TW200815025A - Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors - Google Patents

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200815025 、 九、發明說明： [交互參照之相關申請案] 本申請案基於提申於2006年8月4日之美國臨時申請 案號60/xxxxx(轉換美國專利申請案11/499, 844)，主張優 惠’此等完整引入於此作為參照。 【發明所屬之技術領域】 _ 本發明係關於一種化合物，其具有對抗C型肝炎病毒 (HCV)蛋白酶之抑制活性，因此對於治療Hcv感染有用。更 具體而言，本發明係關於含嗒畊酮基化合物、含有此化合 物之組合物。本發明特別有關於使用該本發明之化合物之 方法，及製造該化合物之方法。 【先前技術】 _ HCV為非A非B肝炎之主要致病原因，且在已開發及 開發中國家造成愈來愈嚴重之公眾健康問題。據推測此病 毒在全球感染超過2億人，多於被人類免疫不全病毒(HIV) 感染之個體幾乎5倍。"cv感染之病患，由於有高比例 的個體係k性感染’其發展為肝硬化的風險升高，及隨後 發展為肝細胞癌及末_病。，為造成肝細胞癌之最主 要病因，且是在西方國家造成病患需接受肝臟移殖之主因。 在開發抗HCV治療法方 毒頑強、病毒在寄主内複製 面有相當多的障礙，包括··病 時之遺傳多樣性、病毒發展成 抗藥突變株之機會高 及缺乏有再現性的感染性培養系統 1150-9048-PF/Kai 6 200815025 及針對HCV複製及致;庶；# 後表级届機轉之小動物模型。在大多數情 形’由於感染輕微及肝臟之族 _ A θ ^ 後雜生物學，必需對於容易產 生顯著田彳作用之抗病毒藥物特別小心。 目前僅有2種HCV礒举夕、Α说、丄 〜木之/口療法已被認可。原始的治 療歷程通常包含以3-1 2個曰αα # < 月的日守程以靜脈内給予干擾素 -a 1 pha(IFN- α )，而一新認可沾楚〇化， 』的弟2代治療，包含以I FN一 α 與一種一般性抗病毒核苷 甘衩擬物，例如，Ribavirin，共同 治療。這些治療法都遭遇到干 、 g τ 京相關的副作用，以及抗 HCV感染之功效低。由於目前 引/口療去之不良容忍性以及不 佳的功效’需要開發針對治療㈣感染有效的抗病毒劑。 於病患當中，大部分係慢性感染且無徵狀’並且預後 為未知，——有效的藥物較佳為呈有 田# /、頁孝乂目刖可得之治療法為 顯者較低副作用。C型肝炎非姓姓^ π 人非結構性蛋白質-3(NS3)，為一 蛋白分解性酵素，對於處理病毒 士、A 毋r ♦蛋白質以及之後的病 f複製為必要。雖然有龐大數主 πΓν ^ ^ ^ 里的病t變異體（variant) ” HCV感乐有關，但是NS3蛋白酶之活 姑n逢丨去 邛位為鬲保留性， 故其抑制為一具吸引力的介入 ^八取近在以蛋白酶抑制 背J >口療HIV方面之成功，支持犯 M 抑制之概念為抗HCV戰

f中的一關鍵目標。 早X HCV為黃色病毒科（FlaviridaM> jl .k , RNA 病毒。HCV 基因 體具有外套膜且包含一約9600鹼 λ- rm ^ 了（早月又RNA分子。i 、、扁馬為一約3 01 〇個胺基酸之多肽。 ’、 該_聚蛋白質由病毒及寄主的肽酶 眼（dlscreet)的肽，承擔許多 〃、不顯 的功此。有3種結構性蛋白 HS〇-9〇48~PF;Kai 7 200815025 質，C、El及E2。P7蛋白質之功 丄 且包括鬲度變里 的序列。有6種非結構性蛋白質。 /、 m 、奶2為一鋅依存性金屬 蛋白_ ’其作用為與NS3蛋白 種催化功能（心和脱之^ 刀連接參與2 匕、，、和NS2之關連為分開的”在n 胺酸蛋白酶，其需要腦作為輔因子，及在C端之一 ㈣存性解旋酶功能。隱為_緊㈣關聯但為非共價之 絲胺酸蛋白酶之辅因子。 ' NS3 NS4A蛋白酶負責切開病毒性聚蛋白質的4個部 位。NS3-NS4A切開為自我催化的，發生於順式（a)位置。 其他3個水解酶、難__、__觀及ns5Ah 都是發生在反式（trans)位置。NS3為一絲胺酸蛋白酶，盆 結構上分類為一類胰凝乳蛋白酶（咖㈣的㈣小雖然Μ 贫曰姆目身具有蛋白分解活性，但HCv蛋白酶在催 化聚蛋白質切斷方面並非為有效率的酵素。已知蛋白 貝之一中央疏水區域對此增強為必要的。NS3蛋白質與 NS4A形成複合體似乎對於處理事件為必要，能增強所有部 位的蛋白質分解效力。 開發抗病毒劑之一般策略，係使病毒編碼之酵素不活 化匕s NS3，其為病毒複製所必要。最近關於尋找Nsg 蛋白酶抑制劑之努力的評論，敘述在S. Tan，A. Pause，γ. Shi N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics： Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug 1)1%(^，1，867-881 (2002)。揭示關於該合成11(^蛋白酶 抑制劑之專利有：WO 00/59929 (2000);恥 99/0Π33 1150-9048-PF;Kai 8 200815025 (1999) ； WO 00/09543 (2000) ； WO 99/50230 (1999)； US5861297 ( 1 999); US 公開號碼 20050153877、20050261200 及 20050065073 。 【發明内容】 本發明係關於含有嗒畊酮之巨環蛋白酶抑制劑，及其 藥學上可接受之鹽、酯、或前驅藥，其抑制絲胺酸蛋白酶 活性’尤其是C型肝炎病毒（HCV)NS3-NS4A蛋白酶之活性。 藉此，本發明之該巨環化合物干擾C型肝炎病毒之生活週 期，且可作為抗病毒劑。本發明另關於藥學組合物，包含 用於對遭受HCV感染之個體投予的上述化合物，或其鹽、 酉旨或前驅藥。本發明之藥學組合物，包含本發明之化合物 (或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥）及一其他抗Hcv藥 劑，例如干擾素干擾素、沒-干擾素、一致性干擾素 (consensus interferon)、長效干擾素或白蛋白或其他接 合的干擾素）、雷巴威林（ribavirin)、#金剛石 (adamantlne)、其他HCV蛋白酶抑制劑或一 hcv聚合酶、 解旋酶’或内部核糖體進入部位抑制劑。本發明尚係關於 一種治療受HCV感染之個體之方法，係投予本發明之藥學 在本發明之一實施例中 示’或其藥學上可接受之鹽 本發明之化合物 酯或前驅藥： 以式I表 1150-9048-PF；Kai 9 200815025

Y

谇目於 其中 —Ri —S(0)2—R1，-s(0)2—NRlR2 ; 〜R2，〜。（=〇)一腿11^或 其中，R1獨立地擇自於以下所構h (i) 芳基； τ稱成之族群： (ii) 經取代的芳基； (iii) 雜芳基； (^)經取代的雜芳基； (v)雜環烷基； (VI)經取代的雜環烷基；及 (以 1 )~Ci-C8 烷基、-C2-C8 烯基或—。2 1λ2或3個擇自於〇、s$ 8、、基，各包含〇、 计曰y υ、s或Ν之雜原子 烷基、經取代的—Γ Γ π * > 丁，經取代的-Ci-C8 C2 Cs稀基或經取代的 0、卜2或3個擇自於〇、… <的C2'Cs块基，各包含 伴目於0、S或N之雜原子· 或經取代的_C3_Ci2環 ’ 環烷基 r p 衣烯基今銥说 一匕-Cl2環烯基，· 土孑絰取代的 其中，R2獨立地擇自於以下所構成之· ⑴氫； (i i )芳基； 1150-9048-PF;Kai 10 200815025 (i i i )經取代的芳基； (iv)雜芳基； (V)經取代的雜芳基； (Vi)雜環烷基； (vii) 經取代的雜環烷基；及 (viii) -Ci-Cs 燒基、一 c2 — c8^其噌 r 烯基或一C2 —C8炔基，各句冬 〇、1、2或3個擇自於〇、 各“ 〇 4 iM I雜原子；經取

烷基、經取代的-c2—Cl^Cs n " ，基或經取代的'c2-c8块基，各包含 卜2或3個擇自於〇、s或N之雜原子. 或經取代的-C3-Cl2 if ^ ^ ，-C3 — k環烷基 %鴕基，-G-Cu環烯基或姐 -C3-七12環烯基； …、二取代的 喝dr及 -腿（S〇2)NR4R5 ; 其中，R獨立地擇自於以下所構成之· (i)芳基； (i i )經取代的芳基； (iii)雜芳基； (i v )經取代的雜芳基； (v)雜環烷基； (Vi)經取代的雜環烷基；及 (V11) Cl。8燒基、烯基或-C2-C8 块其 卜2或3個擇自於〇m之雜原子^^各包含0、 k基&取代的-C2-C8烯基或經取代的_c卜e <的卜c8 〇、卜2或3個擇自於。、s或N之雜原子、基’各包含 1150-9048-PF;Kai 卞Cl2環烷基 11 200815025 或經取代的-C3_C丨2環烷基；-C3-C丨2環婦基或细 -C3-CI2環烯基； 二取代的 惟 R3 不為-CH2ph 或—CH2CH2Ph ; 及R5獨立地擇自於以下所構成之族群 其中，R ⑴氳； (i i )芳基； (iii) 經取代的芳基； (iv) 雜芳基； (V)經取代的雜芳基； (ν〇雜環烷基； (vii)經取代的雜環烷基；及 各包含 的〜ChC8 各包含 環烷基 &111)-(：1-(：道基、一(：2一(；：8烯基或—(：2 — ^ °、1、2或3個擇自於。、…之雜原子；經取v 烧基經取代的—G2—C8稀基或經取代的各G 1 〇、卜2或3個擇自於〇、s或N之雜原子… 或經取代的-C3—Cl2環烧基；—^環 3、C12環燒 的 -C3 - Cl2環稀基； 土或麵取代 -SCO)： L擇自於以下構成之族群·· —CHs 及 之 族君誉 X、Y及z獨立地擇自於以下所構成 ⑴氫； (ii)-CN (iii)-Ns ； (i v )鹵素； 1150-9048-PF/Kai 12 200815025 (v) 〇R6 ; (vi) NR7R8 ; (vii) 芳基； (viii) 經取代的芳基；

Ux)雜芳基； (X) 經取代的雜芳基； 基 (XI) C3 貌基、、經取代的環炫基、雜環烧 經取代的雜環烷基； (1〇 Cl 燒基，各包含〇、卜2或3個擇自於0、S 或N之雜原子，隨意地取代以—個以上擇自於以下之取代 2 .幽素’芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳 基； (11)C2C6烯基’各包含0、卜2或3個擇自於〇、 S或N之雜原子，陆音 心也取代以一個以上擇自於以下之取

代基· _素，关I —1 · 土、！取代的芳基、雜芳基或經取代的雜 芳基，及 . C6炔基’各包含0、卜2或3個擇自於〇、s ::雜原子，隨意地取代以一個以上擇自於以下之取代 二，芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳 -環及^及2與其所附著之碳原子一起形成 私、，，口構’该環結構擇自於：芳基、 基或經取代的”基； 《“基、雜芳 其中，R6獨立地擇自於以下所構成之族群： 1150-9048-PF；Kai 13 200815025 ⑴氫 (i i )芳基； (i i i)經取代的芳基； (i v )雜芳基； (v)經取代的雜芳基； (v i )雜環烧基； (v i i )經取代的雜環烧基；及 (viii)-Ci-C8烧基、-C2-Cs煉基或- C2-Cs快基’各包含 • 0、卜2或3個擇自於0、S或Ν之雜原子；經取代的-CrCs 烧基、經取代的-C2-C8稀基或經取代的-C2-C8快基’各包含 0、；1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；-C3-C12環烷基 或經取代的-Cs-Cl2環纟完基；-C3-Cl2環稀基或經取代的 -C3-Cl2環稀基； 其中，R7及R8獨立地擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； φ (ii)芳基； (i i i)經取代的芳基； (i v )雜芳基； (v)經取代的雜芳基； (v i )雜環烧基； (vii)經取代的雜環烷基；及 (v i i i ) - C1 - C 8烧基、-C 2 - C 8稀基或-C 2 - C 8快基，各包含 0、1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；經取代的-Cl-c8 烧基、經取代的-C 2 - C 8稀基或經取代的-C 2 - C 8快基，各包含 1150-9048-PF;Kai 14 200815025 、、2或3個擇自於〇、s或N之雜原子卜c3_Ci2環烷基 或’、工取代的_C3_C|2環烷基；_C3_C"環烯基或經取代的 -C3-C12環埽基； =代表一碳碳單鍵或雙鍵。 、 1 、 2 、 3 或 4 ; kH、2 或 3 ; ra=()、1 或 2 ;及 【實施方式】 於本發明第1具體例，為如上說明之式！表示之化合 物，或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，單獨或組合一 藥學上可接受之擔體或賦形劑。 於本發明另一具體例，為此處說明之式π表示之化合 物，或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，單獨或組合一 • 藥學上可接受之擔體或賦形劑， γ

於一實施例中，X、ζ獨立地擇自於以下所構成的 1150-9048-PF;Kai 15 200815025 族群:氫、鹵素、疊氮A(azid0)、氰基、⑽6、阶8 基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、麵 取代的雜環、备W基、_υ8烯基炔基、絲 代的-ck道基、經取代的_C2_⑽基、經取代的各^快 基、-c3-Cl2環燒基、_C3_Ci2環縣、經取代的_C3_c”環烧 基，及經取代的—c3-c12瑷撟其· a由 々。 1/12衣，其中’各烧基、〜。2一。8 烯基、-C2-C8炔基、經取代的—Ci_C8院基、經取代的— 烯基及經取代的-C2_C8炔基，獨立地包括3個 擇自於〇m之雜原子；其中，mR8與上述實施 例之定義相同。a擇自於以下所構成之族群： -c(o)-R1，-c(o)-o-Rl&—c(0)_NH_Ri ’其中，Ri擇自於：芳 基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、許 取代的雜環，道基、备C8婦基、_C2_W基^經: 代的-Ci-C8烷基、經取代的-C2-C8烯基、铖敌妳从。 、、二取代的~c2-C8炔 基、-C3-C12環烷基、—c3_C12環烯基、經取代 叭的-C3-Cl2環烷 基或經取代的-c3-c12環稀基。G可為—NH〜s〇2〜NH—^或 -NHS(h-R3，其中，Rs擇自於：氫、芳基、經取代的芳基、 雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的 土 J雊被，-c〗-c8 烧基、-C2-C8稀基、-C2-Cs炔基、經取代的—r w 烷基、經 取代的-C2-C8烯基、經取代的-C2-C8炔基、—p p ”環烷基、 -Cs-Cu環烯基、經取代的-C3-Ci2環烧基或經取 、二％ 代的— C3—Ci2 環烯基。 在另-實施例中HU獨立地擇自心τ所構成 的族群：氫或6、NR7R8、芳基、經取代的芳基、施— 雜芳基，及 1150-9048-PF;Kai 16 200815025 、二取：々雜方基，其中’ R6、r7及r8與前述具體例中之定 義相同。a為⑻一 〇nc(〇)_NHmnCi_c8 烷基、-c2-c8烯基、_C2_C8块基、經取代的_C1—c道基、經 取代的烯基、經取代的、G2铺基、_G3_G12環燒基、 —C3_Cl2%埽基、經取代的ϋ環烧基或經取代的_C3_Ci2 _基1為_隱2如其中，R3擇自於：芳基、經取代 的方基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環， 院基、备C8烯基、各^基、、經取代的各^烧 基、經取代的—c2_c8烯基、經取代的_C2_c8炔基、—^ c 環烧基、環縣、經取代的“^基或經取代2 的-C3-Cl2環烯基。 於實施例，X、丫及z獨立地擇自於以下所構成的 族群.、風、or、nr7r8、芳基、經取代的芳基、雜芳基及 L取代的雜方基’其中’ r6、r7及r8與前述具體例中之定 義相同ne(G)-Q如其中，R4-G心環燒基或經取 代的-C3-Cl2環烷基。G為_NHS〇2_R3，其中，R3擇自於. 環院基或經取代的-c3-Cl2環烧基。 、3 12 於另-實施例’ X、YA Z獨立地擇自於以下所構成的 族群：氫、OR、NR7R8、芳基、經取代的芳基、雜芳基，及 經取代的雜芳基；其中，Rm R8與前述具體財之定 義相同。A為{⑼嘯士，其中，Ri為各C8燒基或經取 代的—Cl一Cs烷基。G為-NHS〇2-R3，其中，R3擇自於：_C3_Ci2 環烷基或經取代的—“γη環烷基。 於一實施例中，X為OR6、Y為芳基或雜芳基，及z為 1150-9048-PF；Kai 17 200815025 ；氫或低級燒基，·其中’ r同前述具體例中之定蠢β “ -C(0)-0-Ri，其中，&盔 義 A為 爲、c m 基、經取代的各〇梡 基C3—Cl2核烷基或經取代的_C3 , β _MS〇2-R3，其令，R遅白私. Cl2環烧基。G為 - C3_C,2環烷基。 衣魷基或經取代的 於又另一實施例t，本發明特徵在於 物或其藥學上可接受之趟 、工5 I之化合 γ及ζ π 一” 孤 '曰或别驅藥，其卜A、G、X、 Y及Z同别述弟j具體例中之定 • Z，與其所附著之碳原子一起开中，x及⑴及 於·方基、經取代的芳基、 评曰 嗲产雜方基或經取代的雜芳基，及 ^ %釔構可進一步隨意地稠合苴 濰芸其十4-说L Α他方基、經取代的芳基、 雜方基或經取代的雜芳基。 於一貫施例中，本發明转彳畔力 學上可接… 式Π之化合物或其藥 其所附著之碳原子一起…/ “Υ(或…)與 y成%狀結構，該環狀結構擇自 於·方基、經取代的芳基、 ,W ,士摄 雜方基或沒取代的雜芳基，及 以衣、、、口構可進一步隨意 ^ ^ ^ 於其他芳基、經取代的芳 基、雜方基或經取代的雜若美· m 雜方基，及其中，Z(或X，若¥及z ..,6 下所構成之族群··氫、齒素、疊氮 基、氰基、OR6、NR7R8、菩装 ▲一 土、！取代的芳基、雜芳基、經 取代的雜芳基、雜環、笔 ^ * 丄取代的雜環，-匕-C8烷基、-c2-C8 烯土、-Cz-Cs炔基、經取代的 /甘 u〜c8烷基、經取代的_CrC8 2基、經取代的- …给取代的-C3-Cl2環燒基，及經取代的各^環稀基； 1150-9048-PF；Kai 18 200815025 其_，各-c^烷基、各C8烯基、 -C丨-C8烷基、铖取#的r r Cs炔基、經取代的 立地包含〇 烯基及經取代的-“块基獨 二地包二、1、2或3個擇自於。、…之雜原子;其中， 下所述η具體例中之定義相同。A擇自於以 並中，R/r:_c(0)—Rl—c(0)|Ri 及-c(〇)m,， 的雜Μ _ ^、經取代的芳基、雜芳基、經取代 C :::環、經取代的雜環…燒基、{娜 炔基、經取代的以道基、經取代的-C4浠基、 經取代的-c2-c8炔基、-c3_Cl2環烷基其 ft处ΛΑ r ^ L3 k ί衣：％基、經 代的-c3-Cl2環燒基或經取代的各Ci2環稀基 ，备㈣或-圖2如其中，R3擇自於：氫、芳美為 經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜 ： 沾她但 ^ 々签雜％、經取代 的雜裱，-G-C8烷基、-c2_c8烯基、 2 C8炔基、經取代的 -Cdd元基、經取代的_C2_Cs稀基、經取代的炔基、 -c3-Cl2環燒基、备Cl2環烯基、、經取代的 經取代的-C3-Cl2環烯基。 、儿土 3 —於另一實施例中，本發明特徵在於式u之化合物或其 藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥，其中， /、 Λ及Y(或γ及z 與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環結構擇自 於.芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳美， 該環結構可進一步隨意地稍合於其他芳基（例如一苯^广：及 經取代的芳基、雜芳基或經取代的雜芳基；及其中 X，若γ及ζ形成該環結構）擇自於以下所構成之族群：氣 or、咖、芳基、經取代的芳基、雜芳基’及經取代：雜 1150-9048-PF;Kai 19 200815025 方基，其中，R6、R7及與前述第i具體例中之定義相同。 A為-C(0)-0-R丨或-C(0)_NH_Rl，其中，R丨為_c丨_C8烷基、 -c2-c8烯基、-c2-c8块基、經取代的_Ci_Cs烧基、經取代的 -C2-C8烯基、經取代的_C2—C8炔基、—Μ”環燒基、—ere” 環稀基、經取代的-C3_C,2環燒基或經取代的—Μη環烯 基。G為-NHS〇2-R3，其中’ r3擇自於：芳基、經取代的芳 基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環，_Ci_C8 蜿基、-CrCs烯基、-C2_C8炔基、經取代的_Ci_C8烷基、經 取代的-C2_C8烯基、經取代的-C2_C8炔基、_C3_c”環烷基、 -CrCu環烯基、經取代的—C3—Clz環烷基或經取代的 環晞基。例如A可為⑻_〇如其中HC3_C12環； 基或經取代的-C3-Cl2環烧基；及G可為_NHs〇2_R3，其中^ h擇自於： -c3-c12 «基或經取代的ϋ環燒基:例如 AJ為-C⑼-NH-Rl，其中’ Rl為—。_。烷基或經取代的ϋ :基：及G可為-NHS〇2-R3,其中’ 自於、kb環燒8 土或經取代的-C3—Cl2環烷基。於一些情形，X及Y與其所 附著之碳原子一起形成一經取代的或未經取代的$ 且Z可為氫或Cl-c6烷基。 7 本發明之代表化合物’包括但不限於以下依照式 之化合物（表1-4): U50-9048-PF；Kai 20 200815025

Q

(III)

表1 實施例# A Q G 16 人又/ o〜N 17 人又， o^rN ΛΛΑΛΛ 18 人又/ Ρχν^α ο丄 A 19 人\ 〇^rN 20 人又/ o^rN WVXAA 5¾ 21 〇^rN 22 〇^rN ,V Y XX, 23 人又， 〇人rN ViQrF 1150-9048-PF;Kai 21 200815025

24 〇Λ^ν AN^^/CF3 Η 25 乂。又/ o^rN «ααλλλ Η认 26 人又/ 〇人 ^Sh3 27 人又/ 〇^rN Λκ;\> 28 人又/ 〇^rN ’、/、湖2 29 人又/ 〇^rN ^ΑΛΛΛΛ 30 人又/ OD Me〇Y^l 人N ^ΛΑΛΑΛ Λ^ν 31 〜又， 00 w 32 0-Λ/ Μ:$ 33 φ MecvSi o^rN 22 1150-9048-PF;Kai 200815025

34 A CO MecvSi o^rN 35 Ojy φ Me〇Yil 0人< «ΑΑΛΛΛ A 36 人又/ 6¾ «λλαλλ A 37 汰Λ 麵 A 38 ，、^7 39 广OMe 0¾ ^ΑΛΛΛΛ A 40 人又/ CO BrYSl 〇人 N'N A 41 认Λ 6f 42 人又/ Φ ηΛ o人rN V^v 43 人又/ aF Me〇y^ 〇人/N A 44 人又/ 4f o〜N «ΑΛΛΑΓ A 1150-9048-PF;Kai 23 200815025 45 人 〇^rN 46 人又/ 00 Me〇Yii A 47 人又/ cc) Me〇 丫Si 人N *ΛΛΑΑΛ 48 人又/ 00 Μ60ίΛ 〇人 i^rN 49 人又/ -NrS ο^ημ 50 乂 A/ ,ρ -NrS 〇^rN 51 乂。又/ 00 w A 52 人又/ 00 Me〇T^i %ΑΑΛ/ΝΛ A 53 人又/ 〇D Me0ySi ^ΑΛΑΛΛ A 54 人又/ o^V1 «ΑΑΛΛΛ 1150-9048-PF;Kai 24 200815025

55 太又/ § o^rN ^\λλαλ 56 OD 57 6f 58 φ HrS 人n ,59 o^YN «ΛΛΛΛΛ Λ>ν 60 gF MeorS «αλλαλ 61 〇^rN *ΛΑΛΛΛ 62 οό 齡丫、 o^rN 63 〇Jv Cc) MecvS 〇^rN ΐΛΛΛΑΓ w 64 00 ΜΘ0Λ 〇^rN A 1150-9048-PF;Kai 25 200815025

65 ¥C〇 o人 66 ，9〇 -nyS 〇^rN 67 00 w 68 Me0Y^ o〜N ，、^7 69 00 Me〇Y^i cArN «ΛΛΛΛΛ 70 OJv 71 OD BrY^ o〜N «ΑΛΛΛΓ 72 〇V 6f 73 ηΛ o〜N vwwr 74 cArN «ΛΑΛΛΛ A 1150-9048-PF;Kai 26 200815025

75 〇rF Me〇Yii cArN 76 w 77 oi 78 Me〇Yo 〇^rN \ 79 00 Me〇Y^i w 80 cArN 7 Η V 81 ,9° -nyS 〇ArN A 82 00 w «ΛΑΛΑΛ A 83 00 Me〇Y^i 0^rN 84 ¢0 Μβ〇Ύιΐ o^rN 1150-9048-PF/Kai 27 200815025

85 ο〜Ν 86 φ «λαλαγ 87 88 〜又/ Λ 89 ο〜Ν 90 〇rF Me0Y^ ο乂 Ν Ύν 91 〇^rN 92 οό Me0Y^ (Λ^ν %ΑΛΑΛΛ 93 9〇 Me0y^ o^rN 人/v 94 汰Λ α> Me〇Y^i ο人 1150-9048-PF;Kai 28 200815025

95 ,00 〇^rN *ααλλλ 96 o〜N A 97 00 w 98 00 Me0Y^ o^rN 99 00 Me〇Yo 0人 100 o〜N

於本發明另一具體例，提供一藥學組合物，包含本發 明之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、或前驅藥。 於本發明另一具體例，提供一藥學組合物，包含本發 明之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、或前驅藥，及一 製藥可接受之擔體或賦形劑之組合。 於本發明另一具體例，提供一藥學組合物，包含2種 以上本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、或前驅 藥，及一製藥可接受之擔體或賦形劑之組合。 於本發明之另一具體例，本發明之藥學組合物可尚包 含其他抗HCV藥劑。抗HCV藥劑之例，包括但不限於：干 1150-9048-PF;Kai 29 200815025 • 擾素（《 -干擾素、β -干擾素、一致性干擾素（consensus interferon)、長效干擾素或白蛋白或其他接合的干擾 素）、雷巴威林（ribavirin)、似金剛石（adamantine)。進 一步細節參見 S. Tan, A· Pause，Y. Shi，N. Sonenberg、 Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. , 1, 867-881 (2002) ； WO 00/59929 (2000) ； WO 99/07733 (1999) ; WO 00/09543 (2000) ； W〇 99/50230 (1999) ; US5861297 _ (1999);及 US2002/0037998 (2002)，完整引入於此作為 參照。於本發明之另一具體例，本發明之藥學組合物可尚 包含其他HCV蛋白酶抑制劑。 依照又另一具體例，本發明之藥學組合物可更包含Hcv 生活週期中其他目標之一或多種抑制劑，包括但不限於： 解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶及内部核糖體進入部位 (IRES)。 _ 在另一具體例中，本發明之藥學組合物可包含其他抗 病毋、抗細菌、抗真菌或抗癌藥劑，或一免疫調節劑或其 他治療藥劑。 在另一具體例，本發明包括治療需要治療之C型肝炎 感染個體之方法，係對該個體投予一治療有效量或一抗Hcv 病毒有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或 前驅藥。該方法可進一步包括投予一額外的治療藥劑，包 含其他抗病毒藥劑或其他抗HCV藥劑，如上所述。該額外 的樂劑可以與一化合物（或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅 30 1150-9048~PF；Kai 200815025 藥）或本發明之一荜學 投予。因此林明 物共同投予、同時投予或順序地 X月之方法尚包含識別需要C型 $ 九、Λ 療之個體的步驟。★亥 火感乐b 決定）或被動主動（例如健康保健提供者 决疋）或被動（例如診斷測試）方法。 依照另-具體例，本發明包括治療需 治療之個體的方法，焱雜丄吓又d木 θ 係猎由對該個體投予一抗liCV病毒有 效量或抑制量的本發明之藥學組合物。 依照：―具體例，本發明包括一種處理生物性樣本之 方法’係藉由使該生物性樣本與本發明之化合物接觸。 依照另—實施例，本發明包括製造任一表示於此處之 化合物之處理，係利用任意在此處所表示之合成方法。 定義 以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用 語之定義’除非在個別或—較大群之—部分特殊情況中指 明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。 此處使用之用語rCl-Ce烷基」或rCi-C8烷基」，意指 飽和的直鏈或分支鏈烴，包含卜6或1〜8個碳原子之原子 團。Ci-Ce烷基原子團之例，包括但不限於：曱基、乙基、 丙基、異丙基、立7*基、茗三丁基、新戊基、正己基原子 團，且Ci-C8烧基原子團之例，包括但不限於：曱基、乙基、 丙基、異丙基、-ZEy*基、東三丁基、新戊基、正己基、庚 基、辛基原子團。 此處使用之用語「C2-C6烯基」 藉由移 走單一氫原子所衍生自烴部分之一單價基團，其中 1150-9048-PF;Kai 31 200815025 該烴部分各包含2〜6個碳原子 碳 呈 少，-碳雙鍵，包括但不限於二子二;有: 烯基、丁烯基、卜甲灵？ π 例如.乙烯基、丙 此严土 2 一丁烯―1—基、庚烯基、辛烯基等。 藉由移走單-… 块基」或「c2-c8炔基」’代表 兮口 原子所衍生自烴部分之-單價基團，直中 W各包含2〜6個碳原子或Η個碳原子，且呈；至 由移走單—氫原子而成之碳-碳三鍵。代表的块

土匕括但不限於例如：乙炔基、卜丙炔基、1-丁块基、 庚炔基、辛炔基等。 此處使用之-環烧基」或「C3—Cl2 一環烧基」， 代«由㈣單—氫原子之衍生自—單環或多環餘和碳環 化σ物之一單價基團，其中，該碳環各具有個碳原子 或3〜12個奴原子。環烷基之實施例，包括但不限於： %丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基，及環辛基； 且Cs-Cu-%烷基之例，包括但不限於：環丙基、環丁基、 %戊基、環己基、雙環[2.2· 1]庚基及雙環[2· 2· 2]辛基。 此處使用之用語「C3-C8-環烯基」或「C3-C12-環烯基」， 代表·藉由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵孓衍 生自一單環或多環飽和碳環化合物之一單價基團，其中， 該碳環各具有3〜8個碳原子或3〜12個碳原子。（：3-(：8-環烯 基之例包括但不限於：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、 環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等；且C3—c12—環烯基之例 包括但不限於：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯 基、環庚烯基、環辛烯基等。 1150-9〇48-PF;Kai 32 200815025 此處使用之用語「芳基」 系統，其具有1或2個芳香環， 四虱奈基、茚滿基（jndany 1 )、 ，係指··一單或多環狀碳環 包括但不限於苯基、萘基、 茚基（indeny 1 )等。

此處使用之用語「芳基烧基」，係指有_ Ci_C3燒基或 c】-c6燒基殘基附著於—芳基環。實施例包括但不限於：节基、苯乙基等。 、 …此處使用之用言吾「雜芳基」，係指一單環、二環或三 %芳香族原子團或環，具有5至10個環原子，其中一個環 原子擇自於例如：s、0及N;0、bt2個環原子為額外： 雜原子，獨立地擇自於例如·· s、0及N;且其他環原子為 碳。雜芳基包括但不限於·、比咬基…比哄基…密唆基…比 咯基比唑基、咪唑基、噻唑基、嘻。坐基、異曙唾基、噻 :嗤基、％二唾基、嗟吩基、σ夫喃基、喧琳基、異啥琳基、 苯并咪唑基、苯并噚唑基、喹噚啉基等。 、义使用之用浯「雜芳基烷基」，係指有一 Ci-Cs烷基 或c! C6毹基殘基附著於一雜芳基環。實施例包括但不限 於：咣啶基曱基、嘧啶基苯乙基等。 此處使用之用語「雜環 使用，係指一非芳香族3-、 」及「雜環烷基」可互相替代 4-、5-、6 -或 7- 員環，或一二 或三環基團稠合系 獨立地擇自於氧、 鍵，且各6員環具有0至2個雙鍵 統’其中（i )各環包含1至3個雜原子， 硫及氣；（11)各5員環具有〇至1個雙 (iii)該氮及硫雜原子 可隨意地經氧化；（i v )續翁施店7 ’ 乳雜原子可隨意地經四級化，及 (iv)任意上述環可稠合於_ ^ σ ^ 本裱。代表性的雜環烷基基團， 1150-9048-PF；Kai 33 200815025 鼸 • 包括但不限於· [ 1，3 ]二—茂燒、1^ "各σ定基、吼嗤琳基、吼 坐疋基、咪唑啉基、咪唑啶基、六氫吡啶基、哌哄基、噚 唑啶基、異噚唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基及 四氫呋喃基。 此處使用之用語「經取代」，係指獨立地取代原本原 子團上之1、2或3或更多氫原子為取代基，包括但不限於： -F、-C1、-Br、-：[、-0Η、經保護之羥基、—Ν〇2、—⑶、—龍” φ經保護之胺基、-NH—Cl —Cl2—烷基、-NH-C2-Cu-烯基、 -NH-C2-C12-烯基、_NH_C3—Cl2—環烷基、-NH-芳基、—nh一雜 芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜 芳基胺基、-〇-c!-C12-烷基、-0-C2-c12-烯基、-〇-c2-Cl2一烯 基、-O-CrC!2-環烷基、-0-芳基、…〇—雜芳基、―〇—雜環烷 基、-C(0)-Cl-Cl2 —烷基、-c(0) —C2—Ci2 —烯基、—c(〇)-C2—Ci2 — 稀基、-c(0)-C3-c12-環烧基、-c(o) —芳基、_c(〇) —雜芳基、 一 c(0)-雜環烷基、-C0NH2、-C0NH—Ci—Ci2—烷基、—c〇NH—C2-Ci2— •烯基、—C0NH—C2—Cl2 —烯基、—c〇NH〜C3-C12-環烷基、-C0NH〜 芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、_〇c〇2-Ci —Ci2一烷 基、-〇C〇2-C2-烯基、-0C02-c2〜c12-烯基、-〇c〇2 —C3-Cl2〜 環烷基、-〇C〇2-芳基、-〇C〇2-雜芳基、-〇c〇2—雜環烷基、 -0C0NH2、_〇c〇NH-Ci-C丨2-烷基、—0C0NH-C2—Ci2-烯基、 -0C0NH-C2-Cl2-烯基、-0C0NH-CrCl2-環烷基、-〇c〇NH—芳 基、-0C0NH-雜芳基、-0C0NH-雜環烷基、-NHC(〇) —Ci_Ci2〜 烷基、…ΝίΚΧΟ)^2-^2-烯基、〜NHC(0) —ere”—烯基、 -NHC(0)-G-Cu-環烷基、-NHC(0)〜芳基、一NHC(〇)_雜芳基、 1150-9048-PF；Kai 34 200815025 ； -NHC(O)-雜環烷基、-NHCOz-CrC12-烷基、-NHC〇2-C2-C12-烯 基、-NHCO2-C2-Cu-烯基、-NHC〇2-C3-C!2-環烷基、-NHC〇2-芳基、-NHC〇2-雜芳基、-NHC〇2-雜環烷基、-nhc(o)nh2、 -NHC(0)NH-C!-C12-烷基、-NHC(0)NH-C2-C12-烯基、 -NHC(0)NH-C2-C12-烯基、-NHC(0)NH-C3-Ci2-環烷基、 -NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜芳基、-NHC(0)NH-雜環烷 基、NHC(S)NH2、-NHCXSWH-CrCu-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-0 烯基、-NHCXSHH-G-C!2-烯基、-NHC(S)匪-C3-C12-環烷基、 -NHC(S)NH-芳基、_NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烧 基、-NHC(NH)NH2 、 -NHC(NH)NH-CrCi2-烷基、 -NHC(NH)NH-C2-Cu-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C!2-烯基、 -NHC(NH)NH-G-C!2-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、 -NHC(NH)NH-雜芳基、——NHC(NH)NH-雜環烷基、 -NHC(NH)-C!-Ci2-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、 -NHC(NH)-C2-Ci2-稀基、-NHC(NH)-C3-Ci2-環燒基、 • -NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烧基、 -C(NH)NH-Ci-Ci2-烧基、-C(NH)NH-C2-C12-婦基、 -C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C3_C12-環烷基、 -C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環燒基、 -S(0)-Ci-Ci2-烧基、-S(0)-C2-Ciz-烯基、-S(0)-C2-C12-歸 基、-S(0)-C3-C12-環烧基、-S(0)-芳基、-S(0)-雜芳基、 -S(0)-雜環烧基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-燒基、 -S〇2NH-C2-Cl2 -婦基、-SO2NH-C2-Cl2~ 稀基、-SO2NH—C3-Cl 環烧基、-SChNH-芳基、-S〇2NH-雜芳基、-SChNH-雜環燒基、 1150-9048-PF;Kai 35 200815025 NHS〇2-CrCi2-$元基、-NHSO2-C2-C12-稀基、-NHS〇2〜c2 —Ci2-烯基、-NHS〇2-G-Cu-環烷基、-NHSOz-芳基、~NHS〇2-雜芳 基、-NHS〇2-雜環烷基、—CH2NH2、-CH2S〇2CH3、-芳基、一芳 基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、—雜環烷基、〜一環 烷基、聚烷氧基烷基、聚烧氧基、—甲氧基曱氡基、—甲氧 基乙氧基、-SH、-S-CrCu-烷基、-S-C2-C12-烯基、-s〜C2-Cu-烯基、-S-Cs-Cu-環烷基、_s-芳基、-S-雜芳基、〜s—雜環 _ 烷基或甲基硫甲基。需瞭解，芳基、雜芳基、烷基等，可 進一步經取代。於某些情形，於一經取代之結構中之各取 代基，可以額外地隨意經i或更多基團取代，各基團獨立 地擇自於：-F、-Π、-Br、—ί 一011、—N〇2、—CN 或―NH2。 依照本發明，任何此處敘述之芳基、經取代芳基、雜 芳基及經取代雜芳基，可為任意芳香基。芳香基可經取代 或未經取代。 需瞭解此處所述任何烷基、烯基、炔基、環烷基及環 •烯基結構亦可為一脂肪族基團、一脂環基團或一雜環基基 團。一「脂肪族基團」為非芳香族結構，其可包含碳原子、 f原子、函素原•子、氧、氮或其他原子的任意組合，且隨 意地包含一或多個不飽和單元，例如雙鍵及/或三鍵。一脂 肪族基團可為直鏈、分支鏈或環狀，較佳為包含約丨至約 24個碳原子，更典型為介於約}至約12個碳原子。除了 脂肪族烴基團，脂肪族基團包含例如：聚烷氧基烷基、例 如聚烷二醇、聚胺及聚亞胺。此等脂肪族基團可進一步經 取代。需瞭解脂肪族基團可取代此處敘述之烷基、烯基、 36 1150-9048-PF;Kai 200815025 炔基、亞烷基、亞烯基及亞炔基基團使用。 此處使用之用語「脂環基，代矣蕤士 衣丞」代衣猎由移除單一氫原 子而衍生自一單環或多環飽和碳環化合物之_單價基團。 實施例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環ι己基、 雙壤[2· 2· 1]庚基及雙環[2. 2· 2]辛基。此等脂環基團可進 一步經取代。 很明顯地，本發明的各具體例中，該經取代的或未經 取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳 _ 基烷基、雜芳基烷基，及雜環烷基，意欲為單價或二價。 因此，亞烷基、亞烯基及亞炔基、環亞烷基、環亞烯基、 環亞炔基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基及雜環亞烧基基團， 係包含在上述定義中，並且可應用於提供此處之結構式適 當的價數。 此處使用之用語「羥基活化基」，係指一不安定的化 學結構’其在此技術領域之中已知會活化一經基使其在合 φ 成步驟，例如取代或消去反應之中脫離。羥基活化基之例， 包括但不限於·曱石黃酸根、甲苯磺酸根、三氟曱績酸根 (trifluoromethanesulfonate)、势石肖基苯曱酸根、膦酸根 此處使用之用語「經活化羥基」，係指被上述定義之 羥基活化基，包括例如：曱磺酸根、曱笨磺酸根、三I甲 石黃酸根（tri f luoromethanesul f onate)、寿硝基苯甲酸根、 膦酸根，所活化之羥基。 此處使用之用語「經保護經基」，係指被下述定義之 1150-9048-PF;Kai 37 200815025 羥基保護基，包括例如苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽烷基、 三乙基矽烷基、甲氧基甲基，所保護之羥基。 此處使用之用語「南状，菸「上士 用扣函代」及「_素」，係指擇自於氣、 氯、溴及埃之原子。 心 像 故能產生 異構物 此處所述化合物包含一或多個不對稱中 鏡像異構物（enantioujer)、

(diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化 學定義為⑻-或⑻-，或胺基酸，定義為⑻—或α)—。本 毛月^欲〇括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及 光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性 前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解 析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一也 此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之 更細節可見 jacques，et al·，Enanti〇ffiers，Racemates and ReS〇luti〇ns(John WUey & s〇ns，1981)。當此處所 述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱 中心’且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何 異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式 也包含在内。此處所示任何碳—碳雙鍵之構造，係僅就方便 而選’除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定 的構造；因此，此處任意碳-碳雙鍵或碳—雜原子雙鍵描繪 為反式者’可能為順式、及式或此兩種以任意比例之混合 物。 此處使用之用語「個體」，意指一哺乳動物。較佳地， 1150-9048-PF;Kai 38 200815025 ， 例如：犬、貓、馬、牛、 々〇 * 十豬天二既等。此個體較佳為一 人類。當此個體為一人類，此處所指個體可為一病患。 此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽 位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物 的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等， 且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技 術領域者為熟知的。例如：S m· Berge，•詳述藥學 φ 上可接叉之鹽於 J. Pharmaceutical Sciences， 1-1 9(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原 位地（i n s i tu)製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機 酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無 毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴 酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來 酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用 其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上 _ 可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烧 丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸 鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖· 二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬 來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、帕莫酸鹽（pam〇ai：e)、 1150-9048-PF;Kai 39 200815025 • 果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、 三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊酸 鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、奸、躬、 鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子 例如iS化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸 根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根， _ .形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。 此處使用之用語「羥基保護基」，係指一不安定的化 學結構’其在此技術領域之中已知能保護羥基免於在合成 過程中受到不欲反應。於該合成過程之後，可將此處所述 毯基保護基選擇性地移除。已知羥基保護基一般性地敘述 於 Τ·Η. Greene and P.G.m. Wuts， Protective Groups in

Organic Synthesis, 3rd edition, John Wi 1 ey & Sons, New Y〇rk( 1999)。羥基保護基之例，包括：节基氧羰基、4一硝 _基苄基氧羰基、4-溴苄基氧隸基、4—甲氧基苄基氧羰基、 甲氧基羰基、第三丁氧羰基、異丙氧羰基、二苯基甲氧基 羰基、2, 2, 2-三氯乙氧基羰基、2 —(三甲基矽烷基）乙氧基 羰基、2-糠基氧羰基、烯丙基氧羰基、乙醯基、甲醯基、 氣乙醯基、二氟乙醯基、曱氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、 苯曱醯基、曱基、第三丁基、2, 2,2-三氯乙基、2-三甲基 矽烷基乙基、1,1-二甲基—2—丙烯基、3一甲基一3一 丁烯基、 烯丙基、苄基、對甲氧基苄基二苯基曱基、三苯基曱基（三 笨甲基）、四氳呋喃基、曱氧基曱基、曱基硫甲基、苄基氧 1150-9048-PF;Kai 40 200815025 甲基、2, 2, 2-三氣乙氧基甲基、2-（三曱基矽烧基）乙氧基 甲基、甲石黃醯基、對甲苯磺醯基、三甲基石夕烧基、三乙基 矽烷基、三異丙基矽烷基等。本發明中，較佳羥基保護基 為：乙醯基（Ac或-C(0)CH3)、苯甲醯基（Bz或-C(0)C6H5)及 三甲基矽烷基（TMS或-Si(CH3)3)。 此處使用之用语「胺基保護基」，係指一不安定的化 學結構，其在此技術領域之中已知保護一胺基基團免於在 _ 合成過程中發生不欲反應。於合成過程之後，可將此處所 述胺基保護基選擇性地移除。已知胺基保護基一般性地敘 述於 Τ·Η· Greene and P.G.m· Wuts，protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wi 1 ey & Sons, N e w Y 〇 r k (1 9 9 9)。胺基保護基之例，包括但不限於：第三 丁氧Ik基、9 -苐基甲氧基幾基、苄基氧羰基等。 此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體内 水解之酯，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或 籲其鹽之酉旨。適當之醋包括例如：衍生自藥學上可接受之脂 肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中 各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之 例，包括但不限於：甲酸_、乙酸醋、丙酸醋、丁酸醋、 丙烯酸酯及玻珀酸乙酯。 刺激性、過敏反應等， 此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本 發明之此等前驅藥’位於充分的醫學判斷之範圍内，適用 於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、 且合理的利益/風險比例為相稱，且 1150~9048-PF;Kai 41 200815025 · ' -- - …., . . 對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩 性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝（例 如水解）可轉為式I之化合物者。許多形式之前驅藥在本技 術領域為已知的，例如：討論於Bun(jgaar(j，（ e(j. )，j)es i gn of Prodrug, Elsevier(1985); Widder， et al.(ed·)、 Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen， et a 1. , (ed)、"Design and ❿ Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 > 113-191(1991); Bundgaard, et al·， Journal of Drug DeliverReviews， 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella(eds. ) Prodrug as Novel Drug Delivery System, American Chemical

Society(1975);及 Bernard Testa & Joachimmayer， Hydrolysis In Drug And Prodrugmetabo1i sm: ⑩Chemistry, Biochemistry And Enzymology,w John Wiley and Sons, Ltd·(2002) 〇 此處使用之用語「醯基」，包括衍生自酸之殘基，該 酸包括但不限於羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸及磷酸。實 施例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺醯基、芳香 族亞磺醯基、脂肪族亞磺醯基、芳香族磷酸根及脂肪族磷 酸根。脂肪族羰基之例，包括但不限於：乙醯基、丙醯基、 2-氟乙醯基、丁醯基、2 -經基乙醯基等。 此處使用之用语「非質子溶劑」，係指對於質子活性 1150-9048-PF;Kai 42 200815025 * * 相田h性之溶劑，亦即不作為質子提供者。實施例包括但 不限於：烴，例如己烧及曱苯，例如：鹵化烴，例如：二 氯曱烷、二氯乙烷、氣仿等，雜環基化合物，例如：四氫 夫南及N-甲基吡咯咬酮及醚，例如二乙醚、二甲氧基甲基 鱗。此等化合物為熟知此項技術領域之人士所周知，且對 於熟知此項技術領域之人士而言，對於特定化合物及反應 條件，例如視此等藥劑溶解度、藥劑反應性及較佳反應範 _ 圍，各較佳溶劑或混合物為顯而易知。對於非質子溶劑之 進一步討論，可見於有機化學教科書或特定的專題論文， 例如· Organic Solvents Physical Properties and methods of Purification, 4th ed. , edited by John A. Riddick et al. , Vol. II5 in the Techniques of

Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY， 1986。 此處使用之用語「生質子有機溶劑」或r質子溶劑」， 係指傾向於提供質子之溶劑，例如：醇類，例如：甲醇、 _ 乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等。此等化合物為 熟知此項技術領域之人士所周知，且對於熟知此項技術領 域之人士而s ’對於特疋化合物及反應條件，例如視此等 藥劑溶解度、藥劑反應性及較佳反應範圍，各較佳溶劑或 混合物為顯而易知。對於生質子溶劑之進一步討論，可見 於有機化學教科書或特定的專題論文，例如：〇rganic Solvents Physical Properties and methods of

Purification, 4th ed. , edited by John A. Riddick et al. 3 Vol· II，in the Techniques of Chemistry Series, John 1150-9048-PF;Kai 43 200815025

Wlley & Sons， NY, 1986 。 本i明所展望之取代基錢化之組合，僅係形成安定 “勿者。此處使用之用語「安定」，係指化合物具有足 夠安定性以容許製造，且能針對此處所述用途（例如對於一 個體治療性或預防性投予） 仅丁 J 、、隹符足夠長的期間以使其有 用。

该經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以 例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉 此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之^ 法對於該技術領域之中具有通常知識者為明㈣。此外， 各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化 口物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及 保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周 匕括例如·敘述於R· Lar〇ck，C⑽奸ve 〇rganic

Transformations, VCH Publishers(1 989); T. W. Greene P·G·M· Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. ieser andm. Fieser, Fieser and Fieser,s Reagents for Organic Synthesis、JohllWileyands〇ns(1 994h 及 L. ^ 6d. , Encyclopedia of Reagents for Organic

Synthesis， John Wiley and Sons(1995)。 本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增 強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知 且可包括增加對於一既定生物系統（例如血液、淋巴系統、 1150-9048-PF;Kai 44 200815025 中樞神經系統）之生物穿锈 透丨生、i曰加口服性、增加溶解性 便能以注射投予、改蠻抑谢卜^ t & 又欠代謝性及改變排泄速率。 藥學組合物 本發明之藥學組合物$各 口物包含治療上有效量之本發明化合 物，以及一起配方之一痞客 ° '夕種市予上可接受之擔體或賦形 劑。此處使用之用語「荦擧卜 ^ 杀予上可接雙之擔體或賦形劑」， 意指一無毒性、惰性固體、车 口股牛固體或液體填充劑、稀釋劑、 膠囊化材料’或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上 可接受之擔體之例子’為糖類’例如乳糖、葡萄糖及芦糖. 澱粉，例如玉转粉及馬鈴^粉；纖維素及其衍生物， 例如’魏曱基纖維素納、乙基纖維素及纖維素乙酸醋；粉 末化黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑 月石，賦开> 劑，例如可可脂 及栓劑蠟；油，例如花生油、蠕杯 紼籽油、紅花油、蔴油、橄 欖油、玉米及黃豆油；二醇，例 例如丙二醇；酯，例如油酸 乙醋及月桂酸乙醋；瓊脂；續輪酿 緩衝樂劑，例如氫氧化鎂及氫 氧化鋁；藻酸；無致熱原水·箄银 寺張鹽液；林格氏液；乙醇 及填酸鹽缓衝溶液’及其他益秦松 …、t 生之可相容的潤滑劑，例 如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以； Λ及者色劑、釋放藥劑、覆 膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劍 朱浏、保存劑及抗氧化劑， 視配方者之判斷，亦能存在於本έ 不、、且合物中。本發明之藥學 組合物，可經由口服、經直腸、 ^ 拜、、二口服、經腦池内 (intracisternaUy)、經陰道、經腹腔、局部（例如，粉末、 油膏或滴劑）、經頷或口服或經鼻喷霧。 / 本發明之藥學組合物，可經由口 月11 非口服、吸入喷 1150-9048-PF;Kai 45 200815025 : 霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存 器，較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之藥學組人 物’可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑 (adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上 可接受之酸、鹼或缓衝液予以調整，以增強配方化合物咬 其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服 (parenteral)，包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關 _ 節内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱鞘内、病灶 内，及顱内注射或灌流技術。 口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、 微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外， 該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如： 水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丄3 — 丁二醇、二曱基甲醯胺、油（尤其，綿籽油、花生油、玉米 • 油、胚芽油、橄欖油、篦麻油及蔴油）、甘油、四氳糠醇、 聚乙一醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性 稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳 化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。 注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮 液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑2 配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、 懸洋液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接受的稀釋劑或 溶劑，例如：為1，3-丁二醇中之溶液。於可接受之载體及 1150-9048-PF;Kai 46 200815025 溶劑之中，可採 刼用者有水、林袼氏液、U s 鈉溶液。此外，無菌之固 ..及荨張氣化 針對此用途，可採用各插:白知用作為溶劑或懸浮媒體。 ^木用各種品牌的固定油，包括合 —甘油醋。此外，脂肪酸 早或 用物。 幻如，油^，被用在製備注射 該注射用之配方可葬由 + 、淨，1脾机丼十 曰、、、田囷不能通過之過濾膜而過 4 或將杈滴劑包含於無菌的固 菌固體組合物可在使用前以水戈:^除菌’該無 體溶解或分散。“水或其他無菌之注射用媒 “為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内 二樂物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳姓曰化 或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收：率 視溶解之速率而定，而又盘社 及收速车 /、、、口日日尺寸及結晶形式相關。 者’可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延 口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成 該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸_ 聚…酸一actid"olyglycolide)而達成。視藥物 與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制筚 物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原酿） 及聚（無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉 於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。 直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混 合本發明化合物以及適當之非刺激性職形劑或擔體，例如 可可脂、聚乙二醇或栓劑蠛混合而製傷，栓劑蠛在常溫為 1150-9048-PF;Kai 47 200815025 固體但在體潔炎 现為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性 化合物。 口服投予之固體劑型’包括：谬囊、錠劑、藥丸、藥 爭刀及顆粒。於此種固體劑型，係將活性化合物混合i > 、種u之藥學上可接受之賦形劑或擔體，例如檸樣酸納 _酸鹽二舞及/或：a)填充劑或增量劑，例如殿粉、乳糖、 食糖、葡，糖、甘露醇及石夕酸、b)黏結劑，例如：羧甲基 纖維素、澡酸鹽、明膠、聚乙烯ntb哈d定酮、蔗糖及刺槐膠、 C)潤濕劑’例如甘油、d)崩散劑，例如缓脂-瓊脂、碳酸飼、 馬鈐薯或樹薯《、藻酸、某些㈣鹽及碳酸鈉、〇溶液 保留劑’例如石蠟、f)吸收促進劑，例如四級録化合物、 g)濕化劑’例如：鯨蠟醇，及單硬脂酸甘油醋、h)吸收劑， 例如高嶺土及膨潤黏土’及i)潤滑劑，例如滑石、硬月:酸 辦、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及此等之混 合物。於勝囊、錠劑及藥丸之情形，該劑型尚可包 劑。 相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明 膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分 子量聚乙二醇等。 該活性化合物亦可與一壶客μ 及夕上述賦开> 劑形成微膠囊化 形式。淀劑、糖衣錠、膠囊、藥丸及顆粒這些固體，；藉 由被覆膜衣及外殼，例如腸衣及其他製藥配方技術熟知: 被覆膜而製備。可以隨意地包含不透明劑且可為一組合物 其僅釋放或優先在腸道某一部分，隨意地以一延緩之方式 1150-9048-PF;Kai 48 200815025 < 釋放一或多活性成分。可使用之埋入式組合物之例子，包 括聚合性物質及躐。 本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括··油膏 (ointment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液（lotion)、凝膠、 知末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌 條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液 混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認 _ 為在本發明範圍以内。 在本务明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝 膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、 石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、 恥潤土、矽酸、滑石及氧化辞或其混合物。 在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑， 例如·礼糖、滑石、石夕酸、氯氧化銘、石夕酸範，及聚酿胺 粉末或其混合物。嘴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例 _ 氟碳氫化物。 ' 牙皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳 遞此種劑型可藉由將化合物溶解或分、 製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚 其速率可由提供—料控制或將該化合物分散於一=人 物母體或凝膠而控制。 κ σ 抗病毒活性 至約 亦可 本t月化5物之抑制量或劑量，可為約〇· 1 mg/】 mg/Kg或者約1至約50mg/Kg。抑制量或劑量 1150-9048-PF;Kai 49 200815025 取決於投予途徑，以 不同 及疋否可與其他藥劑一同使 用’而有 依照本發明之治瘅古、、也 .. v, ，、法，病骨性感染在個體内之#癢 或預防，係藉由對於該個體以一 2之〜療 及時間，投予-抗c型達成所望結果之量以 明仆人铷 肝x病，有效量或一抑制量之本發 月化合物，該個體例如 另 巧人一飞季乂低專之哺乳動物。本發明 猎由對於—生物樣本’以-需要達到所望結 里及訏間，投予抑制量之本發明化合物成分。 物此處所使用，「抗C型肝炎病毒有效量」本發明化合 一：=’意：二足量化合物，能減少於-生物性樣本或 二…之病毒量。該醫學技術中為人所熟知地，本發明 化合物中「抗C型肝炎病毒 ^ _ 」 將位於可適用於钰 忍面學治療之合理之利益/風險比例内。 、 =需要低於或高於上述的劑量。針對任何病患之特 特定化合物之活性、年纪、=午用之 ku反 平、己體重、一般健康狀態、性別、 二時間，速率、藥物組合、疾病、情況或症 狀之嚴重性及進程、病患對此疾病、情況或症狀之意向， 及主治醫師之判斷。 此處所使用，「抑制量」之本發明化合物，意指一足 量’能減少於-生物性樣本或一個體令之病毒量。該醫學 技術中為人所熟知地，對於一個體所投予之「抑制量」本 發明化合物’將位於由醫師所判定之適用於任意醫學二療 之合理之利益/風險比例内。此處使用之用語「生物樣本」'、， 1150-9048-PF;Kai 50 200815025 意指用於對一個體投予之生物來源之物質。生物樣本之例 包括但不限於：血液及其成分，例如血漿、血小板、血球 ::私群等’态官’例如腎、肝、心、肺等；精子及卵； 骨髓及其成分；或幹細胞。因此，本發明另一實施例為— 種處理生物樣本之方法’係藉由使該生物樣本與抑制量之 本發明化合物或藥學組合物接觸。 當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發 明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水 、’, 症狀可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改盖 後之情況。然巾，病患可能需要長期間歇的治療以防任何 病狀再發生。本發明另—方法，係藉由對於—生物樣本， 以一達到抑制病毒複製及/或減少病毒量之目的之量及時 :’投予抑制量之本發明化合物。此處使用之用語「抑： :」，意指其量足以抑制一生物樣本之中病毒複製及/或減 夕c型肝炎病毒量。此處使用之用語「生物樣本」，意指 用於對-個體投予之生物來源之物質。生物樣本之例二 ，不限於：血液及其成分，例如血漿、血小板、血球之次 知群等；器官，例如腎、肝、心、肺等；精子及卵；骨髓 及其成分；或幹細胞。本發明另一實施例為一種處理一生 物樣本之方法，係藉由使該生物樣本與抑制量之本發明化 合物或藥學組合物接觸。 * 曰然而，應瞭解本發明化合物及組合物之每日總使用 量，係由主治醫師在充分醫學判斷之範圍内決定。對任一 特疋病患之特定治療有效劑量，將視許多因子而定，包括· H50«9048-PF;Kai 51 200815025 所欲治療之病症以及該病症之嚴重程度；所採用 合物之活性；所採用之特定組合物；，病患年紀、：：定： 般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及所採用一 該特定化合物之排㈣率；^療之期間；與採用之 合物組合或同時使用之藥物；及在醫學領域為人熟其 他類似因子。 “ 本發明化合物投予給一個體之每日總劑量，以單次或 _ 为割之劑量，可為例如·· 〇· 01〜50mg/kg(體重），或通常為 0· ：1〜25mg/kg(體重）。單一劑量組合物可包含此量或分成多 次，以達成該每日劑量。一般，本發明之治療歷程，包含 每曰以單次劑量或多次對所需病患投予約1〇mg〜約1〇〇〇mg 之本發明化合物。 如無另外定義，所有此處使用的技術及科學性用語， 係依據本技術領域之中通常知識者所通用的意義。所有出 版品、專利、公開之專利申請案及其他參考文獻，完整引 _ 入於此作為參照。 簡寫 以下合成流程及實施例使用的簡寫如下： aq :水系；

Ac :乙醯基；

Boc :第三丁氧基羰基；

Bz :苯甲醯基；

Bn :节基； CDI :羰基二咪嗤； 1150-9048-PF;Kai 52 200815025 α ， dba :二节亞基丙酮； CDI : 1，Γ -羰基二咪唑； DBU : 1,8-二氮雜二環[5.4. 0]十一-7-烯； DCM :二氣甲烷； DIAD :二異丙基偶氮二羧酸酯； MAP :二甲基胺基吡啶； DMF :二甲基曱醯胺； MS0 :二甲基亞颯； dppb :二苯基膦基丁烷；

EtOAc :乙酸乙酯； HATU ·· 2-（ 7-氮雜-1H-苯并三嗤-1 -基）-1，1，3，3-四曱 基脲六氟磷酸酯； iPrOH :異丙醇；

NaHMDS:二（三曱基矽基）醯胺鈉； NMO : N-氧化N-甲基嗎啉； _ MeOH :甲醇；

Ph :苯基； POPd :二氫二氯二（二-第三丁基膦基）鈀（Π);, TBAHS ··四甲基硫酸氫銨； TEA :三乙胺； THF :四氫吱喃； TPP :三笨基膦；

Tris :三（羥基曱基）胺基曱烷； BME : 2-巯基乙醇； 1150-9048-PF;Kai 53 200815025 «a ： BOP:苯并三唑-1-基氧-三（二甲基胺基）膦六氟磷酸 酯； C0D :環辛二烯； DAST :三氟化二乙基胺基硫； MBCYL: 6-（N-4’ -羧基-4-(二甲基胺基）偶氮苯）一胺基 己基-1 -0-(2-氰基乙基）-（N，N-二異丙基）—亞磷醯胺； DCM :二氣甲烷； DIBAL-H:二異丁基氫化鋁； DIE A ·二異丙基乙胺； DME :乙二醇二甲醚； DMEM : Dulbecco 氏修飾 Eagles 培養基； EDANS : 5-(2-胺基-乙基胺基）-萘-1 -績酸； EDCI或EDC·· 1_(3 -二乙基胺基丙基）-3-乙基魏二酿亞 胺氯化氫；

EtOAc :乙酸乙酉旨； φ DMF : N，N-二甲基曱醯胺； ESI :電喷霧離子化；

Et :乙基；

Hoveyda’ sCat:二氯（鄰-異丙氧基苯基亞甲基）（三 環己基膦）釕（II); KHMDS:二（三曱基矽基）醯胺鉀；

Ms :曱磺醯基；

EtOAc :乙酸乙酉旨； g :克； 1150-9048-PF;Kai 54 200815025 瀘 ， h :小時； ¥

PyBrOP:溴-三-吡咯啶并-鐫六氟磷酸酯； RCM :關環易位； RT :室溫； HATU : 0-（7-氮雜苯并三唑-卜基）-N，N，N’ ，N’ -四曱 基脲六氟磷酸酯； HPLC :高效能液相層析；

Ph :苯基；

Me :甲基； TEA :三乙胺； TFA :三氟乙酸；

MeOH :曱醇； mg :毫克； min :分鐘； MS :質譜； _ 丽R :核磁共振； rt :室溫； THF :四氫吱喃； TLC :薄層層析； PPh3 :三苯基膦； tBOC或Boc :第三丁氧基羰基； 合成方法 本發明化合物及處理，將由以下合成流程而更佳地被 瞭解，本發明化合物可由以下方法製備。 1150-9048-PF;Kai 55 200815025 • 流程1

HATU NMM DMF

所有的嗒啡酮類似物係從共同的中間體丨f製備。化合 物If之合成概要如流程i所示。將市售可得之B〇c—羥基 脯胺酸la以二鳄烧中的HC1(4M)脫保護，接著使用Η謂 與酸Ib偶合，以得到中間體Ic。將Ic以U0H水解，接 著將另一肽與環丙胺Ig偶合，得到三肽Ie。最後，以

lioveyda-Grubbs氏第1代觸媒進行關環液位，得到所望之 關鍵中間體I f。 流程2

使用在本發明之羧酸衍生嗒阱鲖類似物 係經由數個 1150-9048-PF/Kai 56 200815025 不同的合成迷後製備。最簡單的方法，如流程2所示，係 將市售可得之4D井酮（Had — IIa—以關鍵中間體If，藉 由使用Mitsunobu條件予以縮合，接著以Li〇H水解。關於 Mitsunobu反應之進一步細節，參見 〇· jjitsunobu， Synthesis 1981, l->28； D. L. Hughes 0r^. React. 29, 1-162 (1983), D. L. Hughes Organic Preparations and //?L 28，1 27-1 64 ( 1 996);及 J. A· Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chew. 1, 273-283 (1997)。

流程3

Pd(PPh3)4 Cs2C〇3/KF DME

b(oh)2

製備本發明之π荅哄酮類似物之第2種方法，$ 保合成性 地操作二-溴中間體IIIa(流程3)。實施市售可得之& 5 二溴塔哄酮與羥基If的標準Mitsunobu偶合，會得到所望 1150-9048-PF；Kai 57 200815025 的巨環I Π a。將111 a與過量有機硼酸（例如3 -噻吩有機硼 酸）、破酸飽及氣化卸偶合，會得到二σ塞吩I I I b。將化合 物II la及11 lb以Li0H水解，會各得到所望的類似物11 Id 及III c。許多有機硼酸以類似方式被使用，以得到一系列 的二經取代的嗒哄酮基巨環。 流程4

DME B(OH)2

在巨裱Ilia上之溴化物的區分，係經由诞“以“加成 達成。如流程4所示’冑售可得之料d定或甲氧化物被加 成至二溴化物111 a以得到化人％ τ π ^ . ^ 丁〜化σ物IVa，通常產率超過85%。

該羰基之溴化物結構，可接著妞加l。 , . , A 牧f經例如Suzuki偶合，與各種 有機硼酸（例如，3-噻吩有棬棚缺、/田人 巧贤硼酸）偶合，以產生中間體 I Vb，其進一步以L i 0Η處理，以盘丨 Λ件到類似物IVc。關於Suzuki 偶合反應之進一步細節，參見A c ^ ^ Λ· Suzuki, Pure Appl. Chem. 63, 41 9-422 ( 1991 )及 A· R· Mar十；v v rtin， Y. Yang, Acta Chem. 1150-9048-PF;Kai 58 200815025

Scand. 47, 221-230 (1993) 〇 流程5

雖然2級胺及烷氧化物親核試劑，能得到專屬Michael 類型加成於巨環111 a上，但是含硫的親核試劑並不具有相 _ 同的選擇性（流程5)。當使用1當量的含硫親核試劑，會 觀察到單及雙取代。將化合物Va、Vb及起始材料111 a以 閃式管柱層析分離，能使得進一步與許多有機硼酸（例如， 3-嗟吩有機硼酸）進行單烷基化之Suzuki偶合，接著將 Vd以L10H水解，得到類似物ve。該二烷基化產物vb亦以 LiOH水解，以產生類似物Vc。 流程6 1150-9048-PF;Kai 59 200815025

Vic 僅有一有限數量的有機棚酸可進行Suzuki偶合，其他 偶合方法’例如Stille偶合及使用Buchwald氏化學作用 之N-芳基化亦被探討（流程6)。將中間體nia與2-錫口塞 峻以標準的Stil le條件偶合，接著水解，可得到類似物 V i a。如同N -芳基化，偶合咪ϋ坐至二溴化物6，可順利地進 行。但不幸’以L i 〇Η水解，會造成將其中之一的η米嗤結構 取代成一甲氧基而得到Vic。關於St ille偶合反應之進一 步細節，參見J. K· Stille，如奸队Um· //?ί·似· 25, 508-524 (1986); Μ. Pereyre et al.y Tin in Organic Synthesis (Butterworths, Boston, 1987) pp 185-207 passim. , and Τ· N. Mitchell, Synthesis 1992, 803-815。關於Buchwald反應之進一步細節，參見J. F· Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067 (1998) ° 流程7 1150-9048-PF;Kai 60 200815025

FM(PPh3)4 CS2CO3/CSF DME

B(〇H)2

ΌΗ Vile 產生標題嗒畊酮之其他方法，概要表示在流程7。以疊 氮化鈉進行Michael加成，會得到單偶合之化合物VHa。 進步’與各種有機硼酸（例如，3-噻吩有機硼酸）進行 Suzuki偶合，會得到疊氮化物vnb，將化合物viib水解， 得到類似物Vile。此外，將該化合物vnb之疊氮化物結 •構進一步在標準條件，使用氰化納轉換為四唑。接續的水 解’得到類似物VI Id。 流程8

ΌΗ 5, 6塔畊酮基巨環vi lib之合成概要表示於流程8。將 市。ΊΓ知之5-溴-6-苯基-2H-塔D井-3-_以關鍵中間體if H50-9〇48-PF;Kai 61 200815025 : 經由Mitsunobu條件縮合，以得到化合物Villa。將產物 VIIIa進一步與噻吩有機硼酸實施Suzuki偶合條件，接 著水解’得到所望的類似物VI〗Ib。 流程9

iXa IXb

LiOH (in 3:1:1 THF, MeOH, water) LiOH

如々,L私9所不’碳衍生的親核試劑亦可包含在111 a之 ----》臭化物的骨牟。、lb 、 ’ >臭化1 -萘基鎂在存在銅溴化-二 曱基人錯合物時’會產生單及二加成的產㉟…及m。 當於水解條件（使用曱醇做為共同溶劑），會產生酸IXC及 IXd。 流程10 1150-9048-Pf；Kai 62 200815025

磺醯胺Xb係從對應的酸Xa藉由將該酸接觸一偶合試 劑（即，001、1^別1〇(：、£0(：等），於室溫或升高的溫度， 接著於存在鹼下，加成該對應的磺醯胺R3 —S(〇)2_NH<Qr R4R5-S(0)2-NH2)(其中，X、γ、2及R3同前之定義）製備。 所有此處引用之參考文獻，包括但不限於摘要、短文、 期刊、出版品、本文、條約、網頁、資料庫、專利，及專 利公開案，無論為印刷者、電子、電腦可讀儲存媒體形式 或其他形式，都完整引入於此以茲參考。 實施例 本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭 解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於 _熟悉、此項技藝之人士，各種改變及修錦為顯明的，且此等 改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、 衍生物、配方及/或方法，可在不悻離本發明精神及申請專 利範圍之範圍内實施。 美國專利申請案公開編號200501 53877亦敘述化合物 其中g=oh者，其完整内容引入於此作為參照。 合成該三肽中間體1 g : 1150-9048-PF;Kai 63 200815025

OH

1Α·對一 Boc-L-2 -胺基-8-壬稀酸 la(1.36g、5mol)及市售 可得之順式-1^經基脯胺酸曱_11)(1.092、6111111〇1)溶於 15ml DMF 之溶液，添加 DIEA(4ml、4eq.)及 HATU(4g、2eq)。 該偶合於0°C進行1小時。將該反應混合物以i〇〇mL EtOAc 稀釋，並接著直接地各以5%檸檬酸2x20ml、水2x20ml、 1M NaHC〇3 4x20ml及濃鹽水2x10ml清洗。將該有機相以

NazSO4乾燥、過濾’並接著於真空中濃縮，得到該二敗 lc(l· 91g、95. 8%)，以 HPLC(滯留時間=8· 9min、30-70%、 90%B)及 MS(實測 421· 37、M + Na+)鑑別。 1B.將該二肽 lc(1.91g)溶解於 15mL 二噚烷及 i5fflLi NLi〇j 水溶液，並且於室溫進行4小時轉。將該反應混合物以 5%檸檬酸酸化，並以1嶋⑽Ae萃取，接著以水2x2〇m 及濃鹽水2X2Gml清洗。將該有機相以無水Na2SQ4乾燥、遇 慮並接著於真空中濃縮’得到游離幾酸化合物ld(1 79g、 9W，其用於次一步驟的合成而不需經進一步純化。 二對：上述得到之游離酸("7、4.“_1)溶於5ml _ 之浴液’添加Η—乙雄基環丙烧胺基酸乙_le(U5g、 1150-9048-PF；Kai 64 200815025 ^ .---. ..... ， 5mmol)、DIEA(4ml、4eq·)及 HATU(4g、2eq)。該偶合於 〇 °C進行5小時。將反應混合物以80mL EtOAc稀釋，並接著 以 5%檸檬酸 2x20ml、水 2x20ml、1M NaHCCh 4x20ml 及濃 鹽水2x10ml分別清洗。將該有機相以無水Na2S〇4乾燥、過 濾並於真空中濃縮。將殘渣以矽膠閃式層析純化，使用不 同比例的己烧 ：EtOAc 作為洗提相 (5:1—3:1—1:1—1 : 2—1:5)。該線狀三肽If在移除洗提 溶液後’以油形式單離（1 · 59g、65. 4%)，以HPLC(滞留時 馨間=11· 43min)及 MS(實測 544· 84、M + Na+)鑑別。 1D·關環易位（RCM).將該線狀之三胜肽if(i. 51g、2. 89mmol) 溶於200ml無水DCM之溶液，以N2起泡予以脫氧。接著 Hoveyda氏第1代觸媒（5m〇l% eq·)固體。將該反應物於n2 條件下回流12小時。將溶液蒸發，並將殘渣以矽膠閃式層 析純化，使用不同比例的己烷·· Et〇Ac作為洗择相 (9 · 1 5 : 1 3 :1: 1 1 : 2— 1 : 5 )。於移除洗提溶劑後， _ 該環肽前驅物lg被以白色粉末形式單離（1.24g、87%)，以 HPLC(滯留時間=7· 84min、30-70%、90%B)及 MS(實測 516.28、M+Na+)鏗別。關於採用該合成方法產生該環肽前 驅物lg之進一步細節，參照W〇 00/059929 (2000)。

1150-9048-PF;Kai 200815025

G = 0H ° 實施例1 :式I V之化合物，其中，A = >^0Ay， 步驟1E(接續上文的巨環ig)

對於巨環化合物 lg(185mg，0·38μ〇1)、4,5_二溴-2H_

嗒畊-3-酮（95mg，0.38mni〇l)及三苯基膦（197mg，〇·75ιμ1〇1) 於THF(5mL)中之混合物，於〇 ι滴加DIAD(148 # L， Ο· 75mmo 1)。於0 C搜拌15分鐘後，將該溶液回溫至室溫， 再進一步授拌16小時。接著將該混合物於真空中濃縮，並 將殘渣以管柱層析純化，以40%乙酸乙酯-己烷洗漫，以得 到235mg(86%)之化合物lh。 ifl-NMR (5GGMHz，CDCh)(ppm): 7· 8 (s，1H)，7· 1 (brs， 1H), 5.5 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.4 (brt, 1H), 4. 0-4. 2 (m, 4H), 2. 9 (m, 1H), 2. 6 (m, 1H), 1. 8-2. 3 (m, 5H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (t, 3H). MS (ESI) m/z = 730. 6 (M+H)+ 〇 步驟IF. 1150-9048-PF;Kai 66 200815025

將化合物lh(40mg，0· 055mmol)、3 -嗟吩有機蝴酸 (35mg，〇. 28mmol)、碳酸鉋（71mg，0. 22mmol )、氟化鉀單 水合物（4lmg，〇.44mmol)之混合物，置於一圓底的燒瓶， φ 並且以氮氣沖洗2次。對此混合物，添加DME，並將得到 的/谷液於添加四（三苯基膦）（7mg，l〇m〇l%)之前，再度以氮 氣沖洗於以氮氣再沖洗2次後，將該混合物加熱回流2 〇 J日可接者將該混合物冷卻’以水稀釋，並以£ t q a c萃取 3次。將合併的EtOAc層以濃鹽水清洗1次、以（MgS〇4)乾 燥，過濾並於真空中濃縮。將殘渣以管柱層析純化，以 20-40% EtOAc-己烷洗提，以得到化合物Η透明膜（24mg， 60%) 〇 _ ^-NMR (500MHz, CDCl3)(PPm): 7.9 (s, lH), 7. 6 (s, 1H)，7.3 (s, 1H)，7.3 (m，1H)，7·0 (s，1H)，6. 9 (d， 1H)，6. 8 (d，1H)，5.7 (m，1H)，5·5 (m，1H)，5·4 (brd， 1H), 5.2 (t, 1H), 5, 0(m, 1H), 4. 6 (brt, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 5H), 1·4 (s，9H)，1. 2 (t，3H).MS (ESI) m/z = 758· 63 (M + Na)+。 步驟1G. 1150-9048-PF;Kai 67 200815025

ϋ0Η·Η20 THF/Me0H/H20

對溶於 THF/MeOH/H2〇(2/l/0.5mL)之化合物 li(24mg， 〇· 033mmol )溶液’添加氫氧化鐘（14mg，〇· 33mmol )。於在 室溫攪拌16小時後，將該混合物以檸檬酸酸化至pH4，並 以EtOAc萃取3次。將合併的有機萃取物以濃鹽水清洗！ 次’以（MgSOO乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘渣以管柱 層析純化’以5-1 0%甲醇—氯仿洗提，得到該標題化合物 1(13mg, 56%)。 MS (ESI) m/z=708.3 (M+H)+〇

實施例2 :式IV之化合物，其中，a = ，

該標題化合物係將苯基有機硼酸與步驟1F中提示的 程序中的化合物lh進行雙重Suzuki偶合，再經由步驟1G 所述方法，水解該乙基酯，以製備而成。 MS (ESI) m/z = 697. 1 (M+H)+〇

實施例3 :式IV之化合物，其中 G = 〇H。 1150-9048-PF;Kai 68 200815025 該標題化合物係將4—(N，N_二甲基胺基）苯基有機糊酸 及步驟1F中提示的程序中的化合物lh進行雙重―偶 合’再經*步驟1(；所述方法，水解該乙基_，以製備而成。 MS (ESI) m/z=783·2 (M+H)+ 〇

實施例4 :式IV之化合物，其中 G=0H。

以枯題化。物係將4-(三氟甲氧基）苯基有機硼酸及步 驟1F中提示的程序中的化合物lh進行雙重Suzuki偶合， 再，.二由步驟1G所述方法，水解該乙基酯，以製備而成。

MS (ESI) m/z = 865· 3 (M+H)+。 實施例5 : G = 0H。

«亥&題化口物係將4〜氰基苯基有機硼酸及步驟1F中 提示的程序中的化合物lh進行雙重Suzuki偶合，再經由 步驟1G所述方法’水解該乙基醋，以製備而成。 MS (ESI) m/z=746.i (M+H)+〇

實施例6:式IV之化合物，其中 1150-9048-PF;Kai 69 200815025 該標題化合物係將3-吡啶基有機硼酸及步驟if中提 示的程序中的化合物lh進行雙重Suzuki偶合，再經由采 驟1G所述方法，水解該乙基酯，以製備而成。 MS (ESI) m/z=698.3 (M+H)' ° 實施例7 :式IV之化合物，其中，Α= _，，‘， 該標題化合物經由步驟1G所述方法，水解該化合物 lh中之乙基酯，以製備而成。 MS (ESI) m/z=652.25 654.2 (M+H)+ 〇

實施例8:式IV之化合物，其中，， G = 0H。 該標題化合物係依照步驟1E提示之Mii:sun〇bu條件， 與市售可得之4-(4-甲氧基—苯基）-2H-酞哄-i —酮反應，接 著經由步驟1G所提示之程序，將該乙基酯水解，以製備而 馨成。 MS (ESI) m/z = 700. 1 (M+HV、

實施例9 ··式IV之化合物，其中，八=义。人/， G = 0H。 4才不通化a物係依照步驟1E提示之μi tsunobu條件， 與市售可得之4-(4~氯—苯基）_2H-酞D井—i-酮反應，接著經 由步驟1G所提示之程序，將該乙基酯水解，以製備而成。 1150-9048-PF;Kai 70 200815025 MS (ESI) m/z=7〇4.2 (M+H)+ °

實施例i〇:式iv之化合物，其中，妗义°又/，Q ，G = 0H 〇 該標題化合物係依照步驟1E提示之Mitsunobu條件， 與市售可得之6-(4-氯-苯基）-4-(4-氟-苯基）-2H-嗒畊-3- 酮反應，接著經由步驟1G所提示之程序，將該乙基酯水 解，以製備而成。 MS (ESI) m/z = 714. 4 (M + H)+ 〇

0.

該標題化合物係依照步驟IE提示之Mitsunobu條件， 與市售可得之3-苯基-4-六氫吡啶基—嗒畊酮反應，接著經 _ 由步驟1G所提示之程序，將該乙基§旨水解，以製備而成。 MS (ESI) m/z-702.3 (M+H)+ 〇 實施例12 :式IV之化合物，其中，A= 人1y，

G=0H。 步驟12A. 1150-9048-PF;Kai 71 200815025

OH

可得之 步驟IE中提示之Mi tsunobu條件與市隹 - 5-苯基-2H-塔哄-3-酮，得到化合物i2a。

MS (ESI) m/z=726.3, 728.3 (M+H)+ 〇 步驟12B及12C.

2) Li0H H20 THF/Me0H/H20 1) Pd(PPh3)4, CsC〇3, KF, DME |^-B(OH)2

该標題化合物係將3 - °比°定基有機哪酸及步驟i ρ中提 示的程序，將噻吩-3-基有機硼酸及化合物12a進行Suzuki 偶合’再經由步驟1G所述方法，水解該乙基酯，以势備。 MS (ESI) m/z = 730· 3 (M+H)+。 實施例13 :式IV之化合物，其中

G二0H 〇 步驟13A. 1150-9048-PF;Kai 72 200815025

將化合物 lh(45mg，0· 062mmol)、吼洛咬（21mL， 0· 25mmol )及碳酸鉀（34mg，0. 25mmol )於2mL乙腈之混合 物，加熱回流3小時。於冷卻至室溫後，將該混合物經由 一燒結玻璃漏斗過濾、，將過渡物於真空中濃縮。將該殘潰 再溶解於乙酸乙酯，接著以飽和碳酸鈉清洗1次、濃鹽水 清洗1次，以（MgS0〇乾燥，過濾並於真空下濃縮，得到一 黃色殘渣，以矽膠層析，以3%曱醇-氯仿洗提，得到 3 7 m g (8 3 % )化合物 13 a。 MS (ESI) m/z=719.2， 721·2 (M+H)+。 步驟13B及13C.

1) Pd(PPh3)4, CsC〇3, KF, DME sQ^-b(〇h)2

OEt 該標題化合物係依照步驟1F中提示的程序，將噻吩 -3-基有機硼酸及化合物13a進行Suzuki偶合，再經由步 驟1G所述方法，水解該乙基酯，以製備而成。 MS (ESI) m/z = 694· 3 (M + H)、 1150~9048wPF;Kai 73 200815025

貫施例14 ·式1 V之化合物，其中，义。人/ G=0H 〇 該標題化合物係依照步驟13A提示之條件，斑市隹可 得之醇反應，接著再經由步驟1G所述方法，水 解該乙基酯，以製備而成。 MS (ESI) m/z = 764· 3 (M + H)、

實施例15 :式IV之化合物，其中，A=>L0又^ G = 0H 〇 對應經脫氣之化合物lh(lmm〇1)及噻唑—2—基錫烷 (2mmol)之溶液，添加Pd(PPh3)4(1〇m〇i%)。將此混合物以 氮氣再脫氣2次’並加熱至10(rc 3小時。將經冷卻的混 合物於真空中濃縮，並將殘渣以管柱層析純化，以3〇% ⑩ EtOAc/己烧洗提，並再經由步驟ig所述方法，水解該乙基 酯，得到該標題化合物。 MS (ESI) m/z = 710· 3 (M + H)、

施例1 6:式IV之化合物，其中，A =

步驟16A. 將環丙基磺醯氯（1. 4g，lOmmol )於室溫溶解於二卩^完 中之0. 5M氨（50ml，25mmol)。將反應物於室溫攪拌72h。 1150-9048-PF;Kai 74 200815025 將沉澱物過濾並丟棄。將澄清的濾液於真空中蒸發，將白 色殘渣於真空乾燥24h以得到環丙基磺醯胺（〇· 88g，74%)。 lH NMR (500 MHz, CDsCl)： 5 4. 62 (2H, s), 2. 59 (1H, m), 1· 20 (2H，m)，1· 02 (2H，m)。 步驟16B.

將來自於實施例2(6· Omg)之該標題化合物及羰基二味 嗤（2· Omg)溶解於〇· 75ml無水DMF，並將得到之溶液加熱 至40°C 1小時。添加環丙基磺醯胺（3. 6mg)於此反應系， 接著添加DBU(4· 5mg)。將反應混合物於4〇。〇授拌直到以 MS分析確認反應完成。將反應系以1 1乙酸乙酯稀釋， 並以飽和的NaHCCh水溶液（2x2mL)及鹽水（ix2mL)清洗。將 有機相以無水NazSCh乾燥、過滤並於真空中乾燥。將殘浩 以石夕膠閃式層析純化，使用梯度洗提，係MeOH於DCM之溶 液2%— 5%)，得到該標題化合物（4· 〇mg，51%)。 MS (ESI) m/z=811.42 (M+H)+ 〇

實施例17 :式IV之化合物，其中， U50-9048-PF;Kai 75 200815025 - - .......................... ' ...... ' ...... -. ， 該標題化合物依照於步驟16B所提出支 實施例2之該標題化合物製備。 條件以來自於 MS (ESI) m/z=799.49 (Μ+Η)+ 〇

以以來^

該標題化合物依照於步驟i 6Β所提出之條件 自於貫施例1 〇之該標題化合物製備。 MS (ESI) m/z=817.4 (M+H)+ 〇 Ο 實施例19 :式IV之化合物，其中， rv Q """" ^χαΛ/w 該標題化合物依照於步驟16β所提出之條件，以來 於實施例之該標題化合物13製備。 MS (ESI) m/z = 798. 4 (M+H)+ 〇 之化合物，其中

實施例20 :式IV G = 该標題化合物係依照於步驟1 6Β所提出之化學作用， 使用市售可得之苯磺醯胺及來自於實施例2之該標題化合 物製備。 1150-9048-PF;Kai 7 6 200815025 MS (ESI) m/z=835· 4 (M+HV。

施例21 :式IV之化合物，其中，A=

該標題化合物係依照於步驟16B所提出之化學作用，

使用市售可得之對曱苯磺醯胺及來自於實施例2之該標題 化合物製備。 MS (ESI) m/z=849.4 (M+H)

實施例22:式iv之化合物，其中，A = G: 該^題化合物係依照於步驟1 6B所提出之化學作用， 吏用市。可得之甲氧基苯磺醯胺及來自於實施例2之該 標題化合物製備。 MS (ESI) m/z = 865· 4 (m+h)+。 實施。ϋ23:式1v之化合物，其中，A>。又/，Q=°§，

G= H U 该標題化合物係 作用，使用市售可得 依照於步驟16A及16B所提出之化學 之氟笨磺醯氯及來自於實施例2之 1150-9〇48-PF；Kai 77 200815025 該標題化合物製備。 MS (ESI) m/z=853.4 (M+H)+ °

實施例24 :式π之化合物，其中，， e 〇wp 〇3 該標題化合物係依照於步驟1 6A及16B所提出之化學 作用，使用市售可得之2, 2, 2一三氟乙烷磺醯氯及來自於實 施例2之該標題化合物製備。 MS (ESI) m/z = 841. 4 (M + H)+ °

實施例25:式1¥之化合物，其中，A=^0\，Q= G= 該標題化合物係依照於步驟1 6B所提出之化學作 使用市售可得之4〜氯—3-吡啶磺醯胺及來自於實施例 該標題化合物製備。 MS (ESI) ffi/z,87〇4 (M+H)+〇

實施例26 :式iv >儿人、 xl J 〇〇飞^之化合物，其中，A = XcA/，Q抑 G= Η 該標題化合物位γ 用 ~係依照於步驟16Β所提出之化學作 115Q-9048-PF;Kai 78 200815025

使用市售可得之5-甲基 之該標題化合物製備。 % °定〜2〜磺醯胺及來自 MS (ESI) m/z = 850.4 實施例27 : Λ G = 該標題化合物係依照 使用市售可得之1—曱基一 例2之該標題化合物製備 於貫施例 2 (Μ+Η)+ ο 式IV之化合物

於步驟1 6B所提出之化學作用， 1Η〜咪唑—4_磺醯胺及來自於實施 MS (ESI) m/2=839.4 (M+H)^ 實施例28:式IV之化合物 乂。又W 〇w〇 1 —G=V^NH2 "亥k題化合物係依照於步驟1 6B所提出之化學作用， 使用市cr T知之石頁||胺（su 1 f am ^ de )及來自於實施例2之 該標題化合物製備。 MS (ESI) m/z=774.4 (M+H)+ 〇 貫施例29 :式iv之化合物，其中 G= H li

1150-9048-PF;Kai 79 200815025 ▲ 一 ,. ‘ /裇題化口物係依照於步驟16Α纟1 6Β所提出之化學 作用’使用市售可提 之°塞％ -2-續醢氯及來自於實施例2之 該標題化合物製備。MS (ESI) m/2,82i.6 (M+H)+ 〇

實施例30 :式IV之化合物，i中，αΑ\， / V ’、G=Vv . 1. Cp MgBr CuBr-Me2S THF, -40 °C - rt 2. LiOH, rt THF, MeOH, water OEt (3:1:1) 3. CDl.DCM, 40 °C 4. 〇—S02NH2, DBU DCM, 40 °C 30 該標題化合物係藉由先將中間體lh(4〇〇mg, 〇· 55mmol)，以從溴化卜萘基鎂（().25M溶液，22mL， 5. 55mmol)及溴化銅（i)—二曱基硫錯合物產生之銅酸鹽 (620mg，3·01ππη〇1)於 loOmL THF(該 Grignard 係於—40〇C 添加至該銅類，並於添加至該二溴化物之前該溫度擾摔3 〇 分鐘）中處理以製備。重要的是注意到，有時需要額外的 Griguard試劑當量使反應朝向產物形成的方法。如同在前 的實施例，最終步驟涉及到使用氫氧化經（一 #為 〜lOequiv，於THF、曱醇及水混合比水解，再依照 步驟16 B提示之程序形成續醢亞胺。

MS (ESI) m/z=803.2 (M+H)+ 。 1150-9048-PF;Kai 80 200815025

該標題化合物係由以下2步驟製備：（1)使用2〇當量 HC1(4M)於二噚烷進行Boc-脫保護，（2)使用環丁基氯甲酸 酉日（2當里）於DIEA (3當量）存在下，形成胺甲酸醋。 MS (ESI) m/z=801·2 (M+H)+ 〇

貫施例3 2 ·式IV之化合物，其中，a =：

β k題化合物除了使用環戊基氯曱酸酯作為該親電試 劑，係以類似實施例31之方式製備。 MS (ESI) m/z=815.2 (M+H)+。

實施例33 :式IV之化合物，其中，Α=>^Λ/， 該標題化合物，除了使用第三丁基異氰酸酯作為該親 1150-9048-PF;Kai 81 200815025 . 一 -• 電試劑，係以類似實施例31之方式製備。 MS (ESI) m/z=802.2 (M+H)+o

實施例34 :式IV之化合物，其中，a 該標題化合物，除了係使用由i — &扣田Α塞吩羧酸及 HATU/DIEA產生之活性種類作為該親電試劑，係电 # 施例31之方式製備。 、以貫 MS (ESI) m/z:813.1 (M+H).〇

實施例35 :式IV之化合物，其

該標題化合物，除了使用環己基乙酿氣作為該 劑，係以類似實施例31之方式製備。 ^ MS (ESI) m/z=827.2 (M+H)+。

實施例36:式IVi化合物，其中 G = Vv 虡払題化合物，除了使用Me〇H)於第 1步驟作為親核試劑，祐伯 知並使用卜萘基有機硼酸在Suzuki偶 合，係以類似實施例Hμ 之方式製備。水解及形成續醯胺， 係與實施例16進行者相同。 1150-9048-PF;Kai 200815025 MS (ESI) m/z=803.1 (M+H)+ OMe

實施例37 :式IV之化合物，其中，A: /Λ/Ρ G: 開始於實施例36，該標題化合物以與實施例31相同 的方式製備。 MS (ESI) m/z=801.2 (M+H)+ 。

實施例3 8 :式IV之化合物，其中，A:G=^V :°Λ， OMe

開始於實施例36，該標題化合物以與實施例32相同 的方式製備。 MS (ESI) m/z = 815. 2 (M+H)+ 〇 OMe

實施例39 :式IV之化合物，其中，A: 身、

RwP

ίί V 開始於實施例36，該標題化合物以與實施例34相同 的方式製備。 MS (ESI) m/z-813. 0 (M+H)+ 〇

實施例40 :式IV之化合物，其中，A:

G-VV 1150-9048-PF;Kai 83 200815025 該標題化合物係於實施例30合成中產生為少㈣ 物(若乙基醋之水解實施較短時間，此溴化物可以較 離）。 MS (ESI) m/z=851.1, 853.1 (M+H)+ 〇

實施例41:式IV之化合物，其中

該標題化合物在實施例3〇合成中生產為第2產物。替 代之合成可採用於實施例i中所概述的雙重策略。 MS (ESI) m/z=899.2 (M+H)+ 〇

實施例42:式IV之化合物，其中，A = 該標題化合物係於合成實施例 物。 MS (ESI) m/z = 773. 9 (M+H)+ 〇

實施例4 3 :式IV之化合物，其中， 該標題化合物’除了係使用3，化1_苯基鎂作為該 Grignard源’以類似於實施例30之方式產生。 MS (ESI) m/z-809.3 (M+H)+ 〇 1150-9048-PF;Kai 84 200815025

實施例44:式Π之化合物，其中，A = >^^ G展 ， 該標題化合物於實施例43合成產生為第2產物。替代 之合成可採用於實施例！中所概述的雙重μ策略。 MS (ESI) m/z = 857. 3 (M)+。

實施例45:式IV之化合物，其中， 該標題化合物係以類似方式製備，以Mitsun〇bu反應 (於步驟1E提不之條件)開始’與2,9-二氫_2,3,9_三氮雜 -第+酮作用。經由步驟㈣示之程序進行乙基醋水解， 接者形成續酿胺’得到該標題化合物。 MS (ESI) m/z=857.3 (M+H)+ 〇 實施例46_1〇〇(式UI，表2)係依照實施例H6所述程序 製備。

Q

G

實施例# A Q η U 1150-9048-PF;Kai 85 200815025

46 人又/ C0 Me0yK cArN ^Λ/WVA 47 人又/ 0：) Me〇Yii 〇人 w 48 人又/ α> Μβ〇ΥιΙ 〇^rN 49 人又/ -nyS O〜N A 50 人又/ ,9° o〜N 51 人又， 00 w ，、^7 52 人又/ 00 Me〇Y^ 53 人又/ CO 齡4 o^rN w 54 人又/ o〜N 55 人又/ o^rN 1150-9048-PF;Kai 86 200815025

56 • OD BrvS cArN ^ΛΛΛΑΛ 57 6f a 58 HrS o入 59 <λΛ/ o〜N •ΛΛΑΛΛ 60 aF 〇^fN 61 <Vy o〜N 62 00 Me0 丫^ o^rN A 63 Me0Y^ o〜N 64 Ο^Λ/ 00 MeaT^il 〇人 w 65 /NrS o^rN 1150-9048-PF;Kai 87 200815025

66 ，9^ ΛΛΛΛΛ 67 a。、 00 w 68 00 Me0Y^ 0人fN 69 OJv 00 Me0Y^ 0人 ntn 70 旁 〇人rN 71 .φ B* «ΛΛΛΑΛ 72 A 73 ΐά 74 o^n^n w 75 aF Me0Y^ o^rN 1150-9048-PF;Kai 88 200815025 76 %ΛΛΑΛΛ A 77 00 Me0Y^ 〇^rN 78 0：) Μ8〇Υο 〇丄rN «λλλλλ 79 00 Μθ〇^ΐ1 cArN 80 0 〇<V •ΑΛΛΛΛ A 81 c/y ,9° -NrS 〇Ά 82 OD w ，、^7 83 Me〇y^ 〇人(fN 84 00 Me〇Yil o丄 AK' 85 o^fN «λλλλλ 1150-9048-PF;Kai 89 200815025

86 00 〇人 hTN Vv, 87 6f 88 φ ηΑ 89 〇^rN *ΑΛΛΑΛ A 90 aF Me0/n 〇^rN 91 ^Λ/ V^7 92 αΛ； 〇ό Me0Y^ 0乂 93 〇c) Me0y^ 〇〜N A>v 94 ^Λ/ ΜΘ〇γ^ 〇^rN ^ΑΛΛΛΡ w 95 汰Λ ,00 0人 tfN 1150-9048-PF;Kai 90 200815025 96 ^Λ/ 〇^rN ίΛΛΑΛΛ 97 CO %ΛΑΑΛ^ 98 α> MVli o〜N «λλλλλ 99 〜又/ 〇〇Π Me〇Y^ cArN «ΛΛΛΛΛ A 100 o人 «ΑΑΛΑΛ 雖然本發明已以各種較佳實施例來敘述，但並不意欲 限制本發明，熟悉此項技術之人士應能暸解，在本發明精 神及所附屬申請專利範圍内，能進行各種修飾及變化。 本發明之化合物顯示對抗HCV NS3蛋白酶之有效抑制 性質。以下實施例敘述分析方法，其中，本發明之化合物 可測試抗HCV效果。 實施例101· NS3/NS4a蛋白酶酵素試驗 利用内部抑止（quenched)螢光受質分析HCV蛋白酶的 活性及抑制情況。DABCYL及一 EDANS基團被附著在一短肽 的相對端。EDANS螢光受到DABCYL基團之抑止，會在蛋白 性切斷時解除。螢光以一 Molecular Devices Fluoromax(或 等價者），使用激發波長355nm，發射波長485nm。 1150-9048-PF;Kai 91 200815025 ； 於一 96 —井盤（VWR 29444-31 2 [Corning 3693 ])，全 長NS3 HCV蛋白酶ib附著NS4A輔因子（最終酵素濃度1至 15nM)。該分析緩衝液中含有有10μΜ NS4A辅因子？叩 4A(Anaspec 25336 或自製、MW 1424. 8)。以 RET Sl(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-龍2、AnaSpec 22991、MW 1548· 6)作為螢光 肽受體。分析缓衝液包含5〇mM Hepes(pH7. 5)、30mM NaCl 及lOmM BME。該酵素反應於室溫遵循一 3〇分鐘時程，於 馨 不存在及存在抑制劑下實施。 該肽抑制劑 HCV Inh KAnaspec 25345、MW 796·8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH 、 [-20°C ]及 HCV Inh 2(Anaspec 25346、MW 913· 1) Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys -OH，係使用為參考化合物。 IC50 值，使用式 205: y二A+((B-A)/(l + ((C/xrD)))， 以活性基（ActivityBase，IDBS)中之 XLFit 計算。 _ 實施例102-細胞複製子分析 於細胞株之HCV複製子RNA定量（HCV細胞系分析）使 用 Huh-11-7 細胞株（Lohmann et al，Science 285:1 10 -1 13, 1 999)。將細胞以4x1 03細胞/井接種在96井盤並提供含 DMEM(高葡萄糖）、10%胎牛血清、盤尼西林-鏈黴素及非必 需月女基酸之培養基。將細胞於3 7 C培養於7 · 5 % C 0 2培養箱。 於培養期間結束日'^ ’卒取總R N A並從細胞以 A in b i ο π 抓八91^〇115 96以^型錄編號人11812)純化。為了放大11(^ RNA以便有足夠的材料使HCV專一性探針檢測（下述）， 1150-9048-PF;Kai 92 200815025 - HCV(下述）專一性探針媒介HCV RNA反轉錄及使用TaqMan One-步驟 RT-PCR master mix Kit(Applied Biosystems 型 錄編號4309169)以聚合酶連鎖反應（PCR)進行之cDNA放 大。RT-PCR引子之核苷酸序列，位於HCV基因體之NS5B 區域，如下所示： HCV 往前引子 “RBNS5bfor” 5， GCTGCGGCCTGTCGAGCT (SEQ ID NO: 1): HCV 往後引子 “RBNS5Brev” • 5， CAAGGTCGTCTCCGCATAC (SEQ ID NO 2)。 以 Applied Biosystems(ABI)Prism 7500 序列檢測系 統（SDS)檢測RT-PCR產物，標記螢光報告子染劑與抑止染 劑之探針，在PCR反應處理所發出之螢光。在PCR各回合 偵測到螢光量增加，表示RT-PCR產物增加。定量係依據閾 值（threshold)回合，其中放大圖線超過設定的螢光閾值。 將樣本之該閾值回合與已知標準比較，能提供不同樣本之 H 中相對模板濃度之高感度量測（ABI User Bui l et in #2 December 11，1 997)。數據係以ABI SDS程式第1· 7版分析。 相對模板濃度可透過採用一已知拷貝數之HCVRNA標準曲 線，轉換為 RNA 拷貝數（ABI User Bui let in #2 December 11， 1997)。 該RT-PCR產物使用以下經標記之探針檢测： 5， FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA (SEQ ID NO: 3) FAM=螢光報告子染劑 1150-9048-PF;Kai 93 200815025 麵 - TAMRA :=抑止染劑 該至溫反應於48 C反應30分鐘後，進行pcR。在^

Prism 7500 Sequence Detection 系統上使用之 pcR 反應 的熱循環參數為：95°C 1個回合10分鐘，接著4〇個回合， 各包括在95°C溫育15秒，並於60X：進行第2次溫育1分 鐘。 為將細胞RNA之内部控制分子之數據常態化，對細胞 mRNA甘油醛磷酸去氫酶（GAPDH)進行RT —PCR反應。在 使用的細胞株中，GAPDH拷貝數非常安定。GApDH RT—pCR 實施於同樣的寘實RNA樣本，從其中決定Hcv拷貝數。該 GAPDH引子及探針，及用在決定拷貝數之標準，包含於ΑβΙ Pre-Developed TaqMan 分析套組（型錄編號 431〇884E)。 HCV/GAPDHRNA之比例，用於計算抑制HCV RNA複製之化合 物活性評價。 於含有複製子之Huh-7細胞株之中，化合物作為ucv複製 φ 抑制劑之活性（細胞系分析） 刀析Huh-11-7細胞中，特異性抗病毒化合物對於hcv 複製子RNA位準之影響。比較細胞暴露於該化合物與細胞 暴露於DMS0載體（vehicie)(負對照），並以常態化為 GAPDH(例如，HCV/GAPDH之比例）之HCV RNA量來決定。具 體而言，將4x1 03細胞/井之細胞接種於96井盤，並培養 於·· 1)含有1%DMS0之培養基（〇%抑制對照組），或2)培養 基/1%DMS0，含有固定濃度之化合物。將上述96井盤接著 於37°C培養4日（IC50決定）。抑制百分比定義為： 1150-9048-PF;Kai 94 200815025 ； %抑制=1 00-1 00*S/C1 其中 樣本之中HCV RNA拷貝數/GAPDH RNA拷貝數之比例 C1 = 0%抑制對照組中（培養基/1%DMS〇)中，HCV RNA拷 貝數/GAPDH RNA拷貝數之比例 抑制劑劑量-回應（dose-response)曲線係藉由將化合 物以由一系列稀釋3倍，從高至低的濃度超過3個對數值， _對一特定化合物之最高濃度為1 · 5 μ Μ，最低濃度為 〇· 23ηΜ。如果iC5〇值沒有落在曲線之線性區，則實施進一 步的連績稀釋（例如500ηΜ至0· 〇8ηΜ)。IC50係依據IDBS 活性基準（Activity Base)程式，使用“XLFit，，功能、4 參數、非線性迴歸適合（model #2〇5，版本4. 2· 1、 buildl6) 〇 於上述分析’本發明代表的化合物實測值具有HCV複 製抑制性活性及HCV NS3蛋白酶抑制性活性。此等化合物 φ對於抑制不同HCV表型，包含表型卜2、3及4，之HCV NS3 蛋白酶均有效。 代表性化合物在上述試驗中被測試（實施例丨〇丨及實 施例102)。此處所例示之化合物實測為：在NS3/NS4a蛋 白酶酵素試驗中，於< = 〇·2ηΜ - l〇〇Nm之範圍具有活性，於 細胞系複製子分析中，在< = 〇· 2nM—1〇〇〇nM下具有活性。例 如’貫施例30、32及34之化合物，於NS3/NS4a蛋白酶酵 素试驗顯示IC50為各為〇· 、〇· “Μ及〇· 2nM，於細胞 系複製子分析，全部顯示EC50><〇·2ηΜ。 1150-9048-PF;Kai 95 200815025 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 1150-9048-PF;Kai 96

Claims (1)

1. 200815025 十、申清專利範園： 不 一種化合物，以式I結構所

   或其藥學上可接受 s曰或别驅藥，其中， A擇自於下列所播 -(C-O) R2 rv 冓成之族群··-（〇0)-〇-R1、 (C-0)-R 、 —C(=〇)〜nr1 豆中 及 S(0)2~R、—S(〇)2-nW ; (I) 芳基;立地擇自於下列所構成之族群： (II) 經取代的芳基； (iii) 雜芳基； (iv) 經取代的雜芳基； (v) 雜環烷基； (vi) 經取代的雜環烷基；及 、· ·）& C8 k基、—c2-c8烯基或—c2—c8炔基，各包含0、 \ 2或3個擇自於〇、8或N之雜原子；經取代的“ 烧基、經取代的各&烯基或經取代的各^块基，各包含 0、卜2或3個擇自於〇、§或N之雜原子；“2環烧基 或左取代的—c3—Ci2環烧基；—C3—Ci2環烯基或經取 環烯基； 1150-9048-pF；Kai 97 200815025 列所構成之族群 其中，R2獨立地擇自於下 ⑴氫； (ii)芳基； (i i i)經取代的芳基； (iv)雜芳基； (v) 經取代的雜芳基； (vi) 雜環烷基； (VII)經取代的雜環烷基；及 (viii) - 烷基、一 C2-rR^i 士 1 9 . _ Cs烯基或-c2-c8炔基，包含0、 卜2或3個擇自於〇、3或 <雜原子，經取代的-C^C 烷基、經取代的-c2-c8烯基或經取代 二取代的-C2〜c8炔基，包含0， 1、2或3個擇自於〇、s或 一、、 之雜原子，〜C3-Ci2環烷基或 經取代的-c3-Ci2環烷基；—c3〜r 2衣烯基或經取代的一C3-Cl ，

   G係擇自於下列所構成之族群 ~NH(S〇2)NR4R5 ; 〜NHS(0)2-R3 及 其中’ R3獨立地擇自於下列所構成之族群 (i)芳基； (Π)經取代的芳基； (iii) 雜芳基； (iv) 經取代的雜芳基； (v) 雜環烷基； (vi) 經取代的雜環烷基；及 (vii) -Ci_c8烷基、—C2-c8烯基或—C2—C8炔基，各包含〇、 1150-9048-PF;Kai 98 200815025 卜2或3個擇自於〇、“tN之雜原子 将 烧基、經取代的-G-C8稀基或經取代的_C2~c= 戈的-g-C8 。、1、2或3個擇自於〇、8或N之雜原子8 : 土’各包含 或經取代的-C3-Cl2環烷基；_C3_Ci其广環烷基 -C3-C12環烯基； I或經取代的 惟 R3 不為-CH2Ph 或-CH2CH2Ph; 其中，…獨立地擇自於下列所 (i) 氫； 、群· (ii) 芳基； (i i i)經取代的芳基； (iv) 雜芳基； (v) 經取代的雜芳基； (v i )雜環烷基； (vii) 經取代的雜環烷基；及 (viii) -Cl-C8 烷基、—Cz_C8^ i A u-c8炔基，各句合 0、卜2或3個擇自於〇、3或N之 土各匕3 ’、原子，經取代的_c〗-c8 烷基、經取代的-G-C8烯基或經取代 C2〜c8炔基，各包含 〇、卜2或3個擇自於〇、3或？^之 .Λ . 雜原子；-Cs-Cu環烷基 或經取代的-G-C!2環烷基；〜七3 -C3-C12輯基； 基或經取代的 -S(0)： L擇自於下列所構成之族群：H j及 X、Y及Z獨立地擇自於下列所構成之 ⑴氫； 1150-9048-PF;Kai 99 200815025 ι -... . (ii)-CN ； (i i i ) -N3 ; (i v)鹵素； (v)0R6 ； (vi )NR7R8 ; (vii) 芳基； (viii) 經取代的芳基； (ix) 雜芳基； (x) 經取代的雜芳基； (XI)-C3-Cu環烷基、經取代的-C3-C”環烷基、雜環烷 基、經取代的雜環烷基； (xii)-Ci-C6烷基，各包含0、1、2或3個擇自於〇、s 或N之雜原子，隨意地以_或一個以上之取代基取代，該 取代基擇自於it素、芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取 代的雜芳基； _ (xi i i )-C2-C6烯基，各包含〇、1、2或3個擇自於〇、 s或N之雜原子，隨意地以一或一個以上之取代基取代， 該取代基擇自於_素、芳基、經取代的芳基、雜芳基或經 取代的雜芳基；及 (xi v)-C2-C6炔基，各包含〇、1、2或3個擇自於〇、S 或N之雜原子，隨意地以一或一個以上之取代基取代，該 取代基擇自於i素、芳基、經取代的芳基、雜芳基或經取 代的雜芳基； 或者’ X及Y或Y及Z與其所附著之碳原子一起形成 1150-9048-pp;Kai 100 200815025 自於·芳基、經取代的芳基、 下列所構成之族群·· 一環狀結構，該環狀結構擇 雜芳基或經取代的雜芳基； 其中，R6獨立地擇自於 ⑴氫 (i i)芳基； (iii) 經取代的芳基； (iv) 雜芳基； C v )經取代的雜芳基； (vi) 雜環烷基； (vii) 經取代的雜環烷基；及 (Viii)-Gl_G8 料、“縣或各 e8 〇、卜2或3個擇自於〇、s或n之雜原子；麵、'各包 烧基m代的-ca稀基或經取代的的 0、卜2或3個擇自於〇、s或N之雜原子、基’各 或經取代的-以…基；歸基， -Cs-c12環稀基； 土或—取代 其中’…獨立地擇自於下列 (i)氫； 战之族群： C i i )芳基； (i i i)經取代的芳基； (iv)雜芳基； (v )經取代的雜芳基； bi)雜環烷基； (vii)經取代的雜環烷基；及 1150-9048—pF;Kai 101 200815025 j (vi丨i) — Cl —C8烷基、-C2-C8烯基或—c2-Cs炔基，各包含 〇、1、2或3個擇自於〇、8或N之雜原子；經取代的-Ci—Cg 烷基、經取代的-C2-C8烯基或經取代的—C2—C8炔基，各包含 〇、1、2或3個擇自於0、s或N之雜原子；—C3_Cl2環烷基 或經取代的-C3-Cu環烷基；—C3—Cu環烯基或經取代的 -C3-Cl2環烯基； =代表一碳碳單鍵或雙鍵； j = 0、1、2、3 或 4 ; • k=l 、 2 或 3 ; m=0 、 1 或 2 ; n=1 、 2 或 3 〇 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化 合物為式Π所示： xAz ^人J

   中’ A、G、X、γ及ζ之定義與申請專利範圍第1項 相同。 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物擇 自於式I Π，表1。 1150-9048-PF;Kai 102 200815025

   (III) 表1 實施例# A Q G 16 人又/ 〇^rN «ΛΛΛΛΛ 17 人又/ o^n"n 18 乂A〆 xv^r 〇^rN 19 o^rN V^v 20 人又/ ο| 〇人rN VWW* 21 人又/ o^rN «λλλλλ 22 人又/ o^rN An%Vi h u0CH3 23 〇| o〜N 1150-9048-PF;Kai 103 200815025 24 义。又/ 人N 人》lCF3 Η 25 人又/ 〇| o^rN «ΛΛΛΛΛ /¾ 、八Cl 26 人又/ o^rN «ΛΛΛΛΛ Η U-CH3 27 人又/ 〇^rN «αλααλ Ν\ 28 ο〜Ν ^Χη2 Η 2 29 人又/ 〇| ο〜Ν 30 人又/ CO Me〇Y^ ο〜Ν 31 从/ 齡 0^rN *ΑΛΛΛΛ 32 00 Me0Y^i o^rN 33 Me0ySi 〇人< %/WAAA 104 1150-9048-PF;Kai 200815025 34 CO Me〇Yii ^λλλαλ A 35 CXly 00 Me〇^ii (Τ^ΗΜ 36 人又/ r^ji OMe 0¾ 37 〜又/ ί^ίι OMe 6¾ «/ν\ΛΑΛ 38 麵 39 0Me 0¾ 40 人又/ CO BrY^ o〜N 41 A 42 人又/ . HrS o〜N 43 aF Me〇Y^ 人N Λ^7 44 4f o〜N 1150-9048-PF;Kai 105 200815025 45 人又/ 〇^rN A 46 人又/ 〇6 Me〇 ril 〇〜N 47 人义/ 0：) Me〇Yii o^rN «ΛΛΛΛΛ 48 人又/ 〇> 〇~N 49 人又/ 〇〜Ν 人^7 50 人又， ，9〇 〇^rN Λ>ν 51 人又/ 00 w 52 人又， Me〇Y^li 〇人 A^7 53 义。又/ 00 齡 54 人又，、 參 o〜N «ΑΛΛΛΛ A 1150-9048-PF;Kai 106 200815025 55 cAfN A 56 Φ 57 〇Jy ΐΛΛΑΛΡ 58 〇Λ CO 59 o〜N 60 〇rF Me0Y^ o〜N ^rkΛΛΛr 61 OJy 〇〜N 62 〇5 Me〇-A 人N 63 〇c) Me〇Y^ o丄 64 Me0Y^ o〜N V^7 1150-9048-PF;Kai 107 200815025 65 ,03 o人 66 α0λ/ ，9〇 -nyS o〜N 67 <^〇λ/ CO w ΛΛΛΛΓ 68 <λΛ/ 00 Me〇Y^ o〜N 69 00 Me0Y^ cArN «ΛΛΑΛΛ w 70 〇入 If N «ΛΛΑΑΛ 71 00 BrYS o〜N 72 73 HrS cA，n A 74 A 0〜N «ΛΑΛΛΛ 1150-9048-PF/Kai 108 200815025 75 cA 〇rF Me〇Yil cArN 76 吞 o人 77 c6 Me〇Y^ o丄rN »ΛΛΛΑΛ A 78 9〇 Me〇Yil 79 〇> Me0YS 〇^rN A 80 -NrS 〇〜N 81 ,Φ 〇人rN 82 cA CO w w 83 moy\ 〇^rN «αλαλ/' A 84 00 Me0Y^ cArN «λ/\ααλ 1150-9048-PF;Kai 109 200815025 85 〇^rN 86 CO 87 者 ιΛΛΛΑΛ 88 〜又/ CO :¾ ->V 89 改。又/ 〇^rN 90 aF Me〇Y^ cArN 91 Ajy 〇^rN A 92 〜又/ 00 Me〇Y^! o^N 93 〇c) Me0Y^ 人N 94 〇> M:i A 1150-9048-PF;Kai 110 200815025 95 从/ 〇人 96 改。又/ 〇人< w 97 00 «ΛΛΛΛΛ 98 α> Μ：ψ 99 00 Me0y\ o丄 100 〇^SrN 4· 一種化合物，具有一擇自於說明書中所述式I、Π 或111之結構式，或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥。 5 · —種藥學組合物，包括申請專利範圍第1項所述之 化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥。 6. —種藥學組合物，包括一有效量之申請專利範圍第 1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，以 及一藥學上可接受之擔體或賦形劑。 7 · —種治療一個體之C型肝炎病毒感染之藥學組合 物，包括一有效量之申請專利範圍第6項之藥學組合物。 8.—種抑制C型肝炎病毒複製之方法，該方法包括提 1150-9048-PF;Kai 111 200815025 _ 供一 C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量之申請專利範圍第6 項之藥學組合物。 9·如申清專利範圍第7項所述之藥學組合物，更包栝 一額外的抗C型肝炎病毒藥劑。 1〇·如申請專利範圍第7項所述之藥學組合物，其中.該 額外的抗C型肝炎病毒藥劑係擇自於下列所組成之族群： α干&素石干擾素、雷巴威林（ribavar in)或似金剛石 (adamantine) ° _ 11.如中請專利範圍第7項所述之藥學組合物，其中該 額外的抗c型肝炎病毒藥劑包括C型肝炎病毒之解旋酶、 聚合酶、金屬蛋白酶或IRES之抑制劑。 12· 一種製造具有擇自於如說明書所述式I、II或ΙΠ 之化合物之製程，係依照此處所述流程及實施例。 13.如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物，更包括 另外的抗HCV藥劑。 _ 14·如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物，更包含 一藥劑，擇自於：干擾素、雷巴威林（ribavirin)、金剛胺 (amantadine)、其他HCV蛋白酶抑制劑、一 HCV聚人酶抑 制劑、一 HCV解旋酶抑制劑，或一内部核糖體進入部位抑 制劑。 15·如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物，更包括 長效型干擾素（pegylated interferon)。 16.如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物，更包括 另外之抗病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥劑，或—免产調 1150—9048-PF;Kai 112 200815025 — ' /- - . . — — .· i 節劑。

   1150-9048-PF;Kai 113 200815025 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Y

   1150-9048-PF;Kai 5