TW200529862A - Extended use combination comprising estrogens and progestins - Google Patents

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200529862 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含雌激素及黃體素之持久使用醫藥製 劑，其中漸進式的增加雌激素及/或黃體素劑量經一段通常 28天後，可達到連續刺激子宮内膜，此導致所要的子宮内 膜安定性及不出血之持久療法。 更具體而言，本發明係關於一種為達到一段長於21_28天 所要時間之連續性激素治療之醫藥製劑，該醫藥製劑包含 欲於前21-28天投用之第一組合物，其含有經預先定量之至 少一種雌激素及/或至少一種黃體素；及經預先定量高於第 一組合物中含量之至少一種雌激素及/或至少一種黃體素 之第二組合物，且其包含單一階段或多階段排序之醫藥劑 量。 ^ 此外，本發明係關於一種抑制哺乳動物（尤其人類）排卵 之方法，其包含投予該哺乳動物第一組合物達21_28天，該 第一組合物僅含有某定量之雌激素或併與黃體素組合，接 著進一步投用含有雌激素及黃體素之第二組合物，以達到 一段長於21-28天時間之連續性激素治療。第二組合物所含 雌激素及黃體素之含量高於第一組合物中者之含量，第一 組合物進一步包含單一階段或多階段型排序之醫藥劑量。 一醫藥製劑用於製造抑制哺乳動物（尤其人類）排卵、誘 導長期閉經及減少與激素消退相關症狀之藥劑之應用亦為 本發明目的。 本發明進一步係關於一醫藥套組，直传欲 /、你奴用於以持久療 97742.doc 200529862 法所進行之醫藥治療。 【先前技術】 含有大ϊ激素成份之醫藥避孕製劑已鑒於其適合性以不 同投藥計畫而得以開發。 —種分類法將市場上常見之避孕藥製劑劃分為兩種概括 性類別。第-類係指含有固定量之雖激素及黃體素之避孕 藥，其製備成⑽如）㈣具有活㈣劑之組合錠劑及7個不 具有活性藥劑之錠劑形式。每一錠劑中活性藥劑之含量係 相同的，其為大家所知的單一階段型製劑。 有關此等類口服避孕藥之不良影響在某種程度上端視雄 激素與黃體素之間的平衡而定。 第二類之避孕藥包含其中雌激素或黃體素之含量會隨著 時間變化之製劑。根據激素含量之數目可得到兩階段或多 段型之製劑。此類避孕藥之典型模式包含投用雌激素及 只體素’丨中在治療週期開始時係提供相對多量之雖激素 肩配物，並伴隨著漸增黃體素活性直至最後。此投藥模式 似乎得到較佳的子宮内膜穩定性，此穩定性限制了由純 差的子宮内膜上皮形成作用所出現的不規則出血或滴血。 避孕確實性主要係H療期間所投用之黃體素成份提供， 2至少應以每曰劑量提供可有效抑制排印之最低黃體素 鈉里。另-方面’雌激素會增加黃體素之排卵抑制效果， 並確保週期穩定性。 至/、5L的激素避孕治療法係以約7天未投藥間隔來模擬經 "、自^、過耘，藉此激素消退後產生的出血如同自然月 97742.doc 200529862 經。因此，如上文提及，21天激素投用間隔與7天不投用激 素之間隔彼此交替。 因為婦女在經前之心理及生理能力會受到限制，所以現 今在若干情形下經常需要將月經延後。典型情況為（例如） 體育競赛、特定健康檢查或某些旅行狀況。 絰以4述彼等激素製劑治療之婦女可容易地使月經延 遲，此如文獻中所報告（”Kontrazepti〇n mit H〇m〇nen :❿ aden fur die Praxis,f5 Hans-Dieter Taubert and Herbert am，第二版 1995年，Ge〇rg Thieme ㈣叫，第 i99_2〇i 幻。 •J 士藉由單階段型之製劑而言，僅需在治療第u天開 始啟用新套組之避孕藥丸，並維持—段所要治療時間至所 要之激素/肖退性出血别達2·3天即可使月經延遲。當使用多 Ρ白&型之激素製劑日夺，應該僅施用最後階段之劑i，以使 月經延遲。 通常以前述方法可容易地達到至少延遲7天之激素消退 性出血。 激素治療不僅可㈣，且可避免所㈣激素料相關之 知生症狀，如（例如）經前症狀、經痛、子宮内膜異位、月經 性偏頭痛及痤瘡。 在該等情況下，經由激素避孕所獲得之長期抑制排印可 克服與激素變化有關之問題，該抑制示為可廣為接受且 尤其歷經三個月期間（84天）仍係有效的。 此長於21-28天之治療亦稱為持久使用療法。 獨心剛44揭示避孕及治療經前症候群（P職咖㈣ 97742.doc 200529862 syndrome，PMS)(包括經前焦躁症（premenstrual disorder ; PMDD)之女性口服避孕藥。該文獻進一步揭示避 孕及治療PMS (包括PMDD)之方法，其係藉由持久療法不間 斷地投用口服避孕藥以避免治療期結束時或治療期間的激 素完全消退。根據前述文獻，當月經不經常發生時，則經 前症狀罕見，基於此原因，當口服避孕藥服用者處於具有 抗PMDD之保護效應之内源性黃體酮之高峰值及谷底值 時’其將具有較低比例之經前症狀。 WO 03/049744進一步揭示避孕之方法，其與投用口服避 孕藥之一或兩種組合療法有關。該激素治療係連續施用11〇 天。 WO 03/049744中所報告之方法的主要缺點與治療期間激 素含量之變化有關。增加及減少雌激素及黃體素之劑量會 增加副作用（如不規則出血）致使子宮内膜不安定性。 使用具有30至35微克之炔雌醇（ethiny][estradi〇i)及不同 類型之頁體素之單一階段型藥丸以延遲月經及減少激素消 退症狀之變更標準21天/7天口服避孕藥療法亦在此項技術 中已知（PJ Sulak等人，Am J Obstet Gyneco卜 2002;186: 1142-1149)。同樣在此情況下，主要副作用之一係關於不規 則出血之高發生率，其係中斷該療法之常見原因。 WO 99/09993揭示一 口服避孕療法，其包含連續地投用對 人類子宮内膜呈現不同效應之兩或多種併與雌激素組合之 黃體素藥劑。特定而言，係揭示持久使用之口服避孕療法， 其包含連續投用兩或多種併與雌激素組合之黃體素藥劑。 97742.doc 200529862 再次，該持久療法係以一波動型態調節黃體素藥劑為基 礎’而雌激素剤量保持恆定。 對於抑制排卵及對於提供長時間擺脫月經及經前症狀而 口持久使用療法顯然是需要的。此持久使用療法在經前 類型症狀、經痛、月經偏頭痛方面亦具有利治療用途。因 為痤瘡通常會在停用避孕藥期間再次出現，所以連續使用 口服避孕藥對治療痤瘡亦具有利效果。特定用於理想之長 期不出血狀態的此方法應該不會引起諸如滴血或不規則出 血之異吊出血發病，同時呈現對子宮内膜形態之有利效果。 【發明内容】 本i明曰在消除與此項已知技術相關之缺點，及尤其係 提供一種為達到一段長於21_28天之所要時間之連續性激 素治療之醫藥製劑，該醫藥製劑包含欲於前21-28天投用之 第一組合物，其包含經事先定量之至少一種雌激素及/或至 少一種黃體素；及經預先定量高於第一組合物中含量之至 少一種雌激素及/或至少一種黃體素之第二組合物，且其亦 包含單一階段或多階段型排序之醫藥劑量。 醫藥製劑用於製造供抑制哺乳動物（尤其人類）排印及供 減少與激素消退相關之症狀的藥劑亦為本發明之目標。 本發明進一步目的在於提供一種抑制哺乳動物（尤其人 類）排印之方法，其包括投予該哺乳動物含有經預先定量之 至少一種雌激素及/或至少一種黃體素的第一組合物達 2 1-28天，包括進一步投用含有經預先定量之至少一種雌激 素及至少一種黃體素的第二組合物，卩得到一段長於η】 97742.doc -10- 200529862 天時間之連續性激素治療。第二組合物令含有 旦 高於第-組合物中者之至少一種雌激素及/或至少一：: 體素，且包含單一階段或多階段型排序之醫藥，旦 小該：法可進：步有利地用於與激素消退相二，以減 症狀、經痛、子宮内膜異位、月經偏頭痛。因為痤 =常會在停用避孕藥期間再次出現，所以連續使用根據 上述方法之口服避孕藥對治療痤瘡亦具有利效果。 天之持久療法治療’其包括欲在前21_28天投用之第一組合 物，其含有經預先定量之至少一種雌激素及/或至少一種黃 體素；及欲在後續治療投用之第二組合物，其含有經預先 定量高於第-組合物中者之至少―種雌激素及/或至少— 種黃體素，並包含單—階段或多階段型排序之醫藥劑量。 本發明進-步係關於醫藥封裝，其係用以一段長於21_28 經以（例如）三個月之時間及以恆定量逐步增加激素劑量 乂才卩制排卵之長期激素治療的概念係源自懷孕期間很少觀 察到異常出血。此外，在妊娠期間雌激素及黃體素之激素 含ϊ會隨時間而逐漸增加。 根據本發明，漸進式的增加雌激素及/或黃體素劑量致使 連續刺激子宮内膜並逐步增加該刺激，此導致子宮内膜所 要的安定性及不出血之持久療法。 根據本發明，用以達到一段長於21 -28天之所要時間之連 績性激素治療之醫藥製劑包含欲於前2 1 ·28投用之第一組 合物’其含有經預先定量之至少一種雌激素及/或至少一種 百體素；繼第一組合物之後者係第二組合物，其含有經預 97742.doc 200529862 先定量高於第一組合物中者之至少一種雌激素及/或至少 一種黃體素，且亦包含單一階段或多階段型排序之醫藥劑 量。 更詳細而言，在醫藥製劑之第二組合物中僅雌激素含量 或僅黃體素含量或雌激素及黃體素二者含量均高於第一組 合物中所包含對應者之含量。 用於第一及/或第二組合物中之雌激素可為至少一種合 成性雌激素、至少一種生物源雌激素或其混合物。 根據本發明，該合成性雌激素可選自由下列各物組成之 群：炔雌醇（ethinylestradiol)、雌醇甲醚（mestran〇1)、快雌 醚（quinestranol)、當用於本醫藥製劑時能釋放此雌激素之 前驅體及其混合物。最佳的合成性雌激素為炔雌醇或能釋 放快雌醇之前驅體。在整個持久治療期間使用之每日激素 單位較佳含有劑量等效於0·005_0 050毫克炔雌醇之合成性 雌激素，最佳含有劑量等效於00〇5_〇〇3〇毫克炔雌醇之合 成性激素。 生物源雌激素較佳選自由下列各物組成之群··雌二醇 (estradiol)、雌酮（estr〇ne)、雌烷（estran)、雌三醇（estri〇1)、 17 a - Μ雌三醇（estetr〇1)、共軛之馬雌激素（e㈣ne estrogen)、當用於本醫藥製劑時能力釋放此雌激素之前驅 體及其混合物。最佳的生物源雌激素為雌二醇或能釋放雌 二醇之前驅體，術語雌二醇涵蓋17万-雌二醇。最佳的生物 源雌激素為雌二醇或其前驅體。 在整個持久治療期間使用之每日口服激素單位較佳含有 97742.doc 12 200529862 劑量等效於0.1 -5毫克雌二醇之生物源雌激素，最佳含有劑 量等效於0.1 - 3 · 0毫克雌二醇之生物源激素。 根據本發明之醫藥製劑中所含有之黃體素較佳選自由下 列各物組成之群：左炔諾孕素（levonorgestrel)、諾孕脂 (norgestimate)、炔諾酮（norethisterone)、地屈孕酮 (dydrogesterone)、曲螺酉同（drospirenone)、3- /3 -經基去氧孕 烯（3-beta-hydroxydesogestrel)、3-酮去氧孕烯（=依託孕烯 (etonogestrel)) 、 17-脫乙醢諾孕脂（17-deacetyl norgestimate)、19 -降黃體酮（19_norprogesterone)、乙醯氧 基娠烯醇酮（acetoxypregnenolone)、 浠丙雌醇 (allylestrenol)、阿那孕酮（anagestone)、乙酸氯地孕酮 (chlormadinone acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地美孕酮（demegestone)、去氧孕稀（desogestrel)、 地諾孕素（dienogest)、雙氫孕酮（dihydrogesterone)、地美炔 酮（dimethisterone)、快孕酮（ethisterone)、雙醋炔諾醇 (ethynodiol diacetate)、乙酸氟孕嗣（flurogestone acetate)、 促胃液素（gastrinon)、孕二稀酮（gestodene)、孕三烯酉同 (gestrinone)、經基甲基黃體酮、經基黃體酮、利奈孕酉同 (lynestrenol)(= lynoestrenol)、美屈孕酮（medrogestone)、乙 酸甲經黃體酮、曱地孕酮（megestrol)、美侖孕酮 (melengestrol)、諾美孕酉同（nomegestrol)、块諾酮 (norethindrone)(=諾塞甾酮（norethisterone))、異炔諾酉同 (norethynodrel)、炔諾孕酮（包括d-炔諾孕S同及dl快諾孕 酉同）、諾孕稀酮 （norgestrienone)、 諾美炔酉同 97742.doc 13 200529862 (normetliisterone)、黃體酉同、奎孕醇（quingestanol)、（17 α )-17-羥基-1卜亞甲基-19-降孕-4,15-二烯-20-炔-3-酮、利 飛亞（tibolone)、雙羥孕酮縮苯乙酮（algestone acetophenide)、奈司孕酮（nestorone)、普美孕嗣 (promegestone)、17-羥黃體酮酯、19-降-17羥黃體酮、17 α -乙炔基-睪酮、17- α -乙炔基-19-降·睪酮、d-17万-乙醯 氧基-13/5-乙基-17 α-乙炔基-性腺-4-烯-3-酮肟、經三烯二 酮（hydroxytriendione)((21S)-21-羥基-21-甲基-14，17 乙橋 (ethano)-19-降-孕-4,9，15-三烯-3,20-二酮）、5·{2-經基 -3-[1-(2·氟-5-三氟曱基苯基）_環丙基]·2·三氟甲基-丙醯基 胺基}-苯S太及該等化合物之前驅體。 根據本發明可採用之黃體素前驅體之特定實例包含：乙 酸阿那孕酮、乙酸孕二烯酮、乙酸羥基甲基黃體酮、乙酸 羥κ體酮、己酸羥黃體酮、己酸羥黃體酮、庚酸羥黃體酮、 乙酸曱地孕酮、乙酸美侖孕酮、乙酸諾美孕酮、乙酸炔諾 酮、乙酸諾塞留酮、庚酸諾塞留酮、乙酸奎孕醇、（^ 7 ^ )_^_ 羥基-π-亞甲基_19_降孕—4，15-二烯_20_烯_3_酮、利飛亞、 雙搜孕明縮笨乙酮、奈司孕0同、普美孕酮、17-經黃體酮醋、 19_降-17羥黃體酮酯、乙炔基_睪酮。 j佳黃體素選自由下列各物組成之群··左炔諾孕_、地 諾孕素、孕二烯酮、曲螺酮及其前驅體。 、在整個持久治療期間使用之每日激素單位較佳含有劑量 5毫克左炔諾孕酮及/或0·5_5毫克地諾孕素及/或 〇 〇3 〇’15毫克孕二烯酮及/或0·5·5毫克曲螺酮之至少一種 97742.doc 14 200529862 黃體素，或等效劑量之其它黃體素。 當雌激素為炔雌醇及/或雌二醇或其前驅體，；龙μ 育體素為 選自由左快諾孕酮、地諾孕素、孕二烯酮、曲螺 ’、 久其前 驅體組成之群時，使用根據本發明之醫藥製劑可釋p ·· 的結果。 f

因此根據本發明，在一較佳實施例中，用以達到一凡 於21 -28天之所要時間之連續性激素治療之醫藥製气勹人 欲在前21 -28天投用之第一組合物，該第一組合物含有扣| 排卵治療有效量之炔雌醇及/或雌二醇或其前驅體及/或經 預先測定為治療有效量之較佳選自由左炔諾孕_、地諾乃 素、孕二烯酮、曲螺酮及其前驅體組成之群之黃體素。繼 第一組合物之後者係第二組合物，其包含經預先定量户療 有效S咼於弟一組合物含量之至少一種雌激素及/或至+ 一種K體素，二者皆選自前述之雌激素及黃體素之群。

根據本發明之尤其有利實施例，第二組合物包含單一階 段或多階段型排序之醫藥劑量，如此雌激素及黃體素激^ 濃度可隨時間逐漸地增加。 先前所報告之雌激素及黃體素之激素劑量特別係指口服 調配物。用以製備根據本發明組合製劑之雌激素及黃體素 之調配物係以完全類似於具有21天活性成份投藥週期之習 知口服避孕藥的已知方式實現，該等口服避孕藥諸如（例 如）Femovan⑧、炔雌醇/孕二烯酮），或 Mirai^val Micr〇gynon⑧(炔雌醇 /左炔諾孕 _ )，或 Yasmin® 及Yaz〇(炔雌醇/曲螺酮）或Valette®(炔雌醇/地諾孕素）。 97742.doc 15 200529862

的已知方式完成。

藥（經皮膚施用）、植入物、 弟一組合物的單位劑量亦可為膏 陰道環或另一儲槽型調配物之形 式’並且因此可連續地投用。 根據本發明激素單位亦可（例如）以0〇1_〇1〇毫克雌二醇 或等效量之其它生物源雌激素之每日劑量以非經腸、經舌 下、經皮膚、陰道内、鼻内或經口腔投用。可經口、經皮 膚或陰道内合適地投用每日激素單位。 以避免初次通過效應之此種投藥而言，投用較低激素單 位，例如可使用等效於0.005_0.030毫克炔雌醇之較低劑量 之生物源雌激素。 本發明之實施例之尤其有利形式與（例如）以膏藥之形式 ‘皮膚技藥之製劑有關，其包含經適當調配之第一或第二 組合物，其（例如）以適當百分比溶解於以微粒方式分散於交 聯聚矽氧彈性體中之不流動、生理上可接受的凝膠中。 為了確定炔雌醇及雌二醇之等效有效量，及另一方面為 了確定諸如左炔諾孕酮、地諾孕素、孕二烯酮及曲螺酮之 不同汽體素之等效有效量，可參看EP-A-0253 607中所給定 之資料。可自下列文獻發現用於確定不同黃體素活性成份 之等效劑量之進一步詳細内容，例如：”Pr〇bleme der Dosisfindung : Sexualhormone1* (Problems of dosage determination ·· sexual hormones) ; F· Neumann 等人於 97742.doc 16 200529862

Arzneimittelforschung"(Drug Research) 273 2a5 296-3 1 8 (1977)及”Aktuelle Entwicklmigen in der Hormonalen

Kontrazeptiontf(Current developments in hormonal contraception) ^ H. Kuhl於’’Gynakologe” 25 ·· 231-240 (1992)。 根據本發明，醫藥製劑可包含投用總時間達％、^、l j 2 或140、168天之醫藥劑量。較佳的投藥療法涵蓋84及112天 之總時間。 在兩個相繼醫藥製劑之投藥之間，可提供一段U天之無 激素投藥期。根據本發明實施例之特定形式該期間為4_7 天0 本發明進一步係關於一種抑制哺乳動物（尤其人類）排卵 之方法，其包含投予該哺乳動物含有經預先定量之至少一 種雌激素及/或至少-種黃體素之第—組合物達AM天，並 步投用含有經預先定量之至少_種雌激素及至少一種 黃體素之第二組合物，以達到一段長於AM天之所要時間 之連績性激素治療。

如：所述之第二組合物含有經預先定量高於第一組合 之含量之至少-種雌激素及/或至少—種黃體素，且包含 一階段或多階段型排序之醫藥劑量。 根據本發明之方法可推_ 進V有利地用於減少激素消退 關之症狀，諸如經前症狀、經痛、子宮内膜異位及月唾 頭痛。因為座瘡通常會在停服避孕藥期間再次出現，所 連績使用π服料㈣治療《亦具有利效果。 以逐步增加激素攝入量之根據本發明方法在整個持久) 97742.doc -17- 200529862 程期間具有㈣可靠性、職控制及最小副作用之最佳組 合0

根據根據本發明方法之實施例的特定形式，此特定持久 療法之使用者在月經第一天開始攝入最低劑量之避孕藥， 該最低劑量對應於該第—組合物。個體不間斷地服用此第 一劑量至少28天’直到出現正常滴血之早期徵死(例如，枰 色陰道流出物）。在出現最初滴血徵兆之當天，使用者改: 攝入對應於忒第_組合物之下一個較高劑量形式，或根據 本發明特定實施例改為多階段型排序之第二組合物中之一 個較高劑量形式者。 入里曰程，直到在攝入最高劑 此時攝入週期結束，且經7天停 出血。此週之後，治療週期將 使用者遵循此逐步增加攝 量錠劑期間發生滴血為止。 藥間隔後將出現激素消退性 重新開始。 長於21-28天之持久療法 一部分，且其包含·· 冶療之醫藥封裝亦係本發明之 組合物，其含有經預先定量之

•欲於前21-28天投用之第一 至少一種雌激素及/或至少一種黃體素 -欲於後續治療投用之第二έ 、、且。物，其含有經預先定量高 於第—組合物含量之至少-種雌激素及/或至少-種黃 體素’且其包含單-階段或多階段型排序之醫藥劑量。 本發明實施例之尤其有利开^卉 /式包含使用發泡藥（blister) 作為醫藥製劑之封裝形式 〆A而，用於此目的之其它已知 封裝形式亦可行。 97742.doc -18- 200529862 【實施方式】 本發明之其它特徵及優點將自下文對某些有利實施例形 式之描述變得顯而易見，所提供之實施例形式純粹係非限 制性實例。 實例1 進行下列臨床研究以檢查為持久使用之激素避孕時提出 的逐步增加劑量療法之功效。此研究係設計用以測試（例如） 雌激素及黃體素之劑量逐漸增加的階段型療法，而導致84 天之不出血間隔同時能維持避孕之假設。 在本研究中，係考量在一段84天觀察期間，以出血天數 為基礎，所進行包括習知21天療程之兩種不同階段型療法。 比較不良事件之數目及類型，且亦記錄懷孕之數目。 將具有定期月經週期1 8-35歲有生育能力的年輕婦女作 為研究人群而設計了三隊組（arm)、多中心、隨機化、開放 之研究。排除標準包含不宜採激素避孕藥之禁忌對象。 測試治療（EE=炔雌醇，DRSP=曲螺酉同） 製劑A 0.015毫克EE加2.0毫克DRSP達28天 0.020毫克EE加2.5毫克DRSP達28天 0.030毫克EE加3.0毫克DRSP達28天 製劑B 0.020毫克EE加2.0毫克DRSP達28天 0.020毫克EE加2.5毫克DRSP達28天 0.020毫克EE加3 ·0毫克DRSP達28天 製劑C(參照） 0.020毫克EE加3.0毫克DRSP達21天加7天安慰劑 0.020毫克EE加3.0毫克DRSP達21天加7天安慰劑 0.020毫克EE加3.0毫克DRSP達21天加7天安慰劑 主要功效變數為84天之整個觀察期間出血（輕度及重度 97742.doc -19- 200529862 出血）之天數。 次要功效變數為不利事件及懷孕之數目。從生物統計學 上確定受檢者之數目粗略地約為每測試組200名受檢者。 實例2 根據實例1之規定但以下列測試治療（EE=炔雌醇，GSD= 孕二烯酮）執行另一臨床研究： 製劑A 0.015毫克EE加0·060毫克GSD達28天

0.020毫克ΕΕ加0.075毫克GSD達Μ天 0.030毫克ΕΕ加0.075毫克GSD達14天 0.030毫克ΕΕ加0.100毫克GSD達14天 製劑Β 0.030毫克ΕΕ加0.060毫克GSD達28天 0.030毫克ΕΕ加0.075毫克GSD達28天 0.030毫克ΕΕ加0.100毫克GSD達28天 製劑C(參照） 0.015毫克ΕΕ加0.060毫克GSD達24天加4天安慰劑 0.015毫克ΕΕ加0.060毫克GSD達24天加4天安慰劑 0.015毫克ΕΕ加0.060毫克GSD達24天加4天安慰劑 實例3

根據實例1之規定但以下列測試治療（ΕΕ=炔雌醇，LNG= 左炔諾孕酮）執行另一臨床研究·· 製劑Α 0·020毫克EE加0.080毫克LNG達28天 0.030毫克EE加0· 100毫克LNG達28天 0.030毫克EE加0· 125毫克LNG達28天 0.030毫克EE加0.150毫克LNG達28天 製劑B 0.030毫克EE加0.080毫克LNG達28天 0.030毫克EE加0.100毫克LNG達28天 0.030毫克EE加0.125毫克LNG達28天 0.030毫克EE加0· 150毫克LNG達28天 製劑C(參照） 0.020毫克EE加0.100毫克LNG達21天加7天安慰劑 0.020毫克EE加0· 100毫克LNG達21天加7天安慰劑 0.020毫克EE加0.100毫克LNG達21天加7天安慰劑 97742.doc -20- 200529862 0.020毫克EE加0.100毫克LNG達21天加7天安慰劑 實例4 根據實例1之規定但以下列測試治療（EE=炔雌醇，DNG= 地諾孕素）執行進一步臨床研究·· 製劑A 0·010毫克EE加1.50毫克DNG達28天 0.015毫克EE加2.00毫克DNG達28天 0.020毫克EE加2.50毫克DNG達28天 0.030毫克EE加2.50毫克DNG達28天 製劑B 0.010毫克EE加2.00毫克DNG達28天 0.015毫克EE加2.00毫克DNG達28天 0.020毫克EE加2.00毫克DNG達28天 0.030毫克EE加2.00毫克DNG達28天 製劑C(參照） 0.030毫克EE加2.00毫克DNG達21天加7天安慰劑 0.030毫克EE加2.00毫克DNG達21天加7天安慰劑 0.030毫克EE加2.00毫克DNG達21天加7天安慰劑 0.030毫克EE加2.00毫克DNG達21天加7天安慰劑 先前實例之結果與參照製劑之彼等結果相比具有如下評 論·· -較低比例之月經間出血、較短出血時間及較低出血強 度； -較低比例之激素消退相關之症狀； -改善之婦女健康狀況。 本發明上述係參照較佳形式實施例。然而明確的是，本 發明容許各式技術等價範疇内之變更。 97742.doc 21

Claims (1)

1. 200529862 十、申請專利範圍： 種酉某製劑，其係為獲得一段長於228天之所要時間 之連續性激素治療，該醫藥製劑包含欲於前2卜28天投用 之第一組合物，其含有經預先定量之至少一種雌激素及/ 或至 種汽體素，及第二組合物，其特徵在於其含有 、、二預先定置馬於該第一組合物含量之至少一種雌激素及/ 或至少一種黃體素且包含單一階段或多階段排序之醫藥 劑量。 2. 3. 4. 5. 士。月求項1之醫藥製劑，其特徵在於包含用以投用總時間 為56、84、112、14〇或168天之醫藥劑量。 如明求項1及2之醫藥製劑，其特徵在於該第二組合物包 含單一階段排序之醫藥劑量。 如明求項1及2之醫藥製劑，其特徵在於該第二組合物包 含兩階段排序之醫藥劑量。 如請求項3之醫藥製劑，其特徵在於該第二組合物之至少 -種雌激素之醫藥劑量高於該第一組合物中所含者之含 量。 6. 2凊求項3之醫藥製劑，其特徵在於該第二組合物之至少 -種黃體素之醫藥劑量高於該第一組合物中所含者之含 量° 7. 如明求項4之醫藥製劑，其特徵在於該第二組合物之至少 *准激素及/或至少一種黃體素之醫藥劑量高於該第一 組合物中所含者之含量。 8. 如先前請求頊φ /工 s _ 、 一項之i藥製劑，其特徵在於該至少 97742.doc 200529862 -種雌激素係選自由下列合成性雌激素組成之群：块雄 醇（ethmylestradl0l)、雌醇甲_ (m論_)、炔雌鍵 ㈣腦_〇1)或能釋放該合成性雌激素之前驅體；及/或 選自下列生物源雌激素之群：雖二醇（estradi〇i)、雌嗣 (estrone)、雌烷（estran)、雌三醇（estri〇1)、丨 7 α _經雌三醇 (estetr〇i)、共軛馬雌激素（c〇njugated equme 以“叫印）、 月&釋放该生物源雌激素之前驅體。 9· 如請求項8之醫藥製劑，其特徵在於該至少一種雌激素為 炔雌醇（ethinyiestradiol)&/或雌二醇（estradi〇1)。 10·如先前請求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於雌激素

   之每曰激素單位較佳含炔雌醇0〇〇5-5〇毫克之含量（最佳 0.005-0.030毫克之含量）及/或含雌二醇〇 1-5 〇毫克之含 量0 11 ·如先前請求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於該至少 一種汽體素係遠自由下列各物組成之群：左炔諾孕素 (levonorgestrel)、諾孕脂（norgestimate)、炔諾綱 (norethistercme)、地屈孕酮（dydr〇gester〇ne)、曲螺酉同 (drospirenone) 、 3- /5 -羥基去氧孕稀 (3-beta-hydroxydesogestrel)、3-酮去氧孕稀（3-ket〇 desogestrel)(=依託孕烯（=eton〇gestrel))、17-脫乙醯諾孕 月旨（17-deacetyl norgestimate) ' 19-降黃體 @同 (19-norprogesterone)、乙醯氧基娠烯醇 _ (acetoxypregnenolone)、烯丙雌醇（aiiyiestren〇i)、阿那孕 酮（anagestone)、乙酸氯地孕酮（chlormadinone acetate)、 97742.doc 200529862

   乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、地美孕酮 (demegestone)、去氧孕烯（desogestrel)、地諾孕素 (dienogest)、雙氫孕顧1 (dihydrogesterone)、地美炔酉同 (dimethisterone)、快孕酮（ethisterone)、雙醋快諾醇 (ethynodiol diacetate)、乙酸 It 孕酮（flurogestone acetate)、促胃液素（gastrinon)、孕二烯酮（gestodene)、孕 三烯 S同（gestrinone)、 經基曱基黃體酉同 (hydroxymethylprogesterone) 、 輕基黃 體酉同 (hydroxyprogesterone)、 利 奈孕酮(lynestrenol)(= lynoestrenol)、美屈孕i同（medrogestone)、乙酸甲經黃體 酉同（medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮（megestrol)、 美命孕酮（melengestrol)、諾美孕i同（nomegestrol)、炔諾酮 (=norethindrone)(=諾塞留酉同（norethisterone))、異炔諾酉同 (norethynodrel)、快諾孕酮（norgestrel)(包括d-炔諾孕ϊ同及 dl炔諾孕酮）、諾孕稀酮（norgestrienone)、諾美炔酮 (normethisteron)、黃體 _ (progesterone)、奎孕醇 (quingestanol)、（17 a )-17-羥基-11-亞甲基-19-降孕-4，15-二烯-20 -炔-3 -酮（（1 7alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19 -norpregna-4，15-diene-20-yn-3-one)、利飛亞（tibolone)、 雙經孕酮縮苯乙g同（algestone acetophenide)、奈司孕S同 (nestorone)、普美孕酮（promegestone)、17-經黃體酮酿 (17-hydroxyprogesterone ester)、1 9-降-1 7 經黃體酮 (1 9-nor-1 7hydroxyprogesterone) ^ 17 α -乙炔基-睪酮 (1 7alpha-ethinyl-testosierone)、17-α-乙炔基-19 -降-睪酉同 97742.doc 200529862 (17alpha-ethinyM9-nor-testosterone)、d-17 冷-乙醯氧基 -13 /3 -乙基-17 a -乙快基-性腺-4-細-3-酉同月亏 (d -1 7beta-acetoxy-13beta-ethyl-1 7alpha-ethinyl-gon-4-en-3-one oxime)、經三烯二酮（hydroxytriendione)((21S)-21-羥基-21-曱基-14，17乙橋-19-降-孕-4,9，15-三烯-3,20-二酮 ((2 1 S)-21 -hydroxy-21 -methyl -14? 17ethano -19-nor-pregna-4,9，15-triene-3,20-dione))、5_{2-羥基-3_[l-(2-氟-5·三氟 甲基苯基：l·環丙基]-2_三氟甲基-丙醯基胺基}-苯酞 (5- {2-hydroxy-3-[ 1 - (2-fluoro-5-trifluromethylphenyl) -cyclopropyl]-2-trifluoromethyl-propionylamino}-phthalid e)及該等化合物之前驅體。 12. 13. 14. 15. 如先前請求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於該至少 一種黃體素較佳係選自由下列各物組成之群··左快諾孕 酮（levonorgestrel)、地諾孕素（dienogest)、孕二烯酮 (gestodene)、曲螺酮（drospirenone)及其前驅體。 如先前請求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於該整個 持久/σ療期間使用之至少一種黃體素之每日激素單位較 佳含有左块諾孕酮0.03-0.25毫克及/或地諾孕素〇·5-5毫 克及/或孕二烯酮0·〇3-0.15毫克及/或曲螺酮0.5-5毫克之 之含1之黃體素或等效劑量之其它黃體素。 士先刖明求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於該等激 素早位可經口、非經腸、經舌下、經皮膚、陰道内、鼻 内或經口腔投用。 r 士先則明求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於該等激 97742.doc 200529862 素單位係用於經口投用。 1 6·如先則請求項中任一項之醫藥製劑，其特徵在於該等激 素單位係每日單位。 17· 一種如請求項1至16中任一項之醫藥製劑之用途，其係用 於製造抑制哺乳動物（尤其人類）排卵之藥劑。 18·如請求項17之醫藥製劑之用途，其特徵在於該製劑投藥 時間持續達56、84、112、140或168天。 19·如請求項17至18任一項之醫藥製劑之用途，其係用於製 造減少與激素消退相關之症狀之藥劑，該等症狀諸如經 前症狀、經痛、子宮内膜異位、月經偏頭痛。 2〇·如請求項17至18任一項之醫藥製劑之用途，其係用於製 造減少與痤瘡相關之症狀之藥劑。 21· —種用於長於21_28天之持久療法治療之醫藥封裝，其包 含： ’ -第一組合物，其欲於前21-28天投用，其含有經預先定 里之至少一種雕激素及/或至少一種黃體素； _第二組合物，其係於後續治療投用，其含有經預先定 量高於該第-組合物中含量之至少—種雌激素及/或至少 -種黃體素’且其包含單一階段或多階段排序之醫藥劑 量° 22. 如請求項21之醫藥封裝，其特徵在於該第_組合物及該 第二組合物對應^如請求項！至16任—項之醫藥製劑中 所定義之第一組合物及第二組合物。 23. 如請求項21及22之醫藥封裝，其特徵在於該第―及/或該 97742.doc 200529862 第二組合物按每日劑量投用。 24.如請求項21至23中任一項之醫藥封裝，1 一付倣在於該第 一及/或該第二組合物以類似於（例如）個別發泡藥之形 配置，以便個別依序投藥。 ^式 25·如請求項21至24中任一項之醫藥封裝，其特徵在於該第 一及該第二組合物之投藥時間持續達56、84、112、140 或168天。

   97742.doc 200529862 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 97742.doc