TW200522935A - Methods of therapeutic treatment using amounts of retinoid components - Google Patents

Description

200522935 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種使用類視色素成份來提供治療效果之 方法。更特定言之，本發明係關於不需考慮患者體重而向 患者（意即，人類或動物）全身性投藥有效量之特定類視色素 以降低各種醫學病症的嚴重性，而同時達成相對於投藥有 效提供相同治療效果之參考類視色素劑的一致之生物利用 度、降低之藥物相互作用及降低之副作用中之一者或多 者。在一進一步且更特定實施例中，本發明係關於向患者 口服投藥類視色素成份，該等成份選自由他紮羅汀 (tazarotene)、他紮羅汀酸、他紮羅汀之衍生物、他紮羅汀 酸之其它前驅體、他紮羅汀酸之衍生物及其混合物以治療 有效量（例如，減少諸如牛皮癖及囊性痤瘡之病症的有效量） 所組成之群，而有利地獲得與參考類視色素劑相關的一或 多個前述優勢。 【先前技術】 類視色素藥物藉由充當配位基且因此刺激、激活、阻斷 或抑制與類視色素相關之核受體RAR(類視色素酸受體）及 RXR(類視色素X受體）中之一者或兩者的生物活性，從而發 揮其治療活性。儘管不欲受到任何特定理論之限制，但認 為此專受體之每一者在認識促效劑結合受體時將經歷構型 改變。此構型改變則導致受體刺激或抑制一組特定基因之 表現。δ玄過程定義為轉移活化。另外，存在多種配位基介 導之效果，諸如涉及細胞式磷酸化級聯反應的刺激或調 95146.doc 200522935 節，其可能非為轉移活化事件。 同樣，RAR及RXR受體各自具有三個主要亞型。RAR受 體包含RARa、RARP及ΙΙΑΙΙγ。相似地，RXR受體包含RXRa、 RXRp 及 ΙΙΧΙΙγ。 諸多類視色素藥物經調配用於口服投藥。例如，諸如阿 曲汀（acitretin)(阿維 A(Soriatane))及依曲替酯（etretinate)之 RAR促效劑可口服投藥以用於治療牛皮癬。諸如貝瑟羅汀 (bexarotene)(塔袼雷汀（Targretin))之RXR促效劑可口服投 藥以用於治療皮膚淋巴瘤。結合且轉移活化尺八尺與尺又尺兩 者之維甲酸（凡善能（Vesanc)id))T σ服投藥以治療早幼粒細 胞性（pr〇m〇cl〇cytic)貧血，而同樣影響兩類受體之異維甲酸 (異維A酸）可口服投藥以治療痤瘡。 畐開任何一種上述口服類視色素之處方時，醫生通常考 慮諸多因素。例如，考慮類視色素之生物利用度是否會受 患者消化道中存在或不存在食物的影響係重要的。在異維 甲酸（異維A酸）、貝瑟羅汀（塔格雷汀）及阿曲汀（阿維之狀 況中，在有食物之情況下生物利用度增加充分證明了食物 的影響。參看’例如 Colbum W.A·等人，J Clin Pharmacol· 1983; 23:534-539，其以引用方式全部併入本文。對於此等 類視色素而言，峰值血液濃度視相對於進餐之口服藥物之 投藥時間而變化；然而，峰值血液濃度不受時間之影響表 明食物增加藥物之吸收程度而非速率。在異維甲酸之狀況 中，與咼脂肪進餐後投藥相比，藥物總劑量須大於兩倍以 達成與禁食狀態下相同的峰值血液濃度。由於藥物吸收曲 95146.doc 200522935 線可視患者禁食或進餐狀態而急劇變化，所以此視為該等 強健的口服類視色素之顯著劣勢。 在冶療下列疾病狀態時，例如（但不限於）在··治療皮膚 病，例如牛皮癖、痤瘡；或治療視網膜眼病，例如年齡相 關聯之黃斑病變、糖尿病神經病變等；用於腫瘤學應用， 包s作為化療之輔助的皮膚病治療、黑素瘤治療、前列腺 癌治療；用於治療肺病，諸如肺氣腫；及用於治療其它回 應類視色素的病症時，不服從處方治療方案及全身投藥指 導將破壞此等類視色素之有效性。此外，類視色素吸收可 文丨生不僅可導致由治療藥物血液含量波動所產生的降低之 …療放此，而且可導致由於無意中的高組織暴露而引起的 斤朱見之藥物副作用。因此，與食物一起服用類視 色素口服劑$係重要的且實際上受到處方醫生及美國食品 藥物管理局的強調。 处方4生亦應考慮與不同全身性投藥類視色素藥物相關

與使用該等藥物相關聯 ‘胃腸道副作用及泌尿系統副作用。 之副作用具有重要的臨床意義及通 95146.doc 200522935 吊排除此專樂物在諸多*老 〜Ί T之使用或使密切監測肝酶、 血液化學等成為必要。 除RAR促效劑之外，rxr R促效劑（諸如，貝瑟羅汀）亦與許 夕典型類視色素副作用（諸如肝酶及血脂上升）相關聯。〒狀 腺功能減退亦財為咖料類視色素㈣對常見特徵， 且此病症本身與許多顯荽 ”、、員者且嚴重的疾患（包括精神錯亂及 抑鬱症）相關聯。 影響RAR及RXR受㈣雨參从 體兩者之樂物（諸如維甲酸及異維甲 酸）與RAR及RXR型副作用均相關聯。 _通常將類視色素調配用於局部投藥，以便為治療上有效 同t減乂由王身性投藥而引起的副作用之發生及/或嚴重 性。類視色素的局部投藥導致活性藥物血液濃度之降低， 其可不利地影響藥物之、Λ、底 〇療效果。例如，由他紮羅汀酸之 局部投藥而獲得的他紮羅、、 又竹幻他糸羅/丁酸最高血液濃度常低於3〇 ng/ml 〇 仍而考慮的另一因素為接受類視色素處方的患者之體 重。例如，已確定RAR促效劑（諸如阿曲、;丁、依曲替醋及異 維曱酸）的生物利用度隨體重的降低而增加。對於該等類視 色素而言，當投藥特定全身性(例如，口服)劑量之藥物時， 生物利用度可視每個患者的體重而完全不同。 另外，由於某些前述類視色素於可接受或實質最佳或最 :治療活性下之必要劑量與可藥物相互作用相關聯，所以 酉師應忒考慮除類視色素之外患者是否還服用何種(若存 在），、匕藥物。與使用此等類視色素相關聯之藥物相互作用 95146.doc 200522935 通常具有重要的臨床意義。例如， 匕確疋異維甲酸可降低 與避孕藥共同投藥的乙絲雌二醇及块諾μ血液濃度，- 且阿曲汀可干擾微小劑量的黃體酮"小劑量口服避：丸 (minipill)，，製品的避孕效果。由 、 田已確疋在懷孕期間投藥類 視色素，其會干擾正常胚胎發育而導致胎兒畸形，所以此 具有特殊的臨床意義。 另一應該考慮的因素（尤其在痤瘡之治療中）為一特定類 視色素對患者皮脂分泌的影響。當類視色素（諸如，異維甲 酸)用於治療某些形態之痤瘡時，便會出現皮脂分泌的實質 減少。皮脂係由皮脂腺分泌，且為潤滑皮膚及塗覆毛髮的 化學複合油。事實上’出版之報導已將異維甲酸在治療座 瘡中之效能與其抑制皮脂腺活性的潛能相聯繫。尤其，此 等報導已推斷異維甲酸對皮脂腺的具有明顯降低之皮脂分 泌率（例如，具有大約90%)之顯著抑制作用的確為藉由^ = 甲酸來治療之重度痤瘡臨床反應中的主要因素。參看··

Geiger, J.M.; Retinoids and Sebaceous Gland Activity Dermatology，第 191卷，第 3〇5-31〇頁（1995);及—㈣j 寺人之 〇ral 13_cis Retinoic Acid is Superior to 9-cis

Retinoic Acid in Sebosuppression in Human Beings, J. Am Acad· Dermatology，第 34卷，第 513_515頁（1996)。減少皮 脂分泌可對皮膚狀態有害。例如，認為皮脂能提供自然調 節效應’保持皮膚光滑及柔軟，且保護皮膚免於乾燥、脫 皮及瘙瘪。

Chandraratna之美國專利5,089,509，其揭示内容之以引用 95146.doc •10- 200522935 方式王邛併入本文，該專利揭示了一組化合物，其可用於 治療痤瘡及其它皮膚病’諸如痤瘡、氏病、牛皮癣、 魚鱗癖、濕療、異位性皮炎及上皮癌，也可用於治療關節 炎及其它免疫失調症（例如，紅斑狼齋），促進創傷癒合、治 療乾眼症及逆轉對皮膚之陽光傷害效果。在由Chandraratna 所揭示的該等化合物中，包括稱為他紫羅；丁及他紮羅；丁酸 之化合物。該專利揭示：當類似類視色素的化合物用於治 療皮膚病％ ’般杈佳為局部投藥，可是在諸如治療重度 囊性痤瘡的特定情況下，亦可使用口服投藥。 另-相關專利為Firestone等人之美國專利第MAW 號，其揭示内容之以引用方式全部併入本文。❿如㈣專 利揭示了一種可用於活性劑（例如，他紮羅汀）之口服投藥的 躁囊系統’其具有較低水溶性及用於消除對活性劑最初在 胃腸道内溶解之需要的媒劑。Fi⑽。加等人之該專利揭 示：用於在健康受檢者内提供5.24_43ng/ml之間的他紮 羅π酸最高血液含量濃度的口服投藥之他紮羅汁可足以實 現對患者之座瘡的治療。

Chandraratna之專利或仏如㈣等人之專利均未特定揭 示任何所揭示之化合物(諸如，他紮羅汀及他紮羅汀酸)在減 少囊性痤瘡中之優勢(例如)以獲得囊性痤瘡減少的特定治 療’諸如中斷或停止或抑制囊性痤瘡的發展，減少或大體 上消除囊性痤瘡的-種或多種症狀，減少一種或多種囊性 痤瘡損傷的尺寸，減少囊性痤瘡損傷的數量，大體上或完 全治«性痤瘡等等。而且，兩專利均未特㈣示以特$ 95146.doc 200522935 血液濃度及/或特定時期來使用該化合物的優勢。此外，兩 專利均未特定揭示將該化合物以特定曰劑量及，或以特定 ，用於（例如）減少囊性座瘡（例如，如上文所述）的優勢。 17有利地提供以可得到預期治療效$而同時得到至少一 種二二皿處（諸如，例如相對於其它類視色素實質而言大體 f定或致之生物利用度、降低之藥物相互作用、降低 之副作用等等)的有效量向患者投藥類視色素之方法。 【發明内容】 已發現採賴視色素成份之新型治療方法。本方法涉及 向人*員及動物全身性（較佳為σ服 >投藥類視u 供所要之治療效果。 本方法可用於提供所要之治療效果，其包含(但不限 於）：座瘡之治療、（較佳）減少及預防，牛皮癖之治療及預 防’光害（Ph〇t〇damage)之治療及預防，皮膚角化異常之治 療及預防，癌症（例如，皮膚癌、前列腺癌m甲狀 腺癌頭及頸部癌症、結腸癌、急性早幼粒細胞性白血病、 皮膚T細胞淋巴瘤）之治療及化學預防，癌症前期的皮膚損 傷（例如’光化性角化病）之治療及預防，肺氣腫之治療及預 防，再狹窄之治療及預防’動脈硬化症之治療及預防，立 斑病變之治療及預防，子宮頸細胞病變之治療及預防，及 其它回應類視色素之病症。 、一般而言，本發明係針對用於向人類或動物提供所要之 治療效果的方法，其包括向人類或動物全身性（較佳為口服） 投藥治療有效量的選自活性類視色素劑、活性類視色素巧 95146.doc -12- 200522935 之前驅體及其混合物之類視色素成份。該所要之治療效果 有利地為投藥步驟之結果。 在一尤其有效之實施例中，該投藥可向人類或動物有效 地提供了大於30 ng/ml或大於40 ng/ml或大於45 ng/ml或大 於約50 ng/mi的活性類視色素劑之最高血液濃度。 在本發明之一態樣，該口服投藥步驟可在人類或動物胃 腸道内存在或不存在食物之狀況下向人類或動物有效提供 大體上均等的類視色素成份之生物利用度。 在本發明之另一態樣中，該口服投藥步驟可不考慮人類 或動物之體重而向人類或動物有效提供大體上均等的類視 色素成份之生物利用度。 在本發明之進一態樣中，該口服投藥步驟相對於以大體 上相同的口服投藥步驟（例如）在具有相似或大體上相同體 重的人類或動物中採用參考類視色素劑（例如，異維甲酸） 來替代類視色素成份，可不考慮人類或動物之體重而向人 類或動物有效提供更為恒定的類視色素成份之生物利用 度。 在本發明之另一態樣中，相對於採用參考類視色素劑（該 參考劑較佳選自泛RAR活性類視色素（諸如，異維曱酸、阿 曲>丁、依曲替酯、維甲酸等）及RXR活性類視色素（例如，貝 瑟羅丁等）），該全身性投藥步驟導致至少更低的副作用或至 少降低的副作用。 如本文中所使用術語”泛RAR活性類視色素”係指大體上 相等或非選擇性地影響RAR-α、RAR-β及RAR-γ的類視色 95146.doc -13- 200522935 素即就是，其中在每一RARa、RAI^RARy受體的類視 色素活性之間存在小於約5倍或小於大約1〇倍的差異。 在本發明之又一態樣，相對於在一相同的全身性投藥步 =中（例如）以有效提供相同治療效果的劑量來採用用以提 ^相同治療效果的參考類視色素劑而言，該全身投藥步驟 導致與共同投藥之另一治療劑(例如，在相同組合物或獨立 、、且口物中）之至少更低或降低的藥物相互作用。纟—實施例 中，該參考類視色素劑選自泛活性類視色素劑及可有效結 合至RXR之活性類視色素劑。 共同投藥之治療劑可包含（但不限於）：避孕藥、抗菌藥 物二抗真菌藥、抗寄生物藥、抗病毒素、抗組胺藥、解充 血藥、消炎藥、縮瞳藥、麻醉劑、鎮痛藥、螯合劑、抗腫 瘤藥、化療劑、抗高血壓藥、肌肉鬆弛藥、診斷劑及其混 合物中的一種或多種。 提供相同囊性痤瘡減少的參考類視色素劑之量的全身性或 在一尤其有效之實施例中，本發明包含採用類視色素成 份來治療囊性痤瘡的新型方法。本方法涉及向患有囊性座 =的人類或動物全身性（較佳為口服）投藥類視色素成份以 得到所要之治療效果，例如，囊性痤瘡之減少，諸如，中 斷或停止或抑制囊性痤瘡之進行，減少或大體上消除囊性 座瘡之-種或多種症狀，減少__顏多種囊性痤瘡損傷之 尺寸，減少囊性痤瘡損傷之數量，大體上或完全治癒囊性 痤瘡等，同時有利地減少或甚至大體上消除對自此投荜而 導致的皮脂分泌的影響。在—實施例中，相對於在使用可 95146.doc -14- 200522935 、服投藥步知中採用參考類視色素劑來代替該類視色素成 伤而。，該類視色素成份的全身性或口服投藥可有效提供 人類或動物皮脂分泌中更少之減少。 在減少或消除對皮脂分泌的抑制效果的優勢中，根據本 發明，相對於使用其它類視色素（諸如，異維甲酸、阿曲汀、 曲曰酉曰、維甲酸、貝瑟羅，;丁等）來治療囊性座瘡，還減少 I乾皮病（乾燥病）、脫皮（脫屑）及瘙癢的發生。此外，就先 耵使用異維甲酸來治療重度痤瘡（其明顯基於皮脂分泌之 體上減y )而a，對皮脂分泌具有降低之影響的有效治療 囊性痤瘡之本方法是出人意料的。 在另一態樣中，本發明係針對於減少（例如，本文其它地 方所述）人類或動物的囊性痤瘡（例如，重度囊性痤瘡）之方 法，其包括向患有囊性痤瘡的人類或動物全身性（較佳為口 服）投藥治療有效量之類視色素成份，該類視色素成份選自 活性類視色素劑、活性類視色素劑之前驅體及其混合物， 較佳為他紮羅汀、他紮羅汀酸、他紮羅汀衍生物、他紮羅 丁酸之其它前驅體、他紮羅汀酸衍生物及其混合物。 本發明之投藥（例如，口服投藥）步驟可有利地在人類或 動物體内有效提供了大於30ng/ml或大於4〇ng/ml或大於45 ng/ml或大於約50 ng/m卜且較佳大於約60 ng/瓜丨或大於約7〇 ng/ml或大於約80 ng/ml或大於約1〇〇 ng/瓜丨之活性類視色素 劑最高血液或血漿濃度。該所要之治療效果（例如，減少囊 性座瘡，如本文其它地方所述）可有利地作為該投藥步驟來 提供。 95146.doc -15- 200522935 如本文中所用，術語，，衍生物"係指自另一化合物或其它 物質衍生出的與之在結構上充分類似的、具有相同或相似 之有用性或效能的化合物或其它物質，例如，作為活性類 視色素劑或活性類視色素劑之前驅體。有用衍生物之實例 常包括（但不限於）化合物或其它物質之生物相容性鹽 '酯、 水合物等。 如本文中使用，術語"活性類視色素劑之前驅體”意為在 (例如）攝入或引入人類或動物體内之後可代謝、轉化或成形 為活性類視色素劑的化合物或其它物質。例如，因為他紮 羅汀及其-種或多種衍生物在攝入或引入人類或動物體内 之後可轉化為他紮羅汀酸、活性類視色素劑或他紮羅汀酸 之一種或多種衍生物（亦為活性類視色素劑），所以他紮羅汀 及他紮羅汀之一種或多種衍生物可認為係活性類視色素劑 之岫驅體。在某些狀況下，活性類視色素劑之衍生物可為 活性類視色素劑之前驅體及/或反之亦然。 在本發明之另一態樣中，相對於採用參考類視色素劑， 該全身性投藥步驟導致或在某些條件下執行以有效提供人 類或動物皮脂分泌之更少減少量。該參考類視色素劑較佳 選自例如異維甲酸之泛RAR活性類視色素，及例如貝瑟羅 汀等之RXR活性類視色素。使用一定量之一種參考類視色 素劑的全身投藥步驟可有效提供與本全身投藥步驟相同的 囊性痤瘡之減少量（例如，如本文其它地方所描述）。 在本發明之另一態樣中，類視色素成份選自對結合至或 激活RXR大體上無效的活性RAR劑或促效劑、對結合至戍 95146.doc -16- 200522935 激活RXR大體上無效的活性RAR劑或促效劑之前驅體及其 混合物。 在一實施例中，相對於在全身投藥步驟中以該RXR活性 劑之劑量採用有效結合至RXR之RXR活性類視色素劑來替 代類視色素成份，或者使用可有效提供相同治療效果（例 如’囊性痤瘡中相同減少量）之一定劑量之RXR活性劑，本 發明方法之全身投藥步驟可有效提供所要之治療效果，且 導致或在某些條件下執行以有效提供人類或動物皮脂分泌 中之更少減少量。 在本發明之進一步之態樣中，該類視色素成份選自可有 效地相對於RAR-α選擇性或甚至特定地影響（例如，啟 動）RAR-β及RAR-γ中之至少一者且較佳兩者的活性rar促 效劑、此等活性RAR促效劑之前驅體及其混合物。如本文 中所使用，術語，，選擇性地，，意爲當前有效之RAR促效劑、 RAR促效劑之前驅體及其混合物相對於RAR_a可更有效 地、較佳至少約10倍或約100倍至約1〇〇〇倍或更多地影響 RAR-β及RAR-γ中之至少一者且較佳兩者。相對於在使用一 疋里乏活丨生或大體上非選擇性RAR類視色素劑來提供相同 治療效果（意即，相同的囊性座瘡之減少）的全身投藥步驟中 採用泛活性或大體上非選擇性RAR類視色素劑來替代類視 色素成h 4王身投藥步驟可有效提供所要之治療效果（例 如，囊性痤瘡之減少），且在有效導致或提供更少的人類或 動物皮脂分泌減少之條件下進行。 本方法有利地提供，如本文中其它地方所描述，囊性痤 95146.doc -17- 200522935 瘡之大體上之減少。較佳地，提供至少約60%或至少約70% 或至少約80%或至少約85%或至少約90%的囊性痤瘡之減 少，且具有更少的皮脂分泌之減少，如本文其它地方所描 述。 投藥，例如，全身性（較佳口服）投藥當前有效之類視色 素成份常超過約1週、較佳超過約4週、或超過約6週、或超 過約12週或超過約20週之時期。類視色素成份之日劑量可 在很大範圍内變化。在一實施例中，至少約0.75 mg或至少 約1 mg或至少約1.5 mg或至少約3.0 mg或至少約5 mg或約6 mg或更多的類視色素成份以每日為基礎而投藥至人類或動 物。在一實施例中，該日劑量有利地在約1 mg至約6 mg類 視色素成份之範圍内。 在一非常有用之實施例中，投藥步驟包括向人類或動物 口服投藥包含類視色素成份之膠囊，例如，硬凝膠膠囊或 軟凝膠膠囊。根據本發明的有效之膠囊系統包括Firestone 等人之美國專利第6,248,354號中所揭示之膠囊系統。 Firestone等人揭示了膠囊，例如軟凝膠膠囊，其具有以下 填充調配物： 濃度(mg/膠囊） 成份 官能 0.7 mg軟凝膠膠囊 0.2 mg軟凝膠膠囊 (9096X) (9154X) 填充調配物： 他紮羅汀 活性 0.70 0.20 丁基化羥基苯甲&INF 抗氧化劑 0.05 0.05 山梨糖醇單油酸酯NF 乳化劑 5.0 5.0 聚山梨醇酯80 NF 輔助乳化劑 0.25 0.25 中鏈三甘油酯EP 親脂性媒劑 94.0 94.5 95146.doc -18· 200522935 ®然’其它調配物可有效用於口服投藥當前有效之類視 色素成份。同樣，包含當前有效之類視色素成份之調配物 可根據（例如）該組合物之全身性投藥模式來選定或選擇。例 如，但不限於，用於口服投藥、經過皮膚投藥、直腸（栓劑） 投藥、注射投藥及其它非口服投藥之調配物有利地分別具 有不同的化學組份。此係為了提供具有高度合適特性之調 配物以便利所選之投藥模式。可採用用於相同投藥模式之 不同調配物，例如，以便有效或更加有效地滿足患者及/或 相關應用之需求及/或要求。例如，但不限於，用於口服投 藥之調配物可為包括軟膠囊、硬膠囊、粉劑（powers)、藥丸、 樂片、液劑、糖漿、酒劑及其類似物及混合物或組合物之 形態。 根據本發明有效之類視色素成份之選擇可直接利用習知 的測試及/或檢定來實現，諸如，此項技術中所熟知的轉移 活化檢定，其陳述於Evans等人的美國專利第5,217,867號； 第5,262,300號；第5,310,662號；及第5,906,920號中，其以 引用方式全部併入本文。此等測試及/或檢定而無需過度的 實驗即可鑑別合適的有效類視色素成份。 本文所描述之每一個特徵及兩個或兩個以上此等特徵之 每一種組合均包含於本發明範圍之内，限制條件為包含於 此組合物之特徵並非彼此不一致。 本發明之此等及其它態樣及優勢陳述於以下詳細描述、 實例及申請專利範圍中。 【實施方式】 95146.doc -19- 200522935 本方法採用特定類視色素成份來提供所要之治療效果， 尤其當全身性（例如，口服）投藥時，提供至少一所要之治療 效果，且有利地引起下列效果中之一者或多者：相對於（例 如）全身性投藥可有效提供相同治療效果或多種效果的參 考類視色素劑而言的降低之副作用、降低之藥物相互作 用、增加之及/或大體上恒定或一致之生物利用度及其類似 效果。 在一實施例中，本方法提供：當前較佳類視色素成份之 生物利用度（當口服投藥時）相對或大體上不受患者胃腸道 (例如’上月腸道）中存在/不存在食物之影響。 在一極為有效之實施例中，不考慮人類或動物是否大體 上同時攝取食物或接受治療的人類或動物何時最後進食或 正在進食，在不同時間重複該投藥步驟。本發明之此特徵 提供關於在何種條件下投藥類視色素成份的大體上之靈活 性。需要更少的限制以便大體上簡化開設處方及投藥該類 視色素成伤之方案。根據本發明之此一更靈活或具有更少 限制之方案使該方案具有增強之患者順應性。此係本發明 之一大體上之優勢。 類視色素成份之生物利用度對存在或不存在食物的降低 之依賴ι±使得3亥投藥步驟在人類或動物大體上同時攝取 艮物下貝靶至少一次，且在人類或動物未大體上同時攝取 艮物下實施至少一次，例如，每次均達到大體上相似之藥 物血液濃度。 在一實施例中，本發明提供了一種方法，其中特定類視 95146.doc -20- 200522935 色素成份之生物利用度（當口服投藥時）相對不受患者體重 之影響。例如，當前有效類視色素成份之口服投藥可不考 慮患者體重而有利地達到大體上相等的藥物生物利用度， 例如，基於人類藥物動力學參數最高濃度（Cmax)及濃度_時 間曲線（AUC)下區域，或相對於其它或參考活性類視色素劑 (例如，異維甲酸，其生物利用度大體上受患者體重之影響） 更恒定或更一致的藥物生物利用度。本方法之不考慮體重 特徵的大體上相等或更加恒定或一致的生物利用度向治療 醫生提供了大體上靈活性及大體上消除考慮患者體重而調 整劑量之顧慮。可不考慮患者體重來開出單一劑型（其為具 有單一固定或標準量的類視色素成份量之劑型）。本發明之 ”單一劑量’’特徵可導致更簡單及直接然而有效的、具有更 佳患者順應性之治療方案。使用本發明亦可提供額外益 處，諸如，增強之治療受益及降低之副作用發生率及/或嚴 重性。 本口服投藥步驟有利地不考慮人類或動物的體重而向人 類或動物有效提供該類視色素成份之更恒定或更一致的生 物利用度或大體上相等的生物利用度。 例如’當將包含類視色素成份之相同特定治療量的某些 劑型在相同時間量内投藥至具有不同體重的人類或動物 (例如，從約40 kg至約130 kg之變化）時，本方法之全身性（較 仏口服）投藥步驟不考慮人類或動物的體重而向人類或動 物較佳有效地提供相差小於約70%、較佳小於約50%、更佳 小於約30%且更佳小於約15%的類視色素成份之生物利用 95l46.doc -21 - 200522935 度。相對於使用各種可購得之口服類視色素（例如，異維甲 酸、貝瑟羅汀及阿曲汀），類視色素成份之生物利用度關於 患者體重之此相對獨立將有利地增加。 為了此應用之目的，藥物之生物利用度可基於最高血液 濃度（cmax)之人類藥物動力學參數及血液濃度-時間曲線 (AUC)下之區域。例如，若藥物顯示出缺乏如美國食品及藥 物管理局所定義之食物影響，則稱藥物在禁食狀態（意即，· 禁食（無食物）8-10小時之後）及在進食狀態（意即，在患者食. 用高脂肪餐之後的30分鐘内向患者投藥）具有大體上相等癱 的生物利用度。例如，當在禁食狀態及進食狀態口服投藥 時’或當向不同體重的患者口服投藥時，若一藥物顯示大 體上相同Cmax及AUC，則顯示該大體上相等的生物利用度。 判定活性類視色素成份之生物利用度之一方法係比較當 在存在（進食狀態）及不存在（禁食狀態）食物時服下、或當由

不同體重之患者服下之該相同類視色素成份之及AUC 值右Cmax及AUC之值大體上相同，例如，在進食及禁食 · 狀態下或在不同體重的患者中，或者若該等值相對於參考 · 活性類視色素劑（諸如，異維甲酸其生物利用度大體上受存 在或不存在食物或者體重之影響）更為恒定，則稱該活性類 視色素成份相對於參考類視色素劑而言在存在或不存在食 物、或不考慮體重下具有更為恒定的生物利用度，或者在 存在或不存在食物，或不考慮體重下具有更為一致的生物 利用度。 在一實施例中，若不考慮該類視色素成份是否在存在或 95146.doc -22- 200522935 不存在食物下（在進食或禁食狀態）投藥或投藥至具有從約 40 kg至約130 kg變化之不等體重之諸多患者（所有患者在 相同的投藥情況及條件下服用相同劑量的類視色素成 份），Cmax& AUC大體上相同，則稱該類視色素成份具有大 體上相等的生物利用度，例如，在約15❶/〇内或在約3〇%内或 在約50%内。 本方法之大體上食物/藥物生物利用度或吸收獨立性使 患者具有大體上之靈活性及大體上消除劑量應在進食之 前、一起或之後投藥之顧慮。另外，因為該藥物之生物利 用度大體上不受體重之影響，所以醫生在治療患者時可更 為靈活’且在判定劑量時無需考慮體重。 在一實施例中，包含用於向複數個具有不同體重之人類 或動物和:供所要之治療效果、較佳相同的治療效果的方 法。5亥荨方法包含提供複數種劑型，如本文中所述，其每 一者均具有相同治療有效量之類視色素成份。將相同數量 之劑型在相同時間量内口服投藥複數個人或動物之每一 者。此口服投藥向荨複數個人或動物中之每一者提供所要 之治療效果。另外，如本文中所述，此口服投藥向複數個 人或動物中之每一者提供類視色素成份之大體上相等的生 物利用度或更為恒定或一致的生物利用度。 在一實施例中，單一劑型，意即具有單一固定或標準量 之類視色素成份之劑型，可不考慮患者體重而開處方。 此等特徵中之一者或兩者，例如，不考慮體重而開處方 及使用單一劑型，及獨立於進餐（意即，有或無食物）自由服 95146.doc -23- 200522935 樂，可導致更為簡單、具有更少限制且直接而有效的具有 更佳患者順從性之治療方案。 相對於使用各種可購得口服類視色素，例如，異維甲酸、 、乂、准/丁及阿曲，丁（其全部展現歸因於體重及/或存在/不存 在艮物的大體上之變化），根據本發明而使用之類視色素成 伤生物利用度之不考慮體重及存在或不存在食物的相對獨 立性可有利地增加。 · 、 身丨生（車又彳土 口服）投藥步驟有利地不考慮體重及存在· 或不存在艮物（例士口，在人類或動物的上胃腸道内）而向人類 φ 或動物有效提供更為恒定之生物利用度或大體上相等的類 視色素成份生物相容性。該投藥步驟有利地不考慮體重及 在人類或動物中存在或不存在大體上未消化的食物或部分 消化的食物（例如，在人類或動物的上胃腸道内）而向人類或 動物有效提供更為恒定生物利用度或大體上相#的類視色 素成份生物相容性。 如本文所述，相對於其它類視色素劑，該投藥步驟進一 步有效減少及/或消除與例如共同投藥之治療成份或藥物 之物質之一或多種不利相互作用，及/或導致一或多種副作 用的降低之發生率及/或嚴重性。此等降低之副作用及/或藥 物相互作用有助於使用根據本發明之類視色素成份以有效 提供所要之治療效果而不會使患者經受先前與類視色素活 性劑相關聯之副作用或嚴重副作用，及/或降低患者經受一 或多種有害藥物相互作用之風險的顧慮。 根據本發明可降低嚴重性或大體上消除之副作用包含， 95146.doc -24- 200522935 但不限於··代謝性及營養性副作用、整體副作用 副作用、血液及淋巴系統副作用、消化系統副作用/泌 副作用、心血管副作用、神經系統副仙、神經病風= 用、典型類視色素毒性副作用、呼吸系統副作用、 作用、胃腸道副仙、泌尿系統副作用及類似副作用 以下為根據本發明可減輕的副作用之更特定之實例。 典型類視色素毒性：此副作用類似於服用高劑^維生 之患者的副作用’J•包含頭痛、發燒、皮膚黏膜乾燥：、： 痛、反胃Λ區吐、皮療、黏膜炎、搔瘍症，增加之發汗、二 覺障礙、眼部病症、充頭症、皮膚變化、視覺靈敏度變化' 骨炎及視野缺陷。 RA APL症候群：其特徵為發燒、呼吸困難、重量捭加 射線照相肺部渗透及胸膜或心、包膜積n錢群偶^伴 有心肌收縮性減弱及偶發低血壓且觀測到具有或不具有伴 隨性白細胞增多。 整個身體（Body as a Whole): _般病症包括不適感、振 寒、出血、感染、周圍水腫、疼痛、胸部不適、水腫、散 =性灰官内凝血、體重增加、注射部位反應、厭食、體重 降低、肌痛、腰痛、蜂窩織炎、面部水腫、液體不平衡、 面色蒼白、淋巴病症、酸中毒、體溫過低及腹水。 么呼吸系統病症：包含上呼吸道病.症、呼吸困難、呼吸機 月匕不王、胸膜積水、肺炎、痰鳴、呼氣哮鳴、下呼吸道病 症肺。卩滲透、支氣管哮喘、肺部水腫、喉水腫及未指明 之肺部疾病。 95146.doc -25- 200522935 耳部病症··通常報導耳部病症，亦報道耳痛或耳内有發 脹感。觀測到聽力損失或其它未指明之耳病具有罕見不可 逆轉聽力損失的報導。 胃腸道（GI)病症：包含GI出血、腹痛、其它胃腸道病症、 腹瀉、便秘、消化不良、腹脹、肝脾大、肝炎、潰瘍及未 指明的肝病症。 心血管及心率及心律副作用··心律不齊、臉紅、低血壓、 回血壓、靜脈炎、心力衰竭、心搏停止、心肌梗塞、心臟 擴大、心雜音、局部缺血、突然發作、心肌炎、心包炎、 肺部南血壓及二級心肌病。 中樞及周邊神經系統病症及神經病學副作用：頭暈、咸 兔異$、焦慮、失眠、抑營症、錯亂、腦出血、顧内高血 壓、激動、幻覺、步態異常、認識不能、失語症、姿勢保 持不能、小腦水腫、小腦病症、痙攣、昏迷、CNS抑營症、 構音障礙、腦病、面癱、半身不遂、反射減退、控制力減 弱、無光反射、神經反應、脊髓病症、震顫、腿無力、意 識不清、癡呆、健忘、嗜睡及言語遲鈍。 泌尿系統病症：腎機能不全、排尿困難、急性腎衰竭、 尿頻、腎小管壞死及前列腺擴大。 口服類視色素之使用牽涉嚴重的神經病學副作用，諸 如，抑鬱症，包含但不限於，重度及/或慢性抑鬱症，例如， 導致自殺想法、自殺企圖及甚至自殺。當根據本發明口服 投藥時，當前有效之類視色素成份提供所要之治療效果@ 時大體上減少一或多種此等重度神經病學副作用之嚴重十生 95146.doc -26- 200522935 及/或發生率。 根據本發明而降低嚴重性或大體上消除之藥物相互作用 包含藥物與避孕藥的相互作用，諸如，其中降低避孕藥效 果的相互作用。❹，已確定某些類視色素，諸如，阿曲 汀，可干擾微劑量黃體酮製品的避孕效果。相對於在不存 在貝細丁之狀況下投藥三苯氧胺之患者體内之三苯氧胺 血槳濃度’將貝瑟羅ί丁與三苯氧胺（抗乳腺癌藥物）共同投藥 導致患者體内血漿中三苯氧胺濃度降低。此藥物相互作用 係由Ρ450 3Α4誘發而導致。基於此已知之相互作用，貝瑟 羅汀（一種RXR活性劑）可增加新陳代謝速率且減少由藉由 Ρ450 3Α4(包含激素避孕藥）代謝之其它物質的企聚濃度。 如本文中所述，可使用之尤其相關之避孕藥包括包含一 或多種激素、一或多種激素衍生物或其混合物之避孕藥， 諸如，基於雌激素之避孕藥、基於黃體綱之避孕藥及其類 似物。如本文所述之可使用的避孕藥包括，但不限於：炔 祐酮、乙炔基雌二醇、炔諾肟酯、左炔諾孕酮、去乙醯基 炔諾肟酯及其混合物中的一或多種。根據本發明，預期使 用的某些知名品牌避孕包括，但不限於·· 〇rth〇_N〇vunl⑧及 Ortho TriCyclen® 〇 大體上不受當前有效化合物之共同投藥影響的其它物質 實例為消炎藥，諸如可的松、氫化可的松、氫化可的松酯 類、倍他米松（betamethasone)、地塞米松、地塞米松碟酸 鈉、強的松、甲強龍、甲羥松、氟甲龍、波尼松龍、波尼 松龍填酸鈉、去炎松、消炎痛、舒林酸、其鹽及其相應的 95146.doc -27- 200522935 硫化物、其類似物；非類固醇消炎物質，諸如乙醯水揚酸（阿 司匹林）、消炎痛、雙氯芬酸、菲諾普芬恩（fen〇profln)、酮 咯酸胺基丁三醇、二氯苯胺苯乙酸鈉、舒洛芬及其類似物； 抗微生物劑包含抗菌劑及抗真菌劑，諸如，四環素類、胺 基糖苷類、萬古黴素、頭孢菌素、磺胺類藥、洛力啶 (loridine)(頭孢利定）、氯黴素、氯林可黴素、胺丁卡黴素、 托普黴素、甲氧苯青黴素、林肯黴素、苯唑青黴素 (oxycillin)、青黴素、兩性黴素b、多黏菌素b、頭孢菌素家 族劑、胺比西林、桿菌肽、羧苄青黴素、賽佛洛新 (cepholothin)、黏菌素、紅黴素、鏈黴素、新黴素、乙醯磺 胺、硝酸銀、磺胺異嘧唑及二醇胺，乳胺抗生素諸如， 頭 西丁 n 甲酸基嗟炸徽素（n-formamidoylthienamycin) 及其匕噻烯Μ素衍生物、四環素類、氯黴素、新黴素、羧 苄青黴素、黏菌素、青黴素G、多黏菌素Β、萬古黴素、頭 孢坐林、頭孢利疋、琪朋法密新、短桿菌 肽、桿菌肽及磺胺類藥、胺基糖苷類抗生物素，諸如，慶 大黴素、卡那黴素、丁胺卡那黴素、紫蘇黴素及托普黴素， 奈啶酸及其類似物諸如，諾氟沙星及抗微生物組合物氟丙 月女I /戊e酮、硝基糖腙、制黴菌素、氟胞嘧啶、遊黴素及 咪康唑、氟化奎啉嗣類、其類似物等；抗寄生物化合物及/ :抗原生動物化合物諸如，雙氫除蟲菌素、乙嘧啶、三磺 ά σ疋（tnsulfapichrmdme)、氯林可黴素及皮質類固醇製品 等；具有抗濾過性病原體活性之化合物諸如，無環鳥*、 5蛾2脫氧尿苦（IDU)、腺苦阿拉伯糖苦（A}、三氣胸 95146.doc -28- 200522935 苷、干擾素及干擾素-誘導劑諸如，聚i:c、疱療淨、三ι尿 苷、阿糖腺苷（阿糖胞苷）、無環鳥苷（無環鳥嗓吟核苦）、丙 氧鳥苷、乙嘧啶、三磺嘧啶-2、氣林可黴素、制黴菌素、 氟胞嘧啶、遊黴素、咪康唑及哌嗪衍生物例如，乙胺σ秦及 其類似物。 大體上不受當前有效化合物之共同投藥影響之其它物質 實例為NMDA拮抗劑、抗組胺劑及解充血劑，諸如，π比拉 明、氣苯吼胺、四氫唾琳、安他唑啉、其類似物等；組胺 釋放之肥大細胞（mast-cell)抑制劑，諸如色甘酸、縮瞳藥及 抗膽驗能藥諸如二乙氧磷醯硫膽鹼、毒扁豆鹼水揚酸鹽、 二異丙基氟磷酸酯、腎上腺素、二特戊醯腎上腺素、蛾化 新斯的明依可赛酯（echothiopate)、溴化德麼卡裏 (demecarhn)、氣化胺基甲蕴膽鹼、醋甲膽鹼、胺甲醯甲膽 驗其類似物等；散瞳劑，諸如阿曲菲嗯（atr〇phine)、後馬托 品、東莨菪鹼、羥化苯丙胺、麻黃素、古柯鹼、托品醯胺、 笨腎上腺素、環戊通、OXyPhenonium、優卡托品及其類似 物；腎上腺素促效劑及/或拮抗劑諸如，腎上腺素及腎上腺 素錯合物，及前藥及其類似物；碳酸酐酶抑制劑，諸如， 乙醯唑胺、二氣苯碘胺、2_(對羥苯基）_硫代噻吩-磺醯胺、 6-羥基-2-苯幷噻唑磺醯胺、6_特戊醯氧_2_苯幷噻唑磺醯胺 及其類似物；麻醉劑，諸如依替卡因、古柯鹼、丁氧普魯 卡因、二丁卡因氫氣化物、達克羅寧氫氯化物、納依卡因、 芬那卡因氫氣化物、皮珀羅卡因、丙氧苯卡因氫氣化物、 四卡因氫氯化物、已卡因、丁派卡因、利多卡因、甲旅卡 95146.doc -29- 200522935 □丙胺卡口及其類似物；眼科診斷劑諸如，⑷用於檢查 im t n例如螢光素鈉’（b)用於檢查結膜、角膜及 淚器之藥』諸如螢光素及玫瑰紅，及⑷腎上腺素、阿托 品、經化苯丙胺等；在外科中用作辅劑的眼劑，諸如心膜 凝乳蛋白酶、透明質酸酶及其類似物；螯合劑，諸如乙二 fee四乙CEDTA)、去鐵胺及其類似物；免疫抑制劑及抗代 謝物，諸如甲胺蝶呤，環鱗酿胺、6僅基嗓吟、味唾硫嗓 呤及其類似物；及上述藥劑之組合物，諸如抗生素/消炎藥 組合物，例如新黴素硫酸鹽與地塞米松磷酸鈉之組合物， 及其類似物。 大體上不叉當前有效化合物之共同投藥影響的其它物質 的實例為··有絲分裂劑，諸如匹魯卡品、乙醯膽驗氣化物、 異氟磷、地美溴銨（demacarium)、二乙氧磷醯硫膽鹼碘化 物、一乙氧膦醯硫膽鹼硪化物、卡巴可、毒扁豆鹼、腎上 腺素及鹽諸如腎上腺素異戊酯氫氣化物，及二氯笨碘胺、 乙醯唑胺、美舍唑咪及其類似物；抗白内障及抗糖尿病視 網膜炎之物質，諸如酸醣還原酶抑制劑，諸如托瑞司他 (tolrestat)、賴諾普利（nsinopril)、依那普利…仙丨叩㈠丨）及斯 泰第爾（statil)及其類似物；硫醇交聯物質’·抗凝結物質， 諸如’組織血漿酶原激活劑、尿激酶及鏈激酶及其類似物； 抗組織損害物質，諸如過氧化物岐化酶、蛋白質及核酸， 諸如單及多株抗體、酶（enyzmes)、蛋白質激素及對其進行 編碼之基因、基因片斷及質體及其類似物；睫狀肌麻痹及 月文目里劑，諸如阿托品、環膝（cyclogel)、東莨菪驗、後馬托 95146.doc -30- 200522935 品托品酿胺及其類似物。 大體上不受當前有效化合物之共同投藥影響之其它物質 的貫例為：抗腫瘤物質，諸如抗腫瘤藥、化療劑及其醫藥 上可接受之鹽類，例如甲醯四氫葉酸、抗代謝藥、巯基 嘌呤、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、蒽環黴素、阿黴素、道諾 破素、米托蒽i昆（mitoxantrons)及其類似物。亦包含博來黴 素、亞石肖基腺，例如，亞石肖基脲氮芥（BCNU)、甲基节肼、 芬克裏太（vincriotine)、噻替派、氟羚甲基睾丸素、長春鹼、 依託泊武、達卡巴嗓（decarbazine)、左旋咪唾、藥薯、絲裂 Μ素C、鏈脲黴素及其類似物；喜樹驗（cpt)藥物；雌激素 受體拮抗劑；抗癌物質，諸如甲胺蝶呤、阿黴素、博來黴 素、去炎松、絲裂黴素、順麵、長春新驗、長春鹼、放射 菌素D、阿糖胞苷、比生群、CCNU、活化環磷醯胺、DTIC、 ΗΜΜ、美法侖、光神黴素、甲基苄肼、VM26、VP16、三 笨氧胺及其類似；除了先前揭示之免疫調節劑之外的免疫 调節劑’及生物癌症治療劑，諸如ρ53基因、抗體、干擾素、 因特盧肯（interluken)、造血生長因子、腫瘤壞死因子、含 有运傳物質之基因治療劑及其類似物。 在一有效實施例中，該全身性（較佳口服）投藥可有效提 供活性類視色素劑在人類或動物中之大於30 ng/ml、較佳大 於40 ng/ml或大於約45 ng/ml或大於約60 ng/ml或大於約70 ng/ml或大於約80 ng/ml(例如大於約1〇〇 ng/ml的最高血漿 或血液濃度）。當然，活性類視色素劑在人類或動物血液中 的濃度應為治療上有效，且應少於會引起實質傷害或對患 95146.doc -31 - 200522935 者有毒的量。由於根據本方法之副作用及/或藥物相互作用 之發生率及/或嚴重性之減少，所以增加當前有用類視色素 成份之最高血液濃度，相對於參考類視色素劑之最高血液 濃度，可為人類或動物的治療優勢而仍致使降低副作用及/ 或藥物相互作用的風險。其為本發明之重要優勢。 物質（例如，類視色素）在血液中之濃度可使^液相層析一 質譜-質譜儀（LC-MS/MS)來判定。在醫藥應用中，通常係根 據血漿濃度而非整體血液濃度來報道藥物濃度。因此，為 了此應用之目的，參考"血液濃度”可理解為意為，，血漿濃度"。 該全身投藥有利地包含㉟了向人類或動物局部投藥類視 色素成份以外之步驟。較佳地，儘管並非具有排他性，'該 投藥包括選自由以下步驟組成之群中的一步驟：向人類或 動物口服投藥該類視色素成份、向人類或動物經皮膚投藥 該類視色素成份、向人類或動物靜脈内投藥該類視色素成 份、向人類或動物皮下投藥該類視色素成份、向人類或動 物肌肉内投藥该類視色素成份、向人類或動物腹膜内投藥 该類視色素成份、向人類或動物經直腸投藥該類視色素成 份組成的組，類似投藥步驟中之一或多個及其組合。在一 極為有效之實施例中，該投藥包括全身性（較佳口服）向人類 或動物投藥該類視色素成份。在將該類視色素成份全身性 才又藥至人類或動物（例如）以治療相同病症之同時或在此期 間，有利地不將該類視色素成份以有效治療患者之病症的 里局部投藥至該人類或動物之皮膚。 在一實施例中，相對於向人類或動物局部投藥相同量的 95146.doc -32- 200522935 類視色素成份，該全身投藥步驟有效提供活性類視色素劑 在人類或動物中增加之血液濃度。 該類視色素成份較佳包括活性類視色素劑及/或活性類 視色素劑之前驅體’其有效地相對於RAR-α選擇性地且甚 至特定地影響，例如結合至及/或激活及/或抑制激活及/或 阻斷RAR-β及RAR-γ中的至少一者。 如本文中所使用，術語”選擇性地”或”更為選擇性地，，係指 活性類視色素劑相對於RAR_a影響RAR-β及RAR-y的能 力。在一較佳貫施例中，當前有效之活性類視色素劑對 RAR-β及RAR-γ影響比對RAR_a之影像高出至少約$倍、至 少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約1〇〇倍、或約 1000倍。術語”特定地”係指活性類視色素劑影響rar_p& RAR-γ而非大體上影響、或較佳非以可察覺之方式影響以 之能力。 在-實施例中，該類視色素成份包括活性類視色素劑或 活性類視色素劑之前驅體，其有效地相對於RAR_a選擇性 地或甚至特定地影響rar_PmAR_y兩者。該類視色素成份 有利地包括活性類視色素劑或活性類視色素劑之前驅體， 其有效地相對於RAR_a選擇性地或甚至特定地激活或抑制 激活或阻斷RAR-β及RAR_y中的至少一者或兩者。在—實施 例中，該類視色素成份包括活性類視色素劑或活性類= 素劑之’其有效地相對於RAR_a選擇性地或甚 定地激活RAR-β及RAR-Y中的至少一者或兩者。 、 儘管本發明可適用於多種類視色素成份，諸如，具有讀 95146.doc -33· 200522935 拮抗劑活性及RAR反向促效劑活性之活性類視色素劑或活 性類視色素劑之前驅體，但本發明尤其可有效用於包括具 有RAR促效劑活性之活性類視色素劑或活性類視色素劑前 驅體的類視色素成份。 在一有效之實施例中，該類視色素成份包括具有相當大 程度之水溶性的活性類視色素劑。例如，活性類視色素劑 可比異維甲酸更可溶於水，或可在人類或動物體内轉化（例 如，代謝性地轉化）為具有相當大程度之水溶性的活性類視 色素刎例如，轉化為比異維甲酸更可溶於水的活性類視 色素劑。以此方式，有可能設計活性類視色素劑以避免使 活性劑跨越脂質障壁，諸如，血腦障壁及視網膜_血液障壁。 有利地，該類視色素成份包含大體上非有效地結合至或 激活或阻斷RXR之活性RAR配位基，及/或大體上非效地結 合至或激活或阻斷RXR之活性RAR配位基之前驅體。 廣義上而言，例如，利用習知及熟知技術，例如，但不 限於，前述專利（其每一者之以引用方式全部併入本文）中所 4田述之4專技術，可測試任何化合物之活性。一旦化 合物經判定具有合適的RAR活性，則可將其投藥至測試動 物，諸如，同時攝取食物及未同時攝取食物，例如，處於 進食及禁食狀態，及/或適當監控體重，及/或適當監控藥物 相互作用及/或副作用及/或關於減少囊性痤瘡之效能。對此 才又蕖及/或I控之結果與施用參考類視色素劑之測試動物 之類似投藥及/或監控之結果進行比較，可判定該化合物根 據本發明該化合物是否有效。 95146.doc -34- 200522935 在本發明之其它態樣中，可使用習知及熟知之測試程序 對（例如）來自化合物篩選庫（screening library)之一或多種 化合物（已知已藉由使用習知及熟知技術對其進行測試或 經測試、且發現其具有有效RAR活性）個別地或整體地進行 RXR活性測试。參見，例如，前述Evarls等人之專利，尤其 為美國專利5,906,920。 了 k擇大體上無RXR活性之化合物以用於進一步測試。 根據本發明之一或多個態樣，具有所要之RAR活性且大體 上無RXR活性之化合物係有效的。 了採用其匕热知及直接測試方法及/或檢定來判定RAR 活性化合物對RAR-cx、RAR_p&RAR_Y之選擇性或特異性。 例如，使用習知及熟知檢定，例如如尺卜匕等人的美國專利 第5,776,699號（其揭示内容以引用方式全部併入本文）及/或 則述Evans等人的專利中所述，可判定化合物對RAR_a、 RAR-β及RAR_Y之選擇性或特異性。基於此等檢定之結果， 吾人可判定化合物根據本發明之一或多種態樣是否為有效。 可藉由全身性（較佳口服）向一處於進食及禁食狀態的動 物投藥該化合物並比較藥物動力學之資料，或向許多呈有 不同體重的動物投藥該化合物並比較藥物動力學之資料， 或藉由向一動物(或動物系列)投藥該化合物並監控副作用 及/或存在或不存在與物質（例如，共同投藥之治療成份）之 :互作用及/或監控關於減少囊性痤瘡之效能，來進一步證 實任何化合物根據本發明是否為有效。 ^何〖月況下T使用習知及熟知技術來實現對根據本 95146.doc -35- 200522935 發明哪種化合物為有效之判定，而無需過度的實驗。 製造較佳類視色素成份之結構及方法之若干實例提供於 美國專利第5,776,699號，美國專利第5,958,954號，美國專 利第5,877,207號及美國專利第5,919,97〇號中，其皆以引用 方式全部併入本文。諸多下列化合物包含於該等專利之一 或多者中。 本發明中有效之類視色素成份包括下列式Ϊ化合物

其中X為S、〇或NR=(其中為氫或低碳烷基）；R為氫或低 碳烷基；A為吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基或 吡嗪基；η為0-2 ;且B為Η，-COOH或其醫藥上可接受的鹽、 酯或酿胺，-CHWH或者醚或酯衍生物、或_ch〇或乙縮醛 衍生物、或-CORi或縮酮衍生物，其中Rl為十CH2)mCH3(m 為 0-4)。 式I之化合物可藉由在碘化亞銅& Pd(PQ3)2Cl2或相似錯 合物之存在下使式II之化合物與式ΠΙ之化合物反應而製 得。式II及式III之化合物如下··

式III 其中X=為鹵素，較佳為I; η及A同於上文所定義；且B為Η、 或受保護之酸、醇、醛或酮，得到對應的式I化合物。 95146.doc -36- 200522935 或者，亭I化合物可藉由在Pd(PQ3MQ為苯基）或類似錯合 物之存在下使式iv之辞鹽與式m之化合物反應而製得。

式IV

得到對應的式I化合物。 此外’式I化合物可藉由同系化式V之化合物而製得。

式V

其中 η為0-1以得到式I之酸；或 將式I之酸轉化為鹽；或 形成酸加成鹽；或 將式I之酸轉化為酯；或 將式I之酸轉化為醯胺；或 將式I之酸還原為醇或 醛；或 將式I之醇轉化為醚或 西旨；或 將式I之醇氧化為醛；或 將式I之駿轉化為縮酸；或 將式I之酮轉化為縮_。 本文使用之術，吾” g旨”係指且涵蓋屬於該術語在有機化學 95146.doc -37- 200522935 中通常所用之定義的任意化合物。其中A為-COOH，此術語 涵蓋自以乙醇對此官能基之處理所得之產物。其中酯係衍 生自A為-CH2OH之化合物，該術語涵蓋式_CH_200CR之化 合物，其中R為任一經取代或未經取代的脂族、芳族或脂族- 芳族基團。 較佳之酯衍生自具有約1 0或更低碳原子之飽和脂族醇或 酸、或具有約5至約10碳原子之環或飽和脂族環醇及酸。尤 其較佳之脂族酯係衍生自低碳烷基酸及乙醇。此處，及別 處所用之低碳烷基係具有1至約6個碳原子。苯基或低碳烷 基苯基酯同樣為較佳。 醯胺具有典型地與有機化學中之術語一致的意義。在該 情況下，其包含未經取代的醯胺及經所有經脂族及芳族單 及雙取代之醯胺。較佳之醯胺係經單及雙取代之驢胺，其 讨生自具有約1 0或更低$反原子之飽和脂族基或具有約5至 約10碳原子之環或飽和脂族環基。尤其較佳之醯胺係衍生 自低兔烧基胺之醯胺。同樣較佳的係衍生自苯基或低碳烧 基苯基胺之經單及雙取代的醯胺。未經取代醯胺亦為較佳。 縮盤及縮酮包含式-CK之基，其中κ為（-〇R)2。此處，R 為低碳烷基。K亦可為-ORiO-，其中1係具有約2至約5碳 原子之直鏈或分支鏈低碳烷基。 可為具有能形成此鹽之官能度（例如，酸胺官能度）之化 合物製備醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受的鹽可為任何 保持母體化合物活性、且不會對其投藥之受檢者及其所投 藥之病情（context)產生任何大體上或顯著地有害或不利影 95146.doc -38- 200522935

該鹽可衍生自任何有機或無機酸或鹼。該鹽可包含單或 多價離子。涉及到酸官能之尤其相關的離子為無機離子， 諸如，鈉、鉀、鈣、鎂及其類似離子。有機胺鹽可由胺製 得，諸如，單、二及三烷基胺或烷醇（例如，乙醇等）胺。鹽 亦可由咖啡鹼、胺基丁三醇及類似分子形成。其中存在有 充分鹼性之氮以能形成酸加成鹽，此可由任何無機或有機 酸或烷化劑（諸如，甲基碘）來形成。較佳之鹽係由無機酸形 成，諸如鹽酸、硫酸、磷酸及其類似物。亦可使用任何簡 單的有機酸，諸如單、二或三元酸。 用於本發明之較佳類視色素成份包括其中乙炔基及B基 分別附著至吡啶環之2及5位（煙鹼酸命名法中的6及3位等 於°比啶命名法中的2/5位）或分別附著至噻吩基之5及2位的 類視色素成份；η為〇;且B為-COOH、鹼金屬鹽或有機胺鹽、 或低碳烷基酯、或_CH2OH及低碳烷基酯及其醚、或-CH〇 及其縮盤衍生物。 用於本發明之更佳之化合物包括： 6-(2_(4,4-二曱基硫代色滿-6-基）乙炔基）-煙鹼乙酯； 6-(2-4,4-二曱基硫代色滿-6-基）乙炔基）煙鹼酸； 6-(2-4,4-二甲基色滿-6-基）乙炔基）煙鹼酸； 6-2-(4,4-二甲基色滿-6-基）乙炔基）煙鹼乙酯； 6-2-(4,4,7-三甲基硫代色滿-6-基）-乙快基）-煙驗乙g旨； 6-2-(4,4-二甲基-i，2,3,4-四氫-喹啉-6-基）乙炔基）煙鹼 乙酯； 95146.doc -39- 200522935 5- 2-(4,4-二甲基硫代色滿-6-基）乙炔基）噻吩_2_羧酸乙 酯； 6- (2·(4,4-二曱基硫代色滿-6-基）乙炔基）-3_ 比啶曱 醇；及 2-(2-(4,4-二曱基硫代色滿基）_乙炔基）_5_吡啶甲醛。 此等化合物及製造此等化合物之方法描述於chandraratna 之美國專利第5,089,509號中，其揭示内容以引用方式全部 併入本文。 一類有效之類視色素成份具有以下結構：

結構A

其中X為S、0、NR，（其中R，為η或1至6個碳原子之烷基），或 X為[Cdhh，其中1獨立地為h* i至6個碳原子之院 基’且η為0與2之間（且包含〇及2)之整數，及； 為氫、1至6個碳原子之低碳烷基、f、C1、Br、；[、CF3、 經氟取代之1至6個碳原子烷基、0H、SH、個碳原子之 烷氧基、或1至6個碳原子之烷基硫，及； R3為氫、1至6個碳原子之低碳烷基或f，及； m為具有值〇_3的整數，及； 〇為具有值〇-3的整數，及； Z 為-C ξ c -， 95146.doc -40- 200522935 -N=CRi - 5 -CR^N， -(CRfCROw，其中n’為具有值0-5的整數， -C O-NR 1 - 5 -CS-NRi - j -NKO， -NRi-CS， -COO-， -OCO-; -CSO-; -OCS-; Y為苯基或萘基，或選自由吼啶基、噻吩基、呋喃基、噠 嗓基、0密σ定基、σ比嗓基、11 塞唾基、呃σ坐基、味σ坐基及σ比嗤 基所組成之群的雜芳基，此等苯基及雜芳基視情況經一或 二個R2基團取代，或 當Ζ為-(CRpCRDn，-且nf為3、4或5時，則Υ代表該 (CR2 = CR2)n，基團與B之間的直接價鍵； A為（CH2)q(其中q為0-5)，具有3-6個碳原子之低碳分支鏈 烷基，具有3-6個碳原子之環烷基，具有2-6個碳原子及1或2 個雙鍵之烯基，具有2-6碳及1或2個三鍵之炔基； B為氫、COOH或其醫藥上可接受的鹽、COOR8、 C〇NR9R10、-CH2OH、CH2ORn、CH2OCORn、CHO、 CH(〇R12)2、CH0R130、-COR7、CR7(OR12)2、CR70R130、 或三低碳烷基矽烷基，其中R7為含有1至5個碳原子之烷 95146.doc -41 · 200522935 基、壞烧基或稀基’ Rs為1至10個碳原子之烧基或其中燒基 具有1至10個碳原子三甲基矽烷基，或5至1〇個碳原子之環 烷基，或R8為苯基或低碳烷基苯基，&及R1G獨立地為氫、1 至10個碳原子之烧基、或5-10個碳原子之環烧基、或苯基 或低碳烷基苯基，Rn為低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基， R!2為低碳烷基，且R13為2-5個碳原子之二價烷基，及

Rm為（Ur-苯基、（Rls)r-萘基、或（Rl5)r-雜芳基，其中該 雜芳基具有選自由0、S及N所組成之群的1至3個雜原子，r 為具有值0-5的整數，及

Ri5獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、N02、N(R8)2、N(R8)COR8、 NR8CON(R8)2、〇H、〇COR8、〇R8、CN、具有 1至 10個碳原 子之院基、經氟取代之具有丨至⑺個碳原子之烷基、具有1 至10個碳原子及1至3個雙鍵之烯基、具有1至10個碳原子及 1至3個三鍵之炔基、或其中烷基獨立地具有1至6個碳原子 的三烷基矽烷基或三烷基矽烷氧基。 了使用熟知技術來製造此等化合物。例如，參見Kiein等 人的美國專利第5,776,699號，其揭示内容先前以引用方式 全部併入本文。因此，加工此等化合物之技術或方法未在 本文中展示。 用於本發明之一類尤其有效之類視色素成份選自活性乙 快系類視色素劑’活性乙炔系類視色素劑之前驅體及其混 合物。活性乙炔系類視色素劑包括包含至少一個Ξ c —基 團之活性類視色素劑。此等類視色素成份之實例陳述本文 之其它地方。 95146.doc •42- 200522935 本發明之方法可有效用於治療囊性痤瘡（例如，重度囊性 痤瘡），且由於其導致皮脂分泌的較少減少或甚至大體上無 減（例如，其它類視色素劑常出現皮脂分泌減少），所以該方 法係特別有益。根據本發明之類視色素成份之使用可有效 提供囊性痤瘡之治療而不會使患者經受與先前以其它類視 色素活性劑（例如，異維甲酸）治療囊性痤瘡相管聯之皮脂分 泌之過度減少。 本方法提供皮脂分泌之較少、較佳大體上無減少。 本方法中所使用之尤其有效之類視色素成份包括他紮羅 >丁、他紮羅汀酸及其混合物。他紮羅汀係乙基酯前藥，其 可代谢為對應的游離酸’他紮羅汀酸。他紮羅汀具有剛性 鎖環（ring-locked)結構（與全反酸類視色素酸相比其提供受 限的構型靈活性）、類視色素酸受體之正常配位基（RAR)。 該結構改變賦予他紮羅汀酸對RAR的特異性及對RAR_p及 RAR-γ的選擇性。由於RAR-γ為皮膚中所發現的主要受體， 因此他紮羅汀藉由RAR-γ發揮其藥理學效應。他紮羅汀亦 為強健AP1拮抗劑。AP1調節增殖及炎症中所涉及的諸多基 因轉錄。

活RAR及/或RXR。RXR促效 希烴類視色素(諸如，可異構化異雷汀諾 ⑴可被異構化’且該等異構體有可能激 RXR促U藉由抑制周彡組織脂蛋白脂 95146.doc -43- 200522935 肪酶活性而引發三甘油酯短暫上升。RAR及RXR配位基協 作引起焉二甘油醋血症。RAR泛促效劑亦可藉由增加肝三 甘油S旨產出而引發高三甘油酯血症，且此效應主要藉由 RAR_a受體來調節。高三甘油酯血症中並不涉及RAR-γ。由 於他紮羅汀酸具有最小的RAR-a活性及大體上無rXr活 性’因此其不會通過該等途徑中之任一者來顯著升高三甘 油酉旨。 RXR促效劑之臨床使用亦與甲狀腺功能減退相關聯。由 於他紮羅汀係RAR特定，且不能經代謝或經異構中之任一 者而形成RXR活性化合物，所以其不會引發三甘油酯之顯 著上升亦或甲狀腺甲狀腺功能減退。 大體上不存在RXR活性及他紮羅汀酸之最小量RAR-a活 性係降低通常與口服類視色素相關聯之潛在毒性的重要因 素’諸如高三甘油酯血症及甲狀腺甲狀腺功能減退。 用於同時偵測他紮羅汀及他紮羅汀酸之LC-MS/MS測試 可如下文來操作。以1·〇 ml的水稀釋一毫升血漿（經EDTA處 理）°使用固相萃取（SPE)在C18萃取匣上萃取經稀釋之血 漿。該溶離液經蒸發，在基於水/甲醇之流動相中重組，且 注入4.6x50 mm，3 μιη孔徑大小C-8反相高壓液相層析 (HPLC)管柱（Agilent，Wilmington，DE)。化合物以 1 ·2 mL/min梯度洗堤及使用API 3000三重四極質譜儀以大氣壓 力化學電離（APCI)源（PE-Sciex，Concord, Ontario, Canada) 來價測。藉由碰撞分離分析物的質子化分子及内部標準藉 此形成產物離子，分子反應監控提高了該檢定的靈敏度及 95146.doc -44 - 200522935 選擇性。受監控的特定前驅體產物離子對為他紮羅汀m/z 3 52 — 324、他紮羅汀内部標準m/z 359 —^、他紮羅汀酸 m/Z 324 —294及他紮羅汀酸内部標準m/z 33 1 —298。於測試 之檢疋範圍之下限為〇1 ng/mL，具有<15%之自標稱濃度的 變化及偏差係數。 本發明中有效之類視色素成份可包含於具有一或多種其 它適當的醫藥上可接受之成份的組合物中。有效之其它成 伤之貝例包含，但不限於··抗氧化劑，諸如丁基化羥基苯 甲驗NF及其類似物；乳化劑，諸如單油酸山梨糖醇酯， 聚山梨醇酯80 NF及其類似物及其混合物；媒劑成份，諸如 習知媒劑及其類似物；及可向將投藥之組合物及/或向組合 物所投藥之受檢者提供一或多種益處。 當4有效之類視色素成份之曰劑量可隨患者而變化，其 視（例如）欲達成之治療效果、患者之病症、全身性投藥之模 式、投藥頻率及其類似因素而定。有利地選擇此等劑量以 提供所要之治療效果，較佳大體上不會過度傷害或干擾患 者。此等日劑量之實例（無侷限性）可在約〇·丨毫克/天或更少 或者約0.3¾克/天至約7毫克/天或約1〇毫克/天或更多之範 圍内。 當所要之治療效果係囊性痤瘡（例如，重度囊性座瘡）之 減少時’曰劑量通常在前述範圍之内。當他紮羅汀經口服 投藥以實現此痤瘡之減少時，他紮羅汀之曰劑量較佳在約 〇·3毫克/天至約7毫克/天或約8毫克/天之範圍内，更佳在約 〇·6毫克/天至約6.5毫克/天或約7毫克/天之範圍内。使用口 95146.doc 200522935 服投藥他紮羅汀以實現囊性痤瘡之減少（如本文其它地方 所描述）的臨床試驗採用包括〇·4毫克/天、〇·75毫克/天、15 毫克/天、2.8毫克/天、3毫克/天、（5毫克/天、6毫克/天及 6.3毫克/天之他紮羅汀曰劑量。 儘管當前有效之類視色素成份可有利地基於一曰一次來 投藥，但亦可採用其它劑量頻率。例如，可一曰兩次或三 -人或更多次，或每二或三或更多天一次投藥當前有效之類 視色素成份。 下列非限制實例說明本發明之某些態樣。 實例1 在正常健康受檢者中根據單一及多劑量投藥來與高脂肪 進餐共同投藥6.3 mg 口服他紮羅汀，大體上不影響他紮羅 >丁酸（系統循環中的主要活性類視色素種類）的生物利用度 或藥物動力學。該結果係基於對在進食高脂肪早餐後川分 鐘内投藥之他紮羅汀酸的藥物動力學與在8·〗〇小時禁食之 後投藥之他紮羅㈣的藥物動力學進行之比較。auc比率 (測忒/參考）之90%可靠區間（CI)全部在8(M25%邊界之内。 歸因於資料可變性，值之90% CI比率部分地在8(M25% 邊界之外，但1 ·〇〇(〇天）及〇·829(9天）之平均比率在上述限制 之内。 異維甲酸、阿m貝瑟m的每__者皆可作為口服 活性類視色素劑而購得。在一種程度或其它程度上而言， 才曰不服用該等劑中之每一者的患者將藥劑與食物一起服下 以達成改良之藥物吸收或生物利用度。此大體上依賴食物 95146.doc -46- 200522935 之存在而達成改良之生物利用度使此等藥劑明顯區別於本 發明中有效之類視色素成份。 實例2 對用於治療牛皮癣之口服投藥之他紮羅汀進行一系列階 段3研究。監控不良事件（副作用）。此監控之結果展示在表1 中。另外，亦要考慮阿曲汀副作用之公開資料。表1展示在 與他紮羅汀相比的阿曲汀之研究中報導的至少10%患者之 不良事件。 表1 患者之數量(％) 不良事件 Taz 4.5 mg 來自研究1及2 之組合資料 (N=348) Taz 4.5 mg 研 究3，以他紮羅 汀治療6個月 (N=92) Taz 4.5 mg 研 究3，以他紮羅 汀治療3個月 (N=220) 阿曲汀 (N=525) 唇炎 228 (65.5) 65 (70.7) 149 (67.7) 429 (81.7) 脫皮 (skin peeling/ Desquamation) 3 (0.9) 1(1.1) 3(1.4) 345 (65.7) 禿頭症 1 (0.3) 5 (5.4) 1 (0.5) 319(60.8) 乾皮病 82 (23.6) 24(26.1) 47(21.4) 174 (33.1) 指曱病症 2 (0.6) 1(1.1) 1 (0.5) 17 0(32.4) 播疼症 21 (6.0) 3 (3.3) 11 (5.0) 157(29.9) 鼻炎 8 (2.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 153 (29.1) 黏性皮膚/皮膚病症 1 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 129 (24.6) 眼球乾燥症/眼部病症 8(23) 1(1.1) 3(1.4) 112(21.3) 關節痛 60(17.2) 30 (32.6) 28 (12.7) 102(19.4) 口乾症/ 口乾燥 11 (3.2) 2 (2.2) 11 (5.0) 76 (14.5) 發冷/寒戰 9 (2.6) 1(1.1) 1 (0.5) 67 (12.8) 感覺過敏 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 66 (12.6) 曱溝炎/指甲病症 2 (0.6) 1(1.1) 1 (0.5) 66 (12.6) 皮膚萎縮 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 64 (12.2) 鼻出血 2 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.5) 61 (11.6) 紅斑皮療/紅疹 2 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 57(10.9) 感覺異常 7 (2.0) 1(1.1) 3(1.4) 56 (10.7) 背痛 16(4.6) 10(10.9) 7 (3.2) 41 (7.8) 表1中所示之結果證明當根據本發明使用他紮羅汀（以治 95146.doc -47- 200522935 汀所？I起之副 且甚至在某些 療上有效量）治療牛皮癖時，相對於投藥阿曲 作用而吕，#會致使副作用大體上之降低， 情況下消除。 * 實例3 進行兩項相同設計之多中心性、雙 隧機、安慰劑受 控24週研究以評估口服他紮㈣之安全性。料，執㈣ 至24週劑量回應評估。 从在兩項安全性試射，將以45 mg劑量每日—次口服投 藥之不良副作用的發生率與以安慰劑投藥之相同副作用的 發生率進行對比。發現投藥他紮m投藥安慰劑顯著更 頻繁地出現下列副作用：唇炎（66%比17%)、乾皮病（鳩比 1叫、頭痛（19%比12%)、關節痛（17〇/〇比8%)、肌痛（14%比 8%)、背痛（7%比3〇/〇、關節病症（4%比1%)、鼻乾燥（他匕 1%)、足痛（3%比1%)、皮疹（3%比1%)、高血糖（2%比〇%) 及皮炎（1%比0%)。該等副作用中之大多數之嚴重性較輕 微，且大體上為在口服類視色素附帶之負面作用。尤其值 得注意的是典型地與口服類視色素相關聯之其它負面作用 一包含高三甘油酯血症、高膽固醇血症、異常肝官能測試、 丙胺酸轉胺酶升高、天門冬胺酸轉胺酶升高、脫屑、眼部 乾燥及禿頭症一對於口服他紮羅汀以與口服安慰劑基本上 相同的發生率出現。 在眼部、耳部或甲狀腺問題發生率上，不存在統計上顯 著的組間差異。對於投藥安慰劑（2%)比投藥他紮羅汀（0%) 顯著更頻繁地出現改變之激素水平（其包含升高之TSH及 95146.doc -48 - 200522935 T4、降低之T4及異常甲狀腺官能測試）。 亦無跡象表明他紮羅汀與精神疾病的發生率增加相關聯 一抑營症（對於他紮羅汀1%比對於安慰劑2%)、精神病（0〇/〇 比<ι%)、精神病性抑鬱症比<1%)、情緒不穩（3。/〇比 3%)、焦慮（1%比<1%)及激動（〈”/。比㈣）。 來自該等兩項相同的試驗加上劑量反應評估之資料展示 歸因於反作用的患者中斷之發生率對於〇.4至丨.1 mg 口服他 糸羅/Γ (η—105)為約2%、對於2·1至2.8 mg 口服他紮羅、;丁 (n=21)為 1〇%、對於 W2 mg(n=14)為 0%、對 4·5 mg(n=348) 為3%、對於6·3 mg(n=16)為13%且對於安慰劑（n=383)為3%。 該等結果展示口服他紮羅汀看起來比諸多其它全身治療 具有安全性及财受性優勢。 實例4 進行兩項多中心性、雙盲、安慰劑受控研究以評估在患 有中度至極重度斑狀乾癣之患者中口服他紮羅汀（4.5 mg每 日一次）之效能及安全性。在該等研究中，對以口服他紮羅 汀（n=89)或安慰劑（n=217)之12週治療之無回應之患者適合 進入一項開放標示延長研究，在該研究中其接受口服他紮 羅汀（4.5 mg每日一次）12週且接著不進行治療額外之12 週。效能評估包含總體病變評定（OLA)，累及體表面積百分 比（percent body surface area involvement)，對 >'台療的整體 回應（global response)，血小板升高（plaque elevation)、脫 皮及紅療。OLA以6點標度（0=無、1 =最小、2 =輕微、3=中 度、4=重度、5=極重度）分級。 95146.doc -49- 200522935 除了在治療之最初幾週中，在先前以他紮羅汀治療之組 與先前以安慰劑治療之組之間的效能變量不存在統計上明 顯差異。在1 2週治療期末患者中之28%獲得臨床成功 (OLA—主要效能變量一中之2級減少）。在後治療階段末， 該等患者中之16%獲得臨床成功。 在延長研究之治療期間，以他紮羅汀先前治療之組與先 丽以安慰劑治療之組相比，不良事件總發生率無明顯不* 同。整體而言（意即，跨兩組），最普遍報導之不良事件係唇· 九（70%之發生率）、乾皮病（25%)、關節痛（2〇%)、肌痛籲 (15%)、頭痛（ιι%)、背痛（11%)、感染（1〇%)、高三甘油酯 血症（6%)及無力（6%)。該等事件之大多數的嚴重性較輕 微。不存在認為係與本研究治療相關聯的嚴重不良事件， 且無肝官能測試值或膽固醇水平之臨床上明顯改變。 結果展示繼續以口服他紮羅汀治療可向最初對口服他紮 羅汀或安慰劑治療無回應之患者提供良好效能。口服他紮 羅〉丁具有良好安全性曲線及充分耐受，而不良事件之大多 數較為輕微。 實例5 進行兩項安慰劑受控劑量範圍研究以在患有囊性痤瘡患 者中评估口服他紮羅汀之安全性。在第一項研究中，在％ 位患者（71+25)中，患者以〇·4 mg至2.8 mg的曰劑量接受口 服投藥他紮羅汀（12週治療加上12週後治療）。在第二項研究 中，0.75 mg至6 mg曰劑量的他紮羅汀投藥至181位患者（24 週治療加上12週後治療）。 95146.doc -50- 200522935 口服他紮羅汀係充分耐受的，僅有2·5%(7/277)的患者因 不良事件而退出任一項研究（每項研究中各2位患者藉由投 藥安慰劑、0.75 mg及3 mg而退出，且！位患者藉由投藥6 mg 而退出）。 在治療期間，在組合之安慰劑組（η=54)或三個最高他紮 羅 >丁 劑量組（2.8 mg，η=11 ; 3 mg，η=37 ;及 6 mg，η=36) 中出現的最普遍的不良事件包含唇炎（分別為31%，64%， 78〇/。及 94%)、乾皮病 〇9%，18%，35%，5〇%)、頭痛（28%，9%， 19%，36%)、關節痛（6%，9〇/〇, 8%，28%)、肌痛（9%，0%，16〇/〇, 25〇/。）、關節病症（0%，27%，14%，19%)及無力 〇3%，〇%，19%， 19%)。此等事件之嚴重性主要為輕微或中度。例如，在3 及6 mg組中，在每一組中分別為25及27個患者唇炎較輕 微，3及6個患者為中度，及丨個患者為嚴重。在該等相同組 中，为別在11及17個患者中乾皮病為輕微，且2及i個患者 為中度。無患者具有嚴重乾皮病。 與以安慰劑投藥之組的2個患者（4%)相比，在3 mg組中i 個患者（3%)、且在6 mg組中5個患者（14%)出現情緒不穩。 所有情緒不穩的情況較為輕微。在3 mg組中3個患者（8%) 出現抑鬱症（2位輕微，丨位嚴重），在6 mg組中無人出現抑 營症’且在以安慰劑投藥之組中1個患者（2%)出現抑鬱症 (中度）。 不存在一致的與劑量相關聯之臨床上明顯的尿檢、化學 或血液測量（包含肝官能測試結果及三甘油酯含量，總膽固 醇’及HDL膽固醇）中之改變。他紮羅汀治療亦不與任何臨 95146.doc 51 200522935 床上明顯韌帶鈣化，骨贅形成，或血清骨鹼性磷酸酶、血 清胺基末端肽、或骨密度中改變相關聯。 該等結果暗示口服他紮羅汀在囊性痤瘡之治療中具有良 好的安全性及耐受性曲線，且似乎不會導致肝酶、膽固醇 或三甘油酯含量、或骨密度之臨床上明顯的改變。 實例6 對用於治療痤瘡的口服投藥之他紮羅汀進行研究。監控 不良事件（副作用）。 此監控結果展示在表2中。亦考慮到異維甲酸副作用的公 開資料。表2展示與比他紮羅汀相比之異維甲酸研究中報導 的至少10°/。患者之不良事件。 表2 患者之數量(％) 不良事件 他紮羅汀(N=223) 來自研究1及2之組合資料 異維甲酸(N=525) 唇炎 134 (60.1) 472 (90.2) 結膜炎 0 (0.0) 201 (38.4) 脫屑中心面/脫屑 1 (〇.4) 187 (35.8) 乾皮病 79 (35.4) 172 (32.9) 皮膚脆弱/皮膚病症 1 (〇.4) 164 (31.4) 鼻子乾燥 7(3.1) 136(26.0) 搔癢症 10(4.5) 127 (24.3) 鼻出血 6(2.7) 121 (23.1) 脫皮/脫屑 1 (〇.4) 109(20.8) 眼部刺激 0 (0.0) 85 (16.3) 皮疹皮炎/皮疹 7(3.1) 82(15.7) 指尖脫皮/脫屑 1 (〇.4) 63 (12.0) 關節疼/關節痛 18(8.1) 60(11.5) 紅色鱗狀面/脫屑 1 (〇.4) 54 (10.3) 頭痛 26(11.7) 44 (8.4) 表2中所示之結果證明：他紮羅汀（以治療上有效量）在根 據本發明用以治療痤瘡時相對於自異維曱酸之投藥而產生 95146.doc -52- 200522935 、且甚至某些情況 之副作用而言將導致副作用大體上減少 下消除。 實例7 進仃-項對涉及他紮羅汀口服投藥之不同體重之健康人 類=願者=臨床研究。向該等受檢者之每—者投藥6邮之 入、、准/丁單一日劑置。測試每一受檢者血漿之他紮羅汀酸 (〖生循％中的主要活性類視色素劑）之Cmax及AUC，作為 才糸、’隹/丁口服投藥之結果。對不同體重受檢者之間血漿他 糸、’隹/丁酉文Cmax及AUC值之比較展示體重不會對全身性他紮 羅㈣暴露（Ρ>0·05)產生影響。特定而言，儘管在第〇天Auc 體重/、有相關性，但對於Cmax不存在此相關性，且在第9 天Cmax亦或Auc與體重之間皆不存在相關性。 /、、、隹甲g文、阿曲〉丁及貝瑟羅》丁之每一者可作為口服活性 類視色素劑而購得。在一種程度或其它程度上，基於患者 體重將此等藥劑經開處方及投藥至患者以便達成改良之藥 物生物利用度。此大體上依賴於體重以達成改良之生物利 用度將此等藥劑自本發明中有效之類視色素成份明顯區 分0 異維甲酸、阿曲汀及貝瑟羅汀中之每一者可作為口服活 性類視色素劑而購得。在一種程度或其它程度上，指示服 用此專藥劑中之母一者的患者將該藥劑與食物一起服用以 達成改良之藥物吸收或生物利用度。此大體上依賴於食物 存在來達成改良之生物利用度將此等藥劑自本發明有效之 類視色素成份明顯區分。 95146.doc -53- 200522935 實例8 所有口服類視色素要求具有姓娠可能性的女性患者在治 療期間及治療後的不同時期使用可靠的節育措施。 此研究之目的為判定當共同投藥時他紮羅汀及普通處方 之口服避孕（OC)之間是否存在藥物動力學（PK)及藥效相互 作用（PD)。 進行三項獨立的臨床研究以評估在健康志願者中口服他 紮羅汀與OC之PK及PD相互作用。兩項研究評估炔諾酮 (NE)/乙炔基雌二醇（EE)曰劑量與他紮羅汀曰劑量 mg(N=27)及6 mg(N=29)。第三項研究評定炔諾肟酯 (NGM)/EE曰劑量與他紮羅，;丁曰劑量6 mg(N=26)。OC投藥三 個連續的月經週期。在第2週期期間開始他紮羅汀之曰劑量

及繼續直至研究結束。EE、NE及NGM(AUC〇-24及Cmax)之PK 參數在他紮羅汀定量投藥之前及在他紮羅汀定量投藥之後 在第2及第3週期之第6天判定。黃體生成激素斤印之企清濃 度及避孕效能卵泡刺激素（FSH)標識亦在他紮羅汀定量投 藥之前及在他紮羅汀定量投藥之後在第2及第3週期之第 2、4及6天評估。血清黃體酮水平在第2及第3週期之第18 及20天評定。 對每一受檢者之血漿測試他紮羅汀酸（全身循環中的主 要活性類視色素劑）之Cmax及AUC，作為口服投藥他紮羅汀 之結果。 結論 在该等研究之每一項中，EE、NE及NGM的AUC0-24&Cmax 95146.doc -54· 200522935 之90%置信區間在該8〇-125%邊界之内，其揭示他紮羅汀酸 (自他紮羅汀之口服投藥產生之活性類視色素劑）不影響該 等兩種OC成份之藥物動力學。相似地，黃體酮濃度之9〇% 置信區間該在80-125%邊界之内。FSH及LHi 9〇%置信區間 一般在該80-125%邊界之内，其中歸因於資料可變性而存在 若干分散。 FSH及LH之平均濃度在第3週期某些天低於在第2週期， 其指示OC效能不因他紮羅汀投藥而折損。在印泡期期間， 血清FSH及LH含量保持在健康女性正常範圍之内。 此等資料證明口服投藥他紮羅汀（高達6 mg每日一次）不 影響NE/EE及NGM/EE 口服避孕之PK^效能。 實例9 該患者（26歲的女性）表現重度牛皮癖症狀。該等症狀包 含約4至1G公分寬的損傷，看似突起的酒紅皮膚塊，其多數 覆蓋銀白色鱗。該等損傷通常為乾燥及粗糙，且摸上去常 相當熱。該等損傷出現在肘、膝、頭皮及腹股溝區域。該 患者體驗與損傷相關的劇烈灼燒及瘙癢。 该患者當前服用〇nh〇-Novum®來避孕。 開出6 mg每天之劑量他紮羅汀之處方。在投藥儿天之 後，忒患者的瘙癢及灼燒症狀減輕且其損傷嚴重性大體上 減弱。 在技藥過程中，該患者的FSH及LH之血漿濃度在第3週期 某二天低於在第2週期，此揭示該口服避孕效能不因他紮羅 >T投藥而折損。在㈣期期間，血清FSH及LH含量保持在 95146.doc -55- 200522935 健康女性正常範圍之内。 在投藥期間，觀測所得之他紮羅汀酸AUC㈡彳及。^之值 分別為 379 土 78 ng.hr/ml 及 111±37 ng/mL (平均值土 SD)。 實例10 進仃一項多中心性、雙盲、隨機、安慰劑受控並列組研 九來判疋口服投藥他紮羅汀在治療重度囊性痤瘡中之效 能。 。亥研九之主要内含物標準包括：至少7面部囊性痤瘡損傷 (>5 mm);至少16歲；任何共用藥物之穩定劑量，其有可能 會顯著影響肝或腎排泄；若服用口服避孕藥，則穩定劑量 持續3個月；及有妊娠可能的女性之陰性尿驗孕。 忒研九之主要專有標準包含：在該研究中有姓娠可能之 女性並不使用高效避孕；懷孕或哺乳期女性；8小時禁食的 二甘油酯含量250〇mg/dL，血清鈣含量>u mg/dL ;在研究 期間延長暴露於紫外線之可能性；及不受控的全身性疾病。 另外，該研究之其它藥物清除週期為：1週之維生素A補 充>5 000 IU; 2週之局部抗座瘡藥物（例如，類視色素、壬二 酸、過氧化苯醯）；2週之局部或全身性抗生素治療，其可 改變痤瘡病程；及6個月之全身類視色素。 治療方案 患者隨機接受安慰劑或口服他紮羅、;丁（〇·75、1.5、3戍6 mg) ’以1:1:1:1:1比率母日一次投藥24週。此後，患者接著 不治療額外12週。歸因於反作用或缺乏效能而自治療週期 中斷的患者適合進入後治療階段。 95146.doc -56- 200522935 主要結果測定 在該研究中，將整體痤瘡嚴重性分等級為··無（無炎性座 瘡損傷）；輕微（極少至若干丘疹或膿皰、無嚴重囊性損傷）· 中度（若干至諸多丘疹或膿皰，極少至若干嚴重囊性損傷广 及重度（大量或大範圍丘疹或膿皰，諸多（例如，至少約5戋 至少約1 〇)嚴重囊性損傷）。 治療成功定義為：在下列7點整體反應標度中至少中产 (約50%)改良： Λ 〇=完全清除 1 =基本清除（約90%改良） 2 =顯著回應（約75%改良） 3=中度回應（約50%改良） 4 =輕微回應（約25%改良） 5 =病症未改變 6 =病症惡化 在此研究中，面部嚴重囊性損傷計算包括尺寸大於5瓜瓜 的損傷。面部丘疹/膿皰損傷計算包括尺寸小於或等於5瓜瓜 的損傷。面部非炎性損傷計算包括開放式及封㈣黑頭2 刺。 ' 其它量測 使用Cuderm公司出售的“匕^^⑧貼片每4週在經選擇的 中心評定皮脂溢出。監控尿檢、化學及血液值。監控經選 擇中心處的骨形成及吸收評定(分別為血清骨鹼性磷二 及血清胺基末端肽）。 95146.doc -57- 200522935 監控經選擇之中心處的脊柱及股骨近端之骨礦物密度。 監控動帶約化或骨贅形成（頸部及胸部脊柱及踩跟骨之側 向X射線）。監控末梢脛骨生長板閉合（小於或等於2 1歲之患 者踝部的内斜X射線）。 結論 患者 1 8 1患者參加該研究。該等患者中之127位（70%)完成24 週治療階段。145位患者進入12週後治療階段。該等患者中 之96位（66%)完成此階段。研究人數幾乎相等地在男性及女 性之間劃分（55%男性）且為民族多樣性（61%高加索人、22〇/〇 西班牙人、12%黑人、4%亞洲人、1 %其它）。平均年齡為 22·7。面部嚴重囊性損傷之平均數量在治療組中處於自1 〇.8 至12.2之基準範圍。以痤瘡嚴重性之人數統計或測定為基 準’該等組之間不存在明顯差異。 在該治療週期，極少患者因與治療無關或可能或一定相 關聯之不良事件而退出。退出之患者如下：安慰劑組 0°/〇(0/3 6) ; 0.75 mg組6%(2/3 5)(焦慮發作，輕微白血球減 少）；1.5 mg組〇%(〇/37) ; 3 mg組5%(2/37)(傳染性單核細胞 增多症，抑鬱症）；及6mg組3%(1/36)(脊柱僵硬，及關節及 肌痛）。 歸因於效能缺乏而退出之患者主要在安慰劑或最低劑量 組：安慰劑組 17%(6/36) ; 0.75 mg組 20%(7/35) ; ι·5 mg組 5%(2/37) ; 3 mg組 〇%(〇/37);及 6 mg組 6%(2/36)。 主要結果測定 95146.doc -58- 200522935 此研究之結果係··自第16週至後治療階段末（ρ^ο.οι)，6 mg他紮羅汀比安慰劑更明顯降低整體痤瘡嚴重性。與在他 紮羅汀0·75 mg組中之34%及在安慰劑組中之19〇/。相比，在 三個最高劑量組中大於45%之患者在該治療階段末不具有 痤瘡或具有輕微痤瘡。在後治療階段末，痤瘡水平已維持 在6 mg組之53%及在3 mg組之43%。 在週24及貫穿該後治療階段（d〇5)，3 mg& 6 mg他紮羅 · 汀比安慰劑明顯具有更高的治療成功發生率（^50%整體改 · 良）。以三個最高劑量他紮羅汀治療的患者中大於7〇%在第 鲁 12週達成治療成功，且以兩個最高劑量治療的患者中大於 86%在第24週達成治療成功。自第8週起，他紮羅汀達成總 面部嚴重囊性損傷數量之減少一致地大於安慰劑。在治療 期末，該平均總面部嚴重囊性損傷計數之減少為： 在安慰劑組中自11.6至5.2(55%之減少）； 在0.75 mg組中自12·2至4.2(66%之減少）； 在1.5 mg組中自11·8至3.2(73%之減少）； 在3 mg組中自1〇·8至2.3(79%之減少）；及 籲 在6 mg組中自11.6至1.6(86%之減少）。 在第24週，在更高劑量他紮羅汀組（1·5、3及6❿幻中具有 至少90%面部嚴重囊性損傷計數減少的患者百分比明顯大 於安慰劑組。在後治療階段末6 mg組亦展示與安慰劑相比 之明顯優越性。在3 mg&6 mg組（在兩組中皆為“週）中最 初完成面部嚴重囊性損傷清除之中值時間少於安慰劑組 (24 週）（分別為 ρ=〇·〇ΐ7 及 p=〇 〇81)。 95146.doc -59- 200522935 自週8起，與安慰劑相比，他紮羅汀導致面部丘疹或膿皰 及面部非炎性痤瘡損傷數一致地更大之減少。在治療期 末’該平均面部丘疹或膿皰數之減少為·· 在安慰劑組中自32.4至22.3 (31 %之減少）； 在0.75 mg組中自32·3至20.3(37%之減少）； 在1·5 mg組中自29.1至13.3(54%之減少）； 在3 11^組中自25.4至1〇.〇(61%之減少）；及 在6 mg組中自24.6至11.1(55%之減少）。 在治療期末，平均面部非炎性損傷計數之減少為·· 在安慰劑組中自62.3至34.2(45%之減少）； 在0.75 mg組中自56·3至30·3至3()·3(46%之減少）； 在1.5 mg組中自59.2至17.8(70%之減少）； 在3 mg組中自56· 1至21.3(62%之減少）；及 在6 11^組中自47.7至13.5(72。/0之減少）。 在最多86位患者中評定皮脂分泌輸出（在每一個時間點 相繼更少的患者一例如，在第24週為6〇位患者，在第36週 為46患者）。重要地，使用Sebutape⑧評定方法，跨治療組 皮脂產生不存在一致的統計上顯著差異。換言之，即使當 他紮羅汀投藥可有效減少或甚至消除嚴重囊性痤瘡時，相 對於安慰劑，此他紮羅汀之口服投藥亦不會大體上減少皮 脂分泌。 务生在治療期内之最常見的不良事件（意即，發生率> 15%) 係唇炎、乾皮病、關節痛及關節病症。就該等不良事件之 中每一者而言，大多數情況較為輕微。 95146.doc -60- 200522935 曰該1治療組中無一展示任何一致的尿檢、化學或血液測 里（包3肝g能測試結果及三甘油酯含量、總膽固醇及高密 度脂蛋白膽固醇）之臨床上明顯之改變。 看起來不會改變骨形成及吸收。在組之間自血清骨驗性 磷酸酶（骨形成）或血清胺基末端肽（骨吸收）基準的平均改 變之間不存在統計上明顯差異。 该等治療組無一展示任何臨床上明顯韌帶鈣化、骨贅形 成或骨密度改變。在第〇天及最後的追蹤拜訪，所有患者具 有末梢脛月生長板閉合。兩位患者之骨幹在基線處至少部 分閉合且在該研究期間皆以不明顯方式均完全閉合。 此研究之結果暗示··口服他紮羅江具有比其它口服類視 色素更佳之耐受曲線。口服異維甲酸已與若干口服他紮羅 /丁不〶發生（或完全不會發生）的不良事件相關聯。例如，報 導的口服他紮羅；丁之發生率出％的唯—反作用為唇炎、乾 皮病、頭痛、目節痛、肌痛、傳染、無力及關節病症。此 外’ 口服他紮羅；丁一般不與肝官能測試結果中之異常或三 甘油酯脂、總膽固醇或高密度脂蛋白膽固醇含量升高相關 聯。 口服他紮羅>丁於1.5、3及6 mg之每日一次劑量下見效。 更高劑量與最大效能、面部嚴重囊性損傷之最快清除及保 持回應至少12週後治療相關聯。自第16週起，6 mg劑量之 口服他紮羅汀的優越性比安慰劑顯著。如上所述，即使當 他紮羅汀劑量之口服投藥可有效減少或甚至消除嚴重囊十 1 痤瘡時，此投藥亦不會大體上減少皮脂分泌。 95146.doc -61 - 200522935 儘管已就各種特定實例及實施例來描述本發明，但應瞭 解，本發明非侷限於此等特定實例及實施例且其可在下列 申請專利範圍之範疇内多樣地實施。 95146.doc 62-

Claims (1)

1. 200522935 十、申請專利範園： 1 · 種用於向人類或具有胃腸道之動物提供所要之治療效 果之醫藥組合物，其包括選自由活性類視色素劑、活性 類視色素劑之前驅體及其混合物組成之群之類視色素成 伤，其中類視色素成份係向人類或動物口服投藥，相對 於以一相同口服投藥步驟採用異維甲酸替代該類視色素 成份而言，該投藥有效地在該人類或動物之胃腸道内存 在及不存在食物下向該人類或動物提供所要之治療效果 且提供更為恒定的該類視色素成份之生物利用度。 2·如請求項1之醫藥組合物，其中不考慮該人類或動物是否 大體上同時攝取食物而在不同時間重複該投藥步驟，或 在該人類或動物大體上同時攝取食物下進行至少一次投 藥且在該人類或動物大體上未同時攝取食物下進行至少 一次投藥’且在該人類或動物之胃腸道存在或不存在食 物下向該人類或動物提供大體上相等的該類視色素成份 之生物利用度。 3·如請求項1之醫藥組合物，其中無論該投藥是在該動物中 存在或是不存在食物下進行，該投藥有效地向該人類或 動物提供相差小於約50%的該類視色素成份之生物利用 度。 4.如請求項1之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該人 類或動物體内提供大於30 ng/ml之活性類視色素劑的最 高血液濃度。 5·如請求項1之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該人 95146.doc 200522935 類或動物體内提供大於45 ng/ml之活性類視色素劑的最 南血液濃度。 6·如請求項1之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該人 類或動物體内提供大於約1 〇〇 ng/ml之活性類視色素劑的 最高血液濃度。 7·如請求項1之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括活性 類視色素劑或活性類視色素劑之前驅體，其相對於RAR-a 有效地更為選擇性地影響RAR-β及RAR-γ兩者，或包括比 異維甲酸更具水溶性之活性類視色素劑或在該人類或動 物體内轉化為比異維甲酸更具水溶性之活性類視色素 劑。 8·如請求項1之醫藥組合物，其中該類視色素成份選自由活 性乙快系類視色素劑、活性乙炔系類視色素劑前驅體及 其混合物組成之群。 9·如請求項丨之醫藥組合物，其中該類視色素成份選自由他 务、羅> 丁、他紮羅丁酸及其混合物組成之群。 10·如請求項1之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括他紮 羅汀。 11 · 一種用於向人類或動物提供所要之治療效果之醫藥組合 物，其包含選自由活性類視色素劑、活性類視色素劑前 驅體及其混合物組成之群之類視色素成份，其中類視色 素成份係向人類或動物全身性投藥，該投藥有效地在該 人類或動物中提供大於30 ng/ml之活性類視色素劑的最 咼血液濃度，且提供所要之治療效果，相對於以用於提 95146.doc 200522935 {相同〜療效果之相同的全身性投藥步驟採用參考類視 色素剡替代該類視色素成份，該投藥步驟導致至少一更 少之副作用或至少一降低之副作用。 12.如:青求:員u之醫藥組合物，其"目對於向該人類或動物 局P技藥相同1之該類視色素成份，該全身性投藥步驟 有效地在該人類或動物中提供活性類視色素劑之升高的 血，濃度，或有效地提供大於45ng/ml之活性類視色素劑 之最高血液濃度。 月长員11之商藥組合物，其中該全身投藥步驟有效地 在該人類或動物中提供大於約100 ng/ml2活性類視色素 劑的最高血液濃度。 14·如明求項丨丨之醫藥組合物，其中該參考類視色素劑係泛 活性RAR類視色素劑或有效結合至RXR之活性類視色素 劑。 15·如請求項U之醫藥組合物，其中該全身性投藥步驟包括 選自由下列步驟組成之群中的步驟：向該人類或動物 口服投藥該類視色素成份、向該人類或動物經過皮膚投 藥該類視色素成份、向該人類或動物靜脈内投藥該類視 色素成份、向該人類或動物皮下投藥該類視色素成份、 向孩人類或動物肌肉内投藥該類視色素成份、向該人類 或動物腹膜内投藥該類視色素成份、向該人類或動物經 直腸投藥該類視色素成份及其組合。 16·如請求項u之醫藥組合物，其中該類視色素成份：包 括活性類視色素劑或活性類視色素劑之前驅體，其相對 95146.doc 200522935 於RAR-α有效地對更為選擇性地影響RAR_p&RARi中的 至少一者；（2)包括比異維甲酸更具水溶性之活性類視色 素劑或在該人類或動物中轉化為比異維甲酸更具水溶性 之活性類視色素劑；或（3)大體上非有效地與RXR結合。 17·如請求項丨！之醫藥組合物，其中該副作用係選自由下列 副作用組成之群：代謝性及營養性副作用、整體副作用、 内分泌副作用、血液及淋巴系統副作用、消化系統副作 用、眼部副作用、心血管副作用、神經系統副作用、神 經病學副作用、典型類視色素毒性副作用、呼吸系統副 作用、耳部副作用、胃腸道副作用及泌尿系統副作用。 18.如請求項11之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由活性乙炔系類視色素劑、活性乙炔系類視色素劑之前 驅體及其混合物組成之群。 19·如請求項11之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由他紮羅汀、他紮羅汀酸及其混合物組成之群。 20·如請求項11之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括他 紮羅汀。 21 · —種用於向具有體重之人類或動物提供所要之治療效果 的醤藥組合物，其包括選自由活性類視色素劑、活性類 視色素劑之A驅體及其混合物組成之群之類視色素成 伤’其中類視色素成份係向人類或動物口服投藥，該投 藥步驟有效地在該人類或動物中提供大於3〇 ng/ml之活 性類視色素劑的最南血液濃度且提供所要之治療效果， 該類視色素成份之特定量不考慮該人類或動物之體重而 95146.doc 200522935 為相同。 22·如請求項21之醫藥組合物5其中該投藥步驟有效地在該 人類或動物中提供大於45 ng/ml之活性類視色素劑的最 高血液濃度。 23·如請求項21之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該 人類或動物中提供大於100 ng/ml之活性類視色素劑的最 高血液濃度。 24·如請求項21之醫藥組合物，其中該投藥不考慮該人類或 動物之體重而有效地向該人類或動物提供大體上相等的 該類視色素成份之生物利用度。 25·如請求項21之醫藥組合物，其中相對於在相同的口服投 藥步驟中採用泛活性類視色素劑替代該類視色素成份， 或相對於在相同的口服投藥步驟中採用異維甲酸替代該 類視色素成份，該投藥有效地向該人類或動物提供更為 恒定的類視色素成份之生物利用度。 26·如請求項21之醫藥組合物，其中該投藥不考慮該人類或 動物之體重而有效地向該人類或動物提供相差少於5〇% 之該類視色素成份的生物利用度。 27·如請求項21之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括活 性類視色素劑或活性類視色素劑之前驅體，其相對於 RAR-α有效地更為選擇性地影響或結合至或激活RAR-β 及RAR-γ兩者中之至少一者。 28·如請求項21之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由活性乙快系類視色素劑、活性乙炔系類視色素劑之前 95146.doc 200522935 驅體及其混合物組成之群。 29. 30. 31. 32. 33. 34. 如清求項21之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由他紮羅汀、他紮羅汀酸及其混合物組成之群。 如明求項21之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括他 紮羅汀。 一種用於向人類或動物提供所要之治療效果之醫藥組合 物，其包括選自纟活性類視色素劑、活性類視色素劑之 前驅體及其混合物組成之群之類視色素成份，其中類視 色素成份係向人類或動物全身性投藥，該投藥有效地提 t、所要之治療效果且在該人類或動物中提供大於約 ng/ml之活性類視色素劑的最高血液濃度，相對於在用於 提心、同樣療效果之相同的全身性投藥中採用參考類視 色素劑替代該類視色素，該投藥導致與共同投藥的其它 治療劑之至少—更少之相互作㈣肖共同投藥的其它治 療劑之至少一降低之相互作用。 如明求項3 1之醫藥組合物，其中該類視色素成份及其它 /σ療劑與獨立的組合物中投藥。 ^印求項3 1之醫藥組合物，其中共同投藥之該治療劑係 逡自由下列藥劑組成之群：避孕藥、抗菌藥物、抗真菌 蕖抗寄生物藥、抗病毒素、抗組胺藥、解充血藥、消 乂蕖縮瞳藥、麻醉劑、鎮痛藥、螯合劑、抗腫瘤藥、 化療劑、抗高血壓藥、肌肉鬆弛藥、診斷劑及其混合物。 如请求項3 1之醫藥組合物，其中該參考類視色素劑係泛 活性RAR類視色素劑或有效結合至RXRi活性類視色素 95146.doc 200522935 劑，且該全身投藥有效地在該人類或動物中提供大於約 70 ng/ml之活性類視色素劑的最高血液濃度。 35·如請求項31之醫藥組合物，其中共同投藥之該治療劑係 避孕藥且該全身性投藥有效地在該人類或動物中提供大 於約100 ng/ml之活性類視色素劑的最高血液濃度。 36·如請求項31之醫藥組合物，其中該全身性投藥包含選自 由下列步驟組成之群的一步驟：向該人類或動物口服投 藥該類視色素成份、向該人類或動物經皮膚投藥該治療 成份、向該人類或動物靜脈内投藥該類視色素成份、向 該人類或動物皮下投藥該類視色素成份、向該人類或動 物肌肉内投藥該類視色素成份、向該人類或動物腹膜内 投藥該類視色素成份、向該人類或動物經直腸投藥該類 視色素成份及其組合。 3 7.如請求項3 1之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括活 性類視色素劑或活性類視色素劑之前驅體，相對於ΚΑΚ_α 其有效地更為選擇性地影響RAR-β及RAR-γ兩者甲的至 ^ 者’或包括比異維甲酸更具水溶性之活性類視色素 劑或在該人類或動物中轉化為比異維甲酸更具水溶性之 活性類視色素劑。 3 8·如請求項3丨之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由活性乙炔系類視色素劑、活性乙炔系類視色素劑之前 驅體及其混合物組成之群。 39·如請求項31之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由他紮羅汀、他紮羅汀酸及其混合物組成之群。 95146.doc 200522935 40.如請求項3 1之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括他 紮羅汀。 41· 一種用於治療人類或動物中之囊性痤瘡之醫藥組合物， 其包括選自由活性類視色素劑、活性類視色素劑之前驅 體及其混合物組成之群之類視色素成份，其中類視色素 成份係向患有囊性痤瘡之人類或動物口服投藥，該投藥 有效地提供人類或動物中之囊性痤瘡之至少6〇%之減 少，且相對於在使用參考類視色素劑來提供相同囊性痤 瘡之減少的口服投藥步驟中採用參考類視色素劑來替代 該類視色素成份而言，該投藥可有效地在該人類或動物 中提供皮脂分泌的較少之減少。 42·如請求項41之醫藥組合物，其中該類視色素成份之曰劑 量在約1 mg至約6 mg之範圍内，且該投藥有效地在該人 類或動物中提供至少約85%之囊性痤瘡之減少，或導致該 人類或動物中皮脂分泌之大體上無減少。 43·如請求項41之醫藥組合物，其中該參考類視色素劑係泛 活性RAR類視色素劑或有效結合至rxr之活性類視色素 劑。 44·如請求項41之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該 人類或動物中提供大於30 ng/ml之活性類視色素劑的最 高血液濃度。 45·如請求項41之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該 人類或動物中提供大於45 ng/ml之活性類視色素劑的最 高血液濃度。 95146.doc 200522935 46.如請求項之醫藥組合物，其中該投藥步驟有效地在該 人類或動物中提供大於約1〇〇 ng/ml之活性類視色素劑的 最高血液濃度，或包括向該人類或動物口服投藥含有該 類視色素成份的膠囊。 47·如請求項41之醫藥組合物，其中該投藥步驟包括在一段 超過約1週之時期内向該人類或動物重複地口服投藥該 類視色素成份。 48·如請求項41之醫藥組合物，其中該投藥步驟包括向人類 或動物重複地口服投藥該類視色素成份一段超過約2〇週 之時間。 49·如請求項41之醫藥組合物，其中該類視色素成份··（1)包 括活性類視色素劑或活性類視色素劑之前驅體，相對於 RAR-α其有效地更為選擇性地影響RAR_p及RAR]兩者中 的至少一者’或（2)包括比異維甲酸更具水溶性之活性類 視色素劑或在該人類或動物中轉化為比異維甲酸更具水 溶性之活性類視色素劑；或（3)大體上非有效結合至RXR。 50·如請求項41之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由活性乙炔系類視色素劑、活性乙炔系類視色素劑之前 驅體及其混合物之組成之群。 5 1 ·如請求項41之醫藥組合物，其中該類視色素成份係選自 由他紮羅汀、他紮羅汀酸及其混合物組成之群。 52·如請求項41之醫藥組合物，其中該類視色素成份包括他 紮羅汀。 95146.doc 200522935 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 95146.doc