TW200528444A - Novel triarylimidazole derivatives - Google Patents

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200528444 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎三芳基咪唑及其醫藥上可接受之鹽。 該等化合物為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，尤其為c-met激酶 抑制劑且因此為治療癌症之優異治療劑。本發明亦係關於 含有該等新穎化合物作為活性劑之醫藥組合物，其用於治 療癌症及癌症相關疾病。 【先前技術】 蛋白質酪胺酸激酶（PTK)，催化ATP之γ磷酸鹽轉移至蛋 白質基質之酪胺酸殘基的酶，係控制細胞增殖及分化之訊 號路徑的關鍵組份。可將ΡΤΚ細分為兩大族，受體酪胺酸 激酶（RTK)及非受體酪胺酸激酶（NRTK)。RTK跨越質膜 (plasma membrane)且含有結合於配位子之細胞外域及擁有 催化活性與調節序列（regulatory sequence)之細胞内部分。 類似肝細胞生長因子受體c-met之大多數RTK擁有單個多肽 鏈且在不存在配位子時為單體。配位子與RTK之細胞外部 分結合，導致單體受體二聚化，結果使細胞質部分中之特 異絡胺酸殘基自體填酸化（關於評論參見：Blume-Jen sen，P.， 及 Hunter，T·，Nature 41 1 (2001) 355-365; Hubbard，S_R.等人 J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick，Ε·等人 Trends Mol· Med· 8 (2002) 17-23)。一般而言，酿胺酸自體 磷酸化刺激受體固有催化激酶活性或產生含有磷酸酪胺酸 識別域（例如Src同源2 (SH2)域或磷酸酪胺酸結合（PTB)域） 之下游訊號蛋白質之募集部位（recruitment site)。 96127.doc 200528444 蛋白質酪胺酸激酶在細胞内訊號轉導途徑中起關鍵作用 以導致不同細胞反應，例如增殖、凋亡及分化。因此該等 酶已成為新穎治療劑發展之主要目標，設計該新穎治療劑 來阻斷癌細胞增殖、轉移、血管生成及促進〉周亡。在臨床 發展中最大之策略為對目標生長因子受體路胺酸激酶使用 單株抗體。然而使用小分子酪胺酸激酶抑制劑可具有超過 單株抗體之顯著理論優勢。小分子抑制劑可具有更佳的組 織穿透力，可具有抵抗細胞内目標及變異目標之活性且可 設計成具有口服生物可用性。若干前驅化合物已顯示有望 的活性以抵抗諸如EGFR、血管内皮細胞生長因子受體及 bcr-abl之目標。 藉由肝細胞生長因子受體c-met轉換NIH 3T3小鼠成纖維 細胞（fibroblast)之能力，在經N-甲基_N、亞硝基胍處理之人 類骨源性肉瘤細胞株（MUNG-H0S)中，首次將肝細胞生長 因子受體c-met識別為活化致癌基因。由原癌基因（位 於7 5虎染色體上）編碼之受體係雙鍵蛋白質，其由i9〇kDa之 ⑽複合物中50 kDa (〇〇鏈二硫化連接至145 kDa (/5)鏈所組 成。α鏈曝露於細胞表面同時0鏈跨越細胞膜且擁有細胞内 酪胺酸激酶域。該細胞内酪胺酸激酶域之存在將c_met歸為 細胞表面分子之受體酪胺酸激酶（RTK)族之成員。 肝細胞生長因子（HGF)(亦稱為分散因子（Scatter Factor， SF))係在不同細胞及組織中引起不同反應之多功能細胞激 素。因HGF/SF最初之發現及特徵，其已成為熱門研究之課 題，特別是關於其在癌症發展及擴展中的作用。目前許多 96127.doc 200528444 跡象指向其作為癌症形成、癌症侵襲及轉移之調節因子的 作用（關於評論參見：Herynk，Μ·Η·及 Radinsky，R·，In Vivo 14 (2000) 587-596; Jiang，W.等人，Crit. Rev· Oncol· Hematol 29 (1999) 209-248; Longati，P·等人，Curr· Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik，G.等人，Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002) 41-59; Parr，C·及 Jiang，W.G·，Histol. Histopathol. 16 (2001) 251-268)。 HGF/SF結合於成熟c-met受體尽鏈且誘導成熟c-met受體 鏈酪胺酸磷酸化。該等事件被認為促進含有src同源（SH)區 (例如 PLC-γ、Ras-GAP、PI-3 激酶 pp60c-src及 GRB-2 Socs 複合物）之細胞内訊號蛋白質與活化受體之結合。每個含有 SH2之蛋白質可活化不同亞型的訊號磷酸肽，因此在細胞内 引起不同反應。 在遺傳及突發人類乳頭狀腎癌中C-met突變已充分描述 且其在卵巢癌、兒童肝細胞癌、轉移性頭及頸扁平細胞癌 及胃癌中已報導。C-met亦在非小細胞肺癌及小細胞肺癌細 胞中，在乳房、結腸及前列腺腫瘤中過度表現。因c-met看 來在各種腫瘤形成中所起的重要作用，已採用各種抑制策 略來治療性針對該受體酪胺酸激酶。 抑制蛋白質-酪胺酸激酶c-met用於抑制腫瘤生長及發病 的有用性已在許多良好記錄之臨床前試驗中顯示（例如： Abounader，R.等人，J. Natl· Cancer Inst· 91 (1999) 1548-1556; Laterra，J.等人，Lab· Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka，D·，Cancer Res· 61 (2001) 7518-7524; Wang，R.等 96127.doc 200528444 人，J. Cell Biol. 153 (2001) 1023-1033)。 WO 96/1 8626描述絡胺酸激酶及c-met激酶之抑制齊I，其 係2-(2,6-二氯苯基）-4-苯基- 定-4基）_1H-咪唾（實例5、6 及5 5)之衍生物。然而，其顯示不理想的細胞色素P45〇相互 作用。 吾人目前已發現根據本發明之化合物避免該缺點且係具 有優良溶解性的有效c-met激酶抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於通式（I)之化合物

X係氫； Y係氫或A2-R基團； A2係Ci-C5-伸烷基，其可視情況經〇1_〇：6-烷基、苯基或經 羥基取代； R表示羥基；直鏈或支鏈CrCr烷氧基；胺基；二曱胺基； 二乙胺基；第三-丁基氧基羰胺基；羧基；Cl-C6-烷氧 羰基；三唑基；氰基；哌啶基；吡咯啶基；嗎啉基； 96127.doc 200528444 4-甲基。比嗪-1-基；O-A^nWr4 ; S-Ai-NR3R4 ; 4-緩苯 基，11 夫喃-3 -基；σ塞吩-2-基或3 -曱基嗟吩_2_基； η係1或2 ;且 Ζ表示一或兩種取代基’其獨立地選自由下列各基組成之 群：鹵素；羥基；浠丙氧基；甲基；C^CV烷氧基，其 視情況經吼啶基取代；曱氧基曱氧基；（2-曱氧基乙氧基） 甲基氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲二氧基；乙炔 基；三甲基矽烷基乙炔基及节氧基，該节氧基視情況經 鹵素；甲氧基；氰基；硝基；亞曱二氧基；羧基或乙氧 基取代； 或者為 W係-CH=;且 X 係氫；OR1 ; SR2 ·, (SO)R2 ; (S〇2)r2 ; CHCH2_C(0)2_ CH2-CH3; CH2-S-(CH2)2-〇H或 A、Q基團； A1表示Ci-Cp伸烷基； Q 係 OR1 ; SR2 ; SOR2 ; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； R1係獨立地選自由下列各基組成之群：氫；Ci_c”烷基； 烯丙基；二甲基膦醯甲基；2,3_環氧基_；μ丙基；（R)_2,3_ 二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；ι，3-二羥基_2-丙基；3·羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基； 2,2_二甲基二氧戊環-4-基甲基或A^Q1基團； Q表示C^C：2-烷氧基；氰基；羧基；Cl-c6-烷氧羰基；羧 酿胺；-CO-NR3R4 ·，Cl-C6-烧基硫基；CVCV烧基亞磺 96127.doc -10- 200528444 則Q1係羥基或 醯基；Ci-Cp烷基磺醯基且 若A]表示1，2-伸乙-或伸丙基 nr3r4 ； R2係Ci-C6-烷基；二曱基膦醯曱基；2,3_環氧基丙基； 2,3-二羥基丙基；2,2·二曱基_153_二氧戊環·4·基曱 基或A1 - Q1 ; r3，r4係獨立地選自由氫、Ci_C6_烷基組成之群，或 一起形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況經曱 基取代且含有一或兩個獨立地選自N*〇之雜原子； γ係氫或a2-r基團； A2係CVCV伸烷基 羥基取代； 其可視情況經C^C6·烷基、苯基或經 R表示羥基；直鏈或支鏈(^/厂烷氧基；胺基；二曱胺基； 二乙胺基；第三-丁基氧基羰胺基；羧基；Ci_C6_烷氧 羰基；三唑基；氰基；哌啶基；^吡咯啶基；嗎啉基； 4-甲基吼嗪-1-基；〇-Ai-NR3R4 ; s_aLnr3r4 ;心魏苯 基，π夫喃-3-基，嗟吩-2 -基或3 -甲基π塞吩基； η係1或2 ;且 Ζ表示q-C3·烷氧基，若η係1，則其經吡啶基取代；且 若η係2則一取代基表*Cl_C3_烷氧基，其經吡啶基取代， 且 第二取代基係獨立地選自由下列各基組成之群··齒素；羥 基；烯丙氧基；甲基；Ci-C3-烷氧基；甲氧基甲氧基；（2_ 甲氧基乙氧基）甲基氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲 96127.doc -11 - 200528444 二氧基；乙炔基；三甲基矽烷基乙炔基；及 其醫藥上可接受之鹽。 吾人已驚奇地發現歸因於根據本發明之化合物之c_met 抑制劑，該醫藥活性及抗腫瘤形成活性特定地由咪唑環之2 位存在2,6-二氯苯基或定基殘基來提供。 【實施方式】 關於R1、R2、R3、R4及Α2之較佳Cl-c6_烷基為甲基、乙 基及丙基。 關於Q1、R及Z之較佳CrCr烷氧基為甲氧基、乙氧基或 異丙氧基。 由R3及R4 —起形成之較佳環系統表示丨-吡咯啶基…哌啶 基-、嗎琳基-或4-甲基。比嗪-1-基。 較佳 X=ALq表示-CH2OH或-CH2-CH2-OH。 較佳 XtO-ALQ1 是-〇-CH2-CH2-OH ; -0-CH2-C00H 或 -0-CH2-CN。 對於Y=A2-R之較佳基團為2-羥乙基；3-羥丙基；2-甲氧 基乙基；3-甲氧基丙基；（R)_2,3-二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；（R)-3-羥丁基；（S)-3-羥丁基；2-嗎啉乙基； 3-嗎啉丙基；（CH2)3COOH ; 2-(4-甲基吡嗪-1-基）乙基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；3-羥基-1-苯丙基；3-第三-丁基氧基 乙基；2-胺乙基；3_胺丙基；4-胺丁基；2_(N，N-二甲胺基） 乙基；3-(N，N_二甲胺基）丙基；3-(吡咯啶-1-基）丙基； CH2COOH ; (CH2)2COOH ; CH(C2H5)COOH ; (CH2)3COOC(CH3)3 ; (CH2)2-N-COOC(CH3)3 ; (CH2)3-N-COOC(CH3)3 ; (ch2)2-o- 96127.doc -12- 200528444

(CH2)2-N(CH3)2 ； (CH2)2-〇-(CH2)2-NH2 ； (CH2)2-S-(CH2)2-N

(ch3)2 ; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2 ; (ch2)3-s- (CH2)2-N (CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; (1，2,4-三唑小基）乙基； 3-(l，2,4-三哇-3-基）丙基； i素為氣、乳、〉臭或。 較佳η為1，且該取代基z位於3-或4-位。若Z表示經吡咬 基取代之甲氧基、苄氧基或經取代苄氧基，則ζ較佳係位於 3_位。 尤其較佳為通式（I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其 中W為-Ν= ; Ζ係選自由下列各基組成之群··夂氣基；扣氣 基，3->臭基，3-峨基；3-乙快基；3 -甲氧基甲氧基；；3-(2-曱氧基乙氧基）甲基氧基；3-甲硫基；3-乙氧基子氧基；3,4-亞甲二氧基或3-苄氧基，該3-苄氧基視情況經鹵素；甲氧 基；氰基；硝基；亞甲二氧基；羧基或乙氧基取代。 同樣尤其較佳為通式（I)之化合物，其中 W係-Ν=; X係氫； Υ表示2-羥乙基；3-羥丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基； (R)-2,3-二羥基-1_ 丙基；（S)-2,3-二羥基小丙基；（r)_3-經丁基；（S)-3-羥丁基；3-羥基-2,2-二曱基丙基；2-嗎啉 乙基；3-嗎琳丙基；2-(4-甲基吼嗓-1-基）乙基；3-羥基-1-苯丙基；2_胺乙基；3-胺丙基；4-胺丁基；2-(N，N_二甲 胺基）乙基·’ 3-(N，N-二曱胺基）丙基；3-(。比略咬-1 -基）丙 基；CH2COOH ； (CH2)2COOH ； (CH2)3COOH ； 96127.doc -13- 200528444 CH(C2H5)COOH ； (CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2 ； (CH2)2-〇-(CH2)2-NH2 ; (CH2)2-S- (ch2)2-n(ch3)2 ； (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2 ; (CH2)3-S- (CH2)2-N(CH3)2 或 (ch2)3-s-(ch2)3-n(ch3)2 ; n係1 ;且 z係選自由下列各基組成之群：3-氣基；4-氣基；3-溴基； 3 -蛾基，3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基或3 -节氧基，該3 -节 氧基視情況可經鹵素；甲氧基；氰基；硝基；亞甲二氧 基；羧基或乙氧基取代。 同樣尤其較佳為通式（I)之化合物，其中 W係-N=; X係氫； Y表示2-羥乙基；3-羥丙基；（R)-2,3-二羥基-1-丙基；（s)-2,3- 二羥基-1-丙基；2-嗎啉乙基；3_嗎啉丙基；2_(扣甲基吡 嗪-1-基）乙基；2-胺乙基；3_胺丙基；2-(N，N-二甲胺基） 乙基’ 3-(N，N-二甲胺基）丙基或3_(吡咯啶-丨_基）丙基； η係1 ;且 Ζ係選自由下列各基組成之群：3_氣基；仁氣基；3_溴基； 3-碘基，3-乙炔基；3_甲氧基甲氧基或3_苄氧基，該3_苄 氧基視情況可經i素、甲氧基或氰基取代。 δ亥化合物為例如： 丙基- 2-(3,5-二氯。比。定+基）_4_(3_节氧基苯基）_5·(2_[3_經 胺基]嘴啶-4-基）-Ν_1η·味唾 本發明之另一實施例為通式⑴之化合物，其中 96127.doc -14- 200528444 W 係-CH=; X 係氫；OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 ; CH2-S-CH2-C(0)2-CH2-CH3 ; CH2-S-(CH2)2-OH或基團 A1-。； A1表示CVCr伸烷基； Q 係 OR1 ; SR2 ; SOR2 ; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自由下列各基組成之群：氫；Ci-Cy烷基；烯丙 基；二曱基膦醯甲基；2,3-環氧基-1-丙基；（r)-2,3-二 羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；ι，3-二羥基-2-丙基；3-經基-2-經甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲 基；2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲基或aLq1基團； Q1表示C^C：2-烷氧基；氰基；羧基；Cl_C6_烷氧羰基；羧 胺；_CO-NR3R4 ; CVCV烧基硫基；cvc6_烷基亞磺 基，Ci-C6-烧基續醯基且 若A表示1，2-伸乙-或ι，3-伸丙基，則q1係經基*NR3R4 ; R2係Ci-Cr烷基；二甲基膦醯曱基；2,3_環氧基丙基； 2,3-二羥基_1_丙基；2,2_二甲基4,3·二氧戊環基甲 基或A1 -Q1 ; r3，r4係獨立地選自由氫、Ci-C6·烷基組成之群，或一起 形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況經曱基取代 且含有一或兩個獨立地選自N或Ο之雜原子； Y係3-羥丙基；且 Z係視情況經_素、曱氧基或氰基取代之弘苄氧基。 本發明之另一實施例為通式（I)之化合物，其中 96127.doc 200528444 W 係-CH=; - X係氫；或OR1 ; R1係選自由下列各基組成之群：氫；Cl-C3_烷基；烯丙基； 二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基-1-丙基；（r)_2,3-二經基 -1-丙基；（S)-2,3-二經基_1_丙基；1，3_二經基丙基； 3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2,2_ 二甲基-1，3-二氧戊環-4-基曱基或A^Q1基團； A表不C1-C3 -伸烧基； Q表示Ci-C2_烧氧基，氣基，緩基；Ci-C6*-燒氧魏基；竣 酿胺，Ci_C6 -烧基硫基；Ci-Cr烧基亞績S盘基；Ci-C(5-烷基磺醯基且 若A1表示1，2_伸乙-或1，3-伸丙基，則Q1係羥基； Y係3-羥丙基；且 Z係3-苄氧基。 本發明之另一實施例為通式（I)之化合物，其中 W係-CH=; X係氫；ORi ; SR2 ; (S〇）R2 ; (S02)R2 ; CH2-S-CH2-C(0)2- CH2-CH3 ; CH2-S-(CH2)2-〇H或 A1-。基團； A1表示CVCr伸烷基； Q係 OR1 ; SR2 ; SOR2 ; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自由下列各基組成之群··氫；Ci-Cy烷基；烯丙基； 二曱基膦醯曱基；2,3-環氧基-1-丙基；（R)-2,3-二羥基 -1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；1，3·二羥基-2-丙基； 96127.doc • 16 - 200528444 3-經基-2-羥甲基-1-丙基；2_甲氧基乙氧基甲基；2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-心基甲基或A^Q1基團； Q表示C^CV烧氧基；氰基；羧基；c^cv烧氧獄基；魏 酿胺；-CO-NR3R4 ; CVCV烧基硫基；Cl_c64基亞磺 酿基；Ci-CV烷基磺醯基且 若A1表示1,2-伸乙_或丨，3_伸丙基，則Qi係羥基*NR3R4 ; R係仏-(：6-烷基；二甲基膦醯甲基；2,3_環氧基_丨_丙基； 2,3_—羥基-1-丙基；2,2-二甲基-1,3-二氧戊環•基甲 基或A^Q1 ; r3，r4係獨立地選自由氫、Cl_c^烷基組成之群，或 一起形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況經甲基 取代且含有一或兩個獨立地選自N或〇之雜原子； Y係氫或A2-R基團； A2係Ci-CV伸烷基，其可視情況經Ci_c0_烷基、苯基或經 羥基取代； R表示羥基；直鏈或支鏈Cl_Cr烷氧基；胺基；二甲胺基，· 二乙胺基；第三-丁基氧基羰胺基；羧基；Ci_c6_烷氧 羰基；三唑基；氰基；哌啶基；丨_吡咯啶基；嗎啉基，· 4-甲基 口比嗪-1-基；〇-ALNR3R4 ; s_ai_nr3r4 ;仁幾苯 基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基； η係1 ;且 Ζ表示視情況經吡啶基取代之Ci_C3_烷氧基。 本發明之另一實施例為式⑴之化合物，其中 W 係-CH=; 96127.doc -17- 200528444 X係氫；OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 ; CH2-S-CH2-C(0)2-ch2-ch3; ch2-s-(ch2)2-oh或 A^Q基團； A1表示Ci-CV伸烷基； Q係 OR1 ; SR2 ; SOR2 ; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自由下列各基組成之群：氫；烷基；稀丙基； 二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基-1-丙基；（r)_2,3-二羥基 -1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；ι，3-二羥基_2_丙基； 3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2_甲氧基乙氧基甲基；2,2-二甲基-1,3-二氧戊環_4_基甲基或ALq1基團； Q1表示C^C2·烷氧基；氰基；羧基；Ci-C6-烷氧羰基；羧 醯胺；-CO-NR3R4 ; CVCV院基硫基；cvc6-烧基亞磺 酿基，Ci-C6_烧基績酿基且 若A1表示1，2-伸乙·或i，3-伸丙基，則Qi係羥基*nr3r4 ; 以係匕'6-烷基；二甲基膦醯甲基；2,3_環氧基丙基； 2,3-二羥基-1-丙基；2,2_二甲基“，^二氧戊環_心基甲 基或Α1-^1 ; r3，r4係獨立地選自由氫、Ci_C6_烷基組成之群，或 -起形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況經甲基取 代且含有一或兩個獨立地選自N或〇之雜原子； Y係3 -經丙基； η係1 ;且 Ζ係吡咬-2-基甲氧基；0比咬_3_基甲氧基或D比咬_4_基甲氧 基。 96127.doc 200528444 該等化合物為例如： 2-(2,6-一鐵"4'[孓羥乙氧基]苯基）-4-(3-(4·-比啶基甲基氧 基）苯基）-5-(2-[3_羥丙胺基]嘧啶_4_基）-1^1义咪唑、 2-(2,6-二氣·4吖2-羥乙氧基]苯基）_4-(3-(3_σ比啶基甲基氧 基）苯基）-5-(2吖3-羥丙胺基]嘧啶-4-基）-Ν-1Η-咪唑，及 2_(2,6-二氣羥乙氧基]苯基）-4-(3-(2-。比啶基甲基氧 基）苯基）-5-(2-〇羥丙胺基]嘧啶基）-Ν-ΐΗ-咪唑。 式（I)表不2-(2,6-二氯苯基）-4-苯基-5-(4-嘧啶基）-1Η-咪 唾’其係2-(2,6·二氣苯基）-5-苯基-4-(4-嘧啶基）-lH-咪唑之 互變異構體。兩種互變異構體表示相同結構，其名稱可互 換使用且兩種互變異構體係本發明之部分。本發明之化合 物可含有一或多種不對稱碳原子且可以消旋體、消旋混合 物出現且以個體非對映異構物出現及包括涵蓋於本發明之 範疇内的光學異構體之所有可能異構體。 通式⑴之化合物可在80至180°C範圍中的溫度下藉由將 通式（VI)或（VII)之化合物與胺Y-NH2反應且隨後分離該化 合物來製備，其中W、X、Y、n及Z具有如前文所界定之意 義。較佳使用化學劑量或過量之該等胺。該反應可不用溶 劑或在類似二噁烷、二甲氧基乙烷或甲苯之溶劑中進行。 96127.doc •19- 200528444

加熱 純的或用溶劑 如通式（ν)所述，通式（VI)及（VII)之化合物可藉 羊匕化石危 醚之硫基獲得。為獲得該通式（VI)之亞砜，較佳藉由使 3-氯過苯甲酸來進行氧化。較佳使用〇x〇neTM來合成該雨、 (vii)之砜。 該通式（V)之硫醚

可藉由該通式（IV)之化合物>^-脫氧來獲得。該反應較佳 在二乙胺存在時（Somei，Μ·，及 Tsuchiya，M.，Chem. Pham

Bull· 29 (1981) 3145-3157)使用漠乙酸乙g旨來進行。或者， 该還原反應可藉由在一曱基曱醯胺中使用亞磷酸三乙g旨來 達成。 該通式（IV)之化合物可藉由將該通式（111)之化合物與該 通式（II)之化合物反應來獲得，其中該取代基W、X及z具有 96127.doc -20- 200528444 如上文所界定之意義。該反應為 ..m ^ ^ 难σ反應且較佳係在氨存 在日守，使用已知的用於其它酸之方法來進行。

本發明之另一實施例為使用該通式（11)之化合物如上述 方法所述來製造該通式⑴之化合物，其中該通式（π)之化合 物的取代基X具有如上文所界定之意義。 2,6-二氣苯甲醛係用於製造根據本發明之通式（1)之化合 物的有價值的中間物。熟習此項技術者已知2,6-二氣-3-羥 笨甲醛及2,6-二氣-4-羥苯甲醛。雖然2,6-二氣-3-羥苯曱醛 已自 3-羥苯甲醛合成（Gust，R.及 Schoenenberg，H·，Eur. J. Med· Chem. 28 (1993) 103-115)，但其需要使用高毒性氣氣 且因過度氧化而導致副產物。本發明所揭示之程序（實例A2) 避免該等缺點。2,6-二氣-4-羥苯甲醛可藉由賴默梯曼 (Reimer-Tiemann)反應（Baldwin，J.J·等人 ’ J· Med· Chem. 22 (1979) 687-693)或溴化 / 格任亞（Grignard)序列（w〇 96127.doc -21 - 200528444 01/44154)自3,5-二氯苯酚來製備。該賴默梯曼程序因產率 太低（<4%)不允許經濟地製備；另外，需要使用氯仿引起實 貝上的生怨問題。經由溴化/格任亞序列之其它已知反應總 計需要4個步驟，包括以溴來化學計量溴化及使用有毒氯甲 基甲醚來保護苯酚。此外，該總產率僅為4〇%。 本發明&供製造2,6-一氣-3-經苯甲酸:及2,6-二氯-4-經苯 甲醛之改良方法。該方法特徵為以鐘基來金屬取代經保護 之2,4·二氯苯酚或3,5-二氣苯酚，隨後與甲酸之酯或醯胺反 應且將該等化合物去保護並分離。合適的鋰基為甲基鋰、 正-丁基鋰、第二-丁基鋰、第三_ 丁基鋰、二異丙基醯胺鋰 或雙二甲矽烷基醯胺鋰，較佳為丁基鋰。適當的溶劑為二 乙醚、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，較佳為四氫呋喃。該 金屬取代步驟是在-100°c至-6〇t：，較佳在-80°C至-70°c下進 行。合適的保護基團為三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基 石夕院基或笨基二甲基石夕烧基，較佳為三異丙基石夕烧基。合 適的甲酸衍生物為甲酸甲酯、甲酸乙酯、二甲基甲醯胺或 N-甲醢基泰淀，車父佳為二甲基甲醯胺。該程序亦可應用於 製造本發明之2,6-二氯-3-羥甲基苯甲醛及2,6_二氯-4_羥甲 基苯甲醛。 如前文所使用之術語”醫藥上可接受之鹽”係指習知酸加 成鹽或驗加成鹽’其保持式（I)化合物之生物有效性及特性 且係自合適的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。森 品酸加成鹽包括彼等衍生自諸如鹽酸、氫溴酸、氫峨酸、 硫酸、胺績酸、磷酸及硝酸之無機酸的鹽，及彼等衍生自 96127.doc -22- 200528444 諸如對-甲苯磺酸、柳酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、 蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸及其類似酸之有機酸的鹽。樣 品鹼加成鹽包括彼等衍生自銨、鉀、鈉及第四銨之氫氧化 物（例如，氫氧化四甲敍）的鹽。將醫藥化合物（意即，藥物） 化學修改成鹽為醫藥化學家所熟知用來獲得化合物之改良 物理及化學穩定性、吸濕性、流動性及可溶性之技術（參 見’例如 ’ H· Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and

Drug Delivery Systems，第 6版，（1995)，ρρ· 196及 1456- 1457) 〇 式⑴化合物及式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽可用作諸 如醫藥製劑之形式的藥物。醫藥製劑可經口投藥，例如， 以錠劑、塗覆錠劑、糖衣丸、硬及軟的明膠膠囊、溶液、 礼液或懸洋液之形式。然而，亦可經直腸（例如，以栓劑之 形式）、非經腸（例如，以注射溶液之形式）來實現投藥。 η亥等式I之化合物可以醫藥上惰性、無機或有機載劑來

理以用於生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 石，、硬脂酸或其鹽及其類似物可用(例如)作該彻 :錠'、塗覆錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊。用於軟明膠 元醇：it為(例如)植物油、蠟、脂肪 '半固體及液體 疋私及其類似物。 膠囊之情況中通常二=性物質之性質而定，在軟明 適載劑為(例如)水多“:、劑， 於拴劑之人適紫夕凡/甘油、植物油及其類似物。 。、载劑為（例如）缺 體或液體多㈣及其類似物。、脂肪、半: 96127.doc ，23 - 200528444 此外，醫錢劑可含有防腐H㈣、較劑、濕潤 劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、食用香料、用於改變滲透 壓之鹽、緩衝劑，蔽劑或抗氧化劑。該等醫藥製劑亦4 含有其它有治療價值之物質。 a有式(I)之化口物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性 載劑的藥物，正如用於生產該等藥物的方法—樣，該等藥 物亦係本發明之目標，該方法包含：使式⑴之-或多種化 合物及/或其醫藥上可接受之鹽及（若需要或多種其它有 治療價值之物質連同一或多種治療上惰性載劑一起成為草 藥投藥形式。 因為其作為路胺酸激酶抑制劑，較佳為c_met激酶抑制劑 丨L式（I)之化σ物係針對治療與e_met受體或相關激 酶受體表現增強相對應之癌症及其它疾病的療法之有價值 的成份。 因此，根據本發明之化合物的劑量可在較大限制内變化 且亦將在每個特m中根據個體需要來調整。在經口投 藥情況中，用於成人之劑量可在自約每天〇 〇img至約1〇〇〇 mg之通式⑴之化合物或相應量之其醫藥上可接受之鹽的 範圍内變化。曰常劑量可以單次給藥或分次給藥來投與， 且此外當發現顯示出超過上限的需要時，亦可超過上限。 以下實例及製備說明本發明但不希望限制其範疇。 實例 可 A經取代之2,6-二氣苯甲醛之合成 實例A1 96127.doc -24- 200528444 2,6-二氯-4-羥苯甲醛（Al) 製備3,5-二氣三異丙基甲矽烷基氧苯（A 1.1) 於0°C下在1小時之内將400 g甲矽烷基三氟甲基磺酸三異 丙酯添加至200 g之3,5-二氣苯酚及330 ml之2,6-二甲基咣 啶在3·0 1無水CH2C12中的溶液中，且在該溫度下攪拌混合 物額外3小時。在以ΐ·〇 1水水解之後，以飽和NaCl洗滌該有 機層，經MgS04乾燥且蒸發至乾燥狀態（70°C/80 mbar)。以 石油醚處理該殘餘物且經由矽石過濾以產生360 g (92%)無 色油狀的A1.1。 lH-NMR (250 MHz, CDC13)5 = 1.03-1.15 (m, 18H, CH3)； 1-16-1-35 (m，3H CH); 6.73-6.80 (m，2H，CHarom); 6·92-6·98 (m，1H，CHarom.)。 13C-NMR (62.9 MHz, CDC13)6= 12.7 (CH) ； 18.0 (CH3)； 119.0, 121.6 (CHarom.); 135.2, 157.4 (Carom.)。 製備2,6_二氣-4-羥基苯甲醛（Al)及2,6-二氣-4-三異丙基 曱矽烷基氧-苯甲醛（A1.2) 在氮下，保持溫度低於- 65°C將440 ml n-BuLi (2·7 Μ在己 烧中）添加至360 g Α1· 1在2·6 1無水四氫呋喃中之溶液。在 -70°C下攪拌2小時後，添加120 ml無水二甲基甲醯胺，保持 溫度低於-6 5 °C。使該混合物溫至室溫隔夜。在添加7 0 0 ml 之4 M HC1之後，在室溫下劇烈攪拌混合物丨小時。繼而分 離該等相（可能需要添加固體NaCl)且有機層經硫酸鈉乾燥 且在真空中還原。自甲苯/四氫呋喃再結晶沉澱物產生154 g (70%) Al，m.p· 229-230〇C。 96127.doc -25- 200528444 iH-NMR (250 MHz，DMSO-D6)3 = 6·94 (s，2H，CHarom); 10.25 (s，1H，CH=0)，11.46 (s (br)，1H，OH)。 13C-NMR (62.9 MHz，DMSO-D6)5 = 117.0 (CHarom ); 120.7, 137.8, 162.1 (Carom·) ; 187.2 (CH=0)。 實例A2 製備（3，5-二氯-4-甲醯基苯氧基）乙酸乙酯（A2) 在 60°C 下將 2.87 g (15 mmol) Al、2.76g(16.5 mmol)漠乙 酸乙酯及2.90 g (21 mmol)碳酸鉀在50 ml無水丙_中之混 合物攪拌3小時。在過濾及移除溶劑之後，該殘餘物藉由石夕 石管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇100 : 2)來純化。產生··盏多 固體，3.55 g (86%)A2。 lH-NMR (250 MHz, CDC13) ： δ = 1.32 (t, 7.2 Hz? 3H? CH3) ; 4.30 (q，7·2 Hz，2H，CH2) ; 4.68 (s，2H，CH2) ; 6.92 (s， 2H，CHarom.) ; 10.41 (s，1H，CH=0)。 13C-NMR (62.9 MHz，CDC13) : δ = 14·3 (CH3) ; 62.1，65.5 (CH2) ; 116.4 (CHarom.) ; 123.8, 139.2, 160.9 (Carom ) ; 167.3 (C=0) ; 187.8 (CH=0)。 B ”韋瑞伯（Weinreb)”型酿胺之合成 實例B1 3-苄氧基-N-曱氧基-N-甲基苯甲醯胺（Bl) 在 l〇°C 下，將 60.6 g (0.6 mol)三乙胺添加至 136.8 g (0.60 mol)3-苄氧基苯甲酸在1200 ml二氯甲烧中之懸浮液中。保 持溫度在10 C及15 C之間，經15分鐘之時期添加64.8 g (0.60 mol)氣曱酸乙酯在1〇〇 mi二氣甲烷中之溶液中。在授 96127.doc -26- 200528444 掉40分鐘及添加58.2 g (〇·6〇 m〇l) N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽 ‘ 之後’經20分鐘之時期在1〇_15。〇下添加6〇6 g (〇6〇 m〇i) 二乙胺溶液。在額外攪拌3〇分鐘之後添加水，且經硫酸鈉 乾燥該有機層。在真空中分餾產生1319 g (81%) B1。 MS ： 273 (API+) 實例B2 3-羥基甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（B2) 將 10 g Pd/C (10%)添加至 100 g (0·37 mol) B1在 750 ml四 氫吱喃中之溶液中且在大氣壓下氫化該混合物2小時。過濾 該催化劑且蒸發濾出液以產生66·〇 g之B2 (98%)。 MS : 182 (API+)，180 (API_) 實例B3 3-(2-。比啶基甲基氧基）-；^-甲氧基-：^-甲基苯甲醯胺（63) 將1.92 g (11.0 mm〇i)偶氮二羧酸二乙酯在5 ml無水四氫 °夫 π南中之溶液添加至 1.2 1 g (10.0 mmol) B2、2.89 g (11·〇 mmol)三苯膦及1·20 g (11 ·〇 mm〇l)吡啶-2-甲醇在30 ml無水 四氫呋喃中之溶液中且在室溫下攪拌該混合物2小時。在移 除溶劑及矽石管柱層析法（己烷/乙酸乙酯2 : 1)之後，得到 2.81 g淺黃色油狀之B3 (假定三苯膦氧化物之雜質為3〇 mol%，產率為72% (以NMR量測））。因在該特定實例中分離 雜質之問題，以結合PS之三苯膦來重複試驗以得到產率 58%之純B3。 * MS ： M=273 (API+) * lH-NMR (400 MHz? CDC13)5 = 3.25 (s5 3H, CH3) ; 3.45 (s, 96127.doc -27- 200528444 3H，OCH3); 5.15 (s，2H，OCH2) ; 6.98-7.04 (m，lm . ’ ^ 5 7.12« 7.28 (m，4H) ; 7.40-7.48 (m，1H) ; 7.60-7.68 m、n 、U1，; 8.46· 8.56 (m，1H) 〇 13C_NMR (100.6 MHz，CDC13) δ == 34 3 (⑶）“ (OCH3) ; 71.0 (OCH2) ; 114.9, 117.6, 121·3, 121·8 ⑵ 129.7，135·9*，137.3，149.6，157.3' ι58·3ηΓ ’ • ^ar〇mH) 169.9(C=0) 0 (* =四級碳）。 實例B4 3-(3/比啶基甲基氧基）-N-甲氧基-N-甲基笨甲醯胺（B4) 來得到 類似實例B3所述之反應 產率81%之B4。 但與3_°比啶基甲醇反應 MS : M=273 (API+) iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6)S = 3·24 (s，3H，CH3) . 3 53 (s，3H，OCH3) ; 5.20 (s，2H，OCH2) ; 7.12-7.24 (m，3H) · 7·34-7·48 (m，2H) ; 7.84-7.92 (m，1H) ; 8.52-8.60 (m，. 8.68-8.72 (m，1H)。 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3) ； 6l χ (OCH3); 67·4 (OCH2); 114.1，117.3，120.5，124.0，i29? 132.8，136.1，136.2，149.5，149.6，157.9 (CaromH) ; l69 〇 (C=0)。 實例B5 3-(4-咐啶基甲基氧）-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（B5) 類似實例B3所述之反應，但與4-吡啶基甲醇反應來得到 產率82%之B5。 96127.doc -28- 200528444 MS ： M=273 (API+) tNMR (400 MHz，DMSO-D6)S = 3·24 (s，3H，CH3) ; 3_51 (s，3H，OCH3); 5.24 (s，2H，OCH2); 7.12-7.22 (m，3H); 7.34-7.41 (m，1H); 7.42-7.48 (m，2H); 8.52-8.64 (m，2H)。 13C-NMR (100.6 MHz，DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3) ; 61.0 (OCH3) ; 67.9 (OCH2); 114.1，117.3, 120.7, 122·1，129.8, 136.3, 146·4, 150·1，157.7 (CaromH) ; 169.0(C = O)。 C ”乙酮”之合成 實例Cl 1-(3-(2·吼。定基甲基氧基）苯基）-2-(2-甲硫基嘴。定基）·乙 酮（C1) 將2· 1 ml (15 mmol)一異丙胺溶於70 ml無水四氫σ夫喃中 且冷卻至-75°C並經10分鐘的時期添加9·4 ml正-丁基鋰（16 Μ，15 mmol)溶液。在-75°C下攪拌15分鐘後，將169 g (12 mm〇l)2-曱硫基-4-甲基嘧啶在5 mi無水四氫呋喃中之溶液 在-75°C下於10分鐘内添加且攪拌該混合物額外15分鐘。隨 後在-75°C下，將2.73 g (7 mmol) B3 (7〇%純度）在5⑹無水 四氫呋喃中之溶液在10分鐘内添加。在_75。〇下攪拌該混合 物1小時且隨後使其溫至室溫且最終將其傾注至1〇〇…乙 酸乙醋/水（1 :丨）上。該含水層以5Qml乙酸乙料取且經硫 酸納乾燥該組合有機層。在真空中移除該溶劑且經石夕石管 柱層析法（正庚烧/乙酸乙醋3: υ得到152 g (62%) 〇(以 麵在CDCl3中於糊廳下量測酮_稀醇_為約^ : 70) 〇 96127.doc -29- 200528444 MS ·· M= 352(API+)，350 (API-) 實例C2 1-(3-(3-啦啶基甲基氧基）苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-乙 酮（C2) 類似實例C1所述之反應，但以B4開始來得到產率60%之 C2。 MS ·· M= 352(API+)，350 (API-) 實例C3 1-(3-(4-吡啶基甲基氧基）苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-乙 酉同（C3) 類似實例C1所述之反應，但以B5開始來得到產率55%之 C3。 MS : M=352 (API+)，350 (API-) 實例C4 1-(3-苄氧基苯基）-2-(2-甲基硫代嘧啶-4-基乙酮（C4) 類似Cl所述之反應，但以B1開始得到產率89%之C4。 MS : M=351 (API+)，349 (API-) D ”酮肟”之合成 實例D1 1-(3-(2·-比啶基甲基氧基）苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2-羥基-亞胺乙酮（D1) 將 1.50 g (4.3 mmol) C1 溶於 18.6 ml冰酸、15.0 ml四氫咬 喃及2.0 ml水之混合物中。在冷卻至5°C後，添加353 mg (5.1 - mmol)亞硝酸鈉在3·5 ml水中之溶液，將溫度保持在5。(：及 96127.doc -30- 200528444 10°C之間。移除該冷卻物且在室溫下攪拌該混合物2小時。 在真空中移除該溶劑之後，添加35 ml水及240 ml乙酸乙 酯。以3 N NaOH將pH值調整至8。分離該相且以50 ml乙酸 乙酯萃取該含水層。經硫酸鈉乾燥該組合有機層且在真空 中移除該溶劑。產生：1.61 g (99%) D1。 MS ·· Μ = 381 (API+)，379 (API_) iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6)5 = 2·17 (s，3H，SCH3); 5.25 (s，2H，OCH2) ; 7·30-7_35 (m，1H) ; 7.36-7.42 (m，3H); 7.47-7.54 (m，2H) ; 7.62-7.65 (m，1H) ; 7.78-7.85 (m，1H); 8.52-8.55 (m，1H) ; 8.68-8.72 (m，1H) ; 12.80 (br，1H，OH)。 13C-NMR (100.6 MHz，DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3) ; 70.9 (OCH2); 111.7，113.8，121.6，122.0，122·1，123·4，131.0, 136.4*，137.3, 149.5, 154.0*，156·5*，158.7, 158.9*，159.3*， 171.8* ; 193.3*(〇0)。（* =四級碳） 實例D2 l-(3-(3-u比啶基甲基氧基）苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2-羥基-亞胺乙酮（D2) 類似實例C1所述之反應，但以C2開始來得到產率92%之 D2。 MS : Μ = 381 (API+)，379 (API-) ^-NMR (400 MHz? DMSO-D6)5 = 2.19 (s, 3H? SCH3)； 5.23 (s，2H，OCH2); 7.32-7.46 (m，4H); 7.46-7.56 (m，1H); 7.58-7.68 (m，1H); 7.84-7.92 (m，1H); 8.50-8.56 (m，1H); 8.64-8.72 (m，2H) 〇 96127.doc -31 - 200528444 實例D3 1-(3-(4-吼啶基甲基氧基）苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2-羥基-亞胺乙酮（D3) 類似實例C 1所述之反應，但以C3開始來得到產率97%之 D3。 MS : Μ = 381 (API+)，379 (API-) iH-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ = 2·18 (s，3H，SCH3); 5.27 (s，2H，OCH2); 7.36-7.43 (m，3H); 7.43-7.49 (m，2H); 7.49-7.55 (m，1H); 7.61-7.68 (m，1H); 8.54-8.63 (m，2H); 8.68-8.74 (m，1H); 12.78 (s，1H，OH)。 實例D4 1-(3-苄氧基苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2-羥基亞胺乙酮 (D4) 類似實例C1所述之反應，但以C4開始來得到產率86%之 D4 〇 MS : Μ = 380 (API+)，378 (API-) h-NMR (250 MHz，DMSO-D6)5 = 2.19 (s，3H，SCH3); 5.17 (s，2H，OCH2); 7·24-7·53 (m，9H); 7.59-7.69 (m，1H); 8.63-8.72 (m，1H); 12.83 (br，1H，OH)。 13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3); 69.9 (OCH2); 111.7，113.7，121.6，122.1，128.1，128.3，128.8, 130.9, 136.5*，136.9*，154.0*，158.6, 159.1*，159.4*，171_8*; 193.5*(C=0) 〇 (* =四級碳） E ”N-羥基咪唑”之合成 96127.doc -32- 200528444 實例El 2-(2,6-二氣-4-[乙氧基羰基甲氧基]笨基）_4_(3_(2_σΛ啶基曱 基氧基）苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶_4-基>Ν_羥基-咪唑工） 在 105 C 下，將 1.60 g (4.2 mmol) D卜 1.40 g (5.0 mmol) A2 及3·52 g (42 mmol)乙酸銨在40 ml乙酸中之混合物攪拌3·5 小時。蒸餾出溶劑且將該殘餘物在4〇 mi冰水及6〇 ml乙酸乙 酉曰之間分浴且以？辰細氣水將pH值調整至8。以乙酸乙g旨萃取 該含水層並經MgSCU乾燥該組合有機層且蒸發至乾燥狀態 以產生3·60 g淺棕色緩慢固化之油，其不經進一步純化用於 下一步驟（實例F1)。 MS · M = 638 (API+) y 636 (API-) 實例E2 2-(2,6-二氣-4_[乙氧基羰基曱氧基]苯基定基甲 基乳基）苯基）-5-(2 -甲硫基。密。定-4-基）-N-經基-咪。坐（E2) 類似實例E1所述之反應，但以D2開始來得到撥色油狀之 E2 〇 MS : Μ = 638 (API+)，636 (API-) 實例E3 2-(2，6 -二氣-4-[乙氧基魏基曱氧基]苯基）-4-(3-(4 -°比。定基甲 基氧基）苯基）-5-(2 -曱硫基°密°定-4-基）經基_咪。坐（E3) 類似實例E1所述之反應，但以D3開始來得到黃色固體之 E3 〇 MS : Μ = 638 (API+)，636 (API-) 實例E4 96127.doc •33- 200528444 2-(3，5-二氯^比°定-4-基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2 -甲硫基痛。定 -4-基）-N-羥基-咪唑（E4) 類似實例E1所述之反應，但以D4及3,5-二氣吡‘魏駿 (J. Med· Chem. 44 (2001) 997)開始來產生燈色固體之E4。 MS : Μ = 536 (API+)，534 (API-)

F ’’N-H咪唑”之合成 實例FI 2-(2，6-二氣-4-[甲氧基幾基甲氧基]苯基）-4-(3-(2-。比。定基甲 基氧基）本基）-5-(2 -甲硫基。密。定-4-基）-N-H-17米唾（Fi) 在60°C下，將3.59 g (4.2 mmol)El、1·41 g (8.4 mmol)漠 乙酸甲酯及2.85 g (28 mmol)三乙胺在80 ml甲醇中之混合 物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑之後經矽石管柱層析法（乙 酸乙酯/異己烷3:1)回收2.08 g(81%)純F1 (在甲醇中g旨基轉 移）。 MS : M = 608(API+)，606 (API-) 實例F2 2-(2,6-二氣-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基）-4-(3-(3-吼啶基甲 基氧基）苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4_基）咪唑（F2) 類似實例F1所述之反應，但以E2開始來產生65%之F2。 MS ·· Μ = 608 (API+)，606 (API-) 實例F3 2-(2,6-二氣-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基）-4-(3-(4^比啶基甲 基氧基）苯基）-5·(2-曱硫基嘧啶咪唑（F3) 類似實例F1所述之反應，但以E3開始來產生66%之F3。 96127.doc -34- 200528444 MS ·· Μ = 608 (API+)，606 (API-) 實例F4 2-(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基比啶基甲基氧基） 苯基）-5-(2-甲硫基嘴淀-4-基）-1^-11-味唾（？4) 於〇°C在氮下將LiAlH4 (1Μ在THF中）添加至2.07 g (3·3 mmol) F1在50 ml無水THF中之溶液中直至經HPLC不能再 偵測到F1。在以0·5 ml水水解且移除溶劑之後，該殘餘物經 石夕石管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇9:1)純化以產生93% F4。 MS : Μ = 580 (API+)，578 (API-) 實例F5 2-(2,6-二氣-4-[2-經乙氧基]笨基）-4-(3-(3-°比咬基甲基氧基） 苯基）-5-(2-曱硫基嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（F5) 類似實例F4所述之反應，但以F2開始來產生64% F5。 MS : Μ = 580 (API+)，578 (API-） 實例F6 2-(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]笨基）-4-(3-(4-吨啶基甲基氧基） 苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（F6) 類似實例F4所述之反應，但以F3開始來產生69% F6。 MS : Μ = 580 (API+)，578 (API-) 實例F7 2-(3,5-二氣α比啶-4-基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶 -4-基）-N-H-咪唑（F7) 類似實例F 1所述之反應，但以E4開始來產生66% F7。 MS : Μ = 520 (API+)，518 (API-) 96127.doc -35- 200528444 G ”N-H咪唑锍化物”及，，N_H咪唑颯”之合成 實例G1 2-(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基）_4-(3-(2-吼啶基甲基氧基） 苯基）-5-(2-甲亞石黃酿基,咬-4-基）-]^-11-17米唾（〇1) 在-40°C下，歷經10分鐘將0.70 g (3.1 mmol)間氯過氧化 苯甲酸在20 ml乙酸乙酯中之溶液添加至12〇 g (2丨mm〇1) F4在300 ml乙酸乙酯及50 ml二氣f烷中之溶液中。在該溫 度下1小時後，使該混合物溫至室溫且攪拌隔夜。洗滌（飽 和含水NaHCCV飽和含水Na2C03 1:1)該混合物且經MgS04 乾燥並蒸發至乾燥狀態以產生1 ·21 g粗產物G1，使用該粗 產物不經進一步純化。 MS : Μ = 596 (API+)，594 (API-) 實例G2 2-(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4-(3-(3-α比啶基甲基氧基） 苯基）-5-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑（G2) 類似實例G1所述之反應，但以F5開始來得到G2。 MS : Μ = 596 (API+)，594 (API-) 實例G3 2_(2,6-二氣- 4_[2_經乙氧基]苯基）-4-(3-(4-°比。定基甲基氧基） 本基）-5·(2·甲亞石黃酸基°密σ定-4 -基）-Ν - Η -17米σ坐（G 3) 類似實例G1所述之反應，但以F6開始來得到G3。 MS : Μ = 596 (ΑΡΙ+)，594 (ΑΡΙ_) 實例G4 2-(3,5-二氣吼啶-4-基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-甲亞磺醯基- 96127.doc •36- 200528444 嘧啶-4_基）-N-H-咪唑（G4) 將2.3 8 g (4.6 mmol) F7懸浮於200 ml甲醇中且在室溫下 於20分鐘之内添加5.62 g (9·1 mmol) 〇x〇ne™溶液。在室溫 下攪拌隔夜之後，在真空中移除甲醇且以乙酸乙酯萃取該 殘餘物。該有機層以含水NaHC03洗滌，經Na2S04乾燥且蒸 發至乾燥狀態。使用該粗產物G4(47%)不經進一步純化。 MS : Μ = 552 (API+)，550 (API-) Η ”N-H咪唑胺基嘧啶”之合成 實例H1 2-(2,6-二氣-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4-(3-(2-呢啶基甲基氧基） 苯基）-5-(2-[3-羥丙胺基]嘧啶-4-基）_1^-111-咪嗤(^1) 將 1.21 g (2.0 mmol) G1 及 3·1 g (40.6 mmol) 3-胺基-1-丙 醇歷經60分鐘加熱至11 〇°C。經製備級rp 18 (甲醇-水-梯度） 之 HPLC/MS 來純化產生 5 10 mg (42%) Η1。 MS : Μ = 607 (ΑΡΙ+)，605 (API·) 實例H2 2-(2,6-二氣-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4-(3-(3-°比啶基甲基氧基） 苯基）-5-(2-[3-經丙胺基]喷咬-4-基）-N-1Η-味唾（H2) 類似實例Η1所述之反應，但以G2開始來產生50% Η2。 MS : Μ = 607 (ΑΡΙ+)，605 (API-) 實例H3 2_(2,6_二氣-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4-(3-(4-吼啶基甲基氧基） 笨基）-5-(2-[3-羥丙胺基]嘧啶-4_基）-：^-111-咪嗤(^3) 類似實例H1所述之反應，但以G3開始來產生32% H3。 96i27.doc -37- 200528444 MS ·· Μ = 607 (API+)，605 (API-) 實例H4 2-(3,5-二氯啦啶-4-基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[3-羥丙胺基] 嘧啶-4-基）-N-1H-咪唑（H4) 類似實例H1所述之反應，但以G4開始來得到68% H4。 MS : Μ = 547 (API+)，545 (API-) 實例J : c-met自動活化激酶檢定（AKA) 檢定原則 C-met係涉及腫瘤之轉移、增殖/凋亡及血管生成之典型 酪胺酸激酶。該檢定為使用磷酸-酪胺酸特異抗體量測c-met 之磷酸化作用之ELIS A型檢定。 已知人結腸腺癌HT29之細胞溶胞產物之高含量c-met係 經由抗hHGF受體之抗體（抗hHGFR)與微量滴定盤（MTP)之 井結合。藉由使用磷酸-酪胺酸小鼠IgG及經POD標記之山 羊抗小鼠IgG偵測系統在所測試化合物存在或不存在時來 偵測c-met之ATP-磷酸化作用。使用該經典POD基質TMB， 使用在450 nm/620 nm下之吸收性來計算酶活性。 材料： 盤：96井聚笨乙烯盤（NUNC)經抗生蛋白鏈菌素塗覆之微 量滴定盤 細胞株/溶胞產物：HT29(ATCC HTB-38)，以PBS洗滌人 結腸腺癌（彙聚：2.5x10s細胞/cm2)且在冰上以溶胞產物緩衝 劑培育10分鐘。收集上清液且以TBS稀釋。將溶胞產物在 液氮中驟凍且存儲在-80°C下） 96127.doc -38- 200528444 試劑（除非另外聲明，將所有工作溶液保持在41 ): 抗 hHGFR#、測儲備溶液：50 gg/ml (R&D Systems，Cat.No. BAF 358)抗體最終濃度：1 Mg/ml p-Tyr (PY99)小鼠儲備溶液：200 jitg/ml (Santa Cruz Biotechnology，單株IgG2bCat_No. SC-7020)最終濃度·· 0·2 /ig/ml 山羊抗小鼠 IgG : 2 ml (BIO RAD，Cat.No· 170-6516) (H+L)-HRP連接物；最終濃度：1:2000 阻塞試劑：Roche Diagnostics GmbH，Cat.No· 1 1 12589 用於ELISA在TBS中以1:10稀釋 ATP :腺苷酸-5’-三磷酸鹽，儲備溶液10 mM，儲備溶液 10 mM (Roche Diagnostics GmbH，Cat.No· 127531)最終濃 度：40 μΜ TBS : Tris緩衝生理食鹽水，50 mM TRIS pH 7.5 (Roche Diagnostics GmbH，Cat.No. 708976)，150 mM NaCl (SIGMA，Cat.No· S_3014) 洗滌緩衝TBS-T : Tris缓衝生理食鹽水，50 mM TRIS pH 7.5，150 mM NaCl，含有 0.5% 之 Tween20 激酶緩衝劑·· Tris緩衝生理食鹽水，50 mM TRIS pH 7.5， 100 mM NaC卜 60 mM MgCl2 (SIGMA Chemical Company， Cat.No. M-1028) 溶胞產物緩衝劑：含有1%諾乃洗滌劑P40之50 mM TRIS pH 7.5 (Roche Diagnostics GmbH，Cat.No. 1754599) 0.5% 去氧膽酸（SIGMA Chemical Company，Cat.No· D-6750)最終 96127.doc -39- 200528444 濃度：1 mM 1 mM PMSF儲備溶液 70 mM (Roche Diagnostics GmbH，Cat.No. 837091)40 μΐ/ml完成液（Roche Diagnostics GmbH，Cat.No. 1836145)最終濃度·· 40 μΐ/ml TMB :四甲基聯苯胺（Intergen Company，Cat.No· 91000) 樣品：10 mM在DMSO中（存儲在-20°C)，在室溫解凍 程序： 1. 添加50 μΐ阻塞試劑中之抗hHGFR偵測抗體至檢定盤 (最終濃度1 Mg/ml)，於室溫下在MTP震盪器上培育檢 定盤60分鐘。 2. 自檢定盤移除抗hHGFR偵測抗體溶液。 3. 向檢定盤之每個井中添加250 μΐ阻塞試劑，在4°C下培 育檢定盤20小時。 4. 自檢定盤移除阻塞試劑。 5. 添加50 μΐ HT29溶胞產物，於4°C下在MTP震盪器上培 育檢定盤180分鐘。 6. 以每井2 X 200 μΐ TBS緩衝劑洗滌檢定盤。 7. 添加40 μΐ激酶緩衝劑中之〇·2% DMSO至檢定盤。 8. 添加40 μΐ樣品溶液（溶解於激酶緩衝劑中-最終濃度 22·5 μΜ) ° 9. 在ΜΤΡ中溶解樣品（1:3比例）。 10. 添加溶解於激酶緩衝劑（200 μΜ)中之10 μΐ ΑΤΡ至樣品 (最終濃度40 μΜ ΑΤΡ)中。正對照：添加40 μΐ激酶緩衝 劑連同10 μΐ之200 μΜ ΑΤΡ。負對照：添加40 /xl激酶緩 衝劑連同10 /xl無ΑΤΡ之激酶缓衝劑。於室溫下在ΜΤΡ震 96i27.doc -40- 200528444 盪器上培育檢定盤60分鐘。 11. 以每井2 X 200 glTBS缓衝劑及2 X 200 μΐ封阻塞試劑 洗滌檢定盤。 12. 添加50 μΐ在阻塞試劑中之P-Tyr (ΡΥ99)小鼠單株 IgG2b(最終濃度200 ng/ml)至檢定盤，於4°C下在MTP震 盪器上，培育檢定盤隔夜。 13. 以每孔2 X 200 μΐ TBS緩衝劑及2 X 200 μΐ阻塞試劑洗 滌檢定盤。 14. 添加50 μΐ阻塞試劑中之山羊抗小鼠IgG (H+L)-HRP共軛 物（1·.2000比例）至檢定盤，於室溫下在MTP震盪器上培 育檢定盤60分鐘。 15. 以每井6 X 200 μΐ TBS-T緩衝劑洗滌檢定盤。 16. 添加50 /xl ΤΜΒ溶液，於在室溫下在ΜΤΡ震盪器上培育 檢定盤30分鐘，添加25 μΐ之1 M H2S04。 17. 在450 nm /620 nm下量測光學密度（E)。 18. 計算％抑制如： 1 - [ (E樣品一 E負對照)]]/ (E正對照-E負對照)X10 0 ] 當在上述檢定中測試時，本發明之試劑一般具有激酶抑 制之IC50值介於自約1 nM至約100 nM之範圍中： 實例 IC5〇 C-met [nM] H4 23 H1 22 H2 32 H3 54 96127.doc -41 - 200528444 實例κ ··錠劑調配物（濕式造粒） 項目 成份 1. 式(I)之化合物 2. 乳糖無水DTG 3. Sta-Rx 1500 4. 微晶纖維素 5. 硬脂酸鎂 總計 mg/錠劑 5 25 100 500 125 105 30 150 6 6 6 30 30 30 30 150 1 1 1 1 167 167 167 831 製造程序 1 ·混合項目1、2、3及4且以純淨水造粒。 2. 在50°C下乾燥該等顆粒。 3. 使該等顆粒穿過合適研磨設備。 4. 添加項目5且混合3分鐘；在合適壓力下壓縮。 實例L :膠囊調配物 項目 成份 mg/膠囊 1. 式(I)之化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 96l27.doc -42- 200528444 製造程序 1. 在合適混合機中將項目1、2及3混合30分鐘。 2. 添加項目4及5且混合3分鐘。 3. 填充入合適膠囊中。 參考文獻清單

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Claims (1)

1. 200528444 十、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴之化合物

   其中 W係-N=;且 X係氫； y係氫或a2-r基團； A2係伸烷基，其可視情況經匕/^烷基、苯基或 經羥基取代； R表示羥基；直鏈或支鏈Cl-C6-烷氧基；胺基；二甲胺 基；二乙胺基；第三-丁基氧基羰胺基；羧基；Cl-C6_ 燒氧羰基；三唑基；氰基；哌啶基；丨·吡咯啶基；嗎 17林基；4-甲基吡唤-l-基；O-A^nW ; S-A^NR^R4 ; ‘綾苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基； n係1或2 ;且 Z表示一或兩種取代基，其獨立地選自由下列各基組成 之群：鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；Ci-C3_烷氧基， 其視情況經吡啶基取代；甲氧基甲氧基；（孓甲氧基乙 氧基）甲基氧基，甲硫基，乙氧基甲氧基；亞曱二氧基； 96127.doc 200528444 乙炔基；三甲基石夕烧基乙炔基及苄氧基’該苄氧基視 情況經鹵素；甲乳基’乳基’硝基’亞甲一氧基；緩 基或乙氧基取代； 或者為 W係-CH=;且 X 係氫；OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 ; CH2-S-CH2, C(0)2-CH2-CH3; CH2-S-(CH2)2-OH或 A^Q基團； A1表示CrCV伸烷基； Q 係 OR1 ; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3r4 或鹵素； R1係獨立地選自由下列各基組成之群：氫；Cl_c3_燒 基；烯丙基；二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基-1-丙基； (R)-2,3-二羥基 _1_ 丙基；（S)-2,3_ 二羥基-1-丙基；n 一輕基-2-丙基；3-經基-2-經曱基-1 -丙基；2-甲氧基 乙氧基甲基；2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲基或 Α1》1基團； Q表示C1-C2·烧氧基，亂基；鲮基；Ci_c6 -燒氧戴基； 竣酸胺；-CO-NR3R4; Ci-C6-烧基硫基；CrCs-院基 亞磺醯基；Ci-Cr烷基磺醯基且 若A1表示1，2-伸乙-或1，3-伸丙基，則Q1係經基或 NR3r4 ； R2係CVCV烷基；二甲基膦醯甲基；2,3_環氧基丙基； 2,3-二羥基-1-丙基；2,2-二曱基_1，3_二氧戊環_4_基甲 基或A^Q1 ; 96127.doc 200528444 R3，R4係獨立地選自由氫、Cl_C6_烷基組成之群，或 一起形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況經甲基 取代且含有一或兩個獨立地選自N或〇之雜原子； Y係氫或A2-R基團； A係<^-〇：5-伸烷基，其可視情況經^^6·烷基、苯基或 經羥基取代； R表示羥基；直鏈或支鏈Cl-C0_烷氧基；胺基；二甲胺 基，二乙胺基；第三-丁基氧基羰胺基；羧基；Ci-C6- 燒氧羰基；三唑基；氰基；哌啶基；丨_吡咯啶基；嗎 琳基；4-甲基 π比嗪 +基；〇-Ai-NR3R4 ; s_a1_nr3r4 ; 4-綾苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基； n係1或2 ;且 Ζ表示C^C：3-烷氧基，若!!係1，則其經吡啶基取代；且 若η係2則一取代基表示經吡啶基取代之Ci_C3_烷氧 基，且 第二取代基係獨立地選自由下列各基組成之群：鹵 素；羥基；烯丙氧基；甲基；Cl_c3_烷氧基；甲氧基 甲氧基；（2-甲氧基乙氧基）曱基氧基；甲硫基；乙氧 基甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲基矽烷基乙炔 基，及 其醫藥上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中 W係| ; X係氫； 96127.doc 200528444 Y表示2-羥乙基；3-羥丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙 基；（R)-2,3-二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基； (R)-3-羥丁基；（S)-3-羥丁基；3-羥基-2,2-二曱基丙基； 2-嗎啉乙基；3-嗎啉丙基；2-(4-甲基吡嗪-1-基）乙基； 3 -輕基-1-苯基丙基；2 -胺乙基；3 -胺丙基；4 -胺丁基； 2- (Ν，Ν·二甲胺基）乙基；3-(N，N-二甲胺基）丙基；3-(吡 咯啶基-1 -基）丙基；CH2COOH ; (CH2)2COOH ; (CH2)3COOH ; CH(C2H5)COOH ; (CH2)2-0-(CH2)rN(CH3)2 ; (CH2)rO-(CH2)2-NH2 ; (CH2)2-S_(CH2)rN(CH3)2; (CH2)rS_(CH2)rN(CH3)2; (CH2)rS-(CH2)r N(CH3)2或(CH2)rS-(CH2)rN(CH3)2 ; n係1 ;且 Z係選自由下列各基組成之群：3-氯基；4-氯基；3-溴基； 3- 碘基；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基或3-苄氧基，該苄 氧基視情況可經_素；甲氧基；氰基；硝基；亞甲二 氧基；羧基或乙氧基取代。 3 ·如請求項1之化合物，其中 W係养； X係氫； γ係2-羥乙基；3-羥丙基；（R)-2,3_二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉乙基；3-嗎啉基-丙基；2-(4-甲 基吡嗪-1-基）乙基；2-胺乙基；3-胺丙基；2-(N,N-二曱 胺基）乙基；3-(N，N-二甲胺基）丙基或3_(吡咯啶-1-基） 丙基； η係1 ;且 96127.doc 200528444 z係選自由下列各基組成之群：弘氯基；4_氯基；3_溴基； 3一碘基；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基或3_苄氧基，該苄 氧基視情況經i素、甲氧基或氰基取代。 4·如請求項3之化合物： 2_(3,5_二氣π比啶基）_4_(3-苄氧基苯基）_5-(2·[3-羥基 丙胺基]嘧啶-4-基）-Ν-1Η-咪唑。 5·如請求項1之化合物，其中 W 係-CH=; X 係氫；OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 ; CH2-S-CH2-C(0)2- ch2-ch3; ch2-s_(ch2)2-oh或 A^Q基團； A1表示CrC”伸烷基； Q 係 OR1 ; SR2; SOR2 ; S02R2; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自由下列各基組成之群：氫；Cl_C3_烷基；烯丙 基；二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基-1-丙基；（r)-2,3-二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；l，3-二羥基 -2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-曱氧基乙氧基 甲基’ 2,2-^一甲基-1，3 -二氧戊環-4 -基甲基或A^Q1基 團； Q1表示Ci-Cr院氧基；氰基；敌基；Ci-C6-烧氧幾基； 羧醯胺；-CO-NR3R4 ; CrCV烷基硫基；CVCV烷基 亞石黃酷基，Ci-C6_烧基績酿基且 若A1表示1，2-伸乙-或1，3 -伸丙基，則Q1係經基或NR3R4 ; R2係Ci-Cr烷基；二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基-1-丙基； 96127.doc 200528444 2,3-一羥基·ι_丙基；2,2_二甲基-L3-二氧戊環_心基甲 基或Α1-^1 ; R3，R4係獨立地選自由氫、Ci<6_烷基組成之群，或 起形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況經甲基 取代且含有一或兩個獨立地選自〇之雜原子； γ係氫或A2-R基團； A係（^-(：5-伸烷基，其可視情況經^/^烷基、苯基或 經羥基取代； R表示經基；直鏈或支鏈Cl-C0-烷氧基；胺基；二甲胺 基，二乙胺基；第三·丁基氧基羰胺基；羧基；Ci-c6-燒氧羰基；三唑基；氰基；哌啶基；丨_吡咯啶基；嗎 琳基；4-甲基啦嗪基；〇_ALNR3R4 ; s_a1_nr3r4 ; 4-羧苯基；呋喃-3_基；噻吩_2_基或3-甲基噻吩-2-基； η係1 ;且 Ζ表示視情況經吡啶基取代之Ci_C3_烷氧基。 6·如請求項1之化合物，其中 W 係 _CH=; x 係氫；OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 ; CH2-S-CH2-C(0)2- ch2-ch3 ; ch2-s-(ch2)2-〇h或基團 A^Q ; A1表示CVC3-伸烷基； Q 係 OR1 ; SR2 ; SOR2; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； Rl係選自由下列各基組成之群：氫；Ci-Cr烷基；烯丙 基；二甲基膦醯曱基；2,3-環氧基-1-丙基；（R)-2,3- 96127.doc 200528444 二經基-1-丙基；（S)-2,3-二經基丙基；ι，3_二經基 -2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；甲氧基乙氧基 甲基；2,2-二甲基-1，3-二氧戊環_4_基甲基或ai_q1基 團； Q表不Ci-C2_烧氧基’亂基，竣基；Ci-C6·燒氧幾基； 羧醯胺；-CO-NR3R4 ; CVCV烷基硫基；Ci_c6-烷基 亞石黃酿基；-烧基績酿基Η 若Α1表示1，2-伸乙-或1，3-伸丙基，則Qi係經基或 nr3r4 ; R2係CVCV院基；二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基丙某. 2,3-二羥基-i-丙基；2,2-二甲基q，％:氧戊環_4_基甲 基或A1-Q1 ; R3，R4係獨立地選自由氫、Cl_C6_烷基組成之群，或 一起形成5至7員、飽和或不飽和環，其視情況可經甲 基取代且含有一或兩個獨立地選自汉或〇之雜原子； 係3 _經丙基； 係1 ;且 Y η z係吡啶-2-基甲氧基；吡啶_3_基曱氧基或吡啶_4_基甲氧 基。 7 · 如清求項6之化合物， 2(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基）_4_(3·(4_σ比啶基甲基 氧基l·苯基）-5-(2-[>羥丙胺基]嘧啶-4-基）_Ν·1Η_咪唑， 2(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4_(3·(3_π比啶基曱基 氧基）-苯基）-5_(2_|>經丙胺基]，密啶_44)_ν_1η “米唾，或 96127.doc 200528444 2(2,6-二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4-(3-(2 ^比啶基甲基 氧基）-苯基）-5-(2-[3-羥丙胺基]嘧啶-4-基）-N-1H-咪唑。 8. —種用於製造如請求項1之化合物之方法，其中 a)通式（VI)

   或（VII)

   之化合物係藉由將硫醚之硫基氧化來獲得，如通式（V)所 描述 96127.doc X200528444

   (V), 其係藉由將通式（IV)之化合物N-脫氧來獲得

   藉以通式（IV)之該等化合物係藉由將通式（π)之化合物

   (11)> 與通式（III)之化合物反應

   2 來獲得，且 b)將該式（VI)或（VII)之該等化合物與式γ_ΝΗ2之化合物 96127.doc 200528444 反應來得到式（I)之化合物；且 該等取代基W、X、Y及Z以及n具有如請求項〖中所給定 之意義。 9. 10. 11. 12. 13. 一種組合物，其含有一或多種如請求項1至7中之任一項 的化合物及合適佐劑。 種酉藥組合物，其含有一或多種如請求項丨至7中之任 一項的作為活性成份的化合物，連同醫藥上可接受之佐 劑。 一種將一或多種如請求項丨至7令之任一項的化合物用於 製造供治療由c-met激酶所導致之疾病之藥物之用途。 一種將一或多種如請求項丨至7中之任一項的化合物用於 製造供治療癌症之藥物之用途。 一種將一或多種如請求項丨至7中之任一項的化合物用於 治療癌症之用途。 96127.doc 10- 200528444 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） "(二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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