TW200803931A - System and method for the prevention of bacterial and fungal infections including urinary tract infections (UTI) using N-halogenated amino acids - Google Patents

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200803931

V 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本t明大體上係關於一種在醫療裝置中預防感染發展 生物：膜建立之系統，且尤其是預防泌尿道感染(υτι)， .包，導管-關聯性泌尿道感染(CAUTI)。該系統包含一種醫 療衣置（例如導官及一種含有抗微生物化合物之抗微 物、、且成物酉療t置將該組成物遞送至該裝置之内部與/ 或外邓，以及遞送至膀胱本身之内部與尿道。可藉由灌注 馨/酉療衣置、况，閏膀胱或以該組成物灌注膀脱，而達到感 染之減低與消除。此外，該醫療裝置可於經由尿道口插入 之前或期間，以此類組成物進行消毒。亦可將醫療裝置儲 放於本文所述之組成物中。除了導管或類導管裝置外，其 他侵入性醫療裝置例如起搏器、心導管、可植入性裝置、 胸腔植入物、骨内植入物、支架、手術板等，亦可儲放於 本文所述之組成物中。本發明中所詳述之材料包括，包含 N-鹵化胺基酸之組成物。可將醫療裝置儲放於所述之組成 籲物中。相關之組成物具有廣效、非專一性、快速的抗微生 物活性，且有效對抗浮游性微生物，及與生物薄膜及結垢 相關之微生物。 【先前技術】 發明背景 有超過40%的院内感染為泌尿道感染（UTI)，且其中大 多數為導管-關聯性泌尿道感染（CAUTI)，其發生於佩戴泌 尿導管之患者（Hashmi，Kelly等人2003 )。事實上，泌尿 6 200803931 導官係埠成菌血症的第二大主因（Maki與Tambyah 2〇〇l )。 菌血症係指循環血液中存在活的細菌。有各種設計用以預 防CAUTI之方案正被使用中；然而，即使以組合方式，彼 等只可延遲CAUTI發生，但仍然無法預防它。 . 每天在佩帶導管之患者（3-10%)中，會發展成菌尿 症（於正常狀態下為無菌之尿液中存在有細菌）；經3〇 天，幾乎所有佩帶導管之患者均罹患菌尿症。因為不具有 症狀之菌尿症起初可能不被診斷出，故有1〇_25〇/〇罹患菌尿 馨症之患者舍展成UTI ( Saint與Chenoweth 2003 )。 於1-4%罹患菌尿症之患者中，感染會散佈入腎臟或血 /瓜中，而導致可能致死的菌血症（血液中有活細菌）（Saint 與 Chenoweth 2003) 〇 造成導致CAUTI與菌血症之細菌生長的主要原因為， 在導管表面上建立生物薄膜（M〇rris，SticJder等人1999 ; Maki 與 Tambyah 2001 ; Tenke，Riedl 等人 2〇〇4 ; 春與Darouiche 2004 )。生物薄膜是一種由細菌製造及棲息 之基質，其導致發展成位於附著至表面（例如裝置）之黏 著性物質（通常是多糖類）内的微生物集落。除了提供細 囷貯藏處所之外，生物薄膜亦可能因為由細菌所產生之結 日日堆積，而導致導管覆蓋一層硬皮，其歷經一段時間後會 限制導管内之流通，或甚至將其完全堵塞。 、，於一方面，本發明系統之有效性在於：⑷阻礙細菌之 =殖及（b)殺死存在醫療裝置、膀胱及泌尿道中與周圍的細 囷。此類存在醫療裝置及膀胱中與周圍之細菌增殖，可包 7 200803931

V 括浮游細菌或以生物薄膜形式存在之細菌，例如包埋於生 :勿薄.膜中之細菌：浮游細菌與在生物薄膜中之無柄的細菌 目反’為自由漂浮的細菌。該系統亦可用於處理或預防生 …物薄膜形成、殺死包埋於生物薄膜中之細菌及去除生物薄 .膜。該系統亦由於其細胞毒性低，而使發炎或受感染之膀 胱組織對其具有良好耐受性。此獨特之特性組合，使本系 統能有效對抗®尿症，而因此限制發展成為與菌血 症。 _ 泌、尿導管種放置於體内，以從膀胱導出與收集尿 液之軟性導管系統。泌尿導管用於在某些手術程序期間或 之後使膀胱流出尿液。泌尿導管亦用於在控制男性及女性 之尿失禁與/或尿閉止。 視患者之基礎醫學病況而定，泌尿導管可（心基於間歇 性原則以時間僅正好夠排空膀胱而使用，（1>)短期使用（數 小日守或數天，例如手術過程中或手術後立即使用），^)較 _長期使用（數天至數週，例如手術後），或持續或慢性 長期使用（30天或更久，例如脊髓損傷（SCI)及用於長期 看護設施（LTCF))。留置一段時間之留置導尿管（indwelHng catheter)—般係接附至用於收集尿液之無菌容器。 最常使用之Foley留置導尿管係一種經尿道插入膀 胱，以排出尿液之軟質矽膠或乳膠管，且藉由以空氣或液 體膨脹之小氣球保持位置。尿導管的尺寸、材質（乳膠、 矽膠、無或有塗布以其他材料，例如矽膠、水凝膠、抗菌 劑等）及型式（Foley導管、筆直形導管、彎頭導管（c〇ude_tip 8 200803931 v catheter)等）具有很大的差異性。 導官一般係通過尿道插入膀胱中，但有些個案，係經 由位於和骨上方經手術製備之腹部内開口（ stoma )，將恥 骨弓上的留置導尿管直接置入膀胱中。 . 導管-相關之併發症： 使用留置導尿管之併發症可能包括導管結垢與堵塞、 菌尿症、泌尿道與/或腎臟感染，其後續可能發展成血液 感染（菌血症或敗血症）。使用間歇性導管可能導致菌尿 _症（於尿液中存在有細菌）及後續之泌尿道感染。導管結 垢源於由產生脲酶之細菌所造成的感染；脲酶活性之增加 會導致局部pH值增高，以及磷酸鈣與鎂結晶形成。此等 結晶使導管結垢，且會造成導管内腔部份或全部阻塞 (Stickler，Young 等人 2003 )。 CAUTI之定義： 在美國’導管-關聯性泌尿道感染（CAUTI)係一種最普 遍1¾生於急性與-長期看護醫院的院内（於醫院獲得之）感 ^其可感染膀胱與尿道（整體而言，稱做後段泌尿道）。 CAUTI之基本成因係形成病原性生物薄膜。產生脲酶 之細菌在導官表面形成菌落，並生成被包埋於多糖基質中 之生物薄膜群落。所增加之脲酶產生氨，其使生物薄膜與 尿液之pH值增高；於此環境中，形成由磷酸鈣與鎂結晶 所成之硬結晶，且轉而包埋於基質中（Stickler，J〇nes等人 2003 )。僅有少數策略（若有的話）可有效用於阻礙此過 程。泌尿道導管無可避免地被其為生物薄膜群落的部份之 9 200803931 所附著的微生物於其上形成菌落。個體以3-10%每天之速 度發展成菌尿症；在慢性佩戴導管之個體，經3 0天其發 生率達到100% (Trautner，Hull等人2005)。已經於使用 可異變形桿菌（/Voiew 之實驗室模式中證明顯示 泌尿道導管表面之生物薄膜與結晶硬皮之形成（stickler， Jones等人2003 )。以抗生素進行疾病預防性膀胱灌流， 不能預防菌落形成且會導致對抗生素之抗性；以過氧化氫 進行之疾病預防灌流亦不具效果（Cravens與Zweig 2000 )。 細菌進入膀胱之重要途徑於導管通過尿道口插入之過 程中發生，及於導管移動時沿著導管外表面移入發生。發 現存在於泌尿道感染之微生物包括大腸桿菌、腸道革蘭氏 陰性桿菌例如變形桿菌屬（户⑺以似）、腸桿菌屬 與克雷伯氏菌屬、腸道革蘭氏陽性菌、增加的 念珠菌屬酵母菌品系、及某些腸道微生物例如普 羅登斯菌屬（/v〇w心加⑷與假單胞菌屬（仏㈣办讲⑽似） (Hashimi，Kelly 等人 2003 )。 相關技藝之描述 〒AUTI之有效治療必須在三方面成功：預防/治療感 染、幫助導管對抗由於感染造成之結垢與p且塞、以及穿透/ 清除使感染蔓延之生物薄膜。對文獻之回帛（如下所摘述 者）顯示’目前仍無可有效解決所有此等問題之抗微生物 劑（Trautner 與 Darouiche 2004 )。二 μ ) 於目前已曾經嘗試之 朿略中存在的主要問題為，終究會再 丹出現對該抗微生物劑 具抗性之菌群。 10 200803931

W 目前，用於使CAUTI減至最少之最有效策略，係使用 密閉引流系統；然而，仍有需要加強此系統以使CAUTI最 少化。一項此類加強措施包括導管材料之表面修飾一亦即， 對導管材料加工，以使其對引起CAUTI之細菌無法居住。 對基材中含有銀合金之導管的回顧已顯示，彼等僅部分有 效用於減少導管相關之細菌（Saint與Chenoweth 2003 )。 以其他抗微生物劑浸透之泌尿道導管，亦已經被不同程度 地研究；含米諾環素（111111〇〇7(：11116)與利福平（1^&11[1卩111) _ ( Darouiche，Smith 等人 1999 )、石肖基吱喃腙（nitrofurazone) (Maki 與 Tambyah 2001 )及釋出型慶大霉素（gentamicin) (邱，李等人2001 ; Maki與Tambyah 2001 )之裝置顯示有 部分希望。然而，以所有此等藥劑而言，並不清楚長期使 用是否會導致患者發展出對相關細菌之抗性（Saint與 Chenoweth 2003 )。事實上，雖然某些人相信表面修飾顯 示較滴注或沖洗更有希望（Tenke，Riedl等人2004)，但 其他人則相信用以預防CAUTI之表面修飾，頂多已產生不 I 明顯的結果（Trautner 與 Darouiche 2004 )。 據稱，經全身性遞送、滴注於膀胱中、或用於沖洗導 管之抗微生物劑，（目前）已顯示無法有效用於預防CAUTI (Trautner與Darouiche 2004 )。一項關於導管沖洗作為 C AUTI之治療之特另議題係用於長期插管者，該治療會因 為引起CAUTI之細菌或其他群落對該抗微生物劑產生抗性 而變得無效（Maki 與 Tambyah 2001 ; Saint 與 Chenoweth 2003 ; Trautner 與 Darouiche 2004 )。使用抗生素新霉素’ 11 200803931 以及獨立地以抗微生物劑聚乙烯吡咯烷酮蛾用於沖洗所進 行之研究，已顯示對於治療CAUTI沒有助益（Hashimi，Kelly 等人2003 )。 已有建議使用膀胱沖洗或滴注，以預防碎片與結石形 成以及感染（Galloway 1997)。導尿管（尤其是Foley導 管）很容易受由局部細菌產生之結晶結垢及堵塞（Stickler， Young等人2003 );使用抗微生物溶液沖洗導管，在防止 結垢與堵塞方面可獲得某些成功。使用三氯生（tricl〇san)作 為抗微生物劑進行之實驗室試驗，已顯示在預防結垢上有 希望（Stickler，Jones等人2003 );然而，於體内長期使 用此藥劑可能導致萌生出具抗性之細菌。同樣，雖然對於 此目使用氯己定（chlorhexidine)溶液已達某些成效（ 1987 ; Pearman，Bailey等人1991 )，但因為細菌發展出對 氯己定之抗性，而無法應用於長期使用（BaiUie 1987 )。 此外’破壞導管之密閉引流系統，會增加感染及對患者造 •成物理性損傷的危險（Galloway 1997 ; Cravens與Zweig 2000) 〇 抗微生物劑使用於泌尿道導管之又另一項考量為，节 藥劑是否能夠穿透及消除生物薄膜。使用食鹽水沖洗°導 管，在減輕菌尿症及清除生物薄膜上，具有少至無的功效 (MUncie，Hoopes等人1989 )。目前，使用抗微生物劑（’呈 軟膏與满滑劑、於收集袋中、併入導管材料中、與使用膀 胱滴注或沖洗）亦導致無效用於治療生物薄膜（D()nian :

Costerton 2002 ; Tenke，Riedl 等人 2004)。 、 12 200803931 本舍明關於用以提供抗微生物治療之系統與方法。該 系統包含一種醫療裝置（例如導管），及一種抗微生物組

注及/或塗覆用於治療之醫療裝置，藉由殺死微生物並防 止微生物之生物薄膜形成以預防或抑制感染。該系統可以 於用於進行此類治療選擇之套組或托盤中提供。 術語“微生物，，用於本文包括棲息在用於患者之醫療 裝置中及周圍之區域的細菌、真菌與病毒。 、該組成物可用於使醫療裝置保持不會堵塞及受阻。該 、且成物亦可用m預防及抑制包括患者膀胱内部與外 經本文所述之組成物處理的醫療裝置，較；會

流及裝置附件（例如通入口（ ))。 胍導営、腹膜導管、 1氣管導管、外科引 ·、 於本專利申請案亦揭示使用本發明$ 理與維持醫療裝置（例如尿導管）之方法 明之醫藥組成物於處 【實施方式】 發明敘述 之方法。

呈較佳，或並非 徵係呈較佳， 可與本發明任何其他層面或 丹他層面或 或並非特徵 13 200803931 係呈較佳）結合。例如，妳彳 、、工掐述為較佳之特性（

值範圍，或對於特硖細#铷,y , 彳j如，pH 某些N-函化或N，N_二鹵化 中所含之 另-組成物（另一特別配方中 L可與 化胺基酸）組合，而德離又 兹或二鹵 而不偏離本發明。此陳述亦應 基之任意組合。例如m A %、：取代 、， ^ 特徵為較佳之取代基可與任你Α从 並非特徵係呈較佳> & Α ，、他 含於本說明書内文中备 ^ 匕 衔$ 係可互相替換地使用做為開放式 文所提供之系統包含一種醫療裝置（例如 非限定於導營），这 ^ t B 1一 · 一種抗微生物組成物。該系統提供另 一不具有：⑷引發細旨抗性與議著毒㈣*希望特性 之抗微生物治疼；登摆 v> μ 、。以抗微生物組成物包含一種為N-鹵 化基酸或其衍生物，+ 或為鹵化胺基酸來源之化合物， 或其混合物，或為W占 ^ -自化胺基酸與次_酸（HOHal，其中

Hal係氯或演）之組合。 、 曾二貞具體恶樣中’係提供其中該醫療裝置為中樞靜 良導“CVC)之系、统。此類型$管係放置入頸部、胸部或 :模部之大靜脈内。雖然所有導管皆會可細菌導入血流 亦可犯迈成金黃色葡萄球菌敗血症，及表皮葡萄 球菌敗血症。 、t =項具體悲樣中，係提供其中該醫療裝置為腹膜透 、 系、、先。於腎衰竭之個案中，係使用腹膜透析從血 液清除諸如尿素等廢物與卸，以及去除過量的液體。腹膜 200803931 透析需要通入到腹膜，其為一 性膜。此通入會破壞正常之皮 之人其免疫系統一般受到稍微 項常見的問題。 種包圍在小腸之天然半通透 膚屏障，且因為罹患腎衰竭 堡制，故相對上感染便是一 腹膜透析代表性地係於患者家中或工作場所進行，作 可幾乎在任何地點進行；乾淨的執行區域、提高透析流體 袋之方式、及溫熱液體之方法皆為必需。主要考量在於導 管可能受感染；腹膜炎是最常見的嚴重併發症，而導管出 口部位或 通道”（從腹膜至if φ Γ7 > 、股胰到出口部位之路徑）的感染較不 嚴重但更常發生。因為此項原因，遂建議患者採取多項對 抗感染之預防措施。 腹膜透析係一種當腎臟無法執行其功能（亦即羅患腎 衰竭）時’用以從血液清除諸如尿素等廢物與卸，以:過 量液體之方法。其為-種腎臟透析m因此是—種跃 替換療法。腹膜透析之仙原理為包圍在小腸之腹膜可^ 用為天然的半通透膜（參見透析作用），且若將經特別調 配之透析液滴注於該膜的周圍，則會發生透析作用（藉由 擴幻。過量液體亦可藉由滲透作用，藉由改變液體；之 葡萄糖濃度而移除。透析液係經由腹膜透析導管進行滴 主，（取常用之型式稱為Tenckhoff導管）其放置於患者 =腹部中，從腹膜延伸至表面（肚臍附近）。腹膜透=導 I亦可在皮膚下貫通，而在諸如肋骨邊緣或胸骨（稱為胸 骨柄導管（presternal catheter))，或甚至上達鎖骨等可 選擇的位置離開。此係以簡單手術完成。丨口部位之選擇 15 200803931 係基於外科醫師或患者之喜好，且可能受解^衛生之問 題影響。更多詳情可參見 讀dialy—，或默克醫 學資訊手冊（以下稱為”MM0MI”），家用版，1997，Robert

Berkow，MeD•主編，pp 6〇〇, 656 658。 於項具體癌樣中，係提供其中該醫療裝置為血液透 析分路之系統。3種最通常類型為靜脈内導管、動脈靜脈（av) Cimino瘻管（fistula)、或合成型移植物。於所有三種個 案中，需要兩條管（或一條具有兩内腔之管）以先將欲清 潔之血液取出，然後將乾淨血液送回體内。因為血液透析 需要透過皮膚持續通至循環系統，故進行血液透析之患者 具有微生物可進入之開口，其會導致敗血症或感染心臟瓣 膜（内心膜炎endocarditis)或骨骼（骨脊髓炎oste〇myelitis)。 更 多詳情 可參見 hppt^/en.^i^edia.org/wiki/HemQdialy^s，及 MMOMI，ρρ· 654-657 〇 於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為氣管内 官（ΕΤΤ)之系統。ΕΤΤ係放置於口中，然後向下通入氣管 (呼吸道）中，其用於呼吸道處理及肺部通氣之目的。此 等ΕΤΤ具有引起患者之通氣機-關連性肺炎（Vap)的高度危 險。VAP為一次組於醫院獲得之肺炎，且發生在進行插管 與機械性通氣至少48小時以後。有數種其為VAP之特別 重要成因的細菌，因為彼等對一般使用之抗生素具抗性。 更多詳情可參見：hnpt://en.wikipedia.org/wiki/Venti1ator- 200803931 as s 〇 c i at e.d..,prn \ a 〇 於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為外科引 流管之系統。外科引流管係用於從傷口或較大胸膜滲漏清 除膿汁、血液或其他流體。於手術後插入之引流管可幫助 知口更快癒合。詳情可參見MMOMI，pp. 225-227、935_936 及 171。 於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為容易受 _細囷感染之裝置的附件，例如通入口之系統。 術語“N-齒化胺基酸，，以其最廣義之定義係包括，其 中一胺基之至少一個氫係經_素置換的_化胺基酸。該術 浯亦包括其中一胺基之兩個氫係經兩個鹵素原子置換的鹵 化胺基酸，例如“ N，N-二鹵化胺基酸”。其進一步包括其 包含至少兩個胺基之鹵化胺基酸，其中多於一個胺基氫原 子可經鹵素原子置換。 於是，以其最廣義之層面，本發明係提供一種抗微生 鲁物系統、抗微生物組成物或使用該抗微生物系統或抗微生 物組成物之處理方法。於一方面，該抗微生物組成物包含 具式（I)之N-鹵基-或N，N-二鹵基胺基酸 A^c(RlR°)R(cn2)^c(Yzyx^ (I) 或其街生物；其中A為氫、HalNH-或Hal2N-，其中Hal為 選自由氯與溴組成之組群的鹵素；R為碳碳單鍵或具有三 至六個後原子之二價環烯基，R1為氫、低碳數烷基或基團 C〇〇H，為氫或低碳數烧基；η為〇或1至13之整數， 或者R1及rg—起與彼等所接附之碳原子形成（c3_c6)環烷 17 200803931 基環；Y為氫、低碳數烷基或-NH2、-NHHal或-NHal2 ·，而 Z為氫或低碳數烷基；且X，為氫、_c〇〇h、_c〇nH,、-SCMi、 -S〇2NH2或-P(=〇)(〇H)2。若R為二價環烯基，則η將不大 於11之整數。亦即，η可為〇、i'2'3'4'5'6'7'8、 9、10或11。亦即，包括酸性基團χ，之胺基酸將具有至多 16個鏈原子。於该二價環浠基，或於二價自由基_(匸只2)/ 中，一個氫可經-NHHal或-NHal2取代。雖然本發明之N_ _基-或Ν,Ν-二_基胺基酸可含有至多3個_NHHal或_NHal2 基團，具有1或2個-NHHal或七^12基團之化胺基 酸為較佳。最佳者為具冑1個·NHal2基團之Ν，Ν_4基胺 基酸。此基團對於酸性基團R1 (若R1為—COOH)或χ，之 歐米加·位置，可位於阿伐_、貝他…加瑪…得他-艾普西 隆-等。 式⑴化合物之衍生物包括，醫藥上可接受之鹽類、與 低碳數烧醇類所成之醋類’或含有芳基基團之醋類、接附 至取代基X，所接附之碳原子的哪基團之低碳數烧酿基衍 生物。術語“低碳數，，於此方面係包括具有〗至6 (較佳 為1至4)個碳原子之殘基。術語“芳基，，於此方面係包 括於-或二個芳香族環中具有5 i ig個碳原子之芳基， 且視需要地可包括具有1至4個碳原子之脂族側鏈，且視 需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如N、〇或S。 於是，當用於本文’此等於環中包含雜原子之環系，可定 阿伐-萘酚、貝他 義為“雜芳基”。可與諸如酚、节基醇 -萘酚、煙醇等化合物形成芳基酯類。 18 200803931 於一項較佳具體態樣中，R為碳碳單鍵且n為〇或i 至7之整數，更較佳地為〇或i至5之整數，且最佳為〇 或1至3之整數，亦即i、2或3。亦感興趣者為其中n=4 或n=5或n=6或n=7或n=8或n=9之Ν，Ν·二鹵基胺基酸。 Ν-鹵化胺基酸可經併入或包埋入裝置材料中，以使Ν_鹵化 胺基酸可在與水分或含水液體（例如體液）接觸時，產生 出或被活化。於另一方面，該抗微生物化合物可包含水溶 液之70件，且該溶液可使用做為所成抗微生物組成物的一 部份。 用於本文，術語“ Ν·鹵化胺基酸，，意指其中位於胺基 酸化合物之胺基（-ΝΗ2)上一或二個氫可經鹵素置換的胺基 酸化合物或組成物，其中該_素或鹵基為溴基或氯基。 亦提供抗微生物系統、組成物或方法，其包括具式（π) 之Ν，Ν-二鹵基-胺基酸

Ha^N-CiR^^^CH^^CCYZ)-^ (II) 或其衍生物。 於上式中，Hal為選自由氯基與溴基所組成之組群的 i素；R1為氫、低碳數烷基或基團-C〇〇H ; R〇為氫或低碳 數烧基’或者R1及R0 —起與彼等所接附之碳原子形成 (C^C：6)環烷基環；η為0或1至3之整數；Y為氫、低碳 數烷基、_NH2、-NHHal或_NHal2 ;而Ζ為氫或低碳數烷基； 且 X 為-COOH、-conh2、-so3H 或-so2>m2。於各前述組 成物之一特別方面，Hal為溴或氯。 式（Π)化合物之衍生物包括醫藥上可接受之鹽類、與低 19 200803931 碳數烧醇類所成之醋類、含有芳基基團之醋類、接附至取 代基X所接附之碳原子的NH2基團之低碳數㈣基衍生 •數於此方面係包括具有丨至6 (較佳為 1至4)個碳原早夕疏甘 1 ^ … 原、子之殘基。術語“芳基”於此方面係包括 於一或一"個芳香族ί#Φΐ女c ^ 、衣中具有5至1〇個碳原子之芳基，且 視需要地可包括具有1 i 4個碳原子之脂族侧鏈，且視需 要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如n、〇或％ _可”者如苄基醇、阿伐萘酚、貝他·萘酚、煙醇等化 合物形成芳基酯類。 本文所述之系統、組成物及方法亦包含具下式之^單 鹵基胺基酸

HalNH-c(RlR°HCH2)n-C(YZ)_x (IIA) 其中Ha卜R1、rg、η、γ、z與χ具有前述所定義之 意義；及其衍生物。較佳之式（IIA)化合物係其+ ri為低 碳數烧基或基為低碳數院基，或者^及r〇 » 一起與彼等所接附之碳原子形成（CVC6)龍基環；及1衍 生物。於各前述組成物之—特別方面，似為漠或氣。 式（ΠΑ)化合物之衍生物包括醫藥上可接受之鹽類、與 低碳數烷醇類所成之醋類、含有芳基基團之醋類、接附： 取代基X所接附之碳原子的.2基團之低碳數院醯基衍生 物。術語“低碳數，，於此方面係包括具有丨至6 (較佳為 1至4 )個碳原子之殘基。術語“芳基，，於此方面係包括 於-或二個芳香族環中具有5至1〇個碳原子之芳基，且 視需要地可包括具有1 i 4個碳原子之脂族侧鏈，且視需 20 200803931 要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如n、〇或s。 可與諸如酚、节基醇、阿伐-萘酚、貝他萘酚、煙醇等化 合物形成芳基酯類。 本發明提供其包含具式（111)之N，N_二鹵基_胺基酸 A_C(RlR2)R(CH2)n-C(YZ)-X， (III) 或其衍生物之系統、組成物與方法；其中A為氫或Hai2N_， 其中Hai為選自由氯與演組成之組群㈣素；r為碳石炭單 _鍵或具有三至六個碳原子之二價（C3_C6)環烯基，r1為氫、 低碳數烷基或基團-C00H; r2為低碳數烷基，或者…及Μ 一起與彼等所接附之碳原子形成環烷基環；η為〇 或1至13之整數；γ為氫、低碳數烷基或、_ΝΗί^ 或-NHal2 ;而Z為氫或低碳數烷基；且χ，為氫、_c〇〇h、 -conh2、-so3h、-so2NH2 或-p(=〇)(〇h)2。若 R 為二價（CVC6) 環炸基則n會疋不大於11之整數。換言之，包括酸性 基團X’之胺基酸將具有至多16個鏈原子。視需要地，於 鲁一價（C3-C6)環烯基或二價基_(CH2)n_中，一個氫可經_：^111^1 或-NHal2取代。雖然本發明之二鹵基胺基酸可含有至 多3個-NHa!2基團，而以具有！或2個—NHai2基團之n，n_ 二鹵基胺基酸為較佳。最佳者為具有i個_NHal2基團之n，n_ 二鹵基胺基酸。此基團對於基團ri或基團ri (若ri為-COOH)或X’之歐米加·位置可位於阿伐-、貝他·、加瑪·、 得他·艾普西隆-等。亦包括N-單鹵基胺基（尤其是N-單氯 胺基）酸類及其衍生物，其中係將式（111)之-NHal2基團置 換以-NHHal基團[式（ΠΙΑ)]。 21 200803931

煙醇等化合物形成芳基酯類。 於一項較佳具體態樣中，R為碳碳單鍵且n為〇戈1 至7之整數，更較佳地為“戈i至5之整數，且最佳為: 或1至3之整數。 ' 式（III)、（IVA)或（IVB)化合物（描述於下文）之行 物包括’《藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成：: 類、含有芳基基團之酯類、接附至取代基χ或X，所接附^ 碳原子的_ΝΗ2基團之低碳數烷醯基衍生物，及其ν•單之 基胺基酸衍生物。術語“低碳數，，於此方面係包括具=鹵 至6 (較佳為丨至4)個碳原子之殘基。術語“芳基，，1 此方面係包括於一或二個芳香族環中具有5至個碳原 子之芳基，且視需要地可包括具有個碳原子之3 側鏈，且視需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如 Ν、Ο或S。可與諸如酚、节基醇、阿伐-萘酚、貝他_萘酚、 於另一方面，本發明係提供一種具有抗微生物活性之 系統、組成物與方法，其包含具式（IVA)之队…二_基胺 基酸或其N-單_基衍生物；gvb)

Hal2N-C(RlR2HCH2)n-C(YZ)-X (IVA) HalHN"C(RlR2)-(CH2)n-C(YZ)-X (ΐνΒ) 其中Hal係選自由氣與溴組成之組群的鹵素；R1為氫、低 碳數烷基或基團-COOH ; R2為低碳數烷基，或者R1及r2 一起與彼等所接附之碳原子形成（(：3_匕）環烷基環；^為〇 或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基或·ΝΗ2 ;而z為氫 或低碳數烷基，且又為_C〇〇H、-C〇NH2、SO#、_s〇 22 200803931 或；該衍生物係選自由 ^ ㈢田谱樂上可接受之鹽類、與低碳數烷 醇類所成之酯類、各亡— 、3有方基基團之酯類、及接附至取代基 X所接附之石炭原子& 、 ， f于的-^^2基團之低碳數烷醯基衍生物所組 成之組群。術語“公甘，，^ 方土 於此方面係包括，於一或二個芳 “矢衣中/、有5至10個碳原子之芳基，且視需要地可包 八有 4個兔原子之脂族侧鏈，且視需要地可於環系 :包括至多兩個雜原子，例如Ν、〇或s。可與諸如ι 苄基醇、P可伐-奈酚、貝他_萘酚、煙醇等化合物形成芳基 酯類。 於另方面’上述包含式（IVA)之N，N-二鹵基胺基酸， f其N-單鹵基衍生物（IVB)的組成物，係其中Ri為氫或低 反數k基，η為〇、1或2 ; γ為氫或低碳數烧基；且X為_ S〇3H或-S〇2NH2者；或其衍生物·，該衍生物係選自由醫藥 上可接受之鹽類，或與低碳數烷醇類之酯類所組成的組群 者。 於其他方面，上述包含式（IVA)^N，N_:鹵基胺基酸， 或其N-單鹵基衍生物（IVB)的組成物，為該等其中γ與z 為氫；X為-SC^H者；衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽 類所組成的組群。於上式之另一方面，Hal為氯基者。 式（I)、（II)、(IIA)、（III)、（IIIA)、（IVA)或（IVB)化合 物或其行生物之醫藥上可接受鹽類，包括與醫藥上可接受 之陽離子所成的鹽類。N-函基-或n，N-二鹵基胺基酸之鹽 類包括鹼類與-COOH、-CONH2、-S03H或-S02NH2基團所 成之鹽類。醫藥上可接受之鹽類亦包括銨鹽、鹼金屬鹽、 23 200803931 鎂鹽或鈣鹽，及任何有機胺鹽。有興趣者為鹼金屬鹽、鎂 鹽、鈣鹽及鋁鹽。以鹼金屬鹽類尤其有興趣，特別是鋰鹽、 納鹽或鉀鹽。-般，該等鹵化胺基酸之鹽類可作用為游離 態鹵化胺基酸的來源，其可在與體液接觸時，或與酸性介 質接觸時釋放出來。 酸加成鹽之實例包括（但不限定於）鹼性殘基例如胺 類之無機或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸之鹼或有機鹽 _類，等等。醫藥上可接受之鹽類包括（但不限定於）氯齒 化物、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽等。 適且之鹽類列述係參見雷明頓（Remingt〇n，s)製藥科 學，第 17 版，Mack 出版公司，£_0111^，1985，1418 頁，或墨克索引（Merck Index)，第十三版，由默克股份有 限公司之默克研究實驗室部門出版，第MISC_22與misc_ 23頁，彼等之全文皆以引用方式納入本文。接附至取代基 籲X或X’所接附之碳原子的-ΝΑ基團之醫藥上可接受酸加成 鹽類，包括（尤其是）與氫氯酸、磺酸、磷酸、硝酸、苯 績酸、甲苯績酸、甲績酸、樟腦錢及其他酸類所成之鹽 類。 式（I)、（II)、（IIA)、（in)、（IIIA)、（1¥八）與（1¥6)化合 物之其他衍生物包括，基團-CO〇H或_8〇311與低碳數烷醇 類所成之酯類、含有芳基基團之酯類（如本文所定義的）、 以及接附至取代基X或X，所接附之碳原子的胺基之低碳數 烷醯基衍生物。式（I)、（II)、（IIA)、（111)、（ΙΠΑ)、（IVA) 24 200803931 與（IVB)化合物之其他衍生物亦包括，其中胺基酸分子之某 些基團係經保護基保護的N-鹵基胺基酸或n，N-二鹵基胺 基酸。“保護基”用於本文意指一種化學基團，其（a)保護 反應性基團不參與不希望之化學反應；及（b)可於不再需要 保護該具反應性基團之後容易地移除。保護基之移除可藉 由化學合成完成，或若希望，可在與適當條件或介質，例 如於活體中與水份或液體接觸時將保護基移除。 • 胺基—保護基”意指一種保護性基團，其可保護否則 會被特定化學反應修飾之具反應性胺基基團。胺基保護基 之非限定性實例包括，甲醯基或具有2至4個碳原子之烷 醯基，尤其是乙醯基或丙醯基、三苯甲基或經取代之三苯 甲基，例如單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基例如4,4，_ 二甲氧基三苯甲基或4,4，-二甲氧基三苯基甲基、三氟乙醯 基與N-(9-苐基-曱氧羰基）或”FM〇c”基團、烯丙氧基羰基 或其他衍生自鹵基碳酸酯之保護基，例如（c6_Ci2)芳基低碳 _數烷基碳酸酯（例如衍生自苯甲基氯碳酸酯之…苯甲氧基 羰基），例如苯甲氧基羰基（CBZ基團），或衍生自聯苯 基烷基i基碳酸酯，或三級烷基鹵基碳酸酯，例如三級_丁 基函基碳酸酯，特別是三級·丁基氯基-碳酸酯，或二（低碳 數）烷基二碳酸酯，尤其是二（t_丁基）_二碳酸酯，及鄰苯二 甲基。其他適宜之保護基實例可參見TW· Greene，夯滅 合滅户之旗赛差’第3版，威利父子股份有限公司，1999。 其中某些官能基（例如胺基或綾基）受保護之鹵化胺基酸， 當與酸性介質、水或含水液體（例如體液）接觸時，其可 25 200803931 做為未經保護或游離態鹵化胺基酸之來源。 於式（I)、（II)、（IIA)、（III)、（ΙΠΑ)、（IVA)與（IVB)化 合物之_C〇NH2、或-S02NH2基團中，一或二個氫原子可經 一或二個Hal原子取代，其中Hal為氣基或溴基，而（例 如）成形具有-CONHCl、_C0NC12、_S02NHBr 或-S02NBr2 基團。同樣’於經烧基化或酸基化之_conh2、或-so2nh2 基團’亦即-CONHAlk 或-CONHAc，或是-S02NHAlk 或-馨S〇2NHAc基團（其中Aik為低碳數烷基，而Ac為低碳數 酿基）中，-NH氫原子可經溴基或氯基置換。低碳數烷基 或低碳數醯基，意指具有1至4個碳原子之基團。 較佳之衍生物為醫藥上可接受之鹽類。 於另一方面，前述組成物包括下列組成物或其衍生物； 該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類，及與低碳數烷醇 類所成之酯類所組成的組群： N，N-«一 -2,2-,一'甲基牛石頁酸，N -氯-2,2-二甲基牛石黃酸；N，N- 鲁二氯-1，1，2,2-四甲基牛磺酸；冰氯_1，1，2,2·四甲基牛磺酸； N，N-二溴-2,2-二甲基牛磺酸；N-溴-2,2-二甲基牛磺酸；N，N-二溴-1，1，2,2-四甲基牛磺酸；N-溴_1，1，2,2-四甲基牛磺酸； N，N-二氯-2-甲基牛石黃酸；N-氯-2-曱基牛磺酸；N，N-二氯-2,2,3,3-四甲基-0-丙胺酸；>1-氯-2,2,3,3-四甲基邛-丙胺酸； Ν，Ν·二氣-3,3-二甲基高牛磺酸；N-氯-3，3-二曱基高牛磺 酸；Ν，Ν-二氣-2-曱基-2-胺基·乙石黃酸；Ν-氯-2-甲基-2-胺基 -乙石黃酸·，Ν，Ν-二氯-1-甲基-乙績酸；氯胺基三亞曱基膦 酸；Ν，Ν-二漠-2_胺基-5-膦醯戊酸；Ν-漠-2-胺基-5-膦醯戊 26 200803931 酸；n，n-二氯胺基乙基膦酸二酯類，例如二乙醋；n_氯胺 基乙基膦酸二酯類，例如二乙基酯類；N，N_二氯卜胺基-卜 甲基乙鱗酸；N-氯胺基小甲基乙膦酸；N，N-二氯丨_胺 基-1-甲基乙膦酸’ N·氯1·胺基-2-甲基乙膦酸；N，N_:氯^ 胺基-2-曱基丙膦酸；N-氯1-胺基-2-甲基丙膦酸；队…二 氣白胺酸膦酸；N-氯白胺酸膦酸；N，N_二氯仁胺基_4_膦醯 丁酸；N-氯4-胺基-4-膦醯丁酸；（±) N，N_二氯2_胺基_5_膦 戊酸’（±) N-氯2·胺基膦醯戊酸；二氯（+)2_胺基 -5-膦戊酸，N-氣（+)2-胺基-5-膦醢戊酸；n，n_二氣d 1-2_ 月女基-3-膦酸丙酸，N-氣d，l-2-胺基-3-膦酸丙酸；n，N-二氯 2-月女基-8-麟酸辛酸，N·氯2-胺基·8-鱗酿辛酸；n，N-二氯 白胺酸酸；N-氣白胺酸硼酸；N，N-二氣-β_丙胺酸硼酸； 或Ν-氯-β-丙胺酸硼酸；或其醫藥上可接受之鹽類或酯類。 於另一方面，本文所述包含式（I)、(II)、（ΙΙΑ)、（m)、 (III A)、（I VΑ)或（I VB)之單-或二鹵基胺基酸，或其衍生物 _的組成物，係其中Hal為氯基者。於另一方面，本文所述 包含式（I)、（II)、（ΠΑ)、(III)、(IIIA)、（IVA)或（IVB)之單· 或二鹵基胺基酸或其衍生物的組成物，係其中Hal為溴基 或氯基者。 N-鹵化胺基酸及其衍生物，與較佳N-鹵化胺基酸，製 備N-鹵化胺基酸之製程的進一步詳述，係經揭示於審查中 PCT/US 序號 PCT/US2006/002875 (申請日 2006 年一月 25 曰），其全文以引用方式納入本文。用於本文所揭示之抗 微生物系統的N-鹵化胺基酸，係其於前述參考審查中申請 27 200803931 案指出為較佳者，且該等較佳條件係以引用方式納入本 文。 其他抗微生物系統、組成物及方法，包含式⑴之N N_ 二齒基胺基酸 A^C(RlR0)R(CH2)n-C(YZ)^ (I) 或其衍生物；其中A為氫、HalNH-或Hal2N- ; Hal為選自 由氣基與溴基組成之組群的齒素；但以氯基為較佳；R為 _碳碳單鍵或具有三至六個碳原子之二價環烯基；Ri為氫、 低碳數烧基或基團-COOH ; RG為氫或低碳數烧基；或Ri 與RG和所接附的碳原子一起形成（C3-C6 )環烷基環；η為 0或1至5之整數；γ為氫、低碳數院基或·νη2、-NHHal 或-NHal2，Z為氫或低碳數烧基；且χ’為氫…c〇〇h、-CONH2、-S03H 或-P(=〇)(〇h)2 ;若 R 為二價環烯基，則 n 為1至（且包括）3,該二價環烯基R或二價自由基_(cH2)n-係視需要地經-NHHal或-NHal2取代；該衍生物為醫藥上可 籲接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、或接附至取代 基X’所接附之碳原子的_Nh2基團之低碳數烷醯基衍生物。 於前述分子式之另一方面，R〇為低碳數烷基。於前述 分子式之又另一方面，r為碳碳單鍵。 於另一方面，係提供其中該N·鹵基-或N，N-二鹵基胺 基酸包含1或2個-NHHal或-NHal2基團，或其中該N-鹵 基-或N，N-二_基胺基酸包含η固·NHHal或-NHal2基團之 系統、組成物或方法。於前述之一項變異中，該-NHHal或 -NHal2基團對於基團χ，，係位於阿伐、貝他或加瑪位置。 28 200803931 於另一方面，A為該-NHHal或->11^12。於又另一方面，該 •NHHal或-NHal2基團係接附至二價基R或_(CH2)c。於前 述之另一方面，Hal為氯基。 於本發明之一方面，該衍生物為醫藥上可接受之鹽 類。 於本發明之另一方面，係提供一種系統、組成物及方 法’其包含具式（II)之N-鹵化胺基酸

Ha^N-CCR^^-CCH^^CCYZ)^ (II) _或其中Hal#-基團係經以HalHN-基團置換者[式，或 其竹生物，其中Hal為選自由氣基與溴基所組成之組群的 鹵素；R1為氫、低碳數烷基或基團-COOH ; ro為氳或低碳 數烷基；或者R1及R。一起與彼等所接附之碳原子形成 (C3_C0)環烷基環；η為〇或1至3之整數；Y為氫、低碳 數烷基或-ΝΗ2 ; Ζ為氫或低碳數烷基：且又為^^^]^… SC^H ;該等衍生物係選自由包括醫藥上可接受之鹽類、與 _低碳數烷醇類所成之酯類、及接附至取代基X所接附之碳 原子的-NH2基團之低碳數烷醯基衍生物所組成之組群。 於又另一方面，係提供一種系統、組成物及方法，其 包含具式（II)之N-鹵化胺基酸

Hal2N-C(R1R°).(CH2)n-C(YZ)-X (II) 或其中Ha^N-基團係經以HalHN·基團置換者[式（IIA)]，或 其衍生物；其中Hal為選自由氯基與溴基所組成之組群的 鹵素；R1為氫、低碳數烷基或基團-COOH ; R0為氫或低碳 數烷基；η為0或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基或- 29 200803931 NH2; Z為氫或低碳數烷基；且X為-COOH、-conh2、-so3h 或-so2nh2 ;該等衍生物係選自由包括醫藥上可接受之鹽 類、與低碳數烷醇類所成之酯類、及接附至取代基X所接 附之碳原子的-NH2基團之低碳數烧醯基衍生物所組成之組 群。式（II)中之Hal2N-基團可經以HalHN-基團置換[式 (IIA)] 〇 於一方面，係提供一種系統、組成物及方法，其包含 具式（IVA)或（IVB)之N-鹵化胺基酸 ^ Hal.N-CCR^^-CCH^^CCYZ)^ (IVA)

HalHN-CCR^^^CH^^CCYZ)^ (IVB) 或其衍生物；其中Hal係選自由氯基與溴基所組成之組群 的鹵素；R1為氫、低碳數烷基或基團-COOH ; R2為低碳數 烷基；η為〇或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基4_Nh2 ; z為氫或低碳數烷基；且X為-COOH、-S03H、-S〇，NH ; 2 2 该衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烧醇類 _所成之酯類、及接附至取代基X所接附之碳原子的_NH2基 團之低碳數烧醯基衍生物所組成之組群。於一項變異中， R1為氫或低碳數烷基；η為〇、1或2 ; Y為氫或低碳數烷 基；Ζ為氫或低碳數烷基；且X為_8〇311或-S〇2NH2 ;或 其竹生物；該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類、或與 低碳數烷醇類所成之酯類所組成的組群。於另一項變異 中，Y與Z皆為氫；X為-S03H ;或該衍生物為醫藥上可 接受之鹽類。 於另一項變異中，本發明提供一種抗微生物系統、組 30 200803931 成物及方法，其包含使用式（I)、（Π)、(IIA)、(πι)、（in a卜 (IVA)或（IVB)之鹵化基胺基酸或其衍生物，或使用特殊_ 化胺基酸（或函化胺基酸之來源），結合使用如於審查中 PCT/US 序號 PCT/US2006/002875 (申請日 2006 年一月 25 日），其全文以引用方式納入本文，所述之次_酸或次鹵 酸來源。若於抗微生物系統、組成物及方法中，N_鹵化來 源係與-人鹵酸來源結合使用，則較佳地存在鹵化胺基酸中

之鹵素原子’與存在次鹵酸中之鹵素原子相同。亦即，N_ 氯化胺基酸將與次氯酸一起使用。例如，N，N_二氯_2,2_二 甲基牛磺酸可與次氯酸一起使用。若胺基-受保護之齒化胺 基酸係與次氣酸結合使用，則可於本文所揭示之抗微生物 系統、組成物及方法中，釋出未經保護的鹵化胺基酸。此 意指’次氯酸存在於組成物中會導致保護基移除，並釋出 游離態N-鹵化胺基酸。 本文所述抗微生物化合物之使用，可在以下關鍵的的 鲁領域中，用於做為泌尿道感染（UTI)，且尤其是導管-關聯 性泌尿運感染（CAUTI)之有效治療：使會令感染繁衍，而 可能造成佩戴導管之患者發生菌尿症的細菌生物性薄膜形 成之機會減至最低、穿透/根除或減少可能形成之生物薄 膜、及幫助導管對抗由於感染及後續生物薄膜形成所導致 之結垢與阻塞。該系統亦可用於治療及預防其他微生物感 染，例如病毒、酵母或真菌性感染，尤其是該等與細菌性 感染締合者。 用於實施本發明之抗微生物化合物，係並非歸被歸類 31 200803931 為抗生素者。為本發明之目的，術語“抗生素，，係定義為 一種由微生物製造的化學物質（例如青霉素），其能抑制 或毀壞容易影響之微生物，或此類化學物質之合成型或半 合成型類似物，或衍生物。 本發明之一目的在於，避免過度使用此等傳統的抗生 素’雖然彼等可（若希望）有系統地與本發明之系統結合 使用。抗微生物化合物及的組成物抗微生物組成物係提供 以用於沖洗與塗覆醫療裝置，特別是導管與通入口。 本發明之較佳醫療裝置為，如本文所描述的泌尿導 管。 /必尿&管係由通過尿道插入膀胱之管子所組成。於男 性，其係經由患者之陰莖末端插入，而於女性，其係經由 尿道開口插入。見圖1。 已知最佳的導管係雙内腔Foley導管，為一種常用於 手術恢復期住院患者之裝置。FGley #管末端被插入直到 其進入膀胱為止。裝置於頂端附近之可膨脹、小的兩側對 稱型乳球’當膨脹時可使導管定位。導管末端具有開口， 以使尿液/4人收集容II中。為有助於重複滴注或沖洗，同 日守使頜外之感染路徑減至最少，可將側邊通入口（例如”丁” 連接）V入導官路徑中。此等導管可使用間歇性回流沖淨 (亦即1治療組成物從開口向上回沖入膀胱中）。見圖 於其中預期需要沖 除血液與碎片之個案中 淨或清洗膀胱，例如欲於手術後清 ’可替代使用三内腔Foley導管。 32 200803931 % 此類型導管具有一個額外内腔，從儲存槽流出之液體可通 過其而供給入膀胱中，並經由主腔與尿液一起沖出進入容 器中。此等導管可使用連續流通沖淨。見圖3。 用於根據本文所述治療之代表性導管，經揭示於美國 專利4,245,639及美國專利4,337,775。此等導管具有引流 工具（例如導管），及用於將該引流工具定位於患者膀胱 中之工具（例如可膨脹式氣球）。該引流及固定工具具有 _可能暴露至細菌生物薄膜形成之内與外表面。 一般係將導管經過尿道放置入膀胱内，但於某些個案 中，恥骨弓上的留置導尿管係經由位於恥骨上方經手術製 作之腹部内開口（ stoma ),直接置入膀胱中。 抗微生物組成物： 於本發明之一方面，係提供用於以抗生物上（亦即能 夠使病原體失活）有效量之抗微生物組成物，處理醫療裝 置及/或周圍組織的方法。其量係以mM為單位，等於毫莫 籲耳數每升。於另一方面，係提供醫療裝置已插入患者之前 或之後，治療、抑制、減低或預防與醫療裝置相關之感染 的方法。 該方法包含將醫療裝置以抗生物上有效量之水性抗微 生物組成物處理或與其接觸，該組成物包含： (A)—種抗微生物化合物，其包含 (1)至少一種鹵化胺基酸或齒化胺基酸來源，視需要 地與次_酸（HOHal，其中Hal為氯或溴）或次 鹵酸來源組合； 33 200803931 (2) 該鹵化胺基酸為至少一種N-鹵化或n，N-二鹵化 胺基酸，單獨或呈組合的； (3) 該_化胺基酸於該組成物中之濃度範圍介於約1 mM至約1〇〇〇 mM ;及 (B)—種水溶液，其包含 (1)至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化 鉀、氯化鎂與溴化鎂所組成之群組的鹽組成（鹵 化物鹽類）； • (2)該組成物之PH值範圍介於約2至約8,較佳為2·6 至 7.5 ; (3) 該鹽組成（鹵化物鹽類）濃度範圍介於約〇至約 20 g/L·，較佳地約2至約20 g/L含水組成物，更 佳地約4至約12 g/L ;及視需要地 (4) 其他組成份，包括酸類、緩衝劑與螯合劑，為有 機或無機。 特別的pH值範圍係視欲受治療之病況、構成該組成 肇物之元件與成分及其相對比例、對於所使用化合物之較佳 pH值範圍、以及用於特定組成物與其使用方法的其他可變 參數而定。 於本發明之某些方面，對於含有N-鹵基胺基酸化合物 之組成物’其pH值範圍可介於1)112至|3118。於某些變異 中，組成物之pH值範圍可介於pH 4至pH 6，介於pH 4.5 至pH 5·5，介於pH 2至pH 4，介於pH 2·5至pH 3·5，介 於pH 5至pH 8，介於ΡΗ 6至pH 7之範圍内，或如所希 34 200803931 差者，以最適化該組成物之生物活性者。 對於含有單-齒基胺基酸（或N_義基胺基酸化合物） 之組成物，其pH值範圍較佳係介於pH 7至pH 8。於某些 备、件下，已觀察到此等化合物於較低pH值下進行漸增之 歧化反應，轉化成游離態胺類與相對應之二_氯基化合物。 對於包含使用HOBr或HOC1之組成物，該組成物之pH 值較佳係介於pH 3.5至ΡΗ 7·5，或介於pH 4至pH 7，介 於 pH 5 至 PH 6。 於是，視特別的治療應用、特殊病況、構成該組成物 之特別元件、包含上述化合物或上述化合物之混合物的組 成物之pH值而定，應據此選擇pH值範圍以最適化該組成 物功效，如由習於該項技藝人士決定。 如本文所述，鹵化物鹽類為該組成物之視需要組成。 亦即 _化物鹽類可能存在組成物中，或者鹵化物鹽類可 能不存在。於該組成物之一特別方面，鹵化物鹽類可以約 _ 〇·〇5 g/L或更高之濃度存在於組成物中。 於另一方面，該方法包含使用該醫療裝置，將上述水 溶液投藥予患者。於一種特別變異中，該醫療裝置為導管。 N-鹵化胺基酸來源為一種具有可依其環境釋出N_鹵基 胺基酸之能力的組成物。其可為物理性組成物，例如可與 該N- _化胺基酸相容，而不會被該N_鹵化胺基酸氧化， 或不被N-鹵化胺基酸與次鹵酸之組合（若有使用此組合） 氧化的N-鹵化胺基酸之載體。此類載體可為非-可氧化性 材料’例如可用於與本文所述系統結合，例如用於清潔尿 35 200803931 這開口目的之布料。另一種N_鹵化胺基酸來源可包括非-可氧化性微膠囊，其會在與水或含水系統或溶液（例如體 液）接觸時，釋出鹵化胺基酸。另一種N-鹵化胺基酸 來源可為N-鹵化胺基酸前驅物或前藥，其當與水或含水系 統或溶液（例如體液）接觸時，釋出N_鹵化胺基酸。較佳 之N- _化來源係Ν· _化胺基酸，且最佳地係n，n_二氯·2,2_ -一甲基牛石黃酸。 於另一方面’本揭示描述用於與本文所論述之醫療裝 _置共同使用的抗微生物組成物。 一項患者之較佳裝置治療或醫藥治療，係使用含有抗 微生物化合物Ν，Ν-二氯-2,2-二甲基牛磺酸之抗微生物組成 物。其他較佳之Ν-鹵化化合物為前文所述，且包含於式、 (II) ' (ΙΙΑ)、（III)、（ΠΙΑ)、（IVA)或（IVB)，或由前述特別 化學名所定義者。 一般，於本文所述之系統中，下述申請專利範圍第i 項之組成5，及/或組成6之各組成，可以〇或約丨mM至 籲約100 mM之濃度存在。 較佳之裝置或處理包含濃度至多5〇〇 mM，或至多3〇〇 mM，或至多200 mM，或至多15〇mM2N鹵化胺基酸。 以其中N-幽化胺基酸濃度，< N-齒化胺基酸與次齒酸之 組合濃度（以下稱做“組合濃度，，）範圍介於約4祕至 約100 mM (組成物中）的裝置或處理為更佳。於一項變 異中，N-齒化胺基酸濃度或級合濃度範圍介於約⑺福至 約70 mM，或約5 mM至約4〇 於另一項變異中，ν· 36 200803931 鹵化胺基酸濃度或組合濃度範圍介於約5〇 mM至約 遍\或約4福至約5GmM。於另—項變異中，N_^化胺 基酸濃度或組合濃度範圍介於約6〇 mM至約75 mM，或約 30 mM至約500 mM。於另一項變異中，總體或組合濃度 (N-鹵化胺基酸與次鹵酸濃度）可介於2瓜河至2〇 。 關於鹽成分（幽化物鹽類），較佳之無機鹽類為氯化 鈉，濃度至多約2%重量百分比，較佳地約〇2至約2%重 ϊ百分比，更佳地〇.4至約！ 2%重量百分比之NaC卜其為 約正常或等張食鹽溶液的十分之四至稍高。術冑‘、：物 鹽類”與術語“鹽成分”於本文中可互相交換使用，以反 映出本文所述之組成物欲達到生物學上或生理學上可接成 鹽類濃度事實。於本發明之又另—方面，該水溶液中之= 機鹽類濃度為約0.7至約U重量％。於前述變異中，該： 機鹽類為氯化納。若使帛_基或N，N.二祕胺基酸了 則較佳地無鹽組成存在，因為N、、皇 臭基或N，N二溴基胺基 -文以解。根據Parker，s McGraw_職料與技術術語辭 典（S.P.Parker編著，第四版），“正常食鹽水”、 理食鹽水”、“生理鹽溶液，，係定義$ “ι〇〇毫升中人 〇·9克氯化鈉之氣化鈉純水溶液；與體液為等張。”二於 不同函化物鹽類例如齒化鋰、函化鉀等，該鹽用於製備算 張溶液之濃度’可能與水溶液中之氯化鈉濃度不同，以維 持本發明溶液之所希望滲透莫耳濃度。 、’' 較有效地’裝置可以其中該鹽成分濃度範圍介於約7 4 10 g/L組成物之組成物處理。同樣，於最有效之抗微 37 200803931 生物治療選擇中，係將患者以其中 7至約10 2/τ r 卿皿辰度乾為約 療。gL (以9g/L為最佳）之抗微生物組成物進行治 對於4冶療之較佳pH值範圍介於約3 3至 甚至更佳地，介於約3.5至約5.0β視其 定= 可介於…約4.5,或約3.5至約4.。，3.8至約4 Η: 至約…至約“，或為4.5至約5·。，或二4= 5.3或為5.〇至約5 5。該ρΗ值可為介於約2 〇至約" 範圍内的任一 ΡΗ值範圍（例如2.6至6;6至.8 寺#) °例如，對於具有在導瞢 險之击者，Μ , 周圍發生結垢形成危 之心者以較酸性pH值範圍為較佳 辑或鎂結晶之結晶沈積。 反制來自磷酸 如前述所揭示，存在醫療裝置或 細菌會產生脲醮，1在你时口 丫 4 W边£域之 旦…去尿素水解呈二氧化碳與二當 二果㈣6亥水解作用使尿液之阳值升高。PH值增加 、、，。果’有利於磷酸鈣與鎂結晶沈積 導管之尖端結垢。 Μ其可導致 緩衝系坑·•為反制ρΗ值增加，可使用適當緩衝系统 以使pH值保持於較低的範 ’、， 之選擇，為習於該項技藝人士所::、: = =條件 :之:而值T中之尿素含量、細菌感染之程度與： =。。而’-般緩衝劑之含㈣以可使導 圍的PH值維持在3至6 (或3.5至5)之間的量存在3

明的抗微生物組成物中。 A 38 200803931 包含電解質溶液之緩衝系統實例包括已熟知之緩衝系 統’例如克拉克與盧布斯溶液（Clark and Lubs solution)，pH 2.2-4.0 ( Bower 與 Bates，J. Res Natn. Bur· Stand· 55，197 (1955));貝他，貝他-二甲基戊二酸_Na0H緩衝溶液，pH 3·2,7·0 ( Stafford，Watson 與 Rand，BBA 18, 3 18 (1955)); 醋酸鈉-醋酸緩衝溶液，pH 3.7-5.6 ;琥珀酸-NaOH緩衝溶 液 ’ pH 3 ·8-6·0 ( Gomeri，Meth· Enzymol· 1，141 (195 5))； 二甲胂酸鈉-HC1 緩衝溶液，pH 5.0-7.0 ( Pumel，Bull· Soc· Chim· Biol· 3 0, 129 (1948)) ; Na2HP04-NaH2P04 缓衝溶液， pH 5.8-7.0 ( Gomeri 與 Sorensons，Meth. Enzymol. 1，143 (195 5));苯二甲酸氫鉀/HC1，pH 3.0至3.8 ;苯二曱酸氫 鉀/NaOH pH 4.0-6 ; KH2P04/Na0H，pH 6·0-7·0 ;及磷酸單 鉀/NaOH pH 6·0 至 8·0 ;或 NaOH/硼酸，pH 7.8 至 8·0 (參 見OECD測試化學品之導引“隨pH值變化之水解作用” 1981年5月12曰登錄，111，ρρ· 10-11)。關於N·鹵基胺 $基酸之安定性，以較高pH值範圍為較佳，因為於較低pH 值下，N-鹵基胺基酸會歧化成Ν,Ν-二鹵基胺基酸與去鹵化 胺基酸。單獨考量安定性，對於N-鹵基胺基酸之較佳pH 值範圍係約7至約8。然而，歧化反應不會干擾N-鹵基胺 基酸於本文所揭示之系統、組成物及用途内之使用，因為 N，N-二鹵基胺基酸具有較相對應之N-鹵基胺基酸更強的抗 微生物功效。然而，若製備套組與托盤，則會需要較長的 安定性，則須考慮。關於N，N-二鹵基胺基酸，pH值範圍 並不嚴苛，因為此等化合物在更廣之pH值範圍内為安定。 39 200803931 酸類、箱類舆盥麵：較佳之酸類為其以生物學上安全 之?辰度存在，且與該抗微生物化合物於生物學上相容者。 该酸係選自醋酸、苯甲酸、丙酸、草酸、氫氯酸、磷酸、 硫酸、硼酸、二亞乙基三胺五乙酸及p•羥基苯曱酸（parab印) 之酯類所組成之群組的成員，或自該酸類所成之生物學上 可接叉鹽類，為選自檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、醋酸鈉及磷酸 鈉所組成之群組的成員。 螯合劑：抗微生物組成物亦可包含生物學上可接受， •且於抗微生物化合物存在τ為安定之螯合劑，其防止該裝 置之結垢（例如因Mg2+之不可溶鹽類所致）。其他 實例包括蘋果酸與麥芽糖醇。 視此等成分之個別特質而定，各此等成分可執行多重 力月b例如，單一成分可能具有酸性、緩衝及/或螯合之 特性。其他成分之較佳濃度範圍係丨至1〇〇 mM。螯合劑 濃度係選擇其中螯合劑可螯合至多約1〇mM、至多約5 mM、至多約2 mM或至多約i應選自由鈣、及其混合物 所組成之群組的成員者。 可選用緩衝劑以達到任何對於本文所述系統與組成物 之所希望pH值或pH值範圍。例如對於特別系統係選擇 用以將pH值維持介於約3·5至約4·5之緩衝劑組成物。 因為導管表面在生物薄膜形成上扮演重要角色，較佳 之裝置表面具有更高親水性，其提供與組織接觸較柔軟的 表面，並減低易感染CAUTU菌尿症之機率。增加表面親 尺〖生可藉由（例如）以聚乙烯基吡咯烷酮與聚乙二醇進行 200803931 之水凝膠-塗佈而達成。 另供選擇地，抗微生物化合物（亦即，N_鹵化胺基酸 來源）可合併或包埋入裝置材料中，以使鹵化胺基酸可 在與含水液體接觸時產生或被活化。而且，可令化合物緩 k地擴散至周圍空間中。或者，其可以一種不活化狀態存 在，亚藉由與一種存在水溶液中，供給導管之物質進行化 學反應而被活化。 視需要地，患者可同時以廣效性或特異性抗生素全身 治療’與本發明之方法結合進行治療。 於某些貫例中，該裝置包含裝於與該裝置相連之儲存 槽中的抗微生物組成物（參見圖3)。一般係將該儲存槽 提升高於該裝置本身之位置，例如點滴瓶。 —儲存槽可'經&配藥^管或裝置（其可具有軟質或硬質 管），接附至該導管裝置。該裝置可以其中儲存槽裝備有 抗Μ生物組成物配藥裝置置於接收生物液體之引流容器中 •:方式架構。引流容器可以使多數配藥裝i (例如在：該 容器排空尿液時）能置入引流容器中的方式架構。較佳之 裝置具有位於引流容器之下半部的配藥裝置，且抗微生物 組成物可從配藥裝置分配入容器中。儲存槽亦可架構成在 將該裝置插入患者膀胱時使導管固定者。 的導管使用，係使 。或者，該導管亦 可從本文所述之治療獲得最大助益 用留置導尿管，例如Foley留置導尿管 可為一種間歇性導管。 同樣 可從本文所述之治療獲得助益 的患者，為其罹 41 200803931 患可能與使用導管相關或無關之感染的患者。實例包括因 細菌感染所造成或加劇之間質性膀胱炎，或真菌性膀胱 炎、活性不足之膀胱疾病（特別是因神經學上之損傷或失 調引起者）、過度活性之膀胱疾病、膀胱控制喪失（例如 尿失τκ患者）、惟患c AUTI、菌尿症或泌尿道損傷等之患 者。 本文所述之裝置可於通過尿道開口插入之前，先以前 述之抗微生物組成物處理。某些裝置處理選擇包括沖洗、 馨沖淨、清洗或漂洗該裝置。某些處理選擇包括使用前述組 成物肪脱沖洗或滴注入患者之膀脱中。 處理方法之程序： 於裝置已被插入患者之前或之後，治療、抑制、減輕 或預防存在醫療中或附近之感染的方法，及於裝置已被插 入患者之後，預防或治療患者感染的方法，包含下列單獨 或組合之個別處理步驟： (a) 將該裝置於插入患者之前，或於從患者移除之後， •與前述所定義之抗微生物組成物接觸； (b) 將該裝置於插入患者之前，或於從患者移除之後， 以前述所定義之抗微生物組成物漂洗、浸泡或沖 淨； (c) 將该裝置於插入患者之後，以前述所定義之抗微生 物組成物沖洗，以去除該裝置上之結垢；或 (d) 通過遠裝置將抗微生物組成物滴注入患者膀胱中， 以治療或預防膀胱或尿道内襯之真菌、病毒或細菌 42 200803931 性感染。 以下描述前述之個別處理步驟。 對於治療、抑制或預防微生物感染之患者的治療，應 使用足夠量包含如本文所述組成物之溶液。足夠量意指用 於滴注係介於1至100 ml而用於沖洗為1〇至〗，〇〇〇㈤之 N-齒化胺基酸濃度或組合濃度劑量範圍，如本文所述對於 一次治療程序（例如沖洗或滴注），或被認為係特別應用 所需者。顯然於嚴重感染之個案中，可能必須重複進行此 過程以使抗微生物功效達最大。 本發明亦關於經前述抗微生物組成物處理之裝置，或 於該裝置已被插入患者之前或之後，治療、抑制、減輕或 預防存在醫療中或附近之感染的方法，其包含⑷以抗微生 物有效里之前述抗微生物組成物處理或接觸該裝置（或通 過該袋置處理或接觸患者），或（b)將前述抗微生物組成= 施用於該裝置或通過該裝置投藥予患者。於另一方面，本 •發明亦關於一種於該裝置已被插入患者之前或之後，治 療、抑制、減輕或預防存在醫療中或附近之感染的方法， 或-種治療'抑制、減輕或預防患者感染的方法，包含⑷ 以抗微生物有效量之前述抗微生物組成物處理或接觸該裝 置（或通過該裝置處理或接觸患者），或（b)將前述抗微生 物組成物施用於該裝置或通過該裝置投藥予患者。 抗微生物組成物溶液用於處理導管裝置之量，應足夠 充滿該裝置。此類裝置代表性地具有内部體積介於約'至 3 mL之範圍。然而’該體積（當然）將隨著該裝置之導管 43 200803931 長度與體積而有所差異，其可視個別患者而定。對於 膀耽滴注等程序，可能需要較大體積（例如2G·⑽ml)之 如本文所述的抗微生物組成物。 使用抗微生物組成物之前處理·· 雖然本文所述之醫療處理選擇及本發明之經處理裝 置，主要係關於將抗冑生物組成物導入已定位《導管中， 習於該項技藝人士應了冑，接觸到位於插入位置及：附近 之患者身豸，有助於清除供細菌生長的部位。因此，、患者 可以本發明組成物治療，且醫療裝置（例如導管）之^面 可以本發日隸成物預先處理，以預㈣尿症並藉此防止後 續可能發生的感染。於-種方法中，醫療裝置最初可以一 種組成物處理，然後（㈣人後）再以前述之抗微生物處 理每擇進行重複、週期性處理。 包裝： 本發明亦關於其包括可用於本文所述治療方法之前述 _抗俽生物組成的套組或托盤。例如，此類套組或托盤可包 各用於插入、沖洗或滴注目的之預先充滿抗微生物組成物 的密閉無菌導管注射器。托盤或套組可包括潤滑劑、經預 先包裝之消毒劑補充包、額外的經包裝抗微生物組成物、 經預先包裝之酒精擦布等。此外，該套組或托盤可含有指 示如何於本文所述之處理中使用該套組或托盤的說明書。 欲治療之微生物： 使用經本文所述抗微生物組成處理之導管，可減少由 (但不限疋於）下列微生物（細菌、病毒與真菌）所造成 44 200803931 金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球 Μ球㈣物種、大腸判、綠膿假單胞菌、奇 :::二：、*氏普羅登斯菌、假單胞菌屬、腸球菌屬、 :Γ: 炎克雷伯氏菌、腸桿菌屬物種、念珠菌屬 :屬「髮念珠菌、白色念珠菌、黏質沙雷氏菌、擰檬酸 二困屬伽spp.)、摩氏摩根氏菌、糞腸球菌、寡 :早胞囷屬⑼卿___)物種、難辨梭菌、乳桿菌屬 物種及其他泌尿病原性微生物、腺病毒與疱療病毒。

根據本發明揭示處理醫療裝置（例如導管）’或抗微 生物性治療患者，包括以前述抗微生物組成物處理該裝置 (例如導管），或通過導管裝置將此類組成物投藥予患者。 此類處理包括於使料f之前先將其進行處理，以及於插 入男性或女性患者（成人或孩童）時處理該導管。治療包 括任何使本文所述組成物與導管接觸，及經由投藥予患者 以本文所述組成物進行抗微生物治療之形式。此類處理之 非限制性實例包括，清洗、漂洗、沖淨、滴注與沖洗。該 處理亦包括將導管之氣球以抗微生物組成物膨脹。該處理 亦包括將患者之膀胱以本文所述組成物進行浸潤。 ··用於與導管一起使用之具代表性組成物， 包括： 祖成物A: 33 mM N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸 0.9% NaCl 45 200803931 pH 4 組成物B: 33 mM N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸 0.4% NaCl pH 4 組成物C: 3 3 mM N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸 0.9% NaCl

pH 3.5 組成物D: 20 mM N，N-二氯2,2-二曱基牛磺酸 0.9% NaCl pH 2 組成物E: 50 mM N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸 0.9% NaCl pH 5 15 mM蘋果酸 組成物F: 100 mM N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸 0.9% NaCl pH 7 20 mM磷酸鹽 20 mM蘋果酸 46 200803931 組成物G: 100 mM N-氯牛磺酸 0.9% NaCl 20 mM總體鱗酸鈉緩衝液 pH 7.5 組成物Η:

40 mM Ν，Ν-二氯牛續酸 20 mM HOC1 0.9% NaCl 1 0 mM S♦酸-醋酸納（pjj 4) 組成物I: 40 mM Ν，Ν·二氣2,2-二甲基牛磺酸 40 mM N-氯2,2-二曱基牛石黃酸 10 mM磷酸納緩衝液（pH 7.5) 0.9% NaCl 將組成物A-Ι製備成溶液之形式。所有溶液皆由純水 製得。可於已藉由胺基酸於水溶液中進行鹵化作用而製備 得N-鹵化胺基酸後於原位使用之。若於原位使用N_氯2,2_ 一甲基牛磺酸或N-氯牛磺酸製備溶液，則該原位製備物將 必須在高於8之pH值下製得’以確保只形成單-鹵化之化 合物。待i化作用完成後，可使用緩衝劑將pH值調整為7 至8的範圍内，且可添加食鹽水。對於製備含有N，N-二齒 基胺基酸之組成物，確切的pH值並非絕對必要，只要 值調整至6或6以下。或者，有此 另一、、且成物可由呈固體形式 47 200803931 之N-鹵化胺基酸（其係經溶解於純水中）製成，且可添力, 衝劑與食鹽水成分。若欲製備具有低食鹽水濃 2 物，則選用此方法。 成 J：···施合丨J 2 •將導管通過女性與男性之尿道插入 以下係描述用於插入導管，及使用抗微生物組成物之 -般程序。假言受習於該項技藝人士熟練於無菌操作技術及 導管操作（包括處理閉塞與知道何時需通告醫師、護士或 專業醫療助理），遂僅描述與本發明相關之步驟。該程序 之其他步驟（例如，手部清潔或消毒、導管潤滑、在導管 達定位後使導管之氣球膨脹）、安全防護措施（例如，使 用無菌手套及如何使用彼等）、對受治療患者之說明（例 如，呼吸或放鬆說明）為醫師或護士所熟知。 -使用5-100 ml抗微生物組成物c (如實施例j中所 述）清潔尿道開口。 -於插入之整個過程中，將抗微生物組成物溫和地通 過導官向上推進，以使尿道在與導管接觸之前先經過消 毒。 -隨著導管能通過尿道插入膀胱中，使用1_2() ml抗 微生物組成物C溼潤導管。 D包例3·:打通部份受阻塞（結垢）之泌尿道導管 以下為用於增進通過部份受阻塞導管之流動的導管沖 洗程序貫例。將導管以組成物沖洗，去除位於導管尖端之 結垢（堵塞物），以使尿液能夠從膀胱引流出。 根據本發明之導管沖淨，可構成一種以前述之抗微生 48 200803931 物組成物打通被塞住泌尿導管的程序。假設f於該項技藝 、人士熟練於無菌操作技術與導管操作（包括處理閉塞及知 這何時需通告醫師、護士或專業醫療助理），遂僅描述該 等，本發明相關之步驟。該程序之其他步驟（如何將氣球 放*1 )、安全防護措施（例如，使用無菌手套及如何使用 彼等）、對受治療患者之說日月（例如，啤吸或放鬆說明） 為醫師或護士所熟知。 下列指示說明可用於以本文所揭示之組成物進行的沖 洗程序： 中所 -抽取1-100 ml抗微生物組成物A (如實施例 述）至注射器中。 待將$官與引流官分離後，將具有抗微生物組成物 之注射器插入導管中。 -將注射器之活塞溫和地推進，以緩慢地將組成物推 入導管中。切勿用力將組合物擠入導管中。 _若組合物不容易流入導管’則使用非常小的力量溫 和地將活塞拉回，以吸出（抽出）液體。 _ :將該抗微生物組成物注入導管後，將注射器從導 管移出，並插入連接導管。 於再連接後檢查管路’看是否有尿液流出。若於ι〇 / 分鐘後仍無尿m職複進行沖洗程序。 :膀胱滴注程序 下列指示可用於以本文所揭示之組成物對患者進行的 滴注程序。假設習於該項技藝人士熟練於無菌操作技術與 49 200803931 導管操作（包括處理閉塞），遂僅描述該等與本發明相關 之步驟。該程序之其他步驟、安全防護措施（例如，使用 無菌手套及如何使用彼等）、對受治療患者之說明（例如， 呼吸或放鬆說明）為醫師或護士所熟知。 膀胱滴注（亦稱做膀胱漂洗或浸浴）可助於減輕發炎、 感染，或修復膀胱之保護性内襯。於此項治療期間，係使 用導管將膀胱充滿本文所述之抗微生物組成物B。該組成 物4置於膀胱内一段i 5-3〇分鐘之時間。然後將通過尿道 排尿’或通過導管從膀胱引流出。可重複進行滴注治療數 次，歷時二至三個月。可藉由無菌注射器將2Q至8〇 之本文所述組成物直接滴注入膀胱中，並令其留置於膀胱 内達10至100分鐘。可藉由自發性排空，將該抗微生物 組成物排出。建議可每週重複該項治療，直到症狀獲得最 大解除為止。之後，可適當地增加每次治療之間期。 复座例5 :抗微生物組成物之功效： Φ 吾等已設計一種使用傳統微生物學方法建立功能性活 體外模式，以分析33 mMN，N·二氣2,2_二甲基牛磺酸存在 0.9%食鹽水於PH 3.5下，相較於生理食鹽水於消毒空腔内 與空腔外Foley留置導尿管之抗微生物功效。 已使用以下詳述之材料與方法，證明此抗微生物組成 物對於覆蓋有大腸桿菌或奇異變形桿菌生物薄膜之F〇ley 導管的有效性： 材料：

Foley導管，由BARD製造 50 200803931 N，N-二氯2,2-二甲基牛石黃酸（33 mM)於〇·9%食鹽水pH 3 5 大腸桿菌ATCC 25922 奇異變形桿菌ATCC 29245 中和劑液體培養基含有：含有右旋糖、印磷脂、硫代硫酸 納、膝蛋白之胰分解產物、Tween® 8〇、酵母抽出物、硫 酸氫鈉、巯基乙酸鈉、磷酸二氫鉀與溴甲酚紅紫（br〇mcers〇1 purlpe)之液態培養基 營養液體培養基與瓊脂 •分光光度計 N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸破壞生物薄膜形成之能力 的評估如下。首先，在有奇異變形桿菌或大腸桿菌存在下， 於營養液體培養基中於長之導管片段上建立生物薄 膜達48小日守。接著，將生成生物薄膜之導管片段暴露至w mMN，N-一氯2,2-二甲基牛磺酸（存在〇·9%食鹽水於pH3 5 下）歷日守各種不同長之時間。於該暴露步驟後，將導管 鲁片段轉移入1 mL中和劑液體培養基中，以終止反應。然 後將〇·1 mL (1〇%)中和劑液體培養基在營養瓊脂平板上塗 開，並計數菌落數目。將所獲得之⑽（菌落形成單位） 值乘以ίο，而得每一經處理樣本之正確cFu/mL值。 為計算經處理後殘留在導管片段上之活細菌總量，遂 將生成生物薄膜之導管片段，將帶有生物薄膜之導管片轉 移。入含有新鮮生長培養基之試管中。待令其於搖晃器中於 生長4小牯後，於6〇〇 nm下讀取光學密度（〇D)值。 結果列示於下表。未收集到數據之個案以n.d·表示。 51 200803931 大腸桿菌 ATCC 25922 暴露時間 N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸 食鹽水0.9% 33 mM pH 3.5 pH3.5 分鐘 CFU/mL CFU/mL <1 0 »3000 5 0 n.d. 10 0 n.d. 20 0 n.d. 30 0 n.d. 45 0 n.d. 60 0 n.d. 120 0 »3000

結果：大腸桿菌感染樣本，但未經處理組具有CFU/mL

»3 000 菌落且 OD600 = 0.60 奇異變形桿菌ATCC 29245 暴露時間 N，N-二氣2,2-二甲基牛磺酸 食鹽水0.9% 33 mM pH 3.5 pH3.5 分鐘 CFU/mL CFU/mL <1 »3000 »3000 5 1210 n.d. 10 150 n.d. 20 150 n.d. 30 100 n.d. 45 20 n.d. 60 10 n.d. 120 260 »3000 結果：奇異變形桿菌感染樣本，但未經處理組具有 CFU/mL »3000 菌落且 OD600 = 0.1 7 52 200803931 於此項研究之條件下，經大腸桿菌及奇異變形桿菌感 染48小時，然後以33 ηχΜ N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸存 在0·9%食鹽水於ΡΗ3·5下處理iF〇ley導管，顯示具有最 小可έ己錄的CFU/mL細菌。此亦藉由在企圖從經處理導管 再培養細菌後，獲得非常低光學密度讀值（平均值為〇.〇75 Ο%㈣單位，未列出個別數據）之結果顯現。相反地，同 樣經感染之導管以生理食鹽水處理，即使經長達12〇分鐘 之處理，（藉由活菌計數及藉由光學密度）仍顯示無抑制 作用，反而有明顯的細菌之再生長。因此，本文所述之活 體外生物薄膜消毒模式證明33 mM N，N_二氯2,2_二甲基牛 石頁酸存在0.9%食鹽水於pH 3 ·5下，相較於生理食鹽水具 有顯者的抗微生物特性。 由目測法顯示，生物薄膜在感染期間於導管表面上建 立，後續可由33mMN，N·二氯2,2-二曱基牛磺酸存在〇·9% 食鹽水於pH 3 · 5下去除，但是無法由食鹽水去除。 倒~·建立一種用於藉由N，N-二氯2,2-二甲基牛 磺酸（DCDMT)清除及預防生物薄膜之活體外模式： A部份：設立與確認用於活體外產生生物薄膜之系統 建立一種利用尺寸14 Foley導管（由NovaCal提供） (其使用無菌操作技術切割及安裝入預先經滅菌之流動系 統）的測試系統（圖4)。該系統由五個平行通道組成， 每一導管各一個通道。將無菌培養基經由流通斷路補充至 該系統，以防止回長入培養基儲存槽中。將整個系統置於 3 7 C培養箱中。待將系統以人造尿液培養基調整3 0分鐘 53 200803931 後，將2.0ml取自經於37t;下生長於人造尿液培養基中之 脲酶陽性大腸桿菌ATCC 25922的過夜培養物之接種物， 經由最接近流通斷路（導管膀胱端）的閥導入系統中。測 試各接種物以確定脲酶產量。待接種後，將系統維持在靜 止狀況（無流動）達兩小時，以使細菌附著於導管。然後 開始流動人造尿液培養基，並保持於〇 75 ml/min之速率 下3天。 起初之貫驗係為評估該模式系統中生物薄膜形成之一 致性。活細胞計數指出於3天内生物薄膜以！ Μ CFU/c^2 建立在導管之全長上。第5天與第7天之計數仍保持在近 乎該程度。決定在第3天進行處理，以防止發生生物薄膜 脫落的可能性。 B部份·藉由N，N-二氯2,2-二曱基牛磺酸清除生物薄 膜 所使用之測試項目為： 無菌食鹽水 N’l 一氯2,2-一甲基牛石黃酸，4 ，pH 4，0·9重量％之

NaCl N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸，40 mM，pH 4, 0.9重量％之 NaCl 為證明治療功效： 將20 ml各處理溶液N，N_二氯2,2_二曱基牛磺酸與無 ，對照組溶液，加樣至3〇ml注射器中，並連接到注射器 幫浦。將導官之無菌片段從注射器接附至距離流通斷路最 54 200803931 遠的闕（導管之袋端）。為取樣之目的，將此端定為前端。 將幫浦開啟’並將處_ 2.0ml/min之速度，通過導管導 入達ίο分鐘。將過量培養基與處理溶液收集於廢棄物容 器中。經10分鐘後’將注射器幫浦關閉，並將溶液靜置 於導管中30分鐘。然後將溶液通過導管回吸入注射器中， 再繼續培養基㈣—⑨3G㈣清洗時間，錢進行導管 取樣。 為有效地取樣： #將各導管區分成3段（前段、中段、末段），而對各 區段-人取樣。使用一個次樣本藉由平板計數測定細菌之群 落，藉由以LIVE/DEAD® Baclight™細菌存活率套組 (L7012，分子探針（M〇lecular Pr〇be)，奥瑞岡，usa) 染色使用共軛焦雷射顯微鏡（CSLM)分析另一組次樣本，使 用掃描式電子顯微鏡（SEM)將第三組樣本成像。 對於活細胞計數，係切出3·0公分之導管片段，並以

擊無菌不鏽鋼棒（使用無菌技術）刮下，置入含有i W 無菌磷酸鹽緩衝食鹽鹽水（pBS)之試管中。然後將試管施予 超音波震盪兩分鐘，並將懸浮液渦漩混合一分鐘。藉由系 歹J稀釋於PBs，並使用塗散平板技術進行之平板計數，點 算存活（可培養）之細菌數目。結果以CFU/cm2表示並計 算如下： _X稀釋度X丄屋且積） (所塗布之體積） （表面積） 所刮下之導管片段的内腔表面積，經測定為2·826 55 200803931 結果與數據說明： 於3導官上各進行三種處理：一者係以PBS或無菌0·9ο/〇 食鹽水處理，作為對照組，一者以4111%而一者以4〇mMN，N_ 二氣2,2-二曱基牛磺酸處理。結果列示於表2。從9次處 理（包含對各測試項目進行之3個導管片段的3種處理）， 計算得 Log (CFU/cm2)。 表2 ·生物薄膜清除實驗。結果指出N〇vaCal之處理 在杈式泌尿導管系統中，有效於從受污染的導管去除生物 薄膜。

4.1 3.9 • 1 4.4 4.7 AN-二氯 2,2-二甲 基牛磺酸[4 mM] --------- N，N-二氣 2,2-二甲 基牛磺酸[40 mM] 3.7 3.8 3.8 3.8 5.3 經顯示’於CBE (蒙他納州立大學生物薄膜工程中心 hppt://www.ere.montana.edu )研發出之泌尿導管模式，為 一種有效的泌尿導管模式測試系統。於3天内，大腸桿菌 /專膜生長至均一活細胞计數為大約1 〇8 cfu/cm2。於該模式 中，此生長於五段測試導管之生物薄膜均一性使能對暴露 至存在導管中之不同處理條件的生物薄膜進行比較。 56 200803931

NovaCal的產品，N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸於4mM 及40mM下，顯著減少細菌數及生物薄膜之出現（由影像 之目測說明）。較高濃度之N，N-二氣2,2·二甲基牛磺酸溶 液顯示比較低濃度者顯著地去除更多細菌。 C部份：藉由Ν，Ν·二氯2,2-二甲基牛磺酸預防生物薄 膜 所使用之測試項目為： 無菌食鹽水 白醋’以蒸餾水稀釋1:3 (過濾滅菌） 新霉素處方：lml溶於1〇〇〇ml無菌食鹽水 Ν,Ν-一氣2,2-二甲基牛磺酸，40 mM，pH 4，〇·9重量 % 之 NaCl 對於生物薄膜預防研究，係使用下列連續步驟：

[〇天-^測試系統（如上詳述）使用尺寸14之Foley 導官，利㈣菌操作技術切割並安裝人經預域菌的流動 系統中。冑無菌培養基經由流通斷路補充至該系統，以防 止回長入培養基儲存槽中。將整個系統置於37t培養箱 中。待將系統以人造尿液培養基調整3〇分鐘後，將 吕=消毋劑處理。將2〇 〇ml之各處理溶液加樣入注 射益中’並連結至注射器幫浦。將導管之無菌區段從注射 器接附至距離流通斷路最遠的閥（導管之袋端） 之目的，將此端宕盔备必 馬取樣 肝此鳊疋為前螭。將幫浦開啟，並 2.0ml/min之速度，涵、a、曾—* 处理以 通過導管導入達10分鐘。將過 基與處理溶液收集於窳n — 丄 、里i口養 、廢棄物谷|§中。經1〇分鐘後， 57 200803931 射器幫浦關閉，並將溶液靜置於導管中3 0分鐘。然後將 溶液通過導管回吸入注射器中。接著將導管以無菌培養基 清洗30分鐘。 錄第0天：將得自經於37°C下生長於人造尿液培養 基中之脲酶陽性大勝桿菌ATCC 25922的過夜培養物之接 種物，經由最接近流通斷路（導管膀胱端）的閥導入系統 中。測试各接種物以確定脲酶產量。待接種後，將系統維 持在靜止狀況（無流動）達兩小時，以使細菌附著於導管。 然後開始流動人造尿液培養基，並保持於〇·75 ^丨/瓜匕之 速率下。 i 1、3立5天：對於活細胞計數，切出3 ·〇公分之導 答片#又並以無菌不鏽鋼棒（使用無菌技術）刮下置入含 有1〇·〇 ml無菌pBS之試管中。然後將試管施予超音波震 盪兩刀4里並將懸浮液渦旋混合一分鐘。藉由系列稀釋於 pBS，亚使用塗散平板技術進行之平板計數，點算存活（可 培養）之細菌數目。結果以CFU/cm2表示並如第一段所述 計算得。

菌培養基進行清洗。 左二^於取樣後，將導管消毒並如上所述以無

將導管消毒並如 行清洗。 未進行採樣。 上所述以無菌培養基進 采樣進行顯像 活細胞計數數據。 結果與數據說明 並從導管兩端取樣以供取得 58 200803931

新環孢素 (Neosporin) N，N-二氯 2,2,二甲 晏牛磺酸[40mM] 如表3及圖5所示，Ν N- -备1、 一 —虱2,2-二甲基牛磺酸於本 實驗之5天實驗期間，顯然可抑制生物薄膜形成。㈣-二 氯2,2-二甲基牛績酸在抑制導管内生物薄膜形成方面，顯 出較白醋與新環孢素顯著較佳，特別是第5天以前。， f施例7 :使用N，N-二氣22 -田廿私丄 机z，二一甲基牛磺酸確立於採 自患者之導管中的細菌計數減低 所使用之測試項目為·· 無菌磷酸鹽-緩衝食鹽水（PBS) N，N-二氣2,2-二曱基牛磺酸，40 mM，pH 4，〇 9奮旦 % iNaCl 量 患者導管以N，N-二氯2,2-二曱基牛磺酸進行之體

理 知L 由醫院工作人員從患者取出Foley導管，並置 代由 夏於無菌 衣甲。於Bozeman Deaconess醫院（BDH)實驗宮由 道-t 、 τ ’將該 V官外部以70%酒精擦拭乾淨。然後將導管於無菌操作下 59 200803931 切成3個導管部份（袋端、中段盘患者 又，、〜百味）。使用尺與剃 刀刃將各部份切成3.0公分長。 將設定為對照組之之三段（一段袋端、一段中段與一 段患者端）置入無菌PBS中。將三段（一段袋端、一段中 段與一段患者端）置於40 ιηΜ N，N-二氯2,2-二甲基牛碏酸 中。將所有導管段個別於無菌玻璃管中，各以^將=

全浸潰之溶液處理30分鐘。待處理後，將各3公分段從 處理試管以及PBS處理組管 ^ K並置入弟二支含有無菌 PBS的玻璃管中洗滌，以去除處理溶液。然後將各段從試 管取出，於無菌操作下切成1心…―、片。將2.0cm :片置於含有U) ml無菌PBS之管中，洞璇混合、超音波 晨盈與稀釋以進行存活平柄斗舍 ^ ^ 、， 板口十數。猎由糸列稀釋於PBS， 並使用塗散平板技術進行之伞 仃之千板計數，點算存活（可培養） 之細菌數目。將樣本平佈於 卞师於血液瓊脂平板上。結果以菌落 形成單位/cm2(CFU/cm2、主-， cm (半徑）X 3·14 (pi)二 μ 甲酸溶液中。

⑽）表不（計算成2.〇cm長度χ0·25 • 7 cm )。將1.0 cm小片置於4〇/〇 200803931 平均而言，以40 mM N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸處理 導官片段’相較於以無菌PBS處理，可導致細菌生長達1.8 Log減少。 參考文獻

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Trautner，Β· W.，R· A· Hull 等人（2005)。 “與導管-關 連之泌尿道感染的預防。” Curr Opin Tnfert n；Q 18(1): 37-41 〇 雖然已參照如本文所提供之特定具體態樣及實施例揭 示本發明，但此等具體態樣與實施例僅欲用於例舉說明具 體態樣及實施例，而無意於限定本發明的範圍。因此，各 種修改與變更對習於該項技藝人士將是顯而易知；而該等 春修改與變更係落於本發明範圍内，且亦落入下述之申請專 利範圍中。所有於本申請案中所引述之參考文獻（包括專 利、報告與參考書），係以其全文藉由引用方式納入本文。 【圖式簡單說明】 圖1列述於正通過尿道被插入膀胱之過程中所示出的 導管。 圖2列述Foley導管經插入膀胱後的位置之一種態樣。 圖3列述二内腔Foley導管經插入膀胱後的位置之_ 種態樣，其顯示出儲存槽與無菌容器。 63 200803931 圖4列示用以於活體外製造生物薄膜之建構模式及確 認系統，其顯示無菌人工尿液儲存槽與Foley導管。 圖5列示其證明N，N-二氯2,2-二甲基牛磺酸當相較於 其他測試溶液時，具有可抑制生物薄膜形成達1、3及5 天之能力的生物薄膜預防實驗結果。 【主要元件符號說明】 益

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Claims (1)

1. 200803931 十、申請專利範固： 1 · 一種抗微生物處理系統，其包含： U)—種醫療裝置，用於植入或插入具有受微生物感染 危險（或已被感染）之患者中；及 (b)—種含水之抗微生物組成物，包含 (1) 一種包含抗微生物上有效量之至少一種N-鹵化 胺基酸、其衍生物或N-鹵化胺基酸衍生物或N_ i化胺基酸來源或其混合物的組成物；及視需要 地 (2) 至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化 _、氯化鎂、溴化鎂與其混合物所組成之群組的 i化物鹽類；該_化物鹽類濃度範圍介於〇.〇5至 約20 g/L，較佳地約2至約20 g/L，更佳地約4 至約20 g/L含水組成物； (3) pH值範圍介於約2至約8 ;及視需要地 (4) 一種抗微生物上有效量之η〇Βτ或HOC1，或能 夠釋出HOBr或HOC1之來源或組成物；及視需 要地 (5) —種選自由能與該抗微生物處理系統相容之缓衝 劑、飼與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸類與/或 其鹽類、及其混合物所組成之群組的成分，以使 PH值維持在介於約2至8的範圍。 2.根據申請專利範圍第1項之系統，其中該抗微生物 上有效量之N-鹵化胺基酸或鹵化胺基酸衍生物或^鹵 65 200803931 化胺基酸來源’與視需要之衍生自次齒酸或次_酸來源的 次鹵酸，係以約1 mM至約1000 mM之濃度存在於該含水 組成物中。 3 ·根據申請專利範圍第1項之系統，其中該醫療裝置 係一種選自由中樞靜脈導管、腹膜導管、血液透析分路、 内氣管導管、外科引流、用於插入具有於膀胱中或周圍罹 患細菌、真菌或病毒感染及/或患者企流中其他感染危險或 已被感染之患者之膀胱内的導管、及視需要地附於該裝置 之附件所組成之群組的侵入性裝置。 4·根據申請專利範圍第3項之系統，其中該附件為通 入口（ port ) 〇 5. 根據申請專利範圍第2項之系統，其中該N_鹵化胺 基酸濃度係約2 mM至約1〇〇瓜“存於該含水組成物中。 6. 根據申請專利範圍帛2項之系統，其巾該N_齒化胺 基酸之至少一個氫係經選自由氯與溴所組成之群組的齒素 置換。 7·根據中請專利範圍第2項之系統，&巾該Ν_δ化胺 基酸或Ν，Ν-二函基胺基酸係選自由Ν•氯胺基酸、Ν，冰二 氯胺基酸、Ν-溪-胺基酸與Ν，Ν-二漠胺基酸所組成之群組。 8·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該Ν_鹵化胺 基酸包含具式⑴之Ν-鹵基-或队队二_基胺基酸 a-ccr^^rcch^^ccyz)^* ⑴ 其中： A為氫、Ha画-或Hal2N_，其巾服係選自由氯與漠 66 200803931 組成之組群； R為碳-碳單鍵或具有三至六個碳原子之二價環烤美· R1為氫、低碳數烷基或基團-COOH ; R()為氫或低碳數烷基； η為0或1至13之整數，或者 R1及R° —起與彼等所接附之碳原子形成（C3_C6)環烷 基環； γ為氫、低碳數烷基或·ΝΗ2、-NHHal或-NHal2 ; Z為氮或低碳數烧基； 且 X，為氫、-COOH、_CONH2、-S〇3h、-S〇2Nh2 或一 P(=〇)(OH)2 ； 且右R為 <一價ί哀細基’則η為11或小於11 ; 其中一個二價環烯基之氫，或二價基…中之氫可 經-NHHal 或-NHal2 取代； 或其衍生物。 φ 9·根據申請專利範圍第8項之系統，其中R為碳碳單 鍵且η為〇或1至7之整數。 10 ·根據申凊專利範圍第9項之系統，其中^為〇或1 至3之整數。 11 ·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該Ν-鹵化 胺基酸包含具式（II)之Ν，Ν-二鹵基胺基酸 Hal2N-C(R1R°).(CH2)n-C(YZ)-X (π) 其中Hal係選自由氯與溴所組成之組群； R1為氫、低碳數烷基或基團-COOH ; 67 200803931 RG為氫或低碳數烷基； 或者R1及RG —起與彼等所接附之碳原子形成（C3-C6) 環烷基環； n為〇或1至3之整數： Υ為氫、低碳數烷基或-NH2、-NHHal或·NHal2 ; 且z為氫或低碳數烷基；且 X 為-cooh、-conh2、-so3h 或-so2nh2;或其衍生 物。 12·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該化 胺基酸包含具下式之Ν-單鹵基胺基酸 HalNH-C^WHCHA-C^YZpX (IIA) 其中Hal、R1、R0、η、Y、Z與X係如於申請專利範 圍第11項所定義；及其衍生物，較佳地其中R1為低碳數 院基或基團-COOH ; RG為低碳數烷基，或者R1及R〇 一起 與彼等所接附之碳原子形成d-C6)環烷基環；或其衍生 物。 13·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該N•鹵化 胺基酸包含式（III) A-C(R1R2)R(CH2)n-C(YZ)-Xf (Hi) 其中A為氫或H^N-，其中Hal係選自由氯與溴組成 之組群； R為碳碳單鍵或具有三至六個碳原子之二價（C3_CJ環 烯基； R1為氫、低碳數烷基或基團_c〇〇H ; 68 200803931 R2為低碳數烷基；或者 R1及R2 —起與彼等所接附之碳原子形成環烷 基環； η為0或1至13之整數； Υ為氫、低碳數烷基或-ΝΗ2、-NHHal或_NHal2; z為氫或低碳數烷基；且 X，為氫、-COOH、-conh2、-S〇3h、-s〇2Nh2 或_ 卜〇)(OH)2 ;且若R為二價（κ6)環烯基，則n為u或 J於11的整數，其中二價環烯基或二價基_(CH2)n_之一個 氫可經-NHHal或-NHal2取代；或 其衍生物。 14.根據申請專利範圍第13項之系統，其中r為碳碳 單键且η為0或1至7之整數。 15·根據申請專利範圍第14項之系統，其中η為〇或 1至3之整數。

   16·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該 按基酸包含具式（IVa)或（IVb)之化合物 N-鹵化 (IVA) (IVB) Hal2N-C(R1R2)-(CH2)n-C(YZ)-X HalHN-C^RfHCHdn-CKYZhX 或其衍生物； 其中Hal係選自由氯與溴組成之組群； R為氮、低奴數烧基或基團· C 〇 〇 η ; R2為低碳數烷基；或者 R1及R2 —起與彼等所接附之碳原子形成（C3TC6)環烷 69 200803931 基環； n為0或1至3之整數； γ為氫、低碳數烷基或-νη2 ; ζ為氫或低碳數燒基；且 X 為 _COOH、-conh2、-so3h、-so2nh2 ; 其中該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類、與低碳 數烧醉類所成之酯類、含有芳基基團之酯類所組成之組 群’且其中γ為Cl_6烷基_c〇NH-。 17·根據申請專利範圍第16項之系統，其中Ri為氫或 低碳數烷基；η為〇、i或2 ; γ為氫或低碳數烷基；且χ 為-S〇3H或^〇2>?112;或其衍生物；該衍生物係選自由醫 樂上可接受之鹽類或與低碳數烷醇類所成之酯類所組成的 組群。 18·根據申請專利範圍第16項之系統，其中γ與z為 氫；X為-S〇3H ;且該衍生物為醫藥上可接受之鹽類。 19.根據申請專利範圍第16項之系統，其中Hal為氯 2〇·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該N-鹵化 -二氯-2,2-二甲基牛磺酸、N-氯-2,2-二

   氯_2,2,3,3-四甲基-卜丙胺酸、N-氯-2,2,3,3- 胺基酸為選自由N，N-甲基牛磺酸、N，N_二翕 70 200803931 四曱基-β-丙胺酸、Ν,Ν-二氯-3,3-二甲基高牛磺酸、^^氯」』 二甲基高牛續酸、Ν，Ν·二氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N•氯

   2-曱基-2-胺基-乙續酸、N，N-二氯-1-甲基_乙磺酸、N_氯胺 基三亞甲基鱗酸、N，N-二演-2-胺基-5-膦醯戊酸、义漠_2_ 胺基-5-膦酿戊酸、N，N-二氯胺基乙基膦酸二酯類、n,n_二 氯胺基乙基膦酸二乙S旨、N-氯胺基乙基膦酸二酯類、仏氣 胺基乙基膦酸二乙醋、N-氯1-胺基-i-甲基乙膦酸、N，N•二 氯丨_胺基-1-甲基乙膦酸、N-氯丨_胺基甲基乙膦酸、ν，ν· 二氯1-胺基-2-曱基丙膦酸、Ν-氯1-胺基_2_甲基丙膦酸、 Ν，Ν-二氯白胺酸膦酸、Ν-氣白胺酸膦酸、Ν，Ν•二氯心胺美 -4-膦醯丁酸、Ν-氯4-胺基-4-膦醯丁酸、Ν，Ν_二氯2•胺 基-5-膦酿戊酸、-氯2-胺基-5-麟醯戊酸、二氣（+)2 胺基-5-膦醯戊酸、Ν-氯（+)2-胺基-5-膦醯戊酸、Ν，Ν-二氯 d，l-2-胺基-3-膦醯丙酸、Ν-氯d，l-2-胺基_3_膦醯丙酸、ν，ν_ 二氯2-胺基_8_膦醯辛酸、Ν-氯2-胺基-8_膦醯辛酸、及其 醫藥上可接受之鹽類或酯類所組成之組群的成員。 21 ·根據申請專利範圍第11項之系統，其包含Ν_鹵化 胺基酸’其中X為-COOH或-S〇3H且該衍生物為醫藥上可 接受之鹽類、與低碳數烧醇類形成的目旨類、或其中Y C 1 -( 烷基-CONH·。 22.根據申請專利範圍第η項之系統，其包含N，N_二 δ化I*基酉欠其中R1為虱、低碳數烧基或基團-COOH ;且 R0為氫或低碳數烷基，且該衍生物為醫藥上可接受之鹽 類、與低碳數烷醇類形成的酯類、或其中Υ為c1-6烷基- 71 200803931 CONH- 〇 23·根據申請專利範圍第a項之系統，其包含N•鹵化 胺基酉夂’其中R2為低碳數烷基且X為-COOH、_s〇3H或_ SC^NH2，且該衍生物為醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷 醇類形成的酯類、或其中¥為Ci6烷基_c〇NH_。 24·根據申請專利範圍第23項之系統，其中該鹵化 胺基酸為具式（IVb)之化合物。 _ 25·根據申請專利範圍第23項之系統，其中Rl為氫或 低石反數烷基’· n為〇、或2 ; γ為氫或低碳數烷基、且X 為S〇3H或_s〇2NH2 ;或該衍生物係選自由醫藥上可接受 之鹽類或與低碳數烷醇類所成之酯類所組成的組群。 26·根據申請專利範圍第23項之系統，其中γ與z皆 為氫，X為-SOsH ;或該衍生物為醫藥上可接受之鹽類。 2?·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該pH值為 3至約5.5。 鲁 28.根據申請專利範圍第2項之系統，其中該鹵化物鹽 類濃度約7至約1〇 g/L。 29·根據申請專利範圍第28項之系統，其中該鹵化物 鹽類濃度約9 g/L。 _ 3〇·根據申請專利範圍第2項之系統，其中該成分濃度 圍為約1至1〇〇 mM。 ^ 31·根據申請專利範圍第30項之系統，其中該螯合劑 2度係破選擇以螯合至多約1〇 mM之選自由鈣、鎂及其混 合物所組成之群組的成員者。 72 200803931 3 2 ·根據申請專利篇_ μ j乾圍弟2項之糸統，其中該生物學上 可接受之酸類及/或其鹽類濃度為約ImM至約100mM。 •根據申明專利範圍帛2項之系統，其+該N-鹵化 胺基酸濃度為約2 mM至約5()福存在組成物中值 為、々3·5至約4·5，鹵化物鹽類濃度為約7至約1〇 g/L的 、、且成物’ HOBr或HOC1濃度為〇 mM，或丨至約2〇 mM， 且緩衝齊！濃度為〇 mM，或丨福至約】〇〇福；螯合劑濃 ⑩度為0 mM，或1 mM至約1〇〇 mM ;且生物學上可接受之 酸類及/或其鹽類濃度為〇 mM，或i mM至約i〇〇 。 34· —種處理用於植入或插入患者體内之醫療裝置的方 法，該方法包含： 將该裝置以一種包含下列之抗微生物組成物進行前處 理： 一種含水之抗微生物組成物，其包含： (1) 一種包含抗微生物上有效量之至少一種仏鹵化胺 馨基酸、其衍生物或N-函化胺基酸衍生物或N_ _化胺基酸 來源或其混合物之組成物；及視需要地 (2) 至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化釺、 氯化鎂、溴化鎂與其混合物所組成之群組的鹵化物鹽類； 該鹵化物鹽類濃度範圍介於約0.05至約20 g/L，較佳地約 2至20 g/L，更佳地約4至約20 g/L含水組成物； (3) pH值範圍介於約2至約8 ;及視需要地 (4) 一種抗微生物上有效量之HOBr或HOC1，或能夠 釋出HOBr或HOC1之來源或組成物；及視需要地 73 200803931 (5) —種選自由能與該抗微生物處理系統相容之緩衝 ^鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸類與/或其鹽類、 及其混合物所組成之群組的成分，以使pH值維持於約2 至8的範圍。 35·根據申請專利範圍第34項之方法，其中該裝置為 導管。 3 6·根據申請專利範圍第35項之方法，其中導管之前 _處理係藉由在使用導管前先沖洗該導管而完成。 3 7·根據申請專利範圍第3項之系統，其中該導管包含 外表面，其包含提供與組織接觸較柔軟的表面並減低感 染菌尿症或CAUTI之機率的親水性聚合物材料。 3 8·根據申請專利範圍第3項之系統，其係呈適於患者 之抗微生物治療的套組或托盤的形式，視需要附有抗微生 物處理的說明書。 3 9· —種裝置處理方法，其係用於在使用該裝置前預防 鲁菌尿症或CAUTI或相關真菌或病毒感染，該方法包含： (a)將该裝置與包含下列之含水抗微生物組成物接觸： (1) 一種包含抗微生物上有效量之至少一種N-鹵化 胺基酸、N-鹵化胺基酸衍生物或N_鹵化胺基酸來 源或其混合物之組成物；及視需要地 (2) 至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化 卸、氯化鎂、溴化鎂及其混合物所組成之群組的 鹵化物鹽類； 該鹵化物鹽類濃度範圍介於〇·〇5至約20 g/L，較佳 200803931 地約2至約20 g/L，更佳地約4至約2〇 g/L含水組 成物； (3) pH值介於約2至約8 ;及視需要地 (4) 一種抗微生物上有效量之H〇Br或^10(：1，或能 夠釋出HOBr或H0C1之來源或組成物；及視需 要地 (5) —種選自由能與該抗微生物處理系統相容之緩衝 劑、鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸類與/或 其鹽類、及其混合物所組成之群組的成分，以使 pH值維持在介於約2至8之範圍； 其中將该裝置與該抗微生物組成物接觸，能預防該裝 置因生物薄膜及/或結垢引起的堵塞。 40·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該裝置為 導管。 41·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該N•鹵化 胺基酸、N-鹵化胺基酸衍生物或能釋出H〇Br或HOC1之 來源或組成物的抗微生物上有效量為約2 mM至約5 0 mM。 42·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該鹵化物 鹽類濃度為約0· 1至約1 〇 g/L。 43 ·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該鹵化物 鹽類濃度為約9 g/L該組成物。 44·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該H〇Br 或HOC1，或能夠釋出H〇Br或Η〇α之來源或組成物的抗 微生物上有效量為約2 mM至約5 0 mM。 75 200803931 45·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該生物學 上可接受之酸類為選自由醋酸、苯甲酸、丙酸、草酸、氮 氯酸、磷酸、硫酸、硼酸、二亞乙基三胺五乙酸及ρ_羥基 笨甲酸（Paraben)之酯類所組成之群組的成員，或該酸類之 生物學上可接受鹽類形式係選自由檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、 酉皆酸納及填酸鈉所組成之群組。 46·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該含水組 成物之pH值係維持於約3至約5。 47·根據申請專利範圍第39項之方法，其中該N•鹵化 月女基酉欠、N-鹵化胺基酸衍生物或N-鹵化胺基酸來源與H〇;gr 或HOC1，或HOBr或HOC1之來源的總體抗微生物上有效 量為約2 mM至約20 mM。 48·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該鹵化物 鹽類濃度為約0· 1 g/L至約1 〇 g/L。

   49·根據申請專利範圍第48項之方法，其中該鹵化物 鹽類濃度為約9 g/L。 50· —種於醫療裝插入患者之前或之後治療、抑制或預 防位於該裝置中或附近之微生物感染的方法，其包含下列 分別或組合進行之處理步驟，及使用下列組成物： (A)—種抗微生物上有效量之至少一種N_鹵化胺基酸 或N- ή化取基酸衍生物或鹵化胺基酸來源；及視需要 地 (B)至少一種選自由氯化納、溴化鈉、氯化卸、溴化鉀、 氯化鎮、漠化鎂與其混合物所組成之群組的幽化物鹽類， 76 200803931 該鹵化物鹽類濃度範圍介於0 05至約2〇 g/L，較佳地約2 至約20g/L，更佳地約4至約Ug/；L該組成物； (C) 其中該組成物之pH值為約2至約8，較佳地為2·6 至7 ;且 (D) N- i化胺基酸或Ν_鹵化胺基酸衍生物或Ν_ _化胺 基酸來源之抗微生物上有效量為約i mM至約〗〇〇〇 該 組成物；及視需要地 (E) —種抗微生物上有效量之H〇Br或HOC1，或能夠 釋出HOBr或HOC1之來源或組成物；及視需要地 (F) 種遠自由能與該抗微生物處理系統相容之緩衝 劑、鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸類與其鹽類，及 其混合物所組成之群組的組成份，以使pH值維持在約2 至6並防止因生物薄膜及/或結垢引起之導管堵塞； (a) 將該裝置於該裝置插入患者之前或於該裝置從患 者取出之後，與包含元件（A)至（D)，與視需要地 元件（E)或（F)之組成物進行接觸； (b) 將该裝置於插入患者之前或於從患者取出之後， 以包含元件（A)至（D)，與視需要地元件（E)或（!^)之 組成物進行漂洗、浸泡或沖淨； (c) 將該裝置於插入患者之後，以包含元件（A)至 (D) ’與視需要地元件（E)或（F)之組成物沖洗，以 去除該裝置上之結垢；或 (d) 通過該裝置將包含元件（A)至（D)，與視需要地元 件（E)或（F)之組成物滴注入患者膀胱中，以治療 77 200803931 或預防真菌、病毒或細菌性感染。 51. 根據申請專利範圍第50項之方法，其中係將該裝 置插入患者膀胱中，且該方法係用於治療或預防膀胱内襯 之真菌或細菌性感染。 52. 根據申請專利範圍第50項之方法，其中該鹵化物 鹽類7辰度為約7 g/L至約10 g/L。 53. 根據申請專利範圍第52項之方法，其中該鹵化物 鹽類濃度為約9 g/L該組成物。 54. —種套組或托盤，其包含根據申請專利範圍第％ 項之元件（A)至（D)，及視需要地元件（E)或（F);視需要地附 有用於根據申請專利範圍第5 0項之治療法使用該套組或 托盤的說明書。 5 5.種用於治療或預防患者微生物感染之含水抗微生 物組成物，該組成物包含 (a) —種抗微生物上有效量之至少一種N_鹵化胺基酸或 馨N-鹵化胺基酸衍生物或_化胺基酸來源； (b) 至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、漠化錦、 氯化鎂、溴化鎂與其混合物所組成之群組的齒化物鹽類， 該鹵化物鹽類濃度範圍介於約〇 〇5至約2〇 g/L，較佳地約 2至約20 g/L，更佳地約4至約12 g/L該含水組成物； (c) pH值約2至約8 ;與 (d) —種選自由能與該抗微生物處理系統相容之缓衡 劑、鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸類與/或其鹽類， 及其混合物所組成之群組的成分，以使ρίί值維持在介於 78 200803931 約2至8之範圍；及視需要地 (e)—種抗微生物上有效量之HOBr或HOC1，或能夠 釋出HOBr或HOC1之來源或組成物。 56·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N-鹵 化胺基酸、N-鹵化胺基酸衍生物或N_鹵化胺基酸來源之抗 微生物上有效量為約〇.丨mM至約100 mM存於該含水組成 物中。 0 57·根據申請專利範圍第56項之組成物，其中該N-鹵 化胺基酸、N-鹵化胺基酸衍生物或鹵化胺基酸來源之抗 微生物上有效量為約2 mM至約2〇 mM存於該含水組成物 中〇 58.根據申請專利範圍第乃項之組成物，其中該pH值 為約2至約5。 59·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該鹵化 物鹽類濃度為約〇· 1至約i 〇 g/L該組成物。 φ 6〇·根據申請專利範圍第59項之組成物，其中該鹵化 物鹽類濃度為約9 g/L該組成物。 6K根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N-鹵 化胺基酸包含根據申請專利範圍第8項之Ν_鹵基_或Ν，Ν_ 二鹵基胺基酸；或其衍生物，或根據申請專利範圍第8項 之Ν-鹵化胺基酸的來源。 62·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該…鹵 化胺基酸包含根據申請專利範圍第u項之基-或ν，ν_ 二函基胺基酸；或其衍生物，或根據中請專利範圍第11 79 200803931 項之N-鹵化胺基酸的來源。 63·根據申請專利範圍第乃項之組成物，其中該N—鹵 化胺基酸包含根據申請專利範圍第i 2項之N_ _基·或N，N_ 二鹵基胺基酸；或其衍生物，或根據申請專利範圍第12 項之N-鹵化胺基酸的來源。 64·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N__ 化胺基酸包含根據申請專利範圍第丨3項之N_ _基_或n，n_ 二鹵基胺基酸；或其衍生物，或根據申請專利範圍第i3 項之N-鹵化胺基酸的來源。 65·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N—齒 化胺基酸包含根據申請專利範圍第16項之1_基_或n，n_ 二鹵基胺基酸；或其衍生物，或根據申請專利範圍第Μ 項之N-鹵化胺基酸的來源。 66·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該 化胺基酸包含根據申請專利範圍第2〇項之Ν·_基-或N，N_ 二函基胺基酸；或其醫藥上可接受之鹽類或酯類。 67.根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N—鹵 化胺基酸包含根據申請專利範圍第21項之N__基-或n，n_ 二鹵基胺基酸；或其根據申請專利範圍第21項之衍生物。 68·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N_鹵 化胺基酸包含根據申請專利範圍第n項之沭鹵基_或N，N_ 二齒基胺基酸，其中X為_c〇〇H *_s〇3H，且該衍生物為 醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類 Y為（：卜6烷基-CONH 〇 、"八 80 200803931 69·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該N_鹵 化胺基酸包含根據申請專利範圍第25項之Ν-鹵基·或N，N一 二鹵基胺基酸；或其根據申請專利範圍第25項之衍生物。 70·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該成分 〉辰度為約1至約1 〇 〇 m Μ。 71·根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該螯合 劑濃度被選擇以螯合至多約1〇 1111^選自由鈣、鎂及其混合 物所組成之群組的成員者。 根據申請專利範圍第55項之組成物，其中該生物 學上可接受之酸類與/或其鹽類濃度為約1至約l〇〇mM。 73 ·種根據申凊專利範圍第1項之抗微生物處理系統 之用返’其係用於製備供預防或治療微生物感染之醫藥 品。

   Η ^一、圖式·· 如次頁 81