/= 13.6 Hz，1H)，4·10 (d，13.3 Hz，1H)，4.07 (s，2H)，3.93 (d，9·7 Hz，1H)， 5 3.61 (d，/= 12.4 Hz，2H)，3.47 (m，1H)，3.11 (br.s，1H)，3.04 (d， 12.7 Hz，1H)，2.38 (brs，2H)，2.15 (br.s，1H)，1.40 (s，3H)。 範例5 尿素，N-5-氣-(2-{(2S)-3-[l_{(4-氣苄基)-4-哌啶基}胺基]_2_ 經基丙氧基}-4-經基苯基)-Ν’-環丙基-10 步驟I: 5-氮-2,4-二羥基笨曱酸 4-氯間苯二酚（43.3 g)之水溶液(250 ml)中，部分地加 入碳酸氫鈉（180 g)。反應回流2h，冷卻至室溫，並滴加入 濃鹽酸（150 ml) (pH <1)。混合物於冰上冷卻，收集沈澱物。 15 棕色固體以水清洗(5 X 50 ml)，置於空氣中乾燥，得11.4 g 如標題產物，為棕色固體。 h-NMR (dmso-d6, 400 ΜΗζ): δ 11.21 (s，1H)，7.67 (s， 1Η)，6.50 (s，1Η)。 步驟II: 20 乙基5-氣-2,4-二羥基笨曱酸酯 在5-氯-2,4-二羥基苯甲酸(20.9 g)中滴加入亞硫醯氯溶 液（50 ml)。反應於80°C攪拌18 h，之後溶劑真空移除。殘 餘物重新溶解於EtOAc (300 ml)，並以NaHC03水溶液 (10%; 100 ml)清洗。有機層以水清洗(3 X 100 ml)、除水並 63 200843748 真空移除。殘餘物懸浮於EtOAc (l5〇 ml)與庚烧（150 mi) 中，經矽膠過濾(230-400 mesh)。濾液真空濃縮，再懸浮於 EtOAc (35 ml)與庚烷中（mo ml)。此懸浮液經矽膠過濾 (230-400 mesh)，收集滤液，並真空濃縮，得14 〇 g如標題 5 化合物，為白色固體。 W-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ): δ 10.87 (寬)，7.78 (s，1)， 6·58 (s，1H); 4·40 (m，2Η)，1.39 (m，3Η)·。 步驟III: 乙基_5-氯-2-經基-4-IT4·甲氧基苄基）氳基1笨甲酸酯 10 乙基5·氣_2,4_二經基苯甲酸酯（1.96 g)之丙_(5〇 ml) 溶液中，加入4-甲氧基苄基氯(1.42 g_K2C03 (1.25 g)。反 應加熱至回流18 h，之後溶液真空移除。殘餘物重新溶解 於EtOAc，並以水清洗。有機溶劑真空移除，殘餘物於甲醇 中再結晶，之後於乙醇中再結晶，得1.38 g如標題產物，為 15 白色固體。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ): δ 11.01 (寬)，7 81 (s，1H)， 7.46 (m，2H)，6·98 (m，2H)，6.76 (s，1H)，4.40 (m，2H)，3.82 (s，3H)，1.39 (m，3H)。 步驟IV: 20 5-氮-2羥某-4-Γ(4-甲氣基苄基）氣基酸 乙基5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基苄基）氧基]苯甲酸酯 (1，38 g)之乙醇溶液中（15 ml)，力口入 1 MNaOH aq (15 ml)。 反應加熱至回流lh ’以水稀釋（100 ml)，pH值以1 M HC1 aq (15 ml)調整至酸性狀態。沈澱物經過濾，以水清洗，並於 64 200843748 真空烘箱中乾燥，得1.09g如標題產物，為白色固體。 ipi-NMR (dmso-d6, 400 ΜΗζ): δ 7.73 (s，1H)，7·39 (m，2H) 6.97 (m，2Η)，6.82 (s，1Η)，3·77 (s，3Η)。 步驟V: 5 5-氣-2-經基-4-IY4-甲氧基节基)乳基1笨甲酼基叠氮物 5-氣-2-羥基-4[(4-甲氧基苄基）氧基]苯曱酸（154 mg) 與三乙基胺（1 eq)之DCM溶液中（3 ml)，加入DPPA (3 eq)。 反應攪拌48h，之後溶劑真空移除。殘餘物懸浮於乙腈中， 收集沈澱物(96 mg如標題化合物）。濾液經HpLC純化（水/ 10 乙腈）’得3 0 mg如標題產物，為白色固體。 h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 10.97 (寬)，7.76 (s，1H)， 7.38 (m，2Η)，6.94 (m，2Η)，6·57 (s，1Η)，3.83 (s，3Η)。 步驟V: 乏-氯-6_[14:甲氧基苄基）氳篡1_1.3_苯％噁唑_2(311>)_酮 15 5-氣羥基—‘[(I甲氧基苄基）氧基]苯甲醯基疊氮物 (30 mg)之甲苯溶液(2 ml)，係於1〇〇它攪拌18 h。沈澱物經 收集，得19 mg之如標題產物。 H-NMR (dmso-d6, 400 ΜΗζ): δ 7.40-7.38 (m, 3H)，7.16 (s， 1H)，6·95 (m，2H)，3.76 (s，3H)。 20 步驟VI: 氣_4r丨(4_ 甲環氣乙烷-2·基甲 —氧基1苯基w’-環t基尿章 5-氣-6·[(4-甲氧基苄基）氧基]·丨，3-苯並噁唑-2(3H)_酮 (1.62 g)之環丙胺溶液（1〇 ml)，係於室溫下攪拌％，並於％ 65 200843748 、，'一真空移除，殘餘物重新溶解於DMF (25 ml) 中’加入S仲間硝基苯顧縮水甘油叫㈣邮·灿) d.4g)與碳酸雖6g)。反應於室溫下咖8h。加入觸心 _♦有機層以水萃取(3 x刚吨。有機層除水，溶劑 5真空移除。殘餘物以Et〇Ac (5 χ 5 _清洗，並於真空供箱 中乾燥，得1.60 g如標題化合物，為淡掠色固體。 !H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1Η), 7.51 (%), 7.36 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3-83-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 10 2.75-2.72 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)° 步驟VII: AM5·氯_4_[(4-甲氧基节基）氧基]_2_[(2S)·環氧乙烷_2_ 基曱氧基]苯基·τν’_環丙基尿素(126 mg)，與1-(4-氣苄基)旅 咬_4_胺（68 mg)之乙醇溶液(3 ml)，係於80。(：加熱18 h。溶 15 劑真空移除，殘餘物經HPLC純化(水/乙腈，含0.1%TFA)， 得38 mg如標題化合物，為白色固體。 h-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ): δ 8.31 (s, 1H)，7.61-7.46 (m，4Η)，6·87 (寬，1Η)，6.62 (s，1Η)，4.38-4.35 (m，3Η)， 4.10-4.06 (m，1H)，3.94-3.90 (m，1H)，3·69·3,66 (m，4H)， 20 3.40-3.35 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.56-2.47 (m，3H) 2.34-2.21 (m，2H)，0.64-0.60 (m，2H)，0.47-0.41 (m，2H); APCI-MS: m/z 523 (MH+)。 範例6 尿素，N-(2-{(2S)_3-[l_{(4_氣苄基)-4-旅唆基}胺基】-2_經基 66 200843748 丙氧基}_苯基)_N，_乙基_ 步驟I: 基-A^{2-「(2SV瑷氳乙烷-2-基甲氣基1笨基尿素 0·2 MTV-乙基_7V’-(2-羥基苯基)尿素之DMF儲存溶液， 5 係與〇·2 M [(2S)-2甲基環氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸 酉旨之DMF儲存溶液合併(總體積100 μΙ〇。在此混合物中加入 碳酸铯(0·03 mmol)，反應於室溫下攪拌i8h。混合物於水與 DCM中分層，有機層以水清洗。有機層移除，化合物可直 接使用於範例6步驟II，而不需純化。 10 APCI-MS: m/z 251 (MH+)。 步驟II: 〇·1 M W乙基-AT-{2_[(2S)_m氧乙烷_2基曱氧基]苯基 尿素之EtOH儲存液，係與〇·ι μ ΐ_(4·氯苄基)旅咬-4-胺之 EtOH儲存液係合併（總體積4〇〇 μ^)。混合物加熱至8〇°c， 15 12 h，之後溶劑移除，得如標題化合物。 APCI-MS: m/z 476 (MH+) 〇 範例7 (2S)-l-(2-乙基苯氧基),1-[4_氯节基】4旅咬基胺基】丙4醇 依據#&例6之方法製備，使用2_乙基酚、間硝基苯磺 20酸縮水甘油酯，與氯苄基）哌啶-4-胺為中間產物。 APCI-MS: m/z 403 (MH+) 〇 範例8 (2S)-H2-(省基乙基)苯氧基]|甲基鄰♦氣节基卜4_旅 唆基)胺基]丙醇三氟賭酸鹽 67 200843748 依據範例6之方法製備，使用2-乙氧基酚、[(2S)-2-甲基 壞氧乙烧-2-基]甲基_3_硝基苯磺酸酯與1-(4_氯苄基）哌啶 _4-胺作為中間產物。APCI-MS: m/z 434 (MH+)。 範例9 5 2·({2δ卜“(Η4·氣节基]_4_旅啶基)胺基]-2-羥基-2·甲基丙 氧基)苯甲醛 依據範例6製備，使用2-羥基苯甲醛、[(2S)-2-甲基環氧 乙烧-2-基]甲基硝基苯磺酸酯與丨_(4_氯苄基）哌啶_4-胺 作為中間產物。APCI-MS: m/z 417 (MH+)。 10 範例10 2-({2S}_3_[(l_[4-氣节基】_4·娘啶基)胺基】_2_經基丙氧基)_N- 環丙基苯醯胺 步驟I: 土里丙基二氟_6_觀某苯酼脸

15 在PS·甲亞醯胺（1.09 mmol/g; 6g)之氯仿(40 ml)與DMF (10 ml)懸浮液中，首先加入環丙基胺(315 mg)，之後加入2-氟-6_羥基苯甲酸(780 mg)。反應於室溫下攪拌48 h。混合物 經過濾，溶劑真空移除。殘餘物經快速層析法純化 (DCM/EtOH)，得243 mg如標題化合物。 20 APCI-MS: m/z 196 (MH+)。 步驟II. 7V-環丙基·_2_氟-6-「i2SV環氣乙烷-2基甲氣基1茉醯胺 W環丙基-2-氟-6-羥基苯醯胺（100 mg)與(S)-間硝基苯 磺酸縮水甘油酯（110 mg)之DMF (3 ml)溶液中，加入碳酸铯 68 200843748 (250 mg)。懸浮液於至溫下擾拌is ^。混合物於EtOAc與水 中分層，有機層以水清洗四次。以硫酸鈉除水，溶劑真空 移除，得89 mg如標題化合物。材料可直接使用於範例1〇 之步驟III，不需純化。

5 APCI-MS: m/z 252 (MH+) 〇 步驟III 依據範例6，步驟II之方法製備，使用尽環丙基_2_氟 -6-[(2S)-環氧乙烷-2基甲氧基]苯醯胺與丨—㈠―氯苄基）哌啶 -4-胺作為中間物。 10 b-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ): δ 7.62 (m，2H), 7.47 (m， 2H)，7.39-7.36 (m，1H)，6.91 (m5 1H)，6.79 (m，1H)，4.48 (s， 2H)，4·41·4·14 (m，7H)，2.97-2.92 (m，1H)，2.60-2.51 (m， 4H)，0·77·0·72 (m，2H)，0.63-0.59 (m，2H); APCI-MS: m/z 476 (MH+) 〇 15 範例11 甲基2-({28}_3-[(1-[4_氣节基卜4_哌啶基)胺基]_2_羥基丙氧 基)_4_氣苯甲酸醋三氟醋酸鹽 依據範例6之方法製備，使用甲基4_氟-2-羥基苯甲酸 酯、S-間硝基苯磺酸縮水甘油酯與1 -(4-氯苄基)哌啶-4-胺作 20 為中間物。APCI-MS: m/z 451 (MH+)。

範例12 7V-[2-({2S}-3-[(l-[4·氯节基]_4·哌啶基)胺基]-2_羥基 丙氧基)-4-氣苯基乙醯胺 步驟I #-{4-氣-2『(2SV環氧乙烷-2基曱氣基1笨基丨乙醯胺 69 200843748 在Λ44-氣-2-羥基苯基）乙醯胺（L27 g)與(2S)-間硝基 苯磺酸縮水甘油酯（〇·93 g)之DMF (7.5 ml)溶液中，加入碳 酸絶(2.6 g)，反應於室溫下攪拌24 h。混合物於Εί〇Α〇 (5〇 ml) 與水(50 ml)中分層，有機層以水清洗數次，以硫酸鈉除水， 5並真空移除。殘餘物經快速層析法純化（DCM/EtOH)，得 317 mg如標題化合物。 W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 8.34 (m，1H)，7.80 (寬)， 7.00-6.98 (m， 1H)，6.90 (m， 1H)，4.40-4.36 (m， 1H)， 3.95-3.91 (m，1H)，3.41-3.39 (m，1H)，2.99-2.97 (m, 1H)， 10 2.80-2.78 (m，1H)，2.22 (s，3H); APCI-MS: m/z 242 (MH+)。

步驟II 7V_{4-氯-2-[(2S)-環氧乙烷-2_基曱氧基]苯基}乙醯胺 (38 mg)與 1-(4-氣苄基)旅啶·4·胺（35 mg)之EtOH (3 ml)混 合物，係於80°C攪拌5 h。溶劑真空移除，殘餘物經hplC 15 純化(水/丙_ ’含〇·1 % TFA)，得41 mg如標題化合物。 'H-NMR (D205 400 MHz): δ 7.39-7.25 (m? 5Η)5 6.99-6.90 (m，3Η)，4.20-4.14 (m，3Η)，4.00-3.92 (m，2Η)， 3.21-2.95 (m，4H)，2.25 (m，2H)，2.01 (s，3H)，1.90-1.79 (m， 2H); APCI-MS: m/z 466 (MH+)。 20 本發明更相關於化合物，選自於 曱基（2-{[(25^-3-{[1-(4-氯苄基)旅11定_4-基]胺基}_2-經基丙 基]氧基}-4-氟苯基）丙酸酯； N-[2_({2S}-3-[(l-[4_氣苄基]-4_哌啶基）胺基]羥基丙氧 基)-4-氯苯基乙醯胺； 70 200843748 (2-{[(25>3-{[l-(4-氣苄基)哌啶_4_基]胺基}-2-羥基-2-甲基 丙基]氧基}-4-氟苯基）甲烧石黃酸； 尿素，N-5-氯-(2-{(2S)-3-[l_{(4_氣节基)-4-旅啶yl}胺基]-2-羥基丙氧基}-4-羥基苯基)-N，-環丙基-; 5尿素，N_(2_{(2S)_3_[1_{(4-氣节基)-4-旅啶基}胺基]-2_經基 丙氧基}•苯基)-N、乙基-; (2S)_l-(2_乙基苯氧基)-3[(1_[4-氯节基]4_哌啶基)胺基]丙_2·醇； (2S)小[2_(_羥基乙基）苯氧基；]_2_甲基-3[(l-[4-氯节基]_4_哌 啶yl)胺基]丙-2-醇； 10 2-({2S}_3_[(l_[4-氯节基]·4-哌啶基)胺基]-2_經基-2-曱基丙 氧基)苯曱醛； 2-({2S}_3-[(l-[4-氯苄基]-4-哌啶基）胺基]-2-羥基丙氧 基)-N_環丙基苯醯胺；以及 曱基2-({2S}-3-[(l-[4-氣苄基]-4-派淀基)胺基]_2_經基丙氧 15 基)-4-氟苯甲酸酯， 或其醫藥上可接受之鹽類、媒合物或媒合鹽類。 範例13 録LPS刺激大鼠之發炎細胞流入實驗 CCR1 受體拮抗劑 2-{2-氣 _5_{ [(2S)_3-(5-氯-1Ή,3Η_ 螺 2〇 [1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)·2-羥基丙基]氧基}-4_[(甲基 胺基)羰基]苯氧基}-2-曱基丙酸此處意指化合物A，與蕈毒 驗拮抗劑嗟托(tiotropium)此處意指化合物B，及其結合物， 對於發炎細胞流入之效用，係偵測經脂多醣(LPS)氣管灌注 (i.t·)刺激大鼠N=10之氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage; 71 200843748 BAL)液中細胞總數與嗜中性球數目[每—處理組大鼠N = 7] 之變化。生理食鹽水組n=2。 方法學

遂放袭瀠·化合物A與化合物b均溶於含有下列成分之 5載劑（mg/mL):氯化鈉（8·5)、EDTA (〇1)、乾燥檸檬酸 (0.15)、擰檬酸鈉(0·5)、聚山梨醇酯8〇 (〇·2)並溶於Mim_Q 水，使其最終濃度達到0.001或0·01 μ§/ιη1 (化合物八)及〇Λ pg/ml (化合物Β)。 化合物A/化合物B混合配方之製備係混合〇〇〇2或〇〇2 10 Kg/ml化合物A及0.2 pg/mHb合物B於載劑中，使最終濃度 為 0.001/0.1 pg/mL 化合物 A/化合物B，及〇 〇1/〇1 ^/mL 化 合物A/化合物B。 LPS (脂多醣B. E.coli 〇26:B6)係溶於生理食鹽水至最 終濃度2.5 gg/ml。 15 桌勒處禮·大鼠以異氟鱗麻醉並採取仰臥姿勢、頭朝 上傾斜30。。動物以氣管内灌輸化合物A/化合物B (〇.㈧" 〇·1 Pg/kg)、化合物A/化合物b (0·01/01 ^/kg)、單獨化合 物Α (0·〇〇1或0·01 _g)、單獨化合物B (〇1 與食鹽 水(陰性與陽性對照組動物）等溶液(1 ml/kg)。大鼠維持此姿 20勢直到思識恢復。藥物於LPS灌輸前30 min投予。 漤溆：大鼠以異氟醚麻醉並採取仰臥姿勢、頭朝上 傾斜30。。LPS或單獨之生理食鹽水（陰性對照組），各取2⑻ μΐ體積並利用-經改良金屬插管進行氣管内給藥。大鼠維 持此姿勢直到意識恢復。 72 200843748 疗房終义：經LPS刺激4小時後，大鼠以腹腔注射戊巴 比女（pentobarbital)(60 mg/ml，Apoteksbolaget，Sweden)與 PBS (1:1)混合物(2 ml)約 i_2 min。 支氣官肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage，· BAL) ··作用 5終止後’以PBS收集兩次BAL灌洗液。將BAL灌洗液離心， 並將離心後之細胞顆粒再懸浮於PBS。以SYSMEX細胞計數 器計數BAL細胞總數。 實驗結果如第1與第2圖所示。在第1與第2圖中，“生理 食鹽水’’大鼠代表陰性對照組大鼠處理生理食鹽水載劑與 10經生理食鹽水刺激。“生理食鹽水載劑/LPS”動物代表陽性 對照組大鼠處理生理食鹽水載劑與經Lps刺激。其餘五組均 為處理特定藥物與經LPS刺激。 範例14 MLPS刺激大氣之發炎細臉流入實驗 15 CCR1受體拮抗劑尽{5_氣氣苄基）哌 唆-4-基]胺基卜2-經基-2-甲基丙基）氧基]_4_羥基苯基}乙醯 胺此處意指化合物c，與蕈毒鹼拮抗劑噻托(tiotropium)此處 意指化合物B，及其結合物，對於發炎細胞流入之效用，係 偵測經脂多醣(LPS)氣管灌注刺激大鼠N=1 〇之氣管肺泡 20灌洗(br〇nchoalveolar lavage; BAL)液中細胞總數與嗜中性 球數目[每一處理組大鼠Μ == 1〇]之變化。生理食鹽水.n=2。 方法學 遽放裳：化合物c溶於生理食鹽水(0 9% NaC1)至最 終濃度3〇Hg/m卜化合物b溶於載劑至最終濃度〇1 ^/ml。 73 200843748 化合物C/化合物B混合配方之製備係混合60 μ§/ηιι化 合物C之生理食鹽水(0.9% NaCl)成分及0.2 pg/ml化合物Β 之載劑成分至最終濃度30/0.1 pg/mL化合物C/化合物B。 LPS (脂多醣β· E.coli 026:B6)係溶於生理食鹽水至最 5 終濃度2.5 pg/ml。 ##屢澄：大鼠以異氟i|(IS0fluran)麻醉並採取仰臥姿 勢、頭朝上傾斜30。。動物以氣管内灌輸化合物c/化合物b (30/ 0.1 pg/kg)、單獨化合物C (30叫/kg)、單獨化合物b (〇1 gg/kg) 與食鹽水(陰性與陽性對照組動物）等溶液(1 ml/kg)。大鼠維 10持此姿勢直到意識恢復。藥物於LPS灌輸前30 min投予。 IPS灌激：大鼠以異氟醚麻醉並採取仰队姿勢、頭朝上 傾斜30。。LPS或單獨之生理食鹽水(陰性對照組），各取2〇〇 μΐ體積並利用一經改良金屬插管進行氣管内給藥。大鼠維 持此姿勢直到意識恢復。 15 作居終义：經LpS刺激4小時後，大鼠以腹腔注射戊巴 比妥(pentobarbital)(60 mg/ml，Apoteksbolaget，Sweden)與 pBS (1:1)混合物(2 ml)約 1_2 min。 支氣管肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage ; BAL) ··作两 終止後，以PBS收集兩次BAL灌洗液。將BAL灌洗液離心， 20並將離心後之細胞顆粒再懸浮於PBS。以SYSMEX細胞計數 器計數BAL細胞總數。 實驗結果如第3與第4圖所示。在第3與第4圖中，“生理 艮水大机代表陰性對照組大鼠處理生理食鹽水載劑與 經生理食鹽水刺激。“生理食鹽水載劑/LPS”動物代表陽性 74 200843748 對照組大鼠處理生理食鹽水制與經Lps職。其餘五組均 為處理特定藥物與經LPS刺激。 攻些活體内實驗結果顯示，結合兩種分別不具功效的 CCR1拮抗劑與蕈毒鹼拮抗劑，可明顯減少二個經Lps刺激 5動物、、且支氧管灌洗液中促炎細胞(pr〇-inf]ammat〇ry eells)如 嗜中性球之流入，同時也發生於僅處理CCR1拮抗劑或蕈毒 鹼拮抗劑之組別。因此，此一結合治療可增進對於病理性 氣管疾病如COPD的發炎控制。於本發明結合物治療之後， 發炎細胞數目的減少可降低病情的惡化，例如減少支氣管 10收縮作用，並減少黏液分泌與注入。此外，可以理解的是， 相較於單一藥物治療病患，接受包含簟毒鹼受體與CCR1受 體拮抗劑結合治療的病患，僅須給予少量的兩種活性成分。 I：圖式簡單説明3 第1至4圖顯示使用本發明組合物於經LPS刺激之大鼠 15 之細胞流入實驗結果。 第5圖顯示7V_{5-氯-2_[((2介3_{[1-(4_氯节基)哌啶_4基] 胺基}-2-羥基-2-曱基丙基）氧基]-4·羥基苯基}乙醯胺之半 富馬酸鹽之XRPD圖。 第6圖顯示尽{5_氯-2-[((25>3_{[1_(4_氣节基)哌啶-4-基] 20 胺基}-2-羥基-2-曱基丙基）氧基羥基苯基}乙醯胺之硫 酸鹽之XRPD圖。 【主要元件符號説明】 (無） 75

Claims (1)

1. 200843748 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥產品，包含下列組合： (al) —第一活性成分，其為具下式之化合物

   其中： m為0、1或2 ; R1為鹵素、Cw鹵化烷基或氰基； X1 為-ch2-或-c(o)-; η為0、1或2 ; ρ為0、1或2 ; R2為Cw環烷基；或 R2與其所聯結之環形成一雙環； R3為氳或Ci_4烷基； R4為氫、鹵素、羥基、(^_6羥基烷基，選擇性地經 一或多個取代基取代，其選自於鹵素、氰基、胺基 (_NH2)、醯胺基(-CONH2)、羥基、氧代基（=0)、心鹵 化烷基、羧基、Cm烷氧基、Cw烷氧基羰基、Cw烷基 羰基胺基，以及一3至6-元飽和或不飽和環，選擇性地 經一或多個雜原子取代，其選自於氮、氧與硫，並選擇 性地更包含一橋鍵基團，該環選擇性地經一或多個取代 基取代，其選自於鹵素、羥基、氧代基(=〇)、Cw烷基、 76 200843748 Ci-6經基烧基’以及〇1.6_化烧基； A為一鍵結或Cw鹵化烷基； R5 為氫、羥基、-NHC(0)R6、-NHS(0)2R6、 -C(0)NR7R8、-COOR9或 so3r9 ; R6為氫、Ci·6烧基或3至6-元飽和或不飽和環，選擇 性地含一或多個雜原子，選自於氮、氧與硫，更選擇性 地包含一橋鍵，該環選擇性地經一或多個取代基取代， 其獨立地選自於鹵素、羥基、Cu烷基、Ck羥基烷基與 Cu鹵化烷基、氧代基(=0)與·OR9 ; R7與R8每一者皆獨立地代表（i)氫原子， (ii) 一3至6-元飽和或不飽和環，選擇性地含一或多 個雜原子，選自於氮、氧與硫，更選擇性地包含一橋鍵， 該環選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於 鹵素、羥基、氧代基(=〇)、Q_6烷基、Cw羥基烷基與Cw 鹵化烧基， (iii) 一(^_6烧基，選擇性地經一或多個取代基取 代，其獨立地選自於鹵素、胺基（-NH2)、羥基、氧代基 (二0)、Ck鹵化烧基、羧基、Cu烷氧基、Ck烧氧基羰 基、（^1_6烧基|^基胺基’以及^ —3至6-元飽和或不飽和 環，選擇性地包含一或多個雜原子，選自於氮、氧與硫， 更選擇性地包含一橋鍵基團，該環選擇性地經一或多個 取代基取代，其獨立地選自於鹵素、羥基、氧代基(=〇)、 Cw烷基、Ci-6羥基烷基，以及化烷基，或 (iv) Ci_6烧基石黃基，或 (v) R7與R8與其上所聯結之氮原子形成一4至7-元 77 200843748 飽和雜環’其選擇性地更包含氮、氧或硫原子，且其選 擇性地融合至苯環上，形成一8至11-元環系統，該雜環 或環系統選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選 自於鹵素、羥基、醯胺基（-CONH2)、Cw烷基、Cu經 基烧基、Ci_6烧氧基、Ci·6烧氧基幾基、Cwii化燒基、 Ci_6烧基胺基、二-Cu烧基胺基、Cu烧基幾基、Ck烧 基羰基胺基、Q·6烷基胺基羰基、二-Cw烷基胺基羰基、 苯基、_化苯基，以及苯基羰基； R9為氫或c1>>6烧基； q為〇、1或2; Rl()為i素、羥基、氰基、U化烷基或Ci-6烧氧基； 或其醫藥切接受之細； 或者， (a2) 一第一活性成分，其為具下式之化合物 R14

   r為〇、1或2 ; R為_素、氰基或C16鹵化烷基； X、γ與z為一鍵結、_〇…_ΝΗ_ CH2 或一c(〇)， '、中X ¥與2中僅有—者為-鍵結，其中X與Y並非同 78 200843748 時為-ο-或—c(o)-; s為0、1或2 ; R12為Ci_6環烷基； u為0或1 ; R21為氫、羥基或NH2 ; R13為氳或Cu烷基； A1為一鍵結或Cw烷基； R15 為氫、羥基、-NHC(0)R16、-NHS(0)2R16、 -C(0)NR17R18、-COOR19或 S03R19 ; R14為氫、鹵素、羥基、〇C(CH3)2COOH、Cw羥基 烷基，選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自 於鹵素、氰基、胺基(-nh2)、醯胺基(-CONH2)、羥基、 氧代基(=〇)、Cw鹵化烷基、羧基、Cm烷氧基、Cm烷 氧基羰基、Cw烷基羰基胺基與一3至6-元飽和或不飽和 環，選擇性地包含一或多個雜原子，獨立地選自於氮、 氧與硫，更選擇性地包含一橋鍵，該環選擇性地經一或 多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、羥基、氧代基 (=〇)、Cu烷基、Cu羥基烷基與Cm鹵化烷基； t為0、1或2 ; R16為氫、Cu烷基、NR17R18或OR19 ; R17與R18獨立地選自於氳、Q_6烷基與C3_7環烷基，或 R17與R18與其上所聯結之氮原子形成一 4至7-元雜 環，其選擇性地經一或多個羥基取代； R19為氫或Cw烷基；以及 79 200843748 R2G為鹵素、氰基、Cw烷氧基或Cw鹵化烷基， 或其醫藥上可接受之鹽類； 以及 (b) —第二活性成分，其為一簟毒驗(muscarinic)拮 抗劑，或其醫藥上可接受之鹽類， 其中該簟毒鹼拮抗劑並非選自於 [2-(〇環己基-技基-苯基-曱基)-11惡。坐-5-基甲基]-二曱基 -(3-苯乳基-丙基)-鐘鹽、 [2-((R)_環己基-罗里基-苯基甲基)-σ惡σ坐-5-基甲基]-二甲 基-(3-苯乳基-丙基)-錢鹽、 [2-((R)_環己基-經基-苯基-甲基)-°惡。坐-5 -基甲基]-二甲 基-(2-苯乙基氧基-乙基)-錢鹽、 [2-((R)·環己基-經基-苯基-甲基）-°惡σ坐-5-基甲 基]-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-銨鹽、 [2-((R)-環己基羥基-苯基甲基）-噁唑-5-基甲 基]-[2-(3,4_二氯-节基氧基)-乙基]-二甲基-銨鹽，或 [2-(4-氣-节基氧基)-乙基]-[2-((R)_環己基基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基曱基]-二甲基-銨鹽。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥產品，其包含下列組合： (al) —第一活性成分，其為具下式之化合物

   80 200843748 其中： m為0或1; R1為鹵素；X1為-CH2-; η為0; p為0 或1 ; R3為(^_4烷基；R4為羥基；Α為一鍵結；R5為 -NHC(0)R6 ; R6為Cu烷基，以及q為0 ;或其醫藥上可 接受之鹽類； 或者， (a2)—第一活性成分，其為具下式之化合物 R14

   其中： 為0或1 ; R11為鹵素；X、Y與Z為一鍵結、-Ο-或 CH2-，其中X、Y與Z僅有一者為一鍵結，且其中X與Y 並非同時為-0- ; s為0 ; u為0或1 ; R21為羥基；R13為氫； A1 為一鍵結；R15 為 _C(0)NR17R18 ; R14 為 OC(CH3)2COOH ; t為0或1 ; R17與R18獨立地選自於氫與 Cw烷基；以及R2G為鹵素，或其醫藥上可接受之鹽類； 以及 (b)—第二活性成分，其為一蕈毒驗括抗劑，或其醫 藥上可接受之鹽類， 其中該蕈毒鹼拮抗劑並非選自於 [2-((S)-環己基-羥基-苯基-曱基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基 -(3-苯氧基-丙基)-錢鹽、 81 200843748 [2-((R)_環己基-經基-苯基-曱基坐-5-基甲基]-二甲 基-(3-苯氧基-丙基)-銨鹽、 [2-((R)_環己基羥基-苯基曱基)-噁唑-5-基甲基]-二甲 基-(2-苯乙基乳基-乙基)-錢鹽、 [2-((R)_環己基-經基-苯基-甲基）-σ惡吐-5-基甲 基]-[3-(3,4-二氯-苯氧基)·丙基]-二甲基-錢鹽、 [2-((R)_環己基-1%基-苯基-甲基）-°惡坐-5-基甲 基]-[2-(3,4-二氯-节基氧基)-乙基]-二甲基-錢鹽’或 [2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-環己基-羥基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽。 3.如申請專利範圍第1或2項之醫藥產品，其中該第一活性 成分係選自於 N-(2{(2S)_3[{(3R)-l-[(4-氯苯基）甲基]-3-口比咯烷基}胺 基]-2-經基丙乳基}-4-氣苯基）乙酿胺， N-(2{(2S)-3[{(3S)-l-[(4-氯苯基）曱基]-3-口比咯烷基}胺 基]-2-¾基丙氧基}-4-氣苯基）乙酿胺， N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲醯基)-4-哌啶基}胺基]-2-羥 基丙氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺； (2-{[(2S)-3-{[(2R，5S)-l-(4-氯苄基）-2,5·二甲基哌啶-4-基]胺基經基-2-甲基丙基]氧基}-4-敦苯基)醋酸， (2-{[(2S)-3-{[(3S，4R)-l-(4_氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]胺 基}-2-經基-2-甲基丙基]氧基}-4-氣苯基)酷酸， (2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯苄基)-3-曱基哌啶-4-基]胺 基}-2-經基-2-甲基丙基]氧基}-4-^苯基)醋酸， 82 200843748 (2-{[(2S)-3_{[(2R，4S，5S)-l-(4·氯节基)-2,5·二曱基派 σ定 -4-基]胺基}-2-羥基-2-曱基丙基]氧基卜4-氟苯基)醋酸； (2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)_l-(4-氯节基）-2,5-二甲基哌啶 -4-基]胺基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4-氟苯基)醋酸； (2-{[(2S)-3-{[(2S，4R，5R)小(4·氯节基）-2,5-二曱基哌咬 -4-基]胺基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)醋酸； (2-{[(2S)-3_{[(2S，4S，5RH-(4_ 氣节基）-2,5_二曱基哌啶 -4-基]胺基}-2-羥基-2-曱基丙基]氧基}-4-氟苯基)醋酸； 甲基(2-{[(25>3-{[1-(4_氯节基)哌啶_4_基]胺基卜2-羥基 丙基]氧基}-4_氟苯基）丙酸酯； N-[2-({2S}_3-[(l-[4_氯节基]-4_旅σ定）胺基]-2-經基丙氧 基)-4-氯苯基乙醯胺； N_[2_({2S}-3-[(l-[4-氯节基]-4-lI瓜σ定基）胺基]2_經基-2· 曱基丙氧基)-4-羥基苯基]乙醯胺； N-[2-({2S}_3-[(l-[4-氯节基]-4·11 辰σ定基）胺基]-2-經基-2-甲基丙氧基)-4-氟苯基]乙酿胺； N-[5_ 氯-[2-({2S}_3_[(l_[4-氯节基]-4-哌啶基)胺基]-2-羥 基-2-曱基丙氧基)-4-羥基苯基]乙醯胺； 义[5_氯_[2-({28}_3-[(1-[4-氯苄基]_4_哌啶基)胺基]-2_羥 基-2-曱基丙氧基)-4-經基苯基]丙醯胺； (2-{[(2iS)-3_{[1-(4-氯节基)旅咬-4-基]胺基}_2_經基-2-甲 基丙基]氧基卜4-氟苯基）甲烷磺酸； 尿素，N-5-氣-(2-{(2S)-3-[H(4-氯苄基)·4-哌啶基}胺 基]-2-經基丙氧基}-4-經基苯基)-Ν’-環丙基-; 83 200843748 ϋ N_(2](2S)_Hl-{(4-氯节基)_4_旅啶基}胺基]_2羥 基丙氧基卜苯基)_N，·乙基_; (2S)-l-(2-乙基笨氧基>3[(1_[4_氣苄基]4_哌啶基）胺基] 丙-2·醇； (2S)_1_|>(_經基乙基）苯氧基]-2_甲基_3[(1_[4_氯苄 基]-4-旅唆基)胺基]丙_2—醇； 氯苄基]_4_哌啶基）胺基]_2_羥基_2-甲 基丙氧基)苯甲醛； 氯苄基]_4_哌啶基）胺基]_2_羥基丙氧 基)·Ν-環丙基苯醯胺； 甲基2_({2S}-3-[〇[4-氣苄基]_4-哌啶基;)胺基]-2-羥基 丙氧基)_4-氟苯甲酸酯； 或其醫藥上可接受之鹽類。 4.如申請專利範圍第項之醫藥產品，其中該第一活性 成分係選自於 N-(2-{[(2S)_3_(5_ 氣 _i’h，3H-螺[1_ 苯並 π夫喃 _2,4’-派 啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺； N-(2_{[(2S)-3_(5_氣-1Ή_螺[1，3-苯並二氧雜環戊烯_2,4，_ 哌啶]-1’-基)_2_羥基丙基]氧基}·4-羥基苯基）乙醯胺三 氟醋酸鹽（鹽類）； 2-{[(2S)-3-(5·氣·ΓΗ，3Η4、[1_苯並咬喃 _2,4，_派唆]-Γ- 基)-2-輕基丙基]乳基}-4-經基-Ν-甲基苯酿胺三氟醋酸 鹽（鹽類）； 2-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[1-苯並吱喃 _2,4，_ 旅唆]-Γ- 84 200843748 基)-2-羥基丙基]氧基卜‘羥基苯曱酸三氟醋酸鹽（鹽類）； N-(2-{[(2S)-3_(5-氣 _1Ή，3Η-螺[2-苯並呋喃-1，4’·哌 啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺三氟 醋酸鹽（鹽類）； 2-{[(2S)-3-(5_ 氯·1Ή，3Η-螺[2-苯並呋喃 _1，4’_哌啶]·Γ-基)-2-經基丙基]乳基} - 4-經基-Ν-甲基苯酿胺， N-(2_{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1_ 苯並呋喃·2,4’_ 哌 11定]-1基)-2-經基丙基]氧基}-4-經基苯基）乙酿胺， 2_{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η_ 螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-曱基苯醯胺； N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,3’』比 啶]-Γ_基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙醯胺； N-(2-{[(2S)-3-(5-氣 _1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌 σ定]-1’-基)-2-經基丙基]氧基}-4-經基苯基)尿素二氣醋 酸鹽（鹽類）； 4-氟-2-{[(2S)-3-(5_ 氟-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4’_ 哌 ϋ定]-1 基)-2-經基丙基]乳基}苯甲酸氣化鼠， N-(2-{[(2S)-3-(5·氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌 σ定]-I1-基)_2_經基丙基]乳基}-4-氣苯基)尿素二氣醋酸 鹽（鹽類）； N-(2-{[(2S)-2_胺基-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1_苯並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺雙（三氟醋 酸鹽鹽類）； 苯甲醛，2-[(2S)-3-(5-氯螺[苯並呋喃-2(3Η),4’-哌啶]-Γ- 85 200843748 基)-2-¾基丙乳基]-， 螺[苯並呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-Γ-乙醇，5-氯-α-[[2-(2-羥基 乙基)苯氧基]甲基]-，（aS)-; 螺[苯並呋喃-2(3H),4’-哌啶]-Γ-乙醇，5-氯-a-[[2-(羥基甲 基)苯氧基]甲基]-，（aS)-; N-(2-{[(2S)-3_(5-氯 _1Ή，3Η·螺[1·苯並呋喃 _2,4，·哌 σ定]-1 基)-2-經基丙基]乳基}- 5-氣-4-經基苯基）乙酿胺， 2-氯 _5_{[(25)_3-(5·氯螺[1-苯並呋喃·2,4’·哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-(4-{乙醯基胺基}苯氧基)醋酸； 5-{[(25>3-(5氯-17f，3//螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-(4-{乙醯基胺基}苯氧基)醋酸； {2-氯-5-{[(25>3-(5氯-17/,3//-螺[1_ 苯並呋喃-2,4’_ 哌 啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(甲基胺基)羰基]苯氧基} 醋酸； 2-{2_氯_5_{[(2S)-3_(5-氯-17/，3//·螺[1-苯並呋喃-2,4’·哌 啶]-Γ-基)-2_羥基丙基]氧基}-4-[(曱基胺基）羰基]苯氧 基}-2-甲基丙酸； (2-氯·5-{[(25>3-(5-氯-；Τ//，3//-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌 σ定]-1 基)-2-經基丙基]乳基} -4- {[(3*S)-3 -經基吼°定-1 -基] 羰基}苯氧基)醋酸； 5_ 氯 _2-{[(25>3_(5·氯-Γ/ί，3//-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌 啶]-1’-基)_2_羥基丙基]氧基}-4-(氰基甲氧基）苯曱酸三 氟醋酸鹽（鹽類）； 2-{[(2S)-3-(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯並呋喃-2,4’-哌啶]·1’_ 86 200843748 基)-2-羥基丙基]氧基}_5_氣_4_(2,2_二氟乙氧基）苯甲酸 三氟醋酸鹽（鹽類）； 5 氣 2-{[(25>3-(5-氣 螺[!_ 苯並 ϋ夫喃 _2,4，_ 娘 啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧基}_4_(3,3,3_三氟丙氧基）苯曱 酸三氟醋酸鹽（鹽類）； N_(2_{3-[5-氯_1，11，姐_螺[1_苯並呋喃_2,4，_哌咬]_广基] 丙氧基}苯基）乙醯胺三氟醋酸鹽（鹽類）； 甲基3_(2_{[(2S)-3_(5_氯]，奶开_螺[μ苯並呋喃·2,4，_略 °疋]_1 _基)_2_經基丙基]氧基卜4_氟苯基)丙酸三氟醋酸鹽類； n_(2_{[(2S)_3_({螺[吲哚 _2_4’_哌啶]-3(lH)-酮}-l，_基)-2- 羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺；以及 (2_ {[(25>3-(5_ 氯· 1’//，3私螺[1 _ 苯並呋喃 _2,4，_ 哌啶]· 1， 基)-2-羥基丙基]氧基}_4_氟苯基）曱烷磺酸， 或其醫藥上可接受之鹽類。 5.如申請專利範圍第1至4項任一項之醫藥產品，其中該第 一活性成分係選自於：阿地漠錢(aclidinium bromide)、 葡醣吼咯酸鹽（glyCOpyrr〇late)、氧托溴銨（oxitropium bromide)、旅备西平（pirenzepine)、替备西平 (telenzepine)、3(R)-(2-羥基-2,2_ 二噻嗯-2-基乙醯氧 基)-1-(3•苯氧基丙基)小氮鏽雙環[2·2.2]辛烷溴、3(11)小 苯乙基-3_(9Η_咕噸_9_羰基氧基Η-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷 溴，以及(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2_噻嗯_2_基乙醯 氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷溴。 6·如申請專利範圍第1至4項任一項之醫藥產品，其中該簞毒 87 200843748 鹼拮抗劑為噻托銨(tiotropium)或其醫藥上可接受之鹽類。 7· —種醫藥產品，包含下列組合 (a) — 第一活性成分，其為#-{2-[((25>3-{[1-(4_氯 下基)旅°定-4-基]胺基}-2-經基-2-甲基丙基)氧基]_4·經基 苯基}乙醯胺，或ΛΜ5-氣-2-[((2幻-3-{[1-(‘氣苄基)哌啶 -4-基]胺基卜2-羥基-2-甲基丙基）氧基]-4-羥基苯基}乙 醯胺，或2-{2-氣-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯並呋喃 _2,4’-旅咬H’-基)_2_經基丙基]氧基}_4_[(甲基胺基博基] 苯氧基}-2-甲基丙酸之任一者，或其醫藥上可接受之鹽 類，以及 ⑻一第二活性成分，其為噻托銨(tiotropium)，或 其醫藥上可接受之鹽類。 8.如申睛專利範圍第}至7項任〆項之醫藥產品，其中該二 活性成分係於一適用於吸入之組成物中。 9. 如申請專利範圍第出項任一項之醫藥產品，其用於治療。 10. -種如巾請專利範圍第⑻項任__項之醫藥產品的用 途’用以製造治療呼吸道疾病之藥物。 11.如申請專利㈣之贱，其找呼吸道疾病為慢 性阻塞性肺部疾病或氣喘。 種/α療呼吸道疾病’或慢性阻塞性肺部疾病或氣喘之 方法’其包含同時、依序或分開投以： (a)—(治療有效)劑量之第一活性成分，其為如申 請專利範圍第1至4項任 醫藥上可接受之鹽類；以及 項之式(I)或(II)化合物，或其 200843748 (b) —（治療有效)劑量之第二活性成分，其為一簟 毒鹼拮抗劑，或其醫藥上可接受之鹽類， 至有需要之病患，其中該簟毒鹼拮抗劑並非選自於 2-((S)-環己基-經基-苯基-曱基)-°惡。坐-5-基甲基]-二曱基 -(3-苯乳基-丙基)-錄鹽、 [2-((R)_壤己基-¾基-苯基_甲基)-。惡°坐_5基甲基]-二甲 基-(3-苯氧基-丙基)-錢鹽、 [2-((R)_ί哀己基-經基-苯基-甲基)-σ惡唾-5 -基甲基]-二甲 基-(2-苯乙基乳基-乙基)-錢鹽、 [2-((R)-環己基-經基-苯基-甲基）-σ惡ϋ坐-5-基甲 基]-[3-(3,4-二氯·苯氧基)-丙基]-二甲基-錢鹽、 [2-((R)- ί哀己基-經基-苯基-甲基）-σ惡嗤-5-基甲 基]-[2-(3,4-二氯-节基氧基)-乙基]-二甲基-敍鹽’或 [2-(4-氯-节基氧基)-乙基]-[2_((R)_環己基-經基-苯基-甲 基)_噁唑_5_基甲基]-二甲基-銨鹽。 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中 ⑷該第一活性成分為7V-{2_[((25>3-{[l-(4-氯苄基） °辰17定-4-基]胺基}-2-殖基-2-甲基丙基）氧基]-4-^基苯基} 乙酿胺’或iV~{5-氣-2-[((2*S)-3-{[l-(4-氯节基)旅σ定-4-基] 胺基}-2-經基-2-甲基丙基)氧基]-4-經基苯基}乙酿胺’或 2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯並呋喃_2,4’_哌 啶]-Γ-基)_2_羥基丙基]氧基}-4-[(曱基胺基）羰基]苯氧 基}-2-甲基丙酸之任一者，或其醫藥上可接受之鹽類， 以及 89 200843748 (b)該第二活性成分為嗟托銨(tiotropium)，或其醫 藥上可接受之鹽類。 14. 一種化合物，選自於 甲基（2-{[(25>3-{[1-(4-氯苄基）哌啶-4-基]胺基}-2-羥 基丙基]氧基}-4-氟苯基）丙酸酯； N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氣苄基]-4_哌啶基）胺基]-2-羥基丙 氧基)-4-氣苯基乙酿胺， (2-{[(25")-3-{[1-(4-氯节基)旅咬-4-基]胺基}-2-經基-2-甲 基丙基]氧基}-4-氟苯基）甲烷磺酸； 尿素，N-5 -氯_(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯节基）-4-旅σ定基}胺 基]-2-經基丙氧基}- 4-經基苯基)-N’-壞丙基-， 尿素，N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氣苄基)-4-哌啶基}胺基]-2-羥 基丙氧基}-苯基)·Ν’_乙基-; (2S)-l-(2-乙基苯氧基)-3[(1-[4-氯节基]4-哌啶基）胺基] 丙·2-醇， (2S)-l-[2_(-羥基乙基）苯氧基]-2-甲基-3[(1-[4-氣苄 基]-4-派π定基)胺基]丙-2-醉， 2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]-4-哌啶基）胺基]-2-羥基-2-甲 基丙氧基)苯甲酸； 2-({2S}-3_[(l-[4-氣苄基]-4-哌啶基）胺基]-2-羥基丙氧 基)-N-環丙基苯醯胺；以及 甲基2-({2S}-3-[(l-[4-氣苄基哌啶基）胺基]-2-羥基 丙氧基)-4-氟苯曱酸酯， 或其醫藥上可接受之鹽類、媒合物或其媒合鹽類。 90