TW200811186A - Fused ring thrombin receptor antagonists - Google Patents

Description

200811186 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為凝血酶受體拮抗劑用於治療與血栓 症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、狹心症、心律不 整、心臟衰竭、腦缺血、中風、神經退化性疾病及癌症相 關聯之疾病的喜巴辛（himbacine)衍生物。凝血酶受體拮抗 劑亦稱為蛋白酶活化受體_1(PAR-1)拮抗劑。本發明之化合 物亦可作為大麻鹼（CB2)受體抑制劑用於治療類風濕性關 節炎、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、糖尿病、骨 質疏鬆症、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺及胃腸道 之發炎病症及呼吸道病症（諸如可逆性氣管阻塞、慢性哮 而及支氣管炎）。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥 組合物。 【先前技術】 已知凝血酶在不同細胞類型中具有多種活性。已知凝血 酶又體存在於諸如人類血小板、血管平滑肌細胞、内皮細 胞及纖維母細胞之該等細胞類型中。因此，期望凝血酶受 體拮抗劑適用於治療血栓性、發炎性、動脈粥樣硬化及纖 維A生性病症以及政血酶及其受體在其中起病理學作用之 其他病症。 已基於涉及取代凝血酶受體上之胺基酸的結構活性研究 來鑑別凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernat〇wicz等人，j. Med· Chem” 39 (1996)，第 4879_4887頁中，揭示四肽及五 肽係有效凝血酶受體拮抗劑，例如冰反_苯丙烯醯基_對氟 H9752.doc 200811186

Phe-對胍基Phe-Leu-Arg-NH2及N-反-苯丙烯醯基對氟ρι^ 對胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑亦揭 示於1994年2月17日公開之WO 94/03479中。 大麻鹼受體屬於G蛋白偶合受體之總科。其分為主要神 經元〇：心受體及主要周邊eh受體。此等受體藉由調節L 苷酸環化酶及Ca+2及K+電流來發揮其生物學作用。雖然 〇：心受體之作用主要與中樞神經系統相關，但咸信〇1 = 體具有與支氣管狹窄、免疫調節作用及發炎相關之周邊2 應。因而，期望選擇性Cl受體結合劑在控制與類風濕性 關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、糖尿病、 骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺及胃腸 道之發炎性病症及呼吸道病症（諸如可逆性氣管阻塞、慢 性哮喘及支氣管炎）相關聯之疾病中具有治療效用（R· α Pertwee, Curr. Med. Chem. 5(8)? (1999), 635; M. Bensaid,

Molecular Pharmacology，63 (4)，（2003)，908)。

Oh m

已鑑別式之哌啶生物鹼喜巴辛為蕈毒鹼受體拮抗劑。 (+)吾巴辛之全部合成揭示於Chackalamannil等人，J· Am·

Chem· Soc·，118 (1996)，第 9812-9813 頁中。 經取代之三環凝血酶受體拮抗劑揭示於US 6,063,847、 119752.doc 200811186 US 6,326,380及美國專利第 09/880222號（WO 01/96330)及 第 10/271715號中。 【發明内容】 本發明係關於式I表示之化合物：

或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中·· 如價數要求所許可，表示雙鍵或單鍵；其限制條件 為當R10連接之碳為雙鍵之部分基團時，Ri〇不存在； 、_NR6C(〇)_、~^、-(CH2)n4CR12=CRi2a(CH2)n5_ 或 -(CH2)n4C=C(CH2)n5-，其中 ，^及^獨立地為 μ，且 R12及R⑴獨立地選自由氫、烷基及函素組成之群； A、Ε、G、J及 Μ係獨立地選自由 _n(r54)_、_(cr1r2)_、 、 -C ⑼- 、 -S- 、 -S(〇)-及_S(0)2_組成 之群； 其限制 條件為 A、E、G、J及Μ之選擇不導致相鄰氧或硫原子； 各η為〇、1或2,其限制條件為η變數之和為卜2或3; X為-Ο-、-C(O)-或-N(R15)_ . Y為-C(O)·或-S〇2-; 119752.doc 200811186

Het為5至14個原子之單環、雙環或三環雜芳基，該等原 子由1至13個碳原子及丨至4個獨立地選自由N、〇及8組成 之群之雜原子構成，其限制條件為在雜芳基中不存在相鄰 氧原子或硫原子中環氮可與烧基形成氮氧化物或四級 基團，其中Het由碳原子環成員連接至B，且其中Het基團 經1至4個W部分基團取代，其中各貿獨立地選自由氫、烷 基、氟烧基、二氟烧基、三氟炫基、環炫基、雜環烷基、 經烧基或婦基取代之雜壞燒基、稀基、以21_芳烧基、r21_ 务基_浠基、雜务基、雜芳烧基、雜芳浠基、經烧基、二 經烧基、胺基烷基、烷胺基烷基、二_(烷基）_胺基烷基、 硫烧基、烧氧基、浠氧基、鹵素、_NR4R5、-CN、-OH、 -C(0)0H17、-COR16、-〇S(〇2)CF3、-CH2OCH2CF3、烷硫 基、-C(0)NR4R5、_〇CHR6-苯基、苯氧基烧基、-NHCOR16、 NHC(0)0R16、_NHS02R16、聯苯基、_〇C(R6)2COOR7、 -oc(r6)2c(o)nr4r5、經烷基、胺基或-NHC(0)0R17取代 之烧氧基、R21 -芳基、R21 -雜芳基、視情況經-NR^R2、 -NR^OR2 ' -NR^ONR^2 - -NR1C(0)OR2 > -NR1S(0)2R2 > -NR^SCOhNRiR2、-CCCOOR1、-CONWR2、雜芳基、羥烷 基或4(0)2-烷基取代之烷基或-C(0)NR4R5組成之群；其中 H e t環上之相鄰碳可視情況與亞甲二氧基形成環； R1及R2獨立地選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三 氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、雜芳 烧基、雜芳烯基、經基、經烧基、烧氧基烧基、胺基燒 基、芳基及硫烷基組成之群；或 119752.doc -10- 200811186 當連接至氮時，R1及R2與其-起形成具有4至10個原子 1單環或雙環雜環’其中1-3個雜原子係選自_g_、_n_、 (〇) s(0)2·及-c(o)-，其限制條件為§及〇環原子 彼此不相鄰’其中該雜環未經取代或經一或多個選自烷 基鹵素、經基、烷氧基、芳氧基及芳烷氧基之基團取 代； 3 R為η、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基或雜芳基； η7為0或1 ; r6為氫、烷基或苯基； R7為氫或烷基； R8及R15獨立地選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、 三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、雜 芳烷基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷 基 '芳基及硫烧基組成之群； 各R13獨立地選自氫、烷基、環烷基、_烷基、_素、 -(CH2)n6NHC(0)0R16b、_(CH2)n6NHC(〇)Ri6b、 _(CH2)n6NHC(0)NW、_(CH2)n6NHS02R16、 -(CH2)n6NHS02NR4R5及-(CH2)n6C(0)NR28R29，其中116為0· 4 ； 各R14獨立地選自由氫、烷基、-〇H、烷氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵烷 基、_(CH2)n6NHC(0)0R16b、-(CH2)n6NHC(0)R16b、 •(CH2)n6NHC(0)NR4R5、-(CH2)n6NHS02R16、 119752.doc -11 - 200811186 -(CH2)n6NHS02NR4R5及 _(CH2)n6C⑼nr28r29組成之群其 中W為〇·4;其中R4及r5獨立地選自由氫、烷基、苯基、苯 甲基及環烷基組成之群；或R4&R5可與其所連接之氮一起 形成環，其中由R4及R5形成之該環視情況經=〇、〇h、〇r1 或-C(0)0H取代；或 R13及R14—起形成具有3_6個環原子之螺環或雜螺環，其 中該雜螺環含有2至5個碳環原子及丨或2個選自由〇、S&N 組成之群之雜環原子； R16獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群丨 R16a獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群； R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基_、r22_〇_c(〇)_ 烷基-、環烷基、R21-芳基、芳烷基、#烷基、烯基、 經鹵基取代之烯基、炔基 '經鹵基取代之炔基、RZ1-雜芳 基、（R21-雜芳基）-烷基-、（r2L雜環烷基>烷基_、r28r29n_ 烧基·、R28R29N-C(0)-烧基·、R28R29N_c(〇)〇烧基-、 r28〇C(0)N(r29)·烷基-、R28S(0)2N(R29)-烷基-、R28R29N_ C(0)-N(R29)-烷基-、R28r29n_s(〇)2N(r29)-烷基-、r28_ C(0)N(R29)_烷基 _、R28R29N_s(〇)2_烷基 _、h〇s(〇)2_烷基 _ 、（〇H)2P(〇)2-烧基 _、R28_s_ 烧基 _、r28_s(〇)2_ 烷基-或羥烷 基； R17獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群； R18及R19為氫、烷基、芳基、R21_芳基、雜芳基、環烷 基、雜環基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳氧基烷基、 芳基烧氧基烧基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環 119752.doc -12- 200811186 烷氧基烷基、（雜環基）烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -S(0)2_烧基、-C^Nt^NR^R2或經一或兩個選自環烷基、鹵 素、經基、-NI^R2、-NWC^COR2、_NRic(〇）nr1r2、 NR1C(0)0R2 ^ -NR^CO)^2 . - NR 1 S ( O ) 2 NR 1 R2 ^ -C(0)OH、-(:(0)0111及- (^(CONR1!^2之部分基團取代之烷 基；或 R18及R19與其所連接之氮一起形成具有4至1〇個原子之單 環或雙環雜環，其具有1-3個選自-〇-、_N_、-s_、_s(〇)_ 、-S(0)2_及-C(O)-之雜環原子，其限制條件為s及〇原子彼 此不相鄰，環未經取代或經一或多個選自烷基、鹵素、經 基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基、-NW、-NR^COR2、 -NR1C(0)NR1R2 . -NR1C(0)〇R2 . -NR2S(0)2R2 > -NR^SCC^NR^R2、-0(0)0111、-CONR^R2及經-NR^R2、 -NRiCOR2、-NRiCONRiR2、-NR^CCCOOR2、 -NR^OhR2 ' -NRWohNR1!^、-(:(0)(^1 或-CONRi2取 代之烧基的基團取代； R21為1至3個部分基團，且各R21獨立地選自由氫、 -CN、-CF3、-〇CF3、鹵素、-N02、烷基、-oh、烷氧基、 烷胺基-、二-(烷基）胺基-、-NR25R26烷基-、羥烷基-、 -C(0)OR17、_C0R17、-NHCOR16、_NHS(0)2R16、_C(NH)_ nh2、-nhs(o)2ch2cf3、-c(o)nr25r26、-nr25-c(o)- NR25R26、-S(0)R16、-S(〇)2R16、-SR16、-S02NR4R5 及 -CONR4R5組成之群；或兩相鄰R21部分基團可形成亞甲二 氧基； 119752.doc -13 - 200811186 尺為風、烧基、苯基、苯曱基、_(2；〇1116、-(30>^18尺19、 -COR23、-S(0)R3i、。（(^…！、—s(〇2)nr24r25 或 _C(0)0R27 ; 23 p^2r35 R為$ 土36 ，其中r35及R36獨立地選自由氫、烧基及經 R37取代之烧基組成之群；其中r37係選自由H〇_、HS-、 CH2S-、-NH2、苯基、對經苯基及吲蜂基組成之群；或R23 為烧基、鹵烧基、烯基、_烯基、炔基、環烧基、環烧基 烧基、經1至3個選自由烷氧基烷基、烷基、函素、羥基、 烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-NWR2、-NR^CCCOR2、 -NR1 C(0)NR1R2 . -NR1C(0)0R2 > -NR1S(0)2R2 > -NR^SCOhNR^R2、-(:(0)0111 及-CONFER2組成之群之取代 基取代之環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基、 經-NW、-NR^COR2、-NR^CONRiR2、-NR^CCCOOR2、 -NR^OJR2、-NRWOdNR^R2、-0(0)0111、-CONR^R2及 -S03H取代之烷基； R 、R25及R26獨立地選自由氫、烧基、豳烧基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基、環烷基、函環烷基、烷氧基烷基、 羥基及烷氧基組成之群； R27為1至3個部分基團，且各R27係選自由氫、烷基及環 烷基組成之群，其中R27視情況經-OH、-C(0)OH、鹵素及 烷氧基取代； R及R9獨立地選自由氫、烧基、烧氧基、芳烧基、雜 芳基、雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環基、雜環烷 119752.doc •14· 200811186 基及_烧基組成之群；或 R28及R29—起形成具有3至6個環原子之螺環或雜螺環； R32及R33獨立地選自由氫、R34-烷基、R34·烯基、汉34_炔 基、R4G-雜環烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42_m烷基、 R42-環烯基、-OH、-0C(0)R43、-C(0)0R〇、c((3)r43、 C(0)NR43R44、_NR43R44、-NR43C(〇)r44、 -NR43C(0)〇R“、-NR43c(〇)NR44R45、_Nhs(〇)2R43、 -〇c(o)nr43r“、R3、烷氧基、R'烯氧基、R'炔L基、 R -雜環烧氧基、R42-環烧氧基、；^42_環浠氧基、r42_環浐 基-NH-、_NHS〇2NHR16 及-CH(=NOR17)組成之群； 或R32及R33組合以形成以下環結構q :

其中： 、鹵素或鹵烷基； R9為氫、OH、烷氧基、 Q為具有4-8個原子之經r取代之稍合芳環 稠合雜苦瑷、M R敗冲夕4田人μ _

〇不可彼此相鄰；或 Q為 、經R取代之 該等原子含有1_3個選 子，其限制條件為S與 119752.doc -15· 200811186

其:R及尺_立地選自由Rl、敦燒氧基、二氣燒氧 基、三^氧基、環燒氧基、烯氧基、芳烧氧基、芳婦氧 f、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、羥烷氧基、烷氧基烷 乳基、胺基烧氧基、芳氧基及硫烧氧基組成之群，其限制 條件為當環Q為芳族環且具有R1G及R11之碳原子由雙鍵連 接時，R1G及R11不存在； R為1至5個部分基團，且各尺獨立地選自由氫、烷基、 鹵素、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、 _COR16、-C(0)0R17、_c(〇)nr4r5、s〇r16、_s(〇jr16、 -NR16COR16a > -NR16C(0)OR16a > -NR16CONR4R5 --NR16S(02)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷 基、烯基、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基、羥烷 基、胺基烷基、芳基及硫烷基組成之群； R34為1至3個部分基團，且各R34獨立地選自由氫、鹵 素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、 炔基- C(O)-、雜環烷基、R39-環烷基、化39_環烯基、 -0C(0)R43、-C(0)0R43、-C(0)R43、-C(0)NR43R44、 -nr43r44、-nr43c(o)r44、-nr43c(o)nr44r45、 -NHS02R43、-〇C(〇)NR43R44、R39-烯氧基、R39-炔氧基、 R40-雜環烷氧基、R42-環烷氧基、r42_環烯氧基、R42-環烷 119752.doc 200811186 基 _NH_、_NHS02NHR16 及 _CH( = NOR17)組成之群. R38為1至3個部分基團，且各R38獨立地選自由氫、雜環 烷基、i 素、-C(0)〇R48、-CN、-C(O)NR49R50、 -NR51C(0)R52、-OR48、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基 烧基、鹵烧基環烧基烧基、經烧基、烧氧基烧基及尺52_雜 芳基組成之群；或相鄰環碳上之兩個R3 8基團形成稠合亞 甲二氧基； R39為1至3個部分基團，且各r39獨立地選自由氫、鹵素 及烷氧基組成之群； R40為1至3個部分基團，且各獨立地選自由氫、r4L 烧基、R41-烯基及r41-炔基組成之群； R41為氳、-OH或烷氧基； R42為1至3個部分基團，且各r42獨立地選自由氫、烷 基、-OH、烷氧基及鹵素組成之群； R43、R44及R45獨立地選自由氫、烷基、烷氧基烷基、 R38-芳烷基、R46-環烷基、R53·環烷基烷基、R38_芳基、雜 環烧基、雜芳基、雜環烷基烷基及雜芳烷基組成之群； r46為氫、烷基、羥烷基或烷氧基； R47為1至3個部分基團，且各R47獨立地選自由氫、烷 基、-OH、鹵素、-CN、烷氧基、三鹵烷氧基、烷胺基、 二（烷基）胺基、-〇CF3、羥烷基、-CHO、-C(O)烷胺基、 _C(〇)二（烷基）胺基、_Nh2、_NHC(0)烷基及-N(烷基）c(〇) 烷基組成之群； R為氫'烷基、齒烷基、二齒烷基或三氟烷基； 119752.doc -17- 200811186 R及R獨立地選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環烷 基組成之群，或R49及R5G一起為-(ch2)4_、_(Ch2)5-或 •(CI]2)2-nr39_(CH2)2·且與其所連接之氮一起形成環； R及R52獨立地選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環烷 基組成之群；或基團·ΝΙ139(：(0)Ι14ί)中之r5i&r52與其所連 接之氮原子一起形成具有5-8個環成員之環内醯胺； r53為氫、烷氧基、-SOR16、-S02R17、-C(C〇OR17、 -C(0)NR18R19、烷基、鹵素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷 基、環烧基、烯基、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯 基、經烧基、胺基烷基、芳基、硫烷基、烷氧基烷基或烷 胺基烷基； 且， R5 4係選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷 基、環烷基、經1至3個選自由烷氧基烷基、烷基、鹵素、 羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-NW、-NR^CCCOR2、 -NR1C(0)NR1R2 - -ΝΚ]0(Ο)ΟΚ2 - -NR1S(0)2R2 ^ -NR^SCOhNR^R2、-C(0)OH、-CCCOOR1 及-CONRi2組成之 群之取代基取代之環烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯 基、雜芳烧基、雜芳稀基、經基、烧氧基、經烧基、燒氧 基烷基、胺基烷基、芳基、雜芳基、硫烷基及經1至3個選 自由脲、磺醯胺、羧醯胺、羧酸、羧酸酯及磺醯脲組成之 群之取代基取代之烷基組成之群。 亦提供包含至少一種式I化合物及醫藥學上可接受之載 劑之醫藥組合物。 119752.doc -18- 200811186 本ι明之化合物可用作凝血酶受體拮抗劑，亦稱為pAR_ 1才口抗劑或大麻鹼（CB2)受體拮抗劑。本發明之凝血酶受體 拮抗劑化合物可具有抗血栓、抗血小板凝集、抗動脈粥樣 硬化、抗再狹窄、抗凝血及/或消炎之活性。本發明之cb2 文體抑制劑化合物可用於治療類風濕性關節炎、全身性紅 斑性狼瘡症、多發性硬化症、糖尿病、骨質疏鬆症、腎缺 血、細中風、腦缺血、腎炎、肺及胃腸道之發炎病症及呼 吸道病症（諸如可逆性氣管阻塞、慢性哮喘及支氣管炎）。 本發明之化合物可用於治療血栓症、動脈粥樣硬化、再 狹窄、高血壓、狹心症、血管生成相關病症、心律不整、 〜血官或循環疾病或病況、心臟衰竭、急性冠心症 (ACS)〜肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風、血栓栓塞 性中風、周邊血管疾病、深部靜脈血栓症、靜脈血栓性栓 塞與何爾^替代療法相關聯之心血管疾病、彌漫性血管 内凝血症、腦梗塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類風濕性關 節炎、風濕症、星狀纖維增生、肝、腎、肺或腸道纖維化 病症、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、骨質疏鬆 症、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管内穩衡作 用、腎缺血、膀胱發炎、糖尿病、糖尿病性神經病變、腦 中風、腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經病 變、惡性腫瘤、神經退化性及/或神經毒性疾病、病況或 才貝傷、阿兹海默氏症（Alzheimer’s disease)、發炎疾病或病 况、哮％、青光眼、黃斑退化、牛皮癖、肝、腎或肺之内 皮細胞功能不良症、肺及胃腸道之發炎病症、呼吸道疾病 H9752.doc -19- 200811186 或病況、放射性纖維化、内皮細胞功能不良、牙周病或創 傷，或脊髓損傷或其症狀或結果以及凝血酶及其受體在其 中起病理學作用之其他病症。 詳言之，本發明之化合物用以治療急性冠心症、心肌梗 塞或血栓性中風。 本發明之化合物亦可用於一種治療或預防與心肺繞道手 術（CPB)相關聯之病況的方法中，該方法包含將有效量之 至少一種凝血酶受體拮抗劑投與該手術之受檢者。手 術包括冠狀動脈繞道手術（CABG)、心臟瓣膜修復及置換 手術、周邊及主動脈修復手術。詳言之，本發明係關於一 種治療或預防與CABG手術相關聯之病況的方法，該方法 包含將有效量之至少一種凝血酶受體拮抗劑投與該手術之 受檢者。與CABG相關聯之病況係選自由下列各病況組成 之群出血、权塞性血管事件（諸如血栓症、再狹窄）、靜 脈移植失敗、動脈移植失敗、動脈粥樣硬化、狹心症、心 肌局部缺血、急性冠心症、心肌梗塞、心臟衰竭、心律不 整、高血壓、暫時性腦缺血、大腦功能損害、血栓栓塞性 中風、腦缺血、腦梗塞、血栓性靜脈炎、深部靜脈血栓症 及周邊血管疾病。 在另一實施例中，本發明之化合物適用於一種治療及/ 或預防患者之非惡性組織中輻射及/或化學藥物誘發之毒 性的方法中，該方法包含投與治療有效量之式合物。 4 s之’輕射及/或化學藥物誘發之毒性為腸纖維化、肺 k及黏膜炎中之一或多者。在一較佳實施例中，輻射及/ 119752.doc -20- 200811186 任另一較佳實施例 口腔黏膜炎。在又 在另一較佳實施

炎、腸纖維π、腸輕射症候冑或腸輕射暴露之病理生理學 或化學藥物誘發之毒性為腸纖維化 中，輻射及/或化學藥物誘發之毒性 表現。 、正暴露或已暴露於輻

該等方法包含投與治療有效量之式Ζ化合物。本發明亦提 本發明亦提供用於減少即將暴露

有效1之式I化合物。本發明亦提供用於在即將暴露、正 暴露或已暴露於輻射及/或化學藥物毒性之患者中重塑不 利組織之方法，該等方法包含投與治療有效量之式〗化合 物。本發明亦提供用於減少即將暴露、正暴露或已暴露於 輻射及/或化學藥物毒性之患者中之纖維增生性組織作用 的方法，該等方法包含投與治療有效量之式〗化合物。 本發明進一步提供適用於在患有細胞增生性病症之患者 中治療此病症之方法，該等方法包含投與治療有效量之式 I化合物。在一實施例中，細胞增生性病症為胰腺癌、神 經膠質瘤、卵巢癌、結腸直腸癌及/或結腸癌、乳癌、前 列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一實施例 中，神經膠質瘤為退行性星形細胞瘤。在另一實施例中， 神經膠質瘤為多形性膠質母細胞瘤。 如上文所用之術語發炎疾病或病況包括大腸急躁症、克 119752.doc 200811186 羅恩氏病（Crohn’s disease)、f炎或輕射或化療誘發之胃腸 道、肺、膀胱、胃腸道或其他器官之增生性或發炎病症。 術語呼吸道疾病或病況包括可逆性氣管阻塞、哮喘、慢性 哮喘、支氣管炎或慢性氣管病。，，癌症"包括腎細胞癌二 官生成相關病症。"神經退化性疾病"包括帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、肌肉萎縮性側索硬化、阿茲海默氏 症、杭延頓氏症（HUntington，s disease)或威爾森氏症 (Wilson’s disease) 〇 本發明之某些實施例亦係關於一種使用有效量之至少一 種式I化合物與一或多種其他藥劑組合用於治療以下病症 之方法：血栓症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、狹心 症、血管生成性相關病症、心律不整、心血管或循環疾病 或病況、心臟衰竭、急性冠心症（ACS)、心肌梗塞、絲球 體腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、周邊血管疾病、 深部靜脈血栓症、靜脈血栓性栓塞、與荷爾蒙替代療法相 關聯之心血管疾病、彌漫性血管内凝血症、腦梗塞、偏頭 痛、勃起功能障礙、類風濕性關節炎、風濕症、星狀纖維 增生、肝、腎、肺或腸道纖維化病症、全身性紅斑性狼瘡 症、f發性硬化症、骨質疏鬆症、腎病、急性腎衰竭、慢 性腎衰竭、腎血管内穩衡作用、腎缺血、膀胱發炎、糖尿 病、糖尿病性神經病變、腦中風、腦缺血、腎炎、癌症、 黑素瘤、腎細胞癌、神經病變、惡性腫瘤、神經退化性及/ 或神經毒性疾病、病況或損傷、阿茲海默氏症、發炎疾病 或病況、哮喘、青光眼、黃斑退化、牛皮癬、肝、腎或肺 119752.doc -22- 200811186 之内皮細胞功能不良症、肺及胃腸道之發炎病症、呼吸道 疾病或病％、放射性纖維化、内皮細胞功能不良、牙周= 或創傷，或脊髓損傷或其症狀或結果。預期本發明之組: 了用於治療一種以上所列疾病。 為治療及/或預防非惡性組織中輻射及/或化學藥物誘發 m本發明包括向需要此治療之患者投與治療有效量 之一 3戈多種式工化合物與一或多種選自由（帕利 福明（palifermin))、L·麩胺醯胺、特杜穀肽㈦如以此心）、 硫糖鋁漱口水（sucralfate m〇uth rinse)、伊色格蘭 (iseganan)、乳鐵傳遞蛋白、美司鈉（mesna)及車軸草°因子 組成之群之輕射反應改質劑的組合。 為治療細胞增生性病症，本發明包括向需要此治療之患 者投與有效量之一或多種式I化合物與另一種抗贅生性藥 劑之組合。在-實施例中，另一種抗贅生性藥劑為替莫嗤 胺（temozolomide)，且細胞增生性病症為神經膠質瘤。在 另一實施例中，另一種抗贅生性藥劑為干擾素，且細胞增 生性病症為黑素瘤。在一實施例中，另一種抗贅生性藥劑 為PEG-Intron(聚乙二醇化干擾素a_2b)，且細胞增生性病 症為黑素瘤。 亦提供包含治療有效量之至少一種式“匕合物與至少一 種其他心血管藥劑於醫藥學上可接受之載劑中之組合的醫 樂組合物。 亦提供包含治療有效量之至少一種式丨化合物與輻射反 應改質劑於醫藥學上可接受之載劑中之組合的醫藥組合 119752.doc •23· 200811186 物。 亦提供包含治痒右旦 — 、/里之至夕一種式1化合物盥抗瞽峰 、金一半益 接文之載劑中之組合的醫藥組合物。 乂預期本發明之組合可以在 ^ ^ s , 长早封裝中包含醫藥組 口 ^ —種式1化合物及至少-種包含心血管藥 劑、輻射反應改質劑或抗贅生性藥劑之獨立醫藥組合物的 套組形式來提供。 【實施方式】 在一實施例中，本發明提供由結構表示之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各個部分基團如上:所 述。 對於式I化合物而言，式I化合物之較佳實施例如下· 式I化合物之一實施例，其中An為-c(0)_。 式I化合物之一實施例，其中En為-0-。 式I化合物之一實施例，其中 式I化合物之一實施例，其中Gn為-C^I^R2)-，Ri為h&r2 為烷基，較佳為甲基。 式I化合物之一實施例，其*Mn中之"n”為〇。 式I化合物之一實施例，其中η7為〇。 式I化合物之一實施例，其中χ為-0-。 式I化合物之一實施例，其中γ為-c(o)-。 式I化合物之一實施例’其中R為Η。 式I化合物之一實施例’其中R及R組合以形成環纟士構 119752.doc -24· 200811186 式1化合物之另一實施例，其中Q為^]。 式I化合物之一實施例，其中R32為烷基，較佳為曱基， R33為烷基，較佳為曱基，Ri(^H，且Rll為H。 式I化合物之另一實施例，其中^為_c(〇)_ ; h為 {(RiR2)- ; E為七_ ; Mn中之，v，為〇 ;且尺32及尺33組合以形 成環結構Q。 式I化合物之另一實施例，其中A n為_ C ( Ο ) - ; G n為 -CCR^R2)-，E* ; Mn 中之 ’’η”為 〇 ;且其中 為烷基， 較佳為甲基，R33為烷基，較佳為甲基，Rio為Η，且Rii為 Η 〇 式I化合物之另一實施例，其中]5為_((：；112丸4(：：1112==(：1112& (CH2)n5- ’ 其中 η4及 η5 為 0。 式I化合物之另一實施例，其中Het為經W取代之吡啶 基。 式I化合物之另一實施例，其中W為芳基、雜芳基或經 鹵素或-CN取代之芳基。 式I化合物之其他實施例，其中Jn為-CH2-，其中η為1。 式I化合物之其他實施例，其中R9為Η。 式I化合物之其他實施例，其中A η為-C ( Ο ) - ; G η為 -C^R^R2)- ; Ε為-Ο- ; Μη 中之 ’’η”為 0 ;〜為 〇 ; X為 ; γ 為-C(O)- ; R8為Η ; R32為烷基，較佳為曱基，R33為烷基， 較佳為甲基，R1G為Η，且R"為Η ;或R32及一起形成環 Q，其中卩為^);

Het 為經 W取代之吡啶基；B為·(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5、， 119752.doc -25- 200811186 其中及ns為0; 1〇為_(^2_，其中11為1 ;且…為Η。 應瞭解除非另外指明，否則如上文及本揭示案通篇中所 用之下列術語具有下列含義： Π患者”包括人類及動物。 ”受檢者”包括哺乳動物及非哺乳動物。 ”哺乳動物"意謂人類及其他哺乳動物。 除非另外指明，否則不管術語單獨使用或與其他術語組 Β使用，以下定義均適用。因此，，，烷基，，之定義適用於 ”烧基”以及，，經烧基”、”鹵烧基，，、”烧氧基”等之”烧基，，部 分基團。 烷基”意謂可為直鏈或支鏈且鏈中包含約i至約2〇個碳 原子之脂族烴基。較佳烷基鏈中含有約丨至約12個碳原 子。更佳烷基鏈中含有約丨至約6個碳原子。支鏈意謂一或 多個低碳烷基（諸如甲基、乙基或丙基）連接至直鏈烷基 鏈。低碳烧基’’意謂可為直鏈或支鏈之鏈中具有約1至約6 個碳原子的基團。術語”經取代之烷基”意謂烷基可經一或 多個相同或不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由下 列各基組成之群：_基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥 基、烷氧基、烷硫基、胺基…NH(烷基）、-NH(環烷 基）、-N(烧基h、羧基及-C(〇)〇_烷基。合適烷基之非限制 性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三 丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及 環丙基曱基。 M芳烧基”意謂芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基如先前 119752.doc -26- 200811186 所述。較佳芳烷基包含低碳烷基。合適芳烷基之非限制性 實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。與母體部分之鍵結 係經由烷基。 烷芳基意謂烷基_芳基-基團，其中烷基及芳基如先前 所述。杈佳烷芳基包括低碳烷基。合適烷芳基之非限制性 實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經由芳基。 Π烯基”意謂脂族烴基（直鏈或直鏈碳鏈），其鏈中包含一 或多個雙鍵且其可經共軛或未經共輛。適用烯基鏈中可包 含2至約15個碳原子，較佳為鏈中2至約12個碳原子且更佳 為鏈中2至約6個碳原子。烯基可經一或多個獨立地選自由 鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基及烷氧基組成之群之取 代基取代。合適烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯 基、正丁烯基、3-甲基丁烯基及正戊烯基。 當烷基或烯基鏈結合兩個其他變體且因此為二價時，分 別使用術語伸烷基及伸烯基。 ’’炔基’’意謂含有至少一個碳碳參鍵及可為直鏈或支鏈且 鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳炔基鏈中 具有約2至約12個碳原子；且更佳為鏈中具有約2至約4個 碳原子。支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如甲基、乙基或 丙基）連接至直鏈炔基鏈。”低碳炔基，，意謂可為直鏈或支鏈 之鏈中具有約2至約6個碳原子。合適快基之非限制性實例 包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁炔基、弘甲基丁炔基、正戊炔 基及癸炔基。術語”經取代之炔基”意謂炔基可經一或多個 相同或不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由烷基、 119752.doc -27- 200811186 芳基及環院基組成之群。 山”芳基"意謂包含約6至約14個碳原子、較佳心至約叫固 火原子之芳麵單環或多環系統。芳基可視情況經一或多個 可相同或不同且如本文所定義之"環系統取代基”取代。合 適芳基之非限制性實例包括苯基、萘基H四氯蔡基 及二氫節基。”伸芳基"意謂包括鄰、間及對位取代之二價 苯基。 ’’環系統取代基，，意謂連接至芳族或非芳族環系統之（例 如）置換環系統上可用之氫的取代基。環系統取代基可相 同或不同，各取代基獨立地選自由下列各基組成之群：烷 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳 烷基 '雜芳烯基、雜芳炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷 基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、 硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、 烷磺醯基、芳磺醯基、雜芳磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜 芳硫基、芳烧硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、 -C(-N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、

YlH、YlY2N-烷基-、YiY2NC(0)-、YJ2NS02-及 β〇2ΝΥιΥ2 ’其中γι及Y2可相同或不同且獨立地選自由 氣、烧基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。”環系統取 代基’’亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩 個可用氫（各碳上之一個Η)的單一部分基團。該部分基團 之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-及其類似部 119752.doc -28- 200811186 分基團’其形成諸如

j之部分基團 術語”Boc"係指N第三丁氧羰基。 "環烷基"意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約10 個碳原子之非芳族I J夢★、夕 π矢早％或夕裱系統。較佳環烷基環含有約 5至約7個環原子。j罗、ρ且 衣说基可視情況經一或多個可相同或不 同且如本文所疋義之’’環系統取代基，，取代。合適單環環烧 基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及其_基團。合適多環㈣基之非限制性實 例匕括1 +氫奈基、降宿基、金剛烷基及其類似基團，以 及部分飽和之種類，諸如- ^ 耀居如一虱和基、四氫萘基及其類似基 團。 π環烯基”意謂包含約3至約1〇個碳原子、較佳約5至約1〇 個碳原子之含有至少一個碳碳雙鍵之非芳族單環或多環系 統。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可視情 況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之，，環系統取 代基”取代。合適單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯 基、環己烯基、環庚烯基及其類似基團。合適多環環烯基 之非限制性實例為降宿烯基。 伸環烧基係指相應二價環，其中與其他基團之連接點 包括所有位置異構體。 一 Μ烧基係指在兩個不同碳原子上經兩個經基取代之 烷基鏈。 n a烧基’’、，，二氟烷基”及"三氟烷基"意謂其中末端碳分 119752.doc -29- 200811186 別經1、2或3個氟原子取代之烷基鏈，例如_ c f -CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。 ”齒基"係指氟基、氯基、溴基或絲。較佳為氟基、氯 基或溴基，且更佳為氟基及氣基。 、 ’’鹵素’’意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氣及溴。 ”雜芳基"意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約 個環原子之芳族單環或多㈣統，其中—或多個環原子為 單獨或組合之除碳以外之元素’例如氮、氧或硫，其限制 條件為環不包括相鄰氧及/或硫原子。亦包括環氮之氮氧 化物，以及其中環氮經烷基取代以形成四級胺之化合物。 較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。”雜芳基，，可視情況經 一或多個可相同或不同且如本文所定義之"環系統取代基" 取代。雜芳基根名稱前之字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別 存在至少-個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氮原 子可視情況經氧化為相應氮氧化物。合適雜芳基之非限制 性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 啦咬酮（包括經N取代之吡啶酮）、異噁唑基、異嗟嗤基、 噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、 呋吖基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨，2,4_噻二唑基、吡 嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、羥吲哚基、萘啶基 (例如1，5或1，7)、吼啶幷[2,3]咪唑基、咪唑幷比啶 基、咪唑幷[2,1-b]噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷呋吖基、吲 °朵基、氮雜吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噻吩基、喹啉基、 味嗤基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、噻吩幷嘧啶基、吡咯 119752.doc -30- 200811186 幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、異喹啉基、苯幷氮雜吲哚基、 1，2,4-三嗪基 '苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、吡啶幷嘧啶 基、7-氮雜吲哚基及其類似基團。術語，，雜芳基"亦係指部 分飽和之雜芳基部分基團，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉 基及其類似部分基團。涵蓋所有位置異構體，例如2_吡啶 基、3_吡啶基及4-吡啶基。 術語”Het”由如上文所直接定義之單環、雙環及苯幷稠 合雜芳基例示。Het基團由碳環成員接合至B基團，例如 Het為2-吡啶基、3_吡啶基或2_喹啉基。Het環可在任何可 用環碳上經W基團取代；Het環上可存在丨至4個|取代基。 雜環基或雜環烧基”意謂包含約3至約丨〇個環原子、較 佳約5至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，^ 中裱系統中之一或多個原子為單獨或組合之除碳以外之元 素，例如氮、氧或硫。在環系統中不存在相鄰之氧及/或 硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基根名 稱前之字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、 乳或硫原子作為環原子。雜環基環中之任何·νη可以諸如 _N(B〇c)、-N(CBZ)、_Ν(丁os)基團及其類似基團之受保護形 弋存在，亦^為該等保護為本發明之部分。雜環基可視情 況銓或多個可相同或不同且如本文所定義之，，環系統取 代基”取代。雜環基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應 氮氧化物、硫氧化物或s，s-二氧化物。合適單環雜環基環 之非限制性實例包括_基、料咬基、㈣基、嗎 基、硫嗎琳基、°塞㈣基、1，3·二氧雜環己減、i，4· H9752.doc • 31 - 200811186 氧雜環己娱:基、四氫吱喃基 内醯胺、内酯及其類似物。 四氫嗟喃基、四氫售吩基、 子之環系統中，在與N、 ，且在與另一雜原子相鄰 舉例而言，在下環中： 應注意，在本發明之含有雜原 〇或S相鄰之碳原子上不存在羥基 之碳上不存在N或S基團。因此，

不存在直接連接至標記為2及5之碳的-0H。 亦應注意，在本發明之某些實施例中，認為諸如以下部 分基團之互變異構形式：

係等效的。 術語”雜螺環”係指含有3至5個碳原子及1或2個選自由 N、S及Ο組成之群之雜原子的螺環結構，其限制條件為雜 原子不相鄰。 烧胺基”意謂烧基-胺基，其中烧基如先前所述。與母體 部分之鍵結係經由胺基。 ’’烧胺基烧基”意謂烧基-胺基-烧基，其中烧基如先前所 述。與母體部分之鍵結係經由烷基。 H烷基環烷基烷基”意謂烷基_環烷基-烷基，其中烷基及 H9752.doc *32- 200811186 環烧基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烧基。 ，，烷基雜芳基’’意謂烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基如先 前所述。與母體部分之鍵結係經由雜芳基。 ’’烧基雜環烧基”意謂烧基-雜環烧基’其中烧基及雜環烧 基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由雜環烷基。 ，，烷氧基烷氧基烷基’’意謂烷氧基-烷基-〇-烷基，其中烷 氧基及烷基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烷基。 ”炔基烷基”意謂炔基-烷基-基團，其中炔基及烷基如先 前所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。與母體 部分之鍵結係經由烷基。合適炔基烷基之非限制性實例包 括炔丙基甲基。 ’’鹵烷基’’意謂函基-烷基-基團，其中烷基如先前所述。 與母體部分之鍵結係經由烷基。合適齒烷基之非限制性實 例包括氟甲基及二氟甲基。 ’’雜芳烷基”意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基及烷基 如先前所述。較佳雜芳烷基含有低碳烷基。合適芳烷基之 非限制性實例包括°比ϋ定基甲基及啥琳-3-基甲基。與母體部 分之鍵結係經由烷基。 π雜芳烯基”意謂雜芳基-烯基，其中雜芳基及烯基如先前 所述。較佳雜芳浠基含有低碳烯基。與母體部分之鍵結係 經由烯基。 π雜環烷基”或”雜環烷基烷基”意謂雜環基_烷基，其中雜 環基及烷基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烷基。 雜環烧氧基’’意謂雜環烧基基團’其中雜環烧基如 119752.doc -33- 200811186 先前所述。與母體部分之鍵結係經由醚原子。 ”雜芳基烷氧基烷基”意謂雜芳基-烷氧基烷基，其中雜芳 基及烷氧基烷基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烧 基。 π羥烷基”意謂HO-烷基-基團，其中烷基如先前所定義。 較佳羥烷基含有低碳烷基。合適羥烷基之非限制性實例包 括羥甲基及2-羥乙基。 "醯基’’意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團， 其中各個基團如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰 基。較佳醯基含有低碳烷基。合適醯基之非限制性實例包 括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 胺基烧基思谓胺基-烧基’其中烧基如先前所述。與母 體部分之鍵結係經由烧基。 方酿基思谓方基- C(O) -基團’其中芳基如先前所述。 與母體部分之鍵結係經由羰基。合適基團之非限制性實例 包括苯甲醯基及1-萘曱醯基。 ’’烯氧基’’意謂烯基基團，其中烯基如先前所述。與 母體部分之鍵結係經由鱗氧。 快乳基思谓快基-基團’其中快基如先前所述。與 母體部分之鍵結係經由醚氧。 π烷氧基”意謂烷基-〇-基團，其中烷基如先前所述。合 適烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、；丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵結係經由醚 氧。 119752.doc 34- 200811186 ”芳烷氧基’’意謂芳烷基-ο-基團，其中芳烷基如先前所 述。與母體部分之鍵結係經由氧原子。 ’’烷氧基烷基’’意謂烷基-0-烷基，其中烷基及烷基如先 前所述。合適烷氧基烷基之非限制性實例包括曱氧基甲基 及乙氧基甲基。與母體部分之鍵結係經由烷基。 ”芳氧基”意謂芳基-0-基團，其中芳基如先前所述。合 適芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體部 分之鍵結係經由醚氧。 π芳氧基烷基”意謂芳基烷基，其中芳基及烷基如先 前所述。合適芳氧基烷基之非限制性實例包括苯氧基甲基 及萘氧基曱基。與母體部分之鍵結係經由烷基。 ’’芳基烷氧基烷基’’意謂芳基-烷氧基烷基，其中芳基及烷 氧基烧基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烧基。 π芳烷氧基”意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基如先前所 述。合適芳烷氧基之非限制性實例包括苯甲氧基及1-或2-萘曱氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。 ”芳烯基’’意謂芳基-烯基-基團，其中芳基及烯基如先前 所述。與母體部分之鍵結係經由烯基。 ”烷硫基’’意謂烷基-S-基團，其中烷基如先前所述。合適 烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。與母體部分 之鍵結係經由硫。 ”芳硫基’’意謂芳基-S-基團，其中芳基如先前所述。合適 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母體部分 之鍵結係經由硫。 119752.doc -35- 200811186 ’’芳烷硫基’’意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基如先前所 述。合適芳烷硫基之非限制性實例為苯甲硫基。與母體部 分之鍵結係經由硫。 π烷氧羰基π意謂烷基-ο-co-基團。合適烷氧羰基之非限 制性實例包括曱氧羰基及乙氧羰基。與母體部分之鍵結係 經由羰基。 π芳氧羰基”意謂芳基-o-c(o)-基團。合適芳氧羰基之非 限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。與母體部分之鍵結 係經由羰基。 ”芳烷氧羰基π意謂芳烷基-o-c(o)-基團。合適芳烷氧羰 基之非限制性實例為苯甲氧羰基。與母體部分之鍵結係經 由羰基。 ”烷磺醯基’’意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中烷基 為低碳烷基之彼等基團。與母體部分之鍵結係經由磺醯 基。 π芳磺醯基”意謂芳基-S(02)-基團。與母體部分之鍵結係 經由績醯基。 ”環烯氧基”意謂環烯基-〇-基團，其中環烯基如先前所 述。與母體部分之鍵結係經由醚原子。 ”環烷基烷基’’意謂環烷基-烷基，其中環烷基及烷基如先 前所述。與母體部分之鍵結係經由烷基。 ’’環烷氧基’’意謂環烷基基團，其中環烷基如先前所 述。與母體部分之鍵結係經由醚原子。 ’’環烷氧基烷基”意謂環烷基-0-烷基，其中環烷基及烷 119752.doc -36- 200811186 基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烧基。 ’’鹵烧氧基炫基忍謂鹵基燒氧基烧基，其中燒氧基烧基 如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烷基。 ’’雜環烧乳基烧基意謂雜環基-烧氧基烧基，其中烧氧基 烷基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由烷基。 由二=表示之可選雙鍵意謂必須存在至少一單鍵，但可 存在雙鍵；當存在雙鍵時，R1G不存在。 當R4及R5與其所連接之氮接合形成環時，所形成之環為 1-吡咯啶基、1-哌啶基及1·哌嗪基，其中哌嗪基環亦可在4 位氮處經R7基團取代。 以上所述（例如其中）R4及R5據稱獨立地選自一群取代基 意謂當連接至相同氮時R4及R5經獨立選擇，亦意謂當R4或 R變數在分子中出現一次以上時，彼等出現經獨立選擇。 類似地母次出現之R或R14與相同Q環中之任何其他Rn 或R14不同。熟習此項技術者將認識到取代基之大小及性 質將影響可存在之取代基數目。 術語"經取代"意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定 基團之基團置換，其限制條件為在現有狀況下不超過指定 原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。僅若取代基及/ $變數之組合產生穩定化合物，則可許可該等組合。，,穩 疋化合物”或U結構"意謂足夠穩固從而以適用純度自 反應混合物分離而繼續存在且經調配為有效治療劑之化合 物。 σ 術吾現情況經取代”意謂經特定基團或部分基團之可選 119752.doc -37- 200811186 取代。 關於化合物之術語”分離，，或，，以分離形式，，係指該化合物 在自合成製程或天然來源或其組合分離後之物理狀態。關 於化合物之術語’’純化’’或”以純化形式”係指該化合物在自 本文所述或熟習此項技術者熟知之純化製程獲得後之物理 狀態’其純度足以可藉由本文所述或熟習此項技術者熟知 之標準分析技術表徵。 如價數要求所許可，式I化合物中之結構=表示可選 雙鍵，虛線為鍵或非鍵，從而產生雙鍵或單鍵；其限制條 件為當R3連接之碳為雙鍵之部分基團時，R3不存在。 亦應注意，假設本文之上下文、流程、實例及表中具有 不飽和價數之任何碳以及雜原子具有足夠數目之氫原子以 使價數飽和。 當化合物中之官能基稱為”受保護，，時，此意謂基團呈改 質形式，以在化合物進行反應時防止受保護位點發生不期 望之副反應。合適保護基將由習此相關技藝之人士及參考 標準教科書（諸如T. W· Greene等人，〜 orgam’c 办价以（1991)，Wiley，New Y〇rk)來識別。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或式工中 出現一次以上時，其每次出現時之定義與其他每次出現時 之定義不同。 如本文所用之術語"組合物"意欲涵蓋包含指定量之指定 成份之產物以及直接或間接源自指定量之指定成份組合的 任何產物。 119752.doc -38- 200811186 本發明化合物之前藥、溶劑合物及共晶體亦涵蓋於本文 中。如本文所用之術語’’前藥”表示在投與至受檢者時經代 謝或化學過程之化學轉化而產生式I化合物或其鹽及/或溶 劑合物之化合物，即藥物前驅體。關於前藥之論述係於τ· Higuchi及 V· Stella，Pro-iirwgs 似 (1987) A.C.S. Symposium Series 之第 14 卷及 Edward B_ Roche編之 Carrz.ers ζ·π Drwg Des/g·”，（1987)

American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供，二者均以引用的方式併入本文中。 ”溶劑合物’’意謂本發明之化合物與一或多種溶劑分子之 物理性締合。此物理性締合包括不同程度之離子鍵結及共 價鍵結，包括氳鍵結。在某些情況下，例如當一或多種溶 劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物可分離。”溶 劑合物π包含溶液相及可分離之溶劑合物。合適溶劑合物 之非限制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽及其類似物。’’水合 物π為溶劑分子為η2ο之溶劑合物。 共晶體為藉由將活性醫藥中間物與對組合形式產生結晶 性之惰性分子組合所形成之結晶超結構。視共晶體之性質 而定，通常在二羧酸（諸如反丁烯二酸、丁二酸等）與鹼性 胺（諸如本發明之化合物I所表示之鹼性胺）之間以不同比例 形成共晶體。（Rmenar，J· F·等人 J dm. C/zem· iSoc. 2003, 725, 8456)° ’’有效量’’或”治療有效量”意謂描述本發明之化合物或組 合物有效作為凝血酶受體拮抗劑且因此產生所需治療、改 119752.doc -39- 200811186 善、抑制或預防作用之量。 式I化合物可形成亦在本發明範疇内之鹽。應瞭解，除 非另外指明，否則本文式I化合物之相關物包括其鹽之相 關物。如本文所用之術語π鹽’’表示與無機酸及/或有機酸形 成之酸式鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽。 此外，當式I化合物含有鹼性部分（諸如（但不限於）吡啶或 咪唑）及酸性部分（諸如（但不限於）羧酸）時，可形成兩性離 子内鹽’’）且其包括於如本文所用之術語π鹽’’中。雖然其 他鹽亦適用，但醫藥學上可接受（亦即無毒性、生理學上 可接受）之鹽為較佳。式I化合物之鹽例如可藉由使式I化合 物與一定量之酸或鹼（諸如等量）在諸如鹽在其中沉澱之介 質中或在水性介質中反應，繼而凍乾而形成。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘 磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及 其類似物。此外，例如由Ρ· Stahl等人，Camille G·(編） Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties，Selection 训d t/w· (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge 等人， Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19； P.

Gould， International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry 119752.doc -40- 200811186 (1996)，Academic Press，New York 及在 77ze Oawge 5ooA:(Food & Drug Administration, Washington，D.C·在其網 站上）中論述一般認為適於自驗性醫藥組合物形成醫藥學 上可用之鹽的酸。此等揭示内容以引用的方式併入本文 中。 例示性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉、鋰及舒 鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣及鎂鹽）、與有機鹼（例如有機胺） 形成之鹽（諸如二環己胺、第三丁胺）及與胺基酸（諸如精胺 酸、離胺酸及其類似物）形成之鹽。鹼性含氮基團可經諸 如低碳烷基齒化物（例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化 物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、二乙基及二丁 基硫酸鹽）、長鏈i化物（例如癸基、月桂基及硬脂酿基氯 物/臭化物及破化物）、芳烧基鹵化物（例如苯甲基及苯 乙基/臭化物）及其他之藥劑四級化。 貝』所有㈣酸式鹽及驗式鹽均為本發明料内之醫藥 子上可接又之鹽’且認為所有酸式鹽及鹼式鹽等同於為達 成本發明目的之游離形式之相應化合物。 … 式I化合物及其蹿、、、交节丨 ^ 孤/合劑合物、共晶體及前藥可以其互 變H式（例如㈣胺或亞胺基㈣存在 互變異構形式均作為本發明之部分涵蓋於本文中。 二同位置異構體(諸如…基及…基)，本發明之 範弩内涵蓋本發明养人^ s月之 劑合物、共晶體及」（包括該等化合物之彼等鹽、溶 晶體⑽:體：^ ”冓體（例如，幾何異構體、光學異構體 119752.doc -41- 200811186 八類似物）’諸如因各種取代基上之不對稱碳而存在之 體”構體&括對映異構形式（甚至在不存在不對稱碳 夺可存在之對映異構形式）、外消旋形式、滞轉異構體及 非對映異構形式。舉例而言，本發明化合物之個別立體異 體可大體上不包含其他異構體’或可(例如)以外消旋體 形式混合或與所有其他或其他經選擇之立體異構體混合。 本：明之對掌性中心可具有如細C 1974 ReCommendati〇ns 所定義之S或R組態。預期術語"鹽”、"溶劑合物"、"前藥” 及其類似物之使用同樣應用於本發明化合物之對映異構 體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構 體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物及前藥。 共晶體 預期式I化合物及式I化合物之鹽、溶劑合物 如藥之多晶形式包括於本發明中。 式I化合; 本發明之化合物具有藥理學性質· _ 砰曰之，八1化1 了為適用作凝血酶受體拮抗劑之降_第二喜巴辛衍生物。 本發明之化合物具有至少一個不對 %反原子，且因此 期所有異構體（包括式⑴化合物之對映異構體、立體里 體、旋轉異構體、互變異構體及外消旋體(在其存在” :兄下))為本發明之部分。本發明包括純形式及混雜物： (，括外消旋混合物)之…異構體。異構體可使/ :’藉由使光學純或光學富集之起始物質反應或心 ，合物之異構體來製備。例如當存在雙鍵時；： Γ包括幾何異構體。無論結晶或非晶形，亦涵蓋= Ό物之多晶形式為本發明之部分。 A (1) U9752.doc -42 200811186 熟習此項技術者應瞭解，對於某些式〗化合物而言 種異構體將比其他異構體展示更大之藥理學活性。 本發明之典型較佳化合物具有以下立體化學： Ο Ο μ

其中具有絕對立體化學之化合物為更佳。 熟習此項技術者應瞭解，對於某些式〗化合物而言，一 種異構體將顯示比其他異構體更大之藥理學活性。 本發明之化合物係藉由兩步驟程序來製備，其中自醇中 間物合成由所形成之環。用於製備其中 Y為-c(o)-之化合物之方法由Espin〇等人描述於心以冰 /从編，40, 3 (2001)，第598_600頁中，且用於製備 其中Y為-S〇2_之化合物之方法由ESpino等人描述於j. 乂所 C/zd Soc·，123 (2001)，第 6935-6936頁中。 醇中間物可藉由 US 6,063,847、US 6,326,380、US 6,645,987及美國專利第10/271715號（所有專利均以引用的 方式併入本文中）之任一者中所揭示之方法而獲得。 以下為製備起始物質及式I化合物之實例。在程序中， 使用下列縮寫·· rt 室溫 Ac 乙醯基 Me 甲基 119752.doc 200811186

Et 乙基 ph 苯基 tlc 薄層層析法 實例1

於至酿下將化合物H0 32 g，〇 76 _〇1，如6,㈤，⑷ 中所述製備；參見實例4D)與CH2C12(10 ml)中之三氯_乙醯 基異氰酸酯（0.12 ml, 1.5當量）攪拌15 min。使混合物真空 濃縮。將殘餘固體溶解於MeOH(10 ml)中且以K2c〇3(1〇 mg)處理。將混合物於室溫下擾拌45 min，以ch2C12(75 ml)稀釋’且以ΝΗαΐ(飽和）洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4) 且真工丨辰細。經以EtOAc-CH2Cl2( 15_85)作為溶離劑之♦膠 管柱進行殘餘物之急驟層析，產生化合物2(0.25 g，71%)。 MS(ESI) m/z 465·1(ΜΗ+)。 119752.doc -44- 200811186 步驟2 : 以 CH2C12(10 ml)中之 MgO(48 mg， 5 當量）、 PhI(OAc)2(185 mg，3 當量）及 Rh2(Oac)4(20 mg，0·2 當量）使 化合物2(0.11 g，0.24 mmol)回流20 h。過遽混合物且真空 濃縮濾液。以濃氨水-EtOAc-CH2Cl2(0.1-15-85)作為溶離劑 進行殘餘物之製備性TLC分離，產生標題化合物（50 mg)。 MS (ESI) m/z 463.1 (MH+)。 實例2

使用類似於實例1之程序，但以US 6,645,987中實例 8CLA之醇起始來製備標題化合物。MS (LCMS) m/z 444 (MH+)。 使用實例2之程序，亦自適當起始物質來製備以下化合 物： 實例3 :

MS (LCMS) m/z 437 (MH+) 119752.doc •45- 200811186 實例4 :

MS (LCMS) m/z 437 (MH+) 實例5 :

MS (LCMS) w/z 444 (MH+) 0 本發明之其他實施例包括投與式I化合物與至少一種其 他藥劑。所預期之其他藥劑為原子組成或排列與式j化合 物不同之藥劑。可與本發明之新穎化合物組合使用之其他 藥劑包括適用於治療血栓症相關疾病的藥物，該等疾病包 括血栓症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、狹心症、血 官生成相關病症、心律不整、心血管或循環疾病或病況、 心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風、血栓栓 塞性中風、周邊血管疾病、腦缺血、類風濕性關節炎、風 濕病、星狀纖維增生嗜、腎、肺或腸道之纖維化病症、 119752.doc -46- 200811186 全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、骨f疏鬆症、絲球 體腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管内穩衡 作用、腎缺血、膀胱發炎、糖尿病、糖尿病,時經病變、、 腦中風、腦缺血、$炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經 病變及/或惡性腫瘤、神經退化性及/或神經毒性疾病、病 況或損傷、發炎、哮喘、青光眼、黃斑退化、牛皮癣 肝、腎或肺之内皮細胞功能不良症、肺及胃腸道之發炎病 症、呼吸道疾病或病況、放射性纖維化、内皮細胞功能不 良、牙周病或創傷或脊髓損傷或其症狀或結果以及凝血酶 及其受體在其中起病理學作用之其他病症。 合適心血管藥劑係選自由前列凝素A2生物合成抑制劑、 則列凝素拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環加氧酶抑制劑、 血管收縮素拮抗劑、内皮素拮抗劑、磷酸二輯酶抑制劑、 血管收縮素轉化酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、抗凝 劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑及Gp IIb/IIIa拮抗劑組成 之群。 與本發明之新穎化合物組合使用之較佳類型藥物為前列 凝素A2生物合成抑制劑、Gp IIb/IHa拮抗劑、前列凝素拮 抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環加氧酶抑制劑、血管收縮素 拮抗劑、内皮素拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、中性 肽鏈内切酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑及血小板凝集抑制 劑。 詳言之，合適心血管藥劑係選自由阿司匹林（aspirin)、 塞曲斯特（seratr〇dast)、〇比啶甲醯胺（picotamide)A雷馬曲 119752.doc -47- 200811186 班（ramatroban)、氯 σ比格雷（clopidogrel)、美儂西康 (meloxicam)、羅非昔布（rofecoxib)、塞内昔布（celecoxib)、 線沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)、坎地沙坦 (candesartran)、厄貝沙坦（irbesartran)、氯沙坦（losartan)、依 普羅沙坦（eprosartan)、替。坐生坦（tezosentan)、米利酮 (milrinoone)、依諾昔酮（enoximone)、卡托普利（captopril)、 依那普利（enalapril)、依拉普利特（enaliprilat)、螺普利 (spirapril)、喧那普利（quinapril)、培 σ朵普利（perindopril)、 雷米普利（ramipril)、福辛普利（fosinopril)、群多普利 (trandolapril)、賴諾普利（lisinopril)、莫西普利（moexipril)、 貝那普利（benazapril)、坎沙曲（candoxatril)、依卡曲爾 (ecadotril)、希美加群（ximelagatran)、豐德派靈（fondaparin)、 依諾派靈（enoxaparin)、氯嗟喚（chlorothiazide)、氫氣°塞口秦 (hydrochlorothiazide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、吱嗟米 (furosemide)、胺氯 σ比脒（amiloride)、阿昔單抗（abciximab)、 埃替菲巴肽（eptifibatide)、帕蘇格爾（parsugrel)及法安明 (fragmin)組成之群。 阿司匹林、卡格瑞樂（cangrelor)、氯°比格雷硫酸氫鹽、 帕蘇格爾及法安明尤其較佳適用於組合中。 當本發明包含式I化合物與另一藥劑之組合時，兩種活 性組份可同時或依次共投與，或可投與包含式I化合物及 另一藥劑於醫藥學上可接受之載劑中之單一醫藥組合物。 組合之組份可以任何習知劑型（諸如膠囊、錠劑、散劑、 藥包、懸浮液、溶液、栓劑、鼻部喷霧等）個別或一起投 119752.doc -48 - 200811186 與。其他藥劑之劑量可由公開之物質來決定，且可為每次 給藥 1 mg至 1〇00 mg。 在本說明書中，術語，，至少一種式丨化合物”意謂在醫藥組 合物或治療方法中可使用一至三種不同之化合物。較 佳使用一種式I化合物。類似地，術語”一或多種其他心血 管藥劑”意謂可與式〗化合物組合投與一至三種其他藥物； 較佳地’與式j化合物組合投與一種其他化合物。其他藥 劑可與式I化合物依次或同時投與。 對於自本發明所述化合物製備醫藥組合物而言，醫藥學 上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。散劑及錠劑 可包含約5%至約95%之活性成份。合適固體載劑在此項技 術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石 '糖或乳糖。錠 劑、散劑、藥包及膠囊可用作適合經口投藥之固體劑型。 酉藥學上可接受之載劑實例及製造各種組合物之方法可見 於 A. 編The Science and Practice of Pharmacy，第 20版 ’（2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore， MD中。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。對於非經腸注 射而言，可提及之實例為水或水-丙二醇溶液，或對於口 服溶液、懸浮液及乳液而言，可提及之實例為添加甜味劑 及遮光劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及散劑形式之固體， 其可與醫藥學上可接受之載劑（諸如惰性壓縮氣體，例如 119752.doc -49- 200811186 氮氣）組合。 亦包括固體形式製劑，預期其在使用前快速轉化為液體 形式製劑以用於經口或非經腸投藥。該等液體形式包括溶 液、懸浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳 貧、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式且可包括於如此項技 術中！知之為達成此目的之基質或儲集器類型的經皮貼片 中0 化合物較佳經口投與。 醫藥製劑較佳為單位劑型。以此形式，製劑經再分為含 有適當活性組份量(例如達成所需目的之有效量)之合適尺 寸的單位劑量。 早位劑1製劑中活性化合物之量可變化或根據特定應用 在勺1 mg至約15〇 mg2間調節，較佳為約工至約乃 mg，更佳為約1 mg至約5〇 mg。 所用之準確劑1視患者需要及所治療病況之嚴重程度而 f化。針對特定情況決定合適給藥方案在此項技術之技術 摩巳圍内彳便起見，總的每曰劑量可分開且在一天中視需 要逐份投與。 根據主治醫師考慮諸如患者年齡、病況及尺寸以及所治 療症狀之嚴重程度的因素進行判斷來調節本發明之化合物 或/、w藥子上可接受之鹽的投藥量及投藥頻率。用於 、二j又藥之典型推薦每曰劑量方案可介於約丨毫克/天至約 名克/天之間、較佳為i毫克/天至75毫克，天，以2至4次 119752.doc 200811186 分次給藥。 當以獨立組合物之形式投與獨立之式1化合物及其他藥 劑時，其可於一套組中提供，該套組於一單獨封裝中包含 一個於醫藥學上可接受之載劑中包含式1化合物之容器及 另一於醫藥學上可接受之載劑中包含另一心血管藥劑之容 器，其中式I化合物及另一藥劑以使組合治療有效之量存 在。例如當組份必須以不同時間間隔投與時或當其為不同 劑型時，套組有利於投與組合。 式I化合物之活性可藉由以下程序來測定。 凝血酶受艎拮抗劑之活體外測試程序： [3H】haTRAP之製備 將 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2_Y)-NH2(1.03 mg)及 1〇% pd/C(5 07 mg)懸浮於DMF(250 μΐ)及二異丙基乙胺（1〇 μΐ)中。將容器 連接至氚引線，於液氮中冷凍且抽空。接著向燒瓶中添加 氚氣（342 mCi)，將其於室溫下攪拌2小時。反應完成時， 移除過量氚且將所反應之肽溶液以DMF(〇.5 ml)稀釋且過 濾以移除催化劑。將所收集之粗肽的DMF溶液以水稀釋且 冷凍乾燥以移除標記氚。將固體肽再溶解於水中且重複冷 凍乾燥過程。將經氚化之肽（[3H]haTRAP)溶解於0.5 ml 0.1%之TFA水溶液中且藉由使用下列條件之HPLC純化： 管柱，VydacTM C18，25 cm><9.4 mm I.D.;移動相，（A)水 中之 0.1% TFA，（B)CH3CN 中之 0.1% TFA ;梯度，（A/B)為 100/0至40/60歷經30 min ;流動速率，5 ml/min ;偵測， 215 nm下之UV。如由HPLC分析，[3H]haTRAP之放射化學 119752.doc -51- 200811186 純度為99%。獲得比活性為18.4 Ci/mmol之14.9 mCi批料。 血小板膜之製備 使用 Natarajan 等人（Natarajan 等人，Int· J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995))之修正方法自 20 單位由 North Jersey Blood Center(East Orange，NJ)在 48 小時收集 期間所獲得之血小板濃縮物來製備血小板膜。所有步驟均 在經批准之生物危害安全條件下於4°C下進行。於4°C下將 血小板以100 X g離心20分鐘以移除紅細胞。傾析上清液且 以3 000 X g離心15分鐘以粒化（pellet)血小板。將血小板再 懸浮於 10 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、5 mM EDTA中至200 ml總體積且以4400 x g離心10分鐘。其他重 複此步驟兩次。將血小板再懸浮於5 mM Tris-HCl(pH 7.5)、5 mM EDTA中至約30 ml最終體積且在DounceTM均化 器中經20次衝程來均化。將膜以41，000 x g粒化，再懸浮 於 40-50 ml 20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA、0.1 mM二硫蘇糖醇（dithiothreitol)中，且將10 ml等分試樣於液 氮中冷凍並儲存於-80°C下。為完成膜製備，將等分試樣 解凍、彙集且以5次衝程之Dounce均化器均化。將膜粒化 且在10 mM三乙醇胺-HCl(pH 7·4)、5 mM EDTA中洗滌3 次，且再懸浮於 20-25 ml 50 mM Tris-HCl(pH 7·5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA及1% DMSO中。將膜之等分試樣於液 氮中冷凍且儲存於-80°C下。使膜穩定至少3個月。20單位 之血小板濃縮物通常產生250 mg膜蛋白。藉由勞裏檢定法 (Lowry assay)(Lowry 等人，J· Biol· Chem·，193:265-275 119752.doc -52- 200811186 (1951))測定蛋白濃度。 高產量凝血酶受體放射性配位子結合檢定 使用 Ahn 等人（Ahn 等人，Mol· Pharmacol” 51:350-356 (1997))之修正凝血酶受體放射性配位子結合檢定來篩檢凝 血酶受體拮抗劑。在96孔Nunc培養盤（目錄號269620)中以 200 μΐ之最終檢定體積來進行檢定。在結合缓衝液（50 mM Tris-HCl(pH 7·5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.1% BSA)中將jk小板膜及[3H]haTRAP分別稀釋至0.4 mg/ml及 22.2 nM。將測試化合物之儲備溶液（10 mM於100% DMSO 中）進一步稀釋於100% DMSO中。除非另外指明，否則向 各孔中添加10 μΐ經稀釋之化合物溶液及90 μΐ放射性配位 子（最終濃度為5% DMSO中之10 ηΜ)，且藉由添加100 μΐ 膜（每孔40 pg蛋白）起始反應。5%之DMSO未顯著抑制結 合。以3種濃度（0.1、1及10 μΜ)測試化合物。覆蓋培養盤 且在室溫下於Lab-Line™滴定盤震盪器上輕緩渦旋混合1小 時。將Packard UniFilter™ GF/C過濾盤於0.1%聚乙烯亞胺 中浸泡至少1小時。使用Packard FilterMate™ Universal收 集器收集經培育之膜且以300 μΐ冰冷50 mM Tris-HCl(pH 7·5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA快速洗務4次。向各孔中 添加MicroScint™ 20閃爍混合液（25 μΐ)，且於Packard TopCountTM微定量盤式閃燦計數器上計數培養盤。特異性 結合定義為總結合減去在過量（50 μΜ)未經標記之haTRAP 存在下所觀測之非特異性結合。由以下關係式計算由 [3H]haTRAP之化合物抑制結合凝血酶受體之百分比： 119752.doc -53- 200811186 抑制% =總結合-在測試化合物存在下之結合x 100 總結合-非特異性結合 物質 A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 及 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2係由AnaSpec Inc.(San Jose，CA)常規合成。此等肽之 純度大於95%。說氣（97%)購自 EG&G Mound，Miamisburg， Ohio。隨後負載氣體且儲存於IN/US Systems Inc. Trisorber 上。MicroScint™ 20 閃爍混合液自 Packard Instrument Co.獲得。 大麻鹼CB2受體結合檢定 使用進行少量修改之Showaiter等人（1996，J· Pharmacol Exp Ther_ 278(3)，989-99)之程序進行與人類大麻鹼CB2受 體之結合。所有檢定均以100 μΐ之最終體積進行。將測試 化合物於DMSO中再懸浮至10 ηΜ，接著連續稀釋於50 mM Tris(pH 7.1)、3 mM MgCl2、1 mM EDTA、50% DMSO 中。接著將各稀釋樣品之等分試樣（ίο μΐ)轉移至96孔微量 滴定盤之各孔中。將來自人類CB2轉染之CHO/Ki細胞 (Receptor Biology，Inc_)之膜再懸浮於結合緩衝液（50 mM Tris(pH 7.1)、3 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.1%無脂肪酸 之牛血清白蛋白）中，接著添加至結合反應（每次檢定為50 μΐ中約15 pg)中。藉由添加稀釋於結合緩衝液中之[3H] CP-55，940(比活性=180 Ci/mmol ; New England Nuclear， Boston，Mass)起始反應。結合反應中之最終配位子濃度為 0.48 ηΜ。於室溫下培育2小時後，藉由經預先處理（0.5% 119752.doc -54- 200811186 聚伸乙基亞胺；Sigma Ρ·3143)之GF-C過濾盤（UniHlter-96, Packard)過濾，使用TomTec™ Mach 3U 96孔細胞收集器 (Hamden，Ct)收集膜。將培養盤在100 μΐ結合缓衝液中诜滌 10次，且使膜風乾。在添加Packard Omniscint™ 20閃燦流 體後，使用TopCount™ NXT微定量盤式閃爍及發光計數器 (Luminescence Counter)(Packard, Meriden，Ct)來定量膜上 之放射能。使用 PrismTM 20b(GraphPad軟體，San Diego, C a)進行非線性回歸分析。 使用上述測試程序，發現式I之代表性化合物具有1 nM 至1000 nM，較佳1 nM至100 nM，更佳1 nM至5 0 nM之凝 血酶受體IC5G值（亦即，觀測到凝血酶受體之50%抑制時之 濃度）。 119752.doc -55-

Claims (1)

1. 200811186 十、申請專利範圍： 1· 一種由結構式I表示之化合物：

   或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中： 如價數要求所許可，表示雙鍵或單鍵；其限制條 件為當R1G連接之碳為雙鍵之部分基團時，R1G不存在； B 為-(CH2)n3_、-(CH2)-〇_、-(Ch2)S_、-(CH2)-NR、、 _C(0)NR、、-NR6C(0)·、、-(CH2)n4CR12 = CRl2a(CH2)n5-或-(CH2)n4CSC(CH2)n5-，其中 n3 為(M，…及心 獨立地為〇_2，且R12及Rl2a獨立地選自由氫、烷基及 鹵素組成之群； A、E G、J及Μ係獨立地選自由_n(R54)·、_(crir2) 及刪2'组成之鮮；其 所選擇A、E、G、不會產生相鄰之氧或 各11為〇、1或2，其限制條件為n變數之和為：、2或3 X 為-〇-、-C(C〇_ 或一 N(R15)· ; ^ ¥為4(〇)-或-S02-; 119752.doc 200811186 Het為5至14個原子之單環、雙環或三環雜芳基，該等 原子由1至13個碳原子及1至4個獨立地選自由N、〇及8組 成之群之雜原子構成，其限制條件為在雜芳基中不存在 相郇之氧原子或硫原子，其中環氮可與烷基形成N_氧化 物或四級基團，其中Het利用碳原子環成員連接至B，且 其中Het基團經1至4個W部分基團取代，其中各w獨立地 選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷 基、雜環烷基、經烷基或烯基取代之雜環烷基、烯基、 R -芳烷基、R21-芳基-烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳 烯基、羥烷基、二羥烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、二_ (烧基）-胺基院基、硫烧基、烧氧基、烯氧基、鹵素、 NR4R5、-CN、-OH、-C(0)0R17、-COR16、-〇s(〇2)CF3、 -CH2OCH2CF3、烷硫基、-C(0)NR4R5、-OCHR6-苯基、苯 氧基烷基、-NHCOR16、-NHC(0)0R16、-NHS02R16、聯 苯基、-OC(R6)2COOR7、-〇C(R6)2C(0)NR4R5、經烷基、 胺基或_NHC(0)0R17取代之烷氧基、R21-芳基、r2i_雜芳 基、視情況經-NR^R2、-NWCOR2、-NR^CONR^R2、 -NR1C(0)〇R2 > -NR1S(0)2R2 ' -NR1S(〇)2NR1R2 > -qCOOR1、-CONFER2、雜芳基、羥烷基或-s(0)2-烷基 取代之烷基；或-C(0)NR4R5組成之群；其中Het環上之 相鄰碳可視情況與亞甲二氧基形成環； R1及R2獨立地選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、 二氣烧基、壤烧基、稀基、烧乳基、方烧基、芳稀基、 雜芳烷基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺 119752.doc 200811186 基烧基、芳基及硫烧基組成之群，·或 當R1及，接至氮時，一起形成具有4·個原子之 單環或雙環雜環，其中W個雜原子係選自办、善、 -S-、-S⑼-、-8(0)2_及_c(〇)_，其限制條件為认〇環原 子彼此不相鄰，其中該雜環未經取代或經一或多個選自 烧基、鹵素、經基1氧基、芳氧基及芳烧氧基之基團 取代； R3為Η、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、 芳基或雜芳基； η7為0或1 ; R6為氫、院基或苯基； R7為氫或烷基； R8及R15獨立地選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、 二氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳浠基、 雜芳烷基、雜芳烯基 '羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺 基烧基、方基及硫烧基组成之群； 各R13獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵烷基、齒 素、_(CH2)n6NHC(0)0R16b、-(CH2)n6NHC(0)R16b、 -(CH2)n6NHC(0)NR4R5、-(CH2)n6NHS02R16、 -(CH2)n6NHS02NR4R5 及-(CH2)n6C(0)NR28R29，其中〜為 各R14獨立地選自由氫、烷基、-OH、烷氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、_素、 鹵烧基、-(CH2)n6NHC(0)OR16b、-((：Η2)η6ΝΗ(：(0)Ι11615、 119752.doc 200811186 _(CH2)n6NHC(〇)NR4R5、-(CH2)n6NHS02R“、 -(CH2)n6NHS02NR4R5及-(CH2)n6C(0)NR28R29、组成之群， 其中n0為0-4;其中R4及r5獨立地選自由氫、烷基、苯 基、苯甲基及環烷基組成之群；或R4&R5可與其所連接 之氮一起形成環，其中由R4及R5形成之該環視情況經 =0、OH、OR1 或_(：(0)0!!取代；或 R及R14—起形成具有3-6個環原子之螺環或雜螺環， 其中該雜螺環含有2至5個碳環原子及1或2個選自由〇、s 及N組成之群之雜環原子； R16獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群； Rl61立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之 群； R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烧基-、r22-〇_c(C〇-烧基·、環烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、鹵烷基、烯 基、經齒基取代之烯基、炔基、經函基取代之炔基、 R21-雜芳基、（R21-雜芳基）_烷基·、（R2L雜環烷基烷基· 、R28R29N-烷基-、r28r29N-C(0)-烷基-、R28R29N- c(0)0-烷基 _、R28〇C(〇)N(R29)·烷基、r28s(〇)2N(r29)_ 烷基-、r28r29n-c(o)-n(r29)-烷基-、r28r29n- S(〇)2N(R29)_ 烷基-、r28_c⑴)n(r29> 烷基-、R28R29N- S(0)2•烷基-、hos(o)2-烷基-、（oh)2p(o)2•烷基-、R28-S-烧基-、R28_S(〇)2_烷基_或羥烷基； R17獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群； R18及R19為氫、烧基、芳基、R2i-芳基、雜芳基、環烧 119752.doc -4- 200811186 基、雜環基、烷氧基烷基、_烷氧基烷基、芳氧基烷 基、芳基烷氧基烷基、雜芳氧基烷基'雜芳基烷氧基烷 基、環烷氧基烷基、（雜環基）烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烧基、-S(0)2-烷基、-C^NI^NR1!^或經一或兩個選自 環烷基、鹵素、羥基、-NRiR^-NR^CCCOR2、 -NR1C(0)NR1R2 . -NR1C(0)〇R2 . -NR1S(0)2R2 . -NRWOhNRV、-C(0)0H、-qCOOR1 及-C^NRi2 之 部分基團取代之烷基；或 R18及R19與其所連接之氮一起形成具有4至1〇個原子之 單環或雙環雜環，其具有1-3個選自-〇-、、-S-、 -S(O)-、-S(0)2-及-C(O)-之雜環原子，其限制條件為s及 〇原子彼此不相鄰，環未經取代或經一或多個選自烧 基、i素、羥基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基、 -NR'R2 > -NR^OR2 ^ -NR1C(0)NR1R2 ^ -NR1C(0)0R2 . -皿七⑼#2、-NRWC^NWR2、-qCOOR1、-CONRV及經 -NR^2 > -NR^OR2 > -NR^ONR^2 ^ -NR1C(0)0R2 > -NR^SCOhR2、-NRWOhNP^R2、-(:(0)0111 或-CONFER2取代之 烧基的基團取代； R21為1至3個部分基團，且各r2i獨立地選自由氫' -CN、-CF3、-0CF3、_ 素、-N02、烷基、-OH、烷氧 基、烧胺基-、二-(烧基）胺基-、_NR25R26烧基-、羥烷基_ 、-C(0)OR17、_c〇r17、-NHCOR16、_NHS(0)2R16、 ，C(NH)-NH2、-NHS(0)2CH2CF3、-C(0)NR25R26、-NR25- c(o)-nr25r26、-S(0)r16、-s(〇)2Rl6、_sr16、 119752.doc 200811186 -S02NR4R5及-CONR4R5組成之群；或兩相鄰R21部分基團 可形成亞甲二氧基； R22為氫、烷基、苯基、苯甲基、-COR16、-CONR18R19、 -COR23、-S(0)R31、-S(0)2R31、-S(〇2)NR24R25 或-C(0)0R27 ; Λ R23為，其中R35及R36獨立地選自由氫、烷基及 經R37取代之烷基組成之群；其中R37係選自由110-、118-、CHe-、-NH2、苯基、對羥苯基及吲哚基組成之群； 或R23為烷基、iS烷基、烯基、_烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、經1至3個選自由烷氧基烷基、烷基、鹵 素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-NRl2、 -NR^CO)^ > -NR1C(0)NR1R2 ^ -NR1C(0)0R2 - -NR1S(0)2R2 > -Nf^SCOhNI^R2、-CCCOOR1 及-CONFER2組成之群之取代基 取代之環烷基；芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基、經 -NWR2、-NR^COR2、-NR^CONRiR2、-NRACOOR2、 -NR1S(02)R2 ' -NR1S(02)NR1R2 > -C(0)0R1 - -CONR^2 及- SO3H取代之烧基； R24、R25及R26獨立地選自由氫、烷基、_烷基、烯 基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、_環烷基、烷氧基 烧基、經基及烧氧基組成之群； R27為1至3個部分基團，且各r27係選自由氫、烧基及 環烧基組成之群，其中R27視情況經-OH、-C(0)0H、鹵 素及烷氧基取代； R28及R29獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、芳烷基、 119752.doc -6- 200811186 雜芳基、雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環基、雜 環基烧基及函烧基組成之群；或 R28及R29—起形成具有3_6個環原子之螺環或雜螺環； R32及R33獨立地選自由氫、R34_烷基、r34•烯基、 炔基、R G-雜環烷基、r38_芳基、R3、芳烷基、ΚΙ環俨 基、R42-環烯基、-OH、-OC(〇)r43、⑴）QR 二二 -C(0)R43、-C(〇)NR43R “、-NR43R44、nr43c(⑺ R44、 -nr43c(o)or“、-nr43c(o)nr“r45、_nh ―一”·烧氧基、R”—稀氧基、(x氧 基、R40·雜環烷氧基、r42_環烷氧基、R4、環烯氧基、 R42-環烷基-NH-、-NHS02NHRi6及-Ci^noru)組二之 群； 或R32及R33組合形成以下環結構q : R10

   其中： R9為氫、OH、烷氧基、鹵素或鹵烷基； Q為具有4-8個原子之經R取代之稠合芳環、經R取代之 稠合雜芳環、經R取代之稠合雜環，該等原子含有丨_3個 選自〇、8、8(〇)、8(〇)2及咖2之雜原子，其限制條件 為s與0不可彼此相鄰；或 Q為 119752.doc 200811186

   其中R10及R"獨立地選自由R1、氣烧氧基、二氟燒氧 基、三氟烷氧基、環烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、芳烯 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、羥烷氧基、烷氧 基烷氧基、胺基烷氧基、芳氧基及硫烷氧基組成之群， 其限制條件為當環Q為芳族環且具有尺1()及Rll之碳原子由 雙鍵連接時，R1G及R11不存在； R為1至5個部分基團，且各尺獨立地選自由氫、烷基、 鹵素、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、 _COR16、-C(0)〇R17、-C(0)NR4R5、_S〇R16、-S(02)R16、 -NR COR16a、-NR16C(〇)〇R16a、_NRi6c〇NR4R5、 -nr16s(o2)nr4r5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷 基、烯基、芳烧基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基、 經烧基、胺基烧基、芳基及硫烧基組成之群； R34為1至3個部分基團，且各R34獨立地選自由氫、鹵 素、-OH、烷氧基、R47 -芳基、烷基_c(〇)_、烯基 -C(O)-、炔基-C(O)-、雜環烷基、環烷基、R39_環烯 基、-0C(0)R43、-C(0)〇R43、_C(〇)R43、_c(〇)NR43R44、 119752.doc 200811186 -nr43r44、_nr43c(o)r44、-nr43c(o)nr44rc、_NHS〇2R43、 -0C(0)NR43R44、R39-烯氧基、R39_炔氧基、r4〇_雜環烷氧 基、R42-環烷氧基、R42-環烯氧基、環烷基_nh_ 、-NHS02NHR16及-CH(=NOR17)組成之群； R38為1至3個部分基團，且各R38獨立地選自由氫、雜 壞烧基、_ 素、-(11(0)01148、-CN、-C(0)NR49R5〇、 -NR51C(0)R52、-OR48、環烷基、環烷基烷基、烷基環 烧基烧基、函烷基環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基及 R52-雜芳基組成之群；或相鄰環碳上之兩個R38基團形成 稠合亞甲二氧基； R39為1至3個部分基團，且各r39獨立地選自由氫、鹵 素及烧氧基組成之群； R40為1至3個部分基團，且各獨立地選自由氫、R4i_ 烧基、R41·烯基及r41-炔基組成之群； R41為氣、-OH或烧氧基； R42為1至3個部分基團，且各r42獨立地選自由氫、烷 基、-OH、烧氧基及鹵素組成之群； R43、R44及R45獨立地選自由氫、烷基、烷氧基烷基、 R38-芳烷基、R46-環烷基、R53-環烷基烷基、R38_芳基、 雜環烧基、雜芳基、雜環烷基烷基及雜芳烷基組成之 群； R46為氫、烷基、羥烷基或烷氧基； R為1至3個部分基團，且各R47獨立地選自由氫、炫 基、·ΟΗ、鹵素、-CN、烷氧基、三鹵烷氧基、烷胺基、 119752.doc -9- 200811186 二（院基）胺基、-〇CF3、羥烷基、-CHO、-C(〇)垸胺 基、_c(o)二（烷基）胺基、-Nh2、_NHC(〇)烷基及(烷 基）c(o)烷基組成之群； 4 8 R為氫、烷基、齒烷基、二齒烷基或三氟烷基； R49及R5G獨立地選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環 烷基組成之群，或R49及R5G 一起為_(CH2)4-、_(CH2)5·或 _(CH2)2-NR39-(CH2)2-且與其所連接之氮一起形成環； R51及R52獨立地選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環 烷基組成之群；或基團-NR39C(0)R4〇中之R51及R52與其 所連接之氮原子一起形成具有5-8個環成員之環狀内醯 胺； R53為氳、烷氧基、-SOR16、-S02R17、-C(〇)〇R17、 -c(o)nr18r19、烷基、_素、氟烷基、二氟烷基、三氟 烧基、環烧基、烯基、芳烧基、芳烯基、雜芳烧基、雜 芳烯基、羥烷基、胺基烷基、芳基、硫烷基、烷氧基烷 基或烷胺基烷基； V / 且， R54係選自由氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷 基、環烷基、經1至3個選自由烷氧基烷基、烷基、鹵 素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-NWR2、 -NR1C(0)R2 ^ -NR1C(0)NR1R2 ^ -NR1C(0)〇R2 ^ -NR1S(0)2R2 > -NR1S(0)2NR1R2 ^ -C(0)0H ^ -C(0)0R1 及-CONR^R2組成之群之取代基取代之環烷基；烯基、烷 氧基、芳烧基、芳烯基、雜芳烧基、雜芳烯基、羥基、 119752.doc -10- 200811186 烧氧基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基、雜芳 基、硫烷基及經1至3個選自由脲、磺醯胺、羧醯胺、羧 酸、緩酸酯及磺醯脲組成之群之取代基取代之烷基組成 之群。 摹 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 如請求項1之化合物，其中 如請求項1之化合物，其中氏為_〇_。 如請求項1之化合物，其中Gi^_c(RiR2)… 如請求項4之化合物，其中R1為Η且R2為烷基。 如請求項1之化合物，其中Μη中之η為0。 如明求項1之化合物，其中η7為〇 〇 如請求項1之化合物，其中X為_〇_。 如請求項1之化合物，其中Υ為-C(O)-。 如請求項1之化合物，其中R8為Η。 如請求項1之化合物，其中R32及R33組合以形成該環結構 Q 〇 如請求項1之化合物，其中Q為^)。 如請求項1之化合物，其中R32為烷基，R33為烷基，Ri〇 為Η且H11為η。 如請求項13之化合物，其中R32及R33各自為甲基。 如請求項1之化合物，其中Αη為-〇：(〇)· ; Gr^-C(RlR2)_ ; £為Mn中之n為0 ;且R32及R33組合以形成環結構 Q 〇 如請求項1之化合物，其中An為_c(0)- ; GI^-C(R1R2)-; 轉_〇- ; Mn中之n為0 ; r32為烷基，R33為烷基，r1。為η 119752.doc • 11 - 200811186 且R11為Η。 17. 18. 19. 20. 21. 22. 如請求項1之化合物，其中Β為·（CH2)n4CR12 = CR12a (CH2)n5-，其中 n4及 115為 〇。 如請求項1之化合物，其中Het為經W取代之吡啶基。 如請求項1之化合物，其中W為芳基、雜芳基或經鹵素 或-CN取代之芳基。 如請求項1之化合物，其中Jn為-CH2-，其中η為1。 如請求項1之化合物，其中R9為Η。 如請求項1之化合物，其中八11為_(：(0)_ ; GI^-C(R1R2)-; E為 Ο-，Mn 中之 η為 〇，n7為 〇 ; X為 丫為 _〔(〇)_ ; r8 為R32為烷基，R33為烷基，RlG為11且RU為h，或r32 及尺33—起形成該環Q，其中q為^j; Het為經W取代之吡啶基；6為_(〇^)114〇1112 = 〇]112& (CHA”，其中w及ns為〇 ; ^⑶2·，其中福ι ;且R9 為Η 〇 23. 24. 25. 如請求項1之化合物，其具有下式：

   CN 〇 一種包含有效量之如請求項丨 為夕# 、 化&物及醫荜學上可接 文之载劑的醫藥組合物。 酋梁子上』接 一種以如請求項1之化合物 於製造用 於抑制凝血酶受體 119752.doc -12. 200811186 之藥劑上之用途。 26·種以如請求項1之化合物於製造用於治療以下疾病之 藥劑上之用途：血栓症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血 壓、狹心症、血管生成相關病症、心律不整、心血管或 循環疾病或病況、心臟衰竭、急性冠心症、心肌梗塞、 絲球體腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、周邊血管 疾病、深部靜脈血栓症、靜脈血栓性栓塞、與荷爾蒙替 代療法相關聯之心血管疾病、彌漫性血管内凝血症、腦 梗塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類風濕性關節炎、風濕 症、星狀纖維增生、肝、腎、肺或腸道纖維化病症、全 身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、骨質疏鬆症、腎 病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管内穩衡作用、腎 缺血膀胱發炎、糖尿病、糖尿病性神經病變、腦中 風、細缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經病 變、惡性腫瘤、神經退化性及/或神經毒性疾病、病況或 損傷、阿炫海默氏症（Alzheimer，s diseas 病況、哮喘、青光眼、黃斑退化、牛皮癬、肝 之内皮細胞功能不良症、肺及胃腸道之發炎病症、呼吸 道疾病或病況、放射性纖維化、内皮細胞功能不良、牙 周病或創傷，或脊髓損傷或其症狀或結果。 27. 如請求項26之用途，其中該發炎疾病或病況為大腸急躁 症、克羅恩氏病(Crohn’“isease)、腎炎或輻射或化療誘 發之胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其他器官之增生性或 發炎病症。 119752.doc 200811186 28·如請求項26之用途，其中該呼吸道疾病或病況為可逆性 氣管阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣管病。 29.如請求項26之用途，其辛該癌症為腎細胞癌或血管生成 相關病症。 30.如請求項26之用途，其中該神經退化性疾病為帕金森氏 症（Parkins〇n，s disease)、肌肉萎縮性側素硬化、阿兹海 默氏症、杭延頓氏症（Huntington，s disease)或威爾森氏症 (Wilson’s disease)。 31·如請求項26之用途，其中該藥劑另外包含至少兩種治療 有效藥劑。 ' 32· -種用於治療以下疾病之醫藥組合：▲栓症、動脈粥樣 硬化、再狹窄、高血壓、狹心症、血管生成相關病症、 心律不整、心血管或循環疾病或病況、心臟衰竭、条性 冠心症、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風、血检检 塞性中風、周邊血管疾病、深部靜脈血栓症、靜脈▲检 性栓塞、與荷爾蒙替代療法相關聯之心血管疾病、彌漫 性血管内凝血症、腦梗塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類 風濕性關節炎、風濕症、星狀纖維增生、肝、腎、肺或 腸道纖維化病症、全套k w u 昆 身〖生紅斑性狼瘡症、多發性硬化 症、骨質疏鬆症、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎 :管内穩衡作用、腎缺灰、膀胱發炎、糖尿病、糖尿病 性神經病變、腦中風、聽献 胸干風恥缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、 h胞癌 '神經病變m廇、神經退化性及/或神姐 毒性疾m或損傷、阿茲海默氏症（Aizhei_is 119752.doc •14- 200811186 disease)、發炎疾病或病況、 尋"而、青光眼、黃斑退化、 牛皮癖、、肝、腎或肺之内皮細胞功能不良症、肺及胃腸 乙毛人病症呼吸道疾病或病況、放射性纖維化、内 皮細胞功能不I、牙周# &心^ ι 、 b + & Μ錢創傷，或脊髓損傷或其症狀 或結果’該醫藥組合包含有效 令政里之如請求項1之化合物 與至少一種其他心血管藥劑之組合。 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 如請求項32之醫藥組合，其中該或該等其他心血管藥劑 係選自由前列凝素Α2生物合成抑制劑、Gp iib/ma括抗 劑、前列凝素拮抗劑、二磷酸料抑制劑、環加氧酶抑 制劑、血管收縮素拮抗劑、内皮素拮抗劑、血管收縮素 轉化酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、抗凝劑、利尿 劑及血小板凝集抑制劑組成之群。 如叫求項3 3之醫藥組合，其中該或該等其他心血管藥劑 係選自由阿司匹林（aspirin)、卡格瑞樂（cangrel〇r)、氯咣 格雷硫酸氫鹽（clopidogrel bisulfate)、帕蘇格爾 (parsugrel)及法安明（fragmin)组成之群。 月长項3 4之醫藥組合’其中該等其他心血管藥劑為阿 司匹林及氣啦格雷硫酸氫鹽。 月求項3 4之醫樂組合’其中該等其他心血管藥劑為阿 司匹林及帕蘇格爾。 如請求項1之化合物，其為純化形式。 如請求項1之化合物，其為分離形式。 一種以如請求項1之化合物於製造用於治療或預防患者 之非惡性組織中輻射或化學藥物誘發之毒性之藥劑上之 119752.doc -15· 200811186 用途。 八中4輪射及/或化學藥物誘發之毒 、腸黏臈炎、口腔黏膜炎、腸輻射 之病理生理徵狀中之一或多者。 40.如請求項39之用途， 性為腸纖維化、肺炎 症候群或腸輻射暴露 4 1 . 一種以如請求Jp 1夕/μ人n 、 化&物於製造用於下列方面之藥劑 上之:途.減少即將暴露、正暴露或已暴露於輕射及/或 =學藥物毒性之患者中之結構輻射損傷，·減少即將暴 露、正暴露或已暴露於輻射及/或化學藥物毒性之患者中 之毛火，在即將暴露、正暴露或已暴露於輕射及/或化學 藥物毒性之患者中重塑不利組織；或減少即將暴露、正 暴露或已暴露於輻射及/或化學藥物毒性之患者中之纖維 增生性組織作用。 42· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用以製造用於在 患有細胞增生性病症之患者中治療該病症之藥劑。 43·如明求項42之用途，其中該細胞增生性病症為胰腺癌、 神經膠質瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前 歹J腺癌、甲狀腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。 44.如睛求項43之用途，其中該神經膠質瘤為退行性星形細 胞瘤或多形性膠質母細胞瘤。 119752.doc -16- 200811186 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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