TW200800216A - Treatment of psychiatric patients with reduced hepatic function with paliperidone - Google Patents

Description

200800216 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本專利申請案申稱擁有2006年4月20日提出之臨時專 =，序號6G/745,229和2GG5年12月12日提出之的優先權 η利贫，將其二者併入於此以供參照。 本發明係關於帕里皮_ (palipedd_)於治療肝損傷之 精神病患者的用途。 【先前技術】 10 精神病患者通常具有能導致肝損傷的共病。因此，二

St具有導致：功能損傷之共病的這些精神病患者必Ϊ 使用非肝臟代謝藥物。 【發明内容】 構型皮酮、其醫藥上可接受酸加成鹽、鏡像異 u 臟中進行代謝。因此’這些化合物可有 ‘效用於〉°療具有肝功能損傷的精神病患者。 h在Γ具體實施例中’本發明提供含治療有效量之帕里 醫f上可接受酸加成鹽、鏡像異構物或醋及 劑之醫藥組成物於具有肝損傷危險性之需 療精神病患者的用途。 、而/口 20 在另-具體實施例中，本發明提供含治療有效 里皮綱、立醫藥I*可社，α 、 里之帕 醫藥上可接m 鹽、鏡像異構物或酿及與 險性之需治療精神病患者之藥物的用途。肝知傷危 5 200800216 在又另一具體實施例中，本發明提供含治療有效量之 帕里皮酮、其醫藥上可接受酸加成鹽、鏡像異構物或醋於 治療具有肝損傷危險性之精神病患者的醫藥組成物。 從本發明專利申請說明書可瞭解本發明的上述和其他 目的和優點。 發明之詳細說明 10 15 20 精神病患者的許多共病亦可能導致精神病患者的肝損 傷例如威爾森氏症（Wilson，s disease)、酒精中毒、病 毒性肝炎（如B型肝炎、C型肝炎腺病毒、伊波病毒、巨細 胞病毒和病毒性出血熱）、藥物中毒、肝細胞腫瘤或轉移性 癌、各種物質的中毒、使用非法藥物(包括搖頭丸和古柯 驗）、,、雷氏症候群（Reyes，syndr〇me)、巴德-希亞利症 候群（Budd-ChUri syndrc)me)、靜脈閉塞性病和自 體免疫性肝病。可藉由檢查其醫療記錄、觀察其病史、身 $檢查或實驗室檢測而鑑定疑似肝損傷的精神病患者。負 責治療精神病患者的醫師和護士必需充分瞭解^ 傷 的症狀和檢測。例如必需進-步檢查病人 可^ ，膽、肝掌(nverpalms)、腦水腫等肝= 室檢查時可出現血小板減少症、膽紅素上升、低偽膽驗醋 _、乳酸鹽升高、肌酸社料。測定肝功能之損傷的適 當技術已為本技藝中所習知。通常將進行一系列的檢測例 如測定胺基轉移酶濃度（如楚酸草醋酸轉胺酶、胺基丙酸轉 胺酶等）以及r-麩胺醯轉移酵素、c型肝炎血清學、B型肝 炎血清學、A .炎血清學、血漿銅藍蛋白(CerulGpiasm、 6 200800216 血清蛋白電泳法、肝臟超音波前凝血酶原時間、血小板和 血清白蛋白的CBC。 ,熟習本技術之人士如醫師在投藥之後可從檢測或診斷 監控肝損傷病人的肝功能及/或細加照顧以避免產生不良 5反應（例如因代謝物及/或藥物造成進一步的損傷或衰竭）Γ 在進行本發明時可投與帕里皮酮，包括其醫藥上可接 酸加成鹽、鏡像異構型及酯。帕里皮酮已為技術中所習知 蒙並且揭示於美國專利# 5，158,952，將其併入於此以供參 10 2 0 如美國專利案5，158,952所述，帕里皮_具有基本的 性質，因此可藉由適當酸的處理將化合物轉變成其醫藥上 活性無毒性酸加成鹽，舉例如無機酸如氫氣酸、氫溴酸等 之氫鹵酸；硫酸；硝酸；磷酸等，或有機酸舉例如乙酸、 丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2_氧代丙酸、乙二酸、 丙二酸、丁 二酸、（Z)-2-丁 二酸、（E)_2_丁二酸、2_羥丁 二酸、2,3-二羥丁二酸、2_羥基，2,3_丙三甲酸、甲磺^、 乙磺酸、苯磺酸、4-曱苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2_羥 基苯曱酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸以及其類似酸。反之該 鹽類形式可藉由驗的處理而被轉變成游離驗的形式。上述 酸加成鹽一詞亦包括此類化合物可形成的溶劑合物並且其 亦屬於本發明的範圍内。此類溶劑合物的實施例為溶 物、醇合物等。 帕里皮酮的酉曰類已為技術中所習知並且已述於美國專 利案5,254,556中，將其併入於此以供參照。帕里皮酮的 7 200800216 =類包括辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸（標搁 酸）。帕里皮酮目前較佳的酯類為棕櫚酸酯。 如美國專利案5，158,952中所述帕里皮_可與醫藥上 賦形劑調配成各種的劑型。在本發明的一具體實施例;^帕 5里皮酮被调配成口服劑型。適合的口服劑型包括但不偈限 於錠劑、丸劑、速溶劑型、控釋或延釋劑型。目前較佳的 延釋OIIOS π服劑型已為技術中所f知。帕里皮酮之口服 φ劑型的實施例已述於美國專利案2〇〇4_ ^ 薦〇23溯’將其全部併入於此以供參照。帕里皮 10駄鹽，包括其醫藥上可接受加成鹽及立體異構物型亦已為 技術中所習知並且如美國專利案5，2 5 4，5 5 6中所述盥醫 藥上賦形劑被調配成各種的劑型。帕里皮酮棕櫚酸鹽目Ί 較佳的投藥方法為放置於儲器内。 _帕里皮酮棕櫊酸鹽被視為帕里皮酮的一種有價值前驅 15藥。適合作為可注射溶液之帕里皮酮的醫藥組成物含有於 _適當油類内可延遲作用之帕里皮酮棕櫊酸鹽的調配物；例 如花生油、芝麻油、綿籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪 酸之合成甘油醋以及這些或其他油類的混合物。 在另一具體實施例中，用於肌肉内或皮下注射投藥之 2〇有效、具極佳容忍性、緩釋或延釋（儲器）帕里皮酮調配物 的醫藥組成物包括水溶液内的帕里皮酮棕櫚酸鹽懸浮液。 理想上，適合的水性儲器調配物含有保持最低注射量的可 容忍量前驅藥以及儘可能地含有最少量的其他成分。明確 而言，根據組成物總體積的重量比此類組成物含有： 8 200800216 (a) 從3至20%(重量/體積）的前驅藥； (b) 從0·05至2%(重量/體積）的濕潤劑·， (°) 一或多種的緩衝劑； (φ從〇·5至2%(重量/體積）的懸浮劑； (e)最同至2 % (重量/體積）的防腐劑；以及 © 足量水至100%。 10 % 2 0 在^另一具體實施例中，上述組成物含有本質上由治 療有效里之具有以維持比表面積>4平方米/克之有效量表 2活性劑吸附至其表面的結晶帕里皮酮棕櫚酸鹽所構成在 含水之醫藥上可接受載劑内的分散顆粒（相當於低於2,000 奈f的有效平均粒徑）。比表面積較佳為>6平方米/克，以 及最佳為在10至16平方米/克的範圍内。有效的表面改性 hJ =括物理上可黏著至帕里皮酮棕櫚酸鹽表面但不會產生 化學鍵，者。適合的表面改性劑較佳為選自習知的有機和 無，^藥上賦形劑。此類賦形劑包括各種的聚合物、低分 子寡聚物、天然產物和表面活性劑。較佳的表面改性劑包 括非離子和陰料表面活性劑。這些賦_大部分已詳述 ::年醫藥版之美國醫藥協會和英國醫藥協會共同出 劑手冊内。表面改性劑可講自市面及，或製備 技云中白知的技術。可組合使用二或多種的表面改性劑。 细-^的水性儲存配製物已為技術中所f知以及特定的 關專利案 M77,843、6,32M48 和 M55,544， 、'王4併入於此以供參照。通常，適合的水性儲存配製 9 1 0 15 2〇 200800216 隔ί/週或可能時於更長的間隔時間。其劑量 马從约2至4耄克/每公斤體重。 /、w里 ，處:’精神病患者’，—詞指接受，，精神障 驗的人類個體，以及，，精神陸症 口縻A貫 於美國心理與合“ΡΔ —同亦包括精神病及指述 關。理予會(ΑΡΑ)之診斷和統計手冊(dsm :。热習本技術的人將瞭解帕里皮酮及其鹽類、鏡像 者。★此牲、占，立^ 丨已矣使用帕里皮酮的精神病患 =精神&礙包括’但不侷限於’精神分裂症；雙極 :二扃:)明顯具有精神病、攻擊行為、焦慮或抑鬱的其他 ，病狀恶。精神分裂症指在DSM_IV_TR中具有精神分裂 :、情感性精神分裂症和類精神分裂性疾病之特徵的狀 f ’例如2 9 6 . X X類包括雙相憂鬱症工和π。擇tr ^吳國心理學會之命名和統計任務小組所製訂，其在診斷 的分類已有清礎地描述。精神病或伴隨精神性特徵的病 理心理狀態包括，但不偈限於，下列已定性於仍心v_tr 内的疾病。精神障礙的診斷和統計手冊，校訂第三版 0994)。括號内的號碼指DSM_IV_TR的分類號。技術者將 瞭解其病理㈣狀態可有另類的命名、疾病分類和分類系 統並且這些系統將隨著醫療科學的進步而發展。 可治療之病理心理狀態的實施例包括，但不侷限於， 輕微智障（3 17);中度智障（318 〇);嚴重智障（3181); το全智障（3 18·2);未分類嚴重度的智障（319);自閉症 (2 9 9.0 0) ·，雷特氏症（ReU，s DiS0rder)(2 9 9 8 〇); 兒童崩解症（ 2 9 9·10);亞斯伯格症（Asperger，s 200800216

Disorder) ( 2 9 9 R ο \ · i u 姓人型、、主立*杜；口 M如，未刀類廣泛性發育障礙（2 9 9·8〇); 二i力:症(314.01);以注意力缺乏為主 意力缺損過動症=)。)二過動及衝動為主的注 门14 未分類注意力缺損過動症 (二M.9)’仃為卩导礙症（兒童型和青少年型Η].”對立 抗症（3 13.8 1);未分類破壞性行為障礙2 侵略型(⑴肩”行為障礙未分類型。”.”))；：： 氏症(3 0 7.2 3 );慢性運動或發聲抽動障礙(3〇7 . 10 15 短暫性抽動障礙（3 0 7.2 1 );未分類抽動障礙 ( 3 0 7.2 0);酒精中毒性譫妄（291〇);戒酒期譫 (2 9 1.G);酒精誘發持續性失智症（2912);酒精誘 帶有妄想的精神病（29 1.5);酒精誘發帶有幻覺的精神^ (291.3);安非他命或擬交感神經中毒的類似作用 (2 9 2.8 9 )，安非他命或擬交感神經譫妄的類似作用 (2 9 2 . 8 1 );安非他命或擬交感神經類似作用誘發之帶有 妄想的精神病（2 9 2 . 1 1 );安非他命或擬交感神經類似作 用誘發之帶有幻覺的精神病（2 92.1 2 );大麻誘發之帶有 妄想的精神病（2 92」丨）；大麻誘發之帶有幻覺的精神病 (2 92.1 2);古柯驗中毒（2 92.8 9);古柯鹼中毒性譫妄 2〇 (2 92.8 1 );古柯鹼誘發之帶有妄想的精神病 ( 2 92.U);古柯驗誘發之帶有幻覺的精神= (2 92.1 2 ) ·’迷幻藥中毒（2 9 2.8 9 );迷幻藥中毒性譫妄 ( 2 92.8 1);迷幻藥誘發之帶有妄想的精神病 ( 2 9 2. U);迷幻藥誘發之帶有妄想的精神病 11 200800216 (292.12);迷幻藥誘發的情緒障礙（292.84);迷幻藥 誘發的焦慮症（2 9 2 · 8 9 );未分類的迷幻藥相關障礙 (2 9 2 · 9 );吸入劑中毒（2 9 2 · 8 9 );吸入劑中毒性譫妄 (2 9 2 · 8 1 );吸入劑誘發的持續性失智（2 9 2 · 8 2 );吸入 5劑誘發之帶有妄想的精神病（2 9 2 · 1 1 );吸入劑誘發之帶 有幻覺的精神病（2 9 2 · 1 2 )·，吸入劑誘發的情緒障礙 (2 9 2 · 8 9 );吸入劑誘發的焦慮症（2 9 2 · 8 9 );未分類的 鲁吸入劑相關障礙（2 9 2·9);鴉片中毒性譫妄（2 9 2.8 1 ); 鴉片誘發之帶有妄想的精神病（2 9 2 · i j );鴉片中毒性譫 1 〇妄（2 9 2 · 8 1 鴉片誘發之帶有幻覺的精神病 (2 9 2 · 1 2 );鴉片誘發的情緒障礙（2 9 2 · 8 4 );天使塵 (P C P )或芳基環己胺中毒類似作用（2 & 2 · 8 9 );天使塵 (P C P )或芳基環己胺中毒類似作用的譫妄（2 9 2 · 8 1 );天 使塵（P C P )或芳基環己胺類似作用誘發之帶有妄想的精 1 5神病(^2 9 2 · 1 1 );天使塵（P C P )或芳基環己胺類似作用誘 _ ^之^有幻覺的精神病（2 9 2· 12);天使塵（pcp)或芳基 裱^胺類似作用的情緒障礙（2 9 2 · 8 4 );天使塵（P C P ) 或芳基％己胺類似作用誘發的焦慮症（2 9 2 · 8 9 );天使塵 (P C P )或芳基環己胺類似作用之未分類的相關疾病 2 〇 ( 2 ^ 2 · 9 )，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑中毒（2 9 2 · 8 9 ); 鎮靜2女眠藥或抗焦慮劑中毒性譫妄（292.8 1 );鎮靜 ，、安—眠藥或抗焦慮劑戒斷性譫妄（ 2 9 2·81);鎮靜劑、 2民藥或抗焦慮劑誘發的持續性譫妄（2 9 2 · 8 2 );鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之帶有妄想的精神病（292 ΐι);鎮 12 200800216 靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之帶有幻覺的精神病 (2 9 2 · 1 2 );鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之情緒障礙 (2 9 2 · 8 4 );鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之焦虞症 ( 2 9 2.8 9 )·，其他（或未知）物質的中毒（292·89);其他1或 5未知）物質誘發的譫妄（292·81);其他（或未知）物質誘發的 持續性失智（292.82);其他（或未知）物質誘發之帶有^想 的精神病（292· 11);其他（或未知）物質誘發之帶有幻覺的 ⑩精神病（292.12)，其他（或未知）物質誘發之情緒障礙 (292.84);其他（或未知）物質誘發之焦慮症（292·89);其 1〇他（或未知）物質的未分類疾病（292·9);強迫症（300.3)/;' 創傷後壓力失調症（309.81); —般性焦慮症（3⑽·〇2);未 分類之焦慮症（300.00);懼畸障礙（3〇〇·7);慮病症（或疑 病性神經症）（300.7):軀體化失常（3〇〇·81);未分化軀体 形式障礙（300.81);未分類的軀体形式障礙（3〇〇81),·陣 15發性暴怒症（312·34);竊盜癖（312.32);病態性賭博 _(312.31);縱火狂（312.33);拔毛癖（31239);以及未分 類衝動控制症（312.30);妄想型精神分裂症（295 3〇);紊 亂型精神分裂症（295.10);僵直型精神分裂症（295·2〇); 未分化型精神分裂症（295.90);殘留型精神分裂症 2〇 (295·6〇);類精神分裂性疾病（295.40);情感性精神分裂 症（295.70);妄想症（297.1);短期性精神失常（298·8); 共同性精神失常（297·3); 一般醫學狀況誘發之伴隨妄想 的精神病（293.81); —般醫學狀況誘發之伴隨幻覺的精 神病（293.82);未分類的精神病（298.9);重度憂鬱症， 13 200800216 混合型 狂躁型 狂躁型 抑鬱型 抑鬱型 嚴重 嚴重 嚴重 嚴重 嚴重 ，次發作，嚴重’無精神病特徵（296 23);重度憂擎症， 夕次發作^重’無精神病特徵（296.33);雙相憂鬱症， 此合型’嚴重，册無精神病特徵（296 63);雙相憂鬱症， 帶有精神病特徵（296.64);雙相憂鬱症， 無精神病特徵（296.43);雙相憂鬱症， 帶有精神病特徵（296.44);雙相憂鬱症， 無精神病特徵（296.53);雙相憂鬱症， 帶有精神病特徵（296.54);第II型譬相 tt#(296*89)； 10 格異常，·妄想型⑽·〇);邊緣性人格異常，類分裂型 (3 01.20)，邊緣性人格異常，準分裂型pm);邊^生 人格異常，反社會型（301·7);以及邊緣性人格昱、、， 緣型（301.83)。 遠 此處，，治療有效量，，一詞意指研究人員、醫師或其他醫 15療人，可誘發出人類之生物或醫學反應之活性化合物或藥 籲劑的量，其包括減輕被治療疾病或障礙的症狀。 熟習疾病治療者可輕易地判定用於治療上述疾病的帕 里皮酮有效投藥量。通常其預期有效量為從约㈣！毫克/ 公斤至约2毫克/公斤體重。在本發明的一具體實施例中， 2〇帕里皮酮較佳為卩口服劑縣天一次投藥至動物體。此類 劑型可經由口服傳遞的化合物克數為從〇 25至約2〇毫克 (例如0.25毫克、〇.5毫克、〗毫克、2毫克、3毫克、4 耄克、5一毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、1〇毫 克、1克、12毫克、13毫克、14亳克、15毫克、16 14 200800216 毫克、17宅克、18毫克、19毫克和20毫克）。 【實施方式】 實施例1 -~~I: CYP 2D 6慢和快速代謝的健康成年男性在投與i 5毫克14c•帕里皮酮口服劑型之後測定帕里皮酮的代謝徑路 和帕里皮酮的排出以及其代謝物。此外，評估帕里皮酮的 安全性和耐受性，以及在暴露於帕里皮酮和其代謝物之下 鲁於表現型（CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、UCmA1 和 UGT1A6)之間的關係。 1〇友逢··帕里皮酮於健康成人（3人為快速型和3人為慢速型， 根據表現型CYP2D6)體内之吸收、代謝和排泄（ame)的 單中心、單劑量開放標簽試驗。合格受測者在投藥試驗 前於傍晚進入試驗中心然後留置中心直至投藥後168小 時（若需要時可停留至最多14天）。各受測者接受總放射 15里低於⑼〇微希（16微居里）的14c_帕里皮酮口服劑 •量。投藥試驗前及投藥後〇 · 5、1、1 · 5、3、6、1 2、1 6、 36、48、72、96、120、144和168小時後採取測定血漿 藥物動力學分佈的血液樣本。於投藥後2、4、8和24 小時獲得的血液樣本用於測定全血内的i4c。投藥後2、 20 4、8和24小時獲得的樣本用於測定血清肌酸酐。投藥 試驗前及投藥後 〇_4、4_8、8-12、12-16、16-24、24-36、 36_48、48-72、96-120、120-144 和 144-168 小時收集尿 液。投藥試驗前收集一次及投藥後的〇_ i 68小時期間收 集每次大便的糞便樣本。放射性物質排泄缓慢者在1 68 15 200800216 小時後繼續收集尿液和糞便（每24小時）樣本直至最多 336小時（15天)(2件最近24小時尿液樣本總放射性劑量 分別2 2%) ’或在〇至168小時期間<7件糞便樣本者）。 測定血漿、尿液和糞便中的i4c放射活性。分析〇至Μ 5小日守之荨为尿液樣本的肌酐酸。藉由實證的LC-MS/MS 法測疋帕里皮酮和利培蒙J (riSperid〇ne)的血漿濃度。藉由 液體閃爍計數器測定血漿和尿液内的MC標定部分。帕 籲里皮酮和利培酮之全部血漿樣本的定量下限為〇1〇〇奈 克升。全部血漿和尿液樣本之帕里皮酮的定量下 10限為72每分衰變數/毫升（2.0奈克當量/毫升）。 受__人數（計割和分故^ :六位健康成人參與此項試驗，根 據CYP2D6表現型其中三位為快速型和三位為慢速型代 謝者。五位成人，三位快速型和二位慢速型代謝者，在全 部試驗（即，完成全部8天的測定）接受14^帕里皮酮，並 15且具有安全性（安全性分析組）及藥物動力學的價值。 φ移断和納入試驗的標準:年齡介於40和60歲之間的健康 白人。健康的認定為根據醫療報告、身體檢查、臨床試驗 評估和心電圖。右美沙芬（dextr〇meth〇rphan)代謝比 >0·345(慢速型代謝者）或<0·0255(快速型代謝者）。體質指 20標（ΜΒΙ):(體重（公斤V身高（平方米）)介於包括20和28 公斤/平方米之間。 鉴逮AS^測試>〇>、劑量14c_帕里皮酮的〇.988 毫克單一口服.劑量，口服溶液（終濃度為0 0984毫克/毫 升的水性調配物）。批號：未標示帕里皮酮口服溶液： 16 200800216 ZR076477EIA031(製造日：2003年4月23日，重測日· 2004年1〇月23日）··七帕里皮酮：n63(過期日··無）· 里估標見:藥物動力學：血漿帕里皮剩。測定uc放射 強度和代謝物分佈。藉由非分室分析法估算uc和帕里皮 綱的血衆 cmax、tmax、AUC24、AUC一 λ z、ti/2term、CL/p。 根據個別的排尿資料和根據血清肌軒酸濃度估算帕里 ，的Ae、Ae%劑量、CLr、CLr，2…、CLer和帕里皮二 及CLGFR’以及帕里皮酮的CLact。亦根據排泄速率-間圖測定尿中14c的排泄半生期。 、 10 15 2 0 查根據全部治療-緊急不良反應的發生、類型和时 重程度進行評估，以及試驗結束後臨床實驗室結果的= 化、生命跡象測定，以及變化姿勢的血壓和心率。欠 魅:藥物動力學··列舉和繪圖表示wc和帕里5 的血漿濃度以及估算藥物動力學參數，以及記錄血 尿液和糞便内的總放射性排出分析。計算描述性統ς次 料，包括CYP2D6表現型的記錄。 °貝 記錄產生不良反應的人數。計算臨床實驗 的摘要統計值。依個體列舉其他的安全性數據。亦广2 圖表不血壓和心率的變化。 、曰 摘要-結論 人數統計和基線特徵：三位快速型和二位慢速型 者的三位白人接受此試驗並完成此試驗。年齡^佈為= 至63歲（平均：51.2歲）’體重的分佈為從68.7至π $、 斤（平均· 73.38公斤）’以及ΒΜΙ的分佈為從μ至28八斤 200800216 /平方米（平均：25·5公斤/平方米）。 藥物動力學結粜: 血漿内總放射強度（TR)和帕里皮酮（UD)的藥物動力 學、投與單一口服劑量14C-帕里皮酮後之TR和UD的平 5均（SD)藥物動力學參數摘錄於表a。 表A:投與1毫克單劑量帕里皮酮後之標示部分和未改 變帕里皮酮（平均±SD)的血漿藥物動力學參數 ALL(N=5) ΕΜ(Ν=3) ΡΜ(Ν=2) C-標示部分(TR) Cmax，奈克當量/毫升 9·54±1·35 9·40±1·73 9·75±1·06 tmax，小時 L40+0.224 1·50±0·00 1·25±0·354 AUC24,奈克當量小時/毫升 114+19.9 116±27·3 112+7.8 AUC24,奈克當量小時/毫升 175+30.7 179±41·9 168+9.90 tl/2term，小時 15.2+2.15 15·4±1·35 14·9±3·82 CL/F，毫升/分鐘 97.9+17.6 96.8±24.4 99.6±6.22 未改變帕里皮酮(XJD) Cmax，奈克/毫升 8.85+1.31 8·59±1·79 9.24±0.00707 tmax,小時 1.30+0.274 1·33±0·289 1.25±0.354 AUC'24,奈克小時/毫升 111+22.0 113±30·1 109±9.90 AU C〇〇，奈克小時/毫升 187±29.3 190±38.4 182±19.8 tl/2term，小時 24.8+435 24.1+4.49 26·0±5·59 CL/F，毫升/分鐘 91.0+15.0 90.3±20.0 92·1±10·0 AUG24 : UD/TR 比 0.97010.0250 0.965+0.0311 0.977+0.0205 EM ·快速型代謝者；PM :慢速型代謝者 在全部族群中，在投藥後1.40小時獲得TR的平均尖 18 200800216 峰血漿濃度（9.54奈克當量/毫升）。在1.30小時後達到UD 的平均尖峰血漿濃度（8.85奈克/毫升hTR和UD的終半衰 期平均分別為15.2和24.9小時。此差異可能導因於TR與 UD、AUC相比有較高的LLOQ，TR的平均值為175奈克 5 當量/毫升，UD為187奈克小時/毫升。投藥後24小時， 血漿内UD對TR的百分比平均為97.0%。CYP2D6快速型 和慢速型代謝者之間未發現明顯的差異。 ⑩尿液和糞便中的排泄： 在投與單口服劑量14C-帕里皮酮7天之後91%的投與放 ίο 射活性以14C-標示部分被排出。尿中（表B)之TR的累積 排泄量為80%，以及糞便中為11 %。快速型和慢速型代 謝者之間14C-標示部分的尿中排泄率（劑量的％)並無差 異。此外，14C-標示部分的糞便中排泄率在快速型（13%) 和慢速型（8%)之間並無差異。 15 表B:投與1毫克單劑量14C-帕里皮酮後之14C-標示部分（平均土 ⑩SD)的清除率和尿中參數 ALL(N=5) ΕΜ(Ν=3) ΡΜ(Ν=2) 14c-標示部分 Ae，％劑量 79.6±4.20 77·6±0·775 82.7+6.15 CEr，毫升/分鐘 76·8±13·6 74.1±18.5 80.8±1.20 毫升/分鐘 113+10.3 108+7.37 121±10.5 未改變帕里皮酮 Ae，％劑量 59Λ+7Λ2 55.7±6.66 64.9±3.68 毫升/分鐘 53.1±9.47 49.2±8.59 59.1 土 9·69 19 200800216 安全性結果： 五位中的兩位接受處理-急緊不良反應的教育：其中一 位發生輕微嚴重的姿勢性高血壓和暈厥以及另一位發生輕 微，敏反應（可能導因於過敏反應的眶下水腫，其疑似和試 5驗藥物有關）和虛弱。持續至試驗結束的過敏反應為例外， 該不良反應在無藥物治療下已獲得解決。無死亡、無嚴重 不良反應，以及無任何人因不良反應而退出試驗。 _ 只驗=沴斷結果無臨床上相關變化。一位被記錄為姿 勢性高血壓的不良反應為例外，生命跡象的測定無臨床上 10 相關的變化。 結論： 未改變帕里皮酮藥物構成大部分血漿中的總放射活 性。血漿内UD對TR的百分比平均為97%。cYP2D6快速 型和悛速型代謝者之間所觀察的帕里皮酮藥物動力學並無 1 5差異。CYP2D6、UGT1A1或UGT1A6之表現型對TR和 ❿UD之血漿濃度並無影響。 五位健康男性投與1毫克單一口服劑量舶里皮_ 7天 之後91%的劑量以“匕標示部分從尿和糞便中被排出。尿 中之TR的累積排泄量為80〇/〇，以及糞便中為11〇/〇。未改 2 〇變帕里皮酮的累積尿中排泄量為59%。約50%的UD係藉 由過濾作用被排出，另一半UD為藉由主動過程被腎臟清 除。 投與1耄克單一口服劑量14C46里皮酮的當量溶液對健康 20 200800216 成人具有安全性及極佳的容忍度 實施例2 因 座：此試驗主要目的為調查口服投與單一劑量即釋型 (IR)帕里皮酮至中度肝損傷者（肝功能受損者）與具有正常 肝功能者（健康者）比較的藥物動力學。第二目的為記錄其 血漿蛋白的結合及帕里皮酮之鏡像異構物的分佈。此外， 比較肝損傷者和健康者對IR帕里皮酮的耐受性和安全性。 10 ιέ 2 0 里皮_在正常或中度肝功能損傷者 ^里、平彳了組、開放標簽、單中心的第丨期試驗。此各由 10人構成的一組之人數分佈具有相符的年齡、體重、性別 考口人種。此試驗由高達三週的篩選期以及開放標 =期⑷至5天)所構成。於第i天時，在至少：；；: 二與1耄克單劑量的1R帕里皮酮口服溶液;在 ;二式，之後繼續禁食4小時。在其後96小時追蹤期 ‘定：二:!列血ί和尿液樣本以進行藥物動力學分析以及 C王和耐文性。受測者在採集藥物動力 小時期間繼續留置策絡揚 2 ：^Τ72 i 96 ,κ Μ ^ 、在72小打採樣期間後離場，然後在 行試驗1束^力Γ採樣期間再回到試驗場内：此時立刻進 進行基因°分^需要時採集舰分離物的金液樣本以 各肝功能試驗組包括10位受測 、、且10位完成該試驗並進行藥物動力學和安全性分 21 200800216 析。 以包含18至75歲的男人和婦女 進仃此項試驗。一組受測者患有中度肝功能損傷的穩定性 肝疾病，其總分數為介於包含7至9之間，其血壓已受到 5控=並且穩定服用抗血壓劑；其他組則具有正常的肝功能。 劑量和模式:1毫克即釋型（IR)帕里 皮網（R076477) 口服溶液；批號：〇4C29/f〇44。 _邊A期間_ :此為單劑量試驗。 :藥物動力學：利用LC_MS/]VIS法測定帕里皮酮 1〇鏡像異構物（+)R078543和（-)R〇78544的企漿和尿液中濃 度。以鏡像異構物濃度的總和計算帕里皮酮的濃度。此外， 測定血清和尿液中的肌酐酸濃度以計算CLcr。測定兩種帕 里皮酮鏡像異構物的蛋白質結合與未結合比例。計算帕里 皮酮的未結合比例。 15 根據實際藥物動力學血液採樣時間及實際尿液收集期 _間，測定下列帕里皮酮和其鏡像異構物之血漿和尿液的藥 物動力學參數：Cmax、tmax、tlasi、AUClast、又 z、t1/2、AUC -、％AUC〇〇’ex、CL/F、AUC⑺土比例、每個時間點的ct土 比例、未結合AUCoo、未結合CL/F或未結合CL(若相關 2 〇時）、Ae(依照收集間隔和整體）、Ae ' %劑量、排出率；

Vd2、CRr、CLGFR、CLact、CLact /CLR、CLact/CLR、 CLact/(CL/F)、CLcr，以及 CLNR。 文王•分析不良反應、臨床貫驗室檢測包括泌乳激素、 生命跡象測量、身體檢查和12導聯心電圖（ECGS)。 22 200800216 統計方法： 藥物動力學：評估各採樣時間之血漿濃度的敘述統計， 以及各肝功能組之帕里皮酮和其鏡像異構物的全部藥物 動力學參數。進行帕里皮酮和鏡像異構物血漿濃度及尿 5液數據，以及衍生之藥物動力學參數的圖形探索。此外， 比較各組間的鏡像異構物分佈。 以肝功能作為固定效應將對數轉換PK參數適配至一 ⑩般線性模式。 於性：分析全部受測者；說明其統計分析。 !〇 摘要-結論 1¾動力曼結果··肝功能損傷個體與健康者比較，其血漿 内未結合帕里皮酮有較高的比例，其平均分別為0 353和 0.279。兩組間血漿内與蛋白質結合的差異極可能導因於肝 損傷者之血漿内α 1-酸糖蛋白（a r-AGP)降低之故，因為未 15 結合藥物比例與a「AGP血漿濃度為逆相關。 ⑩白蛋白、arAGP和總蛋白的前行劑量血漿濃度以及帕里皮酮 (+)R078543和㈠R078544的未結合分率 健康者(n=10) 肝損傷者(η=10) 白蛋白 4·3±0·2 3·3±0·6 arAGP(毫^/料） 77·0±18·8 46·6±17·1 總蛋白(妒絲） 7·2±0·2 6·9±0·7 未結合分率：（+)R078 543 0.215±0.0469 0.306+0.0687 未結合分率：㈠R078544 0385±0.0416 0.457±0.0504 未结合分率：帕里皮酮 0.279±0.0492 0353±0.0564a 全部值為平均(SD) 23 5 10

2 0 200800216 除個體0005和0006之外根據n=8的敘述統計 曲 而吕’肝損傷者較健康者僅能達到較低的總血黎 濃度。肝損傷者之帕里皮酮及其各鏡像異構物的auc和 Cmax值較健康者為低：在各實例中，約低35%以及Μ。 〜約低27%。在比較未結合分率之後，進行各投藥組之間 的比較。兩組到達最高血漿濃度的中數時間為約i小時， 但肝知傷者之間的變化較大。 以23.6小時平均終半衰期速度降低帕里皮酮血漿濃 度時，健康者約需23·6小時而肝損傷者需26·5小時。 肝損傷者之帕里皮酮的CL/F較健康者約高於 35%，其與較低AUC〇〇相符合。此外，肝損傷者與健康者 比較^有47%較高的總帕里皮酮體積分佈。然而，根據未 結合濃度，兩組之間具有類似的清除率和體積分佈。 肝損傷者的腎臟排泄率顯示較健康者的變化為大 (即，較大的％CV)。肝功能測定組之間的尿排泄參數無其 他明顯的差異。約50%的劑量在未改變下從尿中被排出， 〔、在各、、且之間並無差異。各組之間的腎清除率並無極大的 f異對51.2奈克/毫升），其可能因為各組之間的未結 合血漿濃度大約相同所致。以肌酐酸清除率測定的腎功能 檢查在各組之間幾乎相同。兩組之間的主動腎臟清除率大 約佔腎清除率的45%。

24 200800216

Cmax，奈克/毫升 10 7.14±2.28 10 1.81±0.292 10 4.57+1.05 10 1.59+0318 AUC，奈克時/毫升 10 176±64.4 10 45.8±8.72 9 128+42.5 8 45.7+12.6 tmax，小時 10 1.00(1.00200) 10 125(1 脱00) 10 125(0254.00) 10 125(0254.00) tl/2,小時 10 23.6±3.6 ND 10 26.5±6.4 ND CL/F，毫升/分鐘 10 106±34.9 10 370±67.1 9 143±43.4 8 386±99.3 Vdz，L 10 211 ±59.6 10 748±144 9 311±65.2 8 857+146 CLR，毫升/分鐘 10 51.2±13.4 ND 9 67.4±34.0 ND CLnr，毫升/分鐘 10 54.4±23.7 10 188+56.8 9 75.1±16.2 8 205+30.7 Ae，％劑量 10 50.1 ±7.94 ND 10 44.7+10.62 ND 平均±標準偏差；tmax : ^ 陳(範圍）；ND : i b測定 當匯整來自兩個肝功能測試組的數據時，帕里皮酮或 •其鏡像異構物的清除率以及大部分肝功能的測定值（即，白 蛋白和膽紅素濃度、凝血酶原時間及C h i 1 d - P u g h分數) 5 之間無明顯關係；帕里皮酮或其個別的鏡像異構物以及α rAGP濃度的清除率之間為逆相關。 兩種鏡像異構物在健康者體内與肝損傷者相比有較高 的濃度；此外，（+)R078543的濃度高於R078544的濃度。 健康者體内根據總血漿濃度之AUC的（+)/(-)比例與肝損傷 1〇 者比較稍高（即，分別為1.67和1.38)。然而，根據未結合 鲁濃度，兩種鏡像異構物的濃度為在相同的範圍内，以及健 康者和肝損傷者之間的（+)/(-)AUC比大約相同（即，分別 為 0.914 和 0.886) ° 安全性結果:各組中多於1位發生的唯一不良反應為高泌 15 乳激素血症（請看下述）以及昏眩（僅發生於2位肝損傷 者）。治療誘發的肝酵素增加明顯發生於1位肝損傷者及1 位健康者。這些增加在肝損傷者中僅稍高於基線值以及在 健康者中低於兩倍的正常上限值而因此認為無臨床上的重 要性。 25 200800216 肝損傷者和健康者在第36小時均可看到平均前行劑 量濃度之泌乳激素的增加；之後其平均濃度逐漸降低。由 於調查者清礎實驗室結果，因此泌乳激素濃度的增加被視 為是不良反應而發生於8位肝損傷者及6位健康者；調查 5者認為這些為輕微的不良反應並且可能與試驗藥物有關了 生命跡象並無意外的發現；各組中均無受測者符合站 立型低血壓的標準。此外，無受測者具有臨床上重要的異 ⑩常ECG值（包括QT值）。 " 結論： ° 在口服技與1耄克即釋型（IR)帕里皮酮之後，肝損傷 者之總帕里皮酮及其鏡像異構物具有較健康者為低的平均 Cmaxi^SS%)和 AUC〇〇(与 27%) 〇 肝功能試驗組之間具有不同的蛋白質結合差異。肝損 傷者之帕里皮酮的未結合分率較高其約為❻。利用此蛋 ^白質結合差異計算帕里皮酮之未結合分率的 和 AUCoo 並在肝功能試驗組之間進行比較。肝損傷者與健康者比較 其Cmax約低於12%，以及AUCoo約低於5% 〇 健康者之IR帕里皮酮及其鏡像異構物的平均終半衰 期約介於23.6和25.0小時之間，以及肝損傷者約介於26.5 20和27.5之間。 健康者和肝損傷者對1毫克iR帕里皮酮均具有極佳的 相同耐性。 26 200800216 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明 無

Claims (1)

1. 200800216 10 15 20 十、申請專利範圍： 一種含治療有效量之帕里皮嗣、其醫藥上可接受酸 二：的ί像異構物或酯於治療具有肝損傷危險性之精神 病患者的醫藥組成物。 子 2.如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物 病患者為需要治療精神病者。 3·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物 病患者為需要治療精神分裂症者。 4.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物 病患者為需要治療雙相憂鬱症者。、广4專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該精神 二要治二選自/下列群組構成之精神障礙者：輕 (99·00)，雷特氏症（Rett,s仏—“…㈧ 兒童崩解症（2 9 9 · 1 〇、.凸浙伯炊·)， ( 2 9 9 8 4八/ (叫叫、DiS0rder) ^ ·8〇)，未刀類廣泛性發育障礙（ 2 9 9.8 0);結合型注音 力缺損過動症（3 i 4 〇 η · ^ 損過動症⑴4.00).以職及乏為主的注意力缺 動症⑴4.〇";未：為主的注意力缺損過為障礙症(兒童型和青少年型312 8)對立反)抗；LV3V2 Vov ； .〇〇)，仃為障礙未分類型⑴2 9〇);妥瑞氏症 其中該精神 其中該精神 其中該精神 28 200800216 ( 3 0 7.2 3 );慢性運動或發聲抽動障礙（3〇 7 2 2 );短 性抽動障礙（3 0 7.2 1 );未分類抽動障礙（3〇7.2〇); 精中毒性譫妄（2 9 1 . 0 );戒酒期譫妄（2 9 1 . 0 );酒精誘 發持續性失智症（2 9 1 .2);酒精誘發帶有妄想的精 5 ( 2 9 1 . 5 );酒精誘發帶有幻覺的精神病（2 9丨.3 );安非 他命或擬交感神經中毒的類似作用（2 9 2 8 9 );安非他命 或擬交感神經譫妄的類似作用（2 9 2.8 1);安非他命或: φ交感神經類似作用誘發之帶有妄想的精神病（2 9 2 , 安非他命或擬交感神經類似作用誘發之帶有幻覺的精神病 1〇 (2 9 2. 1 2 );大麻誘發之帶有妄想的精神病（2 9 2.丨1 ) ^ 大麻誘發之帶有幻覺的精神病（2 9 2 .丨2 );古柯鹼中毒 (2 92.8 9 );切驗中毒性譫妄（2 9 2 8 1 );古柯驗誘= 之帶有妄想的精神病（2 92.1 1 );古柯鹼誘發之帶有幻二 的精神病( 2 9 2.");迷幻藥中毒(2 9 2 8 9 );迷幻藥； is毒性譫妄（2 9 2.8 1 );迷幻藥誘發之帶有妄想的精神病 _ U 9 2 . 1 1 );迷幻藥誘發之帶有妄想的精神病 (2 9 2 . 1 2 );迷幻藥誘發的情緒障礙（2 9 2 . 8 4 );迷幻钤 誘發的焦慮症（2 9 2.8 9 );未分類的迷幻藥相關障礙 (2 92.9);吸入劑中毒（2 9 2.8 9 );吸入劑中毒性譫妄 20 ( 2 9 2.8 1 );吸入劑誘發的持續性失智（2 9 2 . 8 2 );吸入 劑誘發之帶有妄想的精神病（2 9 2.1 1 );吸入劑誘發之^ 有幻覺的精神病（2 92」2);吸入劑誘發的情緒障Z ( 2 9 2.8 9 );吸入劑誘發的焦慮症（2 9 2 8 9 );未分類的 吸入劑相關障礙（2 9 2.9 );鴉片中毒性譫妄（2 9 2刀81、 29 200800216 10 15 20 牙鳥片誘發之帶有妄想的精神病（2 9 2 · 1 1 );鴉片中毒性譫 妄（2 9 2·8 1);鴉片誘發之帶有幻覺的精神病 (2 9 2 · 1 2 )，鴉片誘發的情緒障礙（2 9 2 · 8 4 );天使塵 (pCP)或芳基環己胺中毒類似作用（292·89);天使塵 (P C Ρ )或芳基環己胺中毒類似作用的譫妄（2 9 2 · 8 1 );天 使塵（P C Ρ )或芳基環己胺類似作用誘發之帶有妄想的精 神病（2 9 2.1 1 );天使塵（pc ρ)或芳基環己胺類似作用誘 f之帶有幻覺的精神病（2 9 2· 12);天使塵（pcp)或芳基 環己胺類似作用的情緒障礙（ 2 9 2· 84);天使塵（PCP) 或芳基環己胺類似作用誘發的焦慮症（2 9 2 8 9 );天使塵 (P C P )或芳基環己胺類似作用之未分類的相關疾病 (2 92.9);鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑中毒（2 9 2.8 9 ); 鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑中毒性譫妄（2 9 2 · 8 i ;鎮靜 劑、女眠藥或抗焦慮劑戒斷性譫妄（2 9 2 · 8 1 );鎮靜劑、 安眠藥或抗焦慮劑誘發的持續性譫妄（2 9 2 8 2 ) ,·鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之帶有妄想的精神病（292 11);鎮 靜劑、女眠藥或抗焦慮劑誘發之帶有幻覺的精神病 (2 92· 1 2 );鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之情緒障礙 (2 9 2.8 4 )，·鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑誘發之焦慮症 (2 9 2.8 9 );其他（或未知）物質的中毒（292·89广其他 未物質誘#的譫妄（292·81);其他（或未知）物質誘發的 持縯性失智（292.82)，·其他（或未知）物質誘發之帶有妄想 的精神病（292.11)，·其他（或未知）物質誘發之帶有幻覺^ 精神病(292·12)，·其他（或未知)物質誘發之情緒障礙 30 200800216 (292.84);其他（或未知）物質誘發之焦慮症（292.89);其 他（或未知）物質的未分類疾病（292·9);強迫症（300.3); 創傷後壓力失調症（309.81); —般性焦慮症（300,02);未 分類之焦慮症（300·00);懼畸障礙（300.7);慮病症（或疑 5病性神經症）（30〇.7);軀體化失常（300.81);未分化軀体 形式障礙（300.81);未分類的軀体形式障礙（3〇〇.81);陣 發性暴怒症(312.34);竊盜癖（312·32);病態性賭博 φ (312.31);縱火狂（312.33);拔毛癖（312.39);以及未分 類衝動控制症（312.30);妄想型精神分裂症（295.30);紊 1〇亂型精神分裂症（295.10);僵直型精神分裂症（295.2〇); 未分化型精神分裂症（295.90);殘留型精神分裂症 (295.60);類精神分裂性疾病（295·4〇);情感性精神分裂 症（295.70);妄想症（297.1);短期性精神失常（298.8); 共同性精神失常（297.3); —般醫學狀況誘發之伴隨妄想 15的精神病（293.81); 一般醫學狀況誘發之伴隨幻覺的精 春^^(293.82);未分類的精神病（298·9);重度憂鬱症， 早次發作’嚴重’無精神病特徵（296.23);重度憂鬱症， $次發作，嚴重’無精神病特徵（296.33);雙相憂鬱症， /心合型，嚴重，無精神病特徵（296.63);雙相憂鬱症， 2〇型’ ^重’帶有精神病特徵（296.64);雙相憂鬱症， 狂^型，嚴重，無精神病特徵（296 43);雙相憂鬱症， 型’嚴.重’帶有精神病特徵(296·44);雙相憂鬱症， I重’無精神病特徵(296·53);雙相憂鬱症， P ’ I ’嚴重’帶有精神病特徵（296.54);第II型雙相 31 200800216 憂鬱症（296.89);未分類雙相憂鬱症（296.80);邊緣性人 格異常，妄想型（301.0);邊緣性人格異常，類分裂型 (301.20);邊緣性人格異常，準分裂型（301.22);邊緣性 人格異常，反社會型（301.7);以及邊緣性人格異常，邊 5 緣型（301.83)。

   32 200800216 七 圖： }明 無說 C單 第簡 ^° :# 為符 圖件 表元 代之 IBI定圖 \指表 々案代 本本 無 f 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明 特徵的化學式： 無 15 4