TW200838571A - Bio-gum - Google Patents
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200838571 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於〜種生醫材料,尤其是關於一種可 - 黏附於軟組織,凝膠時間短且具有較強結合強度與生 v &可降解性以及不會造成生物體產生發炎反應之生物 膠。 _ 【先前技術】 可黏附於軟組織上之生物黏附性(bioadhesive)材 料係具有發展成醫療用品之潛力,其可用於控制器官 中血液或組織液的滲流、密封肺部缺口或修復因進行 手術而切開之大主動脈切口。理想之生物黏附性材料 舄具有生物適應性(bi〇c〇mpat|3ile),並必須可於高、愚声 環境下與組織表面間形成穩固之化學鍵結,且此鍵二 不可損傷組織或改變組織之生物功能;此外,生物黏 φ 附性材料應可生物降解,且降解後的產物不可具有毒 性、致突變性與致癌性,並可以自然方式由生物體^ " 除之。 一 ^ 目前可應用於醫療上之黏附性材料不多,僅有下 列少數幾種手術用黏附性材料: gelatin-reS〇rCine-formol glue(GRF)、氰基丙烯酸酉旨 (cyanoacrylate)與纖維蛋白膠(fibrin glue),然而由於該 些材料本身之特性,致使其於實際手術應用上仍備受 5 200838571 限制,例如GRF膠雖可與組織緊密結合,然而研究指 出其成分中所含曱醛具有細胞毒性(Bellotto,F., Johnson,R.G·,Weintraub,R.M·,Foley,J· and Thurer, R.L. 1992. Pneumostasis of injured lung in rabbits with gelatin-resorcinol formaldehyde-glutaraldehyde tissue adhesive,Surgery· 174,221-224·);氰基丙稀酸酯主要被 用於栓塞(embolization)及控制屢管(fistula)上,治療用 之氰基丙烯酸酯固形物的質地堅硬而無法被生物體吸 收,因此會干擾正常傷口的癒合與組織的再生;纖維 蛋白膠可用以密封於手術過程中臟層肋膜(visceral pleura)上之通氣缺口,然而由於纖維蛋白膠具有機械張 力低之缺點,因此可能會引起源於人體血液所造成之 感染風險。 其他已研發之生物膠,包含明膠(gelatin)和不同交 聯劑(crosslinking agent)相交聯所組成之生物膠(Sung, H.W·,Huang,D.M·,Chang,W.H·,Huang,R.N· and Hsu, J.C. 1999. Evaluation of gelatin hydrogel crosslinked with various crosslinking agents as bioadhesives: In vitro study· J· Biomed· Mater· Res· 46, 520-530.)、明膠與多醣 體(polysaccharide)組成之生物膠(Mo, X·,Iwata,Η· and Matsuda,S. 2000. Soft tissue adhesive composed of modified gelatin and polysaccharides. J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 11,341_351.)以及明膠與檸檬酸衍生物 (citric acid derivative)組成之生物膠(Aoki,H·,Taguchi, 6 200838571 T·,Saito, H·,Kobayashi,H·,Kataoka,Κ· and Tanaka,J· 2004. Rheological evaluation of gelatin gels prepared with a citric acid derivative as a novel cross-linker. - Mater· Sci· Eng· 24,787-790)·等,而在這些配方中,明 、, 膠扮演著重要角色。明膠係為一種已變性且可生物降 解之蛋白質,其可藉由酸及鹼處理膠原蛋白(c〇llagen) ' 而獲得,此處理過程會影響膠原蛋白之電性,並產生 帶有不同等電點(isoelectric point,IEP)之明膠,例如經 馨 驗處理後可產生具有高密度缓基(carboxyl group)並帶 負電荷之B型明膠,而B型明膠所具有之等電點值為 5.0 ;酸處理方法係侵略性低且幾乎無修飾膠原蛋白之 電性,可產生帶正電荷之A型明膠,A型明膠所具有 之等電點值為9.0,而上述已研發之生物膠中所採用的 明膠種類大多為A型明膠。 另一方面,亦有研究發現一種由B型明膠與α-φ 聚麵胺酸(p〇ly[ a -glutamic acid],a _PGA,又可稱 poly[L-glutamic acid])所混合組成之水膠(〇tani,Y·, w Tabata Υ· and Ikada Υ· A new biological glue from • gelatin and poly (L-glutamic acid)· 1996· J· Biomed·
Mater· Res· 31,158-166·),此混合物係藉由一化學交聯 劑:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (l-[3-dimethylaminopropyl]-3-eyhyl-carbodiimide
hydrochloride,EDC 7 200838571 且 )所交聯生成,並可穩固黏附於皮膚及其他軟叙織 其結合強度係高於纖維蛋白膠。於此系統中,dq 明膠鱼 學交 «·聚麩胺酸(a_PGA)係藉由EDC交聯劑而私儿 ^ 1 丁彳匕 聯’且於α-聚麩胺酸與EDC交聯劑之存在下,QD _ ^ 明膠的 父聯作用可能為競爭及互補。 聚麵胺酸(poly[glutamic acid], PGA)係為〜册 ^ f負電
何之聚胺基酸,於學術研究中,其可與帶正電荷之A
型明膠形成聚電解複合物(polyelectrolyte complex)。r -聚楚胺酸(p〇ly[7-glutamic acid],γ-PGA),係由微生 物自L型麩胺酸(L-glutamic acid)所產生之天然聚合 物’其性質係不同於合成之α-聚麩胺酸(a-PGA)。於 r-聚麩胺酸之結構中,D型及L型麩胺酸單元係藉由 胺基而連接於α -胺基(a -amino)與7 •叛酸基(τ· carboxylicgroup)間,故聚麩胺酸之黏彈性及生物降 解性係不同於α -聚麩胺酸。 明膠與聚麩胺酸(P G A)之種類及其分子量對於膠 體之流變學(rheology)及黏附性係具有顯著之影響,而 上述由明膠與聚麩胺酸(PGA)所混合組成之水膠,其與 組織間之點結性(cohesive)並不佳,原因可能為其使用 B型明膠及分子量低至83 kDa之α-聚楚胺酸所致。 【發明内容】 為改善習知生物膠具有細胞毒性、影響傷口癒合 δ 200838571 μ及黏附性不佳等缺點,本發明將提供—種凝膠時間 祕、具有較雜附性及結合強度且不會引發生物體 產生強烈發炎反應之生物膠,其係由卜聚楚胺酸 - _PGA)與明膠交聯組成,並可作為醫療上黏附軟組織之 、· 用。 ★ 為達上述目的,本發明提供一種凝膠時間較短、 具有較強結合強度與生物可降解性以及無毒性且不會 Φ 引起發炎反應之生物膠,其係藉由不同類型之明膠、 /辰度不同且为子里至少為300 kDa以上之γ 聚楚胺酸 以及不同濃度之1-(3-二甲氨基丙基 乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(EDC)交聯劑,而搭配組合形成多種複合型生物 膠。其中,明勝可為濃度介於6 %〜15 %(w/v)膠強度 45〜85或300之A型明膠,或濃度介於9 %〜2〇 %(w/v) 膠強度75或225之B型明膠;7 _聚麩胺酸之濃度為 〇·5 %〜4 %(w/v),且其分子量可為30〇kDa之低分子 φ 量或880 kDa之高分子量;EDC交聯劑之濃度為1 % 〜2.5 %(w/v)。並將混合後之該些生物膠進行後續相關 …測試,該些測試包括:藉由一液體流變儀(fluid - rheometer)偵測該些生物膠之凝膠時間(geiati〇n time)、測量該些生物膠之結合強度(bonding strength)、 以膨潤度(swelling ratio)與變性溫度(denaturation temperature)之測量來分析生物膠之交聯程度 (cross-linking degree)以及藉由生物體外(in vitro)及體 内(in vivo)實驗測試生物膠之生物適應性,進而界定出 9 200838571 可增進膠體黏附性且可適用於黏附軟組織之生物膠。 於凝膠時間測試方面,當生物膠中所含高分子量 (880 kDa)或低分子量(300 kDa)i7-聚麩胺酸的濃度 • 介於0.5 %〜2 %(w/v)時,或A型明膠與B型明膠之 、 膠強度較高時,可有效縮短凝膠時間;此外,當生物 膠所含T-聚麩胺酸之分子量為880 kDa時,其所需凝 | 膠時間係短於含有低分子量7 -聚麩胺酸之生物膠,而 當生物膠所含明膠為膠強度300之A型明膠時,其所 需凝膠時間係短於含有膠強度225之B型明膠的生物 於結合強度測試方面,生物膠之結合強度會隨著 生物膠中所含高分子量或低分子量T-聚麩胺酸濃度之 增加而提高,且含有濃度為2 %(w/v)之高分子量r _ 聚麩胺酸的生物膠具有較佳之結合強度;此外,當生 物膠中所含EDC交聯劑之濃度增加時,生物膠之結合 φ 強度亦會隨之提高。 於交聯程度分析上,在膨潤度測試中,交聯後之 ’ 生物膠的膨潤度會隨生物膠浸泡時間之增加而提高, - 此外,生物膠之膨潤程度會隨EDC交聯劑之濃度增加 而減少;在變性溫度測試中,變性溫度(Td)會隨著 交聯後之生物膠中所含EDC交聯劑濃度增加而升高且 交聯程度愈高時,可增加生物勝之熱穩定性。 於生物適應性方面,在體外細胞毒性測試中,隨 200838571 著該些生物膠中所含EDC交聯劑之濃度增加,細胞數 目僅有極些微的減少,此顯示該些生物膠對細胞並不 具毒性;在體内之皮下植入測試中,相較於對照組纖 - 維蛋白膠植入後,會引起實驗鼠產生輕檄之發炎反 , 應,本發明之生物膠的植入並不會造成實驗鼠產生嚴 重的發炎反應,此外,亦可觀察到植入皮下之生物膠 ^ 可穩固地黏附於其周邊組織,而植入皮下之纖維蛋白 膠卻與其周邊組織相隔有一段距離,此顯示本發明之 • 生物膠與生物體組織間之黏附性較優於纖維蛋白膠。 藉由本發明以10 %(w/v)膠強度為300之A型明 膠與2 %(w/v)分子量為880 kDa的7 -聚楚胺酸所混合 組成之生物膠,其係具有較強結合強度與生物可降解 性以及無毒性且不會造成生物體產生發炎反應等優 點,藉由上述特性可縮短生物膠之製成時間,同時使 生物膠可緊密黏附於軟組織週邊,且其植入並不會造 $ 成生物體有不良影響,並使傷口可快速癒合,而可廣 泛應用於醫療上。 , 以下將配合圖式進一步說明本創作的實施方式, • 下述所列舉的實施例係用以闡明本創作,並非用以限 定本創作之範圍,任何熟習此技藝者,在不脫離本創 作之精神和範圍内,當可做些許更動與潤飾,因此本 創作之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為 準。 π 200838571 【實施方式】 分別將10克之A型明膠(萃取自豬皮,由美國 Sigma公司製造)或10克之B型明膠(萃取自牛皮,由 美國Sigma公司製造),與0.5〜4克之高分子量(分子量 約為880 kDa,由台灣味丹公司製造)或低分子量(分子 量約為300 kDa,由台灣味丹公司製造)的聚麩胺酸 (7 -PGA)混合之,其中,A型明膠又可依其膠強度 (bloom)再區分為膠強度45〜85或300之A型明膠,B 型明膠又可依其膠強度再區分為膠強度75或225之B 型明膠,而此膠強度係藉由凝膠強度(gelometer)所測 得,膠強度之數值愈大,表示其膠強度愈強(Standard Methods for the Sampling and Testing of Gelatins, Gelatin Manufacturers Institute of America,Inc·,501 fifth Ave·,Room 1015, New York,NY)。再加入水至最 終體積為100毫升,而製備成含有濃度為10 %(w/v)A 型或B型明膠以及濃度為〇·5 %〜4 %(w/v)之高分子 量或低分子量7 -聚麵胺酸之明膠/ 7 -聚麩胺酸 (gelatin- γ -PGA)水溶液。此外,該A型明膠或b型明 膠之濃度以此僅係例示,並不以此為限,A型明膠之 濃度可介於6 %〜15 %(w/v),而B型明膠之濃度可介 於 9 %〜20 %(w/v) 〇 接著,取1毫升之明膠/7 -聚麩胺酸水溶液,加入 200838571 0· 1 毫升之磷酸缓衝溶液(phosphate buffered saline, PBS),且該磷酸緩衝溶液中係含有1 %〜2·5 %(w/v) 之交聯劑1-(3-二曱氨基丙基)_3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (l-[3-dimethylaminopropyl]-3-eyhyl-carbodiimide hydrochloride) (EDC,由英國 Lancaster 公司製造),進 而製得由不同濃度明膠、r_聚麩胺酸以及EDC交聯劑 所混合組成之生物膠。將製備好之該些生物膠進行凝 膠時間(gelation time)、結合強度(bonding strength)、膨 潤度(swelling ratio)與變性溫度(denaturation temperature)之交聯程度(cross-linking degree)分析以及 體外(in vitro)及體内(in vivo)之生物適應性等測試,藉 以找出具有適當黏附力之生物膠。茲對前述測試方法 詳盡說明如下: 實施例1 : 生物膠之凝膠時間測試 此凝膠時間測試係於37 °C下,當EDC交聯劑一 添加於明膠/7 -聚麩胺酸水溶液中時,便快速地分別將 700 //1之該些混合物置入流變儀中,而開始進行測 試,其係以SR5流變儀(SR5 rheometer,由美國 Rheometric Scientific 公司製造)並採用錐板(cone and plate)元件來偵測該膠體之流變學(rheology)。而動態頻 率掃目苗試驗(Dynamic frequency sweep test)係於 2 % 之 13 200838571 剪切應變(shear伽in)與i Hz之頻率下進行。每個黏附 力之測試中’須測得各該些生物膠之儲存模數(迦喂 —她S,G,),其中模數係為應力(St—與應變 (strain)之比值,而應力係施與材料之力量,應變係材 料形變量,因此當所測得儲存模數之數值愈大時,表 不生物膠所需凝膠時間命短 果如第一 A圖、第 一與表二所示 數值愈小時,則表示生二斤:當所測得儲存模數之 果如第n一C膠時間愈長,其結 β圖、弟二八圖、第二B圖、表 請參閱第一A圖, 以及不同濃度之高分子二 A型明膠、跳交聯劑 物膠之儲存模數發屏-聚麩胺酸混合形成該些生 強度係為300,且曲^忍圖。其中,A型明膠之膠 劑之濃度係為L7 %(w/v,、马1〇 %(w/v),EDC交聯 濃度係分別為工而高分子量聚麩胺酸之 模數值愈大時,生物膠% j 3 %與4 %(w/v)。當儲存 可知,較高濃度之汽2所而破膠時間便愈短,由圖中 之儲存模數,因此杏:子量7_聚麩胺酸會降低生物膠 2 %(W/V)時, :巧分子量聚麩胺酸之濃度高於 生物勝所需凝膠時間便愈長。 請參閱第一 Β圖, 以及不同濃度之低分子=圖係Α型明膠、E D C交聯劑 物膠之儲存模數^蕙7^聚麩胺酸混合形成該些生 、的不意圖。其中,Α型明膠之膠 200838571 強度係為300,且其濃度係為10 %(w/v),EDC交聯 劑之濃度係為1.7 %(w/v),而低分子量7-聚麩胺酸之 濃度係分別為0.5 %、1 %、2 %、3 %與4 %(w/v)。 由圖中可知,較高濃度之低分子量7 -聚麩胺酸會降低 生物膠之儲存模數,因此當低分子量7 -聚麩胺酸之濃 度高於2 %(w/v)時,生物膠所需凝膠時間便愈長;此 外,比較第一 A圖與第一 B圖之結果,可觀察到含有 低分子量7 ·聚麵胺酸之該些生物膠的儲存模教之數 值,係低於含有高分子量T-聚麩胺酸之該些生物膠的 儲存模數之數值,因此可知含有高分子量^ -聚麩胺酸 之該些生物膠,其所需凝膠時間較短。另一方面,該 結果亦顯示於混合物形成生物膠之過程中,聚麩胺 酸的含量應有適當之濃度範圍,當7 -聚麩胺酸之濃度 超過最適濃度範圍時,混合物中的羧基濃度便會過 量,而干擾生物膠的形成,因此,含有高濃度之聚 麩胺酸之生物膠,其儲存模數降低可能係因混合物中 T -聚麩胺酸過量,尚有未反應之T -聚麩胺酸,進而干 擾凝膠過程所致。 請參閱第二A圖,該圖係具有不同膠強度之A型 明膠、EDC交聯劑以及7 •聚麵胺酸混合形成該些生物 膠之儲存模數發展的示意圖。其中,A型明膠之濃度 係為10 %(w/v)且其膠強度分別為45〜85與300,EDC 交聯劑之濃度係為1.7 % (w/v),而高分子量聚麩胺 酸之濃度係為2 %(w/v)。由圖中可知,膠強度為300 15 200838571 之A型明膠的儲存模數數值係高於膠強度為45〜85之 A型明膠的儲存模數數值,因此當A型明膠之膠強度 為300時,其所需凝膠時間係短於膠強度為45〜85之A 型明膠。此外,A型明膠之濃度並不以此為限,凡是 可形成相同性質生物膠之A型明膠濃度皆可應用於 此,意即A型明膠之濃度亦可介於6 %〜9 % (w/v), 其凝膠時間仍應接近濃度為10 %A型明膠之凝膠時 間,或A型明膠之濃度可增加至10 %(w/v)以上,例 如10 %〜15 %(w/v),其凝膠時間仍應接近濃度為10 %(w/v)A型明膠之凝膠時間,或可再進一步縮短生物 膠凝膠所需時間,並形成具相同性質之生物膠。 請參閱第二B圖,該圖係具有不同膠強度之B型 明膠、EDC交聯劑以及r ·聚麩胺酸混合形成該些生物 膠之儲存模數發展的示意圖。其中,B型明膠之濃度係 為10 %(w/v)且其膠強度分別為75與225,EDC交聯 劑之濃度係為1.7 %(w/v),而高分子量τ -聚麩胺酸之 濃度係為2 %(w/v)。由圖中可知,膠強度為225之B 型明膠的儲存模數數值係高於膠強度為75之B型明膠 的儲存模數數值,因此當B型明膠之膠強度為225時, 其所需凝膠時間係短於膠強度為75之B型明膠,此 外,B型明膠之濃度並不以此為限,凡是可形成相同性 質生物膠之B型明膠濃度皆可應用於此,意即B型明 膠之濃度亦可增加至10 %(w/v)以上,例如10 %〜20 %(w/v),較佳為10 %〜15 %(w/v),其凝膠時間仍應 16 200838571 接近濃度為10 %(w/v)B型明膠之凝膠時間,或可再進 一步縮短生物膠凝膠所需時間,並形成具相同性質之 生物膠。另一方面,比較第二A圖與第二^圖之結果, 可觀察到含有A型明膠之該些生物膠所需的凝膠時間 =短=含有B型明膠之該些生物膠,此原因為a型明 膠係藉由酸處理過程所產生且富含胺基,故其係帶正 電荷,而B型明膠則藉由鹼處理過程所產生並富含羧 基,故其係帶負電荷,因此於生物膠形成之過程中, 帶正電之A型明膠可迅速與帶負電之聚麩胺酸相結 合,而縮短凝膠所需時間,此外,EDC交聯劑係為一 了於胺基與幾基間形成醯胺鍵(amide bond)之偶合劑 (coupling agent),故可藉由EDC交聯劑使富含胺基之 A型明膠與聚麩胺酸中所含羧基相結合,而縮短凝 膠所需時間。 請麥閱表一,該表係Α型明膠、EDC交聯劑以及 不同/辰度之低分子量與高分子量γ _聚麵胺酸混合形成 該些生物膠所需凝膠時間之結果。其中,Α型明膠之 膠強度係為300 ’且其濃度係為1〇 %(w/v),edc交 聯劑之濃度係為1.7 %(w/v),而高分子量聚麩胺與 低分子量7-聚麵胺酸之濃度係分別為〇·5 %、丨%、 2 %、3 %與4 %(w/v)。由表中可知,當高分子量7 -聚麩胺酸之濃度為〇·5 %〜1 %(w/v)時,生物膠會迅 速凝膠(由於該凝膠時間極為快速,在未以儀器測量 %,便已凝膠,故其凝膠時間係以Ν·Α·表示),而當低 17 200838571 分子量與高分子量r-聚麩胺酸之濃度增加時,形成生 物膠所需凝膠時間便隨之增加,且含有低分子量7-聚 麩胺酸之混合物,其形成生物膠所需凝膠時間會延至 更長。 表一、10 %膠強度為300之A型明膠、1.7 %EDC交聯劑以 及不同濃度之低分子量與高分子量γ-聚麩胺酸混合形 成該些生物膠所需之凝膠時間。
kDa)__
凝膠時間(秒) _γ-PGA濃度 0.5 % 1 % 2% 3% 4% 低分子量 γ-PGA (Mw=300 10.2 31.9 82.6 171.4 375 kDa) 高分子量 γ-PGA N.A. N.A. 13.0 28.7 50.9 請參閱表二,該表係不同類型且具有不同膠強度之明 膠與EDC交聯劑以及7-聚麩胺酸混合形成該些生物膠所 需凝膠時間之結果。其中,A型明膠之膠強度係分別為 45〜85與300,B型明膠之膠強度係分別為75與225,而 EDC交聯劑之濃度係為1.7 %(w/v),γ·聚麩胺酸係為高 分子量且其濃度係為2 % (w/v)。由表中可知,含有A型 明膠之混合物具有較短的凝膠時間,此外,不論是含有A 型明膠或B型明膠之混合物,當明膠之膠強度越高,可相 18 200838571 對縮短形成生物膠所需之凝膠時間。 表二、10 %不同膠強度之A型明膠或B型明膠、1.7 % EDC交聯劑以及2 %高分子量聚麩胺酸混 合形成該些生物膠所需之凝膠時間。 明交類型 膠強度 凝膠時間(秒) A 45 〜85 137.8 300 13.0 B 75 533.2 225 217.1 實施例2 : 生物膠之結合強度測試 生物膠之黏附特性可藉由設置於兩新鮮豬皮 (porcine skin)間之膠體的結合強度而測得,此測量方式 係依據文獻中所述方法而進行之(Otani,Y.,Tabata,Y. and Ikada, Y. 1996. A new biological glue from gelatin and poly (L-glutamic acid). J. Biomed. Mater. Res. 31, 158-166·)。將該些混合好之生物膠置於一大小約ιχ3 cm2之豬皮的皮膚面,再疊放上另一豬皮,藉以形成 一大小為1x1 cm2之結合區域,此時將兩豬皮相互黏 合,並於置入生物膠30分鐘後,以拉伸試驗機(tensile machine,由台灣宏達儀器公司製造)測量其結合強度, 19 200838571 此測量試驗係於溫度為25 °C且相對濕度為60 %之環 境下,以10 mm/min之分離速度進行,直至兩豬皮分 離,最後所得結合強度結果係為六次測試之平均值, 其結果如第三圖與第四圖所示。 請參閱第三圖,該圖係為含有A型明膠、EDC交 聯劑以及不同濃度之低分子量與高分子量T -聚麩胺酸 之該些生物膠之結合強度的示意圖。其中,A型明膠 之膠強度係為300,且其濃度係為10 %(w/v),EDC 交聯劑之濃度係為1.7 %(w/v),而低分子量與高分子 量7 -聚麩胺酸之濃度係分別為0.5 %、1 %、2 %、 3 %與4 % (w/v)。由圖中可知,當生物膠中所含高分 子量聚麩胺酸之濃度為0.5 %〜2 %(w/v)時,生物 膠之結合強度會隨著高分子量T -聚麩胺酸濃度之增加 而提高,而於含有低分子量聚楚胺酸之生物膠中, 亦可觀察到相似之結合強度的曲線變化,但當低分子 量T -聚麵胺酸之濃度為1 %(w/v)時,便已顯現其最大 結合強度;此外,由圖中結果亦可發現,當生物膠中 所含高分子量聚麵胺酸之濃度超過2 % (w/v)時,其 結合強度係高於含有2 %(w/v)以上濃度之低分子量r -聚麵胺酸的生物膠,而當生物膠中所含低分子量或高 分子量r-聚麩胺酸之濃度較低時,其結合強度並無明 顯之差異。基於上述結果,含有濃度為2 %(w/v)之高 分子量r-聚麩胺酸的生物膠具有較佳之結合強度,且 此結果已先揭示於本發明實施例中用以評估生物膠凝 20 200838571 膠時間之儲存模數的結果中,儲存模數可 間之勇力移動(shear movement),其亦^p 示兩分子 態時之表面剪力,意即流變學中之儲存模^出杈伸狀 預估出膠體之結合強度,因此本發明之另j亦可準確 明流變學亦可作為用以定義生物膠之,徵係證 強度之簡便卫具。 與膠體
請參閱第四圖,該圖係為含有A型明膠、不门、、曲 度之EDC交聯劑以及高分子量聚麩胺酸之該=生 物修之結合強度的示意圖。其中,A型明膠之膠強度 係為3〇〇,且其濃度係為10 %(w/v),EDC交聯劑之 濃度係界於1〜2·5 %(w/v),而高分子量r-聚麩胺酸 之濃度係為2 %(w/v)。由圖中可知,當生物膠中所含 EDC交聯劑之濃度增加時,生物膠之結合強度便會隨 之提局。 實施例3 : 生物膠之膨潤度測試 由於明膠與聚麩胺酸經EDC交聯劑交聯生成 生物膠後,會於生物膠之交聯網絡中形成共價鍵,當 生物膠具有愈高交聯程度之結構,愈無法維持存於交 聯結構中的水份,所以當生物膠之交聯度愈高,其吸 水能力(water uptake ability)則愈低,意即其膨潤度愈 低,因此,此分析可作為EDC交聯劑最適化添加量選 21 200838571 擇的依據。 當凝膠完成後(混合後約12小時),便測試生物膠 之膨潤度,其中該生物膠係含有10 %(w/v)膠強度為 … 300之A型明膠、濃度分別為1.7 %、2.0 %、2.3 % ' 與2·5 %(w/v)之EDC交聯劑以及2 %(w/v)之高分子 , 量7 -聚麩胺酸。將交聯後之生物膠予以秤重(W0),此 係代表生物膠膨潤前之重量(g),再於室溫下將生物膠 • 浸泡於麟酸緩衝溶液(phosphate buffered saline,PBS) 中’使其膨潤之,並於固定之浸泡時間間隔,將該膨 潤後之生物膠以濾紙拭乾,吸除其表面過量液體,再 予以秤重(Wt),此係代表生物膠膨潤後之重量(g),並 利用公式計算生物膠之膨潤度,其結果如第五圖所 示。而膨潤度之計算公式如下:
Swelling Ratio(%)= ( ) xl〇〇%
• 請參閱第五圖,該圖係為含有1〇 %(w/v)膠強度 為300之A型明膠、濃度為1.7 %〜2.5 %(W/V)EDC • 交聯劑以及2 %(w/v)高分子量r -聚麩胺酸(r-PGA) • 之該些生物膠之膨潤度的示意圖。由圖中膨潤度之變 化趨勢(swelling tendency)可知,生物膠之膨潤度會隨 生物膠浸泡時間之增加而提高,當浸泡時間為1800 h 時,該些含有濃度為1.7 %〜2.5%(w/v)EDC交聯劑生 物膠之膨潤度約界於120 %〜170 %之範圍内,而隨浸 22 200838571 泡時間的增長,生物膠之膨潤度增加趨勢有逐漸趨緩 的現象,表不此時該些生物膠所能吸收並產生膨脹效 應之液體量皆已趨於飽和’此外,生物膠之膨潤程度 • 會隨EDC交聯劑之濃度增加而減少。 實施例4 : # 生物膠之變性溫度測試 ⑩ 通常交聯程度會影響尚分子材料的特性,當材料 經過交聯處理後,會增強材料的熱穩定性(thermal stability),而變性溫度(denaturation temperature,Td)主 要可作為交聯程度的指標,當交聯程度愈高時,則材 料的抗變性溫度愈高,因此,材料的交聯程度可間接 以變性溫度加以表示,一般可以差式掃描熱量測定法 (differential scanning calorimetry,DSC)進行測定。 分別將交聯有 1·7 %、2 %、2·3 %與 2.5 %(w/v;) • 之EDC交聯劑以及10 %(w/v)膠強度為300之A型明 _ 膠與2 %(w/v)之高分子量r 聚糙胺酸(r-PGA)的生
物膠,冷凍乾燥48小時,將處理後之樣品(約〇·3毫克) ’ 置於差式掃描熱量裝置(DSC 2010,由美國TA
Instruments所製造)中,並以密封之DSC紹盤封住待測 樣品,測試溫度範圍為-30 2〇至100 QC,並以每分鐘 5 C的加熱速度來加熱樣品’以進彳于樣品的變性溫度 (Td)測定,最後所得變性溫度結果係為3〜5次測試 23 200838571 之平均值’其結果如第六圖所示。 請參閱第六圖,該圖係為含有10 %(w/v)膠強度 為300之明膠、濃度為ι·7 %〜2.5 %(w/v)EDC交聯劑 • 以及2 %(w/v)高分子量7-聚麩胺酸之該些生物膠之 \ 變性溫度的示意圖。圖中結果顯示,當生物膠中所含 EDC交聯劑濃度為ι·7 %(w/v)時,生物膠之變性溫度 (Td)約為68.5°C左右,而隨EDC交聯劑濃度增加, 生物膠變性溫度(Td)亦隨之升高,此結果顯示交聯 程度愈高時,可增加生物膠之熱穩定性,亦即生物膠 之熱、疋性將可If由交聯程度的增加而提高。 實施例5 : 生物膠之體外細胞適應性測試 經化學修飾之生物膠最顯見的缺點係為其潛藏毒 性,由於生物體内測試需要較長的時間,因此利用體 • 外測試來初步檢測生物膠之毒性,此毒性評估測試係 • 藉由L929纖雄母細胞(仙r〇biast)而於生物體外(in vitro) 進行之。分別將55 //1含有不同濃度EDC交聯劑之該 些生物膠’置於24孔細胞培養盤之孔槽内,其中該些 生物膠各含有10 %(w/v).強度為300之A型明膠、2 %(w/v)之高分子量聚麩胺酸以及濃度分別為ι·7 %、2 %、2·3 %與 2·5 %(w/v)之 EDC 交聯劑,且該 些生物膠之重複測試次數皆為三次,而對照組(Tissue 24 200838571 culture plates,TCPS)之孔槽中則不添加生物膠,再於該 些孔槽内加入含有細胞數之細胞懸浮液,並置 入含有5%二氧化碳之溼度培養箱中於37 °C下培養 之,其中培養L929纖維母細胞之培養基為為添加有1〇 %胎牛血清(fetal calf serum,Biological Industries,Israel) 之細胞培養液(Dulbecco’ s Modified Eagle,s Medium, DMEM,Gibico, U.S)。經24小時培養後,移除培養基 並使細胞懸浮’經離心再懸浮後,以細胞計數器 (hemacytometer)並配合顯微鏡計算細胞數目。本測試係 以trypan blue染色法進行存活測試,由於活細胞之細 胞膜完整,trypan blue染料便無法滲入,因此活細胞不 會呈色,而trypan blue染料可滲入死細胞中而使其呈 藍色’藉以觀察並計算細胞的存活數(viability cell number),最後所得細胞的存活數結果係為3次測試之 平均值,其結果如第七圖所示。 請參閱第七圖,該圖係為含有%(w/v)膠強度 為300之A型明膠、濃度為1.7 %〜2.5 %(w/v)之EDC 父和劑以及2 %之咼分子量γ _聚麩胺酸之該些生物 膠之毒性評估的示意圖。由圖中可知,相較於無添加 生物膠之對照組(TCPS),隨著EDC交聯劑之濃度增 加’細胞數目僅有極些微的減少,且含有各濃度Edc 父聯劑之該些生物膠的細胞存活數目皆與無添加生物 膠之對照組近似,此結果顯示該些生物膠對細胞並不 具毒性。 25 200838571 實施例6 : 生物膠之體内組織適應性測試 主#生醫材料在植入生物體内時,可能會釋放出 材^他物貝,使免疫系統引起發炎反應,而生醫 、物體内的生物適應性良好與否,最快速且簡 易的^ ^便為利用皮下植入(SUbCUtane〇US implantation) 的=、來進行試驗,因皮下植入不但可以於短期間内 、】式出、、且織對材料的排斥性、敏感性及親和性,同時 亦具_^術過程簡便及可靠性高等優點,其結果亦可 作為後_$估的指標。本發明中之生物膠係為新發展 的生^材料,故皮下植入所呈現的評估結果,可作為 未來是否為臨床應用的重要佐證。 將 iOO //1 分別含有 1.7 %(w/v)與 2·5 %(w/v) 之EDC交聯劑的生物膠以及纖維蛋白膠(fibringlue)植 入Sprague_Dawley雄性大白鼠(體重約為300克)之背 4皮下,其中,該些生物膠尚含有1〇 % (w/v)膠強度 為300之A型明膠與2 %(w/v)之高分子量γ 聚麩胺 酸。分別於生物膠植入皮下後之第3天及第7天,取 出皮下組織以進行組織切片。將所取出組織固定後, 進行包埋切片’切片時使用石月鼠包埋法(paraffin),並以 蘇木紅(hematoxylin)及嗜伊紅(eosin)予以染色,染色後 蓋上蓋玻片,以光學顯微鏡進行觀察,以檢視生物膠 26 200838571 對生物體組織的影響程度(如引起發炎反應等),其結果 如第八A圖至第八F圖所示。 請參閱第八A圖至第八F圖,該些圖係為於實驗 鼠皮下植入不同膠體後第3天與第7天之皮下組織切 片圖。其中,白色箭頭所指處係為殘留之膠體。請同 時參閱第八A圖與第八D圖,該些圖係為於實驗鼠皮 下植入纖維蛋白膠後第3天與第7天之皮下組織切片 圖,由圖中可觀察到所植入之纖維蛋白膠幾乎消失殆 盡,而於第7天之組織切片結果顯示,膠體周邊組織 出現有由淋巴球及巨嗤細胞滲入所造成之輕微發炎反 應現象。 請同時參閱第八C圖與第八F圖,該些圖係為於 實驗鼠皮下植入含有L7 %(w/v)EDC交聯劑之生物膠 後第3天與第7天之皮下組織切片圖。於此組織切片 圖中並無觀察到嚴重的發炎病理狀況,僅於膠體周邊 發現有膠原蛋白沉積(collagen deposition )。 請同時參閱第八B圖與第八E圖,該些圖係為於 實驗鼠皮下植入含有2.5 %(w/v)EDC交聯劑之生物膠 後第3天與第7天之皮下組織切片圖。於此組織切片 圖中並無觀察到嚴重的發炎病理狀況,僅發現有血管 穿透(vascular penetration)現象。 由上述組織切片結果可知,對照組纖維蛋白膠植 入後會引起實驗鼠產生輕微之發炎反應,而生物膠之 27 200838571 植入並不會造成實驗鼠產生嚴重的發炎反應,其原因 可能為形成生物膠時所需EDC交聯劑之濃度低,且 EDC交聯劑係已包含於混合物中,並未與細胞直接接 觸,因此其不具毒性,此外,當EDC交聯劑用作凝結 劑(condensation reagent)時,大部分的EDC交聯劑會立 即轉變為尿素衍生物,而可將其清洗去除,故不會對 細胞造成毒害。另一方面,亦可觀察到植入皮下之生 物膠可穩固地黏附於其周邊組織,而植入皮下之纖維 蛋白膠卻與其周邊組織相隔有一段距離,此顯示本發 明實施例之生物膠與生物體組織間之黏附性較優於纖 維蛋白膠。 【圖式簡單說明】 第一 A圖係本發明實施例由10 %(w/v)膠強度為300 之A型明膠、1.7 %(w/v)EDC交聯劑以及不同濃度 之高分子量7 -聚麩胺酸混合形成該些生物膠之儲存 模數的示意圖。:含有1 %(w/v)t·聚麩胺酸之生 物膠;□:含有2 %(w/v)r-聚麵胺酸之生物膠;▲: 含有3 % (w/v) 7"-聚麩胺酸之生物膠,△:含有4 % (w/v)r-聚楚胺酸之生物膠。 第一 B圖係本發明實施例由10 %(w/v)膠強度為3〇〇 之A型明膠、1·7 %(w/v)EDC交聯劑以及不同濃度 之低分子量T -聚麩胺酸混合形成該些生物膠之儲存 28 200838571 模數的示意圖。:含有〇·5 % (w/v) 7-聚麵胺酸之 生物膠;□ ··含有1 % (w/v) ^ ·聚麵胺酸之生物膠; ▲:含有2 %(w/v) 7 -聚麩胺酸之生物膠;△:含有 3 %(w/v)t-聚麩胺酸之生物膠;♦··含有4 %(w/v) 7 -聚麩胺酸之生物膠。 第二A圖係本發明實施例由不同膠強度之A型明膠、 1.7 %(w/v)EDC交聯劑以及7-聚麩胺酸混合形成該 些生物膠之儲存模數的示意圖。▲:含有膠強度為 300之A型明膠的生物膠;△:含有膠強度為45〜85 之A型明膠的生物膠。 第二B圖係本發明實施例由不同膠強度之B型明膠、 1.7 %(w/v)EDC交聯劑以及r -聚麩胺酸混合形成該 些生物膠之儲存模數的示意圖。:含有膠強度為 75之B型明膠的生物膠;□:含有膠強度為225之 B型明膠的生物膠。 第三圖係本發明實施例含有10 %(w/v)膠強度為300 之A型明膠、1·7 %(w/v)EDC交聯劑以及濃度為1 %〜4 %(w/v)之低分子量與高分子量聚麵胺酸之 該些生物膠之結合強度的示意圖。♦:含有高分子量 T -聚麩胺酸之生物膠;:含有低分子量T -聚麩胺 酸之生物膠。垂直線代表六次獨立試驗之標準偏差 值。 第四圖係本發明實施例含有10 %(w/v)膠強度為300 29 200838571 之A型明膠、濃度為1 %〜2·5 %(w/v)《EDC交聯 劑以及2 % (w/v)高分子量聚麩胺酸之該些生物 膠之結合強度的示意圖。垂直線代表六次獨立試驗之 標準偏差值。 第五圖係本發明實施例含有10 %(w/v)膠強度為300 之A型明膠、不同濃度EDC交聯劑以及2 %(w/v) 高分子量r -聚麩胺酸之該些生物膠之膨潤度的示意 圖。_ ··含有1.7 %(w/V)EDC交聯劑之生物膠·’ ▲ ·· 含有2.0 %(w/v)EDC交聯劑之生物膠;· ··含有2.3 %(w/v)EDC交聯劑之生物膠;♦:含有么5 % (w/v)EDC交聯劑之生物膠。 第六圖係本發明實施例含有10 %(w/v)膠強度為300 之A型明膠、濃度為1·7 %〜2.5 %(w/v) EDC交聯 劑以及2 %(w/v)高分子量7 聚麩胺酸之該些生物 膠之變性溫度的示意圖。垂直線代表3〜5次獨立試 驗之標準偏差值。 第七圖係本發明實施例含有10 %(w/v)膠強度為300 之A型明膠、不同濃度EDC交聯劑以及2 %(w/v) 焉分子量7 -聚麩胺酸之該些生物膠之毒性評诂的示 意圖。垂直線代表3次獨立試驗之標準偏差值。 第八A圖係本發明實施例於實驗鼠皮下植入纖維蛋白 膠後第3天之皮下組織切片圖。白色箭頭所指處係 為殘留之膠體,橫線表示100# m。 30 200838571 第八B圖係本發明實施例於實驗鼠皮下植入含有2.5 %(w/v)EDC交聯劑、10 %(w/v)膠強度為300之A 型明膠以及2 %(w/v)高分子量r-聚麩胺酸之生物 • 膠後,第3天之皮下組織切片圖。白色箭頭所指處 係為殘留之膠體,橫線表示l〇〇#m。 ‘ 第八C圖係本發明實施例於實驗鼠皮下植入含有1.7
w %(w/v)EDC交聯劑、10 %(w/v)膠強度為300之A 型明膠以及2 %(w/v)高分子量7-聚麩胺酸之生物 • 膠後,第3天之皮下組織切片圖。白色箭頭所指處係 為殘留之膠體,橫線表示100//m。 第八D圖係本發明實施例於實驗鼠皮下植入纖維蛋白 膠後第7天之皮下組織切片圖。白色箭碩所指處係 為殘留之膠體’橫線表示100//m。 第八E圖係本發明實施例於實驗鼠皮下植入含有2.5 %(w/v)EDC交聯劑、1〇 %(w/v)膠強度為3〇〇之a • 变明膠以及2 %(w/v)高分子量7 聚麩胺酸之生物 膠後’弟7天之皮下组織切片圖。白色箭頭所指處 • 係為殘留之膠體,橫線表示100//m。 - 第八F圖係本發明實施例於實驗鼠皮下植入含有1.7 %(w/v)EDC交聯劑、1〇 %(w/v)膠強度為3〇〇之a 梨明膠以及2 %(w/v)高分子量聚麩胺酸之生物 膠後,第7天之皮下組織切片圖。白色箭頭所指處 係為殘留之膠體’橫線表示100/zm。 200838571 【主要元件符號說明】(無)
32
Claims (1)
- 200838571 十、申請專利範圍: 1、 一種生物膠,其係用以黏附軟組織,該生物膠係包含一 >辰度為〇·5 %〜4 %(w/v)且分子量至少為300 kDa以上 • 之 7 _聚麵胺酸(poly[ 7 -glutamic acid],7 -PGA)、一濃 - 度為6 %〜15 %(w/v)之A型明膠(A type gelatin)以及 一交聯劑(crosslinker)。 2、 如申請專利範圍第1項所述之生物膠,其中該交聯劑係 ⑩ 為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (1 - [3 -dimethy laminopropy 1] -3 _eyhy 1-carbodiimide hydrochloride)。 3、 如申請專利範圍第2項所述之生物膠,其中該丨_(3_二 甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽之濃度係為1 % 〜2.5 %(w/v)。 4、 如申請專利範圍第1至3項任一項所述之生物膠,其中 φ 該A型明膠之膠強度(bloom)至少為300以上。 5、 如申請專利範圍第4項所述之生物膠,其中該a型明 膠之濃度為10 %(w/v),且該7-聚麩胺酸之濃度為〇5 %〜2 %(w/v),藉以縮短形成該生物膠時所需之凝膠時 間。 6、 如申請專利範圍第5項所述之生物膠,其中該r_聚楚 胺酸之分子量係為880 kDa,藉以縮短形成該生物膠時 所需之凝膠時間。 33 200838571 7、如申請專利範圍第4項所述之生物膠,其中該A型明 膠之濃度為10 %(w/v),且該7_聚麵胺酸之濃度為1 %〜3 %(w/v)’較佳為2 %(w/v),藉以增強該生物膠 • 之結合強度。 ’ _ 8、如申請專利範圍第7項所述之生物膠,其中該卜聚麩 , 胺酉夂之为子里係為880 kDa,藉以增強該生物膠之結人 強度。 ° _ 9、如申請專利範圍第8項所述之生物膠,其中該丨_(3_二 曱氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽之濃度係為17 % 〜2.5 %(w/v),藉以增強該生物膠之結合強度。 10、如申請專利範圍第4項所述之生物膠,其中當該八型 明膠之濃度為6 %〜15 %(w/v),較佳為10 %(w/v), 該7-聚麩胺酸之濃度為〇·5 %〜4 %(w/v),較佳為2 %(w/v),且該1-(3_二曱氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸 • 鹽之濃度為丨·7 %〜2·5 %(w/v)時,該生物膠對細胞不 具毒性。 Π、如申請專利範圍第4項所述之生物膠,其中當該八型 明膠之濃度為6 %〜15 %(w/v),較佳為10 %(w/v), 該r·聚麩胺酸之濃度為0·5 %〜4 %(w/v),較佳為2 %(w/v),且該1-(3-二甲氨基丙基>3-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽之濃度為1.7〜2.5 %(w/v)時,該生物膠不會引起嚴 重之體内發炎反應。 34 200838571 12、 如申請專利範圍第η項所述之生物膠,其中該生物膠 與軟組織間之黏附性(adhesion)係優於纖維蛋白膠 (fibrin glue) 〇 13、 一種生物膠,其係用以黏附軟組織,該生物膠係包含 V - 一濃度為0.5 %〜4 %(w/v)且分子量至少為300 kDa以 , 上之 Τ -聚麩胺酸(poly[ γ -glutamic acid],7 -PGA)、一 濃度為9 %〜20 %(w/v)之B型明膠(B type gelatin)以 _ 及一交聯劑(crosslinker)。 14、 如申請專利範圍第π項所述之生物膠,其中該交聯劑 係為1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (l-[3-dimethylaminopropyl]-3-eyhyl-carbodiimide hydrochloride) ° 15、 如申請專利範圍第14項所述之生物膠,其中該1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽之濃度係為1 • %〜2.5 %(w/v) 〇 . 16、如申請專利範圍第13至15項任一項所述之生物膠, 其中該B型明膠之膠強度(bloom)至少為225以上。 17、如申請專利範圍第16項所述之生物膠,其中該B型 明膠之濃度為10 %〜15 %(w/v),該聚麩胺酸之分 子量係為880 kDa且濃度為2 %(w/v) ’藉以縮短形成 該生物膠時所需之凝膠時間。 35
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TWI461416B (zh) * | 2011-06-23 | 2014-11-21 | Univ Nat Cheng Kung | Cell Tissue Adhesive |
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