TW200526236A - Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments - Google Patents

Description

200526236 五、發明說明（1) 發明之領域 本發明係關於用魚治療周邊神經及血管疾病的方法與 組^物。本發明的方法中，係使用黃酮於具有周邊神經或 血管疾病的病患。 習知技藝之簡單說明 :周邊神經疾病」與「小纖維神經疾病」之詞於本案 中可交互使用’其係指周邊神經系統之小且箨髓鞘之神經 纖維發生功能改變或病理變化之一類的情形。 周邊或小纖維神經疾病可能係由上百種已知可產生神 經傷害的因子所引起。原因可能為代謝問題，例如高三酸 甘油Sa症或I皮症。暴露於毒性物質亦可能造成小纖維神 經疾病，例如酒精中毒，過多劑量的維他命h，暴露於毒 性金屬，例如鉈或是暴露於某些化學治療劑，例如夾竹桃 生物鹼（vinca alkaloid)等。有些先天疾病，包含已知 澱粉樣病變（amyl〇idosis)、α—脂蛋白血症（ lipoproteinemia)、半乳糖苷酶（galact〇sidase)， 造成小鐵維神經疾病。小纖維神經疾病亦可能由感染 所引起，例如痲瘋病或是AIDS、單純泡疹、巨細胞病 骨B5L肝炎、。型肝炎病毒、萊姆症、自體免疫疾病， abry症、白喉、血管炎與紫質症。在約 ％的案例中’無法找出小纖維神經疾病的成因。則該 神經疾病被稱為特發性疾病（idiopathic)。 又到周圍神經疾病所苦的病患，其具有末端疼痛《

第6頁 五、發明說明（2) 先是在手指或腳指感覺到刺痛。一般早期症狀還包含對於 冷熱的感受性降低。然而’生理上的測試顯示病患的反 射、力量、知覺程度以及電流生理皆正常。對於周邊神經 疾病的診斷相當複雜或是造成無法診斷，尤其是發生在早 期的神經疾病。然而，最近的技術包含皮膚ς ^ ς查以及 表皮不同神經纖維形式的密度測量，已經增進了偵測 神經疾病的可能性。 小纖維或是周邊神經疾病傾向於向上延伸發展，且病 患可，發生強烈疼痛及/或灼燒感，其可能嚴重到使人衰 ，。攻些神經疾病的其他症狀包含手腳發冷、痙攣、 =及/或萎、缩，最後對麼力、疼痛及 丨 J經性潰癌…、乾眼、乾嘴、陽疼以及腿動=候 維神i::案!]中’：療根本原因可能亦逆轉或減緩小纖 治療传包-S根本原因無法確定或無法治療時’ 神減輕神經疾病的症狀’典型係使用已知可降低 鬱藥= 疾病t疼痛的藥物。這些藥物包含三環抗抑 用於疼、類鸦片藥物以及局部 治療:以11'硃樂。病患亦可能進行身體與職業上的 席、从改善移動性與功能。 干工幻 化。5二’ ：ί神經疾病的症狀由於其根本原因，而不變 尿病長期的患= f病的-種，是糖 此其包含於周邊神經…=邊疾： 五、發明說明（3) 的原因，一般認為是慢性的系統過多葡萄糖代謝物山梨醇 (sorbitol)。再者，治療糖尿病患神經疾病的根本原因， 係改善血糖控制，通當可防+、戌壯★心 、 心了防止症狀加劇。糖尿病患神經疾 只要在症狀早期即開始有良好的也糠控 循/ίϊϊί::;疾病的周邊神經疾病，亦損害患部的 對於皮膚所造成的不有：；影響。輻射傷害 皮膚乾燥。 不良…“ ’例如，發紅、變色、 「周邊血管疾病」是在心臟之外血 ^ 血管的約束與阻塞。動脈硬化症是 以 是影響末端而非冠狀動脈。月、套 邊s疾病’其 病的長期併發症1如雷亦可能為其他疾 Φ ^ 氏病（Raynaud，S diseaSe)、 雷諾現象Rayn〇Ud s Phen〇menon)、高血壓或 (Buerger s disease)。 飞疋伯 t 氏病 周邊血管疾病的早期 由休息而解除。然❿，這”動後的疼痛，其可藉 麻木、肌肉衰弱或疼痛，；旦;：：3進式’且病患會經歷 衰弱或無脈衝、步伐不正i衫響的末端掉髮、發紺、末梢 後發生壞疽。肖邊血管疾二、休息時疼痛、皮膚潰瘍且最 皮膚的外觀。燒灼所造成：：^的循環受損，亦會損壞 褪色、皮膚乾燥。 、膚外觀損壞可包含如發紅、 一般而言，會促進或 ^ 部分清除阻塞或受限血管^導血管新生的藥劑，或是至少 <物，或是其他促進周邊循環亦 200526236 五、發明說明（4) 即降低細胞附著之物，可有效治療周邊血管疾病。 微循環降低亦為糖尿病的長期併發症般而士 於周邊血管疾病治療有效的藥物，亦 成的微循環降低。 ]机u t居展病而造 當神經疾病的根本屌田土 ns n士 , 經疾病。亦仍需要對於不典#二仍需要治療小纖維神 疾病的有效㈣。 又嚴重副作用影響之小纖維神經 =:，= :疾病”效治療方法。 纖維神經疾病與周邊血管疾病的2提供-種有效治療小 本發明實施例之另一目的备 神經疾病與周邊血管疾病的=k::種有效治療小纖維 物，該組合物不會對病*、土 1舌係错由使用一組合 卜《對病患造成嚴重副作用。 本發明貫施例之足^_ g jr 夕 # ^ iSi « ^ - 、，係提供一種洽療周邊神經 疾病與周邊血官疾病之組合物。 明之：：發明概述與實施例詳細說明，得以清楚暸解本發 發明之概述 其係治Κί神經與血管疾病之方法， 具有：氧化性質、效量的黃酮，其 周邊神：：：；：★，本發明係關於-組合物，用於治療 /、 &疾病。該組合物包含一治療有效量的黃酮

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混合物，其具有抗氧化性質，—、、A由 化化合物，以及一可被接受的载體。 非汽酿I抗氧 五、發明說明（5) 較佳實施例之詳細說明 本發明之組合物與方法 與血管疾病，且在某些案例 或神經功能。令人驚訝的是 血管疾病的根本成因無關。 合物，其以有效劑量治療病 用〇 〆 ΐ?::著有效解除周邊神經 ，太i刀恢復所喪失的微循環 & $明之功效與周邊神經與 ^，用於本發明方法中的組 〜日、，並不會造成嚴重副作 本發明之組合物與方法’亦可治療由周邊神經疾病 及/或周邊血管疾病所引起的皮膚外觀損帛。具有此疾广 之病患可得到化妝修飾的效果。外觀的損壞包含例如' 紅、褪色與乾燥。雖然效果是關於使用該組合物與方^ :之皮膚外觀’廷些修飾效果亦包含於疾病治療的意義、 。所以’本發明係治療或改善具有周邊或神經血管疾病 ::士的外觀’例如可減少或防止皮膚發紅，《少或防止 ί膚褪色’美化皮膚’改善皮膚外觀，促進皮膚的吸引 ’清潔皮膚’移除死去或受傷的皮膚或皮膚細胞，以及 滋潤肌膚。 本發明之口服組合物與方法亦提供營養及/或飲食功 -μ Ϊ具有周邊神經與/或周邊血管疾病的病患，可獲得 =營m食美容功用。&f養或飲食效果亦可被包含 ;疾病治療」的意義中。因此，本發明係提供飲食或營

第10頁 五、發明說明（6) 養功用，以支持及/或保持神經、 持感覺的整體性，亦即感覺熱盘冷/且、肌肉的健康，保 「衍生物」一詞在本案維持皮膚健康。 有相同的活性(亦即抗氧化劑的化合物，其具 、结構ΐΓ「=的結構元素具有相同“ΐ要的相同的 其足以提供所欲達到的治療效物之無毋劑篁， 或疋周邊血官疾病。該治療劑量，例 ：：狎 增進知覺感覺。，=需= = 循環或是 種，年齡，以及病患的一般么了；；症不= 之特ΐίΐ甚使用的模式等。「有效地」係、包含美容效果 以及改善營養的效果。 本發明之方法中所使用的組合物，係包含至少一黃 酮。黃酮係小的有機化合物，其具有苯基苯喃（phenyl benzopyrone)結構。柑橘類水果是黃g同的主要來源，超過 4 0 0 0種的黃酮已被鑑別出係來自於植物來源。平均而言， 每天的西方飲食含有約一克的混合黃酮。 無限制下’黃S同包含fiavonone、黃酮醇 (flavonol)、花青素（anthocyanidin)、前花青素 (proanthocyanidin)、前花青素寡聚物（procyaidolic oligomers)、biflavans、多紛（po lyphenol )、芸香音 (rutinoside)、hydroxyethylrutinoside、無色花青素 (leucoanthocyanin) ° 200526236 五、發明說明（7) 本發明中所使用的黃g同，係指以一有效劑量使用於哺 乳動物不會引起顯著副作用，且不會與組合物中的其他成 分作用而造成組合物之一或多化合物活性之明顯喪失。較 佳的黃目同係來自於植物來源。然而，這些化合物的衍生物 亦可適用於本發明。較佳的黃酮當以有效量使用於人類 時’並不引起顯著的副作用。 該組合物中所包含的黃酮之選擇，其決定因素例如毒 性、生物有效性、溶解度或分散性等。適合用於本發明的 黃酮，包含例如但非限於表沒食子兒茶素（（一） epigallocatechin)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯） Epigallocatechin-gallate) 、1，2，3，6-tetra-〇-gallyol-β-d-glucose、2’o-acetylacetoside、3,3，，4-三 氧甲基土耳其雜酸（3，3’，4-tri_o-methyl-ellagic acid)、6, 3’，4’-三羥基-5, 7, 8 -三曱氧異黃酮（6, 3, 4-trihydroxy-5, 7, 8-trimethoxyf lavone)、6 -羥基木犀草 素（6-hydroxy-luteol in)、6 - 羥基山茶酚-3, 6 -二曱基醚 (6-hydroxykaempferol-3, 6-dimethyl ether)、7- 鄰-乙 醯基_8 -表馬錢子酸（7-〇-acetyl-8-epi-lo.ganic acid)、 5，7-二經基-4’-甲氧黃酮（3〇8〇61：111)、3。61：031(16、乙醯 三硫酸鹽 3, 3’，4’，5，7 -五經黃酮（acetyl trisulfate quercetin)、穗花杉雙黃 S 同（amentoflavone)、芽菜素 (apigenin)、芹菜驗（apiin)、黃耆甘（astragalin)、篇 蓄（avicularin)、axillarin、黃答素（baicalein)、 brazilin、雲實素羧酸（brevifolin carboxylic acid)、

第12頁 200526236 五、發明說明（8)

石竹烯（caryophyllene)、 兒茶酚素（catechin)、硫破^白 酸金鈉（chr y s i η ); 硫琥珀酸金鈉_ 5，7 -二羥基黃酮 (chrysin-5, 7-dihydroxy falvone)、科伊利素 (chrysoeriol)、科伊利齡（chrysosplenol)、 chrysosplenoside-a 、 chrysosp1enoside-d 、 cosmos i i η 、 δ -cadi enen 、薑黃素（curcumin)、矢車菊素 (cyanidin)、二氫槲皮素（dihydroquercetin)、 dimethy lmussaenos i de、d i acery 1 c i r s i mar i t i n、布括葉 素（diosmin)、香葉木素（diosmetin)、dosmetin、輮花酸 (ellagic acid)、ebinin;表兒茶素（epicatechin)、乙 基雲實素魏酸（ethyl brevifolin carboxylate)、 flavocannibiside、flavosativaside、高良姜素 (galangin)、沒食子酸（gallic acid)、金雀異黃酮 (genistein)、銀杏黃酮醋（ginkgo flavone glycoside)、銀杏配糖體（ginkgo heteroside)、棉黃素 (gossypetin)、棉黃素-8-葡萄糖昔（gossypetin-8-glucoside)、蘇木精（haematoxylin)、hesperidine、 hispiduloside、金絲桃素（hyperin)、引探（indole)、 iridine 、異甘草素（isoliquiritigenin)、異甘草 (isoliquiritin)、異槲皮音（isoquercitrin)、 jionoside、juglanin、山茶紛（kaempferol)、山茶紛-3〜 鼠李糖苷（kaempferol-3-rhamnoside)、山茶盼 -3-neohesper i dos i de (kaempferol-3-neohesperidoside )、kolaviron、licuraside、‘linariin、linarin、

第13頁 200526236 五、發明說明（9) lonicerin、木犀草素（iute〇iin)、木犀草素一 7—葡萄糖苷 (luteolin-7-glucoside)、馬拉巴栗素-a(macrocarpal-a)、馬拉巴栗素-b(macrocarpal_b)、馬拉巴栗素-d (macrocarpal-d)、馬拉巴栗素一 g(macrocarpal - g)、 manif lavone、桑色素（morin)、甲基黃芩素（methyl scutellarein) 、 monoHER 、 diHER 、 triHER 、 tetraHER 、 楊梅樹皮素（myricetin)、柚甘（naringin)、 nelumboside、楔葉澤蘭素（nepetin)、尼泊黃酮 (nepetrin)、橙花叔醇（ner〇l idol )、原花青素 (oligomeric proanthocyanidins) 、 oxyayanin-a 、柳穿 魚素（pectolinarigenin)、柳穿魚（pectolinarin)、天竺 葵色素（pelargonidin)、phloretin、根皮甙 (phloridzin)、多紛（polyphenols)，包含綠茶多盼、 quercetaget in、槲皮素（quercet i η)、quercimerϊγin、 槲皮苷（quercitrin)、quercitryl - 2，，acetate、瑞諾 (reynoutrin)、鼠李素（rhamnetin)、野漆樹苷 (rhoifolin)、芸香苷（rutin)、黃芩素（scutellarein)、 sideritoflavone、silibin、水飛薊寧（silydianin)、 silychristine、水飛薊素（silymarin)、sophoicoside、 sorbarin、spiraeoside、taxufolin、三葉豆苷 (trifolin)、牡荊素（vitexin)、漢黃芩素（wogon i n)， 以及藥理上可接受的鹽類、溶劑化物與這些化合物的衍生 物。 較佳的黃酮（f lavoniod)係為具有強抗氧化性質者。

第14頁 200526236 五、發明說明（10) 較佳的黃酮包含例如但不限於（-)表沒食子兒茶素沒食子 酸酯（（-）epigallocatechin-gallate);兒茶齡素 (catechin);芸香苷（rutin);槲皮素（quercetin);槲皮苷 (quercitrin);楊梅樹皮素（myricetin);山茶酚 (kaempferol);myrecetrin;木犀草素（luteolin);桑色 素（morin);漆黃素（fisetin);水飛薊素（silymarin); 芹菜素（apigenin);橙皮素（hesperitin);橙皮苷 (hesperidin);擰檬素（citrin);棉黃素（gossypetin); 白揚素（chrysin);原花青素（oligomeric proant hoc yani dins) ;biacalein;薑黃素（cur cumin);沒 食子酸（gallic acid);表兒茶素（epicatechin);二氫 槲皮素（dihydroquercetin);銀杏黃酮 St(ginkgo flavone g 1 y cos i de);銀杏配糖體（g i nkgo heteroside); s i 1 i b i n ;水飛薊寧（s i i y d i an i n) ; s i 1 y chr i s t i ne ;高良 姜素（g a 1 a n g i n) ; ; m ο η ο Η E R ; d i Η E R ; t r i Η E R ; t e t r a Η E R ; 柚甘素（naringenin);柚甘（naringin);毒葉素 (taxifolin);布枯葉素（diosmin); phloretin;根皮试； (phloridzin); 矢車菊素（cyanidin); 天竺葵色素 (pelargonidin)及其衍生物，以及這些化合物在藥理上可 接受的鹽類。 更佳的黃酮係包含但不限於槲皮素（quercetin);槲 皮甘（quercitrin);楊梅樹皮素（myricetin);芸香苷 (rutin);山茶盼（kaempferol)以及myrecetrin。這些化 合物具有良好的抗氧化性質以及相對低的毒性。

第15頁 200526236 五、發明說明（π) 本發明之組合物中，優點在於黃酮盥 供額外的好處。例如，槲皮素（querceUn、购诉生物可提 屬的箝合劑。黃酮被認為具有抗發炎的活為過渡金 細胞膜的穩定，且這兩種活性皆可促進小 I用以協助 治療。槲皮素亦被認為具有抗基因誘變纖維神經疾病的 (anticlastogenic)的性質。此外，有些 ^ 物可作為殘基清除者，例如減少經—Ί更酮仿生 本發明中所使用之組合物的抗氧化=度’因而可更增進 適合用於本發明的非黃酮抗氧 化活性而使用治療有效量不造成任何L 2具 與本發明使用之組合物的任何組成份作用造成乍：種=】 喪失。較佳的抗氧化劑包含人體自然生 =及可自植物或動物獲得的材料，或是這些化合物的衍 較佳的非黃銅抗氧化劑包含但不限於抗壞血酸棕橺酸 (asc〇rbyl Palmitate)，抗壞血酸（ascorbic acid)(維生 素c，Vitamin C)，維生素A、維生素E、及其藥理上可接 受的醋類（包含但不限於醋類）、α_硫辛酸（a_Hp〇ic ac!d)、特別是DL- α_硫辛酸（α_Ηρ—⑻⑷、輔酶qi〇、 麩胺基硫（glutathione，GSH)、高良姜素（galangin) 、銀杏精（gingkolide)、生育三烯酚（t〇c〇trien〇1) 、胡蘿 g 素（carotenoid)、矢車菊素（cyanidin)、薑 黃素，以及其具有抗氧化活性的衍生物。 更佳為，使用兩種或多種抗氧化劑的混合物於本發明 第16頁 200526236 —------ 五、發明說明（12) —_ Ϊ:;::中係=街生物被使用於本發明之組 可接受鹽類的形式。這此趟=氧化劑亦可為其藥理 分散性，或是可降低副^類較佳為例如可增進溶解度或 在一較佳實施例中，士& 劑可包含-或多種抗氧化“明使用的抗氧化 素可清除殘基、促進殘A ‘ ^ s明中乙用的抗氧化酵 抗氧化酵素其中=者或是防止殘基形成。這些 化劑協同作用，以更佳$效d组合物中-或多種抗氧 胞傷害。在-更佳ΐ;:;清ί殘基’藉以防止皮膚的細 可透過皮膚吸收。使用於本發2氧化酵素 超氧化歧化酶、過氧化氫酵素(:二：：係包含 (meth1〇nine reductase)，及其相似物。 素 明少f Γ更佳實施例中’槲皮素與抗氧化劑接包含於太铱 物中。結合槲皮素與抗氧化劑可促進抗氧化J發 果。忒抗氧化劑可為黃酮或非黃酮。 效 f發明之組合物亦可包含其他化合物 二ΓΤ"促進吸收度、促進自由基清除、過U ==氧化氮的穩定、止痛與抗氧化活性。這些性ίΐ 刀對於其他相關疾病的疼痛有效，例如纖維肌痛 (ibro訂algia)。本發明所用的組合物可包含其他 例如肌醇（i nos i to 1 )與其他β群維生素。 ， 本發明中所使用的一些較佳組合物亦包含維生素D 、 第17頁 200526236 五、發明說明（13) 維生素Da類似物、在人體内可轉變或代謝為維生素％的化 合物，或是維生素D3的代謝物。 維生素込，亦為已知的膽骨化醇（ch〇UcaUifer〇1)， 其在肝臟中ΝΑ DPH與氧分子存在下，藉由粒腺體經酵素 (hydroxy lase)而被更進一步轉變為其他維生素D中間物， 25 -羥基膽骨化醇（25-hydroxycholecalciferol)。

當需要維生素D3更具活性的形々# oc 被運送到腎臟，其係合成新的輕酵基膽骨化醇 位置i，因而產生維生素d3的生二V，酵素將經基接在 (calcitri01)。 物洽性形式，亦即骨化三醇

H〇人丫▲V"" 生物活性維生素D 1，25-二羥基膽骨化醇 骨化三醇

200526236 五、發明說明（14) 維生素D3的類似物，例如i(s)，3(R)-二羥基-20(R)-(1 - 乙氧-5_ 乙基-5 -羥基-2-heptyn-lyl) -9, 10-seco-pregna-5 (Z)，7(E)，10(19) -三烯（i(S)，3〇〇-di hydroxy-20(R)-(l-ethoxy-5-ethy1-5-hydroxy-2_heptyn-l-y1)一 9’ 10-seco-pregna-5(Z)，7(E)，10(19)-triene)。維生 素E>3的代謝物.例如1，2 5 -二羥基維生素d3。本發明之方法 中，可使用維生素Ds及其衍生物與代謝物之藥理可接受之 鹽類。本發明特別較佳係使用維生素h。 可需要一分散劑，以促進維生素込或相關化合物之配 方。適合的分散劑係如熟知此技藝之人士所知者。植物油 係常用適合維生素〇3與相關化合物的分散劑。優點是植物 油也是天然產品。使用足夠量的植物油，用以分散維生素 D3或相關化合物。 、 以治療有效劑量使用本發明的組合物，可提供一或多 下列局部或系統性的好處於一病患：疼痛、灼傷、刺痛、 =感覺或痛覺過敏（hyperalges ia)的解除、增加微循 %、穩定氮氧化物、促進皮膚潰瘍與外傷的癒合、抑制蛋 白質激？C .、降低氧化性傷害、抗發炎活性、抑制白三烯素 (leukotr lene)的形成、穩定細胞膜以及刺激神經生長因 子的合成。 ，，本發明之組合物，可額外提供改善皮膚外觀的效 二。 外觀會因周邊神經疾病而受損，周邊神經疾病包 a尿病神經疾病與/或周邊血管疾病，或是與周邊神經 疾病與/或周邊血管疾病無關的原因。當以一有效劑量局

200526236 五、發明說明（15) ___ 部使用本發明之組合物# 少或避免皮膚發紅域少避=^列一或多項好處··減 善皮膚外觀、增進皮以：免1=产色、美化皮膚、改 亡的皮膚或皮膚細胞以及濕潤皮^皮膚、移除受傷或死 非期望被一特定理&多 效治療小纖維神經疾“影響。’ ^些2過程會受f有 造成周邊神經的退化而減镇一有效治療可能會 療亦可造成產生新神經以置1、Γ 。除此之外，一有效治 m If r"以置換受傷的神經。 因此可預期的是小纖維神古 影響周邊神經的其他疾病盥π疾^的有效治療亦可用於 療受到神經傷害的任何病患β右，生神經的方法對於治 患或是神經嚴重外傷的罹難者。==的，例如皮膚移植病 的醛基還原酵素抑制劑。已=貫上，許多黃酮為潛在 增加周邊神經束的直徑。 路基還原酵素抑制劑會 可延伸用於神經的生^與再^可預期的是本發明之方法 雖然糖尿病神經疾病的枢 疾病的原因不㈤，但是症狀：f已知係與小纖維神經 ，維神經疾病的有效治療可抑制』同：诸因此預期小 經疾病的某些症狀。 锝或減輕糖尿病神. 黃酮促進微循環因此亦可 例如，該黃酮槲皮素一般可支势1，周邊血管疾病。 療周邊血管疾病。過多自由美！=功能，因此可有效治 是造成部分微循環降低的原因\右，，的壓力，被認為 皮素可有效治療此種狀況。黃^^性質的黃酮槲 汽酮例如槲皮素其箝合性質有 第20頁 200526236 五、發明說明（16) 助其有效性。糖思—虫， 丨—人嗎展病患血液中過多的山梨醇（sorbitol)會 及5丨口掛5而被隔離的金屬離子。 截雜如:八、、且5物的較佳配方係具有可接受的載體。非 4 、$ θ :可與该載體材質結合，以產生特定的劑量形 :，1 =叮做成特定的治療藥方。所以，每一組成份的 二羊Μ：、知ί於特定投藥模式的因素、所使用之特定化合物 ^ πρ ^ 體重、一般健康狀況、性別，以及病患的 飲食、服藥時間、Μ π 4 , Μ # ^ ^ 1排泄迷度、化合物之結合、或是疾病的 嚴重性與其他潛在因素。 學 考 年夕克出版公司第18版的Remington的藥物科 該藥用配方的標準參考書籍係並於此處作為本案之參 用 程 變 中 ί 2 2轟中已知配方產品中的個別組成份可彼此作 包含例如化學平衡以及其他化學或物理過 =作用可造成配方產品的原始個別 包t化學或物理變化。例如，在具有驗性成=方 :酸性組成份被去氫化。或•，一或多成分可Π 性會隨著配方中組成份的數目= 數目或複雜

他過程對於該配方產品係無害以增加。這些平衡或其 本案中所使用之「穩定一鼪 保留一部分之活性。 一&時間之後至少 本案所用Γ混合物」、「組合物」盥「配八 才曰穩定的混合物、組合物與配方。二」刀別係 半又佳的化合物、組合物

第21頁 200526236 五、發明說明（17) 與配方係在至少約3個月之後仍為穩定。 在本發明之方法中，該組合物 包含但不限於局部、口月良、經由 之„， 入法。 恨八之储存裔或是藉由吸 在本發明之方法中，該組合物係 口服組合物可被每天服用一至六次，、哎 。本發明 服用二至四次，視疼痛需要。用時’每天 述該組合物一或多種效益。該方使I足夠1，以提供上 但可持續解除疼痛，防止症狀回復初急性症狀’ 與/或皮膚功能。 了丨灰復一些神經 本發明之口服組合物與方法 品。在本發明此方面中，口服組合物鱼或營養補給 支持神經健康，維持感覺整體性二2維持與/或 皮膚健康。 方即冷熱感覺，且維持 本發明之口服組合物可以任何 用，包含但不限於膠囊、片劑、 又的口服劑量使 劑、噴劑、醜劑、糖衆，以及懸浮硬糖、粉 適合片劑可接受的載體係包含^ , 亦可添加潤滑劑至該片劑中，1如礼糖與植物澱粉。 酸鈉與滑石。片劑亦可含有賦形更^ s文鎂、十二烷基硫 鈣與磷酸鈣。藥片分解素例如澱’例如擰檬酸鈉、碳酸 物，皆可被使用。片劑亦可包^ =丄海藻酸與矽酸鹽複合 烷酮0〇17\^1^11^]^〇11(1(31^)=、、、°合劑，例如聚乙烯吡哈 、明膠與阿拉伯膠（gum 200526236 五、發明說明（18) acacia)。 本發明之組合物可以膠囊的形式使用，含或不含稀釋 劑。適合膠囊的稀釋劑包含但不限於乳糖與乾燥之植物澱 粉。此外，固體組合物類似上述之片劑，可於軟或硬明膠 膠囊中使用。 本發明所使用之組合物可口服如被做成膠囊，或未被 膠囊化的懸浮液，且其可包含熟知此技藝之人士所知的乳 化與/或懸浮劑。辅助組成份，例如甜化劑、色素、顏料 /、稀釋鈉，例如水、酒精、甘油及其不同的組合物亦可 包含於口服配方中。 不發 用。是刀 法，合適 散劑，可 生物可利 在本 受到小纖 除疼痛與 含該病患 疾病最常 較佳 用一至六 至四次。 覆蓋該受 π所便 的配方 的載體 選擇與 用性以 發明之 維神經 小纖維 的末梢 侵犯之 為，本 次。更 亦較佳 傷區域 用之組合物亦可藉由鼻部喷霧器或吸入使 可藉由已知的技術製備。對於此使用方 包含例如鹽類與/或其他習知的溶解或分 或多種防腐劑組合、吸收促進劑以增進 及/或碳氟化合物。 一較佳方法中，該組合物係被局部使用至 疾病影響的組織附近的一皮膚區域，以解 神經疾病的其他症狀。這些區域典型係包 ，例如手指，腳趾，手與腳，該處為神經 處。 ^明局部組合物之合適量係視需要每天使 佳為’該局部組合物係視需要每天使用二 為’使用該局部組合物之足夠量，以薄層 且以按摩方式將該組合物揉入皮膚直到

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合適的親水性軟膏基質係為孰知 者。適合用於本發明之親水性: 技食之人士所知

公司F〇ugera公司所生產的非usp親水性軟 j 多:的親水性軟膏基質，以作為該組合物之化：物載二用: ϋ忒總組合物的80%且較佳係8〇_9〇%係為該親客 基：。該親水性軟膏基質可作為一載體，且較佳係上〜 化合物滲透進入皮膚。 一較佳的局部載體係包含羥基甲基纖維素。其他較佳 的可接受載體係包含非水溶性溶劑系統中壓克力共聚合物 的溶液。該非水溶液溶劑系統較佳係含有聚乙二醇 口 (polyethylene glycol)，例如甲氧基聚乙二醇55〇

(methoxy polyethylene glycol 5 50，MPEG)。一較佳 MPEG 係 Sentry Carbowax MPEG 550 (Dow 公司），其係適合 於食物、藥物與化妝品中。該壓克力共聚合物較佳係重量 濃度為該溶液之3-6 %。亦較佳為，該壓克力共聚合物的分 子量大於2 0, 000。更佳為，壓克力共聚合物的分子量係大 於100, 000，足以防止人體透過皮膚吸收該壓克力共聚合

第24頁 200526236 五、發明說明（20) 物0 較佳為，該可接收之局部載體可個別提供益處至該病 患。例如，局部載體可包含泛酸（panthenol)或泛酸衍生 物。本發明適用的泛酸衍生物包含至少D -泛酸、d L -泛酸 及其混合物。泛酸可提供皮膚保濕性質，可快速立即滲透 載體之成分，協助化合物透過皮膚傳遞智育被治療的區域 且給予受傷組織癒合的效果。泛酸或泛酸衍生物的量較佳 係為該局部組合物總重量百分比〇 · 2 5至1 〇的範圍，更佳為 0 · 5至5百分比範圍，且更佳為1至2百分比範圍。 除了泛酸與泛酸衍生物之外，本發明之局部載體可使 用其他滲透劑。滲透劑例如包含乙醇、油酸、十二烧基硫 酸納、十四酸異丙酯（isopropyl myristate)、甘油、辛 酸 / 癸酸三甘油酯（Caprylic/Capric Triglyceride)、 Crodamol GTC/C、glyceryl tricaprylate/癸酸酯、 Miglyol 810 、 Miglyol 812 、 MCT 油、Neobee M5 、

Nesatol、〇ieum neutrale、植物油、輕植物油、輕礦物 /、由、十八醇、以及與合適植物油混合或與軟石蠟烴混合的 羊毛脂（lanolin)。這些滲透劑可具有軟化效果，且促使 本發明之局部組合物的組成份被吸收至皮膚中。 *較佳為，本發明之局部載體係含有至少一親水性軟膏 基=、泛酸、泛酸衍生物、以及一或多種分散劑，若需要 則刀政一不可溶或或部分不可溶的化合物於該載體中。 本發明之局部載體亦可包含熟知此技藝之人士所知的 額外組成份，例如其他的載體材質、其他的濕潤劑、保濕

200526236 五、發明說明（21) 劑、軟化劑、輻射阻擋化合物 他對於該局部組合物活性不具有】=疋UV阻隔劑，以及其 包含於該載體中的添加組成份係為=作用的材料。其他 當該局部組合物之一或多化合物填酸納。 之局部組合物較佳係以冷化合物；=對熱敏感日夺，本發明 中，其他的配方方法係不利於該纟且人所以，在某些範例 膏。在該配方之前必須 ^供相S均質霜或軟 份’以轉使該-或多；種組成 如上所述;'劑量可隨化合物心質分佈。 吕，包含黃酮與抗氧化劑之該組合物二。一般而 組合物重量百分比0.5_90%，以、、、成伤’係為該總 量。本案所指的體重劑量計算方^母天所欲達成的劑 定適當的…除以母曰單位劑量的次數，而決 $發明之至少一黃酮的使用係於安全且有 ^ 一碎之本發明之較佳局部組合物，較佳係含有約丨至約 10克的—或多種黃酮，約01至約5〇克的非黃酮抗氧化 W，以及其他合適的組成物，例如局部載體。 克 克 時 較佳為，該黃酮使用量係為每磅組合物中約2至約i 0 0 更佳為，所使用的黃桐係為每碎該組合物中約1 〇 _ 5 〇 且更佳為，每磅該組合物中約15至約40克。 s維生素Da或其衍生物或代謝物被使用該組合物中 該化合物量與黃酮量的比例係每克氧化劑約200 IU至

200526236 五、發明說明（22) 每克黃酮約3百萬I U。更佳為，該組合物包含每克黃_約 1 8 0 0 I ϋ至約1百萬I U的神經生長因子合成促進劑，且更佳 為，每克黃酮約5000 IU至約200, 000百萬IU的神經生長因 子合成促進劑。 當該組合物包含維生素Α與込時，其較佳係配在植物油 懸浮液中。一般而言，每一毫升的植物油懸浮液係含有約 500, 000至約2, 〇〇〇,〇〇〇 IU的維生素A，以及約5〇, 〇〇〇至約 2 0 0，0 0 0 I U的維生素D3。更佳為，本發明所使用之組合物 係分別含有約1，〇〇〇,〇〇〇 IU與約ι〇〇,〇〇〇 ^的維生素a與 D3 0 / '、 當使用含有維生素h或維生素％衍生物或代謝物時， 該維，素Ds或維生素h衍生物或代謝物的使用係為安全與 有效量。更佳為，每次使用係按照病患體重每一 6至約“.3 ΠΙ的量。更佳為，按照病患體重每一 8至約14. 3 IU的量，更佳為，按照病患體重每一公 8至約1 3 I ϋ的量。 ” 較佳使用的黃酮量係提供每日劑量約丨3至約22毫克/ a =體重的槲皮素之相同活性。更佳為，黃酮使用量係提 供母曰劑量約17· 2至約21·4毫克/公斤體重的槲皮素之相 同活性，更佳為，每日劑量約18至約21毫克/公斤體重的 槲皮素之相同活性。 可使用每日劑量約丨丨至約29毫克/公斤體重的抗壞血 酉文棕櫚馱更佳為，可使用每日劑量約1 4 · 3至約2 8 · 6毫 克/公斤體重的抗壞血酸棕橺酸。

第27頁 200526236

五、發明說明（23) 當維生素E的使用係於混合生育 量較佳係每公斤體重約4至約丨2 ! U。-的I式4，每日劑 每公斤體重約5 · 7至約11 · 4 } u。:更佳為，每日劑量係 日劑量係為每公斤體重約6至 彳ζ為，合生育酚的每 係於其他形式時，使用量係 。當維生素Ε：的使用 相等效用。 ’、"上所述混合生育酚量的 當使用維生素Α時，每日劑量較佳# 4 u 約170至約360 IU。更佳為， =住係母日母公斤體重 斤體重約220至約340 IU。 …’該劑量係每日每公 每磅本發明之較佳局部組合物，較 50克的一或多黃酮，約1至 ，、各有約2至約 及其他合適的組成份，例至如約局 每磅的局部基質可使用約2 5_4〇 液，較佳為約5-30毫升，最佳A%1n，升的金縷梅萃取 部基質可使用2〇毫升。每磅的局 毫ί f升的甘油保濕劑，較佳為約3 5-15 气升，最佳為約5-10以。每磅的局部基：二 5毫升的杏核油，較佳為約〇 · 5 祛 、·、 · 每碎的局部基質可使用約15_45二= N升心⑽水溶液），較佳為2〇_4〇毫升，最佳為25_35毫 本發明之一更佳局部組合物之製備，可使用 組成

伤.約25至约35毫升的50%水溶液的AJidew nl_5〇 ^pcA (50% =溶液）濕潤劑，約5至約1〇毫升的肸或儿―泛酸，以 及約1 0至约5 0克的槲皮素粉劑。 第28頁 200526236 五、發明說明（24) 上述劑量適合與一磅的親水性軟膏基質結合。如此技 藝所公知，使用越大量的一或多組成份，例如抗氧化劑， 則會減少相同形式或具有相似活性形式的其他組成份。 在一較佳貫施例中，係使用1 〇克/公斤體重的槲皮 素。在另一較佳實施例中，在該組合物中添加約5克/公斤 體重至約25克/公斤體重的芸香苷，更佳為約5克/公斤體 重。在另一較佳實施例中，添加約1〇克至5〇克/公斤體重 的麵胺基硫至該組合物中，較佳為1〇克/公斤體重。 在本發明之一實施例中，該組合物基本上不具有桂皮 酸（cinnamic a6id)衍生物，其化學式為：

COOR 其中官能基X，Y與R，係彼此獨立，且可選自於氮與 3 =碳原子的分支或無分支烷基，及其酸類，及其生 理上可被接受的鹽類。 可用^ I :範例以更進一步詳細說明本發明。這些範例 订本發明，但並不會限制本發明。 範例1 含有親水性軟奮萁@ 配為可梂典〜# 土 $、麟酸納濕潤劑與DL-泛酸混合 物調配為可接受之基 貝的局部組合物，該組合物更包含以 第29頁 200526236 五、發明說明（25) 冷化合物所製傷的槲皮素。該組合物之配方係如表 二該配方可補充辅咖(5。。毫克)以及可含有其他』氧 該組合物之製備係藉由首先將該親水性軟膏美# a =鋼盆中快速混☆，直到軟膏變成霜狀。其次；匕於 秘酸納、泛酸、槲皮素，以及其他抗 加入 持續混合至看不到任何乾的組成份在力而二：： ==物。1終顏色為黃色且為霜狀。該混合物“句 工^菌谷裔中。在混合過程中所有接觸該組合物之^ =幻S以例如第四銨化合物（Zephiran 器與 白溶液或優碘（betadine)滅菌。 iae)、漂 維神^師的指Ϊ下，1亥組合物可被局部使用於具有小纖 二申厶疾病的病患。例如，該局部組合物也 ;;:用兩？:達每曰六次m用於 中斷後的一天或兩天。 彳》了持續到治療 至範合用於本發明方法之化合物的其他組合係如範例2 所用示。。該化合物可編的親水性軟 第30頁 200526236 五、發明說明（26) 範例2 使用表二所列之組成份調配一局部組合物。 表二 組成份 里 白凡士林(white petrolatum) 5,760.0 ^ 十八院醇 4,030.0 克 十六酸異丙酯（Isopropyl palmitate ) 1，730.0 克 杏核油(Apricot Kernel) 140.5 克 維生素A十六酸鹽與維生素D3分散 於植物油 140.5 克 DL-(x-醋酸生育醇酯 47.7 克 丁基經基茴香醚Butylated hydroxyl anisol 13.25 克 對經基苯甲酸甲酯methylparaben 5.83 克 對羥基苯甲酸丙酯propylparaben 3.45 克 十二烷基硫酸鈉 230.6 克 丙二醇 2,766.6 克 DL-泛酸，50%於水中 304.8 克 L-吡咯烷酮羧酸鈉(50%與水中） 1,598.0 克 純水 8,500.0 克 甘油 318.0 克 抗壞血酸棕櫚酸 100.7 克 含兩個結晶水的槲皮素 204.1 克 金縷梅萃取液 598.9 克 將表二的組合物每日局部使用三次於24位具有因第一 型或第二型糖尿病而有糖尿病神經疾病的病患之至少一 腳，為期四週，於法國進行此具有安危劑對照組與雙盲試 驗。1 2位病患係接受安慰劑，其組成份如表二除了未加入 抗壞血酸棕櫚酸與含兩個結晶水的槲皮素。病患的篩選方

第31頁 200526236 五、發明說明（27) 式係藉由使用Feldman, E.L·等人於1 994年在糖尿病照護 期刊1 2 81 -1 2 8 9頁，所著密西根神經疾病篩選方法「糖尿 病神經疾病診斷與階段之實務雨階段定量臨床與殿生理 、5 · 3毫升的局部軟t係一天二次被局部使用於為 域。使用詳細的症狀評估與生活問卷品質而評估、治又 區 測試的結果是正面的。該配方顯著降低糖^ 經疾病疼痛與不舒適，且可改善皮膚外觀與膚^病周邊神 少乾燥。不具有抗壞血酸棕櫚酸的相同配方、、，包含減 皮膚與老化肌膚是有效用的，亦可解心+ ’對於糖尿病 病與小纖維神經疾病的不舒適。 * ;杳尿病周邊神經疾 範例3

200526236 五、發明說明（28) 範例5 組成份 量 抗壞血酸棕櫚酸 2克 Hesperidine 2克 芸香苷 20克 維生素A與D3 3毫升 維他命E醋酸酯 1毫升 DL-泛酸 50-L 5毫升 範例6 組成份 — 量 抗壞血酸棕櫚酸 2克 抗壞血酸葡萄糖胺 1克 木犀草素 15克 維生素A與D3 3毫升 維他命E醋酸酯 1毫升 DL-泛酸 50-L 5毫升 範例7 組成份 J__— 抗壞血酸葡萄糖胺 2克 芹菜素_ 15克 維生素A與D3 3毫升 維他命E醋酸酯 1毫升 DL-泛酸 50-L 5毫升 (ill 第33頁 200526236 五、發明說明（29) 範例8 組成份 量 抗壞血酸棕櫚酸 2克 丙禪亞麻油酸(Gamma Linolenic acid) 10克 芸香苷 15克 維生素A與D3 3毫升 維他命E醋酸酯 1毫升 DL-泛酸 50-L 5毫升 雖然本發明已藉由某些較佳實施例描述與說明，其他 的實施例對於熟知此技藝之人士所清楚的。所以，本發明 並不受所描述與舉例之實施例限制，且本發明之實施例可 被修飾與變化。本發明之範圍係如以下申請專利範圍所 述0

第34頁 200526236 圖式簡單說明 第35頁

Claims (1)

1. 200526236

   1 . 一種用於治療小纖維神^+ m # 卜 物，其包含-具治療有效量: 混合物，，台療小纖維神匕：性質黃酮所配之 一具治療有效量的非黃酮抗tm ^ 、扃，以及 广广々闲诸‘爲广产*抗氧化，用於治療小纖維神經 疾病或周邊血吕疾病，#中該組合物係一 口服配 包含滲透劑之局部配方。 刀4 更 2·如申請專利範圍第Η之組合物，#中該具有抗氧化劑 性質之頁酮係選自於一群組，該群組係包含（_)表沒食子 兒茶素（（-)epig：all〇catechin)、表沒食子兒茶素沒食子 酸西旨（（-）Epigall〇catechin - gallate)、1，2,3,6- 四-〇 - 沒食子酰基-/5-〇1-葡萄糖（1，2,3,6-七61：1^-〇1&117〇1-/5一(1_ glucose)、2 〇-乙釀基丙酉同 _(2’〇一acetyiacetoside)、 3，3，4-二氧甲基土耳其鞣酸（3，3’，4-tri - 〇 - methyl -ellagic acid)、6,3’，4’-三羥基-5,7,8-三甲氧異黃酮 (6，3，4_trihydroxy- 5，7，8 -trimethoxyflavone)、6-經基 木犀草素（6-hydroxy-luteol in)、6 -羥基山茶酚-3, 6-二 曱基醚（6-hydroxykaempferol-3, 6—dimethyl ether)、7-鄰-乙醯基-8 -表馬錢子酸（7~o-acetyl-8-epi-loganic acid)、5，7-二經基 -4’ -曱氧黃酉同（acacetin)、 8〇61:〇31(16、乙醯三硫酸鹽3,3’，4’，5,7-五經黃酮（3〇6171 trisulfate quercetin)、穗花杉雙黃酮 (amentof 1 avone)、序菜素（ap i gen i η )、芽菜鹼（ap i i η )、 黃耆甘（astragalin)、篇蓄（avicularin)、axillarin、

   第36頁 200526236 六、申請專利範圍 黃答素（baicalein)、brazilin、雲實素羧酸（brevifolin carboxylic acid)、石竹稀（caryophyllene)、兒茶紛素 (catechin)、硫琥珀酸金納（chrysin); 硫琥珀酸金鈉-5,7-二羥基黃酮（chrysin-5,7-dihydroxyfalvone)、科伊 利素（chrysoeriol)、科伊利紛（chrysosplenol)、 chrysosplenoside-a " chrysosplenoside-d、大波斯菊试 (cosmosiin)、（5-杜松浠（cadinene)、薑黃素 (curcum i η )、二氫槲皮素（d i hydroquercet i η )、 dimethylmussaenoside、d i acery 1 c i r s i mar i t i n、香葉木 素（diosmetin)、dosmetin、鞣花酸（ellagic acid)、 ebinin;表兒茶素（epicatechin)、乙基雲實素緩酸 (ethyl brevifolin carboxylate)、f 1 avocannibiside、 flavosativaside、金雀異黃酮（genistein)、銀杏黃酮醣 (ginkgo flavone glycosides)、銀杏配糖體（ginkgo heterosides)、棉黃素（gossypet in)、棉黃素-8-葡萄糖 苷（gossypetin-8-glucoside)、蘇木精（haematoxylin)、 hesper idine 、h i sp i du 1 os i de 、金絲相匕素（hyper i n )、弓 | 哄（indole)、iridine、異甘草素（isoliquiritigenin)、 異甘草（isoliquiritin)、異槲皮苷（isoquercitrin)、 j ionoside、：juglanin、山茶酚（kaempferol)、山茶酚-3-鼠李糖苷（kaempferol-3-rhamnoside)、山茶紛-3-neohesperidoside (kaempferol-3-neohesperidoside )、kolaviron 、 licuraside 、 linariin 、 linarin 、 lonicerin、木犀草素（luteolin)、木犀草素-7-葡萄糖音

   第37頁 200526236 六、申請專利範圍 (luteolin-7-glucoside)、木犀草素-7-葡萄糖醛酸苷 (luteolin-7-glucoronide)、 馬拉巴栗素 -a (macrocarpal-a)、馬拉巴栗素-b(macrocarpal-b)、馬拉 巴栗素-d(macrocarpal-d)、馬拉巴栗素-g(macrocarpal -g)、 maniflavone、桑色素（morin)、 曱基黃芩素 (methyl scutellarein)、揚梅樹皮素（myricetin)、柚甘 素（naringenin)、柚甘（naringin)、nelumboside、楔葉 澤蘭素（nepetin)、尼泊黃酮（nepetrin)、橙花叔醇 (nero1ido 1)、原花青素（ο 1 igomeric proanthocyan i dins)、oxyayanin-a、柳穿魚素 (pectolinarigenin)、柳穿魚（pectolinarin)、多酚 (polyphenols)，包含綠茶多酚、quercetagetin、槲皮素 (quercetin)、quer c i mer t r i η、樹皮苷（quer c i ΐ r i n)、 querci try 1 -2 丨，acetate、瑞諾（reynoutr in)、鼠李素 (rhamnetin)、野漆樹苷（rhoifolin)、芸香苷（rutin)、 黃荅素（scutellarein)、sideritoflavone、水飛薊賓 (silibin)、水飛薊寧（silydianin)、silychristine、水 飛薊素（silymarin)、槐角戒（sophoricoside)、 sorbar in、spiraeoside、三葉豆音（tr i f ol in)、牡荊素 (vitexin)、漢黃芩素（wogonin)、綠茶之一成份，以及 其藥理上可接受的鹽類。 3 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該具有抗氧化齊j 性質之黃酮係選自於一群組，該群組包含（-）表沒食子兒

   第38頁 200526236 六、申請專利範圍 茶素沒食子酸酯（（-）epigallocatechin-3-gallate)、兒 茶酚素（catechin)、芸香苷（rutin)、槲皮素 (quercetin)、槲皮苷（quercitrin)、楊梅樹皮素 (myricetin)、-山茶齡（kaempferο 1 )、myrecetrin、木犀 草素（luteolin)、桑色素（morin)、漆黃素（fisetin)、水 飛薊素（si lymarin)、芹菜素（apigenin)、橙皮素 (hesperitin)、檸檬素（Citrin)、棉黃素（gossypetin)、 白揚素（chrysin)、原花青素（〇iig〇meric proanthocyanidins)、多酚（polyphenols) 、biacalein 、 薑黃素（curcumin)、表兒茶素（epicatechin)、二氫槲 皮素（dihydroquercetin)、銀杏黃酮醣（g i nkgo f 1 avone glycoside)、銀杏配糖體（ginkgo heterosides)、 silibin 、水飛薊寧（silydianin) 、silychristine 、綠茶 之一成份，以及其藥理上可接受的鹽類。 4·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該具有抗氧化劑 性質之黃酮係選自於一群組，該群組包含樹皮素 (quercetin)、槲皮苷（qUercitrin)、揚梅樹皮素 (myricetin)、芸香苷（rutin)、山茶酚（kaempferol)、 myrecetrin、高良姜素（gaiangin)、mon〇HER、diHER、 iriHER、tetraHER、柚甘素（naringenin)、柚甘 (naringin)、毒葉素（taxifolin)、布枯葉素（di〇smin)、 phloretin、根皮试（phloridzin)、矢車菊素 (cyanidin)、天竺葵色素（pelarg0nidin)、綠茶之一成

   第39頁 200526236 六、申請專利範圍 '----- 份’以及其藥理上可接受的鹽類。 5 ·如申凊專利範圍第1項之組合物，其中該具有抗氧化 性質之育酮係選自於一群組，該群組包含槲皮素 (Quercetin)、槲皮苷（quercitrin)、揚梅樹皮素 (myricetin)、芸香苷（rutin)、山茶酚（kaempfer〇i)、 •nyrecetrin、綠茶之一成份，以及其藥理上可接受的鹽 類0 ^ •如印專利範圍第1項之組合物，其中非黃酮抗氧化劑 化合物係選自於一群組，該群組包含抗壞血酸棕橺酸 (ascorbyl palmitate)，抗壞血酸（ascorbic acid)，維 生素A·、維生素e、及其藥理上可接受的酯類、邙一硫辛酸 lipoic acid)、輔酶Q10、麩胺基、綠 木之成伤’以及其藥理上可接受的鹽類。 ^ I明專利範圍第1項之組合物，其中該非黃酮抗氧化 匕曰物係包含穀麵胺基硫（glutathi〇ne)

   ^ ^明專利範圍第1項之組合物，其中該非黃酮抗氧化 化曰物係包含綠茶之一成份 入：I明專利範圍第1至8項中任-項之組合物，其中該組 配方更包含維生素D3、1，25-二減維生素d3、1

   第40頁 200526236 六、申請專利範圍 (S)，3(R) -二羥基一 2〇(R)-U-乙氧-5-乙基-5 -羥基-2 -heptyn - lyl)-9，1〇 - Sec〇-pregna - 5(Z)，7(E)，10(19)-三 烤、或其藥理上可接受的鹽類。 I 0 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之組合物，其中該 可接受之載體更包含一足量之泛酸，其係選自於D-泛酸、 DL-泛酸’以促進該組合物之一或多化合物滲透入皮膚。 II ·如申請專利範圍第1 0項之組合物，其中該組合物更包 含一濕 >閏劑、DL-泛酸、槲皮素（qu er ce t i η )與另一抗氧化 劑。 \2·如申請專利範圍第丨〇項之組合物，其中該組合物更包 合一親水性軟膏基質，每磅的該組合物2至1 0 0克的乙酸鈉 L/卩比略烧_、每磅的該組合物1至1 0毫升DL-泛酸、每磅的 、、，a物1 0克至5 〇克的樹皮素’以及每石旁的該組合物1 8至 〇克選自於麵胺基硫（glutathione)與芸香昔之化合物。 種組合物之使用，該組合物係以一治療有效量的具 几氧化劑性質之黃酮；以及選擇性地一可接受之載體所調 -己’用於治療周邊神經與血管疾病。 ^ u如-申請專利範圍第1 3項之使用’其中在該使用中該周 子經與血管疾病之一系統效應係被治療。

   第41頁 200526236 六、申請專利範圍 15. 如申請專利範圍第13項之使用，其中在該使用中直且 有該周邊神經與血管疾病之局部效用。 ” 16. 如申請專利範圍第13項之使用，其中該使用提供之效 用，係選自於一群組，該群組包含減少疼痛、減少刺痛^、 將對熱或冷的感覺正常化、減少痙攣、減少肌肉軟弱、減 少麻木、減少掉髮、促進血管新生、再生受傷神經、產生 新神經以及改善周邊循環。 / 1 7.如申凊專利範圍第1 3項之使用，其中該具有抗氧化劑 性質之黃酮係選自於（-）表沒食子兒茶素（（一） epigallocatechin)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（（一） Epigal locatechin-gal late)、1，2,3,6-四-〇-沒食子酰 基- - d-葡萄糖（1，2, 3，6-tetra - o-gallyol — θ-d-glucose) 、2’〇- 乙醯基丙酮醣（2’〇-acetylacetoside)、3,3，，4 -三氧曱基土耳其鞣酸（3，3’，4 - tri - 〇-methyl - ellagic acid)、6, 3’，4’ -三羥基-5, 7, 8-三曱氧異黃酮（6, 3, 4-trihydroxy- 5，7, 8-trimethoxyflavone)、6-經基木犀草 素（6-1^(1]：〇\7-111士6〇1111)、6-經基山茶齡-3,6-二曱基醚 (6-hydroxykaempferol-3, 6-dimethyl ether)、7-鄰-乙 醯基-8 -表馬錢子酸（7-〇-acetyl-8-epi-loganic acid)、 5,7-二經基-4’-曱氧黃酮（3〇8〇61^11)、acetoside、乙醯 三硫酸鹽3, 3，，4’，5, 7 -五羥黃酮（acetyl trisulfate

   第42頁 200526236 六、申請專利範圍 quercetin)、穗花杉雙黃酮（am entoflavone)、芽菜素 (apigenin)、芽菜驗（apiin)、黃耆甘（astragalin)、篇 蓄（avicularin)、axillarin、黃芩素（baicalein)、 brazilin、雲實素魏酸（brevif o lin carboxylic acid)、 石竹烯（caryophy 1 lene)、 兒茶酚素（catechin)、硫琥轴 酸金鈉（chrysin); 硫琥珀酸金鈉-5, 7 -二羥基黃酮 (chrysin-5, 7-dihydroxyfalvone)、科伊利素 (chrysoeriol)、科伊利酚（chrysosplenol)、 chrysosplenoside-a 、 chrysosp1enoside-d 、 cosmos i i n ' 5-cadienen、薑黃素（cur cum i n )、二氫撕皮素 (dihydroquercetin)、dimethylmussaenoside、 diacery lcirsimari t in、香葉木素（diosmet in)、 dosmetin、鞣花酸（ellagic acid)、ebinin;表兒茶素 (epicatechin)、乙基雲實素叛酸（ethyl brevifolin carboxylate) 、 f1avocannibiside ' f1avosativaside 、 金雀異黃酮（genistein)、銀杏黃酮醣（ginkgo flavone glycoside)、銀杏配糖體（ginkgo heterosides)、棉黃素 (gossypetin)、棉黃素-8-葡萄糖？（gossypetin-8-glucoside)、蘇木精（haematoxylin)、hesperidine、 hispiduloside、金絲桃素（hyperin)、引卩朵（indole)、 iridine 、異甘草素（isoliquiritigenin)、異甘草 (isoliquiritin)、異槲皮苷（isoquercitrin)、 jionoside、juglanin、山茶酚（kaempferol)、山茶酚-3-鼠李糖苷（kaempf erol-3-rhamnosi de)、山茶盼-3-

   第43頁 200526236 六、申請專利範圍 neohesperidoside (kaempferol-3-neohesperidoside )、kolaviron、licuraside ' linariin、linarin、 lonicerin、木犀草素（luteolin)、木犀草素-7-葡萄糖苷 (luteol in-7-glucoside)、木犀草素-7-葡萄糖醛酸苷 (luteolin-7-glucoronide)、馬拉巴栗素-a (macrocarpal -a)、馬拉巴栗素一b(macrocarpal -b)、馬拉 巴栗素 -d(macrocarpal-d)、馬拉巴栗素 -g(macrocarpal -g)、 maniflavone、桑色素（morin)、 甲基黃芩素 (methyl scutellarein)、揚梅樹皮素（myricetin)、柚甘 素（naringenin)、柚甘（naringin)、nelumboside、楔葉 澤蘭素（nepetin)、尼泊黃酮（nepetrin)、橙花叔醇 (nerο 1ido 1)、原花青素（〇1ig〇meric proanthocyanidins)、oxy ay an i n -a、柳穿魚素 (pectolinarigenin) '柳穿魚（pectolinarin)、 quercetagetin 、樹皮素（quercetin) 、quercimertrin 、 槲皮苷（quercitrin)、quercitryl - 2n acetate、瑞諾 (reynoutrin)、鼠李素（rhamnetin)、野漆樹苷 (r h o i f ο 1 i η )、芸香音（r u t i η )、黃答素（s c u t e 1 1 a r e i η )、 sideritof lavone、水飛薊賓（silibin)、水飛薊寧 (silydianin)、silychristine、水飛薊素（silymarin)、 槐角 fC(sophoricoside)、sorbarin、spiraeoside、三葉 豆苷（trifolin)、牡荊素（vitexin)、漢黃芩素 (wogonin)以及綠茶之一成份，以及其藥理上可接受的鹽 類0

   第44頁 200526236 六、申請專利範圍 1 8 ·如申請專利範圍第1 3項之使用，其中該具有抗氧化劑 性質之黃酮係選自於一群組，該群組包含（-)表沒食子兒 茶素沒食子酸酯（（-）epigallocatechin-3-gallate)、兒 茶紛素（catechin)、芸香苷（rutin)、槲皮素 (quercetin)、槲皮苷（quercitrin)、揚梅樹皮素 (myricetin)、山茶酚（kaempf ero 1 )、myrecetr i η、木犀 草素（luteolin)、桑色素（morin)、漆黃素（fisetin)、水 飛薊素（silymarin)、芹菜素（apigenin)、橙皮素 (hesperitin)、，擰檬素（citrin)、棉黃素（g〇SSypetin)、 白揚素（chrysin)、原花青素（oligomeric proanthocyanidins)、多酚（polyphenols)、biacalein、 薑黃素（curcumin)、表兒茶素（epicatechin)、二氫槲 皮素（dihydroquercetin)、銀杏黃酮醣（g i nkgo f 1 avone glycoside)、銀杏配糖體（ginkgo heterosides)、 silibin、水飛薊寧（silydianin)、silychristine、綠茶 之一成份，以及其藥理上可接受的鹽類。 1 9 ·如申請專利範圍第1 3項之使用，其中該具有抗氧化劑 性質之黃酮係選自於一群組，該群組包含槲皮素 (quercetin)、槲皮苷（quercitrin)、揚梅樹皮素 (myricet in)、芸香苷（rutin)、山茶酚（kaempf erol)、 myrecetrin、高良姜素（galangin)、monoHER、diHER、 triHER、tetraHER、柚甘素（naringenin)、柚甘

   第45頁 200526236 六、申請專利範圍 ~" ' ----- (naringin)、毒葉素（taxif〇Hn)、布枯葉素（di〇smin)、 phloretin、根皮甙（phloridzin)、矢車菊素 (cyanidin)、天竺葵色素（pelarg〇nidin)、綠茶之一 份’以及其藥理上可接受的鹽類。 、 20.如申請專利範圍第13項之使用，其中該具有抗氧化 性質之黃_係選自於一群組，該群組包含槲皮素 (quercetin)、槲皮苷（qUercitrin)、揚梅樹皮素 (myricetin)、芸香苷（rutin)、山茶酚（kaempfer〇l)、 myrecetrin、綠茶之一成份，以及其藥理上可接受的鴎 類。 風 2 1 ·如申請專利範圍第1 3項之使用，其中該具有抗氧化劑 性質之黃酮係包含綠茶之一成份。 2 2 ·如申請專利範圍第1 3項之使用，其中該組合物之配方 更包含一非黃酮抗氧化劑化合物。 23·如申請專利範圍22項之使用，其中非黃酮抗氧化劑化 合物係選自於抗壞血酸棕櫚酸（a s c 0 r b y 1 p a 1 m i t a t e)，抗 壞血酸（ascorbic acid)，維生素A、維生素E、及其藥理几 上可接受的酯類、α -硫辛酸（a-iip〇ic acid)、輔酶 麩胺基硫（glutathione)、綠茶之一成份，以及其藥理上 可接受的鹽類。

   第46頁 200526236 六、申請專利範圍 24·如申請專利範圍第22項之使用，其中該非黃酮抗氧化 劑化合物係包含麩胺基硫。 2 5·如申請專利範圍第22項之使用，其中該非黃酮抗氧化 劑化合物係包含綠茶之一成份。 2 6·如申請專利範圍第13至25項中任一項之組合物，其中. 該=合物之配方更包含維生素％、〗，25_二經基維生素％、 ()’ 3(R)_ 二羥基-2000-(1-乙氧-5_ 乙基_5_羥基_2_ 1〇-sec〇_pregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三 烯、或其藥理上可接受的鹽類。 ^可如/請專/範㈣13至25項巾任—項之組合物，其中 酸、DL_泛酸體以更包3 一足夏之泛酸，其係選自於D-泛 膚。 足進孩、、且B物之一或多化合物滲透入皮 維持感覺整體性以及支持該皮膚之健康健康 2:體如二請八專利範圍第13至25項· 載體係包含-足量的i少一非U. 之 以 用，其中該可接受 •親水性軟膏基質

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   六、申請專利範圍 形成實質上局部組合物。 3 0·如申請專利範圍第1 3項之使用，其中治療一周邊神經 與血管疾病係選自於減少或防止皮膚發紅、減少或防止皮 膚褪色、美化皮膚、改善皮膚外觀、促進皮膚吸引性、清 各皮膚、自皮膚移除死亡或受傷皮膚或皮膚細胞，以及濕 潤皮膚。 31'如申請專利範圍第29項之使用，其中該組合物係包含 一濕潤劑、DL -泛酸、槲皮素以及另一抗氧化劑。 32·如申請專利範圍第13項之使用，其中該組合物包含一 ^水性軟膏基質，每磅的該組合物2至100克的乙酸鈉L-吡 二、每磅的該組合物1至10毫升DL—泛酸、每磅的該組 i ή 至5〇克的槲皮素，以及每磅的該組合物18至50克 ^自於麩胺基硫與芸香苷之化合物。 ^ ^ ^ ^ # ^ t, 尿病神經疾病。、s酮以及一可接受之載體，用於治療糖 • 種組合物之使用，兮^人t 具有抗氧化劑性質之龙该、、且曰物係包含一治療有效量之 體，用於治#撼厂^汽酮；以及選擇性地一可接受之載 八’口療糖尿病袖締

   _疾病’但該組合物不包含維生素 200526236

   d3或維生素d3類似物。 3 5·如申請專利範圍第34項之使用，其中該具有抗氧化劑 性質之黃_係選自於一群組，該群組包含槲皮素 (quercetin)、樹皮音（quercitrin)、揚梅樹皮素 (myricetin)、芸香苷（ratin)、山茶酚（kaemp/er〇1)、 myrece1:rin、雨良姜素（galangin)、monoHER、diHER、 triHER、tetraHER、柚甘素（naringenin)、柚甘 (naringin)、毒葉素（taxif〇lin)、布枯葉素（di〇smin)、 phloretin、根皮试（phi〇ridzin)、矢車菊素 (cyanidin)、天竺葵色素（pelarg〇nidin)，以及其藥理上 可接受的鹽類。 ^ μ 36·如申請專利範圍第34項之使用，其中該具有抗氧化劑 性質之黃酮係選自於一群組，該群組包含槲皮素 (quercetin)、槲皮苷（quercitrin)、揚梅樹皮素 (myricetin)、芸香苷（rutin)、山茶酚（kaempfer〇1)、 myr ece tr i η ’以及其藥理上可接受的鹽類。 37·如申請專利範圍第34項之使用，其中該組合物更包含 一非黃酮抗氧化劑。 38._如申/請專利範圍第34項之使用，其中非黃酮抗氧化劑 化合物係選自於一群組，該群組包含抗壞血酸棕橺酸

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   第50頁 200526236 六、指定代表圖

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