TW200829552A

TW200829552A - N-substituted piperidinyl 4-arylsulfonamides and methods of their use

Info

Publication number: TW200829552A
Application number: TW096142557A
Authority: TW
Inventors: William Jay Moore; Jeffrey Curtis Kern; Eugene John Trybulski; Matthew Alan Wilson; Gregory Scott Welmaker
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2007-11-09
Publication date: 2008-07-16
Also published as: PE20080932A1; AR063645A1; CL2007003223A1; WO2008061016A1

Description

200829552 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎N-經取代之哌啶基4_芳基磺醯胺類，其係充作例如經分泌之捲縮相關蛋白質之調制劑。本發明亦關於製備N-經取代之旅唆基4_芳基石黃㈣類之方法，及其在治療各種疾病與病症上之用途，包括骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性趙樣白血病、傷口癒合、雨列腺癌，自身免疫炎性病症，譬 ( 如格雷武司氏眼病，及其組合。【先前技術】骨質改造，成年人類骨架係藉由此過程連續地更新，其係藉由破骨細胞與骨胚細胞進行，其為個別來自骨髓之造血與間葉原始粒子之兩種特殊化細胞類型。咸認此等細胞之連、貝且有秩序之供應係為骨絡等穩性所必須，因破骨細胞或骨胚細胞之增加或減少生產及/或其細胞祠零速率上之改變’主要係負責骨質耗損與形成間之平衡缺失，其係成為數種全身或局部骨質疾病之基礎。例如，已發現增強之破骨細胞活性係在斷經後骨f疏鬆症、柏哲德氏病、溶解骨質轉移、多發性骨髓瘤、副甲狀腺機以進、性關節炎、齒周膜炎及惡性病症之血妈過高症之發病原理上扮演一項主要角色。、參與調節骨頭細胞生產及細胞〉周零之許多基因與基因族群（及被彼等所編碼之多肽）已被確認。购蛋白質已被確認為生長因子之族群’包括超過十二種涉及調節基本生物學 125843 200829552 過程之結構上相關分子，該生物學過程譬如細胞凋零、脂肪生成、胚胎發生、器官發生、形態發生及腫瘤發生（Nusse 與 Varmus, CW/ 1992, 69 : 1073-1087)。Wnt 多肽為多能因子，且具有類似其他分泌蛋白質之生物學活性，譬如轉變生長因子（TGF)-冷、成纖維細胞生長因子（FGF)、神經生長因子（NGF) 及骨頭形態發生蛋白質（BMP)。研究顯示某些Wnt蛋白質會與充作Wnt蛋白質受體或充作Wnt受體複合物成份之被稱為”捲縮”之蛋白質族群交互 (作用（在 Moon 等人，Ce// 1997, 88 : 725-728 ; Barth 等人，C奶τ·办奴 CW/及b/· 1997, 9 ·· 683-690中）。捲縮之蛋白質係含有供分泌之胺基末端訊息順序、被認為會結合Wnt之富含半胱胺酸功能部位（CRD)、類似G-蛋白質偶合受體之七種推斷跨膜功能部位及細胞質羧基末端。捲縮之受體係與稱為低密度脂蛋白 (LDL)受體相關蛋白質（LRP)之細胞膜受體之另一族群形成發出訊息複合物（在Logan與Nusse,細廣與發肩兰#學之丰度回顧 2004, 20: 781-810; Moon 等人，TVaiz/re 2004, ( 5 : 691-701 中）。第一種經分泌之捲縮相關蛋白質（SFRP)係被稱為”Frzb1’ (代表’’在骨頭發育中之捲縮主體’’），且經純化及無性繁殖自牛關節軟骨萃取物，以其在大白鼠中刺激活體内軟骨素原活性之能力為基礎（Hoang等人，J·所〇/· 1996，271 : 26131-26137 ; Jones 與 Jomary，所⑽2002, 24 : 811-820)。牛基因之人類同系物亦已被無性繁殖。但是，不像捲縮之蛋白質， Frzb未含有蛇根鹼跨膜功能部位，且顯示係為Wnt之經分泌 125843 200829552 受體。Frzb cDNA會使325胺基酸/36,000道爾吞蛋白質編碼，且主要係被表現於闌尾之骨架中。最高程度之表現係在發育中之長骨頭上，且相應於骺之成軟骨細胞；表現係朝向骨化作用中心下降及消失。研究顯示SFRP係參與細胞凋零。因此，一些SFRP已被確認為’’SARP’’，代表經分泌之細胞凋零相關蛋白質。SFRP族群之其他成員已被確認，且已被証實為Wnt作用之拮抗劑。目前有至少五種已知之人類SFRP/SARP基因：SFRP-l/FrzA/ FRP-1/SARP-2、SFRP-2/SDF-5/SARP-1、SFRP-3/Frzb-l/FrzB/Fritz、 SFRP-4 及 SFRP-5/SARP-3 (Leimeister 等人，# 荩之屬鈥 1998, 75: 29-42)。經分泌之捲縮相關蛋白質-1 (SFRP-1)係為Wnt拮抗劑，且被表現於骨胚細胞與骨細胞，以及成纖維細胞中。雖然SARP/SFRP在細胞凋零上扮演之明確角色仍不清楚，但此等蛋白質顯示會無論是抑制或增強程式化之細胞死亡過程。在老鼠中SFRP-1之刪除已被証實會導致降低之骨胚細胞/骨細胞細胞凋零與增加之骨質形成（Bodine，P.V.N等人， Mo/·仏办crz>2〇/·，2004, 18(5) 1222-1237)。在老鼠中 SFRP-1 之刪除亦已被註實會導致加速軟骨細胞分化（Gaur，T.等人，J· Ο//· 2006, 208(1) 87-96)。SFRP-1 以抗-SFRP-1 抗體之調制已被証實會增強新結締組織形成，而造成增加腭傷口癒合（Li， C. Η·與 Amar，S. J· 及烈似rc/2, 2006, 85(4)，374-378。SFRP-1 之過度表現已藉由刺激脂肪生成之致病過程而被牽連自身免疫炎性病症’譬如格雷武司氏眼病（Kumar，S.專人，《/(37//7· Endocrinol. Metab.，2005, 9Q, 4730-4735)。 125843 200829552 :此項技藝中仍需要·“周制劑之確認頭樂劑用於治療骨質病症或骨折〖了作為新 l ^ 匕括月貝耗損病症，链如骨質疏鬆症，且用於在人類 δ ,^ ^ t T凋即骨質形成，或用於复他疾病與病症，譬如關節炎、慢、/、阻塞肺病、軟骨缺陷、 “、痛樣白血病、傷口癒合、前列腺癌症，自身免疫炎性病症，譬如格雷武司氏眼病，及其組合。【發明内容】本發明係針對某些Ν·經取代之嗓。定基4_芳基績酿胺類’及其在例如醫藥治療上之用途。於一方面，本發明係關於Ν_ 經取代之哌啶基4_芳基磺醯胺類’其係充作經分泌之捲縮相關蛋白f_1之調制劑。該化合物可用以例如治療各種疾病/、病症，包括骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性趙樣白血病、傷口癒合、幻列腺^，自身免疫炎性病症，譬如格雷武司氏眼病，及其組合。於某些方面，本發明係針對式I化合物： /X、

、r5 或其藥學上可接受之鹽；其中：

Ri為Η、_基、烧基、炫氧基、烧胺基、烧硫基、 125843 200829552 二烧胺基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、魏基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基； R2為Η、鹵基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中R2之任何芳基或雜芳基部份可視情況被1至5 個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、芳氧基、烧氧基、叛基、烧氧烧基、烧胺 ζ 基、二烧胺基、氰基、1¾基、烧魏基、胺基獄基、烧胺基羰基、烷羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R3為Η、鹵基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或全氟烧基； R4為鹵基、烷基、氰基、環烷基、芳烷基、硝基、全氟烷基或全氟烷氧基； R5為Η、烷基、烷胺基、環烷基、環烷胺基、烷氧基、烧氧烧基、芳基、芳烧基、芳胺基、胺基魏基、胺基烷基、烷胺基羰基胺基烷基、雜芳基、雜芳基胺基、雜環烷基或雜環烷基胺基，其中R5之任何芳基、雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、嗣基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、烧胺基烧 125843 -10- 200829552 胺基、二烷胺基烷胺基、烷胺基二烷胺基、二烷胺基二统胺基、氰基、緩基、函基、烧幾基、芳基幾基、燒氧羰基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺基烷基、胺基幾基、烷胺基羰基、烷胺基羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基幾基、全氟院基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為羰基、硫代羰基、磺醯基、亞颯、次烷基或直接鍵結。在一項更特定具體實施例中，當R4為硝基，且 X為羰基時，R5不為烷氧基。在其他具體實施例中，本發明係關於組合物，其包含： a. 至少一種式I化合物；與 b. 至少一種藥學上可接受之載劑。在又其他具體實施例中，本發明係針對治療患有骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性趙樣白血病m前列腺癌，自身免疫炎性病症，譬如格雷武司氏眼病，或其組合之病患之方法，其包括以下步驟：對遠病患投予有效| 里之式I化合物或其藥學上可接受之鹽〇在其他具體實施例中，太& * 本I月係針對如本文中所述之化石物於治療患有骨皙六私、”L *"症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟月缺陷、月折、平滑肌瘤、心14知樣白血病、傷口癒合、月1J列腺癌，自身务爽* 义火，病症，譬如格雷武司氏眼病，或 125843 11 200829552 :ί之病患上之用途。在特定具體實施例中，本發明係冲對如本文中所述之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療患有骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟 I缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性髓樣白血病、傷口癒合、 ,J腺癌自身免疫炎性病症，譬如格雷武司氏眼病，或其組合之病患。 < :發明之其他目的、特徵及優點，將從下文詳細說明而又仔月瞭但應明瞭的是，該詳細說明與特殊實例，雖鈇指出本發明之較佳具體實施例，但僅以說明方式給予，因為在本發明之精神與範圍内之各種改變與修正，將為熟請此藝者自此詳細說明而變得明瞭。說明性具趙實施例之詳細說明本發明係針對某些Ν'經取代之嗓咬基4_芳基績醯胺類，及其在例如醫藥治療上之用途。於_方面，本發明係關於ν_ 經取代之喊咬基4-芳基石黃酿胺類，其係充作經分泌之捲縮相關蛋白質-1之調制劑。該化合物可用以例如治療各種疾病與病症，包括骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性髓樣白血病、傷口癒合、前列腺癌，自身免疫炎性病症’譬如格雷武司氏眼病，及其組合。提供下述定義以充分明瞭本專利說明#中所使用之術語與縮寫。於本文中使用之”貌基”一詞，係指視情況經取代之脂族烴鏈，具有1至12個碳原子，較佳為⑴個碳原子，而更 125843 -12- 200829552 佳為1至4個碳原子。”烷基”一詞包括直鏈與分枝狀鏈。直鏈烧基具有1至8個碳原子，而分枝鏈烧基具有3至12個碳原子。烧基之實例包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正 -丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戊基、異戊基、新-戊基、正-己基及異己基。於本文中使用之”羥烷基”一詞，係指基團_烷基_〇H，其中烷基為如前文定義之烷基。

於本文中使用之”羧基烷基”一詞，係指基團-烷基 -C(0)OH，其中烷基為如前文定義之烷基。於本文中使用之，，鹵烷基”一詞，係指基團说基_齒基，其中函基為鹵原子，且烷基為如前文定義之烷基。於本文中使用之”全氟烷基”一詞，係指丨至8個碳原子，而較佳為丨至3個碳原子之視情況經取代之直鏈或分枝狀脂族烴鏈，其中所有氫均被氟置換。於本文中使用之”全氟烷基烷基”一詞，係指基團-院基_ 全氟烷基，其中烷基與全氟烷基均如前文定義。於本文中使用之”烯基"一詞，係指視情況經取代之脂族直鏈或分枝狀烴鏈，具有2至12個碳原子，其含有⑴個雙鍵。直鏈烯基具有2至8個碳原子，而分枝鏈烯基具有3 -3-烯基、3,3-二甲基至12個碳原子。烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙小烯基、烯丙基、丁 -1-烯基、丁士烯基、丁 -1-烯基或2-甲基乙烯基。於本文中使用之，，炔基，，一詞，係指視情況經取代之脂族直鏈或分枝狀烴鏈’具有2至8個碳原子，其含有⑴個參 125843 • 13 - 200829552 而分枝鏈炔基具有5至鍵。直鏈炔基具有2至8個碳原子 12個碳原子。於本文中使用之丨丨環焓其，，一土一’係指視情況經取代之烴環，含有3至12個碳原子，軔丁丁向孕乂仫為3至ό個碳原子。環烷基可為單環狀或雙環狀，丑了為飽和或部份飽和。於本文中使用之π雙環烧基”一詞，得_ J係扣8至12個環碳原子之雙環狀％烧基。π經橋接”之淨校其人古衣烷基含有至少一個碳-碳鍵結在環烧基環之兩個非相鄰碳原子之間。於本文中使用之烧基環烧基"一詞，係指基團-環烧基 (烧基）η其中11為丨至3，環烷基為如前文定義之環烷基，且院基為如前文定義之院基。於本文中使用之¥烧基烧基，，一詞，係指基團炎基一環烧基，其中烧基為如前文定義之烧基，且環烧基為如前文定義之環烷基。、於本文中使用之”螺環烧基”一㈣，係指兩個視情況經取代之如則文定義之環垸基，其係藉由作為該兩個接合環之唯一共用成員之單一 SP3碳原子接合。於本文中使用之”雜環烷基"一詞，係指3至12員，而更佳為5至7員視情況經取代之環烧基，其中環烧基之—至三個碳原子係被獨立選自^、氮及硫之雜原子置換，包括: 颯與磺醯基。雜環烷基可為飽和或部份飽和，且可為單環狀或雙裱狀。”雜雙環烷基"一詞係指當雜環烷基經稠合至另-個雜環烷基’至環烷基，至芳基，或至雜芳基時，所形成之雙環狀結構。雜雙環烷基具有8至12個環原子。”麫 125843 -14- 200829552 橋接之雜環烧基含有至少一個碳-碳鍵結在雜環烧基環之非相鄰碳原子之間。於本文中使用之”烷基雜環烷基”一詞，係指基團嗛環烷基-(燒基）n，其中11為1至3，雜環烷基為如前文定義之雜^ 燒基’且燒基為如前文定義之烷基。一於本文中使用之”雜環烷基烷基”一詞，係指基團_R，·雜環烷基’其中R’為如前文定義之烷基，且雜環烷基為如前文定義之雜環烷基。於本文中使用之”芳基，，一詞，係指視情況經取代之碳環狀芳族環。芳基可為單環狀或雙環狀。舉例之芳基笼基與萘基。本於本文中使用之”羧基芳基 C(0)0H ’其中芳基為如前文定義之芳基文中使用之雜芳基” 一詞，係指視情況經取代之$ 員單％狀或雙裱狀含碳芳族環，具有i至3個獨立選自氮、硫及氧之環員。單環狀環較㈣具有…員，而雙澤狀環較佳係具有8至1G員環結構。雜芳基之實例包括但不限於嚜吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、十坐基' =基、㈣W定基、電、㈣、口合口井基、啕哚基、丨 #、，、基本开呋喃基、異苯并呋喃基、 A刀& I本并嘧吩基、喳啉基、異喹啉基”查喏啉 I及喳唑琳基。 r:本：：使用之”炫基雜芳基”-詞，係指基團雜芳基· Q 芳基為如前文定義之雜芳基，且烧基為如前 125843 200829552 文定義之烷基。凋，係指基團R，_C(〇)_ 且芳基為如前文定義於本文中使用之”芳基羰基烷基，，芳基’其中R’為如前文定義之烷基之芳基。於本文中使用之"榈合環烧基芳基詞，係指如前文定義之環烧基，經稠合至如前文定義之五或六個碳原子之芳基’或經稠合至如前文定義之五或六個原子之雜芳基。連接點可存在於任何一般可接受之位置上。

於本文中使用之”稠合環烷基芳胺基羰基”一詞，係指基團-c⑼挪稠合環烷基芳基嚐中稠合環烷基芳基為二: 疋義之稠合ί展烧基芳基。於本文中使用之”稠合雜環烷基芳基”一詞，係指如前文定義之雜環烷基，經稠合至如前文定義之五或六個碳原子之芳基，或經稠合至如前文定義之五或六個原子之雜芳基。連接點可存在於任何一般可接受之位置上。於本文中使用之”稠合雜環烷基芳基羰基，，一詞，係指基團<(0)4周合雜環烷基芳基，其中稠合雜環烷基芳基為如前文定義之稠合雜環烷基芳基。於本文中使用之”烷羰基，，一詞，係指基團-C(p取，，其中 R1為如前文定義之烷基。於本文中使用之”烷基硫基烷基羰基”一詞，係指基團 -C(0)-R’-S-R’，其中R*為如前文定義之烷基。於本文中使用之”烷羰基胺基”一詞，係指基團-NHC(〇)R，，其中R*為如前文定義之烷基。 125843 -16- 200829552 於本文中使用之’’烷氧羰基胺基”一詞，係指基團 -NHC(0)0Rf，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’烷羰基烷胺基”一詞，係指基團 -NH-R’-C(0)R’，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之π烷基磺醯基胺基”一詞，係指基團 -NH2-S(0)2-Rf，其中化為如前文定義之烷基。於本文中使用之魏基方基石黃酸基胺基”一詞，係指基團 -NH2-S(0)2-芳基-C(0)0H，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之’’烧幾基肟f’一詞，係指基團_C(N=〇R，)R，，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’烷氧基”一詞，係指基團-0—R’，其中R，為如前文定義之烷基。於本文中使用之”全氟烷氧基” 一詞係指基團_〇_R”，其中 Rn為如前文定義之全氟烷基。於本文中使用之”胺基”、”烷胺基”、”二烷胺基”及，，亞胺基π術語，係個別指基團-NH2、-NHR，、-N(R，)2及-C=NH，其中各R’係獨立為如前文定義之烷基。烷胺基烷胺基、二燒胺基烧胺基、烷胺基二烷胺基、二烷胺基二烷胺基術語係指具有結構R’HN-R，，-NH-、（R，)2N-R，，-NH-、、 (R’)2N-Rn-N(R’’)2_之基團，其中各R，係獨立為烷基，而各Rf，係獨立為二價次烷基。於本文中使用之”胺基烷基”一詞，係指基團-r，nh2，其中 R*為如前文定義之烷基。於本文中使用之”烷基甲醇”一詞，係指如前文定義之烷 125843 -17- 200829552 基，被經基取代。於本文中使用之”羧基”一詞，係指基團_C00H。於本文中使用之”羰基”一詞，係指二價碳原子，其係經過雙鍵進一步結合至氧原子。於本文中使用之”胺基羰基” 一詞’係指醯胺取代基，具有式 h2n-c(o)-。於本文中使用之π硫代羰基”一詞，係指二價碳原子，其係經過雙鍵進一步結合至硫原子。 ( 於本文中使用之π鹵素’’或”鹵基”術語係指氯、溴、敦或峨。於本文中使用之”氰基’’或”氰基烷基”術語，係指基團 -CN或-RLCN，其中R*為如前文定義之烧基。於本文中使用之”烷氧烷基”一詞，係指基團1_烷氧基，其中R1為如前文定義之烧基’且烧氧基為如前文定義之燒氧基。於本文中使用之”芳烧基Π —詞，係指基團芳基，其中 ( 芳基為如别文定義之芳基’且R’為如前文定義之烧基。於本文中使用之”雜芳烷基”一詞，係指基團-RL雜芳基，其中雜芳基為如前文定義之雜芳基，且R，為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’芳基烯基，，一詞，係指基團_稀基_芳基，其中芳基為如前文定義之芳基，且烯基為如前文定義之婦基。於本文中使用之”芳基炔基，，一詞，係指基團_快基-芳 125843 -18- 200829552 基’其中芳基為如前文定義之芳[且快基為如前文定義之炔基。 :本使用之芳基烧氧基’’ 一詞，係指基團-烧氧基_ 芳基’其:芳基為如前文定義之芳基，且絲基為如前文疋義之烷氧基。苯甲醯氧基，，一詞係指基團-0-CH2 -苯基。於本文中使用之胺基羰基烷氧基，，一詞，係指基團_院氧基-c(o)nh2 ’其中烷氧基為如前文定義之烷氧基。於本文中使用之烷氧羰基烷氧基，，一詞，係指基團_烧氧基-C(O)-烷氧基’其中烷氧基為如前文定義之烷氧基。於本文中使用之”羧基烷氧基，，一詞，係指基團-垸氧基 -C(0)0H，其中烷氧基為如前文定義之烷氧基。於本文中使用之”芳烷基羰基” 一詞，係指基團_燒羰基_ 芳基’其中烷羰基為如前文定義之烷羰基，且芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之’’芳基羰基"一詞，係指基團-c(0>芳基其中芳基為如前文定義之6至10個碳原子之芳基。一詞，係指基團-文定義之芳基羰於本文中使用之”二烷胺基芳基羰基，，芳基羰基-n(r’)(r’），其中芳基羰基為如前基0 中芳基為如前文定義之芳基於本文中使用之，，芳基硫醇，，一詞，係指基團Hs_芳基，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之"芳基磺醯基” 一詞，係指基團_s(〇)2_芳 125843 •19- 200829552 基，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之f’芳基磺醯基芳基磺醯基’’ 一詞，係指基團-s(o)2-芳基-s(o)2-芳基，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之”羧基芳基磺醯基” 一詞，係指基團-s(o)2-芳基-C(0)0H，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之π胺基磺醯基’’ 一詞，係指基團-s(o)2-nh2。於本文中使用之’’雜芳基磺醯基’’ 一詞，係指基團-s(o)2-雜芳基，其中雜芳基為如前文定義之雜芳基。 C 於本文中使用之”芳基酯’’ 一詞，係指基團-c(o)o-芳基，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之π烷羰基” 一詞，係指基團-C(0)R’，其中 R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’烷基硫代羰基’’ 一詞，係指基團 -C(S)R’，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’烷胺基烷羰基” 一詞，係指基團 -C(0)R’NH(R’），其中R’為如前文定義之烷基。 € 於本文中使用之”二烷胺基烷羰基”一詞，係指基團 -C(0)R’N(R’)(R’），其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之n全氟烷基羰基’’ 一詞，係指基團-C(〇)R”，其中R”為如前文定義之全氟烷基。於本文中使用之’’羧基烷羰基’’ 一詞，係指基團 -C(0)R’C(0)0H，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之π烷氧羰基π —詞，係指基團-C(0)0R’，其中R’為如前文定義之烷基。 125843 -20- 200829552 詞，係指基團於本文中使用之”烷氧基硫代羰基，， -C⑶OR’ ’其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之"烷氧羰基烷基"一詞，係指基團 -RfC(0)0Rf ’其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之”芳基幾基”—詞，係指基團（(〇)·芳基，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之”雜芳基幾基”一詞，係指基團（(〇)_雜芳基，其中雜芳基為如前文定義之雜芳基。 ^本文中使用之"雜芳烧基幾基"u指基團,# 雜芳基中雜芳基為如前文定義之雜芳基，且R，為如前文定義之烷基。於本文中使用之”雜環烧基烧幾基，，_詞，係指基團 -哪-R’-雜環烷基，其中雜環烷基為如前文定義之雜環烷基’且R為如前文定義之烧基。於本文中使用之"雜環统基烧胺基硫代幾基"一詞，係指基團-C⑼-S-驗-雜環燒基，其中雜環烧基為如前文定義之雜％烷基，且R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之’，芳氢美緦其，丨一士方虱基极基判，係指基團（(〇)-〇-芳土 ’其中芳基為如前文定義之芳基。 :本文中使用之"芳氧基硫代幾基”_詞，係指基團〇芳基，其中芳基為如前文定義之芳基。 =本文中使用之，，氰基芳基幾基，，_詞广係指基團傳方基-CN，其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之"芳烧基幾基，，一詞，係指基團_c爾_芳 125843 -21 - 200829552 基’其中Rf為如前文定義之烷基，且芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之"環烧基幾基”一詞，係指He叫環烧基，其中環烷基為如前文定義之環烷基。於本文中使用之”雜環烷基羰基，，一詞，係指基團_c(0y 雜環烧基，其中雜環烷基為如前文定義之雜環烷基。於本文中使用之”雜環烷基硫代羰基” 一詞，係指基團 -C(s)-雜環烧基，其中雜環烧基為如前文定義之雜環烧基。於本文中使用之，，胺基烷羰基”一詞，係指基團_C(0)_RLNH2，其中R·為如前文定義之烧基。於本文中使用之”烷氧羰基胺基硫代羰基”一詞，係指基團-C(0)-S-NH-C(0)-aR，，其中R，為如前文定義之烷基。於本文中使用之”烷氧羰基烷胺基硫代羰基”一詞，係指基團-c(o)各NHK(〇)-aR，，其中R，為如前文定義之烷基。於本文中使用之”烷基硫代羰基烷羰基”一詞，係指基團 -C(0)-R’-C(0)-S-R；，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之”氰基烷氧基羰基”一詞，係指基團烧氧基_CN ’其中烷氧基係指如前文定義之烷氧基。於本文中使用之，，烷基芳基，，一詞，係指基團_芳基_R，，其中R’為如前文定義之烷基，且芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之，，烷基酯，，一詞，係指基團_C(0)0R，，其中 R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之”胺基羰基”一詞，係指基團_C(0)NH2。於本文中使用之”烷胺基羰基，，與，，二烷胺基羰基”術 125843 •22- 200829552 語，係個別指基團-C(0)NHR’與-C(0)N(R')2，其中各R1係獨立為如前文定義之烧基。於本文中使用之”雜環烷基胺基羰基” 一詞，係指基團 -C(0)NH^^環烷基，其中雜環烷基為如前文定義之雜環烷基。於本文中使用之’’羧基烷羰基雜環烷基胺基羰基π —詞，係指基團-雜環烷基胺基羰基-C(0)-R’-C(0)0H，其中雜環烷基胺基羰基為如前文定義之雜環烷基胺基羰基，且R’為如前 C 文定義之院基。於本文中使用之”羧基烷胺基羰基π —詞，係指基團-烧胺基羰基-羧基，其中羧基為如前文定義之羧基，且烷胺基羰基為如前文定義之烷胺基羰基。於本文中使用之”烷氧羰基烷胺基羰基π —詞，係指基團-烧胺基幾基-獄基烧氧基’其中烧氧基為如前文定義之烧氧基，羰基為如前文定義之羰基，且烷胺基羰基為如前文定義之烷胺基羰基。 I 於本文中使用之π胺基羰基烷基π —詞，係指基團 -R’C(0)NH2，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’烷胺基羰基烷基π與’’二烷胺基羰基烷基’’術語，係個別指基團-R’C(0)NHR’與-R’C(0)N(Rf)2，其中各 Rf係獨立為如前文定義之烷基。於本文中使用之’’烷胺基硫代羰基’’與’’二烷胺基硫代羰基’’術語，係個別指基團-C(S)NHR’與-C(S)N(R’)2，其中各R’係獨立為如前文定義之烷基。 125843 -23 - 200829552 於本文中使用之"雜環烷基羰基烷基”一詞，係指基團 -R。(〇)雜壞燒基’並中只丨主4 m # /、r κ為如則文定義之烷基，且雜環烷基為如前文定義之雜環烷基。於本文中使用之芳胺基羰基”一詞，係指基團_C(〇)NH(芳基）’其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之”雜芳基胺基羰基”一詞，係指基團 -C(0)NH(雜芳基），其中雜芳基為如前文定義之雜芳基。於本文中使用之”雜芳基胺基硫代羰基”一詞，係指基團 i _C(S)NH(雜芳基），其中雜芳基為如前文定義之雜芳基。於本文中使用之”芳胺基硫代羰基”一詞，係指基團 -C(S)NH(芳基），其中芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之”環烷胺基羰基”一詞，係指如前文定義之烧胺基羰基或二烷胺基羰基，其中至少一個烷基係被環烷基置換。於本文中使用之，，烷基磺醯基，，一詞，係指基團-S(〇)2_R，，其中R’為如前文定義之烧基。於本文中使用之”烷基亞磺醯基”一詞，係指基團-S(〇)也，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之”烷硫基”一詞，係指基團_S_R，，其中R，為如前文定義之烷基。於本文中使用之”全氟烷基硫基’’ 一詞，係指基團_S_R，，，其中R’’為如前文定義之全氟^烧基。於本文中使用之’’三級烷基甲醇”一詞，係指基團 -C(R’)2 OH ’其中R’為如前文定義之烧基。 125843 -24- 200829552 於本文中使用之”三級環烷基甲醇”一詞，係指基團_c(環烷基）2〇h，其中環烷基係指如前文定義之環烷基。於本文中使用之”三級烷基環烷基甲醇，，一詞，係指基團 -C(R’)(環烧基）〇H，其中R，係指如前文定義之烷基，且環燒基係指如前文定義之環烷基。於本文中使用之，，三級芳基甲醇，’一詞，係指基團 <(芳基）2〇H，其中各”芳基”係獨立指如前文定義之芳基。於本文中使用之’’三級芳烧基甲醇” 一詞，係指基團 (-C(R)(♦基）OH ’其中R’為如前文定義之烧基，且芳基為如前文定義之芳基。於本文中使用之，，膦酸烷基，，一詞，係指基團_RLp(〇x〇H^，其中為如前文定義之烷基。於本文中使用之”膦酸二甲酯烷基”一詞，係指基團 -R；-P(0)(0CH3 h，其中R’為如前文定義之烷基。於本文中使用之”酮基” 一詞，係指基團=〇。舉例之酮基取代之基團為四氫P比洛酮。

接點之相鄰官能基而達成。例如，取代基，，芳基烷氧基羰基，丨係指基團（芳基）-(烷基）-〇-C(〇)… 尺土除非另有指明，否則於本文中並未明確地定義之取代基之命名法，係藉由指稱官能基之末端部份，接著為朝向二應明瞭的是，上文定義並不意欲包括不容許之取代型式 (例如被5個氟基取代之甲基)。此種不容許取代型式輸練技師所習知。關於胺基、羥基及氫硫基之”保護基,，—詞，係指此等官 125843 -25 - 200829552 月匕基之形式，其係以為暗此藝者所已知之保護基保護，而免於不想要之反應，譬如在有機合成上之保護基，Greene， T.W. ; Wuts，R G· M·，John Wiley & Sons，New York，NY (第 3 版，1999)

中所提出者，其可使用其中所提出之程序而被加入或移除。經保濩經基之貫例包括但不限於；5夕烧基鱗類，譬如經由經基與5式劑之反應所獲得者，該試劑譬如但不限於第二丁基二甲基-氯基矽烷、三甲基氯基矽烷、三異丙基氯基矽烷、三乙基氣基矽烷；經取代之甲基與乙基醚類，譬如但不限於甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、第一-丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫哌喃基醚類、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯類，譬如但不限於甲酸苯甲醯酯、甲酸酯、醋酸酯、三氯醋酸酯及三氟醋酸酯。經保護胺基之實例包括但不限於醯胺類，譬如甲酸胺、乙㈣、三氟乙醯胺及苯甲醯胺；胺基甲酸醋類；例如B0C;酿亞胺類，譬如鄰苯二甲醯亞胺、f_、—、 PMB、节基及二硫基琥㈣亞胺；及其他。經保護或封端之氫硫基之實例包括但不限於硫醚類，譬如s_苄基硫醚與 S冰甲基吡啶硫醚；經取代之s-甲基衍生物，譬如半硫基、' 二硫基及胺基硫基縮醛類；及其他。對’’經活化”或活化基團”或”GA”之指稱當於本文中使用時係表示具有經結合至取代基之親電子性部份基團能夠被親核基團置換 Cl、Br或I及F ;三氣鹽；酯類；醛類；_ 。較佳活化基團之實例為鹵素，譬如甲烧績酸鹽；甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸類；環氧化物等。經活化基團之實例 125843 -26- 200829552 為氣化乙醯，其係容易地被親核基團譬如哌啶基團攻擊以形成N-乙酸喊唆官能基。

’’去除保護” 一詞係指移除保護基，譬如移除經纟士人之爷基或BOC基團。去除保護可藉由加熱及/或添力^夠= 除保護基之試劑進行。一種自胺基移除B〇c基團之較佳: :=添加酷酸乙黯中之HC1。許多去除保護反應係“項技^中所習知’且係被描述於有機合成上之保護基，如此 T.W” John Wiley & Sons，New York，Νγ，（第 j 版，198ι)中。，於本文中使用之"部份飽和"一詞，係指非芳族環燒雜環烧基，含有至少—個雙鍵，讀佳為—或兩個雙鍵―。 t本文中使用之，’治療上有效量”―詞，係指當被投予病患時’有效地至少部㈣療該病患正患有或被懷疑患有之症狀之式1化合物量。此種症狀包括但不限於骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性^^樣白病、^嘉口、恭人、，*r » A 、 ^癒合、耵列腺癌，自身免疫炎性病症，譬如格雷武司氏眼病，及其組合。藥予上可接文之鹽類，，或，，藥學上可接受之鹽”術語係 ^括fee加成鹽Up自以有機或無機酸類或驗類處理式1 化合物所何生之鹽。在具式1之化合物具有酸性功能之情況下’，例广在R3為《基烷基或〜為羧基或酚性羥基之情況下藥干上可接冗之鹽類，,或π藥學上可接受之鹽”術語係包括衍生自鹼之鹽，例如鈉鹽。於本文中使用之”病患，，於本文中使用之”投予，，一同係指哺乳動物，較佳為人類。、π投藥’’或”用藥”術語，係指無 125843 -27- 200829552 ’或投予該化合物之其將在病患之身體内論是直接投予化合物或組合物至病患前體藥物'衍生物或類似物至病患，形成等量之活性化合物或物質。

於本文中使用之完全減輕、抑制、症狀。冶療’’與”進行治療”術語，預防、改善及/或舒解懷疑病於本文中使用之”患有”與”遭遇斷或懷疑具有之一或多種症狀。本發明之某些具體實施例係針對式I化合物：

係指部份或患所患有之係、指病患已被診或其藥學上可接受之鹽；其中： RAH、鹵基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、二烧胺基、芳基、芳氧基、芳烧基、㈣基、魏基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基； R2為Η、鹵基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、二焼胺基、芳|、芳氧基、芳烧基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳I、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中R2之任何芳基或雜芳基部份可視情況被1至5 個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括燒 125843 -28- 200829552 基、芳基、芳氧基、烧氧基、魏基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、鼠基、鹵基、烧Μ基、胺基魏基、烧胺基魏基、烧獄基胺基、二烧胺基魏基、芳胺基幾基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R3為Η、鹵基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或全氟烧基； R4為鹵基、烧基、氰基、環烧基、芳烧基、确基、全氟烷基或全氟烷氧基； R5為Η、烷基、烷胺基、環烷基、環烷胺基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、芳烷基、芳胺基、胺基羰基、胺基烷基、烷胺基羰基胺基烷基、雜芳基、雜芳基胺基、雜環烷基或雜環烷基胺基，其中R5之任何芳基、雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、嗣基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、烧胺基烧胺基、二烧胺基烧胺基、烧胺基二烧胺基、二烧胺基二烷胺基、氰基、羧基、鹵基、烷羰基、芳基羰基、烧氧魏基、烧氧幾基胺基、烧氧魏基胺基烧基、胺基罗炭基、烧胺基幾基、烧胺基幾基胺基、二烧胺基魏基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 125843 -29- 200829552 X為％基、硫代羰基、續醯基、亞颯、次烧基或直接鍵結。在項更特定具體實施例中，當R4為硝基，且X為羰基時，R5不為烷氧基。在式I化合物之某些具體實施例中，&為Η、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、笨基、奈基、苄基、羧基、氰基、遠吩基、吱喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、哼唑基、異崎唑基、噹唑基、 Γ 異嘧唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、啕哚基、啕唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并4吩基、異苯并嘧吩基、喹啉基、異喳啉基、喹喏啉基、喹唑啉基或三氟曱基。在某些較佳具體實施例中，Ri為Η。在式I化合物之某些具體實施例中，^為^^函基、烷基、烷氧基、烧胺基、烷硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烧基或全氟烷氧基，其中r2之任何芳基或雜芳基部份可 (,、、視情況被1至2個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、氰基、_基、羥基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基。在式I化合物之某些較佳具體實施例中，其中R〗之芳基部份係視情況被1或2個取代基取代，且其中至少一個該取代基係在鄰位上。在式I化合物之某些尤佳具體實施例中，& 為本基、鄰-胺基魏基-苯基、鄰-氣苯基、鄰-氟苯基、鄰_ 125843 -30- 200829552 氣基-苯基、鄰-氟-對-氟苯基、鄰-全氟曱氧基-苯基或鄰-全氟曱氧基-鄰-氟苯基。在式I化合物之某些具體實施例中，R2為鹵基、烷基、芳基或芳基磺醯基，其中R2之任何芳基部份可視情況被1至5 個取代基取代^取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、烧氧基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氰基、鹵基、烷羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基 ί 硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基。在式I化合物之某些較佳具體實施例中，r2為芳基，視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、.烧氧基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氰基、函基、烧纟炭基、胺基幾基、烧胺基魏基、二烧胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰 ( 基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基。在式I化合物之某些其他具體實施例中，r2為溴基、異丙基、苯基或苯磺醯基。在式I化合物之某些具體實施例中，R3為Η、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、苯基、莕基、芊基或三氟甲基。在某些較佳具體實施例中，R3為Η。在式I化合物之某些具體實施例中，R4為全氟烷基。在某 125843 -31 - 200829552 些較佳具體實施例中，I為三氟甲基。在式I化合物之某些具體實施例中，]^為11、芳基、雜芳基或雜環烷基。在式I化合物之某些具體實施例中，X為直接鍵結。在式 I化合物之某些其他具體實施例中，χ為羰基。在式丨化合物之某些具體實施例中，X為磺醯基。在式I化合物之某些具體實施例中， R2為芳基，視情況被1至2個取代基取代，取代基在每 (一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、胺基羰基、烧胺基％基、二烧胺基幾基、氰基、函基、經基、全氟烧基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R5為Η ;且 X為直接鍵結。在式I化合物之某些具體貫施例中， R5為雜芳基或雜環烷基，其中R5之任何雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存 I 在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、烷氧烷基、烧胺基、一烧胺基、氰基、ifi基、烧幾基、芳基幾基、烧氧幾基、胺基纟厌基、烧胺基嫉基、二院胺基幾基、芳胺基幾芙、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代幾基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全I烧基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且. X為魏基。在式I化合物之某些具體實施例中，Rs為孓氣基吡咬； 125843 -32- 200829552 基、6-三氟甲基吡啶-3-基或（5S)-N-第三-丁基-2-酮基-四氫吡咯 -5-基-1-魏驢胺。在式I化合物之某些具體實施例中， R5為芳基，視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、烧氧基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氰基、魏基、鹵基、烧幾基、芳基幾基、烧氧魏基、胺基幾基、烧胺基魏基、二烧胺基魏基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺 C 基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為磺醯基。在式I化合物之某些較佳具體實施例中，r5為苯甲酸。在某些較佳具體實施例中，R5為苯甲酸，且X為磺醯基。在式I化合物之某些具體實施例中， R5為雜芳基或雜環烷基，視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、烧氧基、 ( 烷氧烷基、烷胺基、二烷胺基、氰基、齒基、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為羰基。本發明之較佳化合物，包括： 4-({[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁 125843 -33 - 200829552 酯； 4-({[5-溴基-2-(三氟曱氧基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+羧酸第三-丁酯； N-哌啶冰基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 3_{[4_({[2-(三I甲基）苯基]續醯基}胺基）成啶小基]續醯基} 苯甲酸； 4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶_丨_竣酸第三-丁酯； 4-({[4-溴基-2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小緩酸第三-丁酯； 4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基μ黃醯基}胺基）哌啶+羧酸第三_ 丁酯； 4 ({[2-鼠基-4·»(二氣曱基）苯基]績酸基}胺基）喊π定小後酸第 - 了酉 I ; 4-({[2_氣基-5-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）旅σ定-μ叛酸第三-丁酯； 4-{[(2,3-二氣苯基）績醯基]胺基}哌啶小羧酸第三_丁酯； 4-{[(2,4-二氣苯基）績醯基]胺基}喊啶小羧酸第三丁酯； 4-{[(2_甲基苯基）績醯基]胺基}喊咬-1·緩酸第三-丁醋； 4-{[(2-氰基苯基）續醢基]胺基}喊咬小叛酸第三-丁酷； 4-{[(2-硝基苯基）石黃醯基]胺基}喊啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-溴-Ν_哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴-N-哌啶冬基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺； N-哌啶-4-基-2,5-雙（三氟甲基）苯磺醯胺； 125843 -34- 200829552 2_氯善喊唆_4_基斗(三氟甲基）苯磺醯胺； 2-氯-N-哌啶斗基斥(三氟甲基）苯磺醯胺； 2.3- 二氯-N-哌啶斗基苯磺醯胺； 2.4- 二氯底啶_4_基苯績醯胺； 2-甲基-N-哌啶+基苯磺醯胺； 2-氰基-N-哌啶-4-基苯磺醯胺； 2_硝基-N_哌啶_4_基苯磺醯胺； 2- [4-({[2-(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）喊啶小基亿醯胺； r 3-{[4-({[4_演基_2-(三貌甲基）苯基]確醯基}胺基）味啶+基] 磺醯基}苯甲酸 ι 3- {[4-({[4-漠基_2_(三氟甲氧基）苯基]續酸基}胺基）味啶小基]石黃酿基}苯甲酸 3-{[4-({[2,5-雙（二氟甲基）苯基μ黃醯基}胺基嘛啶_ι_基]確醯基}苯甲酸 3-{[4-({[2-氯基_4_(三氟甲基）苯基]續醯基丨胺基）味啶+基] 石黃酿基}苯甲酸 (:丨 3-{[4-({[2-氯基_5_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+基] 磺醯基}苯甲酸 3- [(4-{[(2-硝基苯基减醯基]胺基丨哌啶_丨_基鳩醯基]苯甲酸 4- 溴-Ν-{1-[(3_氰基苯基）磺醯基]哌啶冰基}_2_(三氟甲基）苯石黃醯胺； 4-溴-ΝΑ#-氰基苯甲醯基）哌啶冰基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴呋喃甲醯基）喊啶冰基]_2_(三氟曱基）苯磺醯胺； 125843 -35- 200829552 4-漠仰俗二氟苯甲醯基^定冰基]_2_(三氣甲基）苯石黃醯胺；氣甲基）苯石黃 4_漠_Ν-[1·(3,4-二氟苯甲醯基）味啶斗基降(三醯胺； N]HP-氰基苯基)績酿基Κ终4-基}_2_(三氟甲基)苯續酿胺； Ν-Π-(3-氰基苯甲醯基）喊咬冰基]_2_(三氟甲基）苯續醯胺； N-[l-(2-呋喃甲醯基）喊啶斗基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-[1-(2,4-二氣苯甲醯基)旅 < 冬基]_2_(三氣甲基）苯石黃酿胺； ( 即_(3,4胃二氟苯曱醯基)喊咬冰基]_2_(三說甲基）苯確酿胺； 4-漠仰-，定_2_基幾基)㈣冰基碎(三氟甲基）苯石黃酿胺； 4_漠仰七比。定_3·基幾基 >底°定冰基]-2-(三氟甲基）苯石黃醒胺； 4-漠-N-(l-異於驗醯基嗓咬冰基峰(三氟甲基）苯石黃醯胺；卿2-{[4-({[4-演基_2_(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基棘咬小基]Ik基}四氲卩比嘻小幾酸第三-丁酯；卿2-{[4-({[4-漠基々仁氟甲基）苯基]石黃蕴基}胺基）㈣小 Γ|基機基}·5·酮基四氫吡咯小羧酸第三-丁酯； (2S)-2-{[4-({[3-(二氟甲基）聯苯_4_基]石黃驢基}胺基）喊唆小基] 羰基}四氫吡咯-1-羧酸第三·丁醋· (5S)-2-S同基-5-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冬基]績醯基丨胺基）喊啶-1-基]羰基}四氫吡咯小羧酸第三_ 丁酯； 4-/臭-Ν-{1-[(6-氯基吨嘴_3_基）幾基]喊啶冬基卜2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4|N_[1_(2-氯基心驗酿基)派口定冬基]_2_(三氣甲基）苯磺醯胺； 125843 -36- 200829552 N {1 [(6-乳基吡啶_3_基）幾基]味啶_4·基卜以三敗甲基）苯磺醯胺；即-(2-氯基異於驗酸基）喊咬_4_基阳三氟甲基）苯石备酿胺； 4-({[3-(二氟甲基）聯苯冰基]磺醯基丨胺基）喊啶小羧酸第三_ 丁酯； N辰定4-基_3-(二氟甲基）聯苯基_4_續醯胺； 4-({[4-(苯磺醯基>2_(三a甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小 Γ: 羧酸第三-丁酯； 4-(苯磺醯基）-队哌啶冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺，· 4-{[4-({[4-漠基_2_(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基] ’厌基底σ定-1-叛酸第三_丁 g旨； 4-{[4-({[2_(二氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基）哌啶小基機基卜辰啶-1·羧酸第三-丁酯； 4-溴-Ν-[Η喊啶+基羰基）喊啶斗基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-[ι-(旅啶斗基羰基）哌啶斗基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺；、冬溴-N-(l心脯胺醯基哌啶斗基>2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴-N-[l-(5-酮基-L_脯胺醯基）味啶冰基]·2·(ι氟甲基）苯石备醯胺； 4·{[4;[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶+基] 磺醯基}苯甲酸 3-{[4-({[3-(三貌甲基）聯苯冬基]續醯基}胺基）嗓啶+基]石备醯基}苯甲酸 Ν-{Η(6-氯基吡啶-3-基）幾基]嗓啶冰基}各(三氟甲基）聯苯 125843 -37- 200829552 基-4-績酿胺； N-(l-L··脯胺醯基< σ定-4-基）-3-(三氟曱基）聯苯基-4-石黃胺； N-[l-(5-酮基-L-脯胺醯基）哌啶-4-基]-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃酿胺； 4-({[4-氰基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4·氰基善哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[4-(苯磺醯基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶 C -1-基]石黃酿基}苯曱酸 Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]喊啶-4-基}_4-(苯磺醯基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 2-[4-({[4-(苯磺醯基)-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基]乙酸胺； (2S)-2-{[4-({[4-(苯磺醯基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1·•基]魏基}四氫吡咯小羧酸第三-丁酯； 4- ({[4-默基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-({[4-(二曱胺基）-2-(三甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊啶小羧酸第三-丁酯； 4-(二甲胺基}·Ν-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-({[4-異丙基冬(三氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-異丙基_Ν·哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基ρ比σ定各基）幾基]嗓咬_4_基卜4_氟基_2_(三氟甲 125843 -38- 200829552 基）苯磺醯胺；

醯胺；一氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶酸第三·丁酯；翁胺醯基哌啶-4-基）-2_(三氟甲基）苯磺

磺醯基}苯甲酸 N-{H(6_氯基吡啶基）羰基]哌啶冰基}冰氰基三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）略啶]-基] -2-(三氟甲基）苯磺酸胺； (2S)-2_{[4-({[4-氰基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶] 基機基}四氫卩比洛小缓酸第三·丁醋； 4_氰基-N-(l-L-脯胺醯基哌啶斗基）_2_(三氟甲基）苯磺醯胺，· 4-[({H(3-羧基苯基）磺醯基]味啶冰基}胺基）續醯基]_3乂三氟甲基）苯甲酸 N-[l-(4-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜2-氟苯甲醯基）咬啶-4_ 基]-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺； νυηηρχ二甲胺基）乙基](甲基）胺基]·3_氟苯甲醯基}哌啶 _4·基）_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； N-[l-(4-氟苯甲醯基）喊啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺； Ν-[Κ4-溴基苯甲醯基）旅啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-(二甲胺基）-N-(1_L-脯胺醯基喊啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯石备醯胺； 3-{[4-({[4-異丙基_2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）來σ定]· 125843 -39- 200829552 N-(H[3-(2H-四唑_5-基）苯基]績醯基}喊啶冰基）_2仁氟曱基）苯磺醯胺； 4-溴-Ν-(1-{[3-(2Η-四唑_5_基）苯基]績醯基}ρ瓜啶+基糾三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-{1-[3-(2Η-四唑-5-基）苯甲醯基]，底啶_4_基卜2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-({[4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）味啶·丨_羧酸第三-丁酯； 4-甲氧基-Ν-哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[4-氣基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）味啶小基] 磺醯基}苯甲酸 4- 氯-Ν-{1-[(6-氯基吡啶_3_基）幾基]哌啶冬基卜2•(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-氯基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基]幾基}四氫卩比σ各-1·缓酸第三·丁 g旨； 4-氯-N-(l心脯胺醯基哌啶斗基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[5-[(3-氰基笨基）績基]_2_(三氟甲基）苯基]確酿基}胺基 >底啶小基機基}四氫吡咯羧酸第三_丁酯； 3-{[4-({[4-曱氧基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基冰啶·μ 基]確醯基}苯甲酸 Ν-{1·[(6-氣基吡啶-3-基德基棟啶冰基}冰甲氧基_2-(三氟甲基）苯磺酸胺； (2S)-2-{[4-({[4·甲氧基_2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）味啶基]幾基}四氫卩比嘻-1-緩酸第三_丁醋； 125843 •41 - 200829552 4-曱氧基叫1心脯胺醯基錢_4_基）_2_(三ι曱基）苯績醒胺； 4_漠仰七比咬-3_基甲基)㈣_4_基]_2_(三氣甲基)苯績酿胺； 4-演㈣< -4-基甲基 >底咬冰基叫三氣甲基偉續酿胺； 4_溴_N_[H3_氰基苄基）味啶冰基]_2_(三氟曱基）苯磺醯胺； 2_第三-丁基-N碌唆_4_基苯續酸胺； 2’4-« —-弟二-丁基_N-味ϋ定-4-基苯續隨胺； 4-({[4·苯氧基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4·苯氧基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-漠·Ν-{1-[(6-乙氧基p比咬-3-基）幾基]π底σ定_4·基卜2-(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-{1·[(6-乙氧基ρ比咬-3-基）幾基械σ定冰基}_4_異丙基·2-(三敦甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]石黃驢基}胺基）喊咬小基機基}-N-第三-丁基-5-酮基四氫吡略小魏醯胺； 2- 異丙基-N-喊啶冬基苯磺醯胺； 3- {[4-({[4-苯氧基-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基}胺基）喊啶小基]績醯基}苯甲酸 Ν-{Η(6·氯基吡啶_3_基）羧基]喊啶冰基}-4-苯氧基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-笨氧基·2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶 -1-基]羰基}四氫吡咯小羧酸第三-丁酯； 3-[(4-{[(2-異丙基苯基）磺醯基]胺基啶小基）績醯基]苯甲 125843 -42- 200829552 3-[(4-{[(2-第三-丁基苯基）續感基]胺基}峰咬-1-基）續酸基] 苯甲酸 3-[(4_{[(2,4-一弟二-丁基苯基）績S&基]胺基σ定-1-基）績隨基]苯甲酸 3-{[4-({[4’-氯基-3-(三氟曱基）聯苯-4-基]續醯基}胺基）味啶小基]磺醯基}苯曱酸 3-{[4-({[3’-氯基各(三I曱基）聯苯-4-基]績醯基}胺基)咬啶小基]績醯基}苯甲酸 ( 3-{[4-({[2’-氯基各(三氟甲基）聯苯-4-基]確醯基}胺基成啶+ 基]績醯基}苯曱酸 3KU41-甲氧基-3-(三氟甲基）聯苯冬基]績醯基}胺基）旅啶 -1-基]石黃醯基}苯甲酸 3_{[4-({[3’-甲氧基各(三氟甲基）聯苯_4_基]石黃醯基丨胺基）喊啶 -1-基]績醯基}苯甲酸 3_{[4-({[2’-甲氧基_3_(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基}胺基）喊啶《 -1-基]石黃酸基}苯曱酸 Η[4-({[4’-氰基_3_(三氟甲基）聯苯冰基]續醯基丨胺基）嗓啶+ 基]石黃醯基}苯甲酸 3 {[4 ({[3 -氰基各(三說甲基）聯苯_4_基]續醯基丨胺基冰啶+ 基]石黃醯基}苯甲酸 3_{[4-({[2-胺甲醯基各(三氟甲基）聯笨冰基搾醯基）胺基）喊啶-1-基]石黃醯基}苯甲酸 3 {[4 ({[4-第二_丁基冬(三氟甲基）聯苯+基]績醯基丨胺基）口底σ定基]石黃驢基}苯甲酸 125843 -43 - 200829552 Η[4·({[4-(1-奈基）_2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基冰咬巧基]績酿基}苯甲酸 3-{[4-({[4-(2-奈基）-2_(三a甲基）苯基]續醯基丨胺基）喊啶士基]績醯基}苯甲酸 3-{[4-({[3-(三氟甲基…，幻匕聯苯冰基]石黃醯基}胺基飧咬-1-基]石黃醯基}苯甲酸 3-{[4-({[3-(二氟甲基wuj，，·三聯苯冰基]磺醯基丨胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3·{[4-({[3’，5’-二氯各(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基丨胺基條啶 -1-基]磺酿基}苯甲酸 3- {[4-({[44咬-3-基冬(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基]磺醯基}苯甲酸 3_{[4-({[2’，3’-二氯-3-(三氟曱基）聯苯冰基]續醯基丨胺基）味啶 +基]績醯基}苯曱酸 4- 溴-Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）甲基]成啶_4_基}-2-(三氟甲基）笨磺醯胺； 4-溴-Ν-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基）甲基]哌啶冰基}-2-(三I甲基）苯磺醯胺； 3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟、曱基）苯基]績醯基}胺基）喊啶+基] 甲基}苯曱酸 Ν-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）羰基]哌啶-4-基}-2-異丙基笨磺醯胺； 2_弟二-丁基-Ν_{1-[(6_氣基批咬-3-基）魏基]嗓咬-4-基}苯確醢胺； 125843 -44- 200829552 2,4-二-第三-丁基-Ν-{1-[(6-氯基p比σ定-3-基）獄基]喊唆-4-基}苯磺醯胺； 5-溴基冬異丙基-N-哌啶冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 3-漠基-4-異丙基-N-喊咬-4-基-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺； 3- {[4·({[5·溴基冬異丙基-2_(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基)口展啶小基]磺醯基}苯甲酸； 4- ({[2 -甲基-3-(二氣甲基）聯本-4-基]續酸基}胺基）喊σ定小緩酸第三-丁酯； 4-({[2’-乙基-3-(三IL甲基）聯苯+基]磺醯基}胺基）喊啶羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-異丙基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]石黃醯基}胺基冰啶+ 羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-氟基各(三氟甲基）聯苯|基]續醯基}胺基）喊啶羧酸第三-丁酯； Ο 4-({[2’-乙醯基—3_(三氟甲基）聯苯冰基]續醯基丨胺基）咬啶羧酸第三·丁酯； 4 ({[2-乙氧基|(三氟甲基）聯苯冰基]續醯基丨胺基）嗓啶+ 羧酸第三-丁酯； 4傭-丙氧基_3_(三氟甲基）聯苯冰基]石黃酿羧酸第三· ’ ~1· 啶-1- 酯； >聯苯-4-基]磺醯基}胺基） MUM甲氡基甲基）_3_(三氟甲基）] 成咬-1-羧酸第三-丁酯；二甲基各(三氟甲基领酸第m ; a 4基]㈣基}胺基kp定 125843 -45- 200829552 1({[2，5 -一氯-3-(二氟甲基）聯本-4-基]石黃醢基}胺基）口辰σ定-i-鲮酸第三-丁酯； 4_溴善[1-(4-氯基苯甲醯基）旅啶冰基]-2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4->臭-Ν-{1-[(4-氯苯基）績醯基]喊啶-4_基}-2-(三氟甲基）苯石黃酿胺； 4-溴|[1-(4_氟苯甲醯基)咏啶冰基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺；、溴基_2-(三氟曱基）-Ν-{1-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]哌啶冰 ( 基}苯磺醯胺； 4-溴-N-[l-(4-氰基苯甲醯基）哌啶_4_基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-漠-N-[l-(4-弟二-丁基苯甲醯基）喊。定_4_基]_2_(三就曱基）苯續醢胺； 4-溴-Ν-{1-[4-(三氟甲氧基）苯曱醯基]哌啶+基卜三氟曱基）笨磺醯胺；〇 4_漠基冬(三氟甲基氟甲基风啶-3-基機基}哌啶-4-基）苯磺醯胺； 4-溴-N-[l-(2-氯基-6_甲基異菸鹼醯基）哌啶冰基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4_溴氯基-6_甲氧基異菸鹼醯基）哌啶+基(三氟曱基）苯磺醯胺； 4-溴-Ν-{1-[(2,5-二氯吡啶_3_基）魏基]喊啶冰基}·2_(三氟甲基）苯磺醯胺； & 4-溴-乂{1-[(6-四氫吡咯+基吡啶各基豫基械啶+基卜三 125843 •46· 200829552 氟甲基）苯磺醯胺； -4-石黃酸胺， -4-磺醯胺； A甲基-N-哌啶斗基各(三氟甲基）聯苯基 2’-乙基-N-哌啶斗基-3-(三氟甲基）聯苯基苯基-4-磺醯胺 -4-石黃驢胺； 2’_異丙基-N-哌啶斗基_3_(三氟甲基）聯 2’-氟-N-哌啶-4_基-3-(三氟曱基）聯笨基 2 -乙酿基-N-口底口定-4-基-3-(二审：μ·、丞Μ—氣甲基）聯苯基斗磺醯胺 2 -乙氧基N-口展σ定-4-基-3-(:惫甲其 1一氣T基）聯苯基-4-磺醯胺 Ν-口辰口定-4-基-2’-丙氧基·3-(二惫甲|ζ

ί; 1一亂甲基）聯苯基-4-磺醯胺氟甲基）聯苯基-4-磺醯 2’-（甲氧基甲基KNk瓜咬冰基-3-(三胺； 2’，6，-二甲基_时咬冬基_3_(三氟曱基）聯苯基冰石黃酿胺； 2，，5’-二氣-Ν-略啶斗基各(三氟甲基）聯苯基领醯胺； Ν-{ 1·[(6-氣基口比口定-3-基）爹炭基1口底哈j ; J取疋 <基}-2，-甲基各(三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺； Ν-{1-[(6-氣基吡啶-3-基德基]味啶冰基}_2,_乙基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）魏基]味啶_4_基卜2，_異丙基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； >HH(6-氣基吡啶-3-基）魏基]哌啶斗基卜2L氟基斗(三氣甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 2’-乙醯基-N-{l-[(6-氯基吡啶-3-基）魏基]喊啶+基卜3•(三氣曱基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν·{Η(6-氯基吡啶-3-基）幾基]嗓啶_4-基卜2，-乙氧基_3_(:敦甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 125843 -47- 200829552 Ν-{1-[(6-氣基被啶-3-基）羰基]喊啶冰基}_2’_丙氧基-3_(三氣甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3·基）羰基]嗓啶_4-基卜2L(甲氧基甲基）-3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； N_{H(6-氯基说σ定-3-基）魏基]喊啶-4_基卜2，，6，-二曱基-3-(三氣甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 2’，5’-二氯-N-{H(6_氯基叶1:咬-3-基）幾基]喊唆_4_基}_3-(三貌甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 4-({[2*-胺甲醯基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]磺醯基}胺基）味咬 -1·羧酸第三-丁酯； (5S)-N-第三-丁基-2-酮基-5-{[4·({[3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺酸基}胺基）喊σ定-1—基]魏基}四氫ρ比略小叛酸胺； 3-{[4-({[2 -曱基-3-(二氟甲基）聯苯-4-基]續酿基}胺基）味。定小基]磺醯基}苯甲酸； 3-{[4-({[2’-乙基-3-(三氣甲基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）嗓啶+ 基]磺醯基}苯甲酸； 3_{[4_({[2’-異丙基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]石黃醯基}胺基）味咬 -1-基]石黃醯基}苯甲酸； H[4-({[2f-氟基各(三氟甲基）聯苯_4_基]磺醯基}胺基)旅啶+ 基]績醯基}苯甲酸； 3·{[4-({[2’-乙醯基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基丨胺基條啶 -1-基]石黃醯基}苯甲酸； H[4-({[2f·乙氧基_3-(三氟甲基）聯苯I基]石黃醯基}胺基）旅啶 -1_基]石黃酸基}苯甲酸； 125843 -48- 200829552 3-{[4_({[2L丙氧基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基)喊ϋ定 -1-基]石黃醯基}苯甲酸； 3-{[4-({[2’-(甲氧基甲基）-3-(三氟甲基）聯苯冰基]確酸基}胺基）喊啶-1-基μ黃醯基}苯甲酸 3-{[4-({[2W-二甲基各(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）旅啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3- {[4-({[2 55 一氣-3-(二氣甲基）聯本-4-基]石黃酸基}胺基）味17定 -1-基]磺醯基}苯甲酸 f、 44(喊啶-4-基胺基）磺醯基]-3’_(三氟甲基）聯苯基-2-羧醯胺； 4’-[({1-[(6-氣基峨淀-3-基）魏基]喊咬_4-基}胺基）續醯基]_3’_(三氟甲基）聯苯基-2-羧醯胺； 4- 溴-Ν-(1-{[6-(二甲胺基 >比啶_3_基機基}嗓啶冬基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-(l-{[6-(二甲胺基）吡啶-3-基]羰基}哌啶_4-基）各(三氟甲基）聯本基-4-續酿胺； ( 4-溴-則H4-(二甲胺基）苯甲醯基]喊啶-4_基卜2-(三氟甲基）苯確酸胺； Ν-{1-[4-(二甲胺基）苯甲醯基]味啶_4_基卜3•(三氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(2-氯基吡啶-3-基）獄基]略啶冬基}_3《三氟曱基）聯笨基-4-績酸胺； N-(l-{[6-(甲胺基风啶-3-基]幾基冰啶_4_基）各(三氟甲基）聯本基-4-績隨胺； N-(l-{[2-(甲胺基 >比唆-3-基懷基卜辰κ基）各(三氟曱基）聯 125843 -49- 200829552 苯基-4-磺醯胺； N-(l-{[2-(二甲胺基）吡啶_3_基機基}哌啶冰基）·3_(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺， 4-溴善{1-[3_(二甲胺基）苯曱醯基]喊啶斗基卜1(三氟甲基）苯磺醯胺； 1 N-{H3-(二甲胺基）苯甲醯基幛啶_4_基}·3_(三敗曱基）聯苯基-4-績酿胺， 2’-氣-Ν-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基+磺醯胺； 2’-甲氧基-N·哌啶基各(三氟甲基）聯苯基冬磺醯胺； 2’-氟基-6’-曱氧基_N_哌啶冰基各(三氟甲基）聯苯基+磺醯胺； N-哌啶冬基_2，_(三氟甲氧基）士(三敦曱基）聯苯基_4_磺醯胺； N-成.定_4_基-3-(三氟曱基^，，以，，—三聯苯冬確醯胺； 2’-苯氧基-Ν_嗓啶_4_基各(三氟曱基）聯苯基冬磺醯胺； Ν-{4’-[(哌啶-4-基胺基）績醯基]-3，_(三氟曱基）聯苯-2_基丨乙醯胺； 2’-經基-Ν碌。定_4_基各(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺； 4’-[(哌啶-4-基胺基）磺醯基]_3Η三氟甲基）聯苯基_2_羧酸 N-喊淀_4ϋ(2-嘧吩基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-({[2’-氯基-3<三氟甲基）聯苯|基]續醯基}胺基辣啶]遗酸第三-丁酯； 4-({[2’-甲氧基；(三氟甲基）聯苯斗基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 125843 -50- 200829552 4-({[2’-氟基-6’-甲氧基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]磺醯基丨胺基）哌啶-1_羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-(三氟甲氧基）-3-(三氟甲基鴻笨冰基]磺醯基丨胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯； ‘({[3-(二氟甲基）-1，1\2’，1”-三聯苯_4_基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-({[2f-苯氧基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基}胺基）喊啶小羧酸第三-丁酯；冬({[2’·乙醯胺基各(三氟甲基）聯苯斗基]磺醯基}胺基）喊啶 -1-羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-羥基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]續醯基丨胺基）喊啶小羧酸第三-丁酯； 4’-({[1_(第三-丁氧羰基）味啶_4-基]胺基丨磺醯基）-3，_(三氟甲基）聯苯基-2-魏酸 4-({[4-(2-違吩基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； (4-{[4-({[4-溪基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基丨胺基）喊啶小基] 羰基}苯基）甲基胺基甲酸第三·丁酉旨 (4-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯_4_基]磺驢基}胺基）喊啶基機基}苯基）胺基甲酸第三-丁基甲酉旨 4·溴-Ν_{1-[4-(甲胺基）苯甲醯基]喊啶基卜2_(三ι f基）苯磺醯胺； Ν-{1·[4_(甲胺基）苯甲醯基]略啶冬基}各(三氟甲基）聯苯基 -4-磺醯胺； 125843 -51 - 200829552 (2R)-2-{[4-({[4-演基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）味啶小基]魏基}四鼠卩比洛-1-竣酸第三·丁自旨； 4-演-N-(l-D-脯胺酸基哌啶+基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2R)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶小基機基}-N-第三-丁基四氫吡咯小羧醯胺； (2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶+基] 羰基}苯基）胺基甲酸第三-丁 _ (3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶基] f 幾基}苯基）胺基甲酸第三-丁酉旨 (4-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基] 羰基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯 (2-{[4-({[3-(二氟曱基）聯苯·4-基]續臨基}胺基底咬基]獄基}苯基）胺基曱酸第三·丁酯 (3-{[4-({[3-(二氟甲基）聯苯-4-基]確酸基}胺基）喊。定基]獄基}苯基）胺基曱酸第三-丁酯 (4-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基冰咬+基]魏基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯 4-[({4-[1_(第三丁氧羰基）-1Η-吡咯-2-基]冬(三氟甲基）苯基} 磺醯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三-丁酯； N_哌啶斗基-4-(1Η-吡咯-2-基）-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； N-[l-(2-胺基苯甲醮基）成咬-4-基]-4-溴基-2-(三氣曱基）苯石黃醯胺； N-[l-(3-胺基苯甲隨基）喊咬-4-基]-4-漠基-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺； 125843 -52- 200829552 N-[l-(4-胺基苯甲醯基）哌啶冰基]_4_漠基_2_(三氟曱基）苯磺醯胺； Ν-[1·(2-胺基苯甲醯基）哌啶冰基>3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺； N-[l-(3-胺基苯甲醯基）哌啶+基]各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； N-[l-(4-胺基苯甲醯基）哌啶冬基]各(三氟甲基）聯苯基_4-磺醯胺； ί 4·溴善(1-{2-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶_4_ 基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴-N-(l-{3-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基丨哌啶一4_ 基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4·溴-N-(H4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]笨甲醯基}哌啶冰基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-(1-{2ΗΧ第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基丨哌啶斗 & 基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4_磺醯胺； N-(l-{3-[(第三_ 丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基丨哌啶+ 基）-3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺；第三丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶冬基）-3-(三氧甲基）聯苯基冬磺醯胺； Ν·{Η(6·氯基咐啶-3-基）羰基]哌啶I基}冰(111_吡略·2_ 基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-(l_乙醯基哌啶斗基H_(1H_吡咯_2_基）_2_(三氟甲基）苯碏醯胺； a 125843 -53 - 200829552 2’-氯-Ν-{1·[(6-氣基吡啶_3_基）羰基]哌啶冰基}·3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶各基）羰基]哌啶冰基卜2，·甲氧基各(三氟甲基）聯苯基-4-石黃醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）羰基]哌啶_4_基}_2L氟基_6,_甲氧基各(三氟甲基）聯苯基—4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡咬-3-基）幾基]喊啶_4-基}_2，_(三氟甲氧基）-3_ (三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶_3_基凍基]喊啶+基}各(三氟甲基）· υΆΓ-三聯苯斗磺醯胺； N-{l-[(6-氯基吡啶_3_基）幾基]喊啶_4_基卜2,_苯氧基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν_{4’-[({1-[(6-氯基吡啶-3-基）羰基]哌啶-4_基丨胺基）磺醯基]-3*-(三氟甲基）聯苯_2-基}乙醯胺； N-{H(6_氯基吡啶；基）幾基]味啶基卜2，-羥基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績酸胺； 4’-[({1_[(6-氯基吨。定各基）魏基]喊σ定冬基}胺基）續醯基]-3^(三氟甲基）聯苯基-2·叛酸 Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]喊啶冬基}_4-(2^塞吩基）_2_(二氟甲基）苯石黃酸胺； 4-({[2’-氰基-3-(三氟甲基）聯苯|基]績酸基}胺基）略啶+羧酸第三-丁酯； 2^氰基·Ν-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基冬磺醯胺； N-{H(6-氯基吡啶_3_基德基瓜啶冰基卜2，·氰基_3_(三氟甲 125843 -54- 200829552 基）聯苯基-4-績驢胺； 4-(1-乙醯基-1H-吡咯-2-基）-Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]嗓 °定_4-基}-2-(三敦甲基）苯石黃gf胺； {2-[4-({[4->臭基-2-(三氟甲基）苯基]石黃酿基}胺基)喊咬+基酮基乙基}胺基甲酸第三·丁酯 4-溴-N-(l-甘胺醯基哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-(l-乙醯基喊啶-4-基）-4-(1-乙醯基-1H-吡咯-2-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； {2-酮基-2·[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶+ 基]乙基}胺基甲酸第三-丁酯 N-(l-甘胺醯基喊口定-4-基)-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃醯胺； 4-溴-Ν-{1·[Ν-(第三-丁基胺甲醯基）甘胺醯基]哌啶冰基}-2_(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-{1-[Ν-(第三-丁基胺甲醯基）甘胺醯基]哌啶-4-基}-3-(三氟曱基）聯苯基-4·績酿胺； 4-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]石黃酸基}胺基）喊。定-1-基] 爹炭基}-Ν-第二-丁基ρ底唆-1-魏酿胺； 4-{[4-({[4-漠基-2-(三就甲基）苯基]石黃酿基}胺基）喊唆基] 罗炭基} -N-第二-丁基味咬-1 -碳硫酿胺； {2-[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基]-1，1-二甲基-2-酮基乙基}胺基甲酸第三-丁酯； {1，1-二甲基-2-酉同基-2-[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]石黃酸基} 胺基）喊啶小基]乙基}胺基曱酸第三丁酯； N-[l-(2-甲基丙胺酸基）喊σ定-4-基]-3·(三氟曱基）聯苯基-4-石黃 125843 -55- 200829552 醯胺； 3_{[4-({[2’-氰基各(三氟甲基）聯苯-4-基]續醯基}胺基）味啶小基]磺醯基}苯甲酸； (2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[3-(二氟甲基）聯苯冰基]石黃酷基}胺基）哌啶-1-基]羰基}四氫吡咯小羧醯胺； 4_溴善{1-[N-(第三-丁基胺甲醯基）-2-曱基丙胺醯基]喊啶斗基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-{1-[N-(第三·丁基胺曱醯基）-2-甲基丙胺醯基]喊啶斗基}-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺； N-{1_[(6-胺基吡啶各基）幾基]味啶冰基}_4·溴基-2-(三說甲基）苯績醯胺； (3S)-3-{[4_({[4#基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基丨胺基）味咬+ 基]魏基}四氫外1：略+缓酸第三·丁醋； (3R)-3-{[4-({[4-演基1(三氟f基）苯基]績醯基}胺基）味啶+ 基]$厌基}四氮卩比嘻-1 -缓酸第三_ 丁 g旨； 4_溴-N-{1-[(3S)-四氫吡咯各基羰基]喊啶冰基}_2_(三氟甲基苯磺醯胺； & 4-溴-N]H(3R)-四氫吡咯各基羰基條啶_4•基}_2_(三氟甲基苯績酸胺； (3S)-3-{[4-({[3-(二氣甲基）聯苯冬基]磺醯基丨胺基）哌啶：基羰基}四氫吡咯-1-羧酸第二_丁酯· (3R)-3-{[4-({[3·(三氟 $ # 氧甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基）嗓啶：式羰基}四氫吡咯小羧峻第三·丁酯； ^ N-{H(3S)-四氫吡咯、）# 、基幾基]味唆_4-基}-3-(二I甲基）聯笨 125843 -56- 200829552 基-4-績酿胺； N-{l-[(3R)-ra氫吡咯-3-基羰基]喊啶_4-基}-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； (2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[2，-氰基各(三氟甲基）聯笨冰基]石黃醯基}胺基）哌啶小基]羰基}-5-酮基四氫吡咯-1-羧醯胺； (2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[4，-氟基-3-(三氟甲基）聯笨-4-基]確酸基}胺基）喊咬-1-基]魏基}-5_酮基四氳叶1：哈-1-叛驢胺； (2S)-N-第三-丁基-2_{[4·({[2，，4，-二I -3-(三氟甲基）聯苯冰基] 石頁基}胺基）喊咬-1-基]幾基}-5-i同基四氮p比洛-1-緩S蓝胺； (2S)-2-{[4-({[2’，3-雙（三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌咬小基機基卜N-第三-丁基-5-酮基四氫吡咯小羧醯胺； 2’-氰基各(三氟甲基）-Ν-(1-{[6-(三氟甲基比啶-3-基機基卜展 °定-4-基）聯苯基-4-績蕴胺； (3S)-3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶+ 基]魏基}-N-第三-丁基四氫ίτ比σ各-1-魏醯胺； (3R)-3-{[4-({[4-溴基Κ三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+ 基機基}-N-第三-丁基四氫？比π各_1_羧酿胺； (3S)-N-第三·丁基_3_{[4-({[3-(三氟曱基）聯苯冬基]磺醯基}胺基）旅°定小基機基}四氫卩比洛小魏酿胺； (3R)-N-第二-丁基-3-{[4-({[3·(三I甲基）聯笨-4-基]績酉！基}胺基）味0定-1-基機基}四氫ρ比嘻-1-魏醯胺； N-[l-(嘧啶-5-基羰基）哌啶-4-基]各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； N-[l-〇合畊_4_基^基）喊唆冰基]_3_(三氟甲基）聯苯基冰續酿 125843 -57- 200829552 N-[l十比畊-2-基羰基）略啶冰基]_3_(三氟甲基）聯苯基冰瑣醯胺； 4-溴-N-(l-{[(3S)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯各基]羰基}哌唆-4-基）-2-(三氟1甲基）苯石黃醯胺； 4-/臭-N-(l-{[(3R)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯各基機基）喊啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-(l-{[(3S)-l-(2,2-:甲基丙醯基）四氫吨略各基機基卜瓜咬_4· 基）-3-(二氟甲基）聯苯基石黃臨胺； N-(l-{[(m)-l-(2,2-二甲基@醯基）四氫峨洛各基]幾基冰咬 -4·基）·3_(二氟甲基）聯苯基冰磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在式I化a物之某些具體實施例中，藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。里… 式I化合物可用以調制經分泌性。此種化合物有利於治療骨折質疏鬆症，及用於治療關節炎、个平滑肌瘤、急性髓樣白血病、傷免疫炎性病症’譬如格雷武司氏之捲縮相關蛋白質-1之活折，以及骨質病症，包括骨、慢性阻塞肺病、軟骨缺陷、傷口癒合、前列腺癌，自身

在其他具體實施例中，本發明係關於組合物，其包含至 125843 -58- 200829552 少一種式i化合物或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，及 :或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。：種組合物包括供治療或控制骨頭之疾病狀態或症狀之醫藥組合物。在某些具體實施例中，此組合物包含一或多種式ι化合物之混合物。本务明之另一方面係提供一種製備式1化合物或其藥學上可接受鹽之方法：

Rs I 或其藥學上可接受之鹽；其中：

Ri為Η、i基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基； R2為Η、_基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中R2之任何芳基或雜芳基部份可視情況被i至5 個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、羧基、烷氧烷基、烷胺基、二烷胺基、氰基、_基、烷羰基、胺基羰基、烷 125843 -59- 200829552 胺基幾基、烧魏基胺基、二烧胺基幾基、芳胺基幾基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R3為Η、鹵基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或全氣烧基； R4為鹵基、烧基、氰基、環烧基、芳烧基、硝基、全氟烷基或全氟烷氧基； R5為Η、烷基、烷胺基、環烷基、環烷胺基、烷氧基、烧氧烧基、芳基、芳烧基、芳胺基、胺基隸基、胺基烷基、烷胺基羰基胺基烷基、雜芳基、雜芳基胺基、雜環烷基或雜環烷基胺基，其中R5之任何芳基、雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、烧氧基、嗣基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、烧胺基烧胺基、二烧胺基烧胺基、统胺基二烧胺基、二烧胺基二烷胺基、氰基、羧基、鹵基、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺基烷基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷胺基羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為羰基、硫代羰基、磺醯基、亞颯、次烷基或直接鍵結； 125843 -60- 200829552 此方法包括：使式ΙΑ化合物：

S02C1 r4 ΙΑ；與式ro化合物反應其中 r3

IB；若W為X-R5，則形成式I化合物；或若W為保護基，則形成式化合物，且此方法進一步包括以下步驟：使式1C化合物去除保護：

r3

R4 〇2

1C；以形成式ID化合物：

〇2 rtish R3 ID;且使式ID化合物與R5-X_Ga反應；其中GA為活化基團，於是形成式I化合物。在一項更特定具體實施例中，活化基團係選自包括鹵基、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、酯、環氧化物或酸。在另一項更特定具體實施例中，保護基係選自包 125843 -61 - 200829552 括BOC、爷基、乙醯基、PMB、烧基、Fm〇c、cbz或三氣乙醯基、甲苯石黃酸基及三苯甲基。

C 某些式I化合物係含有立體原碳原子或其他對掌性元素，且因此會獲致立體異構物’包括對掌異構物與非對映異構物 H ’ I發明係關於式I化合物之所有立體里構物，以及該立體異構物之混合物。在整個本申請案中，、未指示關於不對稱中心之絕對組態之化合物含個別立體異構物，以及立體異構物之混合物。㈣㈣光[(+)、㈠及（±)]之指稱，以區別對掌異構物彼此，及盥外消旋物區別。再者，於整個本申請案中，指稱用 j示相：立體化學’採用化學文摘慣耗，其係自動地 ‘疋R*至最低編號之不對稱中心。 /ίΓ之—些具时_中，—種對掌異構物可被提貫貝上不含其相應之對掌異構物。因此，指稱-種對掌異構物為實質上不含其相應對掌異構物，表示 C/ 分離技術被單離或分離，或經製備，以致能夠實質上、不工含其相應之时異構物。於本文中❹ 謂顯著地較似^之相應„異構物存在 ^ 施例中’相對於所要之對掌異構物，低於約9。重量;：:：應對掌異構物係存在，更佳係低於約1重量％。較佳二析法卿C)，及對掌性：：：性能液相層混合:單離’或較佳對拿異構物可藉本文中所述=: 備。製備對掌異構物之方法係插述於例〜s等人，對; 125843 -62- 200829552 異構物,分濟赛# 及摩我（Wiley Interscience，New York，1981); Wilen，S.H·等人，33 ·· 2725 (1977); Eliel，E.L.碳 /6 含 # 之立邀 /fc # (McGmw-HiU，NY，1962);及 Wilen，S.H·庠禽痧輿尤學摩為1之4，第268頁（E.L. Eliel編著，Notre Dame大學出版社， Notre Dame，IN 1972)中，其每一件係據此以其全文併入供參考。下述合成圖式係經設計，以說明而非限制關於製備式I 化合物之一般程序。所使用之試劑可無論是市購獲得，或 (’ 可藉由文獻中所述之標準程序製備。所意欲的是，本發明之範圍係涵蓋所有異構物（對掌異構與非對映異構），及所有混合物，包括但不限於外消旋混合物。本發明化合物之異構形式可使用熟諳此藝者已知之方法，或藉由為立體特異性或不對稱之合成方法分離或解析。圖式1 1

la

TEA, DCM lb HC1，EtOAc -> r5z -

125843 -63 - 200829552 如涿4」中所不，式i化合物可製自中間物以與比，自經適當取代之芳基氯化石黃醒類⑻與4_胺基嗓。定類_開始。氯化磺醯類可市購獲得，於fL 1 ^ 於文獻上已知，或根據關於製備

氯化確醯類所已知且經建立之方法製成，包括在本文件之實驗段落中所舉例之程序，其化尺4均如前文定義。IIIa，其中w為熟諳此藝者已知之可接受保護基，譬如第三-丁氧幾基、咖或趾，可市講獲得，文獻上已知，或根據關於製備經保護之4-胺基哌啶類所已知且經建立之方法製成。仏化合物可以酸’或藉由關於替代保護基之適當試劑系統，處理數小時或必要時更Α，以提供中間物比。式比中間物可以親電子性來源’譬如但不限於W，其中ζ為錯酿基齒化物、經活化之酸、異氰酸_、異硫氰酸_化物，在適料，於酸清除劑存在下處理，而產生式Μ合物。圖式2

1 · R5Z，TEA，DCM 2. HC1 Illb h2n

f x、r5 IIIc IIIc5 TEA, DCM —--^

R5 I

II 或者，如涿4·2中所示，式I化合物可掣白 J表目如刚文所述之中間物II與IIIc。Illb以如前文定義之iz處理，接著使用可接受之程序移除保護基W，譬如酸處理以移除B〇c保護基，產生中間物IIIc。中間物mb，其中w為熟諳此藝者之 125843 •64· 200829552

可接受保護基，譬如第三丁氧基羰基或tBOC，可市蹲择得文獻上已知，或根據已知且經建立之方法製成。圖式3

在嚴中，中間物Ic可經由以鈀觸媒，於芳基二經基硼烧或任何其他適當芳基二羥基硼烷酯物種存在下處理，被轉化成如本文定義之式Id化合物或中間物。中間物Ic亦可以虱化物來源，譬如氰化鋅，於鈀觸媒存在下處理，以提供式16化合物或中間物。此外，中間物Ic可以試劑，譬如丁基鋰，進行金屬自素交換，以形成芳基鋰複合物，其玎 X親电子f生來源，譬如氟化芳基磺醯，使反應淬滅，以提仏式If化口物或中間物。式Ic_f化合物係表示式la化合物，且可藉由4文所述之方法被精巧地製成式lb與I化合物。 125843 -65 · 200829552 圖式4

嚴4係代表但不限於進一步精巧地製成式Ig化合物，以達成式Ih化合物。酸譬如中間物IV之活化作用，可以活化試劑’譬如EDC，或根據關於製備經活化酸類所已知且經建立之方法進行，包括在本文件之實驗段落中所舉例之程序，接著與中間物lb反應，提供化合物ig。化合物g之保護基w可如前文所述被移除，獲得Ih。Ih與親電子性試劑，譬如R6Z(其中心為烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、烷胺基、 (芳胺基、雜芳基或雜芳基胺基，且Z為磺醯基函化物、經活化之酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯或鹵化物，在適當時於酸清除劑存在下），在適當溶劑譬如DCM或THF中之反應，係提供式li化合物。式^'^及^化合物係表示式〗化合物，其中X為.基，且Rs為經適當取代之雜環院基。在某些具體實施财，本發明係關於組合物，其包含至少一種式I化合物或其立體異構物或藥學上可接受/之鹽7及 -或多種藥學上可接受之载劑、賦形劑或稀釋劑。此合物係根據-般醫藥配方程序製成，例如在細咖㈣醫 125843 -66 - 200829552

學，第 17 版，AlfonoR.Gennar(K ρ*χ /10δςχ j, ， ck 出版公司（Easton, )()中所述者，其係以全文併於本文供參考。率學上可接受之載劑係為可與配方中八干上可接受之載劑。巾、他成份相容且為生物學式I化合物可以口服方式或非羽用殺越非'工腸方式投藥，純粹或併用 =湖。可應用之固體載劑可包括—或多種物質，〃、亦可充作矯味劑、潤滑劑、流劑、屡縮助劑、黏合劑、H、填料、助士士 J片劑朋解劑或包膠物質。在粉 ’載劑為細分固體，其係與細分活性成 !1，活性成份係與具有必要壓縮性質之載劑以適當= 古丄各狀，、大小。粉末與片劑較佳係含有鬲達99%之活性成份。適 ^ ^ nt ^ 立载诏包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎮、滑石、糖類、乳巧辛、甲美孅給丰錢糊精、澱粉、明膠、纖維常f基纖維素、幾甲基纖維素納 & 低熔點蠟類及離子交換樹脂。 ’ 土四風吡咯、液體載劑可用於製備溶液、劑。、、*从少/八1孔化，夜糖漿及酏活!·生成伤可被溶解或懸浮於藥學上中，譬如水、有機溶劑、兩去”人又之液體載劑如增溶劑、乳化劑、緩j : 適當醫藥添加劑，譬 r Γ * 防腐劑、增甜劑、終呋懸洋劑、增稠劑、箬洛制 ^場味劑、節劑。供口服與非、率:^調節劑、安峨 (特別是含有如上ST液體載劑之適當實例包括水幾甲其,… 劑，例如纖維素衍生物，較佳為羧T基纖維素鈉溶液）仏為子頦（包括早羥醇類與多羥醇類， 125843 -67- 200829552 例如二醇類）及其衍生物，以及油類（例如經分餾椰子油與花生油）。對非經腸投藥而言，载劑亦可為油性酯，譬如油酸乙酯與肉豆蔻酸異丙酯。&菌液體载劑係被使用於無菌液體形式組合物中，供非經腸投_。供加壓組合物用之液體載劑可為鹵化煙或其他藥學上可接受之推進劑。液體醫藥組合物，其係為無菌溶液或懸浮液，可藉由例如肌内、腹膜腔内或皮下注射投藥。$菌溶液亦可以靜脈内方式投藥Μ共口服投藥之組合物可呈無論是液體或固體形式。式！化合物可以直腸方式或陰道方式投藥，呈習用检劑形式、。對於藉由鼻内或枝氣管内吸人或吹人投藥，式ζ化合物可被調配成含水或部份含水溶液，錢其可以氣溶膠形式被利用。式I化合物亦可以經皮方式，經由使用含有活性化合物與载劑之經皮貼藥投藥’該载劑係對活性化合物呈惰性，對皮膚無毒性，且允許藥劑經由皮膚傳輸，供系統吸

收至血流中。載劑可採取任何數目之形式，譬如乳膏盘軟膏、糊劑、凝膠及閉塞裝置。乳膏與軟膏可為無論是油在水中型或水在油中型之黏稠液體或半固體乳化液。包含婉分散於石油或親水性石油中之可吸收粉末而含有活性成份之糊劑亦可為適當。多種閉塞裝置可用以釋出活性成份進譬如半透膜’其係覆蓋含有活性成份而具有或禾/、有載劑之儲器，或置係為文獻上已知。之基質。其他閉《醫藥組合物較佳係呈單位劑型’例如作成片劑、膠囊、 125843 -68- 200829552 粉末、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒中’組合物係被再分成含有適當量活性二此種形式單位劑型可為包裝組合物，例如小包^份之單位劑量；迩益士姑匕知末、小玻瓶、安瓿、預充真之注射器或含有液體之 dd 办丨丄柳4々u 条展0早位劑型可為幻如膠囊或片劑本身，或其可為適物，呈包裝形式。 “數目之任何此種組合

對病患所提供之量係、依正被投予者為何，投藥目的，譬如預防或治療’及病患狀態’投藥方式等而改變。在户療應用上’係對已經患有疾病之病患提供式工化合物，盆；係足以治癒或至少部份改善該疾病之徵候及其併發症。足夠達成此目的之量係被定義為”治療上有效量”。欲被用於治

療特定病例之劑量’必須主觀地由負責醫師決定。所涉及之變數包括特定病症及病患之大小、年齡及回應型式。化合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式或局部方式投予皮膚與黏膜。一般日服劑量係依特定化合物、治療方法及所治療之症狀而定。一般日服劑量對於口服應用為001 _ 1000毫克/公斤，較佳為0.5 _ 500毫克/公斤，而對於非經腸應用為0.1 - 100毫克/公斤，較佳為0·5 _ 50毫克/公斤。在某些具體實施例中，本發明係針對式J化合物之前體藥物。於本文中使用之”前體藥物” 一詞，係意謂可於活體内，藉由代謝方式（例如藉由水解作用）轉化成式I化合物之化合物。各種形式之前體藥物係為此項技藝中已知，譬如於例如 Bundgaard (編著），前體藥物之設計，Elsevier (1985); Widder 等人（編著），酶學方法，第4卷，大學出版社（1985); 125843 69- 200829552

Krogsgaard-Larsen等人（編著），，，前體藥物之設計與應用”，藥物設計與發展之教科書，第5章，113-191 (1991)，Bundgaard等人，藥物傳輸回顧期刊，8 : 1-38 (1992)，Bundgaard，醫藥科學期刊，77 : 285及其後文（1988);及Higuchi與Stella (編著），前體藥物作為新穎藥物傳輸系統，美國化學學會（1975)中所討論者’其每一項係據此以其全文併入供參考。【實施方式】實例下述實例係為本發明某些具體實施例之說明例，而不應被邊為是限制本發明之範圍。所使用之試劑可無論是市購獲得’或可藉由文獻中所述之標準程序製備。採用acd NamePro軟體’以產生下述實例之iupac名稱。下述實例之 IUPAC名稱係表示中性或自由態鹼形式。化合物係無論是經單離為自由態鹼或其相應之鹽酸鹽，按實驗程序中所指示。化合物之純度，在指出之情況下，係藉由分析HPLC，使用下列條件測定：Waters Xterra RP18 HPLC管柱（3·5米，15〇毫米L X 4·6毫米ID)，4(rc柱溫，h2毫升/分鐘流率，光二極體陣列侧⑽.彻毫微米），15至9_之線性流動相梯度液，歷經H)分鐘，在95%B(流動相A:在水中之1〇_甲酸銨， pH3·5/流動相B: 1:丄甲醇/乙腈）下保持$分鐘。所意欲的是，本發明之範圍係涵蓋所有異構物（對掌異構與非對映異構），及所有混合物，包括但不限於外消旋混合物。本發明化合物之異構形式可使用㉟諳此藝者已知之方&，或藉由立體特異性或不對稱之合成方法分離或解析。曰 125843 -70- 200829552 實例1，三-丁酯 4_({[2-(三氟甲基）苯基】磺酿基}胺基 >底啶小羧酸第將氯化2-二氟甲基苯磺醯^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 、毛兄，3笔4耳）添加至4-胺基嗓唆-1-緩酸第三-丁酯（6〇1毫克 > 毛兄 3¾莫耳）與三乙胺①·83 宅升，6毫莫耳）在二氯甲焓 ” Τ坑（10毛升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌16 _ 視评小時。以水（2 X 10毫升）洗滌有機相，並拋棄水相。於直处由& α人 ^ ^於具二中移除二氯甲烷，並使所形成之殘留物藉急驟式營;主厣# 7^ f W&狂層析純化，使用醋酸乙酯與己烷 (20-50%)之梯度液，而造成4-({[2_(三貌甲基戍基博醯基）胺基）喊咬-1-羧酸第三-丁酯（1·25克，"％)之單離。 MS (ES-) m/z 407.1 ; HPLC 純度 1〇〇%，Rt9.3 分鐘 HRMS: aCl7H23F3N2〇4S + H+之計算值 4〇9.14034;實測值（ESI， [M+H-C4H8]+) 353.0737 ；實例2， 4_({[5_溴基-2-(三氟甲氧基）苯基】磺醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三丁酯以類似實例1之方式，使用氯化5-溴基-2-三氟曱氧基-苯磺醯，以製備4-({[5-溴基-2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯（1.6克，99%)。 MS (ES-) m/z 500.9 ； HPLC 純度 100%，RT0.3 分鐘 HRMS:對 C17H22BrF3N205S+ H+之計算值 503.04576;實測值 (ESI，[M+H-C4H8]+) 446.981 ; 實例3， N-旅啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺使4-({[2-(三氟甲基）苯基]磺酿基}胺基）味咬-1-魏酸苐二-丁 125843 -71 - 200829552 醋（1.0克’ 2·5毫莫耳）溶於醋酸乙酯中，並添加HC1在醋酸乙酉曰中之飽和溶液，及攪拌。白色固體沉澱，且在16小時後，藉抽氣過濾收集固體，而造成N_哌啶冰基-2_(三氟甲基）苯磺醯胺之單離，為鹽酸鹽（〇·78克，9〇%)。 MS (ES+) m/z 308.8 ； HPLC 純度 100%，RT4.7 分鐘； HRMS:對 C12H15F3N202S + H+之計算值 309.08791;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 309.0869 ； ( 實例4， 3-{[4_({[2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)喊啶小基】續醯基}苯曱酸於N-♦咬-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（〇11毫克， 0.32毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中之經攪拌漿液内，添加三乙胺（0.1毫升，0.72毫莫耳），接著為3_(氯基磺醯基）苯曱酸（79毫克，0.36毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌16小時。將有機相以2N HC1水溶液（2x)，接著以鹽水洗滌，以無水 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之固體懸浮於二 L'氯甲烷中，並過濾，獲得3_{[4-({[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基} 胺基）喊啶-1·基]磺醯基}苯甲酸（90毫克，50%)。 MS (ES+) m/z 492.7 ； HPLC 純度 100%，RT8.4 分鐘；

HRMS ··對 Ci 99 F3 N2 〇6 S2 + H+ 之計算值 493.07094;實測值（ESI

[Μ+ΗΠ 493.0698 ; 實例5 ; 4-({[4-演基-2-(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基)喊咬小缓酸第三-丁酯 125843 -72- 200829552 以類似實例1之方式，使用氣化4·溴基冬(三氟曱基）苯磺醯，以製備4-({[4-漠基-2-(三氟曱基）苯基]續醯基}胺基）ρ辰啶小羧酸第三·丁酯（412毫克，84%)。 MS (ES-) m/z 484.9 ； HPLC 純度 100.0%，RT 11.3 分鐘； HRMS:對 + 之計算值 487·〇5〇85;實測值 (ESI, [M+H-C4H8]+) 430.9865 ; 實例6 ; 4-({丨4_溴基！(三氟曱氧基）苯基]磺醯基}胺基)喊啶小 ( 羧酸第三-丁酯以類似實例1之方式，使用氣化4-溴基-2-(三氟曱氧基）苯磺醯，以製備4-({[4-溴基-2-(三氟甲氧基）苯基]績醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯（422毫克，84%)。 MS (ES-) m/z 500.9 ； HPLC 純度 100.0%，RT 12.1 分鐘 HRMS:對 Ci 7H22BrF3N205S +H+之計算值 503.04576;實測值 (ESI，[M+H-C4H8]+) 446.9788 (i 實例4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基】績醯基}胺基户展啶小羧酸第三-丁酯以類似實例1之方式，使用氣化2,5-雙（三氟甲基）苯磺醯，以製備4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三·丁酯（422毫克，84%)。 MS (ES-) m/z 475.0 ； HPLC 純度 100.0%，RT 10.1 分鐘； HRMS:對 C18H22F6N2〇4S + H+之計算值 477.12772;實測值(ESI， 125843 -73 · 200829552 [M+H-C4H8]+) 421.0635 實例8 ; 4-({[2-氣基_4_(三氟甲基）苯基】績醯基}胺基),底啶七幾酸第三-丁酯以類似實例1之方式，使用氣化2-氯基-4-(三氟曱基）笨石黃醯，以製備4-({[2-氯基-4_(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基)喊啶+ 羧酸第三-丁酯（400毫克，90%)。 MS (ES-) m/z 441.0 ； HPLC 純度 100.0%，RT 10.0 分鐘； C， HRMS :對 C17H22C1F3N204S + H+之計算值 443.10136 ;實測值 (ESI, [M+H-C4H8]+) 387.0366 貝例9 , 4_({[2_氣基-5-(二氟甲基）苯基】確酿基}胺基)喊咬小緩酸第三-丁酯以類似實例1之方式，使用氣化2-氯基士(三氟甲基）苯石黃醯’以製備4-({[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基)喊咬+ 羧酸第三-丁酯（355毫克，80%)。 MS (ES-) m/z 441.0 ； l HPLC 純度 100.0%，RT 1〇·〇分鐘； HRMS:對 C17H22C1F3N204S + H+之計算值 443.10136;實測值 (ESI，[M+H-C4H8]+) 387.0368 ; 貫例10, 4·{[(2,3·二氣苯基)確醯基】胺基冰咬_1_缓酸第三_丁奶以類似實例1之方式，使用氯化2,3_二氣苯磺醯，以製備 4·{[(2,3-二氯苯基）績醯基]胺基}喊咬-1邊酸第三·丁酯（现毫克，80%)。 MS (ES-) m/z 406.9 ； 125843 -74- 200829552 HPLC 純度 100.0%，RT 9.7 分鐘； HRMS:對 q ό Η: 2 Cl? N2 Ο* S + H+ 之計算值 4〇9 π% 丨；實測值（ESI， [M+H-C4H8]+) 353.011 實例11; 4-{[(2,4-二氣苯基)確醯基]胺基}哌啶小羧酸第三-丁酯以類似實例1之方式，使用氯化2,4_二氯苯磺醯，以製備 4-{[(2,4-二氯苯基）磺醯基]胺基}哌啶綾酸第三-丁酯〇28毫克，80%)。 MS (ES-) m/z 406.9 ; ( HPLC 純度 100.0%，RT 11.4 分鐘； 1111]\48:對(：161122〇2^2〇48 + 11+之計算值4〇9.〇7501;實測值阳1， [M+H-C4H8]+) 353.0087 實例Π ; 4-{[(2-甲基苯基)續醯基】胺基丨喊咬丄叛酸第三-丁酿以類似實例1之方式，使用氯化2-甲苯磺醯，以製備4-{[(2- 甲基苯基）續醯基]胺基}喊唆-1-敌酸第三-丁酯（272毫克， 77%)。 MS (ES-) m/z 353.0 ； HPLC 純度 100.0%，RT 10.6 分鐘； HRMS :對 C〗7H26N204S + H+ 之計算值 355.16860 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 355.1697 ；貫例13 ; 4-{[(2_氰基苯基)績醢基】胺基}p底咬-1-叛酸第三丁醋以類似實例1之方式，使用氯化2-氰基苯磺醯，以製備 4-{[(2_氰基苯基）磺驢基]胺基}喊唆-1-羧酸第三-丁酯（117毫克，32%) 〇 MS (ES-) m/z 364.0 ； 125843 -75 - 200829552 HPLC 純度 75.3%，9.6 分鐘； HRMS ·對 C! 7 H2 3 N3 04 S + H+ 之計算值 366.14820 ;實測值（ESI， [M+H]+) 366.1493 ; 貫例14，4-{[(2_頌基苯基）績酿基]胺基冰咬竣酸第三丁醋以類似實例1之方式，使用氯化2-硝基苯磺醯，以製備 4-{[(2-硝基苯基）績醢基]胺基卜辰咬小緩酸第三-丁 g旨（η?毫克，82%) 〇 MS (ES-) m/z 384.0 ； HPLC 純度 1〇〇·〇%，RT8.8 分鐘； HRMS:對 C16H23N306S+H+之計算值 386.13803;實測值（ESI， [M+H-C4H8]+) 330.0731 ；實例15 ; 4-溴喊啶-4-基-2_(三氟曱基）苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例5以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理，以提供4_溴善哌啶-4-基-2-(三氟曱基）笨石黃酸胺，為鹽酸鹽（310毫克，93%)。 MS (ES+) m/z 386.9 ； HPLC 純度 99.1%，RT6.2 分鐘； HRMS:對 C12H14BrF3N2〇2S + H+之計算值 386.99842;實測值 (ESI，[M+H]+) 387.0002 ; 實例16 ; 4_溴略啶-4-基_2-(三氟曱氧基）苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例6以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理，以提供4·漠-N-旅啶斗基-2-(三I曱氧基）笨磺酿月女’為鹽酸鹽（335毫克，99%)。 MS (ES+) m/z 402.9 ； 125843 -76- 200829552 HPLC 純度 99.1%，RT6.4 分鐘； HRMS:對 + 之計算值 4〇2·99333;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 402.9929 ; 實例17 ; Ν-哌啶-4-基-2,5-雙（三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例7以hci在醋酸乙酯中之飽和溶液處理，以提供Ν-哌啶-4-基-2,5-雙（三氟甲基）苯磺醯胺，為鹽酸鹽（210毫克，85%)。 MS (ES+) m/z 377.1 ； HPLC 純度 100.0%，RT6.3 分鐘； [M+H]+) 377.0791 ; ? 實例I8 ; 2-氣_N-喊啶+基_4_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例8以Ηα在醋酸乙酯中之飽和溶液處理，以提供2_氯_乂哌啶斗基斗(三氟甲基）苯磺醯胺，為鹽酸鹽（27〇毫克，99%)。 MS (ES+) m/z 343.0 ；

HPLC 純度 1〇〇·〇%，Rt6 〇分鐘； HRMS:對Ci2h14C1F3N2〇2S + h+之計算細剛3;實測值 (ESI, [M+H]+) 343.0505 ；貝例19，2_氣-]V_口辰咬且^ — A? 呀 < 基_5_(二氟甲基）苯磺醯胺以類似實例3之方式胳杏彳巧，將貝例9以HC1在醋酸乙酯中之餉和溶液處理，以提佴 1、2-鼠-N-嗓欠_4_基_5_(三氟甲基）苯碏胺，為鹽酸鹽（252毫克，92%)。 ” MS (ES+) m/z 343.0 ； 125843 -77- 200829552 HPLC 純度 100.0%，RT 5.9 分鐘； HRMS:對 C12H14C1F3N202S + H+之計算值 343.04893;實測值 (ESI，[M+H]+) 343.0479 ; 實例20 ; 2,3-二氣_N-哌啶-4-基苯磺醢胺以類似實例3之方式，將實例10以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理’以提供2,3-二氣-N-喊0定-4-基苯績酿胺’為鹽酸鹽（250 毫克，99°/〇)。 MS (ES+) m/z 308.9 ； C HPLC 純度 99.5%，RT5.1 分鐘； HRMS:對 q 丨％ 4 Cl2 N2 02 S + H+ 之計算值 309.02258;實測值（ESI， [M+H]+) 309.0233 ；實例21 ; 2,4-二氣-N-哌啶-4-基苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例11以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理，以提供2,4-二氯_N-哌啶-4-基苯磺醯胺，為鹽酸鹽（236 毫克，99%)。 MS (ES+) m/z 308.9 ； ί HPLC 純度 100.0°/。，RT 5.3 分鐘； HRMS:對 q 丨 4C12N2 02 S + H+ 之計算值 309.02258;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 309.0217 ；實例22 ; 2-曱基-Ν·哌啶-4_基苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例12以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理，以提供2-甲基_N-旅啶-4-基苯磺醯胺，為鹽酸鹽（171 毫克，89%)。 MS (ESI+) m/z 255 ； 125843 -78 - 200829552 HPLC 純度 100.0°/。，RT 4.0 分鐘； 11腸8:對012：«18：^2028 + 11+之計算值 255.11617;實測值田81， [Μ+ΗΠ 255.1157 ；實例23 ; 2-氰基-Ν-哌啶-4-基苯磺醯胺以類似實例3之方式，將實例13以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理’以提供2-鼠基-Ν-喊唆-4-基苯績酸胺’為鹽酸鹽（58毫克，92%)。 MS (ESI+) m/z 266 ； HPLC 純度 99.6%，RT3.3 分鐘； HRMS:對 C12H15N302S + H+之計算值 266.09577;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 266.0941 ; 貫例24，2-蝴基^咬_ _4_基苯項酿胺以類似實例3之方式，將實例14以HC1在醋酸乙酯中之飽和溶液處理’以提供2-确基-Ν-喊ϋ定-4-基苯橫酷胺’為鹽酸鹽（219 毫克，94%)。 MS (ESI+) m/z 286 ； HPLC 純度 99.6%，RT 3.7 分鐘； HRMS :對 C!丨叫 5N3 04 S + H+ 之計算值 286.08560 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 286.0829 ; 實例25; 2-[4-({[2-(三氟甲基）苯基I磺醯基}胺基)哌啶_1_基]乙醯胺於Ν-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，實例3 (74毫克，0.21毫莫耳）在丙酮中之懸浮液内，添加碘化鉀（催化量）與溴乙醯胺（33毫克，0.23毫莫耳）。將反應混合物加熱（50 125843 -79- 200829552 C，16小日守），並藉LCMS監測。於真空中移除溶劑，且添加水。以醋酸乙酯萃取產物，及濃縮至乾涸。使粗製殘留物藉急驟式層析純化，使用包含二氯曱烷與1〇%甲醇性二氣甲烷（0至80%)之溶劑系統。使經單離之自由態鹼溶於醋酸乙酯中，並以HC1氣體處理，而得2_[4_({[2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）味啶小基]乙醯胺之鹽酸鹽（72毫克，85%)。 MS (ESI+) m/z 366 ； HPLC 純度 100.0°/〇，RT4.6 分鐘； HRMS :對 Ci 4H〗8F3N3 03 S + H+ 之計算值 366 1〇937;實測值（ESI， [M+H]+) 366.1075 ；實例26; 3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基)哌啶+ 基】確醯基}苯甲酸以類似實例4之方式，將實例15以3-(氯基磺醯基）苯甲酸處理’以提供3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績gf基}胺基）哌啶小基]績醯基}苯曱酸（145毫克，83%)。 MS (ES+) m/z 570.9 ； HPLC 純度 96·9%，RT9.4 分鐘； HRMS:對 C19H18BrF3N206S2 + H+之計算值 570.98145;實測值 (ESI，[M+H]+) 571.0051 ; 貫例27，3-{[4-({[4-溪基_2-(三氟甲氧基）苯基]確酿基}胺基)喊唆 -1-基]磺醯基}苯甲酸以類似實例4之方式，將實例16以3-(氯基磺醯基）苯甲酸處理，以提供3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱氧基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸（152毫克，88%)。 125843 -80 - 200829552 MS (ES+) m/z 586.9 ； HPLC 純度 95.8%，RT9.5 分鐘； HRMS:對(319111861^3>120782+11+之計算值 586.97636;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 586.976 ; 實例28; 3-{[4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基】確醯基}胺基)喊啶小基】磺醯基}苯甲酸以類似實例4之方式，將實例17以3-(氯基磺醯基）苯甲酸處理，以提供3-{[4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌 °定-1-基]磺醯基}苯甲酸（166毫克，85%)。 MS (ES+) m/z 560.8 ； HPLC 純度 95.6%，RT 9.3 分鐘；實例29; 3-{[4_({[2-氣基斗(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基)旅啶小基]續醯基}苯甲酸以類似實例4之方式，將實例18以3-(氯基磺醯基）苯甲酸處理，以提供3-{[4·({[2-氣基_4-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）峰咬-1-基]石黃醯基}苯甲酸（13〇毫克，70%)。 MS (ES+) m/z 526.8 ； HPLC 純度 93.9%，RT9.2 分鐘；實例3〇; 3_{[4_({[2_氣基_5_(三氟曱基）苯基】績醯基）胺基)痕啶-][_ 基]續醯基}苯甲酸以類似實例4之方式，將實例19以3_(氯基磺醯基）苯甲酸處理’以提供3-{[4-({[2_氯基·5_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基]磺醯基}苯甲酸（11〇毫克，6〇%)。 MS (ES+) m/z 524.8 ； 125843 _ 81 · 200829552 HPLC 純度 94·0%，RT9.1 分鐘；實例31 ; 3-[(4-{[(2-硝基苯基）磺醯基】胺基}哌啶小基）磺醯基i 苯甲酸以類似實例4之方式，將實例24以3-(氯基磺醯基）苯甲酸處理’以提供3-[(4-{[(2-确基苯基)確醯基]胺基}喊咬_ι·基）續酉盛基]苯甲酸（73毫克，44%)。 MS (ES-) m/z 467.9 ； HPLC 純度 99.8%，RT 7.9 分鐘； ( HRMS : #C18H19N308 S2 + H+之計算值 470.06863 ;實測值（ESI， [M+H]+) 470.0748 ; 實例32，漠-Ν·{1·[(3_氰基苯基）續醢基]旅咬_4_基卜2-(三氣甲基）苯磺醯胺步驟1 : 4_({[4_溴基_2_(三氟甲基）苯基】績醯基丨胺基)喊啶+叛酸第三-丁酯於23°C下’將4-胺基-Ι-Boo喊咬（3.2克，15毫莫耳）與三乙胺（d 0.720，3.0毫升，22毫莫耳）在二氣甲烷（15〇毫升）中之溶液，以氯化4-溴基-2-(三氟甲基）苯磺醢（5 〇克，ι5毫莫耳）處理。1小時後，將反應溶液以1N氫氧化鈉水溶液（15毫升）、水（150毫升）及飽和鹽水（150毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空下濃縮，以提供透明油。於石夕膠上急驟式管柱層析（75克）’以20%-，然後50%醋酸乙|旨_己烧溶離，提供4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯（6.4 克，88%)，為白色固體。MS (ES) 484·7 ([Μ-Η]_)· 步驟2 : 4_溴-Ν-哌啶-4-基·2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽 125843 -82- 200829552 將4-({[4-溴基-2-(三氣甲基）苯基μ黃醯基}胺基）喊啶小羧酸第三-丁酯（6·4克’ 宅莫耳）在醋酸乙酯（125毫升）中之溶液，於23°C下’在數分鐘期間，以氯化氫氣體（通過Drierite) 處理。將燒瓶後封，並在1小時後，將所形成之白色固體真空過濾，以醋酸乙®曰洗滌，及風乾，提供4-溴-N-喊。定-4-基 -2-(三氟甲基）苯石黃醯胺鹽酸鹽（5.1克，93%)，為白色固體。 MS (ES) m/z 386.7 ([M+H]+). 步驟3 : 4-漠_Ν-{1-[(3-氰基苯基）續醯基】旅唆_4_基}_2_(三氟甲 ί 基）苯磺醯胺於23°C下，將4-溴-Ν-哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（106宅克’ 0.25毫莫耳）、氣化3-氰基苯石黃酸（50毫克，0.25 毫莫耳）及三乙胺（d 0.726，0.105毫升，〇·75毫莫耳）在二氯甲燒（2.5毫升）中合併。2小時後，將反應溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2.5毫升）、水（2.5毫升）及飽和鹽水（2.5毫升）洗務。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空下濃縮。使殘留物溶於小體積之二氯甲烷中，直接裝填至4克ISCO管柱（矽膠）上，並以醋酸乙酯-己烷（30_75%溶液@18毫升/分鐘）溶離，提供4-演1{1-[(3_氰基苯基）績醯基]喊啶+基卜2_(三氟甲基）笨磺醯胺（94毫克，68%)，為白色固體。MS (ES) m/z 551.5 ([M+H]+)· 貫例33， 4-溴-N-[l-(3-氰基苯甲醯基）喊啶-4_基]-2-(三氟甲基）笨磺醯胺自4-漠-N-哌啶斗基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例1 ^驟2) ’及以氣化3_氰基苯甲酸替代氣化3_氰基苯確藏開 125843 -83- 200829552 始’ 4-漠-N-[H3-氰基苯甲醯基)喊咬冰基]_2_(三氟甲基体石黃酿胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。 (ES) m/z 515.6 ([M+H]+). 實例34， 4-溴-N-[H2-吱喃甲醯基）味啶斗基卜2_(三氟曱基）苯磺醯胺自4-溴-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例^ 步驟2)，及以氯化2_呋喃曱醯替代氯化3_氰基苯磺醯開始， 4-溴呋喃曱醯基）哌啶斗基]_2_(三氟甲基 Γ以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。^=) m/z 480.6 ([M+H]+). 實例35， 4-溴-N_[H2,4-二氟苯甲醯基）哌啶冰基】·2_(三氟甲基）苯磺醯胺自4溴N嗓定冬基-2-(二氟甲基）苯石黃醯胺鹽酸鹽（實例工步驟2)，及以氯化2,4-二氟苯甲醯替代氣化3_氰基苯磺醯開始’ 4-漠仰-(2,4-二氟苯甲醯基)㈣冰基]_2_(三氣甲基）苯石黃醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。 MS (ES) m/z 526.6 ([M+H]+). 實例36， 4-溴-Ν·[Η3,4_二氟苯甲醯基）哌啶冰基】_2_(三氟甲基）苯磺醯胺自4·漠-N-哌啶斗基冬(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例ι 步驟2)，及以氯化3,4_二氣苯甲醯替代氣化3_氛基苯⑽開始，4-漠_N-[H3,4_二氟苯甲醯基)娘K基]_2_(三氣甲基）苯續酿胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。 MS (ES) m/z 526.6 ([M+H]+). 125843 -84- 200829552 實例37， Ν-{1-[(3-氰基苯基）磺醯基]喊啶冬基}-2-(三氟曱基）苯磺醯胺步驟1 ·· 4-({[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基)喊啶小羧酸第三-丁酯自氯化2-(三氟甲基）苯石黃醯替代氣化4-溴基-2-(三氟甲基）苯石黃醯開始，4_({[2-(三氣曱基）苯基]績酿基}胺基）p底咬· 酸第三-丁酯係以如實例32步驟1中所述之相同方式合成。 MS (ES) m/z 406.8 ([M-H]-). f 步驟2 ·· N-旅咬-4_基-2_(三敗曱基）苯確醯胺鹽酸鹽自4-({[2-(二氟甲基）本基]石黃酿基}胺基）喊σ定]_魏酸第三_丁酯替代4-({[4-溴基-2-(三I甲基）苯基]確醯基}胺基）旅啶小羧酸第二-丁 S旨開始’ Ν-喊咬-4-基-2-(三氟甲基）苯績酿胺鹽酸鹽係以基本上如貫例32步驟2中所述之相同方式合成。ms (ES) m/z 308.9 ([M+H]+). 步驟3 : Ν_{1-[(3-氰基苯基)續醯基]喊啶基卜2•(三氟曱基）苯磺醯胺 ( 自N-哌啶-4-基-2-(三敦甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽替代4•溴_n_哌啶-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺鹽酸鹽開始，氰基苯基）磺醯基]哌啶-4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。Ms (Es) ay ([M+H]+). 實例38，乂丨1-^氰基苯甲醯基)哌啶·4_基卜2_(三氟甲基）笨々醯胺 $ 自Ν_哌啶冰基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例ρ步驟 125843 -85 - 200829552 2)替代4-溴-N-哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氯化3_氰基苯甲醯替代氯化3-氰基苯磺醯開始，氰基苯甲醯基 >辰啶-4-基]-2·(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例 1步騾3中所述之相同方式合成。MS (ES) _ 437 8 貫例39，N-[l-(2-呋喃甲醯基)哌啶_4_基】_2_(三氟甲基）苯磺醯胺自N-哌啶冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例37步驟 2)替代4->臭哌啶-4·基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氯化2-呋喃甲醯替代氣化3_氰基苯磺醯開始，泎屮⑺呋喃甲醯基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例％步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) 4〇2 8 ([m+h]+). 貫例40， Ν-[1-(2,4_二氟苯甲醯基）哌啶冬基】_2-(三氟甲基）苯磺醯胺自N-哌啶冰基·2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例37步驟 2)替代4-溴-Ν-哌啶斗基_2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氯化2,4_二氟苯甲醯替代氯化3-氰基苯磺醯開始，Ν_[Η2,4-二氟苯甲醯基）哌啶斗基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES)448 8 ([μ+η]、實例41， Ν-[1-(3,4-二氟苯甲醯基）哌啶冬基】_2_(三氟甲基）苯磺醯胺自N底疋4-基-2-(二氟甲基）苯績醢胺鹽酸鹽（實例步驟 2)替代4-溴-N-哌啶斗基冬(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氯化3,4-一氟苯甲醯替代氯化3_氰基苯磺醯開始，Νκ3,4-二氟苯甲酿基 >瓜咬-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。(沾）m/z 448·8 ([m+h]+). 125843 -86 - 200829552 實例42， 4_演-N_[l十比啶-2-基羰基）,底啶_4·基]_2_(三敦甲基）苯磺醢胺於4-漠味。定冰基-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺（〇〇8克，〇19毫莫耳）與一異丙基乙胺（0.15毫升，0.86毫莫耳）在二氣曱烧（2 毫升）中之經授拌溶液内，添加氯化甲基吡啶醯HC1 (0.034 克’ 0_19毫莫耳），並將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘。以氯化銨溶液（飽和）洗滌反應物，及濃縮。急驟式管柱分離，使用50%-100〇/〇醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得4·溴比咬-2-基羰基 >底啶-4-基]-2-(三氟曱基）苯磺醯胺（0.031克，33%)。 MS (ES-) m/z 491.6 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，8.7分鐘扭1]^:對（：18巧7：8巧>13〇38 + 11+之計算值492.01988;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 492.0213 ; 實例43，4_溪(吡啶_3·基羰基）,展啶斗基】_2_(三氟甲基）苯磺醢胺以類似實例42之方式，使用4-溴-Ν-旅唆-4-基-2-(三氟甲基）苯磺驢胺與氯化終驗醯HC1，以製備4-溴-N-[l-〇比唆-3-基罗炭基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES-) m/z 491.6 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，8.4分鐘 HRMS:對 C18H17BrF3N303S+ Η+之計算值 492.01988;實測值 (ESI，[M+H]+) 492.0186 ; 實例44， 4_溴-N-O異菸鹼醯基喊啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯績醯胺 125843 • 87 - 200829552 以類似實例42之方式，使用4_溴-N-嗓啶-4-基-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺與氣化異於驗醯HC1，以製備4。;臭-即_異終驗喊哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES-) m/z 491.6 ; HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8.4分鐘 HRMS:之計算值492·〇1988;實測值 (ESI? [Μ+ΗΠ 492.0211 ；實例45，（2S)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基） ( 旅咬-i_基】擬基}四氫峨洛_1_叛酸第三-丁醋於BOC-L-脯胺酸（0.092克，0.43毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加DMAP (0.052克，0.43毫莫耳）與EDC (0.09克’ 0.43宅莫耳）。將所形成之溶液在室溫下授拌μ分鐘。於混合物中添加4-漠-N碌咬-4-基-2-(三氣曱基）苯石黃醯胺 (0.15克，0.36毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌1小時，以氯化銨溶液（飽和）洗滌，及濃縮。急驟式管柱分離，使用〇%_1〇〇% 醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得（2S)-2-{[4-({[4-溴基冬(三敗甲基） ( 苯基]石黃醯基}胺基）味。定-1-基機基}四氫ρ比洛-1_魏酸第三·丁酯（〇·17 克，82%)。 MS (ES-) m/z 583.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9·8分鐘 HRMS:對 C22H29BrF3N305S + H+之計算值 584.10361;實測值 (ESI, [M+H]+) 584.1008 ; 實例46，（2S)-2-{[4-({[4·溴基-2_(三氟曱基）苯基]續醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}-5-酮基四氫吡咯_1_羧酸第三-丁酯 125843 -88- 200829552 以類似實例45之方式，使用冬溴-N_哌啶斗基冬(三氟甲基）苯磺醯胺與BOC-L-焦麵胺酸，以製備（2S)_2_{[4_g卜溴基_2_(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）略啶小基機基卜5_酮基四氫吡咯 -1-魏酸第三-丁 g旨。 MS (ES-) m/z 595.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.2分鐘實例47，（28)_2-{[4-({[3-(三氟曱基）聯苯基_4_基]確醯基}胺基）旅咬-1-基】幾基}四氫P比洛小叛酸第三-丁酯以類似實例45之方式，使用N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與BOC-L_脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基）旅啶小基懷基}四氫吡咯羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 579.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.4分鐘 HRMS:對 C28H34F3N305S + H+之計算值 582.22440;實測值（ESI， [M+H]+) 582.2239 ；實例48，（5S)-2_酮基-5-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯基-4-基】磺醯基}胺基）喊咬-1-基]擬基}四氫被洛_1·叛酸第三丁酯以類似實例45之方式，使用N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺與BOC-L-焦麩胺酸，以製備（5S)-2-酮基-5-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基 >辰啶-1-基滕基}四氫，比咯 -1-羧酸第三·丁酯。 MS (ES-) m/z 593.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘 125843 -89 - 200829552

基）-哌啶-4·基]-胺甲基酸第三_ 丁酯。 ’使用[1-(6-氯比唆-3-幾基）-以製備1-[(6-氯基咐咬-3-基）步驟2 ··以類似實例54之方式，^ 旅啶-4_基]•胺甲基酸第三_丁酯，以羰基]喊啶-4-胺。步驟3 ··以類似實例42之方式，羰基]哌啶-4·胺與氣化4-溴基_2_三氟甲基苯磺醯，以製備4_ 溴-Ν-{1-[(6-氯基吡啶各基）幾基]略啶_4_基卜2_(三氟甲基）苯磺醢胺。 MS (ES-) m/z 525.5 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.4分鐘 HRMS :對 C〗办 6BrClFsN3 〇3 S + H+ 之計算值 525.98091 ;實測值（ESI，[M+H]+) 525.9821 ; 貫例50， 4-演_Ν-[1-(2-氣基異於驗醯基）喊咬基】_2-(三氟甲基）苯磺醯胺步驟1 ··以類似實例42之方式，使用喊咬冰基_胺甲基酸第三-丁酯與2-氯吡啶-4-氯化碳醯，以製備[i-(2-氯基異菸鹼醯基）咬啶-4-基]胺基甲酸第三-丁酯。步驟2 :以類似實例54之方式，使用[1-(2-氣基異菸鹼醯基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三-丁酯，以製備1-(2-氯基異菸鹼醯基）哌啶-4-胺。 125843 -90· 200829552 步驟3:以類似實例42之方式，使用1-(2-氯基異菸鹼酸基）口展咬-4-胺與氯化4-溴基-2-三氟甲基苯項酸，以製備4-演 -N-[l-(2-氯基異菸鹼醯基）哌啶-4-基]-2-(三氟曱基）苯續隨胺。 MS (ES-) m/z 525.6 ； HPLC純度1〇〇·〇%，在210-370毫微米下，9.3分鐘 HRMS:對 C18H16BrClF3N303S + H+之計算值 525.98〇91;實測值（ESI，[M+H]+) 525.9817 ; 貝例51， Ν-{1-[(6·氣基竹b咬-3-基）魏基】喊唆_4_基}-2-(三氣甲基）苯磺醯胺步驟1 :以類似實例42之方式，使用哌啶斗基_胺甲基酸第三-丁 i旨與2_氣吡啶氯化碳醯，以製備卜(卜氯·峨啶_3•幾基）-喊咬-4-基]-胺甲基酸第三·丁酯。步驟2:以類似實例54之方式，使用[丨-⑼氣·吡啶_3_羰基）_ 哌啶-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯，以製備Η(6·氯基吡啶·3_基）魏基]喊咬-4-胺。步驟3:以類似實例42之方式，使用Η(6_氣基吡啶；基）罗厌基]旅°疋-4-胺與氯化2-二氟甲基苯續酸，以製備队{1_[(6_氯基吡啶各基）羰基]哌啶-4-基卜2-(三氟曱基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 447.7 ； HPLC純度100_0%，在210-370毫微米下$ 2分鐘 HRMS:之計算值448 〇7〇4〇;實測值 (ESI，[M+H]+) 448.0688 ; 實例52，氣基異菸鹼醯基)哌啶·4_基]_2_(三氟甲基）苯續酿胺 125843 -91 - 200829552 步驟以類似實例42之方式，使用哌啶斗基_胺甲基醆第三-丁酯與2-氣吡啶-4-氯化碳醯，以製備[μ(2_氣基異菸鹼醯基）味啶_4_基]胺基甲酸第三_丁 g旨。步驟2:以類似實例54之方式，使用屮仏氯基異终鹼醯基）哌啶斗基]胺基甲酸第三-丁§旨，以製備^⑺氯基異菸鹼醯基）哌啶-4-胺。步驟3··以類似實例42之方式，使用H2-氯基異菸鹼酸基）哌啶-4-胺與氯化2-三氟甲基苯磺醯，以製備泎卜仏氯基異菸 f 驗醯基）哌啶冰基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 447.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下$ 1分鐘 HRMS· aC18H17ClF3N3〇3S + H+之計算值 448.07040;實測值 (ESI，[M+H]+) 448.0718 ; 貫例53， 4_({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶+羧酸第三-丁酯 I 於4_({[4-/臭基1(二說甲基）苯基]績II基}胺基）味咬-1-羧酸第二_丁酯（1.0克，2.0¾莫耳）與苯基二羥基硼烷（〇·37克，3〇宅莫耳）在乙二醇二甲醚（18毫升）中之經攪拌溶液内，添加已溶於水（3毫升）中之碳酸鈉（0·65克，毫莫耳）與肆（三苯膦）絶⑼（0.11克，0.10毫莫耳），並將所形成之溶液加熱至回流，歷經3小時，然後，使其冷卻至室溫。使混合物於氯化銨溶液（飽和）與醋酸乙酯之間作分液處理。濃縮有機層，及急驟式管柱分離’使用〇%-3〇%醋酸乙酯/己烧梯度液，獲得4-({[3-(二氟曱基）聯苯基]石黃驢基}胺基）|。定小魏酸第三- 125843 -92- 200829552 丁酯（0.95 克，95%)。 MS (ES-) m/z 482.9 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇·9分鐘實例54， Ν-旅咬-4_基-3-(三氟甲基）聯苯基確醯胺於4-({[3-(二氟曱基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）旅啶小羧酸第三-丁酯（0·90克，1.86毫莫耳）在醋酸乙酯（3〇毫升）中之經攪拌溶液内，以氯化氫氣體起泡數分鐘。將所形成之溶液於至ifflL下稅摔過仪，及？辰縮，而得Ν-喊σ定-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺（0·76克，97%)。 MS (ES-) m/z 382.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7 9分鐘 1111]\48:對(：181119卩3：^2028 + 11+之計算值 385 11921;實測值（防1， [Μ+ΗΠ 385.12 ；貫例55， 4-({[4-(本項醯基）-2_(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三·丁酯於4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶+羧酸第二-丁酯（1.0克，2·05毫莫耳）在thF (12毫升）中之經攪拌溶液内，在0°C下，添加75%甲苯/THF中之1.4Μ溴化甲基鎂（19 耄升，2.7毫莫耳）。將反應物攪拌15分鐘，然後冷卻至一78 °C，並逐滴添加己烷中之2.51V[正-丁基鋰（1·〇毫升，2·5毫莫耳）。將反應物再攪拌10分鐘。使反應物溫熱至，並添加氟化苯磺醯（0.25毫升，2·10毫莫耳）。將反應物在室溫下授拌過夜，於氯化銨溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。急驟式管柱分離，使用0%-40%醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得 125843 -93- 200829552 4·({[4·(苯磺s&基）冬(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）旅咬]邊酸第三-丁酯（0.74 克，66%)。 MS (ES-) m/z 546.8 ； HPLC純度99.0%，在210-370毫微米下，1〇·3分鐘實例56， 4-(苯磺醯基）哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯績醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[4-(苯磺醯基）_2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）味咬-1·羧酸第三-丁 _，以製備木(苯石备㈣基）-N-喊唆-4-基_2_(三敦甲基）苯磺驢胺。 MS (ES+) m/z 448.7 ； HPLC純度98·1%，在210-370毫微米下，7.2分鐘 HRMS:對之計算值449·〇8Ηΐ;實測值（孤 [Μ+ΗΓ) 449.0832 ；貝例57， 44[4-({[4_溴基_2_(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基)喊啶 •1-基]羰基}哌啶_1_羧酸第三-丁酯於23°C下，將1-Boc·哌啶斗羧酸（175毫克，〇·76毫莫耳）、 Ν-(3-二曱胺基丙基）_Ν，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（153毫克，⑽ 笔莫耳）及Ν，Ν-二甲胺基吡啶（98毫克，〇·8〇毫莫耳）在二氯曱烷（8毫升）中合併。30分鐘後，在23r下添加‘溴_ν_哌啶斗基三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例32 、步驟2，318毫克，〇·75毫莫耳）。再2小時後，將反應溶液以1Ν氫氧化鈉水溶液（7·5毫升）、水（7 5毫升）及飽和鹽水 (7·5笔升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空下濃縮。使殘 @物命於小體積之二氯甲烷中，直接裝填至12克⑺管柱 (矽膠）上，並以醋酸乙醋-己烷（3〇_1〇〇%溶液@3〇毫升/分鐘） 125843 -94- 200829552 溶離’以提供4-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）喊唆-1-基]幾基}喊。定-1-緩酸第三-丁酯（373毫克，83%)，為白色固體。MS (ES) m/z 599.0 ([Μ+ΗΓ). 貫例58， Μ[4·({[2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）喊啶小基】羰基}哌啶-1-羧酸第三-丁酯自Ν-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例37步驟 2)替代4-溴-N-喊咬-4-基-2-(三氟甲基）苯磺酿胺鹽酸鹽開始， 4-{[4-({[2-(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）喊啶小基機基冰唆 -1-羧酸第三·丁酯係以基本上如實例57中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 519.8 ([M+Hf). 貫例59，溪-N_[l十辰咬·4_基戴基)喊咬_4_基(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽自4-{[4-({[4-漠、基-2-(三氟曱基）苯基μ黃酸基丨胺基）喊咬小基]羰基}哌啶-1-羧酸第三-丁酯替代4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）本基]石頁酸基}胺基）喊咬_1_緩酸第三-丁 g旨開始，漠…N-[1-(V底 °疋-4-基魏基）略σ定_4_基]·2-(三氟甲基）苯績醯胺鹽酸鹽係以基本上如實例32步驟2中所述之相同方式合成。ms (ES) m/z 497.7 ([M+H]+). 實例60，底咬-4-基幾基）喊咬-4-基卜2-(三氟甲基）苯確醯胺鹽酸鹽自4-{[4-({[2-(三氟曱基）苯基]確醯基}胺基）,辰啶+基機基} 哌啶小羧酸第三-丁 g旨替代4_({[4_漠基_2_(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）嗓啶-1-羧酸第三-丁酯開始，哌啶冰基羰基）成咬-4-基]-2-(三氟曱基）苯續酸胺鹽酸鹽係以基本上如實例 125843 -95- 200829552 32步驟2中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 419.9 ([Μ+ΗΓ). 實例61， 4-溴-N-(1_L-脯胺醯基哌啶-4·基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4_溴基-2-(三氟甲基）本基]石頁酿基}胺基）旅σ定-1-基]幾基}四氫p比σ各-1-叛酸第三_ 丁醋’以製備4-漠-N-(l-L-脯胺醯基峰咬-4-基）-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺。 MS (ES-) m/z 483.6 ; i HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7.1分鐘 HRMS:對 C17H21BrF3N303 S + H+之計算值 484.05118;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 484.0526 ; 貫例62，溪具[1_(5__基-L-脯胺醯基）旅咬·4·基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]續醯基}胺基械啶小基機基卜5_酮基四氫吡咯+羧 I 酸第三-丁酯，以製備4-溴-N-[l-(5-酮基-L-脯胺醯基）味啶斗基]_2-(二I甲基）苯石黃酿胺。 MS (ES-) m/z 497.6 ； HPLC純度98.4%，在210-370毫微米下，7.7分鐘 HRMS·對(：1711196逆3>^〇48+ Η+之計算值 498.03045;實測值 (ESI, [M+H]+) 498.0301 ; 實例63， 4-{[4-({[4-演基三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基)哌啶 -1-基]確醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用冬溴啶斗基冬(三氟甲基） 125843 •96- 200829552 本化目&胺與4_(氣基磺醯基）苯甲酸，以製備4_他_({[4_溴基 -2-(三I甲基）苯基M醯基}胺基)嗓咬]_基M酿基}苯甲酸。 MS (ES-) m/z 570.5 ； HPLC純度1〇〇·〇%，在21〇-37〇毫微米下，9 3分鐘貝例64， 3 {丨4_({[3_(二氟曱基）聯苯-4_基】績醯基}胺基)旅啶小基]磺醯基}苯曱酸以類似實例42之方式，使用时κ基i(三氟甲基)聯苯基-4-磺醯胺與3-(氣基磺醯基）苯甲酸，以製備3_{[冬⑴3•(三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基）味啶_丨_基]石黃醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 568.6 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9·9分鐘 HRMS:對 C：2 5 Η2 3 F3 & 〇6 S2 + Η+ 之計算值 569 1〇224;實測值（ESI， [M+H]+) 569.1024 ；實例65， Ν-{1-[(6·氣基吡啶-3_基）幾基]喊咬4基}_3_(三氟甲基）聯苯基-4·磺醯胺以類似實例42之方式，使用Ν-哌啶斗基各(三氟甲基）聯苯基-4-續醢胺與2-氣ρ比唆-5-氣化碳酿，以製備乂{1_[(6-氯基巧匕淀-3-基）幾基]味唆-4-基}-3-(三氟甲基）聯苯基-4_績醯胺。 MS (ES+) m/z 523.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，101分鐘 1111]^:對（：241121(^3>^038 + 11+之計算值 524.1〇17〇;實測值 (ESI，[M+H]+) 524.1011 ; 實例66， N_(1_L-脯胺醯基哌啶-4_基）-3-(三氟甲基）聯苯基_4_ 磺醯胺 125843 -97· 200829552 以類似實例54之方式，使用（2S)-2-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯 -4-基]石頁基}胺基）旅咬-μ基懷基}四氫批洛小緩酸第三-丁酯，以製備N-(l-L-脯胺醯基哌啶冰基）各(三氟甲基爾苯基斗績酿胺。 MS (ES+) m/z 481.8 ； HPLC純度99_1%，在210-370毫微米下，8.3分鐘 HRMS ··對C2 3 Η:心A Ο; S + H+之計算值482.17197;實測值⑽I， [M+Hf) 482.1709 ；實例67， N-[l-(5-酮基-L_脯胺醯基）哌啶冬基]各(三氟甲基）聯苯基-4_績酿胺以類似實例54之方式，使用（5S)_2-酮基-5·{[4-({Ι>(三氟甲基）聯苯-4-基]續酿基}胺基）咬啶_ι·基機基}四氫吡咯士羧酸第三-丁酯，以製備N-[l-(5-酮基心脯胺醯基）咬啶_4_基]-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺。 MS (ES+) m/z 495.8 ； HPLC純度98·9%，在210-370毫微米下，8·8分鐘

HRMS:對 C23H24F3N304S + Η+之計算值 496.15124;實測值（ESI

[Μ+ΗΠ 496.1519 ；實例68， 4-({[4·氰基·2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)喊咬小羧酸第三-丁酯於4-({[4-溴基-2-(二氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）味咬羧酸第三-丁酯（0.8克，1·64毫莫耳）在DMF (8毫升）中之經攪拌溶液内，添加氰化鋅（〇·12克，〇·98毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（〇·〇7克，〇·〇8毫莫耳）及i，il雙（二苯基膦基）_二環 125843 -98- 200829552 戊二烯鐵（〇·〇9克，〇·16毫莫耳）。將所形成之溶液加熱至回流，歷經3小時。使溶液經過矽藻土過濾，以氯化銨溶液（飽和）洗滌，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌數次。急驟式官柱分離，使用0%-40°/。醋酸乙酯/己烷，獲得4_(^4_ 氰基-2-(二氟甲基）苯基]續醯基}胺基）喊啶小羧酸第三·丁酯 (0.49 克，69%)。 MS (ES-) m/z 431.8 ； HPLC純度100.0°/。，在210-370毫微米下，9 5分鐘實例69， 4_氰基喊唆-4·基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似貫例54之方式，使用4-({[4-氰基_2_(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基户辰啶小羧酸第三·丁酯，以製備‘氰基·队哌啶斗基-2-(二氟甲基）苯績酿胺。 MS (ES+) m/z 333.8 ； HPLC純度100.0°/。，在210-370毫微米下，5.2分鐘 HRMS:對 C13H14F3N302S + H+之計算值 334.08316;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 334.0826 ；實例70， 3_{[4_({[4-(苯磺醯基）_2_(三氟甲基）苯基】續醯基}胺基)哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用4-(苯磺醯基）-N_喊啶斗基冬(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備3^[4_(《[4_ (苯磺醯基）_2_(三甲基）苯基]績醯基}胺基）♦啶小基]綠酷基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 632.6 ; HPLC純度99.0%，在210-370毫微米下，9.3分鐘 125843 -99- 200829552 貫例71， Ν-{1-[(6-氣基p比咬_3·基）戴基]喊咬_4_基卜4_(苯績醯基)-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-(笨磺醯基）召_喊咬_4-基-2_(三氣曱基）本石頁酿胺與2-氣批咬-5-氣化碳酸，以製備队{1_[(6_氣基巧b σ定-3-基）魏基]味咬-4_基}-4-(苯績酿基）-2-(三氟曱基）苯石黃醯胺。 MS (ES-) m/z 587.6 ； HPLC純度96.2%，在210-370毫微米下，9.3分鐘 (:對 C24H2iC1F3N3〇5S2+H+之計算值 588.06360 ;實測值 (ESI，[M+H]+) 588.0637 ; 實例72， 2_[4-({[4-(苯磺醯基）_2-(三I甲基）苯基]績醯基}胺基）哌啶-1-基】乙醯胺於4-(苯磺醯基）-N-喊咬-4-基_2-(三氟甲基）苯續醯胺（〇1〇克， 0.20毫莫耳）、溴乙醯胺（0·03克，〇·2〇毫莫耳）及三乙胺（〇1 毫升，0.7毫莫耳）在丙酮（2毫升）中之經攪拌溶液内，添加 ( 催化用碘化鉀，並將所形成之溶液於50°C下加熱過夜。濃縮溶液，及醋酸乙酯之研製，獲得2_[4_({㈣苯磺醯基降(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）嗓啶小基]乙醯胺（〇〇68克，65%)。 MS (ES+) m/z 505.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7」分鐘 HRMS ·對 A 〇 % 2 F3 & 〇5 S2 + H+ 之計算值 506.10257;實測值（ESI， [M+H]+) 506.1042 ；實例73，（2S)-2-U4-({[4·(苯磺醯基)_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基} 胺基）哌啶小基】羰基}四氫吡咯小羧酸第三-丁醋 125843 -100- 200829552 以類似實例45之方式，使用4-(苯磺醯基）-N-哌啶冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[4-(苯石黃醯基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 643.8 ; HPLC純度97·6%，在210-370毫微米下，9.7分鐘 HRMS:對 C2 8 H3 4 F3 07 S2 + H+ 之計算值 646· 18630;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 646.1876 ；實例74， 4-({[4-氟基-2_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯步驟1 :於4-氟基-2-三氟甲基苯胺（2·〇克，11.16毫莫耳）在乙月a (80 ct:升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，添加濃醋酸（8 毫升）與濃鹽酸（8毫升）。於此溶液中，以逐滴方式添加已溶於水（1.25毫升）中之亞硝酸鈉（0·92克，13.39毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌20分鐘，接著以二氧化硫起泡1〇分鐘。就在完成二氧化硫添加時，全部立即添加已溶於水（2毫升）中之氣化銅（II)二氫化物（1.9克，1L2毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應物以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取數次。以氣化銨溶液（飽和）與水洗滌合併之有機層。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。急驟式管柱分離，使用0%-30%醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得氣化本氟基丨三氟甲基苯磺醯（1.97克，67%)。 ν驟2 ·以類似實例42之方式，使用氯化‘氟基三氟甲基本磺醯與4-胺基-喊啶-1-羧酸第三叮酯，以製備4_({[4-氣基 125843 -101 - 200829552 -2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 424.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.8分鐘實例75， 4-({[4-(二甲胺基)-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯將4-({ [4-氣基-2-(二氣甲基）本基]績酿基}胺基）旅咬-1-竣酸第三-丁酯（0.60克，1.4毫莫耳）在THF中之2M二甲胺（6毫升）内之經攪拌溶液，於180°C下微波照射20分鐘。以氯化銨溶液（飽和）洗滌所形成之溶液，且以醋酸乙酯萃取。濃縮有機層，及急驟式管柱分離，使用0%-40%醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得4-({[4-(二甲胺基）-2-(三氤甲基）苯基]磺醯基}胺基)旅啶小羧酸第三-丁酯（0.35克，60%)。 MS (ES-) m/z 449.9 ; HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘貝例76， 4·(一'甲胺基）-Ν-β底唆-4-基-2-(三氣甲基）苯績酿胺以類似實例54之方式’使用4-({[4-(二甲胺基）-2-(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）旅啶-1-羧酸第三-丁醋，以製備4-(二甲胺基）-N-旅唆冰基·2·(三氟甲基）苯績酸胺。 MS (ES+) m/z 351.9 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，5·9分鐘 111^8:對€：14112(^3>13〇28 + 11+之計算值 352.13011;實測值田81， [Μ+Η]+) 352.1301 ；實例77， 4·({[4-異丙基_2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基)喊啶 -1-羧酸第三-丁酯 125843 -102- 200829552 以類似實例74之方式，使用4-異丙基冬三氟甲基苯胺與4_ 胺基·哌啶-1-羧酸第三丁酯，以製備冬({[4_異丙基冬(三氟甲基）苯基]磺酸基}胺基）略σ定小叛酸第三_丁酯。 MS (ES-) m/z 448.9 ； HPLC純度100.0%，在21〇_370毫微米下，10.6分鐘實例78， 4_異丙基哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[4-異丙基冬(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊咬-μ羧酸第三-丁酯，以製備4_異丙基_N_ 哌啶-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺。 MS (ES-) m/z 348.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7.1分鐘 HRMS:對 q 51¾ 丨 F3 N2 〇2 S + H+ 之計算值 351.13486;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 351.1347 ；實例79，Ν·{1-[(6_氣基峨咬_3_基）幾基】喊唆·4_基}_4•氣基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-氟-Ν-哌啶冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與2-氯吡啶_5-氯化碳醯，以製備^{丨·^卜氯基吡啶 -3-基）魏基]略啶-4-基}冬1基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 465.7 ； HPLC純度99.4%，在210-370毫微米下，8·6分鐘 HRMS :對 C!8 氏 6 CIF4% 〇3 S + Η+ 之計算值 466.06098 ;實測值 (ESI，[M+H]+) 466.0606 ; 實例80，（2S)-2_{[4-({[4-氟基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）哌啶小基]羰基}四氫吡咯-1-羧酸第三_丁醋 125843 -103 - 200829552 以類似實例45之方式’使用4-氟-N-味。定-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S>2-{[4-({[冬氟基三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基]羰基}四氫吡咯小羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 521.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.1分鐘實例81， 4-(苯確醯基）-N-(1_L_脯胺醯基喊唆_4_基）_2_(三氟甲基）苯續酼胺以類似實例54之方式，使用（2S>2-{[4_({[4_(苯磺醯基）-2·(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}四氫吡咯小羧酸第二-丁酯，以製備4-(苯磺醯基）善(丨心脯胺醯基哌啶冰基）_2_(三氟甲基）苯石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 545.8 ； HPLC純度97.9%，在210-370毫微米下，7.7分鐘 HRMS:對 C2 3 Η: 6F3 Ns 〇5 S2 + H+ 之計算值 546· 13387;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 546.1357 ；實例82， 4-氟-N-哌啶-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[4-氟基丨(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三_ 丁酯，以製備4_氟_N_哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 326.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，5.4分鐘實例83，氰基^三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基)喊啶 -1-基】績酿基}苯甲酸 125843 •104- 200829552 以類似實例42之方式，使用4-氰基-N-喊啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(氣基磺醯基）苯甲酸，以製備3-{[4-({[4-氰基 -2-(二氟甲基）苯基]石黃酸基}胺基）0底σ定小基]績酸基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 517.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8.4分鐘 HRMS·對 QoH! 8F3N306S2 + H+ 之計算值 518.06619;實測值（ESI， [M+H]+) 518.0677 ; 實例84， Ν-{1·[(6_氣基吡啶各基）叛基]旅啶基卜4_氰基：(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-氰基-N-喊咬-4-基-2-(三氟甲基）苯續驢胺與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備n-{1-[(6-氯基口比咬-3-基豫基]喊唆-4-基}-4-氰基-2-(三氧甲基）苯績驢胺。 MS (ES+) m/z 472.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8·3分鐘 HRMS:對(：19；»16(^3>14038 + 1*1+之計算值 473.06565;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 473.0662 ; 實例85，（2S)-2_{[4-({[4-氰基：(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）旅咬-1-基】幾基}四氫峨哈小跛酸第三_丁酉旨以類似實例45之方式，使用4_氰基_N•哌啶斗基冬(三氟曱基）苯磺驢胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)_2_{[4_({[4_氰基_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）嗓啶-丨·基機基}四氫吡咯小羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 528.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8 9分鐘 125843 -105 - 200829552 貫例86， 4_氰基善(1丄_脯胺醯基喊唆冰基）-2_(三氟甲基）苯績醯胺以類似實例54之方式，使用（2S)i{[4_({[4_氰基丨(三氟甲基）苯基]績S&基}胺基）喊啶小基機基}四氫吡咯小緩酸第三丁酯’以製備4_氰基-N-(l-L-脯胺醯基哌啶冰基）_2-(三氟甲基）苯績酸胺。 MS (ES+) m/z 430.8 ； HPLC純度91.0%，在210-370毫微米下，6·〇分鐘 HRMS :對 C! 8 Η2 丨 F3 Ν4 03 S + Η+ 之計算值 431.13592 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 431.138 ；實例87， 4-[(U-[(3_叛基苯基）確醯基]喊啶_4_基}胺基）續醯基]-3-(三氟甲基）苯甲酸於3-{[4-({[4-氰基-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基丨胺基）喊啶小基]磺醯基}苯甲酸（0·10克，0.20毫莫耳）在乙二醇二甲醚（1 耄升）中之經擾拌溶液内，添加2.5Μ ΚΟΗ溶液（0.5毫升，1 25 毫莫耳）’並將所形成之溶液加熱至回流過夜。使溶液以2Ν HC1溶液酸化，以醋酸乙酯萃取，及濃縮，而得本[({1_[(3_魏基苯基）石黃醯基]喊咬-4-基}胺基）石黃酿基]_3_(三氟曱基）苯甲酸 (0.076 克，70%)。 MS (ES+) m/z 536.7 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，7.5分鐘 HRMS:對 C2 〇 Hi 9 F3 N2 08 S2 + Η+ 之計算值 537.06077;實測值（ESI， [M+H]+) 537.061 ；實例88， N-[H4-{[2_(二甲胺基）乙基]胺基}·2-氟苯曱醯基）喊 125843 -106- 200829552 咬-4-基】-2-(三氟甲基）苯績酿胺鹽酸鹽將N-[l-(2,4-二氟苯甲醯基）哌啶冬基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺（實例40，200毫克，0.446毫莫耳）與N，N_二甲基乙二胺（d 0.807，0.24毫升，2·23毫莫耳）在N，N-二曱基乙醯胺（1毫升）中合併，並於200°C(微波）下加熱20分鐘。使反應混合物溶於醋酸乙酯（20毫升）中，且以1N氫氧化鈉水溶液（2〇毫升）、水(20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌。使有機溶液脫水乾燥 (NaaSO4)，及在真空下濃縮。急驟式管柱層析（1〇克石夕膠）， (，以醋酸乙酯，接著以二氯甲烷中之10%甲醇（以氨飽和）溶離，提供N-[l-(4-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜2_氟苯甲醯基)旅啶冰基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。使自由態鹼溶於醋酸乙醋（約 1毫升）中，並以1N氯化氫-乙醚溶液（lom，U當量）處理。將所形成之沉澱物真空過濾，以提供N-[l-(4-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-2-氟苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽（48毫克，19%)，為淡黃色固體。MS (ES) m/z 516.9 ([M+H]+)· ’實例89， N-(H4-[[2-(二甲胺基）乙基】(甲基）胺基卜3-氟苯曱醯基}哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽自Ν-[1-(3,4·二氟苯甲醯基）喊啶斗基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（實例41)替代N-[l-(2,4-二氟苯曱醯基）喊咬_4_基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺，且Ν，Ν，Ν’-三曱基乙二胺替代ν，Ν-二甲基乙二胺開始，>1-(1-{4-[1>(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]各氟苯甲醯基} 喊咬-4-基）-2-(三氟甲基）苯績酿胺鹽酸鹽係以基本上如實例 88中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 531.0 ([M+H]+). 125843 -107- 200829552 實例90，N-[l-(4-氟苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺自N-喊咬-4-基-2-(三曱基）苯磺酸胺鹽酸鹽（實例37步驟 2)替代4->臭-N-喊唆-4-基-2-(二說甲基）苯石黃S篮胺鹽酸鹽，且氯化4-氟苯曱醯替代氣化3-氰基苯磺醯開始，N-[l-(4-氟苯甲醯基）喊°定-4-基]_2-(三氣甲基）苯續醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 430.7 ([M+H]+). 實例91， Ν_[1·(4-溴基苯甲醯基）哌啶_4_基]-2_(三氟曱基）苯續醯胺自N-哌啶-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺鹽酸鹽（實例37步驟 2)替代4-溴善哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氣化4-演基苯甲醯替代氣化3_氰基苯磺醯開始，N_tl_(冬溴基苯甲酿基）喊咬-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例 32步驟3中所述之相同方式合成。ms (ES) m/z 490.6 ([M+H]+). 貫例92， 4_(二甲胺基）_N-(1-L-脯胺醯基派啶_4_基）_2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（2s)-2q[4M [冬(二甲胺基）(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基械啶_丨_基機基}四氫吡咯+羧酸第二-丁酯’以製備4-(二甲胺基）善(1心脯胺醯基哌啶斗基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 448.9 ；肌C純度100·0%，在21〇_37〇毫微米下，6 3分鐘 HRMS ·對 q 9H27F3N4〇3 S + H+ 之計算值 449.18287;實測值（ESI， [M+H]+) 449.1821 ；貝例93，3-{[4-({[4_異丙基_2_(三氟甲基）苯基]績醯基丨胺基)哌 125843 -108- 200829552 咬_ι_基]績酿基}苯曱酸以類似實例42之方式，使用4-異丙基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備3-{[4-({[4一異丙基-2-(二氟甲基）苯基]績酷基}胺基）嗓咬基]石黃酿基丨苯甲酸。 MS (ES+) m/z 534.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.6分鐘 HRMS·對 C22H25F3N2〇6 S2+H+之計算值 535.11789;實測值（EISI， (% [Μ+ΗΠ 535.1182 ；實例94, 基吡啶_3_基）Μ基]喊啶_4-基}-4_異丙基 -2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-異丙基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯績醯胺與2-氯吡啶-5-氣化碳醯，以製備Ν-{1-[(6-氯基峨咬-3-基）幾基]喊啶冬基卜4-異丙基冬(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 489.7 ； l HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.6分鐘 HRMS:對C21H23C1F3N303S + H+之計算值 490.11735;實測值 (ESI, [Μ+ΗΠ 490.1156 ；實例95，（2S)-2_{[4_({[4_異丙基：(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）喊咬_1_基】擬基}四氫吡洛小羧酸第三丁酯以類似實例45之方式，使用4-異丙基-N-哌啶冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[4-異丙基三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}四氫毗咯-1-羧酸第三-丁酯。 125843 -109- 200829552 MS (ES-) m/z 545.8 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，1〇〇分鐘貫例96， ‘異丙基-N_(l-L-脯胺醯基喊咬_4_基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（2S)-2][4-({[4_異丙基冬(三氟曱基）笨基]石頁醯基}胺基）略咬-1-基機基}四氫吨σ各小緩酸第三_ 丁酯，以製備4-異丙基脯胺醯基哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 447.9 ； HPLC純度100·0%，在210_370毫微米下，7.5分鐘 HRMS:對 C^oHnFsNsC^S + H+之計算值 448·18762;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 448.1892 ；實例97， 2-[4-({[4-溴基三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）哌啶小基】乙醯胺以類似貝例72之方式，使用4-漠派咬-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與溴乙醯胺，以製備2-[4_({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]績酿基}胺基）旅咬-1-基]乙醯胺。 MS (ES-) m/z 443.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，6·3分鐘 HRMS:之計算值444.01988;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 444.0209 ; 實例98，冬({[4_氣基_2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三·丁酯以類似實例74之方式，使用4-氯基_2_三氟甲基苯胺與本 125843 -110- 200829552 胺基-嗓啶小羧酸第三-丁酯，以製備4_({[4_氯基_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶小羧酸第三·丁醋。 MS (ES-) m/z 440.8 ; HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10·3分鐘實例99， 3-{[4-({[4-氟基-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基)哌啶 -1-基】磺醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用4-氟-Ν-哌啶斗基冬(三氟甲基）苯石黃醯胺與3-(氣基續酸基）苯甲酸，以製備3_{[4_({[4_氣美 -2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）味啶_丨_基]磺醯基丨苯甲酸。 MS (ES+) m/z 510.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8·7分鐘 HRMS:對Η+之計算值 511.06152;實測值（ESI， [M+Hf) 511.0615 ；貫例100， 4·氣-N-(1_L-脯胺醯基喊咬·4_基）_2_(三氟甲基）苯確醢胺以類似實例54之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-氟基-2-(三氟曱基）苯基]石黃醯基}胺基）咏11 定小基機基}四氫P比π各_1·羧酸第三_ 丁酉旨’以製備4-氟-N-(l-L-膽胺酿基喊σ定基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 423.8 ； HPLC純度100.0°/。，在210-370毫微米下，6.0分鐘 HRMS:對 C! 7H2 ! F4N3 03 S + H+ 之計算值 424.13125 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 424.1309 ；實例101， 4-[({1_[1_(第三·丁氧幾基）_L-脯胺醯基]旅咬_4_基} 125843 -111 - 200829552 胺基)磺醯基]-3-(三氟甲基）苯甲酸以類似貫例87之方式，使用（2S^2_{[4_({[4_氰基三氟甲基）苯基]續酷基}胺基）哌啶+基]羰基丨四氫吡咯小羧酸第三_ 丁酯，以製備4-[({1-[1-(第三叮氧羰基）_L脯胺醯基]旅啶斗基} 胺基）磺酸基]-3-(三氟曱基）苯甲酸。 MS (ES-) m/z 547.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7.8分鐘實例102， 3_{[4_({[4-(二甲胺基）_2_(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺 (基)喊咬小基】確醯基}苯曱酸以類似實例42之方式，使用4_(二甲胺基）善旅唆冰基-2-(三氟甲基）苯磺酸胺與3-(氣基磺醯基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[4-(二甲胺基）-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊啶+ 基]石黃醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 535.7 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，8.8分鐘 HRMS:對C2之計算值536.11314;實測值（ESI C ^ 5 [Μ+ΗΠ 536.1018 ；實例103， Ν·{1·[(6_氣基吡啶_3·基）叛基]旅啶-4-基}-4_(二曱胺基)-2-(三氟甲基）苯續醯胺以類似實例42之方式，使用4-(二甲胺基）-N-哌啶_4_基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與2_氣吡啶-5-氯化碳醯，以製備Ν·{1-[(6-氯基咐啶-3-基）魏基]喊啶_4-基}-4-(二甲胺基）_2-(三氟曱基）苯磺酸胺。 MS (ES+) m/z 490.7 ； 125843 -112- 200829552 HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，8·7分鐘 HRMS:對 C20H22ClF3N4O3S + H+之計算值 491.11260;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 491.1105 ; 實例104，（2S)-2-{[4_({[4·(二甲胺基）-2-(三氟甲基）苯基】續醢基}胺基）喊咬-1-基】叛基}四氫P比哈-1-叛酸第三-丁酯以類似實例45之方式，使用4·(二甲胺基）-N_哌啶斗基冬(三氟曱基）苯績醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[4-(二甲胺基）-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊咬小基]幾基}四氣吡咯-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 546.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.2分鐘實例1〇5，氣-Ν·喊啶_4_基_2_(三氟甲基）苯磺醢胺以類似實例54之方式，使用4-({[4-氯基冬(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）喊咬-1-叛酸第三-丁酯，以製備冬氯專嗓σ定_4_ 基-2-(二氣曱基）苯石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 342.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，6·2分鐘 HRMS:對 C12H14C1F3N202S + H+之計算值 343·〇4893;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 343.0484 ; 實例106，（2S):{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）哌啶小基】羰基}-N-(第三·丁基）四氫吡咯小羧醯胺以類似實例42之方式，使用4_漠-N_(1心脯胺醯基哌啶斗基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備 (2S)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基 >底啶小基] 125843 -113 - 200829552 羰基}-N-(第三-丁基）四氫吡咯小羧醯胺。 MS (ES-) m/z 582.7 ； HPLC純度1〇〇·〇%，在210_37〇毫微米下，9·4分鐘 HRMS:對 C22H3〇BrF3N4〇4S + H+之計算值 583.11960;實測值 (ESI, [M+H]+) 583.1223 ；實例1〇7， N-(1_{[3_(2H_四唑·5_基）苯基]續醯基}旅啶_4·基）·2- (三氟甲基）苯確醯胺將疊氮基三曱基矽烷（d 0.876，0.083毫升，0.632毫莫耳）與三甲基鋁-甲苯溶液（2·〇Μ，0·316毫升）於23°C下短暫地混合’然後，在23°C下添加至N-{1_[(3_氰基苯基）確醯基]喊啶-4_ 基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（實例37步驟3，n5毫克，〇·243毫莫耳）在無水曱苯（0.20毫升）中之懸浮液内。將混合物在80 °C下加熱22小時。此時，使已冷卻之溶液溶於醋酸乙酯中，並以6N鹽酸水溶液、水及飽和鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S〇4)，及在真空下濃縮。將粗製固體以熱醋酸乙酯短暫地洗滌，且真空過濾，以提供四唑-5-基）苯基]磺驢基}哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（80毫克，63%)，為淡黃色固體。MS (ES) m/z 516.6 ([M+H]+). 實例108， 4-溴-N-(H[3_(2H-四唑-5-基）苯基】磧醯基}哌啶-4- 基)-2-(三氟甲基）苯績醯胺自4_溴·Ν-{1-[(3-氰基苯基）績醯基]哌啶-4_基卜2·(三氟甲基）苯磺醯胺（實例32步驟3)替代Ν-{1-[(3-氰基苯基)績醯基 >瓜啶 -4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺開始，4-溴-Ν-(1-{[3-(2Η-四唑-5-基）苯基]確醯基}喊啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯績醯胺係以基本 125843 -114- 200829552 上如實例107中所述之相同方式合成。Ms (ES) m/z 594.5 ([μ+ηγ). 實例109， Ν_{1-[3_(2Η-四唑-5_基）苯甲醯基】喊啶-4_基卜2-(三氟甲基）苯磺醯胺自Ν-[1-(3·氰基苯甲醯基）喊啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺 (實例38)替代Ν_{1-[(3-氰基苯基）績醯基械啶·‘基卜2-(三氟曱基）苯磺醯胺開始，N-{H3-(2H-四唑-5-基）苯甲醯基]喊啶-4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺係以基本上如實例1〇7中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 480.7 ([M+H]+). 實例110，4·({[4_甲氧基：(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)味啶小羧酸第三·丁酯於4-({[4-敗基-2-(三敗甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊唆小魏酸第三-丁酯（0.20克，0.47毫莫耳）在THF (1毫升）中之經攪拌溶液内，添加甲醇中之25重量％甲醇鈉（1毫升）。將所形成之溶液於50°C下加熱過夜，並濃縮。急驟式管柱分離，使用 0%-50%醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得4-({[4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶-1·魏酸第三-丁自旨（〇·14克，68%)。 MS (ES-) m/z 436.8 ； HPLC純度100·0%，在210_370毫微米下，11.5分鐘實例111， ‘曱氧基-]\_喊啶_4_基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[4_甲氧基-2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯，以製備4-甲氧基-N-哌啶·4·基·2_(三氟曱基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 338.9 ； 125843 -115 - 200829552 HPLC純度ι〇〇·0%，在21〇-37〇毫微米下，6 4分鐘 HRMS ·對 q3 & 〇3 S + H+之計算值 339·〇9847;實測值（ESI， [M+H]+) 339.0994 ；貫例112， 3_{[4-({[4-氣基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基)哌咬-1-基]確醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用4-氯哌啶斗基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(氣基磺醯基）苯甲酸，以製備3-{[4-({[4_氯基 -2-(二氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶]_基]確醯基》苯甲酸。 MS (ES+) m/z 526.6 ； HPLC純度98.4%，在210-370毫微米下，10·8分鐘迅1]^.對€：191'118(：正3：^2〇682+11+之計算值 527.03197;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 527.0323 ; 實例113， 4_氣善{1-[(6_氣基吡啶-3-基）幾基]喊啶_4_基卜2_(三氟曱基）苯確醯胺以類似實例42之方式，使用4-氯略啶斗基_2_(三氟甲基）苯石黃驢胺與2-氣ρ比咬-5-氯化碳醯，以製備4-氣善{μ[(6_氣基吡啶-3-基）幾基]旅啶冰基卜2-(三氟曱基）苯磺醯胺。 MS (ES-) m/z 481.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，ι〇·7分鐘 HRMS ’ 對 Q 8 Hi 6 Cl2 F3 Ν3 03 S + Η+ 之計算值 482.03143 ;實測值 (ESI, [M+H]+) 482.0331 ；實例114，（2S)_H[4-(U4_氣基_2_(三氟甲基）笨基]績醯基}胺基）喊咬-1-基】魏基}四氫外1：洛_1_叛酸第三-丁 j旨以類似貫例45之方式，使用4-氣底咬_4_基_2-(三氟甲基） 125843 -116- 200829552 苯磺醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[4-氯基-2-(三氟曱基）苯基]磺酷基}胺基）味咬-1-基]魏基}四氫p比洛小緩酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 537.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，η·3分鐘貫例115， 4-氯-Ν-(1·Ι^脯胺酿基味唆-4-基）-2-(三氟甲基）苯續醯胺以類似實例54之方式，使用（2S)冬{[4-({[4-氣基-2-(三氟甲 (基）苯基]績S&基}胺基）喊咬-1-基]幾基}四氫峨p各小魏酸第三· 丁醋，以製備4-氯-N-(1_L··脯胺酿基喊^定_4_基）_2_(三i曱基）苯石黃酸胺。 MS (ES+) m/z 439.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8·〇分鐘 11^]\18:對(3171"121(^3>13038 + ^1+之計算值44〇.1〇170;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 440.0996 ; 實例117， 3-{[4-({[4_甲氧基_2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）哌啶小基]磺醢基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用4-甲氧基_Ν_哌啶斗基_2_(三氟曱基）苯績酿胺與3-(氣基石黃酸基）笨甲酸，以製備3_{[冬({[4_曱氧基-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊唆小基]石黃醢基）苯曱酸。 MS (ES+) m/z 522.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇·2分鐘 HRMS:對Η+之計算值 523 〇815〇;實測值（ESI， 125843 -117- 200829552 [M+H]+) 523.0823 ；實例118， Ν_{1_[(6·氣基吡啶-3-基）幾基】喊啶_4_基卜4-甲氧基 -2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-甲氧基哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備Ν-{μ[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]喊啶-4-基}-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 477.7 ； HPLC純度99.0%，在210-370毫微米下，ι〇·〇分鐘 (HRMS :對 C19H19C1F3N304S + Η+之計算值 478.08096 ;實測值 (ESI，[M+H]+) 478.0794 ; 實例119，（2S)-2-{[4-({[4·甲氧基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基）胺基）哌啶小基]羰基}四氫吡咯-1-羧酸第三-丁醋以類似實例45之方式，使用4-甲氧基-N·喊啶斗基-2-(三I 甲基）苯績醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[4-甲氧基 _2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)味啶-丨_基機基丨四氫吡咯羧酸第三-丁酯。 ( MS (ES-) m/z 533.8 ; HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.6分鐘實例120， 4-甲氧基-N_(l-L-脯胺醯基喊唆-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-曱氧基_2_(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）味啶-1-基機基}四氫吡略竣酸第三_ 丁 S曰’以製備4-甲氧基-N-(l-L-脯胺酿基喊咬_4_基）_2_(:氟甲基）苯磺醯胺。 125843 -118- 200829552 MS (ES+) m/z 435.9 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7 2分鐘 HRMS:對+ 之計算值 436.15124;實測值（ESI， [M+Hf) 436.1506 ；實例121， 4_漠界[1_(吡啶各基甲基）喊啶冰基】_2-(三氟甲基）苯磺醯胺於4-溴-N-哌啶冰基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺（0·09克，〇·2ΐ毫莫耳）與三乙胺（0.1毫升，〇·7ΐ毫莫耳）在THF (丨毫升）中之經擾拌溶液内，添加3-(溴基甲基）峨啶氫溴酸鹽（〇〇54克，〇 21 毫莫耳），並將所形成之溶液在12〇°c下微波照射20分鐘。將所形成之溶液以碳酸氫鈉溶液（飽和）洗滌，並以醋酸乙酉旨萃取。濃縮有機層，及急驟式管柱分離，使用〇0/〇-5〇/〇甲醇 /二氣甲烧，獲得4-溴-N-[l_〇比唆-3-基甲基）來咬4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（0.098克，96%)。 MS (ES-) m/z 477.9 ； HPLC純度1〇〇_〇%，在210-370毫微米下，6.8分鐘 HRMS:對(^ sH! 9BrF3N302S +H+之計算值478.04062;實測值 (ESI，[M+H]+) 478.0408 ; 實例122， 4_溴_N_[1_(吡啶-4-基曱基）喊啶_4_基]_2_(三氟甲基）苯績酿胺以類似實例121之方式，使用‘溴_N-哌啶斗基冬(三氟甲基）苯確酿胺與4-(溴基曱基Η啶氫溴酸鹽，以製備4_漠·柯丨七比咬冰基甲基）,底啶冬基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES-) m/z 477.9 ； 125843 -119- 200829552 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，6 9分鐘 HRMS:對 Cl8Hl9BrF3N3〇2S + H+之計算值 478 〇4〇62;實測值 (ESI, [M+H]+) 478.0425 ；實例123， 4-溴-Ν·[1_(3-氰基苄基）哌啶_4•基卜2·(三氟甲基）苯磺醯胺以類似η例121之方式，使用4-溴底咬冰基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與3-溴基甲基苯甲腈，以製備4_溴_仏[1-(3_氰基芊基）口底唆-4-基]-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺。 MS (ES-) m/z 501.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9 〇分鐘 HRMS:對+ 之計算值 5〇2·〇4〇62;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 502.0391 ; 實例124， 2-第三-丁基-Ν-哌啶-4-基苯磺醯胺鹽酸鹽步驟1:二甲基硫代胺基甲酸〇_(2_第三_丁基苯基）醋於23 C下，將氫氧化鉀（3.1克，55毫莫耳）在甲醇（35毫升）中授拌。當其已溶解時，在23 °C下添加2-第三-丁基紛（d 0.982，5.7毫升，37毫莫耳）。I.5小時後，於2yc下添加氯化二甲基胺硫甲醯（6.9克，56毫莫耳）。16小時後，將所形成之固體真空過濾，及以甲醇洗滌。在真空下濃縮濾液，並將所形成之油於100-130°C下，在高真空下加熱，以移除起始酚。使殘留物預吸附於矽膠（25克）上。在ISC〇 (75〇克矽膠）上急驟式管柱層析，以醋酸乙酯-己烷（〇_4〇%溶液@3〇〇毫升/分鐘）溶離，提供二甲基硫代胺基甲酸0(2-第三-丁基苯基）酯（2.3克，26°/〇)，為透明黃色油。MS (ES) m/z 238.0 125843 -120- 200829552 ([M+H]+). 步驟2:二曱基硫代胺基甲酸S-(2_第三_丁基苯基）酿將二曱基硫代胺基甲酸〇-(2-第三-丁基苯基）g旨（3.7克，16 毫莫耳）在不含溶劑下，於34〇-350°C (砂浴）下加熱80分鐘。使已冷卻之混合物溶於二氯曱烷中，並預吸附於矽膠（15 克）上。在ISCO (330克矽膠）上急驟式管柱層析，以醋酸乙 S旨-己烷（0-40%溶液@ 1〇〇毫升/分鐘）溶離，提供二甲基硫代胺基甲酸S-(2-第三-丁基苯基廊（2.4克，65%)，為灰白色固體。MS (ES) m/z 238.0 ([M+H]+). 步驟3 : 4_{[(2_第三丁基苯基)確醯基】胺基丨喊啶小羧酸第三_ 丁酯於〇 C下’在約5分鐘期間，將二曱基硫代胺基甲酸S-(2-第二-丁基苯基）酯（2.7克，Η毫莫耳）在4: 1醋酸-水（100毫升）中之溶液以氣氣處理，然後，將反應容器密封。15小時後，使反應溶液溶於二氣甲烷（375毫升）中，並以水（2 X 375毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（375毫升）及飽和鹽水（375毫升）洗滌’脫水乾燥（Na2S〇4)，且在真空下濃縮。使所形成之橘色固體溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中，添加三乙胺（d 〇726，4.8 毫升，34宅莫耳）與4-胺基-i_b〇c_哌啶（2 4克，12毫莫耳），並將混合物於23 C下攪拌3.5小時。此時，將反應溶液以1N氫氧化鈉水溶液（1〇〇毫升）、水（100毫升）及飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥（N&2 S〇4 )，及在真空下濃縮，以提供油狀物，使其洛於一氣甲烷中，並預吸附於矽膠（8克）上。在ISC〇 (8〇克矽膠）上急驟式管柱層析，以醋酸乙酯_己烷（2〇_75%溶液 125843 -121 - 200829552 @60毫升/分鐘）溶離，提供4_{[(2_第三_丁基笨基）績醯基]胺基}成。定-1-叛酸第三-丁醋（3.4克，76%)，為黃色泡沫物。廳 (ES) m/z 395.0 ([M-H]'). 步驟4 : 2-第三_ 丁基善哌啶-4_基苯磺醯胺鹽酸鹽自4-{[(2-第三-丁基苯基）續醯基]胺基}喊啶羧酸第三-丁酯替代4_({[4_演基_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基）哌啶_1-羧酸第三-丁酯開始，2_第三-丁基-N_哌啶斗基苯磺醯胺鹽酸鹽係以基本上如實例32步驟2中所述之相同方式合成。Ms(^) ( m/z 297.0 ([M+H]+)· 實例125， 2,4-二-第三-丁基_N_^啶4基苯磺醯胺鹽酸鹽步驟1:二甲基硫代胺基甲酸〇-(2,4_二_第三_丁基苯基）醋自2,4-二-第三叮基酚替代孓第三-丁基酚與氯化二曱基胺硫甲醯開始，二甲基硫代胺基甲酸〇-(2,4_二_第三-丁基苯美）酯係以基本上如實例124步驟1中所述之相同方式合成。 (ES) m/z 294.0 ([M+H]+). (步驟2:二甲基硫代胺基甲酸S_(2,4_二-第三_丁基苯基）醋自二甲基硫代胺基甲酸〇-(2,4_二_第三-丁基苯基）醋替代二甲基硫代胺基甲酸〇_(2_第三-丁基苯基）@旨開始，二甲基硫代胺基甲酸S-(2,4-二-第三-丁基苯基）酯係以基本上如實例 124步驟2中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 294 ι ([m+h]+) 步驟3: 4-{[(2,4-二-第三-丁基苯基)續醯基】胺基}哌啶+羧酸第三-丁酯自二甲基硫代胺基甲酸S-(2,4·二-第三丁基苯基）酯替代二甲基硫代胺基甲酸S-(2_第三-丁基苯基）酉旨開始，4_{[(2,4_二_ 125843 •122- 200829552 第三-丁基苯基）續醯基]胺基）哌啶小羧酸第三_丁 s旨係以基本上如實例124步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 451.0 ([Μ-Η]·). 步驟4 : 2,4-二第三-丁基善哌啶_4_基苯磺醯胺鹽酸鹽自4-{[(2,4-一 -苐二-丁基苯基）續酸基]胺基}喊σ定小叛酸第二-丁醋替代4-({[4-演基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)喊啶小羧酸第三-丁酯開始，2,4-二-第三-丁基-Ν-哌啶-4-基苯磺醯胺鹽酸鹽係以基本上如實例32步驟2中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 353.0 ([Μ+Η]+)· 貝例126， 4-({[4_本氧基_2_(三氣甲基）苯基】確醯基）胺基)喊啶小羧酸第三-丁酯於4-({[4-氟基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶]_羧酸第三·丁酯（0.60克，1.4毫莫耳）與酚（〇·2〇克，2.1毫莫耳）在乙二醇二甲醚（1毫升）中之經攪拌溶液内，添加已溶於水（2毫升）中之碳酸鉀（0.97克，7.0毫莫耳），並將所形成之溶液在 180 C下微波照射10分鐘。將所形成之溶液以氣化銨溶液 (飽和）洗務’且以醋酸乙g旨卒取。濃縮有機層，及急驟式管柱分離’使用0%-30%醋酸乙自旨/己烧，獲得4-({[4_苯氧基 -2-(二氟甲基）苯基]續驢基}胺基）旅咬_丨_叛酸第三_丁醋（〇 % 克，45%)。 MS (ES-) m/z 498.9 ； HPLC純度96.9%，在210-370毫微米下，12.1分鐘貝例127， 4-苯氧基喊淀_4_基-2-(三氟曱基）苯績醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[4-苯氧基冬(三氟甲基）苯 125843 -123 - 200829552 基]績醯基}胺基>底咬-1-叛酸第三·丁酯，以製備4_苯氧基_N_ 喊啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 400.9 ； HPLC純度98.0%，在210-370毫微米下，8·7分鐘 HRMS:對 C18H19F3N203S + H+之計算值 4〇111412;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 401.1135 ；實例128， 4_溴·Ν_{1-[(6_乙氧基吡啶！基）羰基】哌啶_4_ 基}·2_(三氟曱基）苯績醯胺步驟1:以類似實例42之方式，使用哌啶斗基_胺甲基酸第三-丁酯與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備^(卜氯·说啶各羰基）-哌啶—4-基]-胺甲基酸第三·丁 §旨。步驟2:以類似實例54之方式，使用[1-(6-氣-峨啶-3-幾基）_ 喊咬-4-基]-胺甲基㈣三_丁 g旨，以製備.氯基？比。定各基）罗炭基]喊唆-4-胺。

士步驟3 :於H(6_氯基㈣絲德基μ <領_克，i 45 毫莫耳)在乙醇(3毫升)中之經攪拌溶液内，添加乙醇中之 21重量％乙醇鈉（5毫升）’並將所形成之溶液在室溫下授摔過夜。以水稀釋溶液，且以萨舻 ^ I乙S曰卒取。使有機相濃縮，獲得（4-胺基-哌啶-μ基）_(6·乙g 土八0 G虱基吡啶各基 > 甲酮（〇13克， 36%) 〇步驟4 :以類似實例42夕士《V 、之方式，使用（4-胺基-喊啶小基κ6_ 备甘一、h 人，++ 、一乙氧基m基)_甲酮與氯化4_漠基_2_三氟甲基苯確酿，以製備4-肩-Ν-{1-[(6-乙乳基吨0定題）幾基條咬冰基叫三氣甲基）本續酿胺。 125843 -124- 200829552 MS (ES-) m/z 535.7 ； HPLC純度93.2%，在210-370毫微米下，1〇·7分鐘 HRMS:對 C20H21BrF3N3O4S + H+之計算值 536.04610;實測值 (ESI，[M+H]+) 536.0454 ; 實例129， Ν_{1-[(6-乙氧基吡啶-3-基）羰基】哌啶-4-基}-4-異丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺步驟1 :以類似實例74步驟1之方式，使用4-異丙基-2-三鼠甲基本胺’以製備氣化4-異丙基-2_二氣甲基苯石黃酿。步驟2 :以類似實例128步驟4之方式，使用氣化4·異丙基 -2-二氣甲基本石頁&&與（4-胺基-喊咬-1·基）-(6-乙氧基p比σ定_3_基）_ 甲酮，以製備Ν-{1-[(6-乙氧基吡啶-3-基）幾基]喊啶冬基卜4_異丙基-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 500.0 ； HPLC純度93·8%，在210-370毫微米下，11.0分鐘 HRMS :對 C：2 3 Η2 8 Fs A Ο# S + Η+ 之計算值 500.18254;實測值（esi， [Μ+ΗΠ 500.1816 ；實例13〇，（28)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）旅咬_1_基]幾基}_N-第二-丁基_5_酮基四氫峨洛小綾酿胺於4-溴·Ν-[1-(5-酮基心脯胺醯基）喊啶_4_基]-2_(三氟曱基）苯磺醯胺（0.10克，0_20毫莫耳）sDMF(1毫升）中之經攪拌溶液内，在o°c下添加氫化鈉（0.018克（60%) ’ 〇 441毫莫耳），並將所形成之溶液攪拌5分鐘。於其中添加異氰酸第三-丁酯 (0.02克，0.20毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。以氣化銨溶液（飽和）使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取數次。 125843 -125 - 200829552 將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。急驟式管柱分離，使用0%-100%醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得（2S)-2-{[4-({[4_溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1· 基]被基}-N-第二-丁基-5-ί同基四氯p比哈-1-魏S盘胺（0.045克， 38%)。 MS (ES-) m/z 594.9 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.6分鐘 HRMS ·對 C2 2 H2 8 BrF3 N4 〇5 S + H+ 之計算值 597.09886 ;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 597.0994 ; 實例131， 2-異丙基痕咬-4-基苯續醯胺鹽酸鹽步驟1:二甲基硫代胺基曱酸〇-(2-異丙基苯基）醋自2-異丙盼替代2-第三-丁基紛與氯化二甲基胺硫甲醯開始’二甲基硫代胺基甲酸0-(2-異丙基苯基）|旨係以基本上如實例124步驟1中所述之相同方式合成。ms (ES) m/z 223 9 ([Μ+ΗΓ)· 步驟2·二甲基硫代胺基甲酸g[-(2-異丙基苯基）醋自二甲基硫代胺基甲酸0-(2-異丙基苯基）g旨替代二甲基硫代月女基甲酉文0-(2-弟二-丁基苯基）|旨開始，二甲基硫代胺基甲酸S-(2-異丙基苯基）S旨係以基本上如實例124步驟2中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 224.0 ([Μ+Η]+) 步驟3: 4-{[(2-異丙基苯基)績醢基】胺基}哌啶小羧酸第三丁酯自二甲基硫代胺基甲酸S_(2_異丙基苯基）酷替代二甲基硫代胺基甲酸S-(2-第三-丁基苯基）醋㈣’ 4_{[(2_異丙基苯基）磺醯基]胺基}哌啶-μ羧酸第三_丁酯係以基本上如實例124 125843 -126- 200829552 步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 381.0 ([M-Η]—). 步驟4 : 2_異丙基_N-旅咬-4-基苯靖酿胺鹽酸鹽自4-{[(2-異丙基苯基）磺醯基]胺基}哌啶-1-羧酸第三·丁酯替代4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸弟二•丁 S旨開始，2-異丙基-N-味咬冰基苯績酿胺鹽酸鹽係以基本上如實例32步驟2中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 283.1 ([M+Hf). 實例132， 3-{[4-({[4-苯氧基_2-(三氟甲基）苯基]續醢基}胺基） (哌啶小基]磺醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用4-苯氧基-N-哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(氣基磺醯基）苯甲酸，以製備3-{[4-({[4-苯氧基-2-(三氣甲基）苯基]磺酸基}胺基）成。定_ι_基]石黃酸基）苯甲酸。 MS (ES+) m/z 585.0 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，11.8分鐘 HRMS:對 Q5 %3 F3 Ν2 Ο? S2 + H+ 之計算值 585.09715;實測值（ESI， I [Μ+ΗΠ 585.0975 ；實例I33，氣基吡啶_3_基）艘基】喊啶_4_基卜4_苯氧基 -2-(三氟甲基）苯績醯胺以類似貫例42之方式，使用4-苯氧基哌啶冬基(三氟甲基）苯磺醯胺與2-氯吡啶_5_氯化碳醯，以製備队{1-[(6_氯基吡啶-3-基）羰基]哌啶-4-基}冬苯氧基-2_(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 540.0 ； HPLC純度98·9%，在210-370毫微米下，ΐ2·5分鐘 125843 -127- 200829552 HRMS:對C24H21C1F3N304S + H+之計算值 540.09661;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 540.0964 ; 實例134，（2S)_2_{[4-({[4-苯氧基-2-(三襄曱基）苯基】績醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}四氫吡咯小羧酸第三-丁酯以類似實例45之方式，使用4-苯氧基旅啶·4·基·2-(三氟甲基）苯磺醯胺與BOC-L-脯胺酸，以製備（2S)-2-{[4-({[4-苯氧基 -2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶小基]羰基}四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 596.1 ； HPLC純度97.4%，在210-370毫微米下，13.2分鐘 HRMS:對 C28H34F3N306S +H+之計算值 598.21932;實測值（ESI， [M+Hf) 598.2192 ；實例135，3·[(4_{[(2_異丙基苯基）績醯基】胺基冰咬_1_基)確醯基]苯甲酸自2·異丙基-Ν-喊咬-4-基苯磺醯胺鹽酸鹽（實例131步驟4) 替代4-溴-Ν-哌啶-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且3·(氣基磺醯基）苯甲酸替代氯化3_氰基苯磺醯開始，弘[(4-{[(2_異丙基苯基）確醯基]胺基}哌啶-μ基）績醯基]苯甲酸係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 467 1 ([M+Hf). 實例136， Η(4·{[(2-第三-丁基苯基)確醯基】胺基}哌啶小基）磺醯基]苯甲酸自2-第三-丁基哌啶斗基苯磺醯胺鹽酸鹽（實例124步驟 4)替代4-溴-N-哌啶斗基冬(三氟甲基）笨磺醯胺鹽酸鹽，且 125843 •128- 200829552 3-(氯基石黃酿基）苯甲酸替代氯化3·氰基苯石黃酿開始，3_[(4_{[(2_ 第三-丁基苯基）續醯基]胺基}哌啶小基）續醯基]苯甲酸係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。MS(ES)m/z 481.1 ([M+Hf). 實例137，3-[(4-{[(2,4-二-第三-丁基苯基）續醯基】胺基}哌啶小基)續醯基】苯甲酸自一-苐二-丁基善喊σ定冰基苯續酿胺鹽酸鹽（實例125 步驟4)替代4·溴哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且3-(氯基續醯基）苯甲酸替代氯化3-氰基苯磺醯開始， 3-[(4-{[(2,4_二-第三-丁基苯基)績醯基]胺基冰啶基)績醯基] 苯甲酸係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。 MS (ES) m/z 537.2 ([M+H]+). 實例138， 3·{[4_({[4’·氣基-3-(三氟甲基）聯苯基_4·基】績醯基）胺基）哌啶小基】磺醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3_{[4-({[4_溴基_2_(三氟甲基）苯基]磺酸基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸與4-氣苯基二經基删烧，以製備3-{[4·({[4’·氣基各(三氟甲基）聯苯冬基]續醯基}胺基底咬-1-基]石黃驗基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 603.0 ； HPLC純度>99·9%，在210-370毫微米下，10.5分鐘 HRMS:對 C25H22ClF3N2〇0S2+H+之計算值 603.06326;實測值 (ESI，[M+H]+) 603.0639 ; 實例139， >{[4-({[3’-氣基_3-(三氟甲基）聯苯基_4_基]續酿基} 胺基）哌啶-1_基]磺醢基}苯曱酸 125843 -129- 200829552 以類似實例53之方式，使用3_{[4-({[4-溴基冬(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）味啶-丨_基]績醯基}苯甲酸與3_氯苯基二羥基侧烧’以製備3-{[4-({[3’·氯基-3-(三氟曱基）聯苯-4·基μ黃醯基}胺基 >瓜啶-1-基]石黃醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 603.0 ； HPLC純度96.0%，在210-370毫微米下，10.5分鐘 HRMS:對 C25H22ClF3N2〇6S2+H+之計算值 6〇3.〇6326;實測值 (ESI，[M+H]+) 603.0628 ; 實例140， 3_{[Μ{[2’_氣基_3-(三氟甲基）聯苯基-4-基]確醯基} 胺基）喊咬_1_基】績醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用Η[4_({[4_溴基-2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）嗓啶-丨·基]確醯基}笨曱酸與氯苯基二羥基棚烧’以製備3_{[4_({[2，-氯基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基）喊啶小基]石黃醯基》苯甲酸。 MS (ES+) m/z 603.0 ； HPLC純度96.8%，在210-370毫微米下，1〇·2分鐘 11腸8.對(：251^2(^3>^2〇682+11+之計算值 603.06326;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 603.0623 ; 貝例Ml, 甲氧基各(三氟甲基）聯苯基-4-基】確酿基}胺基）喊啶-1-基]續醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磧醯基}胺基）味啶+基]石黃醯基}苯甲酸與甲氧苯基二羥基硼烷，以製備M[4-({[4，-甲氧基各(三氟曱基）聯苯斗基] 磺醯基}胺基）哌啶小基]績醯基丨苯甲酸。 125843 -130· 200829552 MS (ES+) m/z 599.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.0分鐘 HRMS:對 C2 6 H2 5 F3 N2 07 S2 + H+ 之計算值 599.11280;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 599.1126 ；實例142， 3-{[4-({[3’-甲氧基-3·(三氟甲基）聯苯基-4-基]磺醯基}胺基）旅咬小基】續酿基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4_溴基-2-(三氟曱基）苯基]石黃醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸與3-曱氧苯基二 ( 羥基硼烷，以製備3-{[4-({[3，-甲氧基_3-(三氟甲基）聯苯斗基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-基]確醯基}苯甲酸。 MS (ESI+) m/z 599 ； HPLC純度89·1%，在210-370毫微米下，10.1分鐘 HRMS:對 C：2 6 Η?5 F3 N2 〇7 S2 + Η+ 之計算值 599.11280;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 599.1123 ；實例143， H[4_({[2，-曱氧基_3-(三氟曱基）聯苯基_4·基】績醯基}胺基)喊咬-1-基】績醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4_溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基μ黃醯基}苯甲酸與2_甲氧苯基二羥基硼烷’以製備3-{[4·({[2，-甲氧基各(三氟甲基）聯苯-4-基] 磺醯基}胺基 >底啶-1-基;]績醯基}苯甲酸。’ MS (ESI+) m/z 599 ； HPLC純度>99·9%，在210-370毫微米下，10·0分鐘； HRMS ·對 C2 6 H2 5 F3 N2 〇7 S2 + Η+ 之計算值 599.11280;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 599.1115 ； 125843 -131 - 200829552 貝例144，3_{[4_({[4’_氦基_3_(三氟甲基）聯苯基_4_基】續醯基} 胺基辰淀-1-基】續酿基}苯甲酸以類似實例53之方式’使用3侧{[4_漠基_2_(三氣甲基）苯基;1½ fe基}胺基）哌啶_丨_基]磺醯基丨苯曱酸與4_氰基苯基二經基職，以製備3_{[4_({[4ι·氰基_3_(三氟甲基辨苯二基]= 基}胺基)喊啶-1-基]石黃醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 594.1 ； HPLC純度93·2%，在210-370毫微米下，9.5分鐘 HRMS ·對 C2 6 Η: 2 F3 % 〇6 S2 + Η+ 之計算值 594·〇9749;實測值（ESI， [M+H]+) 594.0968 ；實例145， H[4_({[3’-氰基-3_(三氟曱基）聯苯基·冬基】續醯基} 胺基)哌啶-1-基】磺醯基}苯甲酸以類似貫例53之方式，使用3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）笨基]基}胺基）喊σ定-1-基]續隨基}苯甲酸與氰基苯基二經基侧烧’以製備3-{[4_({[3f-氰基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基 >底啶小基]石黃醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 594.1 ； HPLC純度>99.9%，在210-370毫微米下，9·6分鐘 HRMS ·對 C；2 6 Η: 2 Ns 〇6 S2 + Η+ 之計算值 594·〇9749;實測值（ESI， [Μ+Η]+) 594.0971 ；實例146， 3-{[4-({[2，-胺甲醯基_3-(三氟甲基）聯苯基_4_基】績醯基}胺基）喊咬-1_基】確醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶-1-基]續醯基}苯甲酸與2-氰基苯基二 125843 -132- 200829552 羥基硼烷，以製備3][4-({[2l胺甲醯基-3·(三氟甲基）聯苯斗基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-基]石黃醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 612.1 ； HPLC純度100·0°/。，在210-370毫微米下，8.2分鐘 1111]\^:對0：26；«24卩3%〇782+11+之計算值 612.10805;實測值阳1， [Μ+Η]+) 612.1068 ；實例Μ7， Η[4_({[4’_第三-丁基各(三氟甲基）聯苯基_4_基】磺醯基}胺基）旅咬-1_基】確醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[4_({[4_溴基_2_(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）喊啶-1-基]績醯基}苯甲酸與4-第三_丁基苯基二羥基侧烧，以製備3_{[4-({[4，-第三-丁基各(三氟甲基）聯苯 •4·基]磺醯基}胺基）嗓咬-μ基]績醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 625.1 ； HPLC純度>99.9%，在210-370毫微米下，1U分鐘 HRMS:對之計算值 625.16484;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 625.1646 ；實例M8， Η[4·({[4-(1_莕基)-2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）展咬-1-基]績酿基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3_{[4-({[4-溴基_2•(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基]石黃醯基}苯甲酸與丨_莕基二羥基棚烧’以製備3-{[4-({[4-(1-萘基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 619.1 ； HPLC純度95.3%，在210-370毫微米下，10·7分鐘 125843 -133- 200829552 HRMS:對 C29H25F3N206S2+ H+ 之計算值 619,11789;實測值（ESI， [M+H]+) 619.1162 ；貫例149， 3-{[4_({[4_(2-莕基)-2-(三氟甲基）苯基】確醯基}胺基）哌啶小基]磺醯基}苯曱酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]%酸基}胺基）峰σ定-1_基]續酸基}苯曱酸與2_莕基二經基獨烧’以製備3-{[4-({[4-(2-莕基）-2·(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶_1_基]磺醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 619.1 ； HPLC純度93_1%，在210-370毫微米下，ι〇·8分鐘 HRMS:對 C2 9 H2 5 F3 N2 06 S2 + Η+ 之計算值 619· 11789;實測值（孤， [Μ+ΗΠ 619.1171 ；實例15〇， 3-{[4_({[3-(三氟甲基）-1，1，，4，，1，，_三聯苯斗基]確酿基} 胺基)哌啶-1-基]磺醯基}苯曱酸以類似實例53之方式，使用3_{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]%醯基}胺基）喊σ定小基]續醯基》苯甲酸與4-聯苯基二_ 基硼烷，以製備3-{[4-({[3·(三氟甲基^，丨^广三聯苯冬基^黃醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 645.1 ； HPLC純度97·3%，在210-370毫微米下，iU分鐘 HRMS·對之計算值 645·ΐ3354;實測值（ESI [M+H]+) 645.1337 ；實例151， 3-{[4-({[3-(三氟甲基聯苯斗基]確醯基} 胺基)哌啶-1-基I磺醯基}苯甲酸 125843 -134- 200829552 以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4_溴基冬(三氟甲基体基]磺醯基}胺基）喊啶-1-基]續醯基}苯甲酸與3_聯苯基二_ 基卿烧，以製備-{[4-({[3-(三氟甲基）-1，1，，3，，1”-三聯苯斗基]石黃酸基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 645.1 ； HPLC純度>99·9%，在210-370毫微米下，11·〇分鐘

HRMS·對 C3 Η+ 之計算值 645.13354;實測值（ESI

[Μ+ΗΠ 645.133 ；實例152， 3_{[4-({[3，，5，-二氣_3-(三氟曱基)聯苯基-4_基】續醯基} 胺基）喊咬-1-基】績酿基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4-溴基冬(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基]磺醯基}苯甲酸與3,5_二氯苯基二每基侧烧’以製備3-{[4-({[3’，5’-二氯-3-(三氟甲基）聯苯冰基]石黃醯基}胺基 >底啶-1-基]磺醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 637.0 ； HPLC純度88·0%，在210-370毫微米下，11.0分鐘 HRMS:對 C25H21C12F3N206S2_H+之計算值 635.00974;實測值 (ESI-FTMS，[M-H]1·) 635.00767 ; 貫例153， 3-{[4_({[4_p比咬·3·基-2-(三氟曱基）苯基]續醯基}胺基)哌啶-1-基]磺醯基}苯曱酸以類似實例53之方式，使用3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]% 基}胺基）峰σ定-1-基]績隨基}苯甲酸與3-P比σ定基二經基删烷，以製備3-{[4-({[4-吡啶-3-基-2-(三氟甲基）苯基μ黃酸基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸。 125843 -135 - 200829552 MS (ES+) m/z 570.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8 5分鐘

HRMS:對 C2 4 H2 2 F3 N3 〇6 s2 + H+ 之計算值 570.09749;實測值（ESI

[Μ+ΗΠ 570.0961 ；貝例154， 3·{[4-({[2，3’-二氣各(三氟甲基）聯苯基-4·基】續酿基} 胺基)旅啶-1_基】績醯基}苯甲酸以類似實例53之方式，使用3-{[冬({[木溴基冬(三氟甲基）苯基]績酸基}胺基）咬啶-μ基]磺醯基}苯f酸與2,3-二氯苯基二羥基硼烷，以製備3-{[4-({[2，，3，-二氯-3-(三氟甲基）聯苯斗基]磺醯基}胺基）味咬-1-基]石黃酷基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 637.0 ； HPLC純度95.6%，在210-370毫微米下，10.6分鐘 HRMS :對 C：2 5 Η?丨 Cl^ & 〇6 Sd Η+ 之計算值 637·〇2429 ;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 637.0241 ; 實例155， 4·溴_Ν_{1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]旅啶_4_基卜2-(三氟甲基）苯磺醯胺於4-溴-Ν-哌啶-4·基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（0.15克HC1鹽， 0.36毫莫耳）與6-氯吡啶-3-羧醛（0.05克，0,36毫莫耳）在甲醇（1 毫升）中之經攪拌溶液内，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇1〇克，0.50毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮粗製混合物。急驟式管柱分離，使用甲醇/二氯曱烷梯度液，獲得4-溴_Ν_{1·[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]味啶·4_ 基}-2-(三氟曱基）苯磺醯胺（0.073克，4〇〇/。）。 MS (ES-) m/z 511.8 ； 125843 -136- 200829552 HPLC純度98.5%,在210-370毫微米下，8.8分鐘 HRMS:對 C18H18BrClF3N302S + H+之計算值512〇〇165;實測值（ESI，[M+H]+) 512.0021 ; 實例156， 4-溴-N-{1_[(6-甲氧基吡啶-3_基）甲基】哌啶_冬基}_2_ (三氟甲基）苯磺醯胺以類似貝例155之方式’使用4->臭-N-味σ定基-2-(三氣甲基）苯磺醯胺與6-甲氧基外1：唆-3-羧醛，以製備4_溴_n-{1-[(6-甲氧基外b咬-3-基）甲基]威唆-4-基卜2-(三氟甲基）苯石黃||胺。 ( MS (ES-) m/z 507.8 ； HPLC純度99·2%，在210-370毫微米下，8.6分鐘 HRMS ·對 C〗9 Η2 丨 BrF3 Ν3 03 S + Η+ 之計算值 508.05118 ;實測值 (ESI, [Μ+ΗΠ 508.0519 ；實例157， 3_{[4_({[4·溪基_2_(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）旅啶-1-基]曱基}苯曱酸以類似實例155之方式，使用4_溴-N4啶斗基-2-(三氟甲基） & 苯磺醯胺與3_羧基苯甲醛，以製備3-{[4·({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基 >瓜啶-1-基]甲基}苯曱酸。 MS (ES-) m/z 520.9 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，8.2分鐘 HRMS:對 C2〇H2〇BrF3N2〇4S + H+之計算值 521.03520;實測值 (ESI, [M+H]+) 521.0347 ；實例I58，义{1-[(6_氣基吡啶各基）幾基]旅啶-4-基}-2-異丙基苯磺醯胺自2-異丙基-N-哌啶+基苯磺醯胺鹽酸鹽（實例131步驟4) 125843 -137 - 200829552 替代4-溴-N-哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氯化 6-氣基於驗酸替代氯化3-氰基苯續酸開始，Ν-{1-[(6-氯基ρ比咬 -3-基）幾基]旅咬-4-基}-2-異丙基苯續驢胺係以基本上如實例 32步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 422.1 ([M+H]+). 實例159， 2-第三·丁基-N-{H(6-氣基吡啶-3_基）羰基]哌啶-4- 基}苯磺醯胺自2-第三-丁基哌啶斗基苯磺醯胺鹽酸鹽（實例124步驟 4)替代4-溴-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氯化6-氯基於驗醢替代氯化3-氰基苯續醯開始，2-第三-丁基 -Ν-{1-[(6-氯基被咬-3-基）羰基]喊咬_4-基}苯續醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。MS (ES) m/z 436.1 ([Μ+ΗΓ)· 實例160， 2,4-二-第三-丁基-Ν-{1-[(6-氣基吡啶-3_基）羰基]哌啶-4-基}苯磺醯胺自2,4-二-第三·丁基-Ν-成咬·4-基苯績酿胺鹽酸鹽（實例125 步驟4)替代4-漠-Ν碌。定-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺鹽酸鹽，且氣化6-氣基於驗醯替代氣化3-氰基苯續酿開始，2,4-二-第三-丁基-Ν-{1-[(6-氣基吡啶各基）魏基]味啶-4_基}苯磺醯胺係以基本上如實例32步驟3中所述之相同方式合成。ms (ES) m/z 492.1 ([M+H]+). 實例161，5-溴基-4-異丙基哌啶_4_基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺於4-異丙基-N-哌啶_4_基冬(三氟曱基）苯磺醯胺（1〇克，2·6 毫莫耳）在90%濃硫酸（25毫升）中之經攪拌溶液内，分次添加NBS (0.49克，2·8毫莫耳）。使所形成之溶液以氫氧化鈉中 125843 -138 - 200829552 和，並以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。預備之SFC獲得5-溴基-4-異丙基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（0.28克，25%)。 MS (ES-) m/z 428.9 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.6分鐘 HRMS: aC15H2〇BrF3N202S + H+之計算值 429.04537;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 429.0447 ; 實例162，3-溴基-4-異丙基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例161之方式，使用4-異丙基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺’以製備臭基-4-異丙基-N-喊ϋ定-4-基-2-(二氣甲基）苯磺醯胺。 MS (ES-) m/z 428.9 ； HPLC純度96.0%，在210-370毫微米下，9.5分鐘； HRMS :對 C15H20BrF3N2O2S + H+ 之計算值 429.04537 ;實測值 (ESI? [M+H]+) 429.0445 ；實例163，3-{[4-({[5·溴基-4_異丙基-2-(三氟甲基）苯基】績醯基} 胺基）裱啶-1_基]磺醯基}苯曱酸以類似貫例42之方式’使用5->臭基-4-異丙基-N-旅唆-4-基 •2-(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[5-溴基-4-異丙基_2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）哌啶 -1-基]磺醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 613.0 ； HPLC純度95.2%，在210-370毫微米下，10.2分鐘 HRMS :對 C22H24BrF3N206S2+ H+ 之計算值 613.02840 ;實測值 125843 -139- 200829552 (ESI，[M+H]+) 613.0289 ; 實例164， 4-({[2f-甲基各(三氟甲基）聯苯基】續醯基}胺基）哌啶·1_羧酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯與2-甲基苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2’-甲基各(三氟甲基）聯苯·4_基]績醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 497.4 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.7分鐘實例165， 4_({[2，_乙基各(三氟甲基）聯苯_4_基】續醯基}胺基）喊咬-1-叛酸第三-丁醋以類似實例53之方式，使用4·({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基] 石黃酸基}胺基）峰咬-1·魏酸第三-丁酯與2_乙基苯基二輕基卿烷，以製備4-({[2’-乙基-3-(三氟甲基）聯苯冬基]磺醯基）胺基）峰唆-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 511.4 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，115分鐘實例166，4-({[2’-異丙基-3-(三氟曱基）聯苯基_4•基]磺醯基}胺基）旅咬小羧酸第三_丁酯以類似實例53之方式，使用4_({[4_溴基_2_(三氟曱基）苯基] 磺醢基}胺基）哌啶+羧酸第三_丁酯與2_異丙基苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2’-異丙基_3_(三氟曱基）聯苯冰基]續醯基} 胺基展σ定-1-叛酸第三-丁 g旨。 MS (ES-) m/z 525.4 ； 125843 -140- 200829552 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，u 2分鐘實例167，敗基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基】續醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基冬(三氟曱基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯與2_氟苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2’-氟基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺酸基}胺基）味啶 -1-魏酸第三-丁 g旨。 MS (ES-) m/z 501.3 ; (HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇 2分鐘實例168， 4_({[2，-乙醯基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基】績醯基}胺基）喊咬小幾:酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基冬(三氟曱基）苯基] 石黃醯基}胺基）哌啶+羧酸第三-丁酯與2_乙醯基苯基二經基硼烷，以製備4-({[2，-乙醯基-3-(三氟甲基）聯苯斗基]磺醯基} 胺基）哌啶小羧酸第三·丁酯。 MS (ES-) m/z 525.4 ； u HPLC純度99.2%，在210-370毫微米下，1〇·9分鐘 HRMS:對 C25H29F3N2〇5S + H+之計算值 527.18220，·實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 527.1833 ；貫例169， 4-({[2’_乙氧基_3-(三氟甲基）聯苯_4_基]確醯基}胺基）喊唆_1_敌酸第三_丁醋以類似貝例53之方式，使用4-({[4-漠基-2·(三氟曱基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶+羧酸第三-丁酯與2-乙氧苯基二羥基硼烧X製備4_({[2 -乙氧基-3-(二氟曱基）聯笨_4-基]績醯基}胺 125843 -141 - 200829552 基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES_) m/z 527.4 ; HPLC純度98.4%，在210-370毫微米下，114分鐘實例170， 4-({[2，-丙氧基-3_(三氟甲基）聯苯_4_基】磺醯基}胺基）哌啶·1-羧酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4_漠基冬(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯與2_丙氧基苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2，-丙氧基-3-(三敦甲基）聯笨冰基]磺醯基} 胺基）17辰°定-1-魏酸第三-丁 S旨。 MS (ES-) m/z 54 L4 ； HPLC純度99.5%，在210-370毫微米下，lh3分鐘實例171， 4-({[2’-(甲氧基甲基)_3·(三氟甲基)聯苯基_4_基】橫醯基}胺基）喊啶小羧酸第三-丁醋以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯與孓甲氧基甲基苯基二經基侧烧’以製備4-({[2，-(曱氧基曱基）_3-(三氟曱基）聯苯冰基]確醯基}胺基）略啶小羧酸第三_丁酯。 MS (ES-) m/z 527.4 ； HPLC純度99·2%，在210-370毫微米下，1U分鐘實例Π2， 4_({[2，，6，-二甲基_3_(三氟甲基）聯苯_4_基】確醯基}胺基）哌啶·1·羧酸第三丁醋以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三_丁酯與2，卜二甲基苯基二羥基蝴烧’以製備4-({[2，，6，-二甲基各(三氟甲基）聯笨斗基]石黃醯 125843 -142- 200829552 基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 511.4 ； HPLC純度90.5°/。，在210-370毫微米下，11.2分鐘實例173， 4-({[2，，5，-二氣-3-(三氟甲基）聯苯基-4-基]績醯基}胺基）旅啶-1-羧酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯與2,5-二氯苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2’，二氯-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺 (〗基）哌啶小羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 551.3 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8.3分鐘實例174 ; 4·溴-N-[l-(4-氣基苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯磺醢胺以類似實例4之方式，將實例15以氯化4-(氯基）苯甲醯處理’以提供4->臭-N-[l-(4-氯基苯甲醯基）喊咬-4-基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺（112毫克，99%)。 ( MS (ES+) m/z 525.0 ； HPLC 純度 98_8%，RT 1〇_2 分鐘；貫例I75 ’ 4_>臭-Ν-{1-[(4_氣苯基)確醯基]喊咬冬基卜2_(三氟甲基）苯績醯胺以類似實例4之方式，將實例15以氯化4•(氯基）苯磺醯處理，以提供4-溴-Ν-{1-[(4-氣苯基）續醯基械啶斗基卜2_(三氟甲基）苯磺醯胺（109毫克，90%)。 MS (ES+) m/z 561.0 ； 125843 -143 - 200829552 HPLC 純度 1〇〇·〇%, RT 10 8 分鐘；實例m ; 4·演，N-【H4_氟苯甲醯基)喊$冬基】_2_(三氟甲基)苯磺醯胺於4-胺基-1Ν-(4，-氟苯甲醯基展啶鹽酸鹽（129毫克，〇·5毫莫耳）在二氯甲烷（10毫升）中之經攪拌漿液内，添加三乙胺 (1.5毫莫耳），接著為氯化溴基三氟甲基苯磺醯之〇25μ 二氯甲烷溶液（2毫升）。將反應物在室溫下攪拌（4小時）。以1Ν鹽酸水溶液（1Ν)洗滌有機相，並移除水相。濃縮粗製反應混合物，然後藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯在己烧中之溶劑梯度液（〇至20%，接著2〇至50%)，獲得‘溴 -N-[l-(4-氟苯甲醯基）哌啶_4_基(三氟甲基）苯磺醯胺（199毫克，78%)。 MS (ES+) m/z 509.1 ； HPLC 純度 98.1%，RT9.8 分鐘；實例177 ; 4-溴基_2-(三氟甲基)_n_{144•(三氟甲基）苯甲醯基】味啶-4-基}苯磺醯胺以類似實例176之方式，將4_胺基-1N_(4L:氟甲基苯甲醯基 >底啶鹽酸鹽（0.5毫莫耳）以氯化4_溴基么三氟甲基苯磺醯之0.25M二氣曱烷溶液（2毫升）處理，以提供4_溴基_2·(三氟甲基>Ν-{1-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]哌啶冰基}苯磺醯胺（225毫克，80%)。 MS (ES+) m/z 559.1 ； HPLC 純度 98.8%，RT 1〇·3 分鐘；實例178 ; 4-溴-Ν-[1-(4-氰基苯甲醯基)哌啶_4-基】_2_(三氟曱基） 125843 -144 - 200829552 苯磺醯胺以類似貫例176之方 <，將4_胺基番(4，氰基苯甲酿基飧疋孤酉夂置（0.5笔莫耳）以氣化本溴基_2三氟甲基苯磺醯之 0.25M 一氯甲烧溶液(2毫升）處理，以提供4-溴仰普氮基苯甲I基 >底σ疋-4-基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺（182毫克，7〇%)。 MS (ES+) m/z 516.1 ； HPLC 純度 1〇〇·〇%，rt9.4 分鐘；實例179 ; 4-溴_N-[1_(4-第三_丁基苯甲醯基）哌啶冰基卜2_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似貫例187之方式，將4•胺基_in_(4，_第三-丁基苯甲醯基）旅咬鹽酸鹽（〇·5毫莫耳）以氯化4_溴基-2—三氟甲基苯磺醯之〇·25Μ二氯甲烷溶液（2毫升）處理，以提供4-溴-Ν-[1-(4-第三 •丁基苯甲醯基）喊啶冰基]_2-(三I甲基）苯磺醯胺（226毫克， 82%)。 MS (ES) m/z 547.1 ； HPLC 純度 98.9%，RT 1〇_9 分鐘；實例180 ; 4-演養{1咖(三氟甲氧基）苯甲醯基]旅啶_4基}_2_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例4之方式，將實例15以氣化4-(三氟甲氧基）苯甲醯處理’以提供4-溴-Ν-{1-[4-(三氟甲氧基）苯甲醯基]哌啶-4-基卜2-(三氟甲基）苯磺醯胺（129毫克，99%)。 MS (ES) m/z 575.1 ； HPLC 純度 1〇〇·〇%，RT 1〇 4 分鐘；實例181， 4-溴基_2-(三氟甲基）_Ν·(1_{[6_(三氟甲基）批啶_3_基】 125843 -145 - 200829552 羰基}哌啶-4-基）苯磺醯胺以類似貫例42之方式’使用4_溴^底。定冰基-2-(三氣甲美）本石男&&胺與2-二氟甲基ρ比咬-5-氣化碳酿，以製備溴基j (一氣甲基）-Ν-(1-{[6-(二氟甲基）峨咬-3-基]魏基}哌啶冰基）苯墙醉胺。 m MS (ES+) m/z 560.0 ； HPLC純度100.0°/。，在210-370毫微米下，9 7分鐘 HRMS:對 C19H16BrF6N303S + H+之計算值 56〇〇〇727;實測值 C (ESI, [Μ+ΗΠ 560.0088 ；實例182， ‘溴氣基-6-甲基異菸鹼醯基）喊啶冰基】-2·(三氟甲基）苯磧醯胺以類似實例42之方式，使用演_N_哌啶斗基冬(三氟甲基）苯礦酿胺與2-氯基-6-甲基吡啶斗氯化碳醯，以製備^漠邱_(2'氣基各甲基異於驗酸基）喊。定基別三氣甲基）苯石黃驢胺。 MS (ES+) m/z 540.0 ；

HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9 6分鐘實測 HRMS :對 Cl 9 Hl 8 BrC1F3 % 〇3 s + H+ 之計算值汹 99656 ; 值（ESI，[M+H]+) 539.9985 ; 實例183，4-溪-N-叫氣基_6_曱氧基異終驗酿基)旅啶_4 基】-2-(三氟甲基）苯續醯胺以類似實例42之方式，使用導·4基_2_(三氣甲苯績酿胺與2·氯基七甲氧基__4•氯化碳醯，卩製備= 輝♦氯基_6·甲氧基異於驗醢基)味咬冰基糾三氣甲基）苯 125843 -146- 200829552 磺醢胺。 MS (ES+) m/z 556.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，ι〇·2分鐘 HRMS .對 q 9 味 8 BrClF3 N3 04 S + Η+ 之計算值 555.99148 ;實測值（ESI，[Μ+Η]+) 555.9919 ; 實例184，4-溴_]\-{1_[(2,5-二氣吡啶_3_基）幾基愧啶_4基卜2_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-溴-Ν碌唆冰基-2-(三氟甲基）本石頁酿胺與2,5-二氣ρ比咬-3-氯化碳醯，以製備本溴_ν-{1-[(2,5- 二氯吡啶-3-基）幾基]派啶_4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 560.0 ； HPLC純度99.2%，在210_370毫微米下，9.9分鐘 HRMS ·對 C〗8H〗5BrCl2F3N303 S + H+ 之計算值 559.94194 ;實測值（ESI，[Μ+ΗΠ 559.9427 ; 實例185，4-溴·Ν_{1-[(6-四氫吡咯-1_基吡咬_3_基）幾基】喊啶-4-基卜2-(三氟曱基）苯確醯胺步驟1 ··以類似實例42之方式，使用旅淀-4-基-胺甲基酸第三-丁酯與2-氯吡啶氯化碳醯，以製備[1_(6_氯_吡啶各羰基）-哌啶-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯。步驟2 :以類似實例75之方式，使用[1-(6-氣比啶-3-羰基）_ 哌啶-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯與四氫吡咯，以製備[i_(6,氫吡咯小基-吡啶-3-羰基）-哌啶-4-基]-胺曱基酸第三-丁酯。步驟2 :以類似實例54之方式，使用[1-(6-四氫吡咯-l-基-吡啶-3-羰基）-哌啶-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯，以製備（4-胺基 125843 -147- 200829552 -喊咬-1-基M6-四氫吨D各·μ 4 〇定·3_基）_甲酮。步驟3 :以類似實例42之士 a . 卜 J %之方式，使用（4-胺基-峰啶小基）_(6- 四氫外1：略-1-基-P比σ定-3-其、田Λ μ 暴）-甲酮與氯化4-溴基-2-三氟甲基苯磺醯，以製備4-溴-Ν41 ιυα m斤、 [(6-四氣吡咯-1_基吡啶-3_基）幾基]喊啶 -4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 561.1 ； HPLC純度99.4%，在210·37〇毫微米下，9 4分鐘 HRMS·對 C22H24BrF3N4〇3S + H+之計算值 561.07773;實測值 f - (ESI，[M+H]+) 561.0764 ; 實例186，2’-甲基-N-哌啶·4_基各(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺以類似實例54之方式，使用4_({[2，-甲基各(三氟曱基）聯苯 -4-基]石頁醯基}胺基）咬啶小羧酸第三_丁酯，以製備2，_甲基_Ν_ 哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基+磺醯胺。 MS (ES+) m/z 399.1 ； HPLC純度98·7%，在210-370毫微米下，8.3分鐘 HRMS:對C! 9Η2之計算值399.13486;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 399.1339 ；實例187， 2，-乙基_N_哌啶_4-基_3_(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，_乙基各(三氟甲基）聯苯 -4-基]石黃醯基}胺基）喊啶-1-羧酸第三_丁酯，以製備2，_乙基_N_ 喊°定-4-基-3-(三I甲基）聯苯基-4_石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 412.8 ； HPLC純度96·6%，在210-370毫微米下，8·7分鐘 HRMS:對 C2〇H23F3N2〇2S + Η+之計算值 413.15051;實測值（ESI， 125843 •148- 200829552 [Μ+ΗΠ 413.1507 ；實例188，2’-異丙基-]Νμ痕啶_4_基_3_(三氟甲基)聯苯基-4·續醯胺以類似實例54之方式，使用4仙2，_異丙基各(三氟甲基）聯苯-4-基]績酿基}胺基）喊啶小羧酸第三_丁 g旨，以製備2L異丙基-N-喊啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4_績醯胺。 MS (ES+) m/z 427.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.1分鐘 HRMS :對 C2 丨 1¾5 F3 N2 〇2 S + H+ 之計算值 427.16616 ;實測值（ESI， ( [Μ+ΗΠ 427.1679 ；實例189， 2f-氣·]V-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4_確醯胺以類似實例54之方式，使用4_({[2，·氟基_3_(三氟甲基）聯苯 -4-基]續醯基}胺基）喊啶小羧酸第三·丁酯，以製備2L氟善喊唆-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4·石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 403.0 ； HPLC純度99·5%，在210-370毫微米下，7.9分鐘 [Μ+Η]+) 403.1086 ; 實例190，2’-乙醯基_Ν-哌啶-4-基_3_(三氟曱基）聯苯基_4_績醯胺以類似實例54之方式，使用4·({[2，-乙醯基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基）味啶小羧酸第三_丁 g旨，以製備2，_乙醯基-N-哌啶-4-基各(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺。 MS (ES+) m/z 427.1 ； HPLC純度1〇〇·〇%，在210-370毫微米下，7.1分鐘 HRMS:對之計算值427·ΐ2977;實測值（视， 125843 -149- 200829552 [M+H]+) 427.1306 ; 貫例191，2’-乙氧基-N-哌啶-4-基：(三氟甲基）聯苯基4績醯胺以類似實例54之方式，使用4_({[2，_乙氧基各(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三叮酯，以製備2，_乙氧基-N碌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺。 MS (ES+) m/z 428.9 ； HPLC純度99.4%，在210-370毫微米下，8.5分鐘 HRMS:對(：2()1123卩3巧〇38+ H+之計算值 429.14542;實測值（ESI， [M+H]+) 429.1452 ；實例192，N-哌啶-4·基-2，·丙氧基-3-(三氟甲基）聯苯基_4_績醯胺以類似實例54之方式，使用4_({[2，_丙氧基冬(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基）喊啶-1-羧酸第三_ 丁醋，以製備哌啶 -4-基-2’-丙氧基_3-(三氟曱基）聯苯基冬磺醯胺。 MS (ES+) m/z 443.0 ； HPLC純度99.6%，在210-370毫微米下，9.0分鐘 1111]^:對（：211125?3>^〇38 + 11+之計算值 443.16107;實測值田81， [Μ+ΗΠ 443.1607 ；實例193， 2’_(甲氧基甲基)善哌啶_4-基各(三氟甲基）聯苯基 -4-績醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2L(甲氧基甲基三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三_ 丁酯，以製備 2’-(甲氧基甲基）-N-喊啶-4_基净(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 MS (ES+) m/z 429.1 ； HPLC純度99·6%，在210-370毫微米下，7.7分鐘 125843 -150- 200829552 HRMS :對 C2 〇 H2 3 F3 N2 03 S + H+ 之計算值 429.14542 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 429.147 ；實例194， 2’，6’-二甲基-Ν-哌啶-4-基_3_(三氟甲基）聯苯基_4_績醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，，6，-二甲基-3-(三氟甲基）聯苯冬基]石黃醯基}胺基）喊咬-1-竣酸第三-丁 g旨，以製備2’，6，_ 二甲基-N-成咬-4-基-3-(三氟曱基）聯苯基_4_磺醯胺。 MS (ES+) m/z 412.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，8.5分鐘 HRMS :對 C2 〇 H2 3 F3 N2 02 S + H+ 之計算值 413.15051;實測值（ESI， [M+H]+) 413.1495 ；實例195，2’，5’-二氣·N-哌啶-4-基_3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，，5，-二氯-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺酿基}胺基）喊咬-1-羧酸第三_丁 g旨，以製備2，，5，_二氣-N碌咬-4-基-3_(三氣甲基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 453.2 ； HPLC純度90.6%，在210-370毫微米下，9.0分鐘 HRMS:對C18H17C12F3N202S + H+之計算值 453.04126;實測值 (ESI，[M+H]+) 453.0399 ; 實例196， Ν-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）幾基】喊啶_4_基卜2，·甲基各 (三氟甲基）聯苯基_4_確醯胺以類似實例42之方式’使用2’-甲基-N碌淀-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-續醯胺與2_氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備氣基外(：咬-3-基）羰基]哌啶-4-基}-2，-甲基-3-(三氟曱基）聯苯基 125843 -151 - 200829552 -4-石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 538.2 ； HPLC純度98.7%，在210-370毫微米下，10·3分鐘 11腸8.對（：251123(^3]^3〇38 + 11+之計算值 538.11735;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 538.1163 ; 實例197，义{1-[(6_氣基吡啶-3_基）幾基】π底啶-4-基卜2，-乙基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-確醯胺以類似實例42之方式，使用2，-乙基-N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃醯胺與2-氣吡啶-5-氯化碳醯，以製備Ν-{1-[(6- 氯基外b啶-3-基）幾基]旅啶-4-基}-2，_乙基-3-(三氟甲基）聯苯基 -4-石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 552.2 ； HPLC純度97.3%，在210-370毫微米下，10·6分鐘 HRMS:對 C26H25C1F3 N303S + H+之計算值 552.13300;實測值 (ESI, [Μ+ΗΓ) 552.1324 ；實例198，氣基吡啶-3_基）幾基械啶_4-基}_2，·異丙基 -3-(三氟甲基）聯苯基_4_績醯胺以類似實例42之方式，使用2，_異丙基_N4啶|基各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺與2_氣吡啶-5-氣化碳醯，以製備 Ν-{1·[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]哌啶冰基卜2，-異丙基各(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 566.2 ； HPLC純度97·7%，在210-370毫微米下，ι〇_8分鐘實例199， N-{1_[(6-氣基吡啶_3_基）幾基]喊啶-4_基}_2，_說基_3_ 125843 -152- 200829552 (三氟曱基）聯苯基-4-續醯胺以類似實例42之方式，使用2，-氟-N4啶斗基各(三氟甲基）聯本基-4·% &&胺與2-氯。比咬-5-氣化碳酿，以製備仏{1_[(6_氯基外1：咬-3-基）魏基]哌咬-4-基}-2’-氟基_3-(三氟甲基）聯苯基冰石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 542.2 ； HPLC純度99.0%，在210-370毫微米下，1(U分鐘 HRMS :對 C2 4 H2 〇 C1F4N3 03 S + H+ 之計算值 542.09228 ;實測值 (ESI，[M+H]+) 542.0928 ; 實例200， 2’·乙醯基善{1-[(6_氣基吡啶各基）羰基】哌啶4 基}-3-(三氟曱基）聯苯基-4-績醯胺以類似實例42之方式，使用2，-乙醯基-N-哌啶斗基各(三氟甲基）聯苯基-4-石黃隨胺與2-氯p比咬-5-氣化碳酿，以製備2，-乙龜基-Ν-{1·[(6-氯基峨σ定_3_基）幾基]喊咬冰基丨各(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 566.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.3分鐘 HRMS ·對 C2 6 H2 3 C1F3 N3 04 S + H+ 之計算值 566.11226 ;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 566.1132 ; 實例201， Ν-{1-[(6_氣基吡啶_3_基）幾基]喊啶_4_基}_2，_乙氧基 -3_(三氣曱基）聯苯基_4_績醯胺以類似實例42之方式，使用2，-乙氧基-Ν-旅啶-4·基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備 Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）魏基]哌啶冰基卜2，-乙氧基-3-(三氟甲 125843 • 153 - 200829552 基）聯苯基-4-續酿胺。 MS (ES+) m/z 568.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇 5分鐘 HRMS:對 C26H25C1F3N304S + H+之計算值 568 12791;實測值 (ESI，[M+H]+) 568.1267 ; 實例202， N-U-[(6_氣基吡啶-3·基）羰基】哌啶冰基卜2，_丙氧基 -3_(三氟甲基）聯苯基_4-績醯胺以類似實例42之方式，使用N•哌啶_4•基_2，_丙氧基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2_氯吡啶_5_氯化碳醯，以製備 Ν-{Η(6-氣基吡啶-3·基）幾基]味啶冰基卜2，_丙氧基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺。 MS (ES+) m/z 582.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.8分鐘 HRMS:對 C27H27ClF3N3〇4S + H+之計算值 582.14356;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 582.1447 ; 實例214， Ν-{1-[(6-氣基吡啶各基）幾基】喊啶冰基}_2，_(甲氧基甲基)-3_(三氟甲基）聯苯基確醯胺以類似實例42之方式，使用2，_(甲氧基甲基>N-哌啶斗基 -3-(三氟曱基）聯苯基斗磺醯胺與2_氣吡啶士氣化碳醯，以製備N-{1_[(6-氣基吡啶士基）羰基]哌啶冬基卜2，-(甲氧基甲基）-3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 MS (ES+) m/z 568.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘 HRMS·對 C26H25C1F3 N3〇4S + H+之計算值 568.12791;實測值 125843 -154- 200829552 (ESI, [M+H]+) 568.129 ；實例2〇4， N-{1_[(6_氣基吡啶_3_基）幾基】旅啶j基卜r，6,二甲基各(三氟甲基）聯苯基-4-項醯胺以類似實例42之方式，使用2，，6，_二曱基哌啶斗基各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺與2-氯吡啶士氯化碳醯，以製備 Ν-{1-[(6-氯基叶卜定-3-基）幾基]味啶·4_基卜2，，6，-二甲基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-續酸胺。 MS (ES+) m/z 552.2 ； (HPLC純度98·9%，在210_370毫微米下，10·5分鐘 HRMS:對 C26H25C1F3N3 〇3S + H+之計算值 552.13300;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 552.1327 ; 實例2〇5， 2’，5，_二氣-Ν-{1-[(6-氣基吡啶_3_基）幾基】，底啶-4_ 基}·3-(三氟甲基）聯苯基·4_績醯胺以類似貫例42之方式，使用2，，5，-二氯_Ν-喊啶-4-基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2-氯吡啶_5_氯化碳醯，以製備2，，5L ^ 一氣-Ν-{1-[(6-氯基p比唆-3-基）幾基]喊唆_4-基}-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 592.1 ； HPLC純度87.5%，在210-370毫微米下，ΐ〇·8分鐘 HRMS.對 C24H19Cl3F3N3〇3S + H+之計算值 592.02375;實測值 (ESI, [M+H]+) 592.0235 ；實例206，4-({[2’-胺曱醯基·3_(三氟甲基）聯苯基冬基】磺醯基》胺基）哌啶_1·羧酸第三·丁醋以類似實例53之方式，使用‘({[4_溴基三氟甲基）苯基] 125843 -155- 200829552 磺醯基}胺基>^辰啶-1-羧酸第三-丁酯與2-(胺基羰基）苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2，-胺甲醯基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]確醯基}胺基 >辰咬-1-叛酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 428.1 ； HPLC純度98·6%，在210-370毫微米下，9.1分鐘 HRMS:對 C24H28F3N3〇5S + Η+之計算值 528.17745 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 528.1765 ；實例207，（5S)_N-第三丁基_2_酮基·5{4-({[3·(三氟甲基）聯苯 ( 基-4·基]確醯基}胺基）喊啶小基】幾基}四氫吡咯小羧醯胺以類似實例53之方式，使用（2s)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶基機基}_N_第三丁基_5_酮基四氫吡洛-1-魏醯胺與苯基二羥基硼烧，以製備（5S)_N_第三·丁基-2-酮基-5-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冰基]續醯基丨胺基）喊啶]_ 基機基}四氫p比略-1-魏醯胺。 MS (ES+) m/z 595.3 ； HPLC純度93.8%，在210-370毫微米下，1〇 2分鐘 HRMS ·對 Q8 H;3 F3 & 〇5 S + H+ 之計算值 595·21%5 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 595.2199 ；實例2〇8， Μ[4_({[2，-甲基1(三氟甲基）聯苯基_4基]績醯基} 胺基 >辰咬_1_基]確醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用2，-甲基-Ν♦定-4-基各(三說甲土）如苯基4石只胺與3_(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備 3 {[4 ({[2甲基-3-(二氣甲基）聯苯冬基]石黃酿基}胺基冰咬_卜基]磺醯基}苯甲酸。 125843 -156- 200829552 HPLC純度90·4%，在210-370毫微米下，HU分鐘 HRMS:對 C2 6 %5 F3 N2 〇6 S2 + Η+ 之計算值 583.11789;實測值（ESI， [Μ+Η]+) 583.1194 ；實例209， 3-{[4-({[2，·乙基_3_(三氟甲基）聯苯基_4•基】續醯基} 胺基）喊咬-1-基】確醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用2，-乙基哌啶-4-基各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺與3_(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[2’-乙基-3-(三氟甲基）聯苯+基]續醯基}胺基）喊啶]· 基]石黃酿基}笨曱酸。 HPLC純度91.7%，在210-370毫微米下，ι〇·3分鐘 HRMS ·對 C2 7 H2 7F3 N2 〇6 s2 + Η+ 之計算值 597· 13354;實測值(ESI， [M+H]+) 597.1331 ；實例210，異丙基_3_(三氟甲基）聯苯基冰基】績醯基}胺基)喊咬-1-基】續醜基}苯曱酸以類似實例42之方式，使用2，_異丙基-N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4·磺醯胺與3·(氣基磺醯基）苯曱酸，以製備 3-{[4-({[2’-異丙基-3-(三翁甲其γ 1甘 V氣甲基本+基]磺醯基}胺基）哌啶小基]績酸基}苯甲酸。 HPLC純度95.8%，在21〇_37〇毫微米下，1〇 5分鐘 HRMS:對C2 8 H2 9 F3 N2 % S2 + H+之計算值川刪；實測值卿, [Μ+ΗΠ 611.1501 ；實例 211， 3-{[4-({[2f-g ^ λ ί- xr, ^ 氟基-3_(二氟甲基）聯苯基·4_基】磺醯基} 胺基）喊咬小基]磺醯基丨苯曱酸以類似實例42之方式走八便用2 _齓-Ν_哌啶-4-基-3-(三氟甲基） 125843 -157- 200829552 聯苯基-4-磺醯胺與3_(氯基磺醯基）苯曱酸，以製備3_{[4_({[2，_ 氟基-3-(二氣甲基）聯苯冬基]磺醯基}胺基）喊啶基]續醯基）苯曱酸。 HPLC純度97.5%，在210-370毫微米下，9.9分鐘 HRMS:對 C2 5 H2 2 F4N2 〇6 S2 + H+ 之計算值 587·〇9282;實測值（ESI， [M+H]+) 587.0930 ；貫例212， Η[4_({[2’_乙醯基_3-(三氟甲基）聯苯基_4·基】績醯基}胺基 >底啶_1_基】績醯基}苯甲酸以類似貫例42之方式，使用2’-乙醯基-Ν-嗓咬-4-基-3·(三氣曱基）聯苯基-4-磺醯胺與3_(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[2’-乙醯基-3-(三氟甲基）聯苯基]石黃醯基}胺基）喊啶小基]績酸基}苯甲酸。 HPLC純度92·8%，在210-370毫微米下，9.2分鐘 HRMS:對 C27H25F3N2〇7S2-H+之計算值 609.09825;實測值（ESI， [M-Η]-) 609.0978 ；貫例213， H[4_({[2’_乙氧基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-基]績醯基}胺基)哌啶·1_基]磺醯基}苯曱酸以類似實例42之方式，使用2，-乙氧基-Ν-哌啶斗基各(三氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[2’-乙氧基各(三氟甲基）聯苯_4·基]磧驢基}胺基）喊啶小基]續隨基}苯曱酸。 HPLC純度94.1%，在210-370毫微米下，ι〇·2分鐘 1111]^:對（：271127?3>^20782+；«+之計算值613.12845;實測值阳1， [M+H]+) 613.1285 ； 125843 -158- 200829552 實例取3_㈣[2，_丙氧基_3-(三氟甲基)聯苯基_4_基】績醯基}胺基)哌啶-1-基】磺醯基}苯甲酸以類似實例42之方式’使甲基）聯苯基-4-續酸胺與3-(氯基石黃酿基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[2’·丙氧基_3_(三氣甲基)聯苯领]姐基丨胺基冰咬+ 基]石黃酿基}苯甲酸。 HPLC純度95·8%，在210-370毫微米下，1〇·5分鐘 HRMS:對C2 8 Η2 9 F3 Ν2 Ο? S2 + Η+之計算值奶·⑷丨Q;實測值卿，《 [M+H]+) 627.1435 ; ’ 實例215，丨2，-(甲氧基甲基)_3·(三氟甲基）聯苯基_4基】績醯基}胺基）喊咬-1-基】續醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用2，_(甲氧基甲基>N-哌啶斗基 -3-(二氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備3-{[4-({[2’-(甲氧基甲基）_3_(三氟甲基）聯苯基_4•基]石黃醯基} 胺基）喊咬-1-基]績酿基}苯曱酸。 f ,純度95.1%，在210-370毫微米下，9.7分鐘 HRMS:對 Q 7Η? 7& Ν2 Ο? & + H+之計算值❸3·η8#;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 613.1279 ；實例216， Η[4·({[2’，6’-二甲基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-基】續醯基}胺基）哌啶-1-基】磺醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用2，，6，_二甲基*哌啶冰基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯甲酸，以製備 3-{[4-({[2’，6’-二甲基-3-(三氟曱基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）略啶 -1-基]磺醯基}苯甲酸。 125843 -159- 200829552 HPLC純度89.9%，在210-370毫微米下，10.2分鐘 HRMS:對 C27H27F3N2〇0S2· Η+之計算值 595_1丨899;實測值（ESI， [M-Η]') 595.1196 ；實例217，3_{[4_({[2f，5’-二氣-3-(三氟甲基）聯苯基_4·基】罐醯基} 胺基)哌啶-1-基】磺醯基}苯甲酸以類似實例42之方式，使用2，，5，-二氯-N-哌啶斗基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2-氣吡啶-5-氣化碳醯，以製備 3-{[4-({[2f，5’_二氯-3-(三氟甲基）聯苯基-4-基]績醯基}胺基）喊啶 C -1-基]石黃酿基}苯甲酸。 HPLC純度83.4%，在210-370毫微米下，10.6分鐘 HRMS ·對 C2 5 H2 丨 Cl2 F3 N2 06 S2 - H+ 之計算值 635.00974 ;實測值 (ESI，[M-H]-) 635.0097 ; 實例218， 4’_[(旅淀冬基胺基)項醯基】-3’-(三氟曱基）聯苯基 -2-羧醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，-胺甲醯基各(三氟甲基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）味唆_1_羧酸第三_丁酯，以製備4，_[(旅 I 啶斗基胺基）績醯基]-3，-(三氟甲基）聯苯基_2_羧醯胺。 HPLC純度98.2%，在210-370毫微米下，5.7分鐘 HRMS :對 C! qHzoFsN3 〇3 S + H+之計算值 428.12502 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 428.1260 ；實例219， 4’-[({1-[(6_氣基吡啶_3_基）幾基]喊啶-4-基}胺基)確醯基】-3’·(三氟甲基）聯苯基：羧醯胺以類似實例42之方式，使用4，-[(哌啶冬基胺基）石黃醯基]-3’-(三氟甲基）聯苯基-2-羧醯胺與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以 125843 -160- 200829552 製備4-[({l-[(6-氯基吡啶_3_基）羰基]哌啶冰基）胺基）磺醯基]-3 -(二氟甲基）聯苯基緩醯胺。 HPLC純度100.0%，在21〇-37〇毫微米下，8 〇分鐘 HRMS·對 C25H22C1F3N404S-H+之計算值 565 〇9296;實測值 (ESI, [M-H]-) 565.0920 ；實例220，各溴-Ν_(1-{[6·(二甲胺基）吡啶各基】羰基}哌啶_4_ 基)_2-(三氟甲基）苯續醯胺 γ驟1 ·以犬員似實例42之方式，使用喊咬冰基-胺甲基酸第二-丁酯與2-氣吡啶-5-氯化碳醯，以製備卜沙氯^比啶各羰基）-哌啶-4-基]-胺曱基酸第三·丁酯。步驟2:以類似實例75之方式，使用^(心氣峨啶；羰基）_ 哌啶斗基]-胺曱基酸第三·丁酯與二甲胺，以製備μ(6-(二甲胺基）菸鹼醯基）哌啶斗基胺基甲酸第三-丁酯。步驟2:以類似實例54之方式，使用Μ6-(二甲胺基）菸鹼醯基）喊啶斗基胺基甲酸第三_ 丁醋，以製備（4-胺基哌啶·^ 基）(6-(二甲胺基 >比啶-3-基）甲酉同。步驟3 :以類似實例42之方式，使用…胺基哌啶小基）(6_(二甲胺基Η啶-3-基）甲酮與氯化4_溴基1三氟甲基苯磺醯，以製備4-溴-Ν-(1-{[6·(二甲胺基）吡啶各基]羰基}哌啶斗基）：(三氟甲基）苯石黃醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9·2分鐘紐^8:對（：2()1122；81^3^〇38-11+之計算值 533.〇4753;實測值 (ESI，[Μ-ΗΓ) 533.0466 ; 實例221，Ν-(1-{[6-(二甲胺基）吡啶各基】羰基}哌啶_4_基)_3_(三 125843 -161 - 200829552 氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺以類似實例53之方式，使用4-溴-N-(l-{[6-(二甲胺基风咬；基機基}喊σ定-4-基）-2-(三氟甲基）苯續驢胺與苯基二經基删烧’以製備N-(l-{[6-(二甲胺基）p比咬-3-基]幾基}喊σ定_4_ 基）-3·(三氟甲基）聯苯基-4-石黃酸胺。 HPLC純度97.4%，在210-370毫微米下，1〇.〇分鐘 HRMS·對 C26H27F3N4〇3S-H+之計算值 531.16832;實測值（ESI， [M-H]·) 531.1680 ; ( 實例222， 4_溴善{1_[4_(二曱胺基）苯甲醯基]喊咬_4_基卜2_(三氟甲基）苯磺醯胺以類似貫例42之方式，使用4-漠-N-喊咬-4-基-2-(三氣甲基）苯磺贐胺與氣化4-二甲胺基苯甲醯，以製備本溴_N_{1-[4-(二甲胺基）苯甲醯基]哌啶_4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇·ΐ分鐘 HRMS:對之計算值 532·〇5228;實測值 (ESI，[M-Η]·) 532.0511 ; I 實例223， Ν-{1-[4·(二甲胺基）苯曱醯基】哌啶冬基}各(三氟甲基）聯苯基-4_磺醯胺以類似實例42之方式，使用Ν_哌啶斗基氺(三氟甲基）聯苯基-4-½ fe胺與氣化4-二曱胺基苯甲醯，以製備N_u_[4_(二曱胺基）苯甲醯基>展啶1基}_3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 HPLC純度99.4%，在210-370毫微米下，1〇 6分鐘 HRMS 對 Q 7 H2 s F3 〇3 s - Η+ 之計算值 530.17307 ;實測值（ESI， [Μ-Η]') 530.1733 ； 125843 -162· 200829552 實例224，义{[[(2_氣基吡啶_3·基）魏基]喊啶_4_基卜3_(三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺以類似實例42之方式，使用Ν-哌啶斗基各(三氟曱基）聯苯基-4-績酿胺與氯化2_氯基菸鹼醯，以製備Ν-{1_[(2'ι基吡啶 -3-基）魏基]喊唆-4-基}-3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 MS (ES+) m/z 524.1 ； HPLC純度100.0%，在2i〇_370毫微米下，9.8分鐘 HRMS:對 C24H2+H+之計算值 524.10170;實測值 ( (ESI-FTMS，[M+H]1+) 524.10293 ; 實例225，N-(l_{[6-(甲胺基风啶各基]擬基冰啶冬基）各(三氟甲基）聯苯基-4-確醯胺以類似實例75之方式，使用乙醇中之N-哌啶冰基各(三氟甲基）聯笨基4-磺酿胺與甲胺，以製備Ν-(μ^6_(甲胺基）峨啶 -3-基]魏基}喊咬-4-基）_3_(三氟甲基）聯苯基冬磺醯胺。 MS (ES+) m/z 519.1 ； HPLC純度98.6%，在210-370毫微米下，9.4分鐘 HRMS:對 C25H25F3N4〇3S + H+之計算值 519.16722;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+) 519.16877 ; 實例226，N-(l_{[2_(甲胺基比啶各基】幾基冰啶冬基)_3_(三氟甲基）聯苯基-4_績醯胺以類似實例75之方式，使用乙醇中之怍{1-[(2_氣基吡啶冬基俺基]咬咬-4-基卜3-(三氟甲基）聯苯基_4_石黃醯胺與甲胺，以製備N-(l-{[2-(甲胺基风啶各基機基}喊啶冰基）_3_(三氟甲基）聯苯基-4-續酿胺。 125843 -163 - 200829552 MS (ES+) m/z 519.1 ； HPLC純度99·5%，在210-370毫微米下，9.5分鐘 HRMS: ac25H25F3N403S +Η+之計算值 519.16722;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1 + ) 519.16886 ; 實例227，N-(l-{[2-(二曱胺基）吡啶_3·基]羰基}哌啶-4-基）_3<三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺以類似實例75之方式，使用N-{l-[(2-氯基吡啶-3-基）幾基] 哌啶-4-基}-3-(三氟曱基）聯苯基斗磺醯胺與二甲胺，以製備 N-(l-{[2-(二曱胺基）峨啶-3-基機基}哌啶冰基）各(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 533.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘 HRMS:對 C26H27F3N403S +H+之計算值 533.18287;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1 + ) 533.18461 ; 實例228， 4-溴_Ν_{1_[3-(二曱胺基）苯曱醯基】喊啶_4_基卜2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用4-、;臭喊。定-4-基-2-(三氟甲基）苯磺酸胺與氯化3-二甲胺基苯曱醯，以製備4_溴_n_{1-[3-(二甲胺基）苯甲醯基]I °定-4-基}-2·(三氟甲基）苯石黃醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，101分鐘 HRMS :對 C21H23BrF3N303S + H+ 之計算值 534.06683 ;實測值 (ESI? [M+H]+) 534.0666 ；實例229，义{[[3-(二甲胺基）苯甲醯基】喊咬冬基}-3_(三氣曱基）聯苯基-4-確醯胺 125843 -164- 200829552 以類似實例42之方式，使用N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與氯化3-二甲胺基苯甲醯，以製備Ν-{1-[3-(二曱胺基）苯甲醯基]哌啶-4-基卜3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺。 HPLC純度99.0%，在210-370毫微米下，10.7分鐘 HRMS :對 C27H28F3N303S + H+ 之計算值 532.18762 ;實測值（ESI， [M+H]+) 532.1870 ；實例230， 2’-氣_Ν·哌啶-4-基_3·(三氟甲基）聯苯基·4·磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2’-氯基-3·(三氟甲基）聯苯 C s -4·基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯，以製備2’-氯-N-哌 0定-4-基-3-(二氣甲基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 419.0 ； HPLC純度92.7%，在210-370毫微米下，8.3分鐘 HRMS:對 C18H18C1F3N202S + H+之計算值 419.08023;實測值 (ESI，[M+H]+) 419.0799 ; 貫例231，2’-甲氧基-N-口底咬-4-基-3-(二氣甲基）聯苯基-4-績酿胺以類似實例54之方式，使用4-({[2’-甲氧基-3-(三氟甲基）聯 I 苯斗基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯，以製備2’-甲氧基-N-味σ定-4-基-3-(二氣曱基）聯苯基-4-績酿胺。 MS (ES+) m/z 415.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7.9分鐘 HRMS:對(：19；^1?3>^038 + 11+之計算值 415.12977;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 415.1295 ；實例232， 2’_氟基-6’-甲氧基-N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺 125843 -165- 200829552 以類似實例54之方式，使用4-({[2，-氟基_6，_甲氧基_3_(三氟甲基）聯苯-4-基]續醯基}胺基）味啶小鲮酸第三_丁酯，以製備 21-乱基-6’-甲氧基_Ν-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4•磺醯胺。 MS (ES+) m/z 433.1 ； HPLC純度ΐ〇〇·0%，在210-370毫微米下，7·9分鐘 HRMS ·對 Q 9H2〇F4N203 S + Η+ 之計算值 433 12〇35 ;實測值（Esi， [M+H]+) 433.1199 ；貫例233， N-喊啶-4-基-2，_(三氟甲氧基）_3_(三氟甲基）聯苯基 -4-確酿胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，<三氟甲氧基）_3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基),底啶+羧酸第三-丁酯，以製備N_ 哌啶-4-基-2’-(三氟曱氧基）各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 MS (ES+) m/z 469.1 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，8.5分鐘 HRMS:對 + 之計算值 469.10151;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 469.101 ；實例234，N_哌啶斗基各(三氟甲基）-^24，匕三聯苯_4_績醯胺以類似實例54之方式，使用4·({[3_(三氟曱基”，^，，广三聯苯-4-基]續醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯，以製備诈哌啶 -4-基-3-(三氟甲基）_1，1’，2’，1”-三聯苯冬磺醯胺。 MS (ES+) m/z 461.1 ； HPLC純度99.2%，在210-370毫微米下，9·〇分鐘 HRMS·對 C24H23F3N2〇2S + H+之計算值 461.15051;實測值(ESI， [Μ+ΗΠ 461.1501 ； 125843 166· 200829552 實例235，2，-苯氧基-N-喊啶-4-基·3_(三氟甲基）聯苯基-4-續醯胺以類似實例54之方式，使用4·({[2，-苯氧基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶·1-羧酸第三-丁酯，以製備2，-苯氧基善哌啶_4·基-3-(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺。 MS (ES+) m/z 477.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.2分鐘 HRMS :對 C2 4 Η2 3 F3 Ν2 03 S + Η+ 之計算值 477.14542;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 477.1447 ； (實例236， Ν_{4’_[(喊啶-4-基胺基)續醯基]_3，_(三氟甲基）聯苯 -2-基}乙醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，-乙醯胺基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基）喊唆-1-緩酸第三丁 g旨，以製備 [(口展啶-4-基胺基）石黃醯基]-3’-(三氟甲基）聯苯々-基}乙醯胺。 MS (ES+) m/z 442.1 ； HPLC純度99.1%，在210_370毫微米下，6·〇分鐘 HRMS:對 A 〇 H2 2 F3 % Ο; S + H+ 之計算值糾2· 14〇67 ;實測值（ESI， ^ [Μ+ΗΠ 442.1396 ；實例237，2’·經基_N-哌咬·4_基-3-(三氟曱基）聯苯基冰確醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，_羥基-3-(三氟曱基）聯苯冬基]續醯基}胺基）喊啶-1-羧酸第三_丁酯，以製備2，-經基_N_ 旅。定-4-基-3-(三貌甲基）聯苯基_4_確醯胺。 MS (ES+) m/z 401.1 ； HPLC純度98.6%，在210-370毫微米下7 3分鐘 11111^:對(：181119?3%038 + 11+之計算值4〇111412;實測值（£81， 125843 -167- 200829552 [M+Hf) 401.1136 ；實例238， 4’-[(哌啶4基胺基）磺醯基卜3，-(三氟甲基）聯苯基 -2-羧酸以類似實例54之方式，使用4，_({[1_(第三丁氧羰基）喊啶冰基]胺基}磺醯基）-3’<三氟甲基）聯苯基_2_羧酸，以製備4，_[(哌唆-4-基胺基）續醯基]·3，·(三氟甲基博苯基羧酸。 MS (ES+) m/z 429.1 ； HPLC純度98.7%，在210-370毫微米下，6.4分鐘 f、 , HRMS ··對 q 办 9卩3>^〇4 s + H+ 之計算值 429·1〇9〇4 ;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 429.1084 ；實例239， N-哌啶_4_基-4-(2-嘧吩基)-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[4-(2-嘍吩基）-2-(三氟甲基）苯基]磧醯基}胺基）哌啶小羧酸第三_ 丁酯，以製備N_哌啶斗基-4-(2-p塞吩基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 391.0 ； l HPLC純度100_0%，在210-370毫微米下，7.6分鐘 HRMS:對 C16H17F3N2〇2S2+H+之計算值 391.07563;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 391.0751 ；實例240， 4-({[2f-氣基-3-(三氟曱基）聯苯冬基】磺醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三丁酯以類似實例53之方式，使用4_({[4_溴基冬(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯與2_氣苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2’-氯各(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯。 125843 -168 - 200829552 MS (ES-) m/z 517.1 ； HPLC純度91.0%，在210-370毫微米下，11.2分鐘 HRMS··對 C23H26C1F3N204S + Na+之計算值 54U1461;實測值 (ESI，[M+Na]+) 541.1135 ; 實例241， 4-({[2’-甲氧基_3_(三氟甲基）聯苯_4_基】磺醯基}胺基）略啶小羧酸第三丁醋以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基冬(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶+羧酸第三-丁酯與2_甲氧苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2，_甲氧基-H三氟甲基）聯苯-4-基]確醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁醋。 MS (ES-) m/z 513.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.9分鐘 HRMS.對 C24H29F3N2〇5S + Na+之計算值 537.16415;實測值（ESI， [M+Naf) 537.165 ；實例242， 4-({[2’-氟基_6，_甲氧基各(三氟甲基）聯苯_4_基】磺醯基}胺基）喊咬-1-缓酸第三-丁 g旨以類似實例53之方式，使用4-({[4-演基冬(三氟曱基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶+羧酸第三_丁酯與2_氟基_6_甲氧苯基二羥基硼烷，以製備氟基_6，_甲氧基_3·(三氟甲基）聯苯斗基]石黃醯基}胺基）喊啶·羧酸第三·丁酯。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10 9分鐘 HRMS.對 C24H28F4N2〇5s + Na+之計算值 555.15472;實測值（ESI， [M+Naf) 555.1545 ；實例243， 4_({[2，_(三氟甲氧基)各(三氟甲基）聯苯4基】確酿 125843 -169- 200829552 基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁醋以類似實例53之方式，使用4-({[4_漠冬(三氟甲基）苯基掩醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯與孓三氟曱氧基苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2，-(三氟曱氧基）_3_(三氟甲基）聯苯冰基】績醯基}胺基）旅淀-1-幾酸第三-丁醋。 MS (ES-) m/z 567.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，lu分鐘 HRMS·對 C24H26F0N2〇5S + Na+之計算值 59ΐ·ΐ3588;實測值（E% [M+Naf) 591.1352 ；實例244， 4-({[3-(三氟甲基_三聯苯_4_基】磺醯基}胺基）旅咬-1-觀酸第三-丁 S旨以類似實例53之方式，使用4-({[4_溴基_2-(三氟甲基）苯基] 石黃酸基}胺基 >展啶小羧酸第三_丁 I旨與2_聯苯基二羥基硼烷，以製備4-({[3-(三氟曱基）-1，1，，2’，1”-三聯苯冬基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 559.2 ； HPLC純度90·0%，在210-370毫微米下，U.5分鐘 HRMS:對 C29H31F3N204S+Na+之計算值 583.18488;實測值(ESI， [M+Naf) 583.1843 ；實例245， 4-({[2f-苯氧基_3-(三I甲基）聯苯-4-基]續醯基}胺基）喊咬-1_叛酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4-溴基-2·(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯與2·苯氧基苯基二羥基棚烧’以製備4-({[2’_苯氧基-3-(三I甲基）聯苯-4-基]石黃酸基} 125843 -170- 200829552 胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁 g旨。 MS (ES-) m/z 575.2 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，η·5分鐘 HRMS.對 C2 9% 丨 F3 % 〇5 S + Na+ 之計算值 599 1798〇;實測值（ESI， [M+Na]+) 599.179 ；貫例246，4-({[2’-乙醯胺基各(三氟甲基）聯苯冬基】磺醯基}胺基）喊咬-1-叛酸第三_丁醋以類似實例53之方式，使用4_({[4_溴基冬(三氟甲基）苯基] (’磺醯基}胺基）成啶羧酸第三-丁酯與2-乙醯胺基苯基二羥基硼烷，以製備4-({[2，-乙醯胺基_3-(三氟甲基）聯苯冬基]續醯基}胺基 >底啶_1_羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 540.1 ； HPLC純度98·8%，在210_370毫微米下，9.5分鐘 HRMS:對 C25H3GF3N3 〇5 S + Na+ 之計算值 564 175〇4;實測值（ESI， [M+Na]+) 564.1756 ；實例247， ‘({[2’-羥基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基】磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4_({[4_溴基_2_(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）峰啶小羧酸第三-丁酯與2_羥苯基二羥基硼烷，以製備4_({[2’-羥基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]績醯基}胺基）喊啶 -1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 499.1 ； HPLC純度97.2%，在210-370毫微米下，1〇·5分鐘 HRMS:對 + Na+之計算值 523 1485〇;實測值(esi. 125843 -171- 200829552 [M+Na]+) 523.1483 ；實例248， 4’-({[l_(第三-丁氧羰基)哌啶_4_基】胺基}磺醯基)-3，_ (三氟甲基）聯苯基-2-羧酸以類似實例53之方式，使用4-({[4-漠基冬(三氟曱基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯與2-羧基苯基二羥基硼烷，以製備4’-({[1-(第三-丁氧羰基）哌啶冰基]胺基}磺醯基）-3’-(三氟甲基）聯苯基-2-魏酸。 MS (ES-) m/z 527.1 ； (HPLC純度97.6%，在210-370毫微米下，9.8分鐘 HRMS:對 C24H27F3N2〇0S + Na+之計算值 551·14341;實測值（ESI， [M+Naf) 551.143 ；實例249， 4·({[4-(2-嘧吩基)-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯以類似實例53之方式，使用4-({[4_溴基_2_(三氟曱基）苯基] 磺醯基}胺基）咬咬-1-羧酸第三-丁酯與p塞吩_2_二經基侧烧， ( 以製備4-({[4_(2^塞吩基）-2_(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）咬啶 -1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 489.1 ； HPLC純度99.3%，在210-370毫微米下，10·9分鐘 111^8:對(3211'125卩3^0482+恤+之計算值 513.11000;實測值 (ESI，[M+Na]+) 513.1094 ; 實例250，（Μ[4-({[4-溴基_2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基)哌咬_1·基陳基}苯基）甲基胺基甲酸第三-丁醋以類似實例45之方式，使用4-溴哌啶-4_基-2-(三氟甲基） 125843 -172- 200829552 苯磺醯胺與N-BOC-4-(甲胺基）苯甲酸，以製備（4-{[4-({叫臭基 -2-(三氟甲基）苯基]績酸基}胺基）味啶基機基丨苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 620.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，ι〇 4分鐘 1111]^:對(^25112931^3>^〇58 + 11+之計算值 620 10361;實測值 (ESI，[Μ+Η]+) 620.1027 ; 實例251，（4_{[4-({[3-(二氟甲基）聯苯_4_基】確酿基}胺基)喊咬 C 小基]幾基}苯基）胺基甲酸第三-丁基甲醋以類似實例45之方式，使用Ν-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃酷胺與N-BOC-4-(甲胺基）苯甲酸，以製備（4_{[4_({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）旅咬-1—基]魏基}苯基）胺基曱酸第三-丁基甲酯。 MS (ES+) m/z 618.3 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，ι〇·9分鐘 HRMS :對 C3 丨 H3 4F3N3 05 S + H+ 之計算值 618.22440;實測值（ESI ν [Μ+ΗΠ 618.2233 ；實例252， 4-溴-Ν-{1-[4·(甲胺基）苯甲醯基】喊啶冰基}·2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（4-{[4_({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]石黃S藍基}胺基）喊唆-1-基機基}苯基）甲基胺基甲酸第三_ 丁酯，以製備4_溴-Ν-{1-[4-(甲胺基）苯曱醯基]哌啶斗基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 520.1 ； 125843 -173 - 200829552 HPLC純度93.1%，在210-370毫微米下，9.5分鐘 HRMS:對<：2()：«21；^3%038 + 11+之計算值 520.05118;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 520.0506 ; 實例253，Ν-{1_[4·(甲胺基）苯甲醯基】喊啶_4_基卜3_(三氟甲基）聯苯基-4_績酿胺以類似實例54之方式，使用（4-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基）哌啶小基機基}笨基）胺基甲酸第三_丁基曱酯，以製備Ν_{1-[4_(甲胺基）苯甲醯基啶斗基}·3_(三氟甲基）聯苯基-4-續酿胺。 MS (ES+) m/z 518.2 ； HPLC純度96·5%，在210-370毫微米下，10.2分鐘 HRMS:對 C26H26F3N303S + H+之計算值 518.17197;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 518.1712 ；實例25七（2R)-2-{[4-({[4-溴基_2_(三氟甲基）苯基】靖醯基}胺基 >底咬_1_基]羰基}四氫吡略-1·羧酸第三-丁酯以類似實例45之方式，使用4-溴-N-哌啶-4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺與BOC-D-脯胺酸，以製備（2R)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）喊咬-1-基]羰基}四氫批洛-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 584.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.8分鐘 HRMS:對 C22H29BrF3N305S+Na+之計算值 606.08556;實測值 (ESI, [M+Na]+) 606.0847 ; 實例255， 4-溴-N-(1_D-脯胺醯基哌啶-4-基）-2-(三氟曱基）苯磺 125843 -174- 200829552 醯胺以類似實例54之方式，使用（2R)-2_{[4-({[4_溴基三氟甲基）笨基]確醯基}胺基）喊σ定-1-基機基}四氫p比嘻+羧酸第二丁酯，以製備4-溴-N-(1_D-脯胺醯基哌啶-4-基）·2-(三氟甲基）苯磺酿胺。 MS (ES+) m/z 484.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，7.1分鐘 HRMS:對 C17H21BrF3N3〇3S + H+之計算值 484.05118;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 484.0507 ; 實例257，（2R)-M[4_({[4_漠基_2_(三氟甲基）苯基】確醯基}胺基）喊啶-1_基]幾基卜N_第三_ 丁基四氫吡咯-1·羧醯胺以類似實例42之方式，使用4-溴-N-(l-D-脯胺醯基哌啶斗基）-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備 (2R)-2-{[4-({[4-溴基_2-(三I甲基）苯基]確醯基}胺基）喊啶]•基] 罗炭基}·Ν_第三-丁基四氫卩比略·ι_緩醯胺。 MS (ES+) m/z 583.1 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.4分鐘實例258，（2-{[4-({[4-溴基-2_(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基)哌咬-1-基】幾基}苯基）胺基甲酸第三·丁酯以類似實例45之方式，使用‘溴口底啶冬基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺與2-(第三-丁氧羰基胺基）苯甲酸，以製備（2-{[4-({[4-溴基-2-(三氣甲基）苯基]續醯基}胺基冰啶小基]幾基}苯基）胺基曱酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 606.2 ； 125843 -175 - 200829552 HPLC純度98.0%，在210-370毫微米下，1〇 5分鐘實例259，（3][4-({[4-演基：(三氟甲基）苯基】確醯基}胺基)喊啶小基]羰基}苯基）胺基甲酸第三-丁醋以類似實例45之方式，使用4-溴哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與3-(第三-丁氧羰基胺基）苯甲酸，以製備（3_{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基機基}苯基）胺基曱酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 606.1 ； HPLC純度100·0%，在210-370毫微米下，10.5分鐘實例260，（4-{[4-({[4_溴基_2_(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)旅咬-1-基】擬基}苯基）胺基甲酸第三_丁醋以類似實例45之方式，使用4-溴-Ν-哌啶_4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與4-(第三-丁氧羰基胺基）苯甲酸，以製備（4-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶小基]魏基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 606.1 ； HPLC純度98.6%，在210-370毫微米下，10.4分鐘實例261，（2-{[4-({[3_(三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基)哌啶小基】幾基}苯基）胺基甲酸第三丁酯以類似實例45之方式，使用N-哌啶冰基_3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2-(第三·丁氧羰基胺基）苯甲酸，以製備 (2-{[4-({[3-(三氟曱基）聯苯斗基]磺醯基}胺基）哌啶-1·基]羰基} 苯基）胺基甲酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 604.2 ； 125843 -176- 200829552 HPLC純度99.3%，在210-370毫微米下，il.o分鐘實例262， CM[4_({[3_(三I甲基）聯苯-4-基】續醯基}胺基)味咬 -1-基]羰基}苯基）胺基甲酸第三_丁酯以類似實例45之方式，使用N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃醯胺與3-(第三-丁氧羰基胺基）苯甲酸，以製備 (3-{[4_({[3-(三氟曱基）聯苯-4-基]續醯基}胺基）喊啶小基機基} 苯基）胺基甲酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 604.2 ； (5 HPLC純度98.9%，在210-370毫微米下，10·9分鐘實例263，（4-{[4-({[3_(三瓦曱基）聯苯_4_基]績醯基}胺基)喊啶小基】羰基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯以類似實例45之方式，使用Ν_哌啶冰基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺酸胺與4-(第三-丁氧羰基胺基）苯甲酸，以製備 (4-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯_4_基]確醯基}胺基）味啶小基機基} 苯基）胺基甲酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 604.2 ； HPLC純度99.0%，在210-370毫微米下，1〇·9分鐘 HRMS :對 C：3 〇 Hs 2 F3 Ns 〇5 S + Η+ 之計算值 6〇4·20875 ;實測值（ESI， [Μ+Η]+) 604.2099 ; 實例264， 4·[(Η-[1_(第三-丁氧羰基）-1Η_吡咯基]冬(三氟甲基）苯基}確醯基）胺基]味咬小緩酸第三丁酯以類似實例53之方式，使用4_({[4-溴基冬(三氟甲基）苯基] 磺酸基}胺基）喊啶小羧酸第三_丁 g旨與丨_(第三-丁氧羰基）]Η_ 口比洛-2-基二經基硼烷，以製備4_[({4-[1_(第三_丁氧羰基>1Η_ 125843 -177- 200829552 吡咯-2-基]-2-(三氟甲基）苯基}磺醯基）胺基]哌啶+羧酸第一丁酯。 ‘ ' MS (ES-) m/z 572.0 ； HPLC純度94.3%，在210-370毫微米下，11.2分鐘實例265，Ν-喊啶斗基-4-(1Η·吡咯-2-基）_2-(三氟甲基）苯磺釀a 以類似實例54之方式，使用·(第三_丁氧胺灭 | Μη、外匕嘻-2-基]-2-(二氣甲基）苯基}磺酷基）胺基]喊σ定小竣酸第一丁酯，以製備Ν-哌啶斗基-4-(1Η-吡咯-2·基）-2-(三氟甲基）苯碏醯胺。 MS (ES+) m/z 373.9 ； HPLC純度94.0%，在210-370毫微米下，6.9分鐘實例266， N-[l-(2-胺基苯甲醯基)哌啶_4_基】-4·溴_2-(三說甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶-1-基课基}苯基）胺基甲酸第三_丁酯，以製備N_[l-(2-胺基苯甲醯基）哌啶冰基]-4-溴基-2-(三氟甲基）苯確酿胺。 MS (ES+) m/z 505.8 ； HPLC純度96.4%，在210-370毫微米下，9.4分鐘實例267， Ν-[1·(3-胺基苯甲醯基）哌啶-4-基]-4-溴_2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（3·{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）<艮啶-1-基]魏基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯，以製備N-[l-(3-胺基苯甲醯基 >底啶-4-基H-溴基-2-(三氟甲 125843 -178- 200829552 基）苯績酿胺。 MS (ES+) m/z 505.8 ； HPLC純度97.2%，在210-370毫微米下，8.9分鐘實例268， Ν·[1-(4-胺基苯甲醯基）哌啶-4·基】-4-溴-2-(三氟曱基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（4-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺St基}胺基）嗓啶-1-基]幾基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯，以製備N-[ 1-(4-胺基苯甲醯基）成啶-4-基]-4-溴基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 505.8 ； HPLC純度97·4%，在210-370毫微米下，8_8分鐘實例269， N-[l-(2-胺基苯甲醯基）哌啶-4-基]各(三氟曱基）聯苯基-4-績酿胺以類似實例54之方式，使用（2-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯斗基]續醯基}胺基)喊啶-1_基]魏基}苯基）胺基甲酸第三_丁酯，以製備N-[l-(2-胺基苯甲醯基）哌啶冰基]-3-(三氟甲基）聯苯基 -4-石黃酷胺。 MS (ES+) m/z 504.0 ； HPLC純度97.8%，在210-370毫微米下，10.1分鐘實例270， N-[l_(3-胺基苯曱醯基)哌啶_4·基]各(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺以類似實例54之方式，使用（3_{[4-({[3-(三氟曱基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基)喊啶-1-基機基}苯基）胺基甲酸第三_丁酯，以製備N-[l-(3-胺基苯甲醯基）哌啶冰基]各(三氟甲基）聯苯基 125843 -179- ,200829552 -4-石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 504.0 ； HPLC純度97.5%，在210-370毫微米下，9.7分鐘；實例271， Ν·[1-(4-胺基苯甲醯基）喊咬-4_基】-3_(三氟甲基）聯苯基-4-確醯胺以類似實例54之方式，使用（4-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冰基]石黃醯基}胺基）旅咬-1-基機基}苯基）胺基甲酸第三_ 丁酯，以製備N-[l-(4-胺基苯曱酸基）喊σ定-4-基]_3·(三氟曱基）聯苯基 -4-石黃驢胺。 MS (ES+) m/z 504.0 ； HPLC純度98·4%，在210-370毫微米下，9.6分鐘；實例272，4-溴善(1_{2_[(第三-丁基胺甲醯基）胺基】苯甲醯基} 旅咬-4_基）-2-(三氣甲基）苯續醯胺以類似實例42之方式，使用队卜仏胺基苯甲醯基）喊啶斗基]-4-溴基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備4-漠·Ν-(1-{2-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基丨哌啶斗基）-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 604.8 ； HPLC純度94·4%，在210-370毫微米下，hu分鐘；實例273， 4_漠-N-(l-{3-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基】苯曱醯基} 哌啶-4_基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用Ν_[μ(3_胺基苯甲醯基）哌啶-4_ 基]-4-溴基-2-(二氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備4-溴-N-(l-{3-[(第三·丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基丨哌啶-4· 125843 -180- 200829552 基）-2-(三氟甲基）苯石黃酸胺。 MS (ES+) m/z 604.8 ； HPLC純度100.0%，在21〇·37〇毫微米下，1〇丨分鐘；實例274，4-漠_Ν-(1·{4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基】苯甲醯基} 旅啶-4-基）-2·(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用胺基苯甲醯基）旅啶冰基]_4_演基冬(三氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備4_漠-N-(l-{4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基丨哌啶斗 ( 基）-2-(三敦甲基）苯石黃隨胺。 MS (ES+) m/z 604.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，10.0分鐘；實例275，Ν·(1-{2·[(第三_丁基胺甲醯基）胺基】苯甲醯基}喊啶 -4_基）-3-(三氟曱基）聯苯基冬績醯胺以類似實例42之方式，使用Ν·[1-(2_胺基苯甲醯基）味啶斗基]-3-(三氟甲基）聯笨基磺醯胺與異氰酸第三_丁酯，以製備N-(l-{2-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶斗基）-3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺。 MS (ES+) m/z 603.0 ； HPLC純度98.3%，在210-370毫微米下，10.6分鐘；實例276，N-(l-{3-[(第三_丁基胺曱醯基）胺基】苯甲醢基丨哌啶 -4-基）_3-(三氟曱基）聯笨基冰績醢胺以類似實例42之方式，使用N-[1-(3_胺基苯甲醯基）哌啶斗基]-3-(三氟甲基）聯笨基磺醯胺與異氰酸第三_丁酯，以製備N-(l-{3-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基啶斗 125843 -181 - 200829552 基）-3-(三敦甲基）聯苯基-4-石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 603.0 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇·6分鐘；實例277，N-(l-{4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基】苯甲醯基}哌啶 4-基）_3-(三氟甲基）聯苯基·4_項醯胺以類似實例42之方式，使用N-[l-(4-胺基苯甲醯基底啶斗基]各(三氟甲基）聯苯基冰續醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備N-(l-{4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶冰 ( 基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃g盘胺。 MS (ES+) m/z 603.0 ； HPLC純度100·0%，在210·370毫微米下，ΐ〇·5分鐘；實例278，Ν_{1_[(6_氣基吡啶_3_基）幾基】，辰啶冰基卜4_(1Η_毗咯 -2-基）-2-(三氟曱基）苯確醯胺以類似實例42之方式，使用N_哌啶斗基+(1H•吡咯冬基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與2_氯吡啶_5_氯化碳醯，以製備 N-{l-[(6-氣基吡啶-3_基）羰基]哌啶冰基H_(1H_吡咯么基）_2_(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 512.9 ； HPLC純度100.0%，在210·37〇毫微米下，％分鐘；

實例 279，乙釀基 u底 a th \ 4 /1TT » H 取贫4基）-4-(1Η·ρ比洛-2-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺 — 以類似實例42之方式，佔田曰> u 飞使用具有醋酸乙酯之N-哌啶-4-基 -4-(lH-p比洛-2-基）-2-(三氟甲其、f * 7基）本飧胺與2-氯吡啶-5-氯化碳酿’以製備N-(l·乙酸基岐定4 | I展疋+基）邻Η_吡咯1基三氟曱 125843 -182- 200829552 基）苯確酸胺。 MS (ES+) m/z 415.9 ； HPLC純度96.0%，在210-370毫微米下，8.5分鐘；貫例280，氣-Ν-{1-[(6_氣基p比咬-3·基）幾基]喊咬冰基卜3_( r 氟甲基）聯苯基_4_續醯胺以類似實例42之方式，使用2，-氯-N-喊啶冰基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績酷胺與2-氣p比咬-5-氯化礙酸，以製備2，·氣 -Ν-{1-[(6-氯基p比咬-3·基）魏基]旅σ定-4-基}-3-(三敗甲基）聯苯基 (、 ·4-磺酸胺。 MS (ES+) m/z 557.8 ； HPLC純度92.4%，在210-370毫微米下，10.4分鐘；實例281， Ν-{1-[(6-氣基π比唆_3_基）幾基】喊咬_4_基}_2，_甲氧基 -3·(三氟甲基）聯苯基_4_確醯胺以類似實例42之方式，使用2，-甲氧基-N-哌啶斗基冰(三銳甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2-氣吡啶-5-氯化碳醯，以製備 , Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3_基）魏基]旅啶斗基卜2，-甲氧基_3-(三氟曱基）聯苯基-4-續胺。 MS (ES+) m/z 553.8 ； HPLC純度99.2%，在210-370毫微米下，10.1分鐘；實例282，义{1-[(6_氣基吡啶_3_基）幾基】喊啶|基卜2，·氣基_6，_ 甲氧基·3-(三氟甲基）聯苯基_4_確醯胺以類似實例42之方式，使用2，-氟基_6，-甲氧基_Ν•哌啶斗基 -3-(三氟甲基）聯苯基磺醯胺與2-氯吡啶-5-氣化碳醯，以製備Ν-{1-[(6-氯基ρ比。疋_3_基）||炭基]旅咬_4_基}_2f氟-6’-甲氧基 125843 -183 - 200829552 -3-(二I甲基）聯苯基-4-石黃盤胺。 MS (ES+) m/z 571.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇1分鐘；實例283， Ν·{1-[(6·氣基吡啶_3·基）幾基】喊啶_4-基}_2，_(三氣甲氧基）-3-(三氟曱基）聯苯基-4-績醯胺以類似實例42之方式，使用Ν·哌啶斗基-2L(三氣甲氧基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4_磺醯胺與2-氯吡啶_5•氯化碳驗，以製備Ν-{1-[(6-氯基外卜定-3-基）幾基]喊σ定_4-基}-2，-(三氟甲氧 ( 基）-3_(三氣甲基）聯苯基-4-石黃酿胺。 MS (ES+) m/z 607.8 ； HPLC純度98.5%，在210-370毫微米下，ι〇·4分鐘；實例284， N-{1_[(6-氣基峨咬-3-基）幾基】旅唆_4-基卜3-(三氟甲基）_1，1’，2’，1”-三聯苯-4-磺醯胺以類似實例42之方式，使用N-哌啶斗基-3-(三氣甲基）-1，1’，2|，1’|-三聯苯-4-橫醯胺與2-氣峨。定-5-氣化碳酿，以製備 Ν-{1-[(6-氯基叶匕σ定-3-基）魏基]咏σ定_4-基}-3-(三敦甲基）-ΐ，ι，2, 1，匕三聯苯-4-磺醯胺。 MS (ES+) m/z 599.9 ； HPLC純度98.6%，在210-370毫微米下，ΐ〇·8分鐘；實例285，乂{1-[(6_氣基吡啶_3_基）羰基】哝啶冰基}_2，·笨氧基 -3_(三氟甲基）聯苯基_4_績酿胺以類似實例42之方式，使用2，-苯氧基-Ν-哌啶斗基！(三氣甲基）聯苯基冰磺醯胺與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備 Ν-{1-[(6-氯基π比ϋ定-3-基）幾基]喊。定-4-基}-2匕本氧基-3-(三I曱 125843 -184- 200829552 基）聯苯基-4-續酿胺。 MS (ES+) m/z 615.9 ； HPLC純度97·6°/〇，在210-370毫微米下，1〇·9分鐘；實例286， Ν-β-[({Η(6·氣基吡啶-3-基）羰基】哌啶冬基}胺基）績醯基】_3’_(三氟甲基）聯苯-2-基}乙醯胺以類似實例42之方式，使用Ν_{44(哌啶斗基胺基）績醯基]-3 -(二默甲基）聯笨-2-基}乙酸胺與2-氯峨。定氣化碳醯，、以製備Ν-{4’-[({1-[(6-氯基咕唆-3-基）幾基]喊啶冰基}胺基）續醯〇基]-3H三氟甲基）聯苯_2_基}乙醯胺。 MS (ES+) m/z 580.9 ； HPLC純度100·0°/。，在210-370毫微米下，8.5分鐘；實例287， Ν·{1-[(6-氣基峨咬-3-基）幾基】喊咬基卜2,經基 -3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺以類似實例42之方式，使用2’-羥基-N-哌啶冰基-3-(三氣甲基）聯苯基-4-續醯胺與2-氯外b σ定-5-氯化碳酿，以製備队卜狀-氣基被。定-3-基）魏基]喊咬-4-基}-2’-經基-3-(三氟甲基）聯苯基 I" -4-磺醯胺。 MS (ES+) m/z 539.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9·6分鐘；實例288， 4，-[({1-[(6-氣基吡啶-3-基）羰基]哌啶_4_基}胺基)績醯基]-3’-(三氟甲基）聯苯基-2-羧酸以類似實例42之方式，使用4’-[(哌啶基胺基）石备酸基]-3Η三氟甲基）聯苯基-2-羧酸與2-氣吡啶冰氯化碳酸，以製備4’-[({1-[(6_氣基吡啶各基）羰基]哌啶-4-基}胺基）磺醯 125843 -185 - 200829552 基]-3’-(三氟甲基）聯苯基-2-羧酸。 MS (ES+) m/z 567.8 ； HPLC純度93.4%，在210-370毫微米下，8.9分鐘；實例289，N-U-【(6_氣基峨咬基）幾基】喊咬_4·基}_4_(2_〃塞吩基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例42之方式，使用N-哌啶-4-基4-(2_P塞吩基(三氟甲基）苯磺醯胺與2-氣吡啶-5-氯化碳醯，以製備基p比ϋ定-3-基）纟厌基]喊咬-4-基}-4-(2-p塞吩基）-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 529.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇·〇分鐘；實例290， 4-({[2’_氰基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]績醢基丨胺基）哌啶_1·羧酸第三_丁酯以類似實例53之方式，使用4_({[4-漠基-2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯與2-氰基苯基二羥基硼烧1，3-丙二醇’以製備4-({[2’-氰基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）咬啶-1-羧酸第三-丁酯。 HPLC純度97.8%，在210-370毫微米下，1〇·3分鐘； HRMS:對 C24H26F3N3〇4S +Na+之計算值 532.14883;實測值（ESI， [M+Na]+) 532.1489 實例291，2’-氰基喊啶_4_基各(三I甲基）聯苯基_4_磺醯胺以類似實例54之方式，使用4-({[2，-氰基-3-(三氟甲基）聯苯 -4-基]磺醯基}胺基 >辰啶-μ羧酸第三·丁 _，以製備2l氰基旅咬-4-基_3-(三氟甲基）聯苯基·4-確酸胺。 125843 •186- 200829552 HPLC純度99·3%，在210-370毫微米下，7.1分鐘； HRMS:之計算值410.11446;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 410.115 ；實例292， N-{1_[(6-氣基吡啶各基）幾基】喊啶_4_基卜2，_氰基 -3-(三氟曱基）聯苯基冰績醯胺以類似實例42之方式，使用2’-氰基-N碌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與2-氯吡啶-5-氯化碳醯，以製備Ν_{1-[(6_ 氯基吡啶·3_基）羰基]哌啶·4·基卜2，·氰基-3-(三氟甲基）聯苯基 ^ ? -4-磺醯胺。 HPLC純度97.4%，在210-370毫微米下，9·4分鐘； HRMS :對 C2 5 Η2 〇 C1F3 Ν4 03 S + Η+ 之計算值 549.09695 ;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 549.0968 實例293， 4-(1_乙醯基_1Η-吡咯-2-基）_Ν-{1·[(6-氣基吡啶_3_基）幾基】旅咬冰基}-2-(三氟甲基）苯確醯胺於Ν-{Η(6-氯基吡啶各基）羰基]喊啶冰基}冰(出_咐嘻-2_ (基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺（〇·〇9克，〇·175毫莫耳）在DMF (2毫升）中之經檟:拌溶液内，添加氫化鈉（〇〇15克，6〇%，〇 386毫莫耳），並將所形成之溶液攪拌10分鐘。於其中添加醋酸酐 (0.021克，0.175毫莫耳），且將溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。以水使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機層以水洗滌數次，及濃縮。急驟式管柱分離，使用〇%_1〇〇% 醋酸乙S旨/己烷梯度液，獲得4_(1_乙醯基_1H_吨略1 基）·Ν_{1-[(6-氣基P比Π定_3_基）魏基]ρ底σ定-4-基}-2-(三氣甲芙）苯石二醯胺（0.044 克，45%)。 125843 -187- 200829552 MS (ES+) m/z 554.9 ； HPLC純度95.1%，在210-370毫微米下，9.0分鐘；實例294，（2_[4_({[4·漠基：(三氟甲基）苯基】績醯基}胺基）旅咬-1-基]-2-_基乙基}胺基甲酸第三-丁酯以類似實例45之方式，使用4-溴-N-成啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與BOC_甘胺酸，以製備{2-[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基 >辰啶-1-基]-2-酮基乙基}胺基甲酸第三_丁酯。 MS (ES+) m/z 543.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.5分鐘；實例295， 4-溴甘胺醯基哌啶斗基）：(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用{2·[4_({卜溴丨(三氟甲基）苯基] 磺醯基}胺基）旅啶基]-2-晒基乙基}胺基甲酸第三·丁酯，以製備4-溴-N-(l-甘胺醯基哌啶斗基>2_(三氟甲基）苯磺醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，6.7分鐘； HRMS:對 C14H17BrF3N3〇3S + H+之計算值 444·〇1988;實測值 (ESI，[Μ+ΗΠ 444.0199 實例296，义屮乙醯基哌啶-4-基）乙醯基_m吡咯_2_基> 2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例293之方式，使用队屮乙醯基哌啶斗基吡咯-2-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與醋酸酐，以製備n_(i_乙醯基哌啶斗基）_4_(1_乙醯基]沁吡咯丨基）_2_(三氟曱基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 458.0 ； 125843 -188- 200829552 HPLC純度91.4%，在210-370毫微米下，8·ι分鐘；實例297， {2-酮基-2-[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冰基】確醯基}胺基）略咬_1_基】乙基}胺基甲酸第三_丁酿以類似實例45之方式，使用N-哌啶_4·基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與BOC-甘胺酸，以製備{2-酮基_2_[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺酸基}胺基）味°定-1-基]乙基}胺基甲酸第三-丁酯。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1(U分鐘； (HRMS:對 C25H3〇F3N3〇5S + H+之計算值 542.19310;實測值（ESI， [Μ+Η]+) 542.1932 實例298， N_(l-甘胺醯基哌啶_4_基）_3_(三氟甲基）聯苯基·4·績醯胺以類似實例54之方式，使用{2-酮基-2-[4-({[3-(三氟曱基）聯苯-4-基]石黃醯基}胺基）喊啶小基]乙基}胺基甲酸第三_丁酯，以製備N-(l-甘胺醯基哌啶斗基）-3_(三氟甲基）聯笨基_4-磺醯胺。

I HPLC純度99.7%，在210-370毫微米下，7.9分鐘； HRMS:對 C2〇H22F3N303 S + H+之計算值 442.14067;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 442.141 實例299， 4-溴_N_{1-[N-(第三-丁基胺甲醯基）甘胺醯基】喊啶 -4_基}_2_(三I曱基）苯確醢胺以類似實例42之方式，使用4-溴-N-(l-甘胺醯基哌啶斗基）-2·(三氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備4-溴 -Ν-{1-[Ν·(第三-丁基胺甲醯基）甘胺醯基]旅唆-4-基三氟曱 125843 -189- 200829552 基）苯績醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.1分鐘； HRMS:對 +H+之計算值 543·0883〇;實測值 (ESI，[Μ+ΗΓ) 543.0887 實例300， Ν-{1-[Ν-(第三丁基胺曱醯基）甘胺醯基】唆咬^ 基}·3_(三氟甲基）聯苯基_4_確醯胺以類似實例42之方式，使用N-(l-甘胺醯基哌啶斗基•(二氟甲基）聯苯基斗磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製$ Ν-{1-[Ν-(第三_丁基胺甲醯基）甘胺醯基]哌啶冰基卜3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘； HRMS ·對 C2 5 Η3 丨 F3 Ν4 04 S + Η+ 之計算值 541.20909;實測值（邱1 [Μ+Η]+) 541.2091 實例301， 4_{[4·({[4-演基_2·(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）味啶-1-基]羰基}_Ν_第三-丁基哌啶小羧醯胺將1溴小1-[1-(哌啶-4-基羰基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）笨磺醯胺鹽酸鹽（200毫克，〇·374毫莫耳）在二氣甲烷（7·5毫升）中之懸浮液，於23°C下以三乙胺（d 0.726，0.100毫升，〇·717毫莫耳），接著以異氰酸第三-丁酯（43微升，d 0.868，0.377毫莫耳）處理。3.5小時後，將反應溶液以1N氫氧化鈉水溶液（7 5 毫升）、水（7.5毫升）及飽和鹽水（7·5毫升）洗滌，脫水乾燥 (Na2S〇4) ’以提供白色固體（182毫克）。於矽膠上急驟式層析（6克），以75%醋酸乙酯_己烷，接著以1〇〇%醋酸乙酯溶離，自醋酸乙酯-己烷再結晶後，提供4_{[4-({[4-溴基冬(三氟 125843 -190- 200829552 甲基）苯基]績醯基}胺基）喊咬-1-基機基}-N-第三-丁基成°定小羧醯胺（97毫克，43%)，為白色固體。 MS (ES+) m/z 596.9. 實例302， 4-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）哌啶_1_基]羰基卜N·第三·丁基哌啶小碳硫醯胺以類似實例27〇之方式，使用異硫氰酸第三-丁酯，以製備4-{[4-({[4_>臭基-2_(二氟甲基）苯基]績酸基}胺基）旅咬-1-基] 搂基}-N•第三-丁基喊σ定-1-碳硫酿胺。 ( MS (ES+) m/z 612.9. 實例303， {2-[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）哌淀-1-基]-1，1-二甲基-2-酮基乙基}胺基曱酸第三·丁醋以類似實例45之方式，使用4-溴-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與N-boc-2-胺基異丁酸，以製備{2-[4·({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺酸基}胺基）喊唆-1-基]-1，1·二甲基-2-酮基乙基}胺基曱酸第三-丁酯。 MS (ES+) m/z 572.0 ； ( HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.7分鐘；實例304， U4-二甲基_2_酮基_2_[4-({[3-(三氟曱基）聯苯4基】磺醯基}胺基）哌啶-1-基]乙基}胺基甲酸第三·丁醋以類似實例45之方式，使用N·哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺與N-boc-2-胺基異丁酸，以製備{1，丨_二甲基同美 -2-[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]確酿基}胺基）味咬—I·基]乙基）胺基甲酸第三丁酯。 MS (ES+) m/z 570.2 ； 125843 -191 - 200829552 HPLC純度99·2%，在210-370毫微米下，1〇·3分鐘； HRMS:對 C27H34F3N305S + H+之計算值 570.22440;實測值（ESI， [M+H]+) 570.2244 ；實例305， Ν-[1·(2-甲基丙胺醯基）哌啶-4_基】-3-(三氟曱基）聯苯基-4-確酿胺以類似實例54之方式，使用{1，1-二甲基冬酮基-2·[4-({〇(三氟甲基）聯苯-4-基]磺酸基}胺基）旅。定-1·基]乙基}胺基甲酸第三-丁酯，以製備Ν-[1-(2·甲基丙胺醯基）哌啶斗基]-3-(三敦甲基）聯苯基-4-磺醯胺。 MS (ES+) m/z 470.1 ； HPLC純度95.9%，在210-370毫微米下，8.2分鐘； HRMS :對 C2 2 Η:6 F3 Ns 〇3 S + Η+ 之計算值 47〇·17197;實測值（ESI， [Μ+Η].) 470.172 ; 實例306， 3-{[4_({[2’-氱基_3-(三氟甲基）聯苯_4_基】磺醯基）胺基)哌啶_1_基】磺醯基}苯曱酸 ( 以類似實例42之方式，使用L氰基-队哌啶斗基三氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺與3-(氯基磺醯基）苯曱酸，以製備 3-{[4-({[2’·氰基-3-(三氣曱基）聯苯基]續醯基}胺基）哌啶小基]確醯基}苯甲酸。 MS (ES+) m/z 594.1 ； HPLC純度98.4%，在210-370毫微米下，9 4分鐘； HRMS ·對 C2 6 H2 2 F3 N3 〇6 s2 + Η+ 之計算值 594 ()9749;實測值⑽t [M+H]+) 594.0974 ；實例307，（2S)-N-第三丁基·2·{【4.(三氣甲基)聯笨_4_基]績 125843 •192- 200829552 酿基}胺基）旅咬-1-基】獄基}四氫p比洛_1_竣酿胺以類似實例42之方式，使用N-(l-L-脯胺醯基喊咬冬基）-3-(三氟曱基）聯苯基·4_石黃醯胺與異氰酸第三_丁 g旨，以彭備（2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[3_(三氟曱基）聯苯冰基]續醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}四氫吡咯-1-羧醯胺。 MS (ES+) m/z 581.2 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，ΐ〇·1分鐘； HRMS:對 C28H35F3N404S + Η+之計算值 581.24039;實測值（esi [Μ+ΗΠ 581.2402 ；實例308， 4-溴-N-{1-[N_(第三·丁基胺甲醯基）_2_曱基丙胺醯基】喊咬-4_基}-2-(三氟曱基）苯績醯胺步驟1 :以類似實例54之方式，使用{2-[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]-1，1-二甲基酮基乙基> 胺基甲弟二-丁酉曰’以製備N-(l-(2_胺基-2-甲基丙酸基)喊π定 -4-基）-4-溴基-2-(三氟甲基）笨石黃醯胺。步驟2 :以類似實例42之方式，使用N_(1_(2_胺基丨甲基丙醯基）味啶-4-基）-4-漠-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三_ 丁酯’以製備4-溴(第三-丁基胺甲醯基甲基丙胺醯基]喊唆-4-基}-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺。 MS (ES-) m/z 569.1 ； HPLC純度97·1%，在210-370毫微米下，9.4分鐘； HRMS:對 C21H3〇BrF3N4〇4S + H+之計算值 57L11960;實測值 (ESI, [Μ+ΗΠ 571.1192 ；實例309， Ν-{1·[Ν-(第三-丁基胺甲醯基甲基丙胺醯基】喊 125843 -193 - 200829552 咬_4·基卜3_(三氟甲基）聯苯基-4-續醯胺以類似實例42之方式，使用N-[l-(2-甲基丙胺醯基）成啶斗基]-3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備Ν-{1-[Ν-(第三-丁基胺甲醯基）_2_甲基丙胺醯基]哌啶斗基卜3_(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺。 MS (ES+) m/z 569.2 ； HPLC純度99.5°/。，在210-370毫微米下，10.1分鐘； ^^:對（：27；»35?3；^4〇48 + 11+之計算值 569.24039;實測值_1， [Μ+Η]+) 569.2409 ；貫例310， Ν-{1-[(6_胺基批咬_3_基）幾基】喊咬_4-基}_4_溴基 (二氟*甲基）苯確酿胺步驟1 ·於6-胺基於驗酸（〇·7〇克，5.0毫莫耳）在THF (25毫升）中之經攪拌溶液内，添加三乙胺（i毫升，71毫莫耳）與 BOC酐（2.40克，ii.o毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌過夜。於此溶液中添加2N氫氧化鈉，接著為2NHC][，直到酸性為 f 止。以水稀釋混合物，並以醋酸乙酯萃取。急驟式管柱分離，使用〇%-1〇〇%醋酸乙酯/己烷梯度液，獲得與二-b〇c保護之中間物相當之化合物重量，使其繼續進行下一步驟。步驟2 ·以類似實例45之方式，使用上述物質與4_溴-哌啶-4-基冬(三氟甲基）苯磺醯胺，以製備中間物，將其以類似實例54之方式，以HC1處理，而得怍{1_[(6_胺基吡啶冬基機基]喊°定_4_基}_4_漠_2_(三氟甲基）苯石黃醯胺。 MS (ES+) m/z 506.8 ； HPLC純度90.8%，在210-370毫微米下，μ分鐘； 125843 •194- 200829552 實例311，（3S)-3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基】磺醯基}胺基）喊咬小基】艘基}四氫u比哈_i_叛酸第三-丁 s旨以類似實例45之方式，使用4-溴-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與（S)-N-Boc-四氫吡咯-3-羧酸，以製備（3S)-3_{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基 >底啶-1-基]羰基}四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 583.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘；實例312，（3R)-3-{[4-({[4-溴基-2_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基】羰基}四氫吡咯小羧酸第三·丁酯以類似實例45之方式，使用4_溴-N·哌啶斗基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與（R)-N-Boc-四氫吡咯-3-羧酸，以製備（3R)-3-{[4-({[4->臭-2-(三氣甲基）苯基]石黃酿基}胺基）口展n定小基機基}四氫外匕口各 -1-羧酸第三-丁酯。 MS (ES-) m/z 583.8 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.9分鐘；實例313， 4_溴_N-{1-[(3S)·四氫吡咯_3_基羰基]喊啶_4_基卜2-(三氟甲基）苯磺醯胺以類似實例54之方式，使用（3S)-3-{[4-({[4-溴-2-(三氟甲基）本基]% &&基}胺基）咬Π定-1-基]幾基}四氫p比略小叛酸第三-丁酯，以製備4-溴-N-{1-[(3S)-四氫吡咯-3-基羰基]哌啶冰基}-2-(三氟甲基）苯石黃酿.胺。 MS (ES+) m/z 484.0 ； HPLC純度97.1%，在210-370毫微米下，8.2分鐘； 125843 -195- 200829552 實例314， 4-溴_N-{1-[(3R)-四氫吡咯_3_基羰基】喊啶4基卜2_(三氟曱基）苯磺酿胺以類似實例54之方式，使用（3R>3_{[4-({[冬溴冬(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基 >底啶小基機基}四氫吡咯羧酸第三-丁酉旨，以製備4-漠-N-{1-[(3R)_四氫吡咯各基羰基]喊啶斗基卜2_(三氟曱基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 484.0 ； HPLC純度98.1%，在210_370毫微米下，8.2分鐘；實例315，（3S)-3-{[4_({[3-(三氟甲基）聯苯_4_基]磺醯基}胺基)哌啶-1-基]羰基}四氫吡咯4羧酸第三-丁酯以類似貫例45之方式，使用队哌啶斗基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與（s)|Boc四氫吡咯各羧酸，以製備 (3S) 3-{[4-({[3-(二氟甲基）聯苯_4_基]續醯基}胺基）喊啶小基機基}四氫吡咯-1-羧酸第三-丁 g旨。 MS (ES+) m/z 581.9 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇 5分鐘；實例316，（艰)_3_{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冬基】磺醯基}胺基）哌啶小基】幾基}四氫吡咯小羧酸第三_丁醋以類似實例45之方式，使用N_哌啶斗基·3_(三氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺與（R)_N_B〇c_四氫吡咯冬羧酸，以製備 (3卟3-{[4-({[3_(三氟甲基）聯苯冰基Μ醯基}胺基）味啶-1-基]幾基}四氫吡咯-1·羧酸第三-丁 g旨。 MS (ES-) m/z 580.0 ; HPLC純度100.0%，在21〇_37〇毫微米下，ι〇·5分鐘； 125843 -196- 200829552 實例317， N-U-iPS)-四氫吡咯各基羰基】裱啶斗基}_3_(三氟甲基）聯苯基-4-續酿胺以類似實例54之方式，使用（3SKH卜({[3_(三氟甲基鴻苯 -4-基]績醯基}胺基）喊啶+基懷基}四氫吡咯_丨邊酸第三_丁酯，以製備N-{1-[(3.S>^氫吡咯基羰基]旅啶斗基}_3_(三氟甲基）聯苯基-4-續酿胺。 MS (ES+) m/z 482.1 ； HPLC純度98·9%，在210-370毫微米下，9.3分鐘；實例31S， N_{H(3R)-四氫吡咯_3_基羰基]喊啶_4_基}各(三敗甲基）聯苯基_4_磺醯胺以類似實例54之方式，使用（3卟3_{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯 -4-基]績酸基}胺基）喊淀小基機基}四氫p比洛小敌酸第三-丁酯’以製備N-{l-[(3R)-ra氫外匕洛-3-基魏基械咬-4-基卜3-(三i 甲基）聯苯基-4-磺醯胺。 MS (ES-) m/z 482.1 ； HPLC純度99.1%，在210-370毫微米下，9.3分鐘實例319，（2S)善第三丁基-2_{[4_({[2，_氰基-3-(三氟甲基）聯苯 -4-基]績酿基}胺基）喊唆_1_基】羰基}_5_酮基四氮p比略_ι_叛醯胺以類似實例53之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-溴-2-(三氟曱基）本基]績酿基}胺基）嗓σ定-1-基]|E炭基}-N-第三-丁基-5-嗣基四氮吡咯-1-羧醯胺與2-氰基苯基二羥基硼烷1，3-丙二醇，以製備 (2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[2’-氰基-3-(二氟甲基）聯苯_4-基]石黃酸基}胺基）哌啶-1-基]羰基}-5-酮基四氫吡咯-1-羧醯胺。 MS (ES+) m/z 619.9 ; 125843 -197- 200829552 HPLC純度99.4%，在210-370毫微米下，9.6分鐘實例32〇，（2S)-N-第三丁基_2_{[4_({[4，_氟基_3_(三氟甲基）聯苯 -4-基]續醯基}胺基）喊咬小基】幾基}-5·酮基四氫p比σ各小叛醢胺以類似實例53之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-溴基_2_(三氟甲基）苯基]磺酸基}胺基 >瓜唆-1-基]羰基}-N-第三-丁基酮基四氫叶b咯-1-緩酿胺與4-氟苯基二經基烧，以製備（2s)_n_第三_ 丁基-2-{[4-({[4^默基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]續醯基}胺基）味啶-1-基]羰基}-5-酮基四氫吡咯小羧醯胺。 MS (ES+) m/z 613.0 ； HPLC純度97.7%，在210-370宅微米下，1〇·2分鐘實例 321，（2S)_N·第三丁基 _2_{[4_({[2，，4，·二氟 _3_(三氟甲基）聯苯_4_基]確醯基}胺基）喊咬_1·基]幾基}_5-_基四氫峨洛小羧醯胺以類似實例53之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醢基}胺基）味咬-1-基機基第三·丁基-5-酮基四氫叶1：洛-1-魏酸胺與2,4-二氟苯基二羥基硼烧，以製備（2S)善第三-丁基-2·{[4_({[2，，4，-二氟-3-(三氟甲基）聯苯l基]磺醯基}胺基）喊ϋ定-1-基]魏基}-5-酮基四氫u比π各-1-魏醯胺。 MS (ES+) m/z 630.9 ； HPLC純度97.9%，在210-370毫微米下，ΐ〇·3分鐘實例322，（2S)_2-{[4_({[2f，3-雙（三氟甲基）聯苯-4-基]績醯基}胺基）旅啶_1_基]幾基}-N-第三·丁基酮基四氫吡咯小羧醯胺以類似實例53之方式，使用（2S)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）味啶·丨基機基}-N_第三_丁基_5•酮基四 125843 -198- 200829552 氫吡咯-1-羧醯胺與2-三氟甲基苯基二羥基硼烷，以製備 (2S)-2-{[4-({[2’，3-雙（三氟曱基）聯苯+基]續醯基}胺基）喊啶-μ 基]Ik基}-Ν-弟二-丁基_5-酮基四氫咐。各小綾醯胺。 MS (ES+) m/z 662.9 ； HPLC純度97.8%，在210-370毫微米下，10.4分鐘實例323， 2’_氰基各(三氟甲基）-Ν_(1-{[6-(三氟甲基）吡啶各基】幾基}喊咬-4-基）聯苯基_4_續醯胺以類似實例42之方式，使用2，-氰基_队哌啶_4•基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺與氯化6_(三氟甲基）於鹼醯，以製備2，-氰基-3-(二氟甲基）-Ν·(1-{[6-(三氟曱基）吡啶基]羰基丨哌啶_4_ 基）聯本基-4-續酿胺。 MS (ES+) m/z 583.1 ； HPLC純度98·0%，在210-370毫微米下，9·7分鐘實例324，（3S)-3_{[4-({[4-溴基_2-(三氟甲基）苯基】磺醯基丨胺基）旅咬-1·基】擬基}_N第三丁基四氫p比洛+叛醯胺以類似實例42之方式，使用‘溴_N_{H(3S>W氫吡咯_3_基羰基]哌啶-4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺與異氰酸第三-丁酯，以製備（3S)各{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）旅唆-1_基機基}-N-第三-丁基四氫吡咯]•羧醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9·3分鐘； (ESI，[Μ+Η]+) 583.1206 實例325，（3R)-3-{[4-({[4-溪基-2-(三氟甲基）苯基】磺醢基}胺基）哌啶小基】羰基}-N-第三-丁基四氫吡咯小缓醯胺 125843 -199- 200829552 以類似實例42之方式，使用4·溴-N-{1-[(3R)-四氫吡咯-3-基幾基]♦咬-4-基}-2-(三甲基）苯磺酸胺與異氰酸第三-丁酯，以製備（3R)-3-{[4-({[4-溴_2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊唆-1-基機基}-N-第三-丁基四氫p比略_1_魏酸胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.3分鐘； HRMS:對C22H3〇BrF3N404S + H+之計算值 583.11960;實測值 (ESI，[M+H]+) 583.1194 實例326，（3S)_N_第三丁基_3_{[4_({[3_(三氟甲基）聯苯_冬基】確醯基}胺基）旅咬-1-基]叛基}四氫IT比洛小叛醯胺以類似實例42之方式，使用N-{1-[(3S)-四氫吡咯-3-基羰基] 哌咬_4-基}_3-(三氟曱基）聯苯基_4_磺醯胺與異氰酸第三-丁酯’以製備（3S)-N-第三-丁基-3-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基] 石黃酸基}胺基）旅咬-1-基機基}四氫p比洛小魏醯胺。 HPLC純度100_0%，在210-370毫微米下，1〇〇分鐘； HRMS:對 C28H35F3N4〇4S+ H+之計算值 581.24039;實測值（ESI， [Μ+ΗΠ 581.2401 實例327，（3R)_N_第三-丁基-3_{[4_({[3_(三氟甲基）聯苯冬基]績醯基}胺基）喊啶小基】羰基}四氫吡咯q羧醯胺以類似貫例42之方式，使用队…旧化)-四氫吡咯各基羰基] 旅。定-4-基}各(二氟甲基）聯苯基冬磺醯胺與異氰酸第三_丁酯，以製備（3R)-N-第三-丁基_3_{[4_({[3_(三氟甲基）聯苯_4基] 磺醯基}胺基）哌啶-1-基機基}四氫吡咯小羧醯胺。 HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，1〇〇分鐘； HRMS :對 C2 8 H3 5 F3 N4 〇4 S + H+之計算值 581 ·24〇39;實測值（ESI， 125843 -200- 200829552 [M+H]+) 581.2406 氟甲基）聯苯實例328，嘧咬-5-基羰基）喊啶_4_基】_3_(三基-4-績醯胺以類似實糾之方使用时料基邮氟ψ基）聯苯基-4-石黃醯胺與㈣_5邊酸，以製備邮·(切_5_基幾基嫌咬 -4-基]-3-(三氟甲基）聯苯基冰石黃醯胺。 HPLC純度98.70/◦，在210-370毫微米下，9.2分鐘甲基）聯苯

實例32% Ν-[1·(嗒畊_4_基羰基）哌啶氺基】各(三氟基_4_績酿胺以類似實例4S之方式，使用Ν_喊啶斗基各(三氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺與4-嗒畊羧酸，以製備Ν-[1_(嗒畊斗基羰基）喊啶 -4-基]-3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 HPLC純度100.0%，在21〇_370毫微米下，9.0分鐘實例330，吡畊基羰基）哌啶冰基】_3_(三氟甲基）聯苯基-4-績酿胺以類似實例42之方式，使用Ν_哌啶斗基各(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺與氣化吡畊冬醯，以製備Ν-[1•(吡畊冬基羰基）味啶-4-基]-3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺。 HPLC純度99.4%，在210-370毫微米下，9.4分鐘； 111^8:對（：231121?3化〇38 + 11+之計算值 491.13592;實測值阳1， [Μ+ΗΠ 491.1364 實例331， 4_溴具(H[(3S)_H2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯各基】幾基}喊咬-4·基）_2-(三氟甲基）苯績醯胺以類似實例42之方式，使用4-溴-N-{1-[(3S)-四氫吡咯各基 125843 •201 - 200829552 焱基]喊。疋-4-基}-2-(二氟甲基）苯磺醯胺與三甲基醋酸酐，以製備4-演-N-(H[(3SH_(2,2_:甲基丙酿基）四氫p比洛各基揮基} 哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 567.7 ； HPLC純度100·0%，在21〇韻毫微米下，9 3分鐘實例332， 4_溴二甲基丙醯基）四氫吡咯各基】羰基}哌啶-4-基）_2-(三氟甲基）苯磺醯胺、以類似實例42之方式，使用4-溴-N-{1-[(3R)_四氫吡咯-3-基 ( 羰基械啶冰基卜2-(二氟曱基）苯磺醯胺與三甲基醋酸酐，以製備4-溴-N-(l-{[(3R)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯各基]羰基}哌啶-4·基）-2·(三氟甲基）苯磺醯胺。 MS (ES+) m/z 567.7 ； HPLC純度100.0%，在210-370毫微米下，9.3分鐘； 11腸8.對(：221"12961^3>13〇48 + 11+之計算值 568.10870;實測值 (ESI，[M+H]+) 568.1085 I 實例333， N-(1-{[(3S)-H2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯各基】羰基}哌啶_4_基）-3·(三氟曱基）聯苯基·4_磺醯胺以類似實例42之方式，使用N_{H(3S)-四氫吡咯各基羰基] 喊咬-4-基}·3-(二氟曱基）聯苯基_4_績醯胺與三甲基醋酸酐，以製備N-(l-{[(3SH-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯各基]羰基} 哌啶-4_基）-3-(三氟曱基）聯苯基_4_磺醯胺。 MS (ES+) m/z 565.9 ； HPLC純度99·0%，在210-370毫微米下，lo.o分鐘； HRMS:對 C28H34F3N3〇4S + H+之計算值 566.22949;實測值（ESI， 125843 -202- 200829552 [M+H]+) 566.2298 貝例334，甲基丙醯基）四氣咐略各基】幾基}哌啶-4-基）-3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺以犬員似貝例42之方式，使用叫_[(叫四氯峨嘻各基幾基] 喊咬-4-基}_3·(三氣甲基）聯苯基_4㈣胺與三甲基醋酸針，以製備N-(l-{[(3RH-(2,2c甲基丙醯基）四氫咐口各^基]幾基} 哌啶-4-基）_3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺。 MS (ES+) m/z 565.9 ；

肌C純度99·2%，在210-370毫微米下，10 〇分鐘實例335 :生物學測試螢光極化結合檢測待測化合物對SFRIM之親和力係使用勞光極化結合檢測法測定。根據檢測設計，係使探測化合物結合至。探測化合物之螢光各向異性值係在結合至sfr^時增加。於添加待測化合物時，探測化合物之螢光各向異性值會降低，此係由於探測物被待測化合物之競爭性置換所致。於各向〃 f生上之卩巾低作為增加待測化合物濃度之函數，係提供待測化合物對SFRP-i之結合親和力之一項直接度量。為測定IC50值，螢光極化實驗係在38乍井格式中，根據下述程序進行。探測化合物之2〇mM儲備溶液係在i〇〇%dms〇中裝成，並以10微升液份分配，供長期儲存於】。C下。結合檢測緩衝劑係藉由合併Tris-Cl ' Naa、甘油及NP4〇之儲備 ;谷液而製成’在最後濃度為25 mM Tris-Cl pH 7.4、0.5 M 、 5%甘油及0·002% ΝΡ40了。待測化合物之母儲備溶液係於 125843 -203 - 200829552 100% DMSO中製成，在最後濃度為20 mM下。典型上，待測化合物之工作儲備溶液係經由在DMSO中，將20 mM母儲備溶液連續性地稀釋至 5 mM，2·5 mM，1.25 mM，0.625 mM，0.3125 mM，0.156 mM，78 "M，39 //M，19.5 //M, 9.8 风 4·9 //M，2.44 "M， 1.22 //M，0.31 //M，76 nM及19 nM而製成。待測化合物之工作儲備溶液係經由將6微升溶液與24微升Milli-Q純度水合併，而進一步被稀釋，造成20 % DMSO中之工作儲備溶液 (10x化合物儲備液）。檢測對照組係按下述製成。將2微升液份之20 mM螢光探測化合物在100% DMSO中稀釋1000倍，達最後濃度為20 。將6微升20 //M探測物與5.4毫升檢測緩衝液合併，充分混合，並將18微升所形成之溶液分配至384-井板中。 SFRP-1/探測複合物係經由將11微升20 //M探測化合物與 9.9毫升檢測緩衝液及SFRP-1儲備溶液合併，製成最後濃度為22 nM探測化合物與50 nM SFRP-1。將18微升SFRP-1/探測複合物分配至384-井板中。將得自10x工作儲備溶液之2微升液份之待測化合物移除，並分配至含有SFRP-1/探測複合物之板中，且將所形成之溶液經由以吸量管上下吸取一次而混合。在檢測溶液中之SFRP-1與探測物之最後濃度個別為45 nM與20 nM。於一項典型實驗中，係使用各板以測試14種化合物。使板在黑暗中培養15分鐘。SFRP-1/探測複合物之螢光係於Tecan Ultra板讀取器中，在激發與發射最大值為485與535 毫微米下讀取。板讀取器設定係如下述： 125843 -204 - 200829552 模式：螢光極化板界定：Matrical3841v.pdf (pdf表示板界定檔案）激發485毫微米（譜帶寬度20毫微米）發射535毫微米（譜帶寬度30毫微米） G-因子：1.03

#閃光/井：10 整合時間·· 100 US 在移動與閃光間之時間：60 ms Z-位置：10730微米結果之分析 ^螢光團以垂直偏極光激發時，螢光各向異性係由於偏 2光在平行與垂直方向上之發射所造成。呈自由與結合狀恶之探測物之各向異性係使帛τ财程式測定： r = /(//) 一 /⑴+/⑻+2/(丄）

/、中1(11)與1(1)係個別為平行與垂直發射強度。監控探測化合物之各向異 ,FPP1 注又化顯現出其係可飽和地、口口至 SFRP-1，具有 Kd 為 2 用色胺酸榮光泮滅檢測法”。—親和力係獨立地使將：：物在添加競爭性待測化合物時之各向異性… '口至下文所示方程式之s形牛 ⑽應曲線： (l + WX4ogJC50)付川部率其中π為濃度之對數，”γ"為各向丨丨頂部”係個則知鹿# 而”底部丨f與 /、個別相應於添加待測化合 J之自由態與SFRP-l- 125843 -205 - 200829552 結合探測物之各向異性值。關於自動化ICw測定，係將上文所示之方程式使用於程式GraphPad Prism中。”Hill斜率”係被保持恒定於1下。將，，底部'’之值固定，但藉由板中之空白試驗（只有探測物）井測定。關於’’頂部，，與”IC5〇”之值係藉由數據吻合測得。”頂部，，之值典型上係接近120，相當於大約50%結合之探測物，而” 底部”之值為約30，此係由於自由態探測物所致。若待測化合物於螢光檢測中，在高濃度下干擾探測物，則經吻合數據之範圍係被限制於較低濃度範圍。得自實驗之數據係示於下表中。關於SFRP-1/SARP2拮抗劑活性之活體外度量之以細胞為基礎之檢測下述以細胞為基礎之檢測可用以確認SFRP-1之抑制劑。物料與方法細胞使骨肉瘤細胞系U20S (ATCC，HTB 96)以生長培養基（含有 10% (v/v)牛胎兒血清，2 mM GlutaMAX-Ι及1% (v/v)青黴素-鏈黴素之McCoy氏5A培養基）一週兩次產生繼代。將細胞在37。〇下’保持於5% C02/95%潮濕空氣培養器内部之通氣燒瓶中。在轉移感染前一天，將細胞與生長培養基在25,〇〇〇個細胞/ 井下，覆蓋於96-井板中，並於37°C下培養過夜。例行共同轉染移除生長培養基，並將細胞以OPTIMEM I (Gibco-BRL)培養基（1〇〇微升/井）洗滌一次，以移除血清與抗生素。移除洗滌 125843 -206- 200829552 培養基，並於細胞中再餵入OPTI-MEM I培養基（100微升/ 井）。對於欲被轉移感染細胞之各井，將下述DNA —起在25 微升OPTI-MEM I培養基中稀釋：0.1微克16x TCF-tk-蟲螢光素酶報告子，0.02微克Wnt 3、Wnt 3A、Wnt 1或空載體（Upstate 生物技術），0.075 微克 hSFRP-1 或空載體（pcDNA3.1，Invitrogen)，及0.025微克CMV-你al (Clonetech)。對於欲被轉移感染細胞之各井，將 1 微升帶脂胺（Lipofectamine) 2000 試劑（Invitrogen)在 25 微升ΟΡΉ-ΜΕΜ I培養基中稀釋，並於室溫下培養5分鐘。然後，將經稀釋之DNA與經稀釋之帶脂胺（Lipofectamine) 2000 (LF2000)合併，並使混合物在室溫下培養20分鐘。將五十微升DNA-LF 2000混合物添加至各井中，並使板在37°C下，於 5% C02/95%潮濕空氣培養器中培養4小時。將細胞以150微升/井之實驗培養基（含有2%牛胎兒血清，2 mM GlutaMAX-1 及1%青黴素鏈黴素之不含酚紅RPMI培養基1640)洗滌一次。最後，將細胞在37°C下，以含有無論是媒劑（典型上為 DMSO)或經稀釋化合物之200微升/井實驗培養基處理過夜，以8井/化合物複製。服藥待測化合物之最初單一劑量篩檢係在10 //M下進行。劑量·回應實驗係首先以1-10,000 nM濃度之對數增加之化合物進行。自此等劑量-回應曲線，產生EC5 〇值。檢測於處理後，將細胞以未具有鈣或鎂之150微升/井之PBS 洗滌兩次，並在室溫下，以50微升/井之IX細胞培養物溶胞 125843 -207 - 200829552 試劑（Promega公司）於振盪器上溶解30分鐘。將三十微升液份之細胞溶胞產物轉移至96-井發光計板，且蟲螢光素酶活性係在 MicroLumat PLUS 發光計（EG&G Berthold)或 Victor (PerkinElmer生命科學）中，使用100微升/井之蟲螢光素酶受質（Promega公司）度量。在注射受質之後，蟲螢光素酶活性係於1.6秒延遲後度量10秒。同樣地，將10微升液份之細胞溶胞產物轉移至另一個96-井發光計板，並將50微升Galacton 化學發光受質（Tropix)添加至各井中。將板覆蓋，並在室溫下，於迴轉式振盪器上培養一小時。你al活性係在MicroLumat PLUS發光計或Victor中，使用100微升/井之光線發射加速劑 (Tropix)度量。在注射加速劑之後，你al活性係於1.6秒延遲後度量10秒。將蟲螢光素酶與ySgal活性數據從發光計轉移至PC，並使用SAS/Excel程式分析。在蟲螢光素酶活性被正規化成/3gal後，使用SAS/Excel程式，以測定各處理之平均與標準偏差，以針對統計意義分析該數據，並測定EC5G值（參閱下表）。大規模共同轉染作為在96井板中共同轉染之一種替代方式，使U20S細胞在T225燒瓶中轉移感染，並冷凍經轉染之細胞。使經冷凍之細胞解凍，並覆蓋在96井板上，且如上文所詳述進行檢測。將生長培養基自T225燒瓶移除，並將細胞以OPTI-MEM I 培養基（約25毫升/燒瓶）洗滌一次，以移除血清與抗生素。移除洗滌培養基，並於細胞中再餵入〇ΡΤΙ·ΜΕΜ I培養基（59 毫升/燒瓶）。對於欲被轉移感染細胞之各T225燒瓶，將下 125843 -208 - 200829552 述DNA —起在5.9毫升OPTI-MEM I培養基中稀釋：70·3微克 16x TCF-tk-蟲螢光素酶報告子，14.06微克WNT3、3Α或Wntl 或空載體，52.8微克hSFRP-1或空載體，及17·58微克CMV-你d。分開地，對於欲被轉移感染細胞之各燒瓶，將354微升帶脂胺（Lipofectamine) 2000 試劑（Invitrogen)在 5.9 毫升 OPTI-MEM I 培養基中稀釋，並於室溫下培養5分鐘。然後，將經稀釋之 DNA與經稀釋之帶脂胺（Lipofectamine) 2000 (LF2000)合併，並使混合物在室溫下培養20分鐘。將11.8毫升DNA-LF 2000混合物添加至各燒瓶中，並使燒瓶在37°C下，於5% C02/95%潮濕空氣培養器中培養4小時。移除培養基，並將細胞以大約25 毫升/燒瓶之不含酚紅RPMI培養基1640洗滌一次，接著再餵入50毫升/燒瓶之實驗培養基（含有2%牛胎兒血清，2 mM GlutaMAX-1及1%青黴素-鏈黴素之不含酚紅RPMI培養基 1640)，且在37°C下培養過夜。使細胞冷束將經轉染之細胞以未具有鈣或鎂之25毫升/燒瓶/洗滌之 PBS洗滌兩次。將三毫升胰蛋白酶-EDTA (0.05%胰蛋白酶，〇·53 mM EDTA-4Na)添加至各燒瓶中，並使燒瓶在室溫下培養大約5分鐘，直到細胞圓化，且自燒瓶之表面脫離為止。使細胞再懸浮於含有10%牛胎兒血清之10毫升/燒瓶之不含酚紅 RPMI 1640中，並以吸量管上下吸取數次，直到形成單細胞懸浮液為止。匯集再懸浮之細胞，並將10微升液份移除’ 且在1 ·· 10下，於PBS中稀釋。將經稀釋之細胞使用血球計計數，以測定匯集庫中之細胞總數。將細胞轉移至無菌離 125843 -209- 200829552 心管，並於4°C下，在1500 rpm下，於Sorvall RC-3B冷凍離心機中形成丸粒，歷經5分鐘。吸出上層清液，並使細胞再懸浮於含有50% FBS之冷而不含酚紅之RPMI 1640培養基中，達細胞密度為2.5E+7個細胞/毫升。將等體積之冷2x冷凍培養基（含有50% FBS與15% DMSO之不含酚紅RPMI 1640培養基）慢慢逐滴添加至再懸浮之細胞中，並溫和混合，造成最後細胞密度為1.25E+7個細胞/毫升。將再懸浮之細胞置於冰上，並分成數液份至無菌低溫小玻瓶中。將小玻瓶轉移至含有250毫升異丙醇之Nalgene低溫1°C冷凍容器（Nalgene目錄 #5100-0001)。將經密封之容器置於-80°C冷凍庫中過夜，在冷卻速率為-1°C /分鐘下使細胞冷凍。然後將經冷凍之細胞轉移至-150°C冷凍庫，供長期儲存。關於HTS擊中之單一劑量確認之工作台上檢測在一大清早，使一小玻瓶之經冷凍轉染細胞解凍，並使細胞再懸浮於不含酚紅RPMI 1640培養基中，達最後細胞密度為150,000個細胞/毫升。然後，將再懸浮之細胞於體積為 100微升細胞懸浮液/井（意即15,〇〇〇個細胞/井）下，覆蓋於白色96-井聚苯乙烯組織培養物處理之CulturPlatesTM(Packard目錄#6005180)中。使板在37°C下，於5% C〇2/95%潮濕空氣培養器内部培養6小時，或直到細胞附著並開始擴散為止。接著將待測化合物添加至井（1井/化合物）中，使板在37°C下培養過夜。於過夜培養後，蟲螢光素酶活性係使用Luc肩檢蟲榮光素酶檢測系統（Tropix)度量。將已溫熱至室溫之五十微升 Luc-篩檢缓衝劑1直接添加至96-井板中之細胞内。然後，添 125843 -210- 200829552 加已溫熱至室溫之五十微升Luc-篩檢緩衝劑2，並使板在室溫下，於黑暗中培養10分鐘。將板轉移至Packard T〇p 猶微板閃燦與發光計數器（Packard)，且光線發射係於2分鐘延遲後度量10秒。將蟲螢光素酶活性數據轉移至PC，並使用如上述之 SAS/Excel程式分析。結果之分析蟲螢光素酶數據係使用SAS/Excel程式分析。對於最初單 (一劑量實驗，若化合物處理會造成增加之報告子活性，且係對SFRP-1抑制具專一性，則此等結果係以勝過sFRp_i對照組之倍數誘發作報告。 ' 化合物

GSK部’一種涉及Wnt發出訊息途徑之關鍵酵素，其已知抑制劑係充作關於纟量對Wnt發出m息之細胞回應之内部對照組。GSK-3之抑制會造成尽連環素之安定化作用，導致 LEF/TCF調節之報告子基因之向上調節。抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 ί "Μ、

得^實驗之數於下表中實例

125843 -211 - 200829552 實例 IC5〇 (βΜ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec5〇 (μΜ) 8 10 51.55 9 10 1.37 10 10 2.58 11 10 40.93 12 10 35.45 13 10 36.55 14 9 15 11 16 26 43.97 17 14 18 10 4.7 19 10 37.9 20 10 34.6 21 10 34.6 22 10 29.1 23 10 30.2 24 55 32.2 25 8 26 0.5 0.563 27 1.1 4.04 28 0.3 1.64 29 4 10 30 7 31 0.26 8.59 32 0.8 1.57 33 2.8 3.23 34 2.3 8.51 35 43 1.6 36 53 3.3 125843 -212- 200829552 實例 IC5〇 (βΜ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 (βΜ) 37 1 7.74 38 3 39 5 40 3 10 41 6 42 1.9 5.39 43 1.7 4.77 44 2.2 3.25 45 0.4 1.04 46 0.6 1.5 47 0.3 0.785 48 0.26 0.861 49 1.4 1.32 50 2.8 9 51 1.6 5.4 52 5 53 32 6.1 54 3 5.6 55 0.29 1 56 0.3 0.734 57 4 10 58 10 52 59 3 3.7 60 16 8.1 61 18 2.24 62 1 2.8 63 0.1 1.24 64 0.013 0.38 65 1.17 0.567 125843 -213 - 200829552 實例 IC5〇 ("Μ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 (_ 66 0.5 1.5 67 1.2 1.7 68 6 69 78 37 70 0.014 0.17 71 0.05 1.1 72 0.12 0.292 73 0.1 0.496 74 6 10 75 10 76 72 42.4 77 2.6 3.8 78 3 4 79 2.9 4.8 80 2.4 10 81 0.26 0.636 82 65 36.3 83 0.25 2.6 84 1.9 2.5 85 0.9 1.8 86 9 87 0.19 1.2 88 10 89 10 90 6 91 5 92 13 7.7 93 0.012 0.622 94 0.23 0.819 125843 -214- 200829552 實例 IC5〇 (//Μ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec5〇 (―) 95 0.21 0.697 96 1.3 2.1 97 6 10 98 7 10 99 0.5 4.7 100 19 10 101 0.4 3.3 102 0.5 10 103 2.4 10 104 1.9 4.1 105 77 77 106 0.07 0.515 107 0.14 7 108 0.04 1.7 109 2.3 110 6 111 77 37.5 10 112 0.07 2.31 113 1.3 3.04 114 0.7 2.02 115 7 10 117 0.1 2.71 118 1.4 10 119 0.9 5.62 120 19 10 121 1.5 10 122 2.9 7.14 123 4 10 124 17 4.2 125843 -215 - 200829552 實例 IC5〇 ("Μ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec5〇 ("Μ) 125 58 1.2 1.84 126 56 6.3 127 61 10.9 128 1.2 1.37 129 0.3 0.804 130 0.08 0.277 131 60 31.9 132 0.17 2.77 133 2.6 2.32 134 1.2 1.88 135 2.3 1.67 136 1.3 8.73 137 0.13 0.653 138 0.22 1.39 139 0.25 1.35 140 0.05 0.314 141 0.18 0.796 142 0.21 1.5 143 0.04 0.354 144 0.11 0.821 145 0.1 0.778 146 0.024 0.159 147 1.7 7.4 148 0.2 4.32 149 0.5 10 150 2 151 1.4 5.67 152 0.6 10 153 0.08 1.36 125843 -216- 200829552 實例 IC5〇 (βΜ) 抑制（°/〇) 濃度 (微克/毫升） ec50 (βΜ) 154 0.14 1.5 155 3 156 5 10 157 1.9 10 158 16 159 61 5.4 4.85 160 41 24.6 1.88 161 2.6 4.9 162 2.6 2 163 0.06 0.914 164 2.5 3.07 165 3 5.03 166 1.9 2.79 167 5 8.16 168 1.2 1.51 169 4 2.63 170 5 2.49 171 3 4.39 172 3 3.66 173 52 1.7 3.54 174 10 52.6 1.39 175 61 56.2 176 4 2.38 177 10 28 178 3 2.86 179 24 27.4 1.22 180 24 57.5 0.804 181 2.1 1.08 182 9 125843 -217- 200829552 實例 IC5〇 (詞抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 ("Μ) 183 48 27.8 184 9 10 185 3 2.41 186 1.7 57 21.7 1.16 187 1.6 31 5.6 0.901 188 1.1 37 5.8 0.446 189 3 68 21.9 2.48 190 4 10 191 2.5 0.61 192 66 1.5 1.11 193 6 6.54 194 9 0.936 195 66 3.1 2.14 196 0.8 1.33 197 1.4 2.16 198 1.2 1.42 199 0.9 0.576 200 0.26 0.335 201 0.7 0.892 202 1.4 2.11 203 0.6 0.815 204 0.9 1.65 205 1.3 1.68 206 0.70 0.941 207 0.15 0.09 208 0.08 0.238 209 0.12 0.373 210 0.16 0.3 211 0.08 0.509 125843 -218- 200829552 實例 ("Μ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 (βΜ) 212 0.06 0.157 213 0.1 0.313 214 0.29 1.16 215 0.07 0.57 216 0.06 0.473 217 0.25 1 218 5 10 219 0.4 0.289 220 1.4 2.73 221 2.3 1.52 222 10 53.4 0.478 223 31 26.6 224 2.3 3.44 225 1 0.368 226 2.4 0.816 227 2.6 1.15 228 1.3 4 229 1 1.5 230 0.4 1.11 231 0.8 2.66 232 0.2 0.435 233 0.7 0.616 234 1.3 0.98 235 0.22 0.792 236 13 >10 237 1 2.07 238 1.3 1.45 239 8 >10 240 0.8 3 125843 -219- 200829552 實例 IC5〇 (βΜ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 (βΜ) 241 0.5 3.2 242 0.4 1.82 243 1 2.52 244 1.4 2.13 245 0.4 1.26 246 0.6 2.87 247 0.6 1.9 248 0.08 1.62 249 10 24.5 >10 250 1.5 2.82 251 48 1.9 >10 252 3 2.19 253 2.4 1.23 254 2.6 3.38 255 15 >10 257 1.1 4.32 258 5 4.04 259 65 15.2 3.92 260 10 60.6 261 60 7.5 2.53 262 30 7.5 2.66 263 34 7.5 2.24 264 25 7.2 265 15 >10 266 0.9 9.82 267 1.5 >10 268 3 50 >10 269 0.6 25 1.84 270 0.5 25 1.07 125843 -220- 200829552 實例 IC5〇 (βΜ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec5〇 (μΜ) 271 0.7 25 0.679 272 2.8 25 >10 273 4 12.5 >10 274 3 6.3 0.581 275 2.0 6.3 2.87 276 3 6.3 3.27 277 3 6.3 2.62 278 0.7 6.3 1.08 279 4 25 >10 280 0.16 3.1 0.726 281 0.3 6.3 0.52 282 0.23 6.3 0.2 283 0.7 3.1 1.43 284 1.5 3.1 1.96 285 0.6 3.1 1.32 286 1.2 12.5 2.23 287 0.3 12.5 0.428 288 0.22 6.3 0.08 289 0.7 3.1 0.366 290 0.67 291 2.09 292 0.113 293 0.547 294 2.75 295 >10 296 >10 297 0.8 298 >10 299 1.2 125843 -221 - 200829552 實例 IC5〇 ("Μ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec50 (//Μ) 300 0.476 301 2.4 100 >10 302 2.5 12.5 >10 303 4 100 >10 304 1.6 12.5 3.05 305 1.3 12.5 1.76 306 0.017 100 0.038 307 0.07 6.3 0.35 308 6 100 >10 309 2.4 25 3.82 310 2.1 40 311 1.3 16 312 0.5 16 313 6 40 314 6 100 315 0.7 6.4 1.85 316 0.4 6.4 2.22 317 1.6 16 2 318 1.4 16 1.78 319 0.026 6.4 0.02 320 0.05 6.4 0.151 321 0.06 6.4 0.064 322 0.07 6.4 0.102 323 0.028 6.4 0.067 324 0.80 16 >10 325 0.23 40 3.73 326 0.25 6.4 1.32 327 0.09 6.4 0.557 328 0.50 6.4 >10 125843 -222 - 200829552 實例 IC5〇 (βΜ) 抑制（％) 濃度 (微克/毫升） ec5〇 (βΜ) 329 0.70 16 8.26 330 0.60 40 1.11 331 0.90 16 >10 332 0.30 40 2.13 333 0.30 6.4 >10 334 0.14 6.4 r 1.84 、當於本文中對於物理性質譬如分子量或化學性質譬如化 (學式使用-些範圍時’其中特殊具體實施例範圍之所有組合與亞組合係欲被包含在内。在此文件中所引用或描述之各專利、專利巾請案及刊物之揭示内容，均據此以其全文併於本文供參考。熟諸此藝者將明瞭的是，可斟對本务明之較佳具體實施例轭行許多改變與修正，且此種昍+ i、丄又文與修正可在未偏離本發月之精神下施行。因此’所意欲的是、係涵芸者茇/士於斤附之清求項 …/口在本备明之真實精神與效變異。了〈所有此種等 125843 -223 -

Claims

200829552 申請專利範圍： 1. 一種式I化合物： ,Χ、 N R5 A^R4 r3 或其藥學上可接受之鹽；其中：心為Η、鹵基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、二烧胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基； 112為Η、鹵基、烷基、烷氧基 '烷胺基、烷硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烧基、芳基硫基、芳基績酸基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中R2 之任何芳基或雜芳基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、芳氧基、烧氧基、敌基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氰基、鹵基、烷羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R3為Η、iS基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或全氟烷基； 125843 200829552 R4為1¾基、烧基、氮基、環烧基、芳烧基、硝基、全氟烷基或全氟烷氧基； R5為Η、烧基、烧胺基、環烧基、環烧胺基、烧氧基、烧氧烧基、芳基、芳烧基、芳胺基、胺基獄基、胺基烧基、烷胺基羰基胺基烷基、雜芳基、雜芳基胺基、雜環烷基或雜環烷基胺基，其中R5之任何芳基、雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、酮基、烷氧烷基、烷胺基、二烧胺基、烧胺基烧胺基、二烧胺基烧胺基、烧胺基二烷胺基、二烷胺基二烷胺基、氰基、羧基、iS基、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺基烷基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷胺基羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為羰基、硫代羰基、磺醯基、亞颯、次烷基或直接鍵結；其條件是當R4為硝基，且X為羰基時，R5不為烷氧基。 2. 如請求項1之化合物，其中&為Η。 3. 如請求項1之化合物， R2為Η、鹵基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、二烧胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中R2 125843 200829552 之任何芳基或雜芳基部份可視情況被1至2個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、氰基、i基、羥基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基。 4. 如請求項3之化合物，其中該R2之芳基部份係視情況被1或2個取代基取代，且其中至少一個該取代基係在鄰位上。 5. 如請求項4之化合物，其中R2為苯基、鄰-胺基羰基-苯基、鄰-氣苯基、鄰-氟苯基、鄰-氰基-苯基、鄰-氟-對-氟苯基、鄰-全氟甲氧基-苯基或鄰-全氟甲氧基_鄰-氟苯基。 6. 如請求項1之化合物，其中R2為芳基，視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、烷氧烷基、烷胺基、二烷胺基、氰基、il基、烷羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烧基幾基。 7. 如請求項1之化合物，其中R2為溴基、異丙基、苯基或苯磺醯基。 8. 如請求項1之化合物，其中R3為Η。 9. 如請求項1之化合物， 125843 200829552 其中r4為全氟烷基。 1〇·如請求項1之化合物，其中r4為三氟甲基。 11·如請求項1之化合物，八中R5為Η、务基、雜芳基或雜環烧基。 12·如請求項1之化合物，其中X為直接鍵結。 13.如請求項1之化合物，其中X為魏基。 14·如請求項1之化合物，其中X為磺醯基。 15·如請求項1之化合物，其中： R2為芳基，視情況被1至2個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、氰基、_基、羥基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R5為Η ;且 X為直接鍵結。 16.如請求項1之化合物，其中： RS為雜芳基或雜環烷基，其中R5之任何雜芳基或雜環烧基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、烷氧烷基、烷胺 125843 200829552 基、二烧胺基、氰基、鹵基、烧獄基、芳基幾基、烧氧罗炭基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為羰基。 17. 如請求項16之化合物，其中： R5為6-氯基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶：基或（5S)-N-第三 -丁基-2-嗣基-四鼠卩比洛-5-基-1-竣酿胺。 18. 如請求項1之化合物，其中： R5為芳基，視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、烷氧烷基、烧胺基、二烧胺基、氰基、魏基、鹵基、烧魏基、芳基罗炭基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、 (. 芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為磺醯基。 19. 如請求項1之化合物，其中： R5為苯甲酸；且 X為磺醯基。 125843 200829552 20·如請求項1之化合物，其中： Rs為雜芳基或雜環烷基，視情況被丨至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、烷氧基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氰基、_基、燒幾基、芳基％基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基.基、雜環烧基幾基、全氟烧基、全版烧氧基及全氟烧基幾基；且 X為魏基。 21· —種化合物，其係選自包括： 4-({[2-(三氟甲基）苯基]石黃酷基}胺基）喊唆-1-竣酸第三_丁酯； 4-({[5-漠基-2-(三氟甲氧基）苯基]績醯基}胺基）嗓咬小叛酸第三-丁酯； N·哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯曱酸； 4- ({[4-溴基冬(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-({[4-溴基_2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酿， 4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三 -丁酯； 125843 200829552 4-({[2-氣基-4-(二氟甲基）苯基]績酸基}胺基）喊咬小幾酸第三-丁酯； 4-({[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶小羧酸第三-丁酯； 4-{[(2,3-^一氣本基）石頁酸基]胺基卜底唆-1-緩酸第三-丁酿， 4-{[(2,4-^一氣本基頁基]胺基}^辰σ定-1-竣酸第三—丁酿， 4-{[(2-甲基本基）石頁S&基]胺基}喊σ定-1-竣酸第三_丁醋， 4-{[(2-氣基本基）石頁基]胺基}成σ定-1-竣酸第三-丁醋； f、一 4-{[(2_碗基苯基）磺醯基]胺基}喊σ定-1-幾酸第三_丁酯； 4-溴-N-哌啶-4_基_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴-Ν-哌啶斗基-2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺； N-哌啶斗基_2,5·雙（三I甲基）苯磺醯胺； 2-氯-N-哌啶-4-基-4-(三氟甲基）苯磺醯胺； 2-氯-N-喊咬-4-基-5-(三氟甲基）苯磺酿胺； 2.3- ^—氣-N-嗓σ定-4·基苯績酿胺； 2.4- 二氣-Ν-哌啶-4-基苯磺醯胺； Ο 2_甲基-Ν-味啶-4-基苯磺醯胺； 2-氰基-Ν-味啶-4-基笨磺醯胺； 2-硝基_Ν-味啶冰基苯磺醯胺； 2- [4_({[2·(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基)喊啶_丨-基]乙醯胺； 3- {[4-({[4-演基-2-(三I甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶小基] 磺醯基}苯甲酸 3-{[4·({[4-溴基-2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶小基]磺醯基}苯甲酸 125843 200829552 3-{[4-({[2,5-雙（三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3-{[4_({[2-氣基-4-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶+基] 磺醯基}苯甲酸 3-{[4-({[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）嗓咬基] 磺醯基}苯甲酸 3- [(4-{[(2-頌基苯基)確醯基]胺基}喊σ定-1-基)磺醯基]苯甲酸 4- 溴-Ν-{1-[(3-氰基苯基）石黃醯基械咬-4-基}_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴·Ν-[1_(3-氰基苯甲醯基）喊啶-4-基]-2-(三氟曱基）苯石f 醯胺； 4-溴-N-[l-(2-吱喃甲醢基）♦唆-4-基]-2-(三氟甲基）苯績酸胺； ‘漠-N-[l-(2,4-二氟苯甲醯基）喊咬-4-基]-2-(三氟曱基）苯石^ 醯胺； 4-溴-N-[l_(3,4-二氟苯甲酸基）咬°定-4-基]-2-(三氟曱基）苯石^ 醯胺； Ν·{1-[(3-氰基苯基）磺醯基]哌啶冰基}-2_(三氟甲基）笨綠醉胺； N-[l-(3-氰基苯甲醯基）喊啶冰基]-2_(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν-[1·(2-呋喃甲醯基）成啶-4·基]-2-(三氟甲基）笨磺醯胺； Ν·[1-(2,4-二氟苯甲醯基）哌啶斗基]_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； [1-(3,4-二氟苯甲醯基）哌啶-4-基]_2_(三ι曱基）苯磺醯 125843 200829552 胺； 4_漠善[1七比。定基幾基）味咬冰基]_2_(三氣曱基体石黃驢胺； 4-溴-N-[l-(吡啶各基羰基）哌啶冰基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴·Ν-(1-異於驗酿基味咬+基於(三氟甲基）苯續酿胺； (2S)-2-{[4-({[4-演基-2-(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）喊啶 -1-基]幾基}四氫p比略小叛酸第三-丁酯； f (2S>2-{[4-({[4-漠基_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）咬啶 -1-基機基}-5·酮基四氫吡咯小羧酸第三_丁 g旨； (2S)-2-{[4-({[3-$氟甲基）聯苯冬基]磺醯基}胺基）喊啶-卜基機基}四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯； (5S) 2酮基_5-{[4-({[3-(二氟曱基）聯笨冰基]石黃酿基}胺基）哌啶-1-基]幾基}四氫吡咯羧酸第三_丁酯； 4-溴美{1-[(6_氯基吡啶各基）羰基]喊啶冰基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺；〇、 4-溴-Ν·[1_(2-氣基異菸鹼醯基）味啶冬基降(三I甲基）苯石黃醯胺； Ν-{1-[(6-氣基ρ比咬-3-基）幾基]峰咬-4-基}_2-(三氟甲基）笨石^ 醯胺； Ν-|>(2-氯基異菸鹼醯基）喊啶冬基]-2-(三氟甲基）苯谱酉夜胺； 4-({[3-(二氟甲基）聯苯-4-基]石黃S篮基}胺基）略咬-1·繞酸第三-丁酯； 125843 200829552 N-略咬-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基*4-續醯胺； 4-({[4-(苯磺醯基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基）哌咬小羧酸第三-丁酯； 4-(苯績醯基）-N-喊咬-4-基-2-(三氟甲基）苯績酸胺； 4-{[4-({[4·溴基-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基〉胺基）喊啶-μ基] 羰基}哌啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-{[4-({[2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）ρ底啶_丨_基]幾基} 哌啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-溴-Ν-[Η哌啶-4-基羰基）哌啶_4_基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-[l-(哌啶-4-基羰基）哌啶-4-基]-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； 4-溴-N-(l-L·脯胺醯基哌啶冰基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺；冬溴-N-[l-(5-明基-L-脯胺醯基）呢啶冰基]-2_(三氟曱基）苯石黃酿胺； 4-{[4-({[4->臭基-2-(二氟甲基）苯基]石黃醯基〉胺基）喊啶心-基] 磺醯基}苯甲酸 3-{[4-({[3-(二氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）略啶小基]磺醯基}苯甲酸 N_{1_[(6-氯基吡啶-3-基）魏基]味啶冬基}_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； N-(l心脯胺醯基哌啶-4·基）_3_(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺； Ν·[1-(5-酮基-L-脯胺醢基）哌啶_4•基]_3·(三氟甲基）聯苯基 -4-磺醯胺； 125843 -10 - 200829552 4-({[4-氰基-2-(二氟曱基）苯基]績醯基）胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-氰基-N-哌啶-4·基1(三氟甲基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[4-(苯磺醯基）_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌咬-1-基]石黃酿基}苯甲酸； Ν-{1-[(6-氣基峨淀各基）羰基]哌啶冰基H_(苯磺醯基）-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺；、 2-[4_({[4-(苯磺醯基>2_(三氣甲基）苯基]續醯基}胺基）喊啶 -1-基]乙醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-(苯磺醯基>2_(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）旅啶-1-基機基}四氫吡咯羧酸第三_丁 g旨； 4- ({[4-氟基-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-({[4-(二甲胺基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+ 羧酸第三-丁酯； & 4_(二甲胺基）_N_哌啶斗基_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-({[4-異丙基_2_(三氟甲基）苯基]磺醯基丨胺基）哌啶+羧酸第三-丁酯； 4-異丙基-N-哌啶_4-基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； N-{l-[(6-氣基吡啶-3-基）魏基]喊啶_4-基}·4-氟基-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-氟基_2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基 >瓜咬小基機基}四氫吡略-1-魏酸第三-丁酯； 4-(苯確龜基）-N-(l-L-脯胺醯基♦ σ定-4-基）-2-(三氟甲基）笨 125843 11 200829552 石黃酿胺； 4-氟·Ν-哌啶-4-基-2·(三氟甲基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[4_氰基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶_丨_基] 磺醯基}苯甲酸； Ν_{1-[(6-氣基吡啶各基）幾基]喊啶_4_基}冰氰基_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-氰基-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊啶小基機基}四氫卩比洛-1-羧酸第三-丁 g旨； 4- 氰基善(1-L·脯胺醯基哌啶斗基）_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-[({H(3-緩基苯基）績醯基]喊啶-4基丨胺基）續醯基]_3_(三氟1甲基）苯甲酸； N-[l-(4-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜2-氟苯甲醯基）哌啶一4· 基]-2_(三I甲基）苯磺醯胺； N-(l-{4-[[2-(二甲胺基）乙基κ曱基）胺基]_3_氟苯曱醯基冰 °定-4-基）-2-(三說甲基）苯石黃醢胺； Ν·[1-(4-氟苯甲酸基）哌啶斗基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； N-[l-(4-溴基苯甲醯基)咬啶_4_基]-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-(二曱胺基）-N-OL·脯胺醯基哌啶_4_基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 3-{[4-({[4-異丙基-2-(三氟甲基）苯基；|磺醯基}胺基）喊啶小基]績醯基}苯甲酸； Ν-{1_[(6·氯基吡啶-3_基）羰基]哌啶-4-基}-4-異丙基-2-(三氟甲基）苯績酿胺； 125843 12 200829552 (2S)-2-{[4-({[4·異丙基1(三氟f基）苯基]績醯基丨胺基飧啶-1-基機基}四氫吡咯-1-羧酸第三·丁 g旨； 4-異丙基-N-(l-L·脯胺醯基哌啶斗基>2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 2- [4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基）喊啶·丨_基] 乙醯胺； 4-({[4-氯基-2_(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基）喊啶+羧酸第三-丁酯； 3- {[4-({[4-氟基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小基] 磺醯基}苯甲酸； 4- 氟-N-(l-L-脯胺醯基哌啶斗基）_2-(三氟曱基）苯磺醯胺； 4-[({Η1·(第三-丁氧羰基）心脯胺醯基]喊啶冬基}胺基）石黃醯基]-3-(三氟甲基）苯甲酸； 3- {[4-({[4-(二甲胺基）-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基）胺基）味唆-1·基]石夤酿基}苯曱酸； Ν_{1-[(6-氯基吡啶-3-基）羰基]旅啶_4_基卜4-(二甲胺基）-2-(三敗甲基）苯績隨胺； (2S)-2-{[4-({[4·(二甲胺基）-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基》胺基）喊唆-1-基]幾基}四氫峨略-1-緩酸第三_丁醋； 4- 氯-Ν碌唆-4-基-2-(三氟曱基）苯石黃酿胺； (2S)-2-{[4-({[4-漠基-2-(三氣曱基）苯基]磺醯基丨胺基）喊啶 -1-基機基}·Ν-(第三-丁基）四氫说嘻]_緩醯胺； Ν·(1-{[3-(2Η-四唑-5-基）苯基]磺醯基}喊啶4-基）-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； 125843 -13 - 200829552 4_溴-Ν-(1-{[3-(2Η-四唑-5-基）苯基]石黃醯基}旅咬-4-基）-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； Ν-{1·[3_(2Η-四唑-5-基）苯甲醯基]口瓜啶_4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-({[4-甲氧基-2-(二氟甲基）苯基]石黃酷基}胺基）喊咬小觀酸第三-丁酯； 4-甲氧基哌啶-4_基冬(三氟甲基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[4-氣基-2-(三氟曱基）苯基]績醯基}胺基）咬啶小基] 《1 磺醯基}苯甲酸； 4- 氯-Ν-{1-[(6-氯基峨啶-3-基）幾基]喊啶-4-基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4·氣基-：2-(三氟甲基）苯基]石黃隨基}胺基）喊咬 -1·基]魏基}四氫外I:洛-1-魏酸第三-丁酯； 4-氯-N-(l-L-脯胺醯基哌啶斗基）_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[5-[(3-氰基苯基）績醯基]-2-(三氟曱基）苯基]石黃醯基}胺基）喊啶-1-基]羰基}四氫吡咯小羧酸第三-丁醋； 3- {[4-({[4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）味咬基]石黃醯基}苯甲酸； Ν-{1-[(6-氯基ρ比唆-3-基）魏基]喊唆-4-基}-4_甲氧基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2_{[4-({[4·甲氧基_2_(三I甲基）苯基]石黃醯基丨胺基）峰 σ定小基]羰基}四氫批洛-1-羧酸第三·丁酯； 4- 甲氧基-N-(l-L-脯胺醯基喊咬-4·基）-2-(三氟甲基）苯績醯胺； 125843 -14- 200829552 4-溴-N-[l-(吡啶-3-基甲基）哌啶斗基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-漠-N-tM吡啶斗基甲基K艮啶斗基]_2•(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴-Ν-[1-(3·氰基苄基）喊啶冰基]冬(三氟曱基）苯磺醯胺； 2_第三-丁基-Ν-哌啶-4-基苯續醯胺； 2,4-二-第三-丁基-Ν-哌啶冰基苯磺醯胺； 4-({[4-苯氧基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-本氧基-N-喊。定冰基-2-(三氟曱基）苯石黃酿胺； 4-溴-Ν-{1·[(6-乙氧基吡啶-3_基）魏基械啶冬基}_2_(三氟甲基）苯績醢胺； Ν-{1-[(6-乙氧基咐唆-3-基）魏基]♦咬_4-基}_4_異丙基_2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2S)-2-{[4-({[4-溴基_2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶 -1-基]羧基}-N-第三-丁基-5-酮基四氫吡咯+羧醯胺； 2- 異丙基-N-喊啶-4-基苯磺醯胺； 3- {[4-({[4-苯氧基-2-(三I甲基）苯基]石黃醯基}胺基）咬啶小基]磺醯基}苯甲酸；队{1-[(6_氣基吡啶-3-基）魏基]略啶冰基}-4_苯氧基-2-(三氟甲基）苯績酿胺； (2S)-2-{[4-({[4-苯氧基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基機基}四氫吡咯-1-羧酸第三·丁酯； 3-[(4-{[(2-異丙基苯基）確醯基]胺基丨喊σ定小基）確驢基]苯 125843 -15- 200829552 甲酸； 3-[(4-{[(2-第三-丁基苯基）續醯基]胺基}哌啶小基）續醯基苯甲酸； 1 3-[(4-{[(2,4-一 ·第三·丁基苯基)㈣基]胺基卜底咬小基醯基]苯甲酸；〃 Η[4·({[4’-氯基士(三氟甲基）聯苯冰基]磺酿基}胺基）味啶 •1-基]績酸基}苯甲酸 3-{[4-({[3’-氯基-3_(三說甲基）聯苯冰基]續醯基}胺基觫啶 -1-基]石黃酿基}苯甲酸 3-{[4-({[2’-氯基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]石黃醯基}胺基棘啶小基]石黃醯基}苯曱酸 3-{[4-({[4·-甲氧基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基}胺基飧 °定-1 -基]石黃酿基}苯甲酸 3-{[4-({[3’-甲氧基-3-(三氟甲基）聯苯|基]石黃醯基}胺基）嗓啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3-{[4-({[2，_甲氧基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]石黃醯基}胺基）嗓啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3-{[4·({[4’-氰基各(二I甲基）聯笨-4-基]石黃醯基}胺基）喊啶 •1_基]石黃酿基}本甲酸 3-{[4-({[3’-氰基_3-(二氟曱基）聯笨冰基博醯基丨胺基冰啶 -1-基]礦醯基}苯甲酸 3-{[4_({[2’-胺甲醯基-3-(三氟甲基）聯苯-4_基]確醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3-{[4-({[4f-第二-丁基各(二氟曱基）聯苯冰基]磺醯基}胺基） 125843 -16· 200829552 哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3-{[4·({[4-(1-莕基）-2-(三氟甲其、贫装 L T基）本基]嶒醢基}胺基）哌啶| 基]石黃酸基}笨甲酸 3-{[4-({[4-(2•莕基>2_(三氟甲基）苯基]續酿基丨胺基觫咬+ 基]磺醯基}苯甲酸 3-{[4-({[3-(三氟曱基从⑷，、三聯苯_4_基]績酿基}胺基飧啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3- {[4-({[3-(三氟甲基三聯苯冬基]伽基}胺基棘咬-1-基]石黃酿基}苯曱酸 3·{[4-({[3’，5’-二氣各(三氟f基）聯苯冰基]續醯基}胺基觫啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 3 {[4 ({[4^比啶-3-基_2-(二I甲基）苯基]績醯基丨胺基）喊啶 -1-基]石黃酸基}苯甲酸 3_{[4-({[2’，3’-二氯各(三敦甲基）聯苯冬基]磺醯基}胺基）味啶-1-基]磺醯基}苯甲酸 4_漠-Ν-{1·[(6-氣基说唆氺基）曱基]喊σ定斗基卜以三i甲基）苯石黃酿胺； 4- 漠-Ν-{1_[(6·甲氧基吡啶各基）甲基]哌啶斗基卜2_(三氟曱基）苯項酿胺； 3-{[4-({[4->臭基-2-(二氟甲基）苯基]續醯基丨胺基）喊咬_1_基] 甲基}苯甲酸； Ν-{1-[(6-氣基批°定-3-基）幾基]喊咬-4-基}-2-異丙基苯石黃酿胺； 2-第三·丁基-Ν-{1-[(6-氣基峨唆-3-基）獄基]喊咬+基}苯石黃 125843 -17· 200829552 醯胺； 2,4-二-第三-丁基-Ν-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）幾基條啶冬基} 苯續酸胺； 5-漠基-4-異丙基-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 3-溴基-4-異丙基-N-哌啶斗基_2-(三氟曱基）苯磺醯胺； 3- {[4-({[5-溴基-4-異丙基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸； 4- ({[2’-甲基各(三氟甲基）聯苯斗基]磺醯基}胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-乙基-3-(三氟甲基）聯笨冰基]績醯基}胺基）喊啶小羧酸第三·丁酯； 4-({[2，-異丙基各(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基}胺基）味啶 -1-羧酸第三·丁酯； 4-({[2’-氟基-3-(二氟甲基）聯笨_4•基]磺醯基丨胺基）哌啶小羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-乙醯基-3-(二氟甲基）聯苯冰基]績醯基丨胺基）喊啶 -1-魏酸第三-丁 g旨； 4_({[2’-乙氧基各(二氟甲基）聯苯冬基]石黃醯基丨胺基）喊啶 -1-羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-丙氧基-3-(二氟曱基）聯苯冰基]確醯基丨胺基冰啶 -1-羧酸第三-丁酯； (甲氧基甲基>3-(三氟甲基）聯苯冬基]績醢基}胺基）哌啶-1·羧酸第三-丁酯； 4_({[2，，6，_二甲基_3_(三氟甲基）聯笨冰基]石黃醢基}胺基)喊咬 125843 -18- 200829552 -1·叛酸第三-丁醋； 4-({[2，5 -—氯各(二氟甲基）聯苯基]續醯基丨胺基）喊σ定小羧酸第三-丁酯； 4-溴-N-[l-(4-氯基苯甲醯基）哌啶冰基](三氟甲基）苯石黃醯胺； 4-溴-Ν-{1-[(4_氣苯基）磺醯基械啶冰基}-2·(三氟甲基）苯石备醯胺； 4_溴-Ν-Μ4·氟苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-(三氟甲基）苯错醯 Γ 胺； ’、 4-溴基-2-(二氟甲基）-Ν-{1-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]旅啶一4_ 基}苯磺醯胺； 4-溴-Ν-[1-(4·氰基苯甲醯基）哌啶冰基]_2•(三氟曱基）苯磺醯胺； 4-溴-N-[l-(4-第二-丁基苯曱醯基）喊咬冬基]_2_(三氟甲基）苯磺醯胺； ( 漠_乂{1_[4-(三氟甲氧基）苯甲醯基]喊啶冰基卜2_(三氟甲基）苯確酸胺； 4-溴基-2-(三氟甲基>Ν_(Η[6·(三氣曱基 >比啶；基懷基哌啶斗基）苯磺醯胺； & 4、溴-N_[l-(2-氣基i甲基異菸鹼醯基）哌啶+基]_2_(三氟曱基）苯磺醯胺； 4-溴-N-[l-(2-氣基各曱氧基異菸鹼醯基）p辰啶斗基以三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴-Ν-{1-[(2,5-二氯吡啶j基）羰基]哌啶斗基卜^三氟甲 125843 -19- 200829552 基）苯磺醯胺； 4-漠-Ν-{1-[(6-四氫吡咯_丨_基吡啶·3-基）羰基]哌啶斗基}-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺； 2’-甲基-N碌咬+基_3-(三氟甲基博苯基冰磺醯胺； 2-乙基·Ν-旅K基；(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； 2’-異丙基-Ν-喊啶+基斗(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺； 2 -氟-Ν-旅α定冰基_3_(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； 2 -乙&&基-Ν-Ι啶-4-基_3-(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； 2 -乙氧基Ν-嗓啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺； N-喊唆-4-基-2’-丙氧基各(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺； 2·-(甲氧基甲基）-N-哌啶-4-基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 2’，6’-二甲基-N-喊啶冰基各(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺； 2’，5’-二氯-N-喊啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4·磺醯胺； Ν-{1-[(6-氣基峨咬_3·基豫基]喊唆冰基卜2’_甲基-3-(三氟曱基）聯苯基·4_磺醯胺； N]l-[(6-氣基外1：。定-3-基）魏基]喊。定_4·基卜2，-乙基-3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）幾基]喊啶_4_基}-2，-異丙基-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃酸胺； Ν·{1-[(6·氣基p比淀-3-基豫基]嗓淀_4_基}-2’·氟_3-(三氟甲基）聯本基-4-績酿胺； 2’-乙醯基-Ν-{1_[(6-氣基吡啶-3·基）羰基]喊啶_4-基}-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 125843 -20- 200829552 Ν-{1-[(6-氣基p比咬-3-基）幾基]喊咬_4-基}_2，_乙氧基3-(三氣甲基）聯笨基_4-績酿胺， Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）魏基]喊啶_4-基卜2，-丙氧基_3-(三氟甲基）聯苯基-4_磺醯胺； Ν-{1-[(6-氣基ρ比咬-3-基）魏基]味σ定冰基}-2’-(曱氧基甲基）-3-(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺； Ν-{1-[(6_氯基峨唆-3-基）幾基]味σ定_4_基}_2，，6，_二甲基、3-(: 氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 2*，5’_二氯-Ν-{Η(6·氯基晚啶-3-基德基]嗓啶冬基}各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 4-({[2’-胺甲醯基-3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三-丁酯； (5S)-N-第三-丁基-2-酮基_5-{卜({[3_(三氟甲基）聯苯冰基]石黃蕴基}胺基）略咬-1-基機基}四氫p比略小魏酸胺； 3-{[4-({[2’-甲基各(三氣甲基）聯苯基]石黃醯基}胺基）喊啶小基]石黃醯基}苯曱酸； 3-{[4-({[2’-乙基_3-(三I甲基）聯苯基]確醯基}胺基）喊啶小基]石黃醯基}苯甲酸； 3-{[4-({[2f-異丙基各(三氟甲基）聯笨冰基]石黃醯基丨胺基）味 °定-1-基]石黃酿基}苯甲酸； 3-{[4-({[2’-氟基-3-(三氟甲基）聯苯+基]續醯基}胺基）喊啶 -1_基]石黃酸基}苯曱酸； 3-{[4-({[2’-乙醯基_3-(三氟甲基）聯苯冬基μ黃醯基丨胺基條啶-1-基]石黃酸基}苯甲酸； 125843 -21 - 200829552 3-{[4-({[2’-乙氧基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]績醯基}胺基）味 σ定-1-基]石黃醯基}苯甲酸； 3-{[4-({[2匕丙氧基-3-(三氟甲基）聯苯_4_基]石黃酸基}胺基）喊咬 1 -基]績酿基}苯甲酸； 3-{[4-({[2f-(甲氧基甲基）·3-(三氟甲基）聯苯冬基]確g盘基}胺基）喊啶-1-基]石黃醯基}苯甲酸； 3-{[4-({[2’，6’-二甲基-3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]磺醯基}苯甲酸； 3- {[4-({[2’，5^二氣-3-(三氟甲基）聯苯_4·基]績醯基}胺基）嗓 °定-1 -基]石黃酿基}苯甲酸； 4’-[(哌啶-4-基胺基）磺醯基]-3f-(三氟甲基）聯苯基_2_羧醯胺； 4·-[({1-[(6-氯基吡啶-3-基）羰基]哌啶_4-基}胺基）續酸基]-3L(三氟甲基）聯苯基-2-叛醯胺； 4- 溴-N-(l-{[6-(二甲胺基风啶各基·基}嗓啶冰基）_2_(三氟曱基）苯磺醯胺； Ν-(1-{[6·(一甲胺基）p比咬_3_基]魏基咬_4_基）_3_(三氣甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 4_溴-Ν-{1-[4-(二甲胺基）苯曱醯基條啶+基卜2_(三氣甲夷）苯磺醯胺；乂{1-[4_(二甲胺基）苯曱醯基]威啶冰基}各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(2-氣基吡啶-3-基豫基脉啶_4-基}各(三氟甲基）聯苯基-4-確·酿胺， 125843 -22- 200829552 队(1-{[6-(甲胺基 >比咬冰基機基}喊咬斗基叫三氟甲聯苯基斗磺醯胺；土） N-(H[2-(甲胺基）吡啶1基機基}哌啶冰基）_3_(三氟甲基聯苯基-4-磺醯胺； & N_(H[2-(—甲胺基）吡啶-3·基]羰基}哌啶_4-基）_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 4-溴|{1-[3-(二甲胺基）苯甲醯基]喊啶+基}_2_(三氟甲基）笨磺醯胺； & 〇 N-{H3-(二甲胺基）苯甲醯基]嗓啶_4_基}_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 2’·氣-N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯苯基_4_磺醯胺； 2’-甲氧基-N-哌啶-4-基各(三氟甲基）聯苯基斗磺醯胺； 2’-氟基-仏甲氧基-N-哌啶斗基各(三氟甲基）聯苯基冰磺醯胺； ’、血 N_哌啶斗基-2，-(三氟甲氧基>3_(三氟甲基）聯笨基斗磺醯 , 胺； t，队哌啶-4-基-3-(三氟甲基）-1，1’，2，，1”-三聯苯斗碍酸胺； 2’-苯氧基-N-哌啶-4-基各(三氟甲基）聯苯基_4•磺醯胺； N]44(旅啶-4-基胺基）磺醯基]-3’-(三氟甲基）聯苯_2_基}乙醯胺； 24呈基-N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯笨基斗續酸胺； 44(哌啶-4-基胺基）續醯基]-3，-(三氟曱基）聯笨基_2_叛酸； N-味咬-4-基-4-(2^塞吩基）_2-(三氟甲基）笨石黃酸胺· 4_({[2’-氣基-H三氟甲基）聯苯冰基]續醯基}胺基）成咬小 125843 -23- 200829552 鲮酸第三-丁酯；冬({[2’_曱氧基-3-(三氟甲基）聯苯冬基]續酿基}胺基冰。定小羧酸第三_丁酯； ({[氟基6甲氧基_3-(二氟甲基博苯冬基掩酸基冰基）喊°定-1-緩酸第三-丁 g旨； 4他私氟甲氧基)-3-(三氟甲基）聯苯_4·基]續醯基}胺基）口底σ定-1-紱酸第三· 丁酯； 4.-(三氟甲基⑷’幻”-三聯笨冰基掩醯幻胺基棘咬 -1-羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-苯氧基-3_(三氟甲基）聯苯冰基]績醯基}胺基飧啶 -1-羧酸第三-丁酯； 4-({[2’-乙醯胺基_3_(三氟曱基）聯苯冰基]確醯基}胺基）味啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-({[2-羥基各(二氟甲基）聯笨_4•基]確醯基}胺基）喊啶]_ 羧酸第三-丁酯； 4HUH第三-丁氧羰基）喊啶_4_基]胺基}磺醯基）—3，_(三氟曱基）聯苯基-2-羧酸； 4-({[4-(2_噻吩基）-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+ 羧酸第三-丁酯； (4-{[4-({[4_、;臭基-2-(三氟甲基）苯基]確醯基}胺基 >展啶-l基] 羰基}苯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯； (4-{[4_({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基}胺基）哌啶-1-基]羰基}苯基）胺基甲酸第三·丁基甲酯； 4-溴-Ν-{1-[4-(曱胺基）苯甲醯基]味啶斗基}-2-(三氟曱基）苯 125843 -24- 200829552 磺醯胺； Ν-{1_[4-(甲胺基）苯甲醯基]喊啶冰基卜3_(三氟甲基）聯苯基 -4-績酿胺， (2R)-2-{[4-({[4-演基-2-(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基）,底啶 1_基]幾基}四氫卩比略-1-羧酸第三_丁 I旨； 4-溴-N-(l-D-脯胺醯基哌啶-4-基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (2R)-2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基}胺基冰啶 -1-基機基}·Ν-第三-丁基四氫峨略小魏醯胺； (2-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）喊咬小基] 幾基}苯基）胺基甲酸第三_ 丁酉旨 (3-{[4-({[4-演基-2-(三氟甲基）苯基]續醯基}胺基)嗓啶小基] 罗炭基}苯基）胺基甲酸第三-丁酉旨 (4-{[4-({[4->臭基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基)喊咬]•基] 魏基}苯基）胺基甲酸第三·丁酉旨 (2-{[4-({[3-(三I曱基）聯苯_4_基]確醯基}胺基）喊。定-μ基]幾基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯 (3-{[4-({[3-(三氟曱基）聯苯-4-基]石黃酿基}胺基 >辰咬_ι·基]幾基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯 (4-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4_基]績驢基}胺基)旅σ定基]魏基}苯基）胺基甲酸第三-丁酯 4-[({4-[1-(第三-丁氧羰基）-1Η-吡咯-2-基]-2-(三氟甲基）苯基}磺醯基）胺基]喊啶-1-羧酸第三-丁酯； N-哌啶-4_基-4_(1H-吡咯-2-基）冬(三氟甲基）苯磺醯胺； N-[l-(2-胺基苯甲醯基）哌啶-4-基]-4-溴基-2-(三氟曱基）苯 125843 -25 - 200829552 磺醯胺； N-[l-(3-胺基苯甲醯基）哌啶冰基]冰溴基(三氟甲基）苯磺醯胺； N-[l-(4-胺基笨甲醯基）哌啶冰基]溴基_2•(三氟甲基）苯磺醯胺； N-[l-(2-胺基苯甲醯基）哌啶冰基]_3_(三氟甲基）聯苯基| 磧醯胺； N-[l-(3-胺基苯甲醯基冰啶冰基奸(三氟甲基）聯苯基-4_ 磺醯胺； N-[l-(4-胺基苯甲醯基）哌啶+基(三氟甲基）聯苯基| 磺醯胺； 4-溴-N-(l-{2_[(第三-丁基胺曱醯基）胺基]苯曱醯基）哌啶_4_ 基）-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； 4-溴·Ν-(1-{3-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基冰啶-4_ 基）-2-(三敦甲基）苯磺醯胺； 4-溴-N-(l-{4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}喊啶斗基）-2-(三氣甲基）苯績醯胺； Ν-(1·{2-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶_4_ 基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4-績醯胺； N-(l-{3-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶基）_3·(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； N-(l-{4-[(第三-丁基胺甲醯基）胺基]苯甲醯基}哌啶冬基）_3-(三It甲基）聯苯基-4·磺酿胺； Ν-{1-[(6-氣基咐唆-3-基）羰基]成咬-4-基卜4-(iH-吡略-2· 125843 -26· 200829552 基）-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； N-(l-乙酿基味啶-4-基）邻H-吡咯么基）_2_(三氟曱基）苯確醯胺； 2H{l-[(6-氣基吡啶-3-基）幾基]喊啶斗基}各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1·[(6-氯基吡啶-3-基）魏基]味咬+基}-2，-甲氧基_3_(:氣曱基）聯苯基-4_磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]喊啶冰基卜2，-氟_6，_甲氧基各(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基ρ比啶-3-基）羰基]嗓。定冰基卜2，-(三說甲氧基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基外1：唆-3-基）羰基]喊咬_4_基丨各（三說甲基）-1，1’，2’，1’’-三聯苯_4-磺醯胺； Ν·{1-[(6-氯基p比唆-3-基）幾基]旅。定*4-基卜2，·苯氧基氣甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{4’-[({Η(6-氯基^:。定-3-基）幾基]嗓啶冰基丨胺基）續醯基]_3’-(三氟甲基）聯苯-2-基}乙醯胺； Ν·{1-[(6-氯基吡啶-3-基）魏基 >辰啶冰基}-2，-經基-3-(三氣甲基）聯苯基-4-磺醯胺； 4’-[({1-[(6-氯基说唆-3-基）羰基]哌啶_4_基}胺基）績醯基]-3’-(三氟甲基）聯苯基-2-羧酸 Ν-{1-[(6-氯基说唆-3-基）幾基]喊咬_4_基卜4-(2_ρ塞吩基）-2_(二氟甲基）苯磺醯胺； 4-({[2’-氰基-3-(三氟甲基）聯苯+基]磺醯基}胺基）哌咬+ 125843 -27- 200829552 羧酸第三-丁酯； 21-氰基-N-哌啶-4-基-3-(三氟甲基）聯笨基冰磺醯胺； Ν-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）幾基]味啶冰基}_2，·氰基_3_(三氟甲基）聯苯基-4-確醯胺； 4-(1-乙醯基-1H-吡咯-2-基）-Ν-{1-[(6_氣基吡啶斗基）幾基]喊啶-4-基}·2·(三氟甲基）苯磺醯胺； {2-[4_({[4-溴基-2·(二氟甲基）苯基]確酸基}胺基）喊咬小基酮基乙基}胺基甲酸第三丁酯； 4->臭-Ν·(1-甘胺醯基喊α定-4-基）_2-(三氟甲基）苯石黃醯胺； N-(l-乙醯基喊啶_4_基）-4-(1-乙醯基吡咯-2-基）-2-(三貌甲基）苯磺醯胺； {2-S同基-2-[4-({[3-(三氟甲基）聯苯冰基]磺醯基}胺基）喊啶 -1-基]乙基}胺基甲酸第三-丁酯； N-(l-甘胺醯基旅口定-4-基)-3-(三氟曱基）聯苯基-4-石黃酸胺； 4-溴-N_{1_[N-(第三-丁基胺甲醯基）甘胺醯基]|啶冰基}-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； Ν·{1·[Ν-(第三-丁基胺甲醯基）甘胺醯基]哌啶-4-基卜3-(三鼠曱基）聯笨基-4-石黃酿胺； 4·{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]績醯基}胺基 >辰啶基] 羰基}-Ν-第三-丁基哌啶-1-羧醯胺； 4·{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+基] 羰基}_N-第三-丁基哌啶-1-碳硫醯胺； {2-[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基）哌啶+ 基H，l-二曱基-2-酮基乙基}胺基甲酸第三-丁酯； 125843 -28- 200829552 {1，1-二甲基-2-酮基-2-[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基]磺醯基）胺基）喊°定-1-基]乙基}胺基甲酸第三_ 丁酯； N-[l_(2-甲基丙胺醯基）哌啶-4·基]各(三氟甲基）聯苯基_4_ 石黃驢胺； 3- {[4-({[2’-氰基-3-(三氟甲基）聯苯冬基μ黃醯基丨胺基條咬 -1-基]績酸基}苯甲酸； (2S)-N-第三·丁基_2_{[4-({[3_(三氟甲基）聯苯_4_基]石黃醯基} 胺基）旅咬-1-基機基}四氫峨咯小緩醢胺； 4- 溴(第三-丁基胺曱醯基）·2_甲基丙胺醯基啶 -4-基}-2-(三氟甲基）苯石黃醯胺； Ν-{1_[Ν_(第三-丁基胺曱醯基>2·甲基丙胺醯基冰啶斗基}-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； Ν-{1-[(6-胺基吡啶-3-基）幾基]旅啶冰基}-4-溴-2-(三氟甲基）苯磺醯胺； (3S)-3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟曱基）苯基]績醯基丨胺基）喊啶 -1-基機基}四氫卩比洛-1-緩酸第三_丁 I旨； (3R)-3-{[4-({[4-漠基-2-(三氟甲基）苯基μ黃醯基}胺基冰啶 -1-基機基}四氫吡咯_1_羧酸第三·丁酯； 4-溴-N-{1-[(3S)-四氫吡咯_3_基羰基]喊啶_4-基}_2-(三ι甲基）苯績酸胺； 4-溴-N-{H(3R)-四氫吡咯-3-基羰基]喊啶冰基}-2-(三默甲基）苯續酿胺； (3S)-3-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯_4_基]磺醯基}胺基）喊σ定小基機基}四氫吡咯-1·羧酸第三·丁酯； 125843 -29- 200829552 (311)-3-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯_4_基]續醯基丨胺基）嗓咬+ 基機基}四氫吡咯-1_羧酸第三_丁酯； N-{1-[(3S)-四氫吡咯-3-基羰基]成啶_4_基}_3_(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； N-{1-[(3R),氫吡咯-3-基羰基]喊啶+基}各(三氟曱基）聯苯基-4-磺醯胺； (2S)_N-第三-丁基-2-{[4-({[2，-氰基各(三氟曱基）聯苯+基]石黃酉&基}胺基）喊咬_1_基]#炭基卜5-酮基四氫p比17各-1-魏S篮胺； (2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[4’-氟基各(三氟甲基）聯苯冰基]石黃酸基}胺基）味咬-1-基]幾基}_5·酮基四氫p比洛小叛酿胺； (2S)-N-第三-丁基-2-{[4-({[2，，4，·二氟-3-(三氟甲基）聯苯冰基] 石黃醯基}胺基）成唆-1-基機基}_5-_基四氫吹π各小魏酸胺； (28)-2-{[4-({[2’，3-雙（三氟甲基）聯苯_4-基]磺醯基}胺基)喊咬 -1·基機基}-N-第三-丁基-5-酮基四氫p比π各小魏酸胺； 2-氣基-3-(二氟甲基）-N-(l-{[6-(三氟甲基）π比咬-3-基]幾基）喊σ定-4-基）聯苯基-4-確酿胺； (3S)_3-{[4_({[4_漠基_2_(三氟甲基）苯基]石黃醯基}胺基）嗓咬 -1-基機基}·Ν-第三-丁基四氫p比略-μ魏醯胺； (3R)-3-{[4-({[4-溴基-2-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）喊啶 -1-基]幾基}-N•第三丁基四氫p比略-1-鲮酸胺； (3S)-N-第三-丁基_3-{[4-({[3-(三氟甲基）聯苯-4-基μ黃醯基} 胺基）p瓜°定-1-基]魏基}四氫ρ比17各-1-魏酿胺； (m)-N-第三-丁基-3_{[4_({[3_(三氟甲基）聯苯·4·基]石黃醯基} 胺基）喊σ定-1-基]魏基}四氫ρ比洛-1-魏酿胺； 125843 -30- 200829552 N-[l-(嘧唆-5-基羰基）旅啶_4_基]-3-(三氟甲基）聯苯基-4-石黃醯胺； N-[l-(嗒畊-4-基羰基）哌啶-4-基]-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； N-[l七比啡-2-基罗炭基）口辰咬-4-基]-3,(三氟甲基）聯苯基-4,石黃醯胺； 4-溴-N-(l-{[(3S)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯-3-基]羰基} 口展。定-4-基）-2-(二敗甲基）苯石黃龜胺， 4-溴-N-(l-{[(3R)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯-3-基]羰基} 哌啶-4-基）-2-(三氟曱基）苯磺醯胺； N-(l-{[(3S)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯-3-基]羰基}哌啶 -4-基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4-磺醯胺； N-(l-{[(3R)-l-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯-3-基]羰基}哌啶冰基）-3-(三氟甲基）聯苯基-4_磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。 22. 如請求項1之化合物，其中該藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。 23. —種組合物，其包含： a.至少一種式I化合物： N R5 125843 -31 - 200829552 或其藥學上可接受之鹽；其中： Ri為Η、鹵基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、二烧胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烧基或全氟烧氧基； R2為Η、鹵基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、二烧胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中R2 之任何芳基或雜芳基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烷基、芳基、芳氧基、烧氧基、魏基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氣基、鹵基、烷羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、二烧胺基魏基、芳胺基幾基、烧胺基硫代魏基、二烧胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R3為Η、i基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或全氟烷基； R4為鹵基、烷基、氰基、環烷基、芳烷基、硝基、全氟烷基或全氟烷氧基； R5為Η、烷基、烷胺基、環烷基、環烷胺基、烷氧基、烧氧烧基、芳基、芳烧基、芳胺基、胺基纟炭基、胺基烧基、烷胺基羰基胺基烷基、雜芳基、雜芳基胺基、雜環烷基或雜環烷基胺基，其中R5之任何芳基、雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處 125843 -32- 200829552 獨立選自包括烧基、芳基、烧氧基、晒基、烧氧烧基、烧胺基、二烷胺基、烷胺基烷胺基、二烷胺基烷胺基、烷胺基二烷胺基、二烷胺基二烷胺基、氰基、羧基、齒基、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺基烷基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷胺基羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、院胺基硫代羰基、二烧胺基硫代魏基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環 _ 烧基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 / x為羰基、硫代羰基、磺醯基、亞颯、次烷基或直接鍵結；其條件是當R4為硝基，且X為羰基時，R5不為烷氧基；與 b.至少一種藥學上可接受之載劑。 24.種如兩述請求項中任一項之化合物或組合物於治療病患上之用途，該病患係患有骨質疏鬆症、關節炎、慢性阻 ' 塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性髓樣白血病、 1 傷口癒合、前列腺癌、自身免疫炎性病症或其組合。 25· —種如前述請求項中任一項之化合物或組合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療患有骨質疏鬆症、關節炙、k性阻塞肺病、軟骨缺陷、骨折、平滑肌瘤、急性髓樣白血病、傷口癒合、前列腺癌、自身免疫炎性病症或其組合之病患。 26_如請求項24或25之化合物之用途，其中病患係患有骨質疏鬆症或關節炎。、^ 125843 -33 · 200829552 27· —種製備式I化合物或其藥學上可接受鹽之方法〇广 N/X\r5 r3 其中：

RiSH、鹵基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基； R2為Η、鹵基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、二烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基硫基、芳基磺醯基、雜芳基、羧基、氰基、全氟烷基或全氟烷氧基，其中之任何芳基或雜芳基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、芳氧基、烧氧基、魏基、烧氧烧基、烧胺基、二烧胺基、氣基、鹵基、烷羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基； R3為Η、鹵基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或全氟烷基； R4為鹵基、烷基、氰基、環烷基、芳烷基、硝基、全氟烷基或全氟烷氧基； 125843 -34- 200829552 R5為Η、烧基、烧胺基、環烧基、環烧胺基、烧氧基、烷氧烷基、芳基、芳烷基、芳胺基、胺基羰基、胺基烷基、烷胺基羰基胺基烷基、雜芳基、雜芳基胺基、雜環烷基或雜環烷基胺基，其中R5之任何芳基、雜芳基或雜環烷基部份可視情況被1至5個取代基取代，取代基在每一存在處獨立選自包括烧基、芳基、烧氧基、酮基、烧氧烧基、烧胺基、二烷胺基、烷胺基烷胺基、二烷胺基烷胺基、烷胺基二烧胺基、二烧胺基二烧胺基、氰基、叛基、ώ基、烧羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺基烷基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷胺基羰基胺基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷胺基硫代羰基、二烷胺基硫代羰基、芳胺基硫代羰基、環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環烷基羰基、全氟烷基、全氟烷氧基及全氟烷基羰基；且 X為羰基、硫代羰基、磺醯基、亞颯、次烷基或直接鍵結；此方法包括：使式ΙΑ化合物：

與式ΙΒ化合物反應：

其中若W為X-R5，則形成式I化合物；或 125843 -35- 200829552 若W為保護基，則形成式1C化合物，且此方法進一步包括以下步驟：使式1C化合物去除保護：

以形成式ID化合物：

ID;且使式ID化合物與R5 -X-GA反應；其中GA為活化基團，於是形成式I化合物。 28.如請求項27之方法，其中活化基團係選自包括鹵基、甲苯石黃酸鹽、甲焼績酸鹽、三敗甲烧磺酸鹽、S旨、環氧化物或醛。 t 29.如請求項27之方法，其中保護基係選自包括BOC、苄基、乙醯基、PMB、烷基、Fmoc、Cbz或三氟乙醯基、曱苯磺醯基及三苯甲基。 125843 -36- 200829552 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ,χ、 0

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