TW200418466A - Chemical compounds - Google Patents

Chemical compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200418466A
TW200418466A TW092130770A TW92130770A TW200418466A TW 200418466 A TW200418466 A TW 200418466A TW 092130770 A TW092130770 A TW 092130770A TW 92130770 A TW92130770 A TW 92130770A TW 200418466 A TW200418466 A TW 200418466A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
heteroaryl
cvc4
Prior art date
Application number
TW092130770A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Leroy Adams
Deborah L Bryan
Jiri Kasparec
Francis David King
Andrew Kenneth Takle
David Matthew Wilson
Steven Neal Goodman
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of TW200418466A publication Critical patent/TW200418466A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200418466 A7 B7 五、發明說明（1 ) 先前技術 本發明係關於σ比咬基-本並雜環衍生物、組成物 及含彼之醫藥品、和此化合物、組成物及醫藥品的 製備方法及用途。此吡啶基-笨並雜環衍生物用來治 5 療與不當血管新生相關的疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 血管新生的過程是從預先存在之脈管系統 (vasculature)發展新血管，通常是毛細血管。血管新 生被定義為牽涉：（i)内皮細胞的活化；增加血管 滲透力；（iii)基膜（basement membrane)的後續溶解 10 及血漿組份的滲漏（extravisation)，導致暫時性纖維 蛋白膠細胞外基質的形成；（iv)内皮細胞的增生及流 動；（v)流動内皮細胞的重新組織，形成功能性的毛 細血管；（vi)毛細迴路的形成；及（vii)基膜的沉積 及血管周圍（perivascular)細胞補充到新形成的血 15管。一般的企管新生在組織生長期間從胚胎發展經 由成熟而被活化，並且然後在成年期進入相對靜止 的期間。一般的血管新生也在創傷癒合期間及女性 生殖週期的某些階段被活化。不適當的血管新生與 幾種疾病狀況相關，包括不同的視網膜病變 20 (retinopathies)、局部缺血疾病；動脈硬化症；慢性 發炎失調；及癌症。血管新生在疾病狀況中的角色 已被討論’例如：Fan等人在藥理科學趨勢（Trend in
Pharmacol· Sci·)，16:54-66 中；Shawver 等人在 1997 年一月的DDT 2冊2卷中；Folkmann在1995年天
200418466 A7 B7 五、發明說明（2) 然醫學（Nature Medicine) 1:27-31 ; Colville-Nash 及 Scott 在闕節疾病記錄（Ann. Rheum. Dis ·)，5 \，9\9， 1992; Brooks 等人在鈿應「〜//)，79，1 157,1994; 專尺在加拿大心臟病學期刊（Can. J. Cardiol·， 5 8，60，1992； Folkman, # ^ BiolJ 3, 65，\992 ·，在英國放射學期刊（Br. J. Rad.) 66，181，1993 ; Filder 及 Ellis 在細虑 79，185, 1994 ; O’Reilly 等人在細應("以//)，79，3 1 5，1 994 ; Ingber 等人在房屬、fTVaii/re)，348，555，1990 ; 10 Friedlander 等人在270，1500，1995 ; Peacock等人在實驗夢#妨五％· MWJ 175, 1135，1992 ; Peacock 等人在鈿虑龙瘦# Γ。//· /mmwnj 160，178，1995 ;及 Taraboletti 等人在鐵際 癌症組織期刊（J· Natl. Cancer Inst.)名Ί，293，Y995 15 中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在癌症當中，固態腫瘤的生長已顯示是依賴於血管 新生（見Folkman，J·，在國際癌症組織期刊（J·Natl· Cancer Inst.)，1990，82，4_6)。因此，將前-血管生成 (pro-angiogenic)路徑做為目標是廣泛追求的策略， 20 以提供這些廣大、未被滿足之醫療需求領域的新治 療方式。酷氨酸激酶的角色牽涉到血管新生及固態 腫瘤的血管化，已經引起了興趣。直到近來在此領域 中最有興趣的是集中在生長因子，如：血管内皮生長 因子（VEGF)及其被稱為血管内皮生長因子受體的受 _4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（3) 體（VEGFR)。VEGF為一種多肽，對體外内皮細胞 為促有絲分裂的（mitogenic)並且刺激活體中的血管 生成反應。VEGF也被連結到不適當血管新生 (Pideno，H.M.等人在腫瘤學家（The Oncologist)，5 5 冊，90001 號，1-2，2000 年四月）。VEGFR(s)是蛋 白質酪氨酸激酶（PTKs) ◦ PTKs催化蛋白質中特定酪 氨酸殘基的磷酸化，該蛋白質牽涉到細胞生長及分 化的調節（A.F. Wilks，生長因子研究的進展 (Progress in Growth Factor Research)，1990，2，97-10 111 ; S.A. Courtneidge，發展補充（Dev. Supp·)，1， 1993，57-64; J.A. Cooper，生殖細胞生物學（Semin. Cell Biol·)，1994; 5(6)，377-387 ; R.F. Paulson，生殖 免疫學（Semin. Immunol·)，1995，7(4)，267-277 ; A.C· Chan·免疫學的當前意見（Curr· Opin· Immunol·)， 15 1996, 8(3)，394-401)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已鑑別出對於VEGF的三個PTK受體:VEGFR-1 (Fit-1)、VEGFR-2(Flk-l 或 KDR)及 VEGFR_3(Flt-4)。這些受 體牽涉到血管新生，並且參加訊息轉導（Must〇nen等 人在細胞生物學期刊（J· Cell Bi〇l.) 1995，129:895-2〇 898)。特別有趣的是VEGFR-2，其為穿越薄膜受體 PTK，主要在内皮細胞上表現。vegfR-2由VEGF活 化，是在訊息轉導路徑中的一個關鍵步驟，其引發腫 瘤的血管新生。VEGF表現可為構成腫瘤細胞，並且也 可向上調節對某些刺激的反應。—個此刺激是組織缺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（4) 氧，在其中VEGF表現在腫瘤及相關的宿主組織皆被向 上調節。VEGF配體藉著鍵結其細胞外VEGF鍵結位置 而活化VEGFR-2。此導致VEGFRs的受體二聚化及在 VEGFR-2細胞内動力酶區域上的酪氨酸殘基自動磷酸 5 化。該激酶區域操作從ATP轉移磷酸鹽到酪氨酸殘 基，因此提供對傳訊VEGFR-2蛋白質下游的鍵結位 置，最終導致血管新生引發（McMahon，G·，腫瘤學家 (The Oncologist)，5 冊 ’ 90001 卷 ’ 3，1〇，）〇〇〇 年四 月）。 10 血管生成素l(Ang 1)為内皮特定受體酪氨酸激 酶TIE-2的配體，是一種新穎的血管生成因子(Davis等 人在細胞（Cell)，1996，87:1161-1169 ; Partanen 等人 在分子細胞生物學（Μ〇· Cell Biol.)，12:1698-1707(1992) ; U.S·專利 5,521，073 ; 5,879,672 ; 5, 15 877,020;及6,030,831號）。字母縮寫TIE代表”含Ig 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及EGF同源區域的酪氨酸激酶”。TIE被用來鑑別一 類的受體酪氨酸激酶，其被獨特地表現在血管内皮細 胞及早期造血細胞上。一般，TIE受體激酶的特徵在 於似EGF區域及似免疫血球素（IG)區域的存在，其由細 20 胞外折叠單元所組成，以内鏈二硫化物鍵結穩定之 (Partanen等人在微生物免疫學的當前話題（Curr. Topics Microbiol. Immunol·)，1999，237:159-172)。 不像VEGF，其在血管發展早期作用，Ang 1及其受 體TIE-2在血管發展較後期作用，即··在血管重塑 、 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 200418466 . A7 _―‘ B7 五、發明說明（5) (重塑意指血管腔的形成）及成熟期間（Yancopoulos 等人在細胞（Cell)，1998, 93:661-664; Peters，K.G·， 循環研究（Ciix· Res.) 1998, 83(3):342-3 ; Sud 等人 在細胞（Cell)，87，1996:1171-1 180)。 5 因此，TIE-2的抑制被預期當做干擾由血管新生 所引發之新血管重塑及成熟，因而干擾血管生成過 程。再者，在VEGFR-2之動力酶區域鍵結位置的抑 制，會阻礙酪氨酸殘基的磷酸化，並且當做干擾血 管新生的引發。然後據推測，TIE-2及/或VEGFR-2 10的抑制會避免腫瘤血管新生，並當做阻滯或消滅腫瘤 生長。因此，提供對癌症或與不當血管新生相關之 失調的其他治療。Raf動力酶的抑制劑已被建議用 於干擾腫瘤細胞生長，並從此用於癌症的治療，例 如·黑色素瘤、組織細胞淋巴瘤、肺腺癌、結腸直 15腸、印巢及小細胞肺部癌症、及胰臟和乳房癌症； (Helen Davies 等人在冷屬2〇〇2, 417:949。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經活化之細胞表面受體活化在血漿-薄膜内面的 raS/rap蛋白質，換言之，其獲得補充並活化Raf蛋 白質。經活化之Raf蛋白質磷酸化，並且活化細胞 20内蛋白質動力酶MEK1及MEK2。接著，經活化之 MEKs催化p42/p44經有絲分裂原（mitogen)活化之 蛋白質激酶（MAPK)的填酸化及活化。經活化MAPK 的各種細胞質及細胞核基質為已知的，其直接或間 接地貝獻於對環境改變的細胞反應。三個分別基因 本紙張尺度適种國國家標準(CNS)A4規格⑵G X 297公爱） 200418466 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（6 已在哺乳動物中被鑑別出，其碼定（encode)Raf蛋白 質，已知為A-Raf、B- Raf及C-Raf(也已知為 及同功異構（isoformic)變體，其是由mRNA的分化 接合所造成的。然後據推測，Raf動力酶的抑制須 當做阻滯或消滅腫瘤的生長。因此可提供癌症的治 療。 吡啶基-苯並雜環化合物為一或多個TIE_2激酶 活性、VEGFR-2激酶活性、VEGFR-3激酶活性或 Raf激酶活性的抑制劑。此類吡啶基_笨並雜環衍生 物被用於治療至少一種不當TIE-2激酶、VE仰r_2 激酶、VEGFR-3活性或Raf激酶活性（其可包括折磨 哺乳動物之癌症及/或疾病，其特徵在於與新血管及 /或血液滲透力相關之失調領域的細胞增生）所^節 之失調、及/或特徵在於不當血管新生之失調； 或用來治療癌症、及/或與新血管及/或血液滲透 :關之失調領域藉著細胞增生來折磨哺乳動物的疾 發明内容 本發明指出式I的化合物：
其中：
u姻坆r 〇 1 π v 〇〇7八粒、 200418466 A 7 _____B7 五、發明說明（7 ) η為1、2或3的整數； RA 為-CONHRl、NHR1、_NHC〇Rl、_NHCONHR1、_ NHC〇2Ri、-NHSC^R1 或-NHS〇2NHRi ; 其中R1為氫或視情況經取代之CrC6烧基、C2-C6稀 5 基、CrC6炔基、芳基、C3_C7環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基-CrC4烷基-或雜芳基烷基-基團， 其中該視情況經取代之R1基團是視情況地以一或多
個獨立選自鹵素、Rla、—〇Rla、_SRU、-S02Rlc、-N
RlaRlb、氰基、硝基、_CORlc、-C02Rla、-NRlbCORla、- 10 CONRuRlb、-NRibS02R】U02RlaRlb 的取代基取代， 其中Rla為氫或視情況經取代之（^<6烷基、C2-C6 烯基、CrQ炔基、芳基、CfC：7環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基-CVC4烷基-、c3-c7環烷基_Cl_C4烷基…雜芳 基-CVC4烷基-、雜環基_Cl_C4烷基_、芳基-C2_C4烯基— 15 、C3-C7環烧基-C2-C4稀基-、雜芳基-C2-C4稀基-、雜環 基-c2-c4烯基-、芳基_C2-C4炔基…c3-C7環烷基 炔基-、雜芳基-CrC4炔基_、或雜環基-CrC4炔基-基 團， i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lb R為氫或未經取代之CrC#烧基，並且 20 Rle為視情況經取代之CrC6烷基、C2-C6烯基、c2· c0炔基、芳基、Q-C：7環烷基、雜芳基、雜環基、芳基一 C丨-C4烷基-、c3_c7環烷基_c丨·c4烷基、雜芳基_c丨义烷 基-、雜環基-CrC4烷基-、芳基-cvc：4烯基…C3_C7環烷 基-C2-C4烯基-、雜芳基_C2-C4烯基…雜環基_C2_C4烯 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（8) 基-、务基-〇2-〇4快基-、C^C7環：)：完基-C2-C4快基-、雜芳 基-C2-C4块基-、或雜環基-C2-C4快基-基團， 其中各視情況經取代之Rla基團及Rlb基團是獨立視 情況地一或多個獨立選自C「C4烷基、Q-Q鹵烷基、-5 〇CrC4烧基、_〇(^-〇：4鹵烧基、鹵素、_〇H、_NH2、_ n(c「c4烷基）(C「C4烷基）、-NH(Ci-C4烷基）、氰基、硝 基、氧代基、-co2h、-C(0)0Ci-C4 烷基、-CON(CVC4 烷基 XCVC4 烷基）、-CONH(C丨-C4 烷基）、-C〇NH2、-nhc^oxcvq 烷基）、-c(o)crc4 烷基、-CCCOCVQ 鹵烷 10 基、*~〇C(0)Ci_C4 烧基、-〇C(0)C!-C4 鹵烧基、-S〇2(Ci·* c4 烷基）、-S02(CrC4 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NHO^-Q 烷基）、-NHS(o)2(crc4 烷基）、及-NHS(o)2(crc4 鹵烷基) 的取代基取代，其中該C「C4烷基是未經取代之Q-C4烷 基， 15 或Rla及Rlb與附於其上之氮原子一起形成視情況經 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代之雜壞基或雜芳基壞’其視情況地包含' —或多個選 自〇、S、SO、S02、N及N->0的額外雜原子分子團， 其中該視情況經取代之雜環基或雜芳基環為視情況地以 一或多個獨立選自cvc4烷基、Ci-C4鹵烷基、-〇CVC4 20 少元丞、_OC 1-C4 ή 烧基、鹵系、，OH、-NH2、-N(C 1-C4 烧 基）(CVC4烷基）、烷基）、氰基、硝基、氧代 基、-C02H、-C(0)OCi-C4 烷基、-CON(CrC4 烷基）((V C4 烧基）、_CONH(Ci-C4 烧基）、_CONH2、-NHCCOXCr C4 烧基）、-C(0)Ci-C4 燒基、-C(0)Ci-C4 鹵烧基、~ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 ^ A 7 ~ —- 〇c(〇KVc4 烷基、_oc(〇)CrC4 鹵烷基、_s〇2(c「C4 烷 基）、-S〇2(CrC4 鹵烧基）、-S〇2Nh2、_s〇2NH(Ci_C4 烷 基）、-nhs(o)2(cvc4 烧基）、及-nhscomcvq 鹵烷基） 的取代基取代，其中該C「C4烷基是未經取代之crc4烷 5 基， X為NR2、〇、s、s〇或S〇2， 其中R2為氫或視情況經取代之CrC6烷基、c2-c6烯 基、CrC6炔基、芳基、c3_c7環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基-Ci-C：4烷基-或雜芳基CrQ烷基-基團， 10 其中該視情況經取代之R2基團是視情況地以一或多 個獨立選自鹵素、_Rh、_〇R2a、-SR2a、-S〇2r2c… NR2aR2b、氰基、-*、-C0R2c、-C02R2a、_ NR2bCOR2a、_c〇NR2aR2b、-NR2bS02R2c &-S02R2aR2b 的 的取代基取代， 15 其中R2a為氫或視情況經取代之CVC6烷基、c2-c6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯基、CrQ炔基、芳基、CrC7環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基-CVC4烷基-、c3-c7環烷基-CrQ烷基-、雜芳 基-CrC4烧基-、雜環基_c「C4烧基-、芳基-CVC4烯基一 、C3-C7 5衣烧基- C2-C4稀基_、雜方基- C2-C4稀基-、雜J署 20 基-c2_c4烯基-、芳基-C2-C4炔基-、C3-C7環烷基 炔基-、雜芳基-C2-C4炔基-、或雜環基-C2-C4炔基、臭 團， R為氫或未經取代之C「C4烧基，並且 R 為視情況經取代之C「C6烧基、C2-C6稀基、ρ -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（ΙΟ) C6炔基、芳基、CrC7環烷基 '雜芳基、雜環基、芳基一 CVC4院基-、C3-C7環炫基燒基-、雜芳基_crc4烧 基-、雜環基-CrC4烧基-、芳基-(VC4烯基-、c3-C7環烧 基-C2-C4稀基-、雜芳基-CrC4烯基-、雜環基_c2-C4稀 5 基-、芳基-CVC4炔基-、CVC7環烷基—CVC4炔基-、雜芳 基-C2-C4炔基-、或雜環基-C2-C4炔基-基團， 其中各視情況經取代之R2a基團及R2b基團是獨立視 情況地一或多個獨立選自CVC4烷基、CVC4鹵烧基、-OCi-C^ 烧基、-〇Ci-C4 鹵烧基、鹵素、-ΟΗ、-ΝΉ2、_ 10 N(CVC4烧基)(CVC4烧基）、-NH(CrC4烧基）、氰基、確 基、氧代基、-C02H、-C(0)0Ci-C4 烷基、-CON(CVC4 院基XC1-C4 院基）、-CONH(Ci_C4 烧基）、-CONH2、- NHC(0)(CrC4 烧基）、烧基、-C(〇)CVC4 鹵烧 基、-OQOKVG 烷基、-OC^OKVQ 鹵烷基、-S〇2(cv 15 C4 烷基）、-SOKCrQ 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NHCCVQ 烧基）、-NHSODMCVQ 烷基）、及-NHS(0)2(CrC4 _ 烷基) 的取代基取代，其中該q-C4烷基是未經取代之CrC4烷 基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或R及R2b與附於其上之氮原子一起形成視情況經 20取代之雜環基或雜芳基環，其視情況地包含一或多個選 自〇、S、SO、S02、N及N->0的額外雜原子分子團， 其中該視情況經取代之雜環基或雜芳基環是視情況地以 一或多個獨立選自CrC4烷基、c丨-C4鹵烷基、-〇Ci-C4 丈元基、-ocrc4鹵烷基、南素、-OH、-Nh2、_n(Ci_C4烷 -12- 本紙張尺度適國家標準(CNS)A4規格----- 200418466 A 7 ____ B7 五、發明說明（Η ) 基）(crc4烷基）、-NH(CrC4烷基）、氰基、硝基、氧代 基、-c〇2h、-c(o)〇c「c4 烷基、-CON(Ci-C4 烷基）(c,、 c4 烷基）、-CONHCCrQ 烷基）、-CONH2、-NHC(〇)(CV c4 烷基）、烷基、-C(0)C|-C4 鹵烷基、、 5 〇c(〇)crc4 烷基、-oc(o)c「c4 鹵烷基、-so2(c「c4 境 基）、-SOXCi-Q 鹵烷基）、-so2nh2、-so2nh(cvc4 燒 基）、-nhs(o)2(Ci-c4 烷基）、及-nhs(o)2(Ci-c4 鹵烷基） 的取代基取代，其中該crc4烷基是未經取代之c「c4：^ 基， 10 RB 為-CONHR3、_S02r3、_C02R3、_COC(R4R5)R3， 其中R3為氫或視情況經取代之CrC6烷基、C2-C6^ 基、C^C：6炔基、芳基、C3_C7環烧基、雜芳基、雜環 基、芳基-C「C4烷基-或雜芳基_Cl_c4烷基-基團， 其中該視情況經取代之R3基團是視情況地一或多個 15 獨立選自鹵素、-R3a、-〇R3a、-SR3a、-S02R3c、 NR3aR3b、氰基、硝基、-c〇R3c、_c〇2R3a、一 NR3bCOR3a、-CONR3aR3b、-NR3bS02R3c &-S02R3aR3b 的 的取代基取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3a為氫或視情況經取代之Ci-C6烷基、Cyc 20烯基、C2_C6炔基、芳基、CVC7環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基-(VC4烷基_、C^C7環烷基_Ci_C4烷基…雜芳 基-c,-c4烧基…雜環基-(VC4烧基_、芳基心_C4烯基— 、CVC7環烷基-(VC4烯基_、雜芳基-C^C4烯基…雜環 基-C2_C4烯基…芳基_C2-C4快基-、c3-c7環烧基_C2j4 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^m^_297公^--------_ 200418466 A7
炔基_、雜芳基-CrC4炔基_、或雜環基-c2-c4炔基-基 團， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R3b為氫或未經取代之crc4烷基，並且 R3l為視情況經取代之c「c6烷基、c2-c6烯基、c2-C6炔基、芳基、C；rC7環烷基、雜芳基、雜環基、芳基一 Cl-C4烷基-、C3-C7環烷基-CrC4烷基-、雜芳基_Cl_c4烷 基-、雜環基-CVC4烷基…芳基-C2-C4烯基-、c3-c7環烷 基-CVC4烯基…雜芳基_C2_C4烯基…雜環基-C2_Q烯 基…芳基-CVC4炔基…Q-C7環烷基-c2-c4炔基-、雜芳 基-cvc：4炔基_、或雜環基_c2-c4炔基-基團， 其中各視情況經取代之R3a基團及R3b基團是獨立視 情況地一或多個獨立選自CrC4烷基、crc4鹵烷基、-OCrC^ 烧基、鹵烧基、鹵素、_〇Η、·ΝΗ2、_ NCCi-C4烧基XQ-C4烧基）、-NH(C〗-C4烧基）、氰基、硝 基、氧代基、-co2h、/(okxvq 烷基、-c〇N(cvc4 燒基）(CrC4 烷基）、-CONHO^-Q 烷基）、-CONH2、_ NHC(〇)(Ci-C4 烷基）、烷基、-C^COCVQ 鹵烷 基、-oc(o)Ci-c4 烷基、-〇c(o)crc4 鹵烷基、-so2(cv c4 烷基）、-S〇2(C「C4 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NHCCrQ 燒基）、-NHSCOWCVC4 烷基）、及-NHS(0)2(CrC4 鹵烷基） 的取代基取代，其中該crc4烷基是未經取代之Cl-c4烷 基， 或1133及R3b與附於其上之氮原子一起形成視情況經 取代之雜環基或雜芳基環，其視情況地包含一或多個選 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200418466 A7 B7
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
自〇、s、SO、s〇2、N及N—〇的額外雜原子分子團， 其中該視情況經取代之雜環基或雜芳基環是視情況地以 一或多個獨立選自Ci_C4烷基、CrC4 _烷基、_〇CVC4 烧基、-OCVC4 it 烧基、鹵素、-oh、-NH2、烧 基）(C「C4烷基）、-NH(CrC4烷基）、氰基、硝基、氧代 基、-C〇2H、-C(0)0CVC4 烷基、-CON(C丨-c4 烷基）(cv c4 烷基）、-C〇NH(CVC4 烷基）、-CONH2、-NHC(0)(CV C4 烷基）、-CCCOCVC^ 烷基、_C(0)CVC4 鹵烷基、— 0C(0)CrC4 烧基、-〇c(〇)Ci-C4 _ 烧基、-SOXCi-Q 烧 基）、-S〇2(CrC4 鹵烷基）、-S〇2NH2、-SC^NHCQ-Q 烷 基）、-NHSCOMCi-Q 烷基）、及-NHS(0)2(CVC4 鹵烷基） 的取代基取代，其中該CrC4烷基是未經取代之Ci-Q烷 基，並且 R4及R4是獨立選自氫及未經取代之Ci-Q烷基， 或R4及R5與附於其上之碳原子一起代表一個視情 況經取代之3_6員飽和碳環，其中該視情況經取代之3-6 員環以一或多個獨立選自CVQ烧基、CrC4鹵烧基、-OC^-Czj 烧基、-OCi-CU 鹵烧基、鹵素、_〇H、_NH2、· NCCi-Q烷基）(CrC4烷基）、-NHCCi-Q烷基）、氰基、硝 基、氧代基、-C02H、-CXGOOCVQ 烷基、-con(c「c4 烷基）(c丨-c4 烷基）、-conh(cvc4 烷基）、-conh2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、-C(0)CrC4 烷基、-C(0)C「C4 鹵烷 基、-0C(0)C,-C4 烷基、-0C(0)CrC4 i 烷基、-S〇2(CV c4 烷基）、-SO/CrQ ii 烷基）、-S02NH2、-SC^NHCCVQ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐） 訂 線 200418466 A7 B7 五、發明說明（14) 烷基）、-NHS(〇)2(CrC4烷基）、及-NHS(〇)2(CrC4鹵烷基) 的取代基取代，其中該C「C4烷基是未經取代之CrC4烷 基， 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 5 本發明也指出一種藥學組成物，包含治療有效份量 之式I化合物、或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生 物、及一或多個藥學可接受之載劑、稀釋劑及輔藥。在 另一個具體實施例中，本發明指出一種治療哺乳動物 之失調的方法，該失調是由至少一種不當TIE-2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 VEGFR-2、VEGFR-3及Raf激酶活性所調整的，包 含：對該哺乳動物施用治療有效份量之式I化合物、或 其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。在另一個具體 實施例中，本發明指出式I化合物、或其鹽、溶劑化 物、或生理功能性衍生物在治療上的用途。在另一個具 15 體實施例中，本發明指出式I化合物、或其鹽、溶劑化 物、或生理功能性衍生物在製備醫藥品上的用途，用於 治療由至少一種不當TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3及 Raf激酶活性所調整的失調。在本發明的進一步觀 點中，提供一種治療哺乳動物之失調的方法，該失調是 20 由至少一種不當 TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3 及 Raf 激酶活性所調整的，包含：對該哺乳動物施用治療有 效份量之⑴式I化合物、或其鹽、溶劑化物、或生理功 能性衍生物，及（ii) 一種抑制生長因子受體功能的試 劑。本發明也指出一種治療哺乳動物之失調的方法，該 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466
10 失調的特徵在於不當血管新生，包含:對該哺乳動物 施用治療有效份量之式丨化合物、或其鹽、溶劑化物、 或生理功能性衍生物。 實施方式 在此引用或參考_有文件，包括已頒發的專利、 已出版及未出版的專利申請書、和其他出版品，如完整 顯示地在此併為參考。 如在此所用地，術語，，有效份量，，意為藥物或藥學試 劑引發例如··研究者或臨床醫生探索組織、系統、動物或 人類之生物或醫學反應的份量。再者，術語，，治療有效份 置”意為與未接受此份量之相對應病患比較，造成疾病、 失調或副作用之改進治療、癒合、預防或改善的任何份 量。該術語也包括增進一般生理功能之有效份量的範 15 疇。 如在此所用地，術語，，烷基，，意指直鏈或有分支之飽 和烴基團、具有一或十二個碳原子，除非另述之，視情 況地以一或多個在此定義之取代基取代。在此所用之，，烷 基”的實例包括、但不限於：曱基、乙基、正_丙基、異丙 20基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、正_戊基、異戊基及類 似物。術語”CrC6烷基”意指如上定義之烷基基團，包含 至少1、並且最多6個碳原子。用於本發明之有分支或 直鍵Ci-C6烧基基團的實例包括、但不限於·曱基、乙 基、正-丙基、異丙基、異丁基、正_丁基、第三-丁基、正_ 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418466 A7 ---------B7 五、發明說明~- 戊基及異戊基。 々在此所用地，術語，，稀基，，意指直鏈或有分支之烴 基團’具有從二至十個碳原子，除非另述之，及至少一 個碳-碳雙鍵，視情況地以—或多個在此定義之取代基取 代在此所用之烯基”的實例包括、但不限於：乙烯基、 丙稀^基、1-丁烯基、2_ 丁稀基及異丁烯基。術語,，C2_C6烯 基”意指如上定義之烯基團，包含至少2、並且最多6個 反原子。用於本發明之有分支或直鏈” CpQ烯基，，基團的 實例包括、但不限於··乙烯基、丙烯基、丨_ 丁烯基、孓丁烯 10 基及異丁烯基。 術5吾快基”意指直鏈或有分支之烴基團、具有從二 至十個碳原子，除非另述之，及至少一個碳-碳參鍵，視 情況地以一或多個在此定義之取代基取代。在此所用之,， 炔基”的實例包括、但不限於：乙炔基、1β丙炔基、丨_丁块 15 基、2-丁炔基、1_戊炔基及丨_己炔基。 術語”鹵素，，意指氟(F)、氣(C1)、溴（Br)或碘（1)，並且 術語”鹵基”意指鹵素基團氟基、氣基、溴基或峨基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如在此所用地’術語”Ci_C6鹵烧基”意指如上述定義 之烧基基團，包含至少1、並且最多6個碳原子，以至 20 少一個函基基團取代，該i基是如在此定義的。用於本 發明之有分支或直鏈”C「C6鹵烷基”基團的實例包括、但 不限於··獨立以一或多個例如：氣基、氣基、漠秦或硬基之 鹵基取代的曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正-丁 基，例如：三氟曱基。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 ______ B7 五、發明說明（17) - 如在此所用地，術語”CvC7環烷基”意指非芳香族的 %狀烴基團，具有從三至七個碳原子，其可為飽和或部 份飽和的，並且其視情況地以一或多個在此定義的取代 基取代。示範的”c3-C7環烧基，，基團包括、但不限於:環丙 5基、％丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基及 環庚基。 如在此所用地，術語，，芳基”意指視情況經取代之苯 環、或視情況經取代之苯環融合到一或多個視情況經取 代之笨裱，而形成一個環系統，該環視情況地以一或多 10個在此定義的取代基取代。此環或環系統可選擇地融合 到一或多個視情況經取代之芳基環（包括苯環）或環烷基 環。”芳基”基團的實例包括、但不限於：苯基、萘基、四 氫奈基、茚滿基及茚烯基、和其經取代之衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如在此所用地，術語，，雜環系，，或術語，，雜環基，，意指 15包含一或多個雜原子環分子團的三至十二員環，該分子 團疋選自S、SO、S〇2、Ο、N、N-氧化物、視情況地以 以一或多個在此定義的取代基取代。此環為飽和的、或 具有一或多程度的飽和度。此環可選擇地融合到一或多 個其他經取代之，，雜環系，，環或環烷基環。，，雜環系，，分子 20團的實例包括、但不限於：四氫呋喃基、吡喃基、丨，‘二 氧基、1，3-二氧基、哌啶基、四氫吡咯基、嗎σ林基、四 氫硫基吡喃基、四氫噻吩基、及類似物。 如在此所用地，術語，，雜芳基”意指視情況經取代之 單環五至七貝^香壞’包含一或多個選自s、so、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（1〇 S02、〇、N、N-氧化物的雜原子環分子團、或此芳香環 融合到一或多個視情況經取代之雜芳基環、芳基環（包括 笨環類）、雜環系環、或環烷基環（例如：雙環或三環系環 系統），該環視情況地以一或多個在此定義的取代基取 5 代。在此所用之”雜芳基”基團的實例包括、但不限於：呋 喃基、硫基苯基、σ比略基、味σ坐基、咐σ坐基、三峻基、 四唾基、嗟嗤基、噁嗤基、異噁嗤基、噁二唑基、氧代-σ比σ定基、σ塞二σ坐基、異嗟σ坐基、咐ϋ定基、嗔σ秦基、°比°秦 基、喊σ定基、喳σ林基、異喳σ林基、四氫異喳咁基、苯並 10 呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並硫苯基、二氫苯並噻吩 基、㈣哚基、ρ?Ισ坐基及其經取代的版本。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當術語”烷基”（或烯基或炔基）與其他取代基團組合使 用時，該取代基如:”鹵烷基”、”芳基-crc4烷基”芳 基-C2-C4烯基或”雜芳基-CrQ烷基-“，術語”烷基”（或 15 烯基或炔基）意欲包含二價直鏈或有分支的烴基團。例 如：”環烷基烷基”意欲意指-烷基-環烷基基團，其中其烷 基分子團是二價直鏈或有分支的飽和烴基團，並且其環 烷基分子團是如在此所定義的，並且以-ch2-環丙基、-CH2-環己基或-CH2(CH3)CHCH2-環戊基基團中存在的鍵 20 結安排來代表。”芳基-Q-C4烷基的實例包括、但不限 於：辛基及苯丙基。”雜芳基-crc4烷基的實例包括、但 不限於啶基甲基、3-異噁唑基曱基、3-(1-甲基-5-第 三-丁基-吼唑基）曱基、3-異噁唑基甲基及2-咪唑基乙 基。”雜環基-CrQ烷基的實例包括、但不限於：1-甲基- -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） 200418466 A 7 B7 五、發明說明（19) 喻σ定基-4 -丙基、嗎咐基乙基、嗎σ林基丙基、四氮σ比略壬 基-丁基、四氫吼略基-丁基及四氫啦洛基-戊基。術語”芳 基-C2-C4烯基意欲意為-烯基-芳基基團，其中其烯基分 子團為二價直鏈或有分支的烴基圑，包含二至四個碳原 5 子及至少一個碳··碳雙鍵，並且其芳基分子團是在此所定 義的，並且以例如：-CH=CH-苯基的苯乙烯基團中存在的 鍵結安排來代表。 要了解：當基團或分子圑為”視情況經取代的”時，該 基團或分子團可為未經取代的、或可以一或多個在此所 10 定義之取代基取代，其中各取代基是獨立選擇的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如在此所用，術語”生理功能衍生物”意指任何本發 明之化合物的藥理可接受衍生物，例如：S旨或醯胺，其施 用於哺乳動物上、能夠提供（直接或間接）本發明之化合 物或其活性代謝物。此類衍生物對習知此藝者為清楚 15 的，而無過度的實驗方法，並且參考伯格的醫藥化學及 藥物發現（Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery)，第 5 版，第 1 冊:原則及實施(Principles and Practices)，其教導生理功能衍生物的内容在此併入本文 為蒼考。 20 如在此所用，術語”溶劑化物”意指由溶質（在本發明 中為式I化合物或其鹽、或生理功能性衍生物）及溶劑所 形成之不同化學計量的錯合物。用於本發明目的此類溶 劑不干擾溶質的生物活性。適當溶劑的實例包括、但不 限於：水、曱醇、乙醇及醋酸。較佳地，所用之溶劑是藥 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 理可接受的溶劑。適當藥理可接受溶劑的實例包括、但 不限於：水、乙醇及醋酸。最佳地，所用之溶劑是水。 如在此所用，術語”經取代的”意指以指定之取代基 取代，除非另述之，容許多重程度的取代。 5 在此敘述之某些化合物包含一或多個對掌原子，或 另外能夠存在兩個對映異構物。本發明的化合物包括對 映異構物的混合物及經純化的對映異構物、或富含對映 異構化的混合物。也包括在本發明範疇内的是由上述式 I所代表之化合物的各別異構物、及其任何全部或部份 10 經平衡的混合物。本發明也涵蓋由上式所代表之化合物 的各別異構物、及其與異構物的混合物，其中一或多個 對掌中心被反轉。也要了解：式I化合物的所有互變異構 物及互變異構物混合物被包括在式I化合物的範疇内。 在本發明的一個特別具體實施例中，具有式I的化 15 合物其中η為1或2。在本發明的另一個特別具體實施 例中，式I的化合物其中η為1。在本發明的另一個具 體實施例中，式I化合物其中X為〇或NR2。在本發明 的另一個具體實施例中，式I化合物其中X為Ο。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物的另一個具體實施例為式II化合物：
式I化合物的更特定具體實施例為式III化合物: -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 五、發明說明（21) 力、
N
RU 丨人〇 R3
III 10 15 20 在一個具fi實施例中，RA為_c〇nhr1、_nhc〇r1 f NHS〇2R ’其中R1為C「C6烷基、芳基、雜芳基、雜 衣基芳基-C^C：4烷基-、雜芳基Ci-C4烷基-或雜環基_ 1 C4烷基_ ’其中該C】_C6烷基是視情況地以一或多個 獨立選自顧2、-N(Cl_C4烧基)(CrC4烧基）及.(Ci_C4 ，基）的取代基取代，或該芳基、雜絲或雜環基、或該 方基-=<：4烷基-、雜芳基Ci-C4烷基_或雜環基·C「C4烷 基的芳基、雜芳基或雜環基分子團是未經取代的、或以 、或多個獨立選自Q-C4烷基、基及論素的取 代基取代。 在另一個具體實施例中，RA為—coNHRi。在另一個 具體實施例中，ra為_CONHRi並且Rl為Cl·。烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基_Cl_C4烷基…雜芳基d — C4烷基-、或雜環基-Ci_C4烷基…其中該C1_C6烷基是視 情況地以一或多個獨立選自_NH2、_N(C 1-C4烷基）(Ci_C4 烷基）及-NH(CVC4烷基）的取代基取代，或該芳基、雜芳 基或雜環基、或該芳基_Cl_C4烷基…雜芳基Ci_C4烷基一 或雜％基-CrC4烷基-的芳基、雜芳基或雜環基分子團是 未經取代的、或以一或多個獨立選自CVC4烷基、Crc4 鹵烷基及鹵素的取代基取代。在本發明的另一個具體實1 施例中，RA為-CONHR丨並且R丨為甲基、乙基、苯基貝 ά 訂 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2⑴X 297公釐） 200418466
5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 辛基、苯乙基、N，N二乙基胺基丙基、n_甲基士定基、 H乙基、四氫^各基.丁基、嗎仏乙基、或嗎咐 f本發明的另—個具體實施例中HCONHR3、 S〇2R、或-C〇C(RV)R3，其中r3為芳基、雜芳基，並 =方基或雜芳基是未經取代的、或以—或多個獨立選 一 Α烧基、C|_C4心基、_素、絲、c 壞烧基、芳基、雜芳基及雜環基的取代基取代。 在1發明的另—個具體實施例中，Rb 4-CONHr3’其中r3m基或㈣基’其中該芳基或雜芳 土 =未^取代的、或以—或多個獨立選自Ci_c4院基、基、ώ素、Cl_c以基、c3-c6環院基、芳基、 亦隹方基及雜環基的取代基取代。 ,在本發明的另一個具體實施例中，RB為-CONHR3, 2 R為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基是未經取 ^的丄或以—或多個獨立選自CK：4絲、Cl-C4幽烧^ ^、Cl<：6烧基、C3_C6環燒基、芳基、雜芳基及 基的取代基取代。 、，在本發明的另一個具體實施例中，RB為-CONHR3 ’=R3為苯基或經取代的異Μ基，其中該苯基或異嚼 唾基是以一或多個獨立選自F、C1、CF3或農：丁基的取代基取代。—要了解:參照式卜11或111化合物在此意指式I、II 或ΙΠ範嘴内的所有化合物，如上定義的相對應η、χ、 本纸張尺度適时國^規格⑵ 言 、線 -24- 200418466 A7
R R、R、R2及r3，除非另特定限制。 例如：本發明的一個具體實施例指出式丨化合物，其 ^ 為 1 ’ R 為、-NHCOR1、-NHSC^R1，其中 R為CrC6烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基-CVC4 5烷基…雜芳基-Cl_C4烷基-或雜環基-crc4烷基-，其中 忒CrC6烷基是視情況地以一或多個獨立選自_N出、_ N(Ci C4烷基）(CrC4烷基）及_NH(C「C4烷基）的取代基取 代▲或忒芳基、雜芳基或雜環基、或該芳基-Q-C4烷基-、雜芳基-eve：4烷基-或雜環基_Ci-C4烷基_的芳基、雜芳 10基或4環基分子團是未經取代的、或以一或多個獨立選 自C「C4烷基、crC4鹵烷基及鹵素的取代基取代；x為 〇，並且RB為-CONHR3或-S02NHR3 ;其中R3為芳基或 _芳基，其中該芳基或雜芳基是未經取代的、或以一或 夕個獨立選自C1-C4烧基、鹵烧基或鹵素的取代基 15取代；或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式I化合物的另一個具體實施例中，η為1 ; Ra 為-CONHR1，並且r1為曱基、乙基、苯基、苄基、苯乙 基、N，N- 一乙基胺基丙基、N-曱基-I咬基、π辰咬基-乙 基、四氫吡咯基-丁基、嗎咁基-乙基、或嗎咁基_丙基； 20 X為〇 ;並且rb &_c〇NHR3，其中R3為經取代的苯 基、或經取代的異噁唑基，其中該苯基或異噁唑基是以 一或多個獨立選自F、Cl、CF3或茗三-丁基的取代基取 代；或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 本發明之化合物的特定實例包括下列化合物： -25- · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（24 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶_4_基氧基）_2,3_二氫-㈤哚―卜 羧酸（4’-氯基-3，-三氟甲基_苯基）_醯胺、 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶_4_基氧基）_2,3_二氫-叫丨哚“一 羧酸（2’-氟基-5’-三氟甲基-笨基醯胺、 二氟醋酸5-(2-己基胺甲醯基_吡啶_4_基氧基）_2,3_二 氫，丨哚-1-羧酸（3-三氟甲基_苯基）_醯胺酯、 5 (2甲基月女甲自跋基-^比咬_4_基氧基)_2,3_二氫-叫卜朵_1_ 羧酸(4’-氟基-3’·三氟甲基-笨基）_醯胺、 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶基氧基)_2,3_二氫-吲哚 羧酸(3’-氣基苯基)-醯胺、 5-(2-曱基胺甲醯基-吡啶基氧基)_2,3_二氫-吲哚 羧酸（雙-3’，5’-三氟甲基苯基）_醯胺、 5-(2-乙基胺甲醯基_吡啶基氧基)_2,3_二氫-吲哚」_ 羧酸（3-三氟甲基-苯基）_醯胺、 5-(2-丙基胺甲醯基-吡啶-4_基氧基)_2,3_二氫_吲哚-l 緩酸（3-三氣甲基-苯基）_醯胺、 5-(2-苯基胺甲醯基-吡啶_4_基氧基)_2，弘二氫-吲哚 羧酸（3-三氟甲基-苯基）_醯胺、 5-(2-苄基胺甲醯基-吡啶基氧基)_2，弘二氫_吲哚]_ 羧酸（3-三氟甲基-苯基）_醯胺、 5-(2-苯乙基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)_2,3_二氫_吲哚_ 1-竣酸（3-三氟甲基-苯基）_驢胺、 甲基_哌啶-4-基胺甲醯基）_吡啶_4_基氧基]_ 2,3-二氫-吲哚-1-羧酸（3_三氟甲基-苯基）—醯胺、
-26- 200418466 A 7 ________B7 五、發明說明（25 ) 5-[2-(3-二乙基胺基-丙基胺甲醯基比啶·4_基氧基]_ 2.3- 二氫哚_：u羧酸（3_三氟甲基_苯基）·醯胺、 5-[2-(3-嗎嘴基-4-基-丙基胺甲醯基）_吡。定冰基氧基]_ 2.3- 二氫-吲哚_丨_羧酸（3_三氟甲基-苯基）_醯胺、 5 、卩-^哌咬-丨-基-乙基胺甲醯基）-吡咬-4-基氧基]- 2.3- 二氫-吲哚羧酸（3_三氟甲基_苯基）_醯胺、 5<2-(4-四氫吡咯-1-基-丁基胺甲醯基）_吡啶_4_基氧 基]-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸（3-三氟甲基_笨基>醯胺、 二氣西曰®义5-(2 -兴丙基胺曱酸基比咬_4_基氧基）_2,3~ 10二氫-口引哚-1-羧酸（3-三氟曱基-笨基）_醯胺酯、 二氟醋酸542-(2-甲氧基-乙基胺甲醯基）_吡啶_4-基 氧基]·2,3_二氫-口弓卜朵-1-魏酸(3_三I甲基-苯基)_醯胺酯、 二氟醋酸5-[2-(2-苯氧基-乙基胺曱醯基）_吡啶|基 氧基]-2,3-二氫-巧哚-1-羧酸(3_三氟曱基-苯基分醯胺酯、 15 二氟醋酸5<2-(3-乙氧基-丙基胺甲醯基）-吡啶-4-基 氧基]-2,3-二氫，呼、小羧酸（3-三氟曱基_苯基醯胺酯、 三氟醋酸5-[2-(3-異丙基-丙基胺曱醯基吡啶_4_基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基]-2,3-二氫-十朵-1-羧酸（3-三I甲基_苯基）_醯胺酯、 及 2〇 二氣酷酸5-(2-己基胺曱酸基比咬_4_基氧基）-2,3-二 氫，哚小竣酸（3-三氟甲基-苯基）_醯胺酯、 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 一般，本發明的鹽類為藥理可接受鹽類。術語，，藥理 可接受鹽類”意欲敘述一種維持特定化合物之游離酸或鹼 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） '~'一~ 200418466
生物有效性的鹽，並且不為生物性的或另外不想要的。 若本發明之化合物為鹼，想要的鹽可以此藝中已知 的任何適當方法製備，包括：以無機酸或有機酸處理該游 離驗，該無機酸如：氫氣酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 5 及類似物，該有機酸如：醋酸、三氟醋酸、順丁稀二酸、 丁一酸、苯乙醇酸、反丁稀二酸、丙二酸、丙酮酸、草 酸、甘醇酸、水楊酸、吡喃糖酸，如：葡糖醛酸或半乳糖 酸酸；α -羥基酸、如··檸檬酸或酒石酸；胺基酸，如：天 冬氨酸或穀氨酸；芳香族酸，如：苯甲酸或肉桂酸；石黃 10酸，如：對-曱苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸或類似物。 藥理可接受鹽類的實例包括：硫酸鹽類、焦硫酸鹽類、硫 酸氫鹽類、亞硫酸鹽類、亞硫酸氫鹽類、磷酸鹽類、氣 化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽類、丙酸鹽類、癸酸鹽 類、辛酸鹽、丙稀酸鹽類、甲酸鹽類、異丁酸鹽類、己 15 酸鹽類、庚酸鹽類、丙炔酸鹽、草酸鹽類、丙二酸鹽 類、丁二酸鹽類、辛二酸鹽類、癸二酸鹽類、反丁烯二 酸鹽類、順丁稀二酸鹽類、丁炔-1，4-二酯類、己炔-ΐ，6-二酯類、苯甲酸鹽類、氣基苯曱酸鹽類、曱基苯甲酸鹽 類、二硝基苯曱酸鹽類、羥基苯甲酸鹽類、甲氧基苯曱 20 酸鹽類、鄰苯二甲酸鹽類、苯基醋酸鹽類、苯基丙酸鹽 類、笨基丁酸鹽類、檸檬酸鹽類、乳酸鹽類、Τ -羥基丁 酸鹽類、乙醇酸鹽類、酒石酸鹽類、苯乙醇酸鹽類及磺 酸鹽類，如：二甲苯磺酸鹽類、曱烷磺酸鹽類、丙烷磺酸 鹽類、蒸-1-磺酸鹽類及萘-2-磺酸鹽類。 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） I 鬌 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418466 A 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 15 20 五、發明說明（27) 右本I月之化合物為酸，想要的鹽可以此藝中已知 的任何適當方法製備，包括:以無機驗或有機驗處理該游 離酸，該無機驗如：胺（―級、二級或三級）、驗金屬或驗 土金屬虱歧物或類似物。適當鹽類的示範實例包括衍 5生自胺基酸類的有機鹽類，該胺基酸如：甘胺酸、精胺 酸；氨、一級、二級及三級胺類，及環狀胺類，如：乙稀 :胺、二環己基胺、乙醇胺、哌啶、嗎咁、及哌嗉，及 yi生自納！弓4甲、鎂、！孟、鐵、銅、辞、紹及經益 機鹽類。 不為藥理可接X的其他鹽類可用於本發明之化合物 的製備，並且這些形成本發明的另一個觀點。 w用於治療可能的是··式I、II或III化合物及其鹽類、 溶劑化物及生理功能性衍生物的治療有效份量，可以原 化學物施用，可能以活性原料呈現為藥理組成物。因 =，本發明進-步提供藥理組成物，其包括治療有效份 里的式I II或III化合物、及/或其鹽類、溶劑化物及/ 或生理功能性衍生物、及一或多個藥理可接受載劑、稀 釋劑或輔藥。式！、π或m化合物、及其鹽類、溶劑化 物和纽功能性衍生物為如上敘述的。該載劑、稀釋劑 或輔藥必須為以與其他調配物之原料相容而言是可接受 的，亚且對其接受者不為有害的。根據本發明之另一個 觀點，也提供一種製備藥理組成物的方法，包括將式 1、Π或III化合物、或其鹽類、溶劑化物和生理功能性 衍生物，與-或多個藥理可接受載劑、稀釋劑或輔藥混 •29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ 297公釐
Ζϋϋ41δ400 Α7
5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 樂理組成物可以每單位 —口口 包含預先測量份量的^」 現，母早位劑量 真“ ± 的活性原料。此單位可包含例如·05 7: 克的式卜丨丨或⑴化合物，較佳為丨毫克至 克，更佳為5毫克至_毫克，取決於被治i的 =、細的路徑、及病患的年齡、重量和疾病，或举 ^配物W早位#j量形式呈現，每單位劑量包含預先 测_的活性原料。較佳的單位劑量調配物是包含在 引用之/线原料的日Μ量或次劑量、或其適當部份的 ㈣。再者’此類藥理調配物可以藥學技藝中已孰 任何方法製備。 、 樂理調配物以任何適當路徑施用為可接受的，例如· 口服（包括頰用或舌下）、直腸用、鼻用、局部（包括頰 Γ、舌下或皮下^陰道或非腸胃（包括皮下、肌肉内、 靜脈或皮内）路徑。此類調配物可以藥學技藝中已知的任 例如：口服可接受之藥理調配物可以分別單位呈現， 如·膠囊或藥片；粉末或微粒；在水性或非水性液體中的 溶，或懸浮液；可食性泡泳或奶泡（whip);或水包油的 液恶乳化物、或油包水的液態乳化物。 例如：用於口服施用形式的藥片或膠囊形式，活性藥 物組份可與口服無毒性之藥學可接受惰性載劑組合，如： 乙醇、甘油、水及類似物。粉末的製備是藉著將化合物 裝 訂 線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418466
:磨成適田U細尺寸的粉末，並且與 藥學葡南卜、e人， 丨化战知的 :戟…化合，如：可食性碳水化合物，例如··澱粉或甘 路糖酵。香味劑、防腐劑、分散劑及色劑也可存在。 私展可以藉著製備如上述之粉末混合物、並且填入 成形的明膠鞘而製成。如··膠體氧化矽、滑石、硬脂酸 鎂 '硬脂_或„聚乙二醇的滑動劑及潤滑劑，可在 ί充操^前被添加到粉末混合物中。當膠囊被攝取 日守，如.洋采膠、碳酸鈣、或碳酸鈉的崩解或溶解劑也可 被添加，以改進藥物的利用性。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^再者，§想要或需要時，適當的黏合劑、潤滑劑、 朋解劑及色劑也可被加到混合物中。適當的黏合劑，包 括:澱粉、明膠、天然糖類，如··葡萄糖或WL糖；玉米 甜味劑，天然及合成膠，如··阿拉伯膠、黃耆勝或海藻酸 納、魏基甲基纖維素、聚乙二醇、壤類及類似物。在這 些劑量形式中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬 脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋義、氯化鈉及類似物。崩解劑 包括、但不限於··澱粉、甲基纖維素、洋菜膠、黏土、黃 酸樹膠及類似物。藥片的調配是例如：將粉末混合物成微 粒或重壓、添加潤滑劑及崩解劑，並且壓成藥片。粉末 混合物的製備是將適當經研磨成粉的化合物與上述之稀 釋劑或基質混合，並且可選擇地與黏合劑，如：羧基甲基 纖維素、/母深S欠鹽、明膠、或聚乙稀基四氫咐σ各酮；溶 液阻滯劑，如··石蠟；再吸收加速劑，如：四級鹽；及/吸 收劑，如：黏土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可以黏 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0χ 297公爱） 200418466 A7 B7
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 口；=1]濕潤、並且強迫過篩而成微粒，該黏合劑如·糖漿、 焱粕糊、阿拉伯膠、纖維素或聚合物質的溶液。另一個成=粒的方法為：將粉末混合物通過藥片機，並且結果是 不几美形成的經重壓物成為微粒。該微粒可藉著添加硬 $齩、硬爿曰酸鹽、滑石或礦物油而被潤滑，以避免黏到 藥片形成孔。然後經潤滑之混合物被壓成藥片。本發明 =化合物也可與游離流動惰性載劑組合，並^直接壓成 藥片，而不經過微粒或重壓的步驟。可提供澄清或不透 明的保護塗層，含清漆之封閉塗層、糖或聚合物質的塗 層及蠟的拋光塗層。可添加染料到這些塗層中，以區分 不同的單位劑量。 ασ 如：溶液、«及賊的^職料郷備成單位劑 量形式，使得所給份量包含預先測量份量的化合物。糖 漿可以溶解化合物在適當味道的水溶液中製備而丹液 是猎著使用無毒醇系媒介物而製備。懸浮物可以分散化 合物在無毒媒介物中而被舰。也可添加溶解劑及乳化 劑，如：乙氧基化異硬脂基醇類及聚氧基乙烯山梨糖轉 類' 防腐劑、香味添加劑’如：薄荷油或天然甜味劑或糖 精或其他人造甜味劑、及類似物。 在適當處’用於口服之單位劑量調配物可被微 化。該調配物也可被製備，以延長或維持釋出如多 著塗覆或嵌入微粒化物質到聚合物、蝉尤 9取次類似物中。 式卜π或m化合物、及其鹽類、溶劑化物及生理 功能性衍生物’也可以微脂體傳遞系統的形式施用，該 •32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 297公釐
200418466 Α7 Β7 五、發明說明（31) 系統如：微小單一薄層媒介物、大型單一薄層媒介物及多 薄層媒介物。微脂體可從各種磷脂類形成，如··膽固醇、 硬脂基胺或磷脂醯基膽鹼。 式I、II或III化合物及其鹽類、溶劑化物及生理功 5 能性衍生物，也可以藉著單株抗體微脂體為各別載體的 使用，而被傳遞到被偶合的化合物分子。化合物也可與 可溶性聚合物偶合，如：可為標的之藥物載劑。此類聚合 物可包括：聚四氫咐17各酮、17比喃共聚物、聚經基丙基甲基 丙烯基醯胺-酚、聚羥基乙基甲基丙烯基醯胺-酚、聚羥 10 基乙基天冬醯胺酚、或以十六醯基殘基取代之聚環氧乙 烯聚離氨酸。再者，化合物可被偶合到生物可分解聚合 物類，用來達到藥物的控制釋出，例如：聚乳酸、多ε (polepsilon)己内酯、聚經基丁酸、聚原酸酯類、聚乙酸 醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酯類、及水膠之交聯 15 或兩性後段共聚物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經皮施用可接受的藥理調配物可以各別貼片呈現， 意欲維持與接受者之表皮親密接觸一段延長時間。例如: 該活性原料可藉著在藥理研究（Pharmaceutical Research)， 1986, 3(6):318中一般敘述的離子滲療法從貼片傳遞。 20 局部施用可接受的藥理調配物可被調配成軟膏、乳 霜、懸浮物、乳液、粉末、溶液、糊狀物、膠、喷霧 劑、氣霧劑或油類。 用於治療眼睛或其他外部組織，例如：口腔及皮膚， 該調配物較佳地以局部軟膏或乳霜塗覆。當被調配成軟 -33- 士把技口痒：奂田cb撕爾古搏淮/r^xr^、Λ/ΐ ia故όιλ、^ββ /X粒、 200418466 Μ 五、發明說明（32 )-- 膏時’該活性原料可以石⑽或水溶性軟膏基質被使 用。另外，該活性原料可被調配成有水包油乳霜基質或 油包基質的乳霜。 、對眼目月局邛施用為可接受的藥理調配物包括眼滴 5液其中σ亥活性原料被溶解或懸浮於適當的載劑中，特 別是水性溶劑。 對口腔局部施用為可接受的藥理調配物包括錠劑、 錠片及漱口水。 對直腸施用為可接受的藥理調配物可以栓劑或灌腸 10 劑存在。 雕對鼻部施用為可接受的藥理調配物，其中載劑是固 肢，包括具有顆粒尺寸例如是在2〇至5〇〇微米範圍的粗 糙粉末，其採用嗅聞的方式被施用，即··經由鼻道、從拿 近鼻子的粉末容器快速吸人。其中載劑為液體之做為鼻 15邛喷務劑或鼻用滴液施用的適當調配物，包括活性原料 的水性或油性溶液。 對吸入施用為可接受的藥理調配物包括細微顆粒粉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 塵或務劑，其可藉著不同種類經計量的劑量加壓氣霧 器、喷霧器或吹藥器產生。 20 對陰這施用為可接受的藥理調配物可以陰道藥栓、 棉條、乳霜、膠、糊狀物、泡沫或喷霧調配物呈現。 對非腸胃施用為可接受的藥理調配物包括水性及非 水性經消毒的注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、 抑菌劑、及使得該調配物與意欲接受者血液為等滲透壓 _ 3 4 · 本纸張尺度翻巾鮮(CNS)A4規格（2⑴公髮）~ ~ -- 200418466 五、發明說明 33 5 10 15 20 的溶質；和水性及非水性經料的m，其可 浮劑及增稠劑。該調配物可以單㈣量或多劑量容q、 現，例如决閉的安瓶及小藥瓶，並且可儲存在冷凌= (經澡乾）條件τ，只需要就在使用前添加經消毒的液^ 載^，例如··注射用的水。立即注射溶液及懸浮液可從^ 消毒粉末、微粒及藥片製備。 必須了解:除了上面特別提及的原料之外，該調配物 可包括g用於此藝中具有關於討論之調配物種類的其他 試劑，例如··適於口服的那些，可包括香味劑。’、 本赍明化合物之治療有效份量是取決於許多因素， 。包括例如··動物的年齡及難、f要治療的精確狀況及其 厭重性、調配物的天性、及施用的路徑，並且最終是參 與醫師或獸醫的判斷。然而，用於治療腫瘤生長，例如'· 結腸或乳房癌症，< 卜„或m化合㈣治療有效份量 通常的範圍是每天（U至1〇〇毫克/公斤的接受者（哺乳動 物）體重，並且更通常的範圍是每天〗至1〇毫克/公斤體 重因此，對70公斤的哺乳動物，每天的真正份量通常 =從70至700毫克，並且此份量是每天給予的單一劑 ΐ丄或更通常是每天幾個（如：二、三、四、五或六個）次 劑重，使得總曰劑量為相同。其鹽或溶劑化物、或生理 功能性衍生物的有效份量可測定為式I、II或III化合物 自身有效份量的一部份。設想為類似的劑量對治療在此 所指之其他疾病為適當的。 本發明之化合物及其鹽類和溶劑化物、及生理功能 裝 訂 -35. 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0χ 297公釐 A 7
% 言:
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418466 性衍生物，可單獨或與用來治療上述疾病之其他治療試 el、、、a使用。4寸別在抗癌治療當中，被設想與其他化學 治療、荷爾蒙或抗體試劑組合，及手術治療和輻射治療 .組合。因此，根據本發明之組合治療包含至少一種式 5 I、Π或IH 4匕合物、或其藥理可接受鹽或溶劑化物、或 生理功能性衍生物的施用，及至少一個其他癌症治療方 法的使用。較佳地，根據本發明之組合治療包含至少一 種式I、II或ΠΙ化合物、或其藥理可接受鹽或溶劑化 物、或生理功能性衍生物、及至少一個其他藥理活性試 10劑的施用，較佳為一種抗腫瘤試劑。式卜π或m化 合物、及另一個藥理活性試劑可一起或分開施用，並且 當分開施用時，此會同時或以任何順序連續發生。式 I、II或III化合物、及另一個藥理活性試劑的份量、和 施用的相對時間可被選擇，以達到所要的組合治療效 15 果。 式I、II或III化合物、或其鹽類、溶劑化物、或生 理功能性衍生物、及至少一個另外癌症治療可相伴地、 或與如其他抗癌治療的任何治療適當組合連續地組合使 用。在一個具體實施例中，另一個抗癌治療為至少一個 20另外的化學治療，包括：至少一種抗腫瘤試劑的施用。根 據本發明，式I、Π或ΠΙ化合物、或其鹽類、溶劑化 物、或生理功能性衍生物，與另一種抗腫瘤試劑的組合 W用’疋藉著（1)在包含兩種化合物的單一藥學組成物 中，或（2)各包括化合物之一的分別藥學組成物，而相伴 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐7 ~"一~~ -— 200418466 Α7 Β7 五、發明說明（35) 施用。另外，該組合可以連續方式分別施用，其中一個 抗腫瘤試劑首先被施用，並且另外第二個，或反之亦 然。此連續施用可為時間上接近或時間上相隔很久。 抗腫瘤試劑可以細胞週期特定方式引發抗腫瘤效 5 果，即：為相特定的，並且作用在細胞週期的特定相；或 鍵結DNA並且作用在非細胞週期的特定方式，即：非細 胞週期特定的，並且由其他的機制操作。 用來與式I、II或III之化合物及其鹽類、溶劑化 物、或生理功能性衍生物組合的抗腫瘤試劑包括下列： 10 (1)對細胞週期特定的抗腫瘤試劑，包括、但不限於： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二莊類（diterpenoids)，如：紫杉醇（paclitaxel)及其相似物 歐洲紫杉醇（docetaxel);炎竹桃科生物鹼類’如··長春驗 (vinblastine)、長春新驗(vincristine)、長春地辛(vindesine) 及長春花（vinorelbine); 差向鬼臼毒素 15 (epipodophyllotoxins)，如：依託泊苦（etoposide)及替尼泊 苷（teniposide);氟基嘧啶類，如：5-氟基環丙烯醯脲及氟 基去氧尿苷；抗代謝物，如：間西濱（gemciabine)、氟達 拉濱（Fludarabine)、甲氨蝶怜（methotrexate)、克拉屈濱 (cladrabine)、賽拉濱（cyarabine)、硫醇基嘌呤及硫基鳥 20 糞驗；及喜樹驗（camptothecins)，如：9-胺基喜樹驗、依 立替康（irinotecan)、拓撲替康（topotecan)、及7-(4-甲基 ϋ辰唤基-亞甲基)-10,11-乙稀二氧基-20-喜樹驗的不同光學 形式。 (2)細胞毒性的化學治療試劑，包括、但不限於:烷化 -37- 士烊：热田士撕爾它擁淮Λ J 故〆Ο 1Λ ν OCT7人\你、 200418466 A7 B7 五、發明說明（36) 劑’如：左旋溶肉瘤素（melphalan)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、環磷醯胺、氮芥（mechlorethamine)、六 甲基二聚氰胺、甲氧氮芥（busulfan)、卡莫司汁 (carmustine)、洛莫司丁（lomustine)及達卡巴嗪 5 (dacarbazine);抗腫瘤抗生素，如：平陽黴素 (bleomycin)、阿黴素（doxorubicin)、柔紅黴素 (daunomycin)、表阿黴素（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、米托蒽 §昆（mitoxantrone)、絲裂黴素 (mitomycin)-C、放線菌素（dactinomycin)及光輝黴素 10 (mithramycin);及鉑配價錯合物，如：順鉑（cispiatin)、卡 始（carboplatin)及奥沙利鈷（〇xaliplatin);和 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3)其他化學治療試劑，包括、但不限於:抗雌激素， 如：它莫西芬（tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷諾昔 盼（raloxifene)、屈落昔芬（droloxifene)及峨氧芬 15 (iodoxyfene);黃體激素，如：醋酸甲地孕酮（megestrol); 芳香環轉化酶（aromatase)抑制劑，如：安美達録: (anastrozole)、來曲唾（letrazole)、夫拉唾（vorazole)及依 西美坦（exemestane);抗男性荷爾蒙，如：氟他胺 (flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、比卡魯胺 20 (bicalutamide)及醋酸環丙孕酮（cyproterone);葡基類皮質 激素，如：強的松(prednisone)及迪卡中（decadron) ; LHRH 促進劑及拮抗劑，如：醋酸戈舍瑞林（goserelin)酯及來普 隆（luprolide);睪丸素5 α -二氫還原酶抑制劑，如：度他 雄胺（dutasteride)、非那雄胺（finasteride);金屬蛋白酶抑 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（37) 制劑’如：馬立馬司他（marimastat);抗孕甾酮；其他生 物試劑’如：L-天門冬酶；尿激酶纖維蛋白溶酶原 (urokinase plasminogen)活化劑受體功能抑制劑；小分子 及抗體生長因子功能抑制劑，如：肝素生長因子的功能抑 5制劑；erl>B2、erb-B4、表皮生長因子受體（EGFR)、血 小板衍生生長因子受體（PDGFR)、酪胺酸激酶， 如：EphB4、c-kit及bcr/abl·、血管内皮生長因子受體 (VEGFR)及ΤΙΕ-2(不同於本發明所敘述之VEGFR及 ΤΙΕ-2抑制劑）；及其中激酶抑制劑，如：CDK2及CDK4 10 抑制劑；及其中抗腫瘤試劑，如：沙利竇邁 (thalidomide)、免疫共|厄劑，細胞激素（cytokine)，如：IL-2、IFN 及yS、腫瘤疫苗，包括：樹枝狀細胞疫苗、所 有的環氧酶抑制劑及輻射敏感劑，如：替莫唑胺 (temazolamide) 〇 15 式I、II或III之化合物及其鹽類、溶劑化物、或生 理功能性衍生物，做為至少一個蛋白質激酶TIE-2、 VEGFR-2、VEGFR-3及Raf的抑制劑為有活性的。 經濟部智慧財產局員Η消費合作'社印製 因此，本發明也提供式I、II或III之化合物及其藥 理可接受鹽類或溶劑化物、或生理功能性衍生物，用於 20 醫學治療，並且特別是治療由至少一個不當TIE-2、 VEGFR-2、VEGFR-3及/或Raf激酶活性所調節之失 調。 在此所指之不當TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3及/或 Raf激酶活性是在特別哺乳動物病患上，脫離預期之正 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38 10 15 20 常TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3及/或Raf激酶活性的任 何 TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3 及域 Raf 激酶活性。不 當TIE-2、VEGFR-2、VEGFRJ及/或Raf激酶活性可採 用例如：活性不正常增加、或TIB-2、VEGFR-2、VEGFR-3及/或Raf激酶活性時間及/或控制失常的形式。然後此 不當活性會造成例如··蛋白質動力酶的過度表現或突變， 導致不當或不受控制的活化。再者，也要了解：不想要的 TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3激酶及/或Raf活性歸因於 不正常的來源，如：惡性腫瘤。也就是，TIE_2、VEGFR_ 2、VEGFR-3及/或Raf激酶活性的標準不必是不正常而 被s忍為不當’而疋活性衍生自不正常的來源。 以類似的方式，在此所指之不當血管新生是在特別 哺乳動物病患上’脫離預期之正常血管增生活性的任何 血管增生活性。不當血管新生可採用例如：活性不正常 增加、或血管新生活性之時間及/或控制失常的形式。 然後此不當活性會造成例如：蛋白質激酶的過度表現或突 變’導致不當或不受控制的活化。再者，也要了解.不相 要的血管增生活性可歸因於不正常的來源，如：惡裡腫 瘤。也就是’血管增生活性的標準不必是*正常而被認 為不當’而是活性衍生自不正常的來源。 本發明指出調節、調整或抑制TlEj、VEGFR 2、 VEGFR-3及/或Raf激酶的方法，用來預防及/或治療與 不當TIE-2、VEGFR-2、VEGFR-3及/或Raf活性相關的 疾病。 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() X 297公釐） •裝 訂 線 200418466 A7 五、發明說明（39 ) ，特別地，本發明之化合物用來治療癌症的敏感形 式，包括腫瘤及轉移。再者，本發明之化合物可用 來提供與某些現存癌症化學治療的加成或協同效 果，亚/或用來還原某些現存癌症化學治療及輻射的 5 有效性。 本發明之化合物也用來治療一或多種折磨哺乳動 物的疾病，其特徵在於與新血管及/或血管滲透力相 關之疾病領域的細胞增生，包括血管增生疾病，包 括關節炎及血管再狹窄㈣价刪⑷；纖維化疾病，包 10括肝硬化及動脈硬化；腎間膈（mesangial)細胞增生 疾病，包括腎絲球腎炎（glomerulonephritis)、糖尿性 腎臟病、惡性腎臟硬化，血栓性微血管病變症狀、 器官移殖排斥及腎臟病變；及代謝失調，包括牛皮 癖、糖尿病、慢性傷口癒合、發炎疾病（例如：風渴 15性關節炎）、中風及神經退化疾/病；及糖尿性視網膜 病變；老年性黃斑部退化（macular degeneration);眼 部新血管為特徵的其他疾病；和血管瘤為特徵的疾 病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另—個觀點提供一種治療遭受由至少一種 2〇不當TIE-2、VEGFR_2、VEGFR_3及/或Raf活性所引發 失調之哺乳動物的方法’其包括對該病患施用有效份量 之式I、II或m化合物、或其藥學可接受之鹽、溶劑化 物、或生理功能性射物。在—個較佳具體實施例中， 該疾病為癌症。例如：惡性腫瘤。本發明的另一個觀點也 -41- 本纸張尺度關家標準(CNS)A^^r^7^97公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 提供此一方法，其中該失調是一種折磨哺乳動物的疾 病，其特徵在於與新血管及/或血管滲透力相關之疾病領 域的細胞增生，包括在此揭示的那些。 本發明的另一個觀點提供一種治療遭受癌症之哺乳 5 動物的方法，其包括對該病患施用有效份量之式I、II或 III化合物、或其藥學可接受之鹽、溶劑化物、或生理功 能性衍生物。 本發明的另一個觀點提供式I、II或III化合物、或 其藥學可接受之鹽或溶劑化物、或其生理功能性衍生物 10 的用途，用來製備用於治療以至少一種不當TIE-2、 VEGFR-2、VEGFR-3及/或Raf激酶活性為特徵之疾病 的醫藥品。在一個較佳具體實施例中，該疾病為癌症， 例如：惡性腫瘤。本發明的另一個觀點也提供此一用途， 其中該失調是一種折磨哺乳動物的疾病，其特徵在於與 15 新血管及/或血管滲透力相關之疾病領域的細胞增生，包 括在此揭示的那些。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一個觀點提供式I、II或III化合物、或 其藥學可接受之鹽或溶劑化物、或其生理功能性衍生物 的用途，用來製備用於治療例如：惡性腫瘤之癌症的醫藥 20 品。 需要以本發明之化合物治療的哺乳動物一般為人 類。 在另一個具體實施例中，治療有效份量之(a)式I、II 或III化合物、或其鹽或溶劑化物、或其生理功能性衍生 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（41) 物、及（b)抑制激酶訊號的試劑，可組合施用到哺乳動物 上，用來治療由至少一種不當TIE-2、VEGFR-2、 VEGFR-3及/或Raf激S每活性戶斤引發的疾病，例如：治療 癌症，例如：惡性腫瘤。此激酶訊號受體包括例 5 如：EGFR、PDGFR、erbB2、erB4、VEGFR、TIE-2、 Raf、Akt、PI3K及mTor。抑制其激酶功能的致癌基因 激酶訊號受體及試劑被敘述於例如：Kath，John C·，實潑 意見理論專利（Exp Opin. Ther· Patents \Q(6)\ 桃?>- 818，及 Blume-Jensen，Peter，自然（Nature) (2001) 10 411:355。 式I、II或III化合物、或其鹽類、溶劑化物、或生 理功能性衍生物、及抑制生長因子受體功能的試劑，可 相伴組合、或連續以任何治療適當組合使用。該組合可 根據本發明組合使用，是藉著（1)在包含兩種化合物的單 15 一藥學組成物中，或（2)各包括化合物之一的分別藥學組 成物，而相伴施用。另外，該組合可以連續方式分別施 用，其中一個首先被施用，並且另外第二個，或反之亦 然。此連續施用可為時間上接近或時間上相隔很久。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一個觀點提供一種治療哺乳動物之疾病 20 的方法，該疾病是由不當血管新生所引發的，包括：對 該哺乳動物施用治療有效份量之式I、II或III化合物、 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。在一個具體 實施例中，不當血管增生活性是由於至少一種不當 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 或 TIE-2 活性。在另一個 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（42 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 具體實施例中，不當血管新生是由於至少一種不當 VEGFR-2、VEGFR-3及TIE-2激酶活性。在一個較佳具 體實施例中’該不當血管新生活性是由於至少一種不 當VEGFR-2及TIE-2激酶活性。在另一個具體實施例 中’该方法包括施用治療有效份量之VEGFR-2抑制劑和 式I、II或III化合物、或其鹽類、溶劑化物、或其生理 功能性衍生物。較佳地，該疾病為癌症，例如··惡性腫 瘤。本發明的此觀點也提供此類方法，其中該失調是一 種折磨嗤乳動物的疾病，其特徵在於與新血管及/或 血液渗透力相關之失調領域的細胞增生，包括在此 揭示的那些。 在本發明的另一個觀點中，提供式Ιλ π或ΠΙ化合 物、或其鹽、溶劑化物、或其生理功能性衍生物的用 途，用來製備用於治療哺乳動物失調的醫藥品，該失調 之特徵在於不當血管新生。在一個具體實施例中，該 不當血管增生活性是由於至少一種不當vEGFR1、 VEGFR2、VEGFR3或TIE-2活性。在另一個具體實施例 中，該不當血管增生活性是由於至少一種不當 VEGFR-2、VEGFR-3 及 TIE-2 激酶、、壬 ^双姆活性。在一個較佳具 體實施例中，該不當血管新生活忸9 , &疋由於至少一種不 當VEGFR-2及TIE-2激酶活性。在s 乃—個較佳旦體實施 例中，該用途進一步包括VEGFR_2 ..σ m ^ 抑制劑用來製備該醫 樂品的用途。較佳地，該疾病為癌痄 正’例如· $、性腫瘤。 本發明的另一個觀點也提供此類用择 ·〜 % ’其中該失調是一 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（43 ) 種折磨哺乳動物的疾病，其特徵在於與新血管及/或 血液滲透力相關之失調領域的細胞增生，包括在此 揭示的那些。 式I、II或III化合物、或其鹽類、溶劑化物、或生 5 理功能性衍生物、與VEGFR-2抑制劑可根據本發明被組 合使用，是藉著（1)在包含兩種化合物的單一藥學組成物 中，或（2)各包括化合物之一的分別藥學組成物，而相伴 施用。另外，該組合可以連續方式分別施用，其中一個 首先被施用，並且另外第二個，或反之亦然。此連續施 10 用可為時間上接近或時間上相隔很久。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一個觀點也提供一種治療遭受不當Raf 活性所引發失調之哺乳動物的方法，其包括對該病患施 用有效份量之式I、II或III化合物、或其藥學可接受之 鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。Raf蛋白質激酶 15 為訊號轉導路徑的一個關鍵組份，其特定之細胞外 刺激引發在哺乳動物細胞上的精確細胞反應。經活 性之細胞表面受體活化在血漿-薄膜之内方位的 ras/rap蛋白質，換言之其補充並活化Raf蛋白質。 經活化之Raf蛋白質填酸化，並且活化細胞内蛋白 20 質激酶MEK1及MEK2。換言之，經活化之MEKs 催化雄酸化及經p42/p44促細胞分裂原（mitogen)活化 之蛋白質激酶（MAPK)的活化。經活化MAPK之不 同細胞質及細胞核基質為已知的，其直接或間接貢 獻於對環境改變的細胞反應。這些可區分的基因在 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() X 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =物上已被鑑別’其碼定Raf蛋白質；已知八- 化a，θ由a: c_raf(也已知為RaM)及同功異構變 化疋由mRNA的分化接合所造成的。 Raf激酶的抑制劑被建議用於干擾腫瘤細胞 癌症治療，例如:黑色素瘤、組織細胞淋： 瘤、肺腺癌、結腸直腸1巢及小細胞肺部癌症、 及胰臟和乳房癌症。 :本發明之化合物可由不同的方法製成，包括標準 化學。任何前面定義的變化將繼續具有冑 意義，除非另述之。示範性的—般合成方法由下列開 始，並且然後本發明之特定化合物在實例中製備。 通式I、II或III的化合物可由有機合成技藝中 的已知方法製備，部份以下列合成流程示範。二下 列敘述的所有流程中，良好地了解：在需要處，根據 化學的一般原理對敏感或反應性基團使用保護基 團。保護基團是根據有機合成的標準方法運用（T W Green及P.G.M. Wuts (1991)有機合成中的保護基團 (Protecting Groups m Organic Synthese) » j〇hn Wiley & Sons)。這些基團在化合物合成的方便階 段、使用對習知此藝者容易明白的方法而移除。製 私的選擇及反應條件和其執行順序必須與式I、II 或III化合物的製備一致。習知此藝者會認知：是否 在式I、II或III仡合物中存在立體異構物。因此， 本發明包括兩種可能的立體異構物，並且不只包括消 5 10 15 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公爱） 200418466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45) 旋化合物，也有各別的對映異構物。當想要化合物為 單一對映異構物時，其可以立體特定合成、或最終產物 或任何方便之中間體的解析獲得。最終產物、中間體、 或起始物質的解析可以此藝已知的任何適當方法達到。 5 見例如：E. L. Eliel，S. H· Wilen 及 L· N. Mander (Wiley-Interscience， 1994)的有機化合物的立體化學 (Stereochemistry of Organic Compounds) 〇 式I、II或III化合物可根據流程1及2中說明 的合成順序製備，其顯示合成標的5-(2-甲基胺甲醯 10 基-u比咬-4-基氧基）-2,3-二鼠11朵衍生物的·般路徑。 根據流程1之合成路徑的特定細節顯示於實例中， 其包括製備5-(2-甲基胺甲酿基比咬-4-基氧基）-2,3-二 氫哚-1-羧酸醯胺。在此特定敘述的所有化合物可根據 在下列實例1-8中敘述的步驟製備。 15 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚衍 生物的合成可以流程1中顯示之路徑達成。此合成使 用適當的經取代吡啶氯化物（ii)，其在此以曱基胺甲醯 基吡啶氣化物為示範，但必須不被視為限制於此。因 此，2-批咬甲酸在漠化鈉的存在下，以硫醯基氣處理， 20 產生中間物4-氯基吡啶-2-羰基氯化物，續以適當的胺處 理。該吡啶基氣化物（ii)以1-乙醯基-2,3-二氫-5-羥基吲 哚在第三-丁氧基鈉的存在下，產生N_乙醯基-二芳基 醚，其在以酸處理時提供相對應的二芳基醚（iii)。（iii)以 適當經取代之異氰酸酯處理，產生相對應的尿素（iv); -47-
士试££口洛田士撕函它4#淮故007人\粒、 200418466 A7 _____ B7 五、發明說明（46) (111)以適當經取代之酸、與標準胜肽偶合試劑或適當經 取代之目义亂化物結合處理，產生酿胺（v及v[) ; (iii)以適 當經取代之亞磺醯氣化物處理，產生磺醯基醯胺（vii)。 流程1 10 15
OH
〇 αΧ)^0 異氰酸化 HN> 酸 偶合試劑 酸氯化物
〇 N
〇
NH iv
r\
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 亞石黃醯氯 5-(2_曱基胺甲醯基-u比啶-4·基氧基)_2,3-二氫-吲哚衍 生物的有效合成可以流程2顯示的路徑達成。此合成路 徑使用適當經取代之吡啶氣化物（ii)，其在此以甲基胺曱 48· 200418466 A7 B7 10 15
ο
r xiii 五、發明說明（47 酿基σ比咬乳化物為不範’但必須不被視為限制於此。在 流程1中敘述之吡啶基氣化物（Π)在如：醚氣化氫之酸的 存在下，與1-乙醯基-2,3_二氫-5-胺基吲哚反應，產生 N-乙醯基-二芳基胺鹽，其在如碳酸鉀之鹼的存在下、如 DMF的溶劑中，以標準條件進行烷化，該條件如、但不 限於：甲基碘，在水性酸的處理之後，產生相對應的二芳 基醚(viii)。（viii)以適當經取代之異氰酸酯處理，產生相 對應的尿素（ix) ; (viii)以適當經取代之酸、與標準胜肽 偶合試劑或適當經取代之酸氣化物結合處理，產生醢胺 U及xi);並且（viii)以適當經取代之亞磺醯氣化物處 理，產生磺醯基醯胺(xii)。 流程2 〇H - ^ ^ . .NCH, 異氰酸化 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 酸 偶合試劑
2. Mel, K2C03 3. HCI
酸氣化物 ·Ν -► ΗΝ
Ο χί -49- 麻说田山撕撕它去香准A I 故广，1Π ν 107八雄、 200418466 A7 B7 五、發明說明（48 )
¥ 現在本發明的某些具體實施例只以實例的方式被說 明。對示範性化合物所給之物理資料與那些化合物所派 的結構一致。 如在此所用，用於這些製程、流程及實例的符號及 10 慣例與那些用於現代科學文獻的一致，該文獻例如嚴 化學協會期刊(Journal of the American Chemical Society) l 生物化學期刊（Jounral of Biological Chemistry)。橋车 單字母或三字母縮寫通常用於代表胺基酸殘基，其被假 設為L-形悲’除非另註。 15 除非另註，所有的起始物質從商業供應商獲得，並 且未進一步純化地使用。特定地，下列縮寫可用於實例 及整個說明書中。g(克）；mg(毫克）；L(升）；mL(毫升）； μ L(微升）；psi(每平方吋-磅）；Μ(莫耳濃度）；mM(毫莫 耳濃度）；i.v·(靜脈注射）；Hz(赫茲）；MHz(百萬赫茲）； 20 mol(莫耳）；mmol(毫莫耳）；rt(室溫）；min(分鐘）；h(小 時）；mp(熔點）；TLC(薄層色層分析）；Tr(留滯時間）； RP(反相）；MeOH(甲醇）；/-PrOH(異丙醇）；TEA(三乙基 月安）；TFA(三氟醋酸）；TFAA(三氟醋酸酐）；THF(四清呋 喃）；DMSO(二甲基亞砜）；AcOEt(醋酸乙酯）；DME(1，2- -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（49) ' 二甲氧基乙烷）；DCM(二氣甲烷）；DCE(二氣乙史）； DMF(MAT-二甲基甲醯胺）；DMPU(W-二甲基伸丙;^尿 素）；CDI(1，1-羰基二咪唑）；IBCF(氣基甲酸異丁酯）； HOAc(醋酸）；H0Su(7V-經基丁二亞醯胺）；h〇BT(1-經基 5 苯並三唑）；mCPBA(間-氣基過苯甲酸）；EDC(乙基羰基 二亞醯胺鹽酸鹽）；BOC(裘三-丁氧基羰基）；FMOC(9-^ 基甲氧基羰基）；DCC(二環乙基羰基亞醯胺）；CBZ(苄氧 基羰基）；Ac(乙醯基）；atm(大氣壓）；TMSE(2_(三甲基矽 基）乙基）；TMS(三甲基矽基）；TIPS(三異丙基矽基），· 10 TBS(茗三-丁基二甲基矽基）；DMAP(4·二曱基胺基吡 啶）；BSA(牛血清白蛋白）；ATP(腺甘酸）；HRP(辣根過 氧化酶）；DMEM(Dulbecco改良細胞培養液（Dulbecco，s modified Eagle medium)) ; HPLC(高壓液態色層分析）； BOP(雙（2-氧基-3-噁唑啶基）膦基氣化物）；TBAF(四-立-15 氟化丁基銨）；HBTU(六氟碟酸Ο-苯並三唑_1_基-N，N，N’N’-四甲基脲陽離子（uronium)) ; HEPES(4-(2-羥乙 基）-1-哌嗪乙烷磺酸）；DPPA(二苯基磷基疊氮化物）； fHN03(發煙HN03);及EDTA(伸乙基二胺四醋酸）。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 所有參考的醚為二乙醚；鹽水意指NaCl的飽和水溶 20 液；除非另外指出，所有的溫度以。C (攝氏度）表示。所 有的反應在惰性氣壓、室溫下進行，除非另註。 iH-NMR(此後也為”NMR”)光譜在 Varian VXR-300、 Varian Unity-300、Varian Unity-400 儀器、Bruker AVANCE-400、奇異（General Electric) QE-300、Bruker •51- 士祕扭ρ电：*田drsnon公场淮/τ^τς^Α^ι ia故广v 八轉、 200418466 A7 B7 五、發明說明（50 ) AM 400光禮儀上記錄。化學偏移以百萬之一份數（ppm， 單位）表示。偶合常數以赫茲（Hz)為單位。分裂型態敘 迷明顯的多重性（multiplicity)，並且被命名為s(單峰）、 d(雙峰）、t(二峰）、q(四峰）、quint(五峰）、m(多峰）、 5 br(寬> 峰）。 賢谱在開放存取的LC/MS系統上進行，使用電子喷 霧離子化。LC條件：3·2分鐘時4.5%至90%CH3CN (0.02% TFA)、維持 0.4 min 及再-平衡 1.4 min ;以 MS 偵測，在UV 214毫微米及光散射偵測器（ELS)。管柱： 10 IX 40 毫米 Aquasil(C18)。 對分析性hplc;約〇.〇5毫克的反應混合物被注入在 5 // L 的 DMSO 中的 4.6 X 150 毫米内徑 Zorbax Eclipse XDB-C18 管柱，在 3mL/min 下，以 10 min梯度，從 H20 (0.1% TFA)中的 5% CH3CN(0.1% TFA)至 95% 15 CH3CN (0.1% TFA)。 經濟部智慧財產局3工消費合作社印製 對製備性(prep) hplc;約50毫克的最終產物被注入 在500 // L的DMSO中的50 X 20毫米内徑YMC CombiPrep ODS-A 管柱，在 20mL/min 下，以 lOmin 梯 度，從 H20 (0.1% tfA)中的！〇〇/〇 CH3CN (0.1% TFA)至 20 90% CH3CN (0.1% tfA)，並且維持 2 min。快速色層分 析在Merck氧化矽膠60上進行（230-400篩孔）。 紅外線（IR)光譜在Nicolet 510 FT-IR光譜儀上、使 用1-毫米NaCl小室獲得。大部份的反應以在0.25毫米 E. Merck氧化矽膠板（60F-254)的薄層色層分析上、以 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公楚） 200418466
UV光、5%乙醇磷鉑酸或對 乂對甲虱基苯甲醛可見地監測。實例1 5-(2-甲基胺甲醯基-口比啶其 土虱基）-2,3-二氫-吲口朵~1_羧酸 (2、氟基_5、三氟 歿鲅 机T基《•苯基）-醯胺
a) 4-氣基-»比蝴酸甲基酿胺。2』比。定 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 50 mmol)被溶解於硫醯基氯门 、· g， 矛M30 mL)中，並且添加 (595mg，5 混合物被保持回流隔夜，然後所得= 色溶液在減壓下濃縮。所得紅色油狀物被溶解於甲 中、過渡移除KBr並且在減壓下濃縮(χ3)。然後該紅。 油狀物被溶解於THF(1〇〇 mL)中，並且在rt下逐滴添加 到經攪拌之THF裡的2M甲基胺（1〇〇 mL, 2〇〇 _〇1) 中。反應在rt下攪拌隔夜。THF在減壓下被移除，並且 殘餘物在醋酸乙酯及5%碳酸氫納溶液之間分佈。層分 並且有機層以水(x3)及鹽水洗滌。在乾燥（MgS〇4)之後 派知目產生紅色油狀物（6.6 g)，其在氧化石夕膠上、以梯度 醋酸乙酯/己烷沖提的色層分析純化，提供為油狀物的標 題化合物，其靜置結晶（4 31g， 5〇%) LC_ MS(m/e)=171.〇[M+H]+。留滯時間=ΐ·29 min。b) 4-(l -乙醯基-2,3-二氫-1-//-吲哚-5-基氧基）口比啶-2- 苯色 離 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A 7 B7 五、發明說明（52) 羧酸甲基醯胺。丨-乙醯基_2,3-二氫_5_羥基吲哚（700 mg，4 mmol) ’ 其可以 Richar(j Hunt 在 J. C/zem. Soc. C 344 (1966)中敘述的方法製備，被溶解於dmF(4 ml)並且在rt 下以第三-丁氧基鉀（5〇0 mg，i丨當量）處理5 min，續以 5 添加4-氣基比咬-2-叛酸曱基酸胺（680 mg，4 mmol)及碳 酸鉀（550 mg)。此混合物在160°下、個人化學（Personal Chemistry)合成器中被微波1〇 minQHplc顯示不完全的 反應，使得混合物被稀釋成1〇 m]L (DMF)的體積，以添 加4-氯基-吼啶-2-羧酸甲基醯胺（15〇 mg，〇.88 mm〇1)及第 10三-丁氧基鉀（100 mg)處理，並且在16〇◦下被微波20 min。該混合物在醋酸乙酯及水之間分佈，並且水性萃取 物以EtOAc(x4)萃取。經組合之萃取物以水及鹽水洗滌 (x3) ’然後乾燥（MgS〇4)並且在減壓下蒸發，在以Et2〇/ 己烧研磨之後提供為灰白色固體的標題化合物。（1 042g， 15 96.5%) LC-MS(m/e)二312·2[Μ+η]+。留滯時間=1·62 min· 〇 Hplc 93% 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C)4_(2,3-一氫-1_//-口引σ朵-5、基氧基）〇比σ定-2-魏酸甲基醯 胺。6當量濃度HC1( 15 ml,在3個小瓶中各5ml)中的4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1-7/-吲呼、丄基氧基比啶-2-羧酸甲基 20 醯胺（999 mg，3.2 mmol)被置於微波反應器中，並且在 130°下加熱15 min。水溶液以5% NaHC〇3被鹼化成pH 9，並且以EtOAc(x4)萃取。經組合之萃取物以鹽水洗滌 (x3)、乾燥（MgS〇4)並且在減壓下蒸發，在以30-70% EtOAc/己烷沖提的快速色層分析之後，提供為白色泡沫 -54、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公复） 200418466 A7 B7 五、發明說明（53 的標題化合物（〇.480g，56%) LC-MS(m/e)=270.4 [M+H]+。留滯時間=1 · 1 5 min·。Hplc 92〇/〇。 d)5-(2-甲基胺甲酿基-〇比0定-4-基氧基）_2,3-二氫-口引σ朵一 1-羰酸（2’-氟基-5’-三敦甲基-苯基）-醯胺。對在二氣曱烧 (0.5 mL)中的2-氟基-5-三氟曱基-苯基異氰酸酯（24.6 mg, 0.12 mmol)添加在0°的4-(2,3-二氮-1-//-叫卜朵-5-基氧基） 口比咬-2-魏酸甲基酿胺（32 mg，0.12 mmol)。在·〇◦下30 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 min之後，反應被容許加溫到rt，並且在η下授拌隔 夜。Hplc嫁認完全反應。已形成之白色沉殿在以Et2〇 稀釋之後，以過濾移除，提供為白色固體的標題化合物 (34 mg，60%)。LC-MS(m/e)= 475.2 [M+H]+。留滯時間 =2.22 min.。Hplc 100%。】H-NMR(400 MHz，CDC13)5 8.52-8.48(m，1H)，8.40(d，J=7_6 Hz，1H)，8.120(br s，1H)， 8.018(d，J=9.3 Hz，1H)，7.71(d，J=.5 Hz，1H)，7.31-7.26(m， 2H)，7.02-6.97(m，3H)，6.83(d，J=3.8Hz，1H)，4.23(t，2H， J二5.8 Hz)，3.33(t，2H，J二8.5Hz)，3.03(d，J=5.1 Hz，3H)。 實例2 5-(2-甲基胺甲醯基比啶-4-基氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 (2，-氣基-5’-三氟甲基-苯基）-醯胺
-55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） 200418466 A7 _______ B7 _ 五、發明說明（54 )
遵循實例1(d)的步驟，除了以（2-氯基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯取代2-氟基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯之 外，製備為白色固體的標題化合物（50 mg，85%) LC-MS (m/e)=491.0[M+H]+。留滯時間=2.44 min. 〇Hplc 100%。 5 !H-NMR(400 MHz, COC\3) δ 8.75(d? J=2.2Hz)5 8.40(d, J二5.6 Hz，1H)，8.168(br s，1H，NH)，8.07(d，>8·4 Hz，1H)， 7.72(d，J二2.5 Hz，1H)，7.52(d，J二8·4 Hz，1H)，7.31-7.26(m， 2H)，7.02-6.97(m，3H)，4.26(t，2H，J:8.5 Hz)，3.34(t，2H， J=8.5Hz)，3.03(d，J=5.1 Hz，3H)。 10 實例3 5-(2-甲基胺曱&&基-ο比π定-4-基氧基)_2,3-二氣引π朵]_魏酸 (3’-三氟甲基-苯基）_醯胺
遵循實例1(d)的步驟，除了以（3_氟基甲基-笨基显氮 酸酯取代2-氟基-5-三氟曱基_苯基異氰酸酯之外，製備 20為白色固體的標題化合物（45·6 mg，83%) LC MS (m/e)二457.20 [M+H]+。留滯時間=2 29 min· 〇 Hplc 98.5%。iH-NMR(400 MHz，CDC13)5 8.40(^ j ^ 6 Hz 1H)，8.18(br s，1H，NH)，8.00(d，J=9.4 HZ，1H) 7 76’ 7.68(m，3H)，7.46(t，J=7.8 Hz，1H), 7.35(d，J=7 8 Hz 1H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明 55 7.〇3-6.88(m，4H)，4.17(t，2H，J=8.5 Hz)，3.28(t，2H，J=8.5 Hz)，3.03(d，>5·1 Hz，3H)。 實例4 5-(2-曱基胺甲酿基―吼。定冰基氧基）_2,3_二氫_口弓卜朵小魏酸 (4’-氟基-3’-三氟甲基·苯基）-醯胺 10
# i 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 遵循實例1(d)的步驟，除了以（4-氟基-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯取代2-氟基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯之 外’製備為白色固體的標題化合物（41 · 1 mg，72%)。LC- MS(m/e)=475.2[M+H]+。留滯時間=2.27 min·。Hplc 100%。b-NMRGOO MHz，CDC13)(5 8.40(d，J.=5.6 Hz， 1H)，8.20(br s，1H，NH)，8.00(d，J=9.1 Hz，1H)，7.17(t， >9.1 Hz，1H)，7.03(dd，J= 5.6 Hz &J=2.6Hz，lH)，6.95-6.89(m，3H)，4.15(t，J=8.5 Hz，2H)，3.28(t，2H, J=8.5Hz， 2H)，3.03(d，J二5.1 Hz，3H)。 實例5 5-(2-甲基月女甲g监基-σ比σ定-4-基氧基）-2,3-二氮-口引口朵-l-觀酸 (3’-氣基笨基）-酿胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 訂
A 200418466 A7 B7 五、發明說明（56
5 10 遵循實例1(d)的步驟，除了以氣基-苯基異氰酸酯 取代2-氟基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯之外，製備為白 色固體的標題化合物（39.7 mg，78%) LC-MS(m/e)= 423.0 [M+H]+。留滞時間=2.17 min.。Hplc 97%。丨H-NMR(400 MHz，CDC13)5 8.40(d，J，5.6 Hz，1H)，8.25(br s，1H， NH)，8.00(d，J=9.4 Hz，1H)，7.71(d，J二2.4 Hz，1H)，7.60(t， J=2.1 Hz，1H)，7.355-7.241(m，3H)，7.09(d，J=0.9 Hz，1H)， 4.17(t，2H，J=8.5 Hz)，3.28(t，2H，J=8.5Hz)，3.03(d，J=5.1 Hz，3H)。 ♦ 訂 15 實例6 5-(2-甲基胺曱醯基-吡啶基氧基）_2,3_二氫引哚_丨_羧酸 (雙_3’，5’-三氟甲基苯基）·酿胺 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
F
η n 少娜，除了以（雙__3,5_三氟甲基苯基_ 異氰酸取代2-氟基·5·三4甲基-苯基異氰酸醋之外， 製備為白色固體的標題化合物（45.6 mg, 72%)。^_ MS(m/e)=525.2[M+H]+。留滞時間=2.54 min·。Hplc -58- 200418466 A7 __ B7 57 五、發明說明 100%。’H-NMRMOO MHz，CDC13)5 8.40(d，J.=5.6 Hz， 出），8.26(br s，1H，NH)，8.010(m，3H)，7.66(d，J=2.5 Hz， 1H)，7.57(s，1H)，7.188(s，1H)，7.05(dd，J二5.6 Hz，J二2.6 Hz， 1H)，4.17(t，2H，J二8.5 Hz)，3.29(t，2H，J=8.5Hz)，3.03(d， J：=51 Hz，3H)。 實例7 氟醋酸5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-2,3-二氫 哚-1-羧酸（5-第三-丁基-異噁唑-3-基）-醯胺酯 10 Ο N-
0
HN 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-乙酸基-2,3-二氫-5-經基ρ引σ朵化合物（54 mg，2 mmol) 被〉谷解於 DMF(4 mL)中，並以 Hunig’s 驗（72 // L，4 mmol) 及（5-弟二-丁基-異。惡tr坐-3-基)-胺甲酸苯醋（78 mg，3 mmol) 處理，然後在190°下被微波800秒。該粗製反應混合物 在反相管柱上以5%-95°/〇丙腈/0.1% TFA水沖提做色層分 析。從此色層分析單離之物質然後使用不同的C18反相 管柱（45 mg)做色層分析，並最後從丙腈/水中再結晶，產 20 生為白色結晶。（20 mg， 23%) LC-MS(m/e) =436·4[Μ+Η]+。留滯時間=2.111^11.。1^1。93%。1沁 NMR(400 MHz, CDC13) 5 8.50(d，J.二5·86 Hz，1H)，8.04(d， J二8.7 Hz，1H)，7.65(d，J=2.4 Hz，1H)，7.2-6.9(m，3H)， 7_188(s，1H)，6.554(s，1H)，4.17(t，J=8.5 Hz，2H)，3.3(t， -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（58) 2H)，2.96(s，3H), 1.38(s，9H)。 實例8 5-(2-曱基胺甲醯基比啶_4_基氧基）_2,3_二氫，哚-1，酸 5 (4氣基- 3’-二氟曱基-苯基）-酿胺
10 遵循實例1(d)的步驟，除了以（4-氣基-3-三氟甲基一 苯基異氰酸酯取代2-氟基-5-三氟曱基-苯基異氰酸酯之 外’製備為白色固體的標題化合物（850 mg，86%丨。L〇 MS(m/e)=491.04[M+H]+。留滯時間=2.44 min·。Hplc 94%。iH-NMR(400 MHz，CDC13) 5 8.37(d，J.=5.6 Hz， 15 1H)，8.015(br s，1H，NH)，7.97(m，1H)，7.71(d，J=2.5 Hz， 1H)，7.70(dd，J=2.5 Hz，J=8.8 Hz，1H)，7.63(d，J=2.5 Hz， 1H)，7.452(d，J=8.8 Hz，1H)，6.37-6.922(m，3H)，6.17(s 1H)，4.14(t，2H，J=8.4 Hz)，3.26(t，2H，J二8·4Ηζ)，3.01(d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=5.2 Hz，3H) 〇 20 實例9-31 遵循實例1 (d)的步驟，除了以適當異氱酸醋取代2_ 氟基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯之外，製備為下列的標題 化合物： -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418466 五、發明說明（59 )
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例# R 化合物名稱 在留滯 時間的 LC質譜 光 譜 [M+H] 9 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-0引17朵-1 -魏酸 (4’-氟基苯基）-酿胺 407.2@ 2.00 min 10 〇〆 5-(2-曱基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-”引^朵-1 -叛酸 (2-甲乳基-5-曱基-苯基）-酿胺 433.4@ 2.24 min 11 /◦ 5-(2-曱基胺甲醯基-吼啶-4-基 氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 (2,5-二甲氧基-苯基）-S蠢胺 448.8@ 2.15 min 12 xV1 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二氮-叫1 σ朵-1 -敌酸 (3 -氣基-2 -甲基-苯基）-驢胺 436.6@ 2.10 min 13 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 乳基）-2,3-二氮-叫丨1:7朵-1 -魏酸壞 己基-醯胺 395.2@ 2.02 min -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60 ) 14 5-(2-曱基胺甲醯基-咐啶-4-基 氧基）-2,3 -二氮-㈤1:7朵-1 -竣酸 (2 -本氧基-本基）-酸胺 481.0@ 2.42 min 15 5-(2-甲基胺甲醯基-口比啶-4-基 氧基）-2,3-二鼠-叫丨ϋ朵-1-竣酸弟 三•丁基醯胺 369.2@ 1.87 min 16 5-(2-甲基胺甲醯基-口比啶-4-基 乳基）-2,3-二鼠-叫丨σ朵-1 -魏酸印 滿-5 -基酿胺 429.0@ 2.22 min 17 5-(2-曱基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-0引π朵-1 -魏酸 (3 -乙酿基-苯基）-5¾胺 431.2@ 1.85 min 18 〇-八 5-(2-曱基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-0引σ朵-1 -魏酸 (2-甲基-5-硝基-苯基）-醯胺 448.0@ 2.07 min 19 /0 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 (3-甲氧基-苯基）-驢胺 419.2@ 1.97 min 20 Ό：： 5-(2-曱基胺甲醯基-响啶-4-基 氧基）-2,3 -二氮-㈣1:7朵-1-魏酸 (3 -氣基-4 -氣基-本基）-Sii胺 441.0@ 2.22 min 21 5-(2-甲基胺甲醯基-咐啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-㈣σ朵-1 -魏酸 (3-，5-二甲基-笨基）-醯胺 417.2@ 2.12 min -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（6〇 22
5-(2-甲基胺甲醯基-吼啶-4-基 氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 莕-2-基-醯胺 439.2@ 2.25 min 23
5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸苯 並[1，3]二氧代-5-基-醯胺 433.0@ 1.90 min 24
5-(2-曱基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二氫-。引ϋ朵-1 -叛酸 (3,5-二甲氧基-苯基）-S蠢胺 449.0@ 2.02 min 25 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-。引17朵-1 -魏酸 (4-苯氧基-苯基)-醯胺 481.0@ 2.35 min 26
5-(2-甲基胺曱醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3-二氮-。引。朵-1 -魏酸 (3，5 -二氣基-苯基）-酿胺 457.0@ 2.47 min 27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 29
5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基 氧基）-2,3-二鼠-口引。朵-1 -魏酸 (3-乙醯基-苯基）-醯胺 505.2@ 2.17 min ({1-[5-(2-甲基胺甲醯基-口比啶-4-基乳基）-2,3 -二鼠-叫丨°朵-1 _ 基]•甲醯基}-胺基）-醋酸乙酯 399.2@ 1.55 min 5-(2-曱基胺曱醯基-咐啶-4-基 氧基）-2,3 -二鼠-0引17朵-1-魏酸 475.0@ 2.25 min -63-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（62 ) F F 1 (2-氟基-3-三氟甲基_苯基）_酿 胺 30 I 5-(2-甲基胺甲醯基比啶_4-基 464.2@ 氧基）-2,3-二氫-吲哚-丨_羧酸 (3 -氟基-笨基）-酸胺 2.29 min 31 | 5-(2-甲基胺甲酿基比。定-4-基 403.2@ 氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 (3-甲基-笨基）-醯胺 2.15 min 實例32-48 11 遵循上述實例1(a)的步驟，除了以適當的胺取代N-甲基胺之外，製備下列的標題化合物。因此，下列4-氯 5 基-吡啶-2-羧酸醯胺如上述實例1(a)地製備，從2-吡啶甲 酸及相對應的胺製備：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例# R 化合物名稱 ^-NMR (CDC13) 32a CH3CH2- 4-氯基-σ比咬-2-叛酸乙基醯胺 1.29(t，3H，J=7.6 Hz)， 3.53(q，2H，J=7.6 Hz)， 7.48(q，1H，J=2 Hz)， 8.02(br s，1H)， -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 8.23(d，1H，J=2 Hz)， 8.45(d，1H，J=4.8 Hz) 33a ch3ch2ch2- 4-氯基-吡啶-2-羧酸丙基醯胺 1.00(t，3H，J=7.6 Hz)， 1.66(m，2H)， 3.44(q，2H，J=7.6 Hz)， 7.43(q，2H，J=2 Hz)， 8.02(br s，1 H)， 8.21(d，1H，J=2 Hz)， 8.46(d，1H，J=4.8 Hz) 34 a 4-氣基-吡啶-2- 羧酸苯基醯胺 7.18-7.50(m，6H)， 8.33(m，1H)， 8.45(s，1H)， 9.93(br s，1 Hz) 35 a 4-氯基-吡啶-2- 羧酸苄基醯胺 4.69(d，2H，J=6 Hz)， 7.20-7.48(m，6H)， 8.31(m，1H)， 8.45(s，1H) 36 a 4-氣基-吡啶-2-羧酸苯乙基醯胺 2.87(m，2H)， 3.05(m, 2H)， 7.18-7.44(m，6H)， 8.06(br s，1 Hz)， 8.26(s5 1H), 8.43(s，1H) 37 a 4-氣基-吨咬-2- 1.64(m，2H)， -65- •裴丨 訂· 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐） 200418466 A 7 B7 五、發明說明（64 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 τ 羧酸（1-曱基-哌 嗉-4-基）醯胺 2.02(m，2Η)， 2.18(m，2H)， 2.32(s，2H)， 2.85(m，2H)， 3.95(m，1H)， 7.44(q，1H，J=2 Hz), 7.95(br s，1 Hz)， 8.25(d，1H，J=2 Hz)， 8.41(d，1H，J=4.8 Hz) 38 a r 4-氣基-口比啶-2-羧酸（2-二乙基胺 基-乙基）醯胺 1.06(m，6H)， 1.80(m，2H)， 1.93(m，2H)， 2.59(m，6H)， 3.88(m，2H)， 7.41(q，1H，J=2 Hz), 8.21(d，1H，J=2 Hz)， 8.45(d，1H，J=4.8 Hz)， 8.97(br s，1 Hz) 39 a ι ί Ο 4-氣基-吡啶-2-羧酸（2-嗎咁基-4-基）-醯胺 2.56(m，4H)， 2.64(m，2H)， 3.62(m，2H)， 3.77(m，4H)， 7.44(q，1H，J=2 Hz)， 8.21(d，1H，J=2 Hz)， -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（65 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.32(br s，1 Hz)， 8.49(d，1H，J=4.8 Hz) 40 a 〇 4-氣基-吡啶-2-羧酸（3-嗎咁基-4-基-丙基）-醯胺 1.45(m，4H)， 1.88(m，2H)， 2.60(m，4H)， 3.63(m，2H)， 3.86(m，4H)， 7.45(q，1H，J=2 Hz)， 8.22(d，1H，J=2 Hz)， 8.58(d，1H，J二4.8 Hz)， 8.98(br s，1 Hz) 41 a 〇〜 4-氣基-11比咬-2-羧酸（2-哌嗉-1-基-乙基）-S&胺 1.44(m，2H)， 1.64(m，2H)， 2.46-2.68(m，6H)， 3.82(m，2H)， 3.86(m，4H)， 7.43(q，1H，J二2 Hz)， 8.33(d，1H，J=2 Hz)， 8.41(br s，1 H)， 8.47(d，1H，J=4.8 Hz) 42 a 4-氣基_ ^比0定-2-叛酸（4-四氫口比 洛-1 -基-丁基）-酿 胺 1.65(m，4H)， 1.83(m，4H)， 2.03(m，2H)， 2.54(m，2H)， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.76(m，4Η)， 7.43(q，1H，J=2 Hz)， 8.21(m，2H)， 8.45(d，1H，J=4.8 Hz) 43 a 4-氣基-ϋ比ϋ定-2_ 羧酸異丙基醯胺 1.31(d，6H，J二6 Hz)， 4.29(m，1H)， 7.43(q，1H，J=2 Hz)， 7.69(br s，1 Hz)， 8.22(d，1H，J=2 Hz)， 8.46(d，1H，J=4.8 Hz) 44 a \〇 4-氣基-σ比ϋ定-2-羧酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 3.42(s，3H)， 3.66(m，2H)， 3.70(m，2H)， 7.44(q，1H，J=2 Hz)， 8.22(br s，1 Hz)， 8.48(d，1H，J=4.8 Hz) 45 a a 4-氯基-吡啶-2-羧酸（2-苯氧基-乙基）-醯胺 4.00(m，2H)， 4.19(m，2H)， 6.98(m，4H)， 7.31(m，2H)， 8.23(d，1H，J=2 Hz)， 8.41(br s，1 Hz)， 8.48(d，1H，J=4.8 Hz) 46a 4-氣基-11比咬-2- 1.26(t，1H，J=7.2 Hz)， -68- 裝丨 •訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（67 ) 羧酸（3-乙氧基-丙基）-醯胺 1.92(m，3Η)， 3.56(m，6Η)， 7.44(q，1H，J=2 Hz)， 8.21(d，1H，J=2 Hz)， 8.46(m，2H) 47a 4-氣基-σ比°定-2-魏酸（3 -異丙基_ 丙基）-醯胺 1.22(m，8H)， 1.92(m，2H)， 3.62(m，5H)， 7.43(q，1H，J=2 Hz)， 8.21(d，1H，J=2 Hz)， 8.46(d，1H，J=4.8 Hz)， 8.84(m，2H) 48 a 4-氯基-吡啶-2-羧酸己基醯胺 0.93(m，3H)， 1.45(m，6H)， 1.66(m，2H)， 3.50(m，2H)， 7.44(q，1H，J=2 Hz)， 7.99(m，2H)， 8.23(d，1H，J=2 Hz)， 8.46(m, 2H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，下列4-(乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-醯胺如上述實例1(b)地製備，從1-乙醯基-2,3-二氫-5-羥基吲哚及相對應之4-氣基^比啶-2-羧酸-醯 胺開始： -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 五、發明說明（68 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例# R 化合物名稱 在留滯 時間的 LC質譜 光 譜 [Μ+Η] 32 CH3CH2- 4-( 1 -乙酷基-2，3--一 鼠-1口引 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-乙 基醯胺 326.4@ 1.66 min 33 CH3CH2CH2- 4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲 17朵-5 -基氧基）-咐σ定-2-叛酸-丙 基醯胺 340.2@ 1.77 min 34 4-( 1 -乙酿基-2，3-,—鼠-1Η- 口引 σ朵-5 -基氧基）-吨唆-2-竣酸-苯 基醯胺 352.2@ 1.83 min 35 4-(1-乙酿基-2,3 -二鼠-1Η- 口引 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-苄 基醯胺 374.2@ 2.17 min 36 4-( 1 -乙酿基-2,3--—鼠 _ 1Η- 口引 388.2@ U 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-苯 基醯胺 1.97 min 37 4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1Η-吲 402.2@ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69 ) 1 T °朵-5 -基氧基）-啦σ定-2 -叛酸-(1 _ 曱基-哌啶-4-基）-醯胺 2.05 min 38 r 4 -（ 1 -乙酿基-2，3 -二氮-1Η - 口弓 | 。朵-5 -基氧基）-ϋ比17定-2-竣酸- (2-二乙基胺基-乙基）-胺 395.2@ 1.28 min 39 〇0 4-(1-乙酿基-2,3 -二鼠-1Η- 口引 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-(2-嗎σ林-4 -基-乙基）-胺 411.4@ 1.30 min 40 〇一 4-(1-乙驢基-2,3-二氫-1Η- 口引 ϋ朵-5-基氧基）-0比σ定-2-竣酸-(3_ 嗎。林-4 -基-丙基）-酿胺 425.0@ 1.37 min 41 0〜 4-(1-乙酸基-2,3 -二鼠-1Η- 口引 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-(2-ϋ辰淀-1 -基-乙基）_ S篮胺 409.2@ 1.30 min 42 4-(1-乙酸基-2,3 -二氣-1Η- 口弓 1 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-(4-四氫吡咯-1-基-丁基）-醯胺 423.0@ 1.35 min 43 4-(1-乙酷基-2,3-二鼠-1Η- 口引 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸異 丙基醯胺 340.0@ 2.90 min 44 \〇 ,4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1Η-吲 哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸-(2-甲氧基-乙基）-醯胺 356.0@ 2.82 min -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五 70 45 α 4 6 47 48 發明說明 4-(1-乙酿基-2,3_二氫·出一口引 咕基氧基）-比啶么羧酸_(2_ 本氧基·乙基）-酿胺 4-(1_ 乙酿基-2,3-二氫-lH_,引 哚-5-基氧基）-吡啶羧酸_(3_ 乙氧基-丙基 7 乳-Ui- 口引 呼、-5_基氧基）-吼啶么羧酸_(3_ 異丙氧基- 418.4@ 3.05 min 384.2@ 1.89 min 398.2@ 2.05 min 382.4@ 2.42 min 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 實例49-65 遵循上述實例1(a)、1(b)及1(c)的步驟，除了以適當 的胺取代N-甲基胺之外，並對使用下列步驟、使用3_三 氟曱基苯基異氰酸㈣纟，製備為下列的標題化合物：5_ (2 k取代之胺曱醯基_吡0定_4_基氧基）_2，i二氫-巧丨哚_i一 致酸（3-三氟甲基-苯基）_醯胺類。 N-乙^基化合物的水解是如上述實例1⑷執行，從 4 (1乙fe基-2,3-一氫-lH-p引哚-5·基氧基）-u比咬_2_魏酸酿 胺類開始，產生標題化合物，其被用於下一步而不再純 化。偶合如下進行:在ΝΜΡ(0·5 mL)中的4-(2,3-1Η-口弓卜朵_ 5基氧基）-σ比α定-2-魏酸醯胺（〇·2 mmol)，被添加3-三氟曱 -72- 200418466 A7 B7 五、發明說明（Ή 基-苯基異氰酸醋（0.3 mmol)。反應在η下搜掉3 並且然後以製備性HPLC純化。然後純、斤要產物被單 離為三氟曱基醋酸鹽
化合物名稱 實 例#
R 49 CH3CH2 -
5-(2-乙基胺甲酿基氧基）-2,3-二氫π朵、緩產 (3-三氟甲基' 50 ch3ch2ch2- 5-(2-丙基胺甲酿基比咬、$ 氧基）-2,3-二氫-吲哚" 沒@ (3-三氟甲基-笨基）-酿脸 在留滯 時間的 Lc質譜 光 譜 [M^L_ 471·2@ 2.25 min ---- 485·2@ 2-25 min 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 52
-(2-苯基胺甲酿基-吼^定、4義 氧基）-2,3-二氫-吲哚七竣^ (3-三氟甲基-苯基)-酿胺
5-(2-苄基胺甲醯基-吡^^^ 氧基）-2,3-二氫、丨崎+羧酸 (3-三氟甲基·苯基）-酸胺 519.2@ 2.62 min ~~~-—^ 533.2@2.49 min -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐）
200418466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 ) 53 I 5-(2-苯乙基胺甲醯基-啦啶-4-基氧基）-2,3 -二氮-。引17朵-1 -竣酸 (3 -二氣曱基-本基）-酿胺 547.2@ 2.54 min 54 1 T 5-[2-(1-甲基-哌嗉-4-基胺甲醯 基）-。比咬-4 -基氧基]-2,3-二氮-吲哚-卜羧酸（3-三氟甲基-苯 基）-醯胺 540.2@ 1.95 min 55 r rN、 5^2-(3-二乙胺基-丙基胺曱醯 基-口比唆-4-基氧基）-2,3 -二鼠_ 吲哚-1-羧酸（3_三氟甲基-苯 基）-醯胺 556.2@ 2.04 min 56 〇0 5-P-(2-嗎咁-4-基-乙基胺曱醯 基-σ比咬-4 -基氧基）-2,3-二鼠_ 吲哚-1-羧酸（3-三氟甲基-苯 基）-醯胺 556.0@ 1.94 min 57 〇一 5-0-(3-嗎咁-4-基-丙基胺甲醯 基-12比σ定-4 -基氧基）-2,3-二鼠_ 吲哚-1-羧酸（3-三氟甲基-苯 基）-醯胺 570.0@ 1.94 min 58 u 5^2-(2-哌啶-1-基-乙基胺甲醯 基-17比°定-4 -基氧基）-2，3 -—鼠·* 吲哚-1-羧酸（3-三氟甲基-笨 基）-醯胺 554.4@ 2.09 min 59 5-[2-(4 -四氮°比σ各-1 -基-丁基胺 568.2@ -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲醯基-啦啶-4-基氧基）-2,3-二 氫-吲哚-1-羧酸（3-三氟甲基- 苯基:l·醯胺 2.22 min 60 5-(2-異丙基胺甲醯基-吼啶-4-基氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 (3-三氟甲基-苯基）-醯胺 484.6@ 2.50 min 61 \〇 542-(2-曱氧基-乙基胺甲醯基-口比唆-4 -基氧基）-2，3 -二鼠-口引 哚-1-羧酸（3-三氟曱基-苯基）-醯胺 501.2@ 2.35 min 62 α 5^2-(2-苯氧基-乙基胺甲醯基-17比唆-4-基氧基）-2,3- 一氮-口弓1 哚-1-羧酸（3-三氟曱基-苯基）-醯胺 563.0@ 2.71 min 63 5^2-(3-乙氧基-丙基胺甲醯基-。比咬-4-基氧基）-2,3-二鼠-口引 哚-1-羧酸（3-三氟曱基-苯基）-酿胺 529.2@ 2.55 min 64 5-[2-(3-異丙氧基-丙基胺甲醯 基-°比0定-4 -基氧基）-2,3-二氮-吲哚-1-羧酸（3-三氟曱基-苯 基）-醯胺 543.4@ 2.62 min 65 5-(2-己基胺甲醯基啶-4-基 氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 527.2@ 2.87 min -75- i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（74 ) (3-三氟甲基-苯基）-醯胺 實例66 5-(2-甲基胺甲基比。定-4-基氧基）-2,3-二氮引敌酸 [4-(4-甲基-1-哌4-1-基甲基)-苯基]-醯胺：
〇 .裝丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) l-甲基-4-(4-石肖基-辛基)-喻η秦。4-石肖基节基氯(0.5 g， 10 2.91 mmol)被溶解於丙酮（10 mL)中，並且對此溶液添加 K2CO3(0.8 g，5.8 mmol)及 1-甲基哌嗉（0·39 mL，3.5 mmol)。在回流加熱一小時之後，混合物被冷卻，過量 K2C03以過濾移除，並且丙酮在真空中蒸發。管柱色層 分析提供為灰白色固體的1-甲基-4-(4-硝基-苄基）-哌嗉 15 (0.59 g，86% 產率）:MS(M+1) 236 ; b-NMRGOO MHz， COCh)d 8.17(d，J=8.8 Hz，2H)，7.50(d，J=8.8 Hz，2H)， 3.66(s，2H)，2.75(br，4H)，2.55(br，4H)，2.42(s，3H)。 b) 4-(4-甲基-哌嗉-1-基甲基)-苯基胺。1-甲基-4-(4-硝 20 基-苄基）-I σ秦（1〇〇 mg，0·43 mmol)被添加到含在 EtOH(2.1 mL)中 5 mg Pt/C(5%重量/重量，62% H20 含量） 的燒瓶裡。反應混合物在H2氣壓下攪拌，直到反應以 LCMS分析（4h)為完全。該混合物被過濾、以EtOH洗滌 -76- 訂· •線· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2⑴x 297公爱） 200418466 A7 B7 五、發明說明（75 ) 並且濃縮，提供為黃色油狀物的4-(4-甲基-17辰ϋ秦-1 -基甲 基）-苯基胺，其為夠純地用於下一步（97 mg，100%)。 MS(M+1) 206 ； !Η-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) 5 7.10(d， J=8.4 Hz，2H)，6.63(d，J=8.4 Hz，2H)，3.67(bs，2H)，3.49(s， 5 2H)，2.66(br，8H)，2.42(s，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)5-(2-甲基胺曱酿基-吼咬-4-基氣基）-2,3-二·氫-。引σ朵-1-羧酸[4-(4-曱基-哌嗉-1-基甲基）-苯基]-醯胺。在氮氣壓 下對25 mL燒瓶添加氣基曱酸苯酯（0.0245 mL，0.195 10 mmol)及THF(0.65 mL)。混合物被冷卻到〇°C，並且經 由針筒在30 min内逐滴添加4-(4-甲基-嗓11秦-1-基甲基)-苯基胺（0.04 g，0.195 mmol)。添加 Et3N(0.028 mL，0.197 mmol)，並且非均相混合物被容許在兩小時内緩慢地力口 溫到室溫。此時，粗製胺甲酸酯的混合物經由套管轉移 15 到含吡啶吲哚滿（0.052 g，0.195 mmol)及 THF(0.4 mL)的 燒瓶中。添加額外的Et3N (0.085 mL，0.605 mmol)，以橡 皮塞置換冷凝管，並且整個混合物在氮氣下回流隔夜。 在冷卻之後，混合物以h2o、CH2C12及飽和水性 NaHC03處理。層分離，並且水性部份再以CH2C12(2x) 20 萃取。在反相HPLC上純化，續以水性NaHC03處理並 以CH2C12萃取，提供為游離鹼的5-(2-甲基胺甲醯基j比 啶_4-基氧基）-2,3-二氫-口引哚-1-羧酸[4-(4-甲基-哌嗉-1-基 甲基）-苯基]-醯胺（8·8 mg，10%產率）：〜^(]^+1)501;11·!-NMR(400 MHz, CDC13) 5 8.36(d，J =5.6 Hz，1H)，7.67(d， -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（76 ) J二2·4 Hz，1H)，7.40(d，J=8.〇 Hz，2H)，7.29(d，J=7.6 Hz， 2H)5 6.95(m5 3H)5 6.44(s, 1H)5 4.16(t5 J =8.0 Hz, 2H) 3.48(s，2H)，3.26(t，J 二7·6 Hz，2H)，3.01(d，J=5.2 Hz，3H) 2.49(m，8H)，2.29(s，3H)。 ’ 5 實例67 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶_4_基氧基)_2,夂二氫-吲哚 羧酸[3-(4-甲基-1-哌嗉-1-曱基y苯基卜醯胺：
遵循實例66(a)-66(c)的步驟，除了以3-硝基+基漠 取代在實例66(a)中的4-硝基苄基氯之外，製備為下列化 15 合物： a) l-甲基-3-(4-石肖基-午基）-喻π秦：67°/〇產率；MS(M+1) 236 ； 1H-NMR(400 MHz, COC\3) δ 8.21(s? 1H)? 8.11(ddd5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /=0·8, 1.2, 8·4 Hz，1H)，7.64(d，/=7.2 Hz，1H)，7,48(t，> 8.0 Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.59(br，8H)，2.39(s，3H)。 20 b) 3-(4-甲基-哌4-1-基曱基）-苯基-胺：83%產率；
MS(M+1) 206 ;巾_觀11(400 MHz，CDC13) 5 7.06(t? J 二8.0 Hz，1H)，6.5-6.7(m，3H)，3.63(bs，2H)，3.48(s，2H)， 2.47(br，8H)，2.29(s，3H)。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（77 ίο 15 c)5_(2-曱基胺曱酷基-口比咬-4-基氧基）~2,3-二氫-口引〇朵— 1-羧酸[3-(4-甲基-哌4-1-基甲基）-苯基]-醯胺:35%產率； ^-NMRGOO MHz, CDC13) 5 8.36(d，J =5·6 Hz，1H)， 7.98(m，2H)，7.67(d，J=2.8 Hz，1H)，7.45(d，J 二2.1，8.0 Hz， 1H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J =7.6 Hz，1H)，7.05(d，=7.6 JZ， 1H)，6.95(m，3H)，6.48(m，1H)，4.14(t，J =8·8 Hz，2H)， 3.50(s，2H)，3.26(t，J=8.4 Hz，2H)，3.01(d，J 二5.2 Hz，3H)，2.50(bs，8H)，2.30(s，3H)。實例685-(2-曱基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸 [4-(4-甲基-1-哌嗉-1-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-醯胺： ~Λ Ν一
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a)l-甲基-4-(4_石肖基-三氟甲基-辛基）_ σ辰σ秦：在
AcOH(1.9 mL)中的4-硝基-2-(三氟曱基）甲苯(〇·5 g，2.44 mmol)被添加到NBS(0.651 g，3·66 mmol)及苄氧基過氧化 物（6 mg，0.024 mmol)中，並且該混合物在回流加熱隔 夜。在冷卻之後，溶劑在真空中被移除，並且添加 EtOAc及水性NaHC03 ’並且層分離。有機層被乾燥(& 2S04)、過濾並且濃縮，產生粗製苄基溴(7〇〇呵），其未 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（78) 進一步純化地使用於下一個反應。 對在CH2C12(2.8 mL)中的粗製1-溴基甲基-4-硝基-2-三氟曱基-笨（400 mg，1，41 mmol)溶液添加 Et3N(0.197 mL， 1，41 mmol)及 1-甲基口底口秦（0.157 mL，1.41 mmol)。在攪拌 5 兩小時之後，添加水性NaHC03，並且該混合物以 CH2C12(2x)萃取。經組合之有機層在Na2S04上乾燥、過 濾、濃縮並且所得之殘餘物以氧化矽膠色層分析純化， 提供1-甲基-4-(4-硝基-三氟甲基-苄基）-哌嗉（249 mg， 58%產率）；MS(M+1) 304 ; W-NMRGOO MHz, CDC13)(5 10 8.51(d，J =2.0 Hz，1H)，8.37(dd，J =2.0，8.4 Hz，1H)， 8.10(d，·7=8.4 Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.49(m，8H)，2.32(s， 3H)。 遵循實例66(b)及66(c)的步驟，除了以1-甲基-4-(硝 基-三氟甲基-苄基)-哌嗉取代在實例66(a)中的1-曱基-4-15 (4-硝基-苄基）-哌嗉之外，製備下列化合物： b) 4-(4-甲基-哌嗉-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基)-胺： 70%產率；MS(M+1) 274 ; iH-NMR(400 MHz, CDC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 7.47(d, J -8.4 Hz9 1H)? 6.91(d, J -2.4 Hz, 1H), 6.79(dd? 20 8·4 Hz，1H)，3.75(bs，2H)，3.53(s，2H)，2.48(bs，8H)， 2.29(s，3H)。 c) 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基）-2,3-二氫-吲哚-1-羧酸[4-(4-曱基-哌嗉-1-基曱基）-3-三氟甲-苯基]-醯 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A 7 ______ B7 五、發明說明（79 ) 胺：16%產率；MS(M+1) 596 ; iH-NMR(400 MHz，CDC13) 5 8.36(d，J =5.2 Hz， 1H)，8.00(m，2H)，7.69(m，4H)， 6.95(m，3H)，6.56(s，1H)，4.16(t，J=8.4 Hz，2H)，3.62(s， 2H)，3.28(t，J=8.4 Hz，2H)，3.01(d，J 二5.2 Hz，3H)，2.50(m， 5 8H)，2.31(s，3H)。 實例69 遵循實例68(a)-68(c)的步驟，除了以嗎咁取代在實 例66(a)中的1-甲基哌嗉之外，製備下列化合物：
a)4-(石肖基-二氟甲基-午基)-嗎啡:59%產率；MS(M+1) 15 291 ； ]Η-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) (5 8.5l(d, J =2.4 Hz? 1H)? 8.38(dd，/ =2.4，8.4 Hz，1H)，8.12(d，J =8.4 Hz，1H)， 3.75(dd，/ =4.4，4.8 Hz，6H)，2.51(dd，4.4, 4.8 Hz， 4H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b)4-嗎咁-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基-胺：84%產率； MS(M+1) 261 ； !Η-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) 5 7.5l(d? J =7·2 Hz，1H)，6.92(d，J =2·4 Hz，1H)，6.80(dd，J =2.0, 8.4 Hz，1H)，3.78(bs，2H)，3.71(dd，J =4.4，4·8 Hz，4H)， 2.44(dd，4.4, 4·8 Hz，4H)。 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 五、發明說明（80 ) c)5-(2-甲基胺甲醯基比啶冰基氧基）-2,3-二氫-㈤咬一 1-羧酸（4-嗎咁-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基）-醯胺：28%產率；MS(M+1) 556 ; A-NMRGOO MHz, CDCl3)^8.37(d， J 二5.6 Hz，1H), 8.01(m，2H)，7·69(ηι，4H)，6·96(πι，3H)， 6.58(s，1H)，4‘16(t，J=8.4 Hz，2H)，3.72(dd，J 二4·4, 4.8 Hz’ 4H)，3.62(s，2H)，3.28(d，J 二8·4 Hz，2H)，3.10(d，J 二5.2 Hz， 3H)，2.47(dd，J=4.4· 4·8 Hz，4H)。 15 實例70-82 4-(2,3-二氫-叫卜朵小//-吲呼、基氧基）-吡啶-2-羧酸甲 基醯胺（實例1(c)，27 mg，0.1 mmol)及1，1，-羰基二味咬 (32 mg，0.2 mmol)被溶解於 DMF(1.0 mL)中，益且在 rt 下攪拌5 min，續以添加相對應的經取代醋酸(〇·2 及三乙基胺（19#L，0·1 mmol)。此混合物在rt下授拌隔 夜。粗製反應混合物在反相管柱上以1〇%-90%丙腈/0.1% TFA水沖提做色層分析，在溶劑移除之後提供下列化合 物： _I本 时轰笱員工消費合作社印製 20
0 N
實 R 化合物名稱 在留滯 例# 時間的 -82- 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Ι〇χ297 公釐）
200418466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 五、發明說明（W) LC質譜 光 譜 [Μ+Η] 70 1 、F ‘U-[2-(雙-三氟甲基•苯基）-乙 酉监基]-2,3 -二氮- lH-Wl咕-5 -基乳 基}-吼σ定-2-叛酸甲基酸胺 524@ 2.88 min 71 F 、F 4-{1-[2-(氣基-二氣甲基-本基）-乙酸基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基 氧基}-吼咬-2-魏酸甲基酸胺 474@ 2.34 min 72 4-{1-[2-(3-曱基-異噁唑-4-基）-乙醯基]-2,3-二氳-1Η-吲哚-5-基 氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 393@ 1.95 min 73 Cl i> 4_{1-[2-(氣基-三氟甲基-苯基）-乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基 氧基卜吡啶-2-羧酸甲基醯胺 490@ 2.32 min 74 ^prcl Cl 4-{1-[2-(3,5 -二氣基-本基）-乙酿 基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基氧 基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 456@ 2.21 min 75 4 -{1-[2-(氣基-二亂曱基-笨基）_ 乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基 氧基}-°比°定-2-魏酸甲基隨胺 422@ 1.98 min 76 4-{1 -[2-(萘基-2-乙醯基 >2,3_ 二 438@ -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明 (82 ) Ο» 氫-1H-吲哚-5-基氧基]〜吡啶_2-羧酸甲基驗胺 2.67 min 77 4-{1-[2-(氟基-三氟甲基_笨基）_ 474@ f、F 乙酉&基]-2，3-—風i -1H -口引口朵-5-基 2.40 min F〆 F F 惠基}_σ比啶-2-羧酸甲基醯胺 78 4-(1-{1-[1-(雙-三氟甲基-苯基）_ 540@ [1 環丙基]-甲醯基}-2,3-二氫-1Η- 1.85 min f4 、F 口引哚-5-基氧基）-π比咬魏酸甲 基醯胺 4 79 4-(1-{1-[1-(3,4-二氣基-苯基弁環 482@ 丙基]-甲醯基}-2,3-二氫-1Η- 2.55 min I 吲哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸曱 tj 基醯胺 80 4-(1·{ 1-[1-(2,4-二氟基-苯基)_ 環 450@ V 丙基]-甲醯基}-2,3-二氫-1Η- 1.65 min ά F 口引0朵-5-基氧基）-σ比咬-2-魏酸甲 基醯胺 il 81 ^YY〇H 4-{ 1-[2-(3-(經基-苯基）-乙酸基）_ 404@ U 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基氧基]-吡 1.89 min 啶-2-羧酸甲基醯胺 82 ^w0H 4-{1-[2-(4-氣基-3-經基-苯基）_ 438@ 乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5:基 1.95 min 氧基}-σ比咬-2-魏酸甲基醯胺 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（83 ) 實例83-86 4-{1-[2-(3-羥基-苯基）_乙醯基]_2,3_二氫_1Hw引哚j 基氧基}-σ比17疋-2-竣酸甲基醯胺（2〇 mg，0·05 mmol)及相斜 應的烷基氣化物HC1鹽（〇·〇75 mmol)被溶解於i.o mL 5 DMF中，並且以第三-丁基鉀（12 mg，0.1 mmol)及碳酸鉀 (14 mg，0.1 mmol)處理。反應混合物在rt下搅拌隔夜。 粗製反應混合物在反相管柱上以1 〇%_70%丙腈/〇· 1 % TFA水沖提被色層分析，造成下列的標題化合物： r\ μ
實 例# R 化合物名稱 在留滯 時間的 LC質譜 光 譜 [M+H] 83 \_/ 4-(1-{2-[3-(3-。辰啳-1_基-丙氧 基）-本基]-乙&&基}-2,3-二氮一 1H-吲哚-5-基氧基）-吼咬-2-羧 酸曱基醯胺 530@ 2.25 min 84 4-(1-{2-[3-(2-四氫吡咯 _1_基_ 乙氧基)-苯基]_乙醯基}-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基氧基）_吡啶- 501@ 1.83 min -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x297公爱）
200418466 A7 B7 五、發明說明（84 ) 2-羧酸甲基醯胺 85 1 4-(M2-[3-(2-二甲基胺基-乙 氧基）-笨基]-乙酿基}-2,3-二 氫-1H-叫| °朵-5-基氧基）_ σ比咬_ 2-羧酸甲基醯胺 475@ 2.12 min 86 ί~\ /Ν 〇 4-(1-{2-[3-(2-嗎啡-4-基-乙氧 基）-苯基]-乙醯基}-2,3-二氫-1H-,呼、-5-基氧基）-σ比咬-2-魏 酸甲基醯胺 518@ 2.08 min 實例87-89 在丙腈（1 mL)中的4-{1-[2-(4-氣基-3-羥基-苯基)-乙 醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 5 (21 mg，0.043 mmol)、相對應的烷基氣化物HC1鹽（1.5 當量）、Et3N(10//L)及 18-冠狀醚-6(1 mg)與飽和 K2C03 溶液（0·25 mL)，在180°下被微波15 min。粗製反應混合 物在反相管柱上以10%-70%丙腈/0.1% TFA水沖提被色 層分析，造成下列標題化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實 R 化合物名稱 在留滯 例# 時間的 -86- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇x 297公髮） 200418466
7 A
B 五、發明說明（85 ) LC質譜 光 譜 [Μ+Η] 87 4-(l-{2-[3-氣基-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-本基]-乙聽基}-2,3_ 二鼠-1H-叫| °朵-5-基氧基）-ϋ比11 定_ 2-羧酸甲基醯胺 535@ 1.75 min 88 1 4-(1-{2-[3-氯基-(2-二甲基胺基 酸-乙氧基）-苯基]-乙醯基}-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 509@ 1.65 min 89 Γ~\ -^Nv_y° 4-(1-{2-[3-氣基-(2-嗎咁-4-基-乙 氧基）-苯基]-乙醯基卜2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基氧基）-吡啶-2-羧酸 甲基醯胺 551@ 1.66 min 實例90-99 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基）-吡啶-2-羧酸甲基醯 胺（27 mg，0.1 mmol)及芳基-2-亞績酿氣（0.12 mmol)被溶 5 解於CH2C12(1.0 mL)中。對此混合物，在0°C下添加三 乙基胺（50// L)，並且加溫到rt。此混合物被攪拌隔夜。 粗製反應混合物在反相管柱上以1〇%-90%丙腈/0.1% TFA水沖提被色層分析，造成下列標題化合物： -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 五、發明說明（86 )
〇 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例# R 化合物名稱 在留滯 時間的 LC質譜 光 譜 [Μ+Η] 90 F 4- [1-(甲基-三氟甲基-苯基 石黃酸基）-2,3 -二鼠-1H- 口引口朵- 5- 基氧基]-15比ϋ定-2-竣酸甲基 醯胺 492@ 2.34 min 91 Ns〇’ F 4-{1-[5-(5-三氟曱基-異噁 嗤-3-基）-嗟吩-2 -續基]_ 2,3-二氮-1H-叫丨σ朵-5 -基氧 基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 551@ 2.62 min 92 a F 、/F 4-[1-(3-三氟甲基-笨甲烷磺 醯基）-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯 胺 492@ 2.61 min 93 s/ N人N 4-{1-[5-(2-甲基磺胺基-嘧 啶-4-基）-噻吩-2-磺醯基]-2,3 -二鼠-1Η-。引°朵-5 -基氧 基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 540.2@ 2.77 min 94 4-{1-[5-({[1-(4-氣基-苯基）- 583@ -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 甲醯基]-胺基}-甲基）-噻吩-2-磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基氧基卜吡啶-2-羧酸 甲基醯胺 2.34 min 95 A。 4- [ 1-(4-(苯磺醯基-噻吩-2-磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚- 5- 基氧基）-吡啶-2-羧酸曱基 醯胺 566@ 2.28 min 96 cr 4-[1-(5-氣基-1，3-二甲基-1H-口比唑-4-磺醯基）-2,3-二 鼠-1 Η- p引12朵-5 -基氧基]-口比 啶-2-羧酸甲基醯胺 462@ 2.05 min 97 4_{1-[5-(5-三氟曱基-吡啶-2 -磺醯基）-噻吩-2 -磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基氧 基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 625@ 2.43 min 98 F F % F 4-[1-(雙-三氟甲基-苯基甲 烧石黃酿基）-2,3 -二鼠-1H- 口引 哚-5-基氧基]-。比唆-2-敌酸 曱基醯胺 560@ 2.46 min 99 N—M F 4-{1-[5-(甲基-三氟甲基-2H-吡啶-3-基）-噻吩-2-磺醯 基]_2,3_二氫-1H-氧基}-吡 464@ 2.56 min -89- -裝_ =口 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（88 ) 啶-2-羧酸甲基醯胺 實例100 5-[甲基-(2-甲基胺甲醯基-吼啶-4-基）-甲基-胺基]-2,3-二 氫-口引哚-1-羧酸（3’-三氟甲基-苯基）-醯胺
a) 4-(l -乙酿基-2,3-二鼠-1 //-。朵-5 -基胺基）-ϋ比17定-2-10 羧酸甲基醯胺。在異丙醇（5 mL)中之4-氯基-吡啶-2-羧酸 甲基醯胺（實例1(a) 340 mg，2 mmol)及1-乙醯基-2,3-二 氫-1//-口引呼、-5-胺基叫卜朵（350 mg，2 mmol)與醚HC1(0.5 mL)的混合物在85°下、封閉試管中加熱5天。LC/ms顯 示完全反應。該反應混合物以EtOAc稀釋，然後以固體 15 NaHC03處理並且過濾。濾液被濃縮，產生綠-棕色固 體，其以醚研磨，提供標題化合物。（6.99 mg，100%) LC-MS(m/e)=311[M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 4-[(l -乙酿基-2,3-二氮-1//-口引°朵-5-基）-甲基-胺基]_ 20 吡啶-2-羧酸甲基醯胺。在DMF中之4-(1-乙醯基-2,3-二 鼠-1 口引σ朵-5-基胺基）-。比咬竣酸甲基酿胺（93 mg，0.3 mmol)及 CsC〇3(600 mg)在 rt 下擾拌 10 min，然後 Mel 被注入（28//L，0.45 mmol)。在1 hr· tic顯示起始物存 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（89) 在，添加額外的10" L Mel。反應在rt下攪拌18 h，然 後以水稀釋，並且以EtOAc(x3)萃取。有機萃取物以水 (x2)及鹽水洗務。在乾燥（MgS〇4)之後，溶劑在減壓下被 移除，提供為黃色膠狀物，其以熱EhO研磨、冷卻並以 5 己烷稀釋，提供白色固體（59 mg，61%)。LC-MS(m/e)=325[M+H]+@1.3 min. 。)4-[(2,3-二氫-1//-0引。朵-5-基）-甲基-胺基]-吼0定_2-緩 酸甲基酸胺。在2當量濃度HC1中之4-[(l-乙酿基_2,3-10 —氫-1从㈣哚-5-基）-甲基-胺基]-σ比α定_2_魏酸甲基酸胺（59 mg，0.182 mmol)在85°下攪拌3 h。在冷卻到rt之後，酸 性溶液以1當量濃度NaOH處理，直到PH=14。形成之 白色固體以EtOAc萃取並且乾燥（MgS〇4)。溶劑蒸發提 供所要的產物（49.7 mg，97%)，其被用於下一個反應而不 15 再純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) 5-[甲基-(2-甲基胺曱醯基-吡啶_4_基)_甲基-胺基卜 2,3-二氫-叫丨哚-1-羧酸（3、三氟甲基_苯基）_醯胺。對在二 氣甲烷（2.0 mL)中之2-氟基-4-三氟甲基-苯基異氰酸酯 20 (40·〇 mg，0.212 mmol) ’ 在 rt 下添加甲基_4_(2,3_二氫_ 1//-叫1哚基）-甲基-胺基]-U比啶_2_羧酸甲基醯胺（5〇 mg， 0·177 mmol)。反應在rt下攪拌隔夜。Hpk確認完全反 應。粗製反應混合物在反相管柱上以1〇%_7〇%丙赌/〇1〇/0 TFA水沖提做色層分析，在濃縮並蒸發之後，產生為亮 -91- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297^3~------ 200418466 A7 B7___________ 五、發明說明（90 ) 黃色固體（33 mg，40%)。LC-MS(m/e)=47〇.2 [M+H] ° 實例101 6-(2-甲基胺甲醯基4啶-4-基氧基）-2,3,4-三氫-啥口林-1-叛 5 酸（3’-二氟曱基-苯基）-酿妝
a) 4-(l，2,3,4-四氫-喹咁-6-基氧基）-吡啶-2-羧酸甲基醯 10 胺。6-羥基-1，2,3,4-四氫喹咁（149 mg，1.0 mmol)其可以
Hoenel 等人在 J· CTiem· Soc. 7>(3/w. /, 1933- 1939(1980)中敘述的方法製備，被溶解於DMF(2 mL) 中，並且在rt下以第三-丁氧基鉀（160 mg，1.43當量）處 理5 min，續以添加4-氯基吼咬-2-魏酸甲基醯胺（171 mg 15 1.0 mmol)。此混合物在160°C下、個人化學合成器中被 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微波輪射20 min。該反應混合物在醋酸乙g旨及水之間八 佈，並且水相以EtOAc(x4)萃取。經組合之萃取物以水 (x3)及鹽水洗滌，然後乾燥（NajO4)並且在減壓下蒸發。 殘餘物以在氧化矽膠上（己烷/EtOAc/CH2Cl2 1··2:1)的快# 20 管柱色層分析，提供為灰白色固體的標題化合物。（239 mg，84%) LC-MS(m/e)=284[M+H]+。 b) 6-(2-甲基胺曱醯基-吡啶-4-基氧基）-2,3,4-三氫、略 咁-1-羧酸(3’-三氟曱基-苯基）-醯胺。在DMF中之3、三氧 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（9〇 10 裝 甲基-苯基異氰酸酯（61 // L，0.40 mmol)及4-(1，2,3,4-四氫 喹咁-6-基氧基）-吡啶-2-羧酸甲基醯胺（57 mg, 0.20 mmol) 在rt下攪拌隔夜，並且在減壓下濃縮◦殘餘物以在氧化 石夕膠上（己烧/EtOAc 1:1)的快速管柱色層分析純化，提供 為白色固體的標題化合物。（60 mg，64%) LC-MS(m/e)二471[M+H]+。h-NMRGOO MHz, CDC13) 6 8.46(d，J=5.6 Hz，1H)，8.2(br s，1H)，7.77(m，2H)，7.63(d， J=9.0 Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33(d，J=7.6 Hz，1H)， 7.12(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，3.89(t，J=6.3 Hz，2H)， 3.05(d，J=5.1 Hz，3H)，2.83(t，J二6.6 Hz，2H)，2.05(m， 2H)。 15 訂 線 實例102 6-(2-甲基胺甲醯基-σ比唆基氧基）_2，3,4-三氫-喧σ林魏 酸（3’-三氟甲基-4’-氣基-苯基）-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 苯基異氰酸酯取代3-三氟甲基-苯基異氰酸酯之外，製備 為白色固體的標題化合物（30 mg，70%)。LC-MS(m/e) -505/507 [M+H]+〇 1H-NMR(400 MHz, CDC13) 5 8.43(d, J =5.6 Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.82(d，J=2.5 Hz，1H)，7.70(s， 1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.44-7.34(m，3H)，7.11-7.08(m，1H)， -93- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（92) 7·03-7·00(ιη，3H)，3.87(t，J=6.3 Hz，2H)，3.02(d，J=5.1 Hz， 3H)，2.85(t，J=6.7 Hz，2H)，2.03(m，2H)。 實例103 5 6-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-2,3,4-三氫-喹咁-1-羧 酸(3’，4’_二氟基-苯基)-醯胺
10 遵循實例53(b)的步驟，除了以（3,4-二氟甲基-苯基 異氰酸酯取代3-三氟甲基-苯基異氰酸酯之外，製備為白 色固體的標題化合物（46 mg，81%) LC-MS(m/e)=439 [M+H]+。i-NNlRGOO MHz，CDC13) 5 8.35(d, J =5.6 Hz, 1H)，7.98(m，1H)，7.61(d，J=2.5 Hz，1H)，7.47(ddd，J=12.4, 15 7.1，2.5Hz，lH)，7.29(d，J=8.4Hz，lH)，7.09(s，lH)，7.02- 6.87(m，5H)，3.76(t，J=6.3 Hz，2H)，2.94(d，J=5.1 Hz，3H)， 2.68(t，J=6.7 Hz，2H)，L92(m，2H)。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 生物資料 2〇 化合物根據一或多個下列方法測試TIE-2激酶及 VEGFR激酶抑制活性。 TIE-2酵素分析方法(TIE2-E) TIE-2酵素分析方法使用LANCE方法(Wallac)及人 -94- 士祕扭**办成田士明嫌金嫌淮/广KTQ、A] J8故107八搞、 200418466 A 7 ____B7 五、發明說明（93 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類TIE2細胞内區域的GST_TIE2、桿狀病毒（bacul〇virus) 表現重組構造（胺基酸 762-1 1 04，GeneBank Accession # L06139)以GST附加。該方法測量在經生物素化之合成 胜肽:Dl]5(生物素，C6-LEARLVAYEGWVAGKKK 醯胺) 5 上，經純化之酵素催化從ATP轉移磷酸鹽到酪氨酸 殘基上的能力。此胜肽鱗酸化是使用下列的步驟偵測：對 酵素預先活化，GST-TIE2在室溫下以22.5 mM HEPES 緩衝液(pH 7.4)中的 2 mM ATP、5 mM MgCl2、12.5 mM DTT培養3〇 min。預先活化的GST-TIE2在室溫下在96 10 孔板中，以在 1 mM HEPES (pH 7.4)中之 D1-15 胜 肽、80// Μ ATP、10 mM MgCl2、0·1 mg/ml BSA 及測試 化合物（從在DMSO中的10 mM母液稀釋，最終DMSO 濃度為2.4%)培養30 min。反應以添加EDTA(最終濃度 45 mM)停止。然後抗生物素蛋白鍵菌素（streptavidin)聯 15 結 APC(藻精蛋白（allophycocyanin)，分子探針(Molecular Probe))及銪標記的抗磷酸化酪氨酸抗體（Wallac)以最 終濃度分別為17 // g/孔及2.1 // g/孔添加。APC訊 號疋使用ARVO多標記計數器（\\^aiiac Berthold Japan)測量。活性的抑制百分比相對於空白控制孔 2〇 來計算。抑制50°/。活性的測試化合物濃度（ic5G)使用 非線性回歸（Levernberg-Marquardt)及方程式 y = Vmax(l-x/ (K+x)) + Y2 内插，其中，，K，，等於 IC50。 IC5()值被轉化成pIC5〇值，即：-log IC5◦，以莫耳濃度 計。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（94 ) TIE-2酵素分析方法（TIE2-E2 TIE-2酵素分析方法使用LANCE方法（Wallac)及人 類TIE2細胞内區域的GST-TIE2、桿狀病毒表現重組構 5 造（胺基酸 762-1 104，GeneBank Accession # L06139)以 GST附加。該方法測量在經生物素化之合成胜肽：d 1 -15(生物素-C6-LEARLVAYEGWVAGKKK 醯胺）上，經純 化之酵素催化從ατρ轉移r-磷酸鹽到酪氨酸殘基上的 能力。此胜肽磷酸化是使用下列的步驟偵測：對酵素預先 10 活化，GST-TIE2在室溫下以100 mM HEPES緩衝液（pH 7.4)中的 80 // Μ ATP、10 mM MgCl2、0.1 mg/ml BSA 、 0·01% Tween 20 及 1 mM DTT 培養 2 小時。5 nM 預先
活化的GST-TIE2在室溫下在96孔板中，以在loo mM 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HEPES (pH 7·4)中之 1//M D1-15 胜肽、80//M ATP、10 15 mM MgCl2、0.1 mg/ml BSA、0.01% Tween 20 及經研磨 之測試化合物（從在DMSO中的10 mM母液稀釋，最終 DMSO濃度為2.4%)培養2小時。反應以添加EDTA(最 終濃度45 mM)停止。然後抗生物素蛋白鏈菌素聯結 APC(藻精蛋白，PerkinElmer)及銪標記的抗碟酸化酿氨 20 酸抗體（PerkinElmer)以最終濃度分別為8 nM及1 nM 添加。APC 訊號是使用 Weallac Multilabel 1420 計 數器（Wallac Berthold Japan)測量。活性的抑制百分 比相對於空白控制孔來計算。抑制50%活性的測試 化合物濃度（IC50)使用非線性回歸（Levernberg- -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A 7 B7 五、發明說明（95 )
Marquardt)及方程式 y = Vmax(l-x/ (K + x)) + Y2 内插， 其中”Κ”等於IC50。IC50值被轉化成pIC50值，即··-log IC5〇，以莫耳濃度計。 5 TIE-2自動磷酸化分析方法（TIE2-C) TIE-2自動磷酸化分析方法使用ELISA方法及TIE2 細胞内區域/c-fms細胞内區域（TIE2/c-fms)容易欲合 (chimeric)蛋白質表現老鼠3T3細胞株。此分析方法測量 細胞中表現之TIE2蛋白質的自動磷酸化程度。細胞在 10 96孔板中培養，並且在37 °C下、經濕氣化之10% C02、90%空氣培養器中之含10%血清的高葡萄糖 DMEM裡生長。在分析的當天，含介質之血清從細胞中 移除，並且以無血清的介質取代一小時。測試化合物（從 在DMSO中的10 mM母液稀釋，最終DMSO濃度為 15 0.1%)在無血清的DMEM中、以TIE2/c-fms表現細胞培 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 養3 0分鐘。受體之内在細胞脫填酸化以添加酷氣酸石舞 酸酶抑制劑：原釩酸鈉阻斷，從100 mM水性母液稀釋 成最終濃度為1 mM。培養介質以抽吸器移除，並且細 胞在冰上以包含137 mM NaCh 2 mM EDTA、10%甘 20 油、1 mM原飢酸鈉、1 x赂氨酸填酸酶抑制劑雞尾 酒（Sigma)溶解（lysis)緩衝液、及在 20 mM Tris-HCl(pH 8.0)的完全蛋白酶抑制劑雞尾酒（Roche)中培養30至60 mins。細胞萃取物被轉移到Rat抗-c-fms抗體（Zymed-複 製12-2d6)(2.5 mg/ml)塗覆的96孔板中，並且在4度下 -97- λ i目k ί Ί \ Γ\ 200418466 A7 B7 五、發明說明（96 ) 培養12 hrs。萃取物以抽吸器移除，並且該板以包含 PBS 、 0.05% Tween 20 、 0.05% NP-40 及 5%
SuperBLock(Pierce)的緩衝液洗滌，續以HRP(辣根過氧 化酶）與抗-礙基酷氨酸抗體（Upstate Biotech)結合來培 5 養。該板再以前述的洗滌緩衝液及色度HRP基質洗滌， 添加TMB。反應進行90秒，並且以添加來2M H2S04停 止。以能夠讀出適當波長之板讀數計（例如：來自分子動 力（Molecular Dynamics)的 SpectroMax)，測量衍生自 HRP催化之TMB在450毫微米的光學密度。活性的抑 10 制百分比被相對於未經釩酸鹽處理的控制孔來計算。抑 制50%活性的測試化合物濃度（IC5G)使用非線性回歸 (Levernberg-Marquardt)及方程式 y 二 Vmax(l- x/(K+x))+Y2 内插，其中 ”K” 等於 IC50。 15 TIE2螢光極化動力酶活性分析方法（TIE2-FP) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重組Tie2活化的活化··重組GST-Tie2被活化是 將酵素在室溫下、20 mM Tris-HCl、pH 7.5、12 mM MgCl2、100 mM NaCM、20 // M 釩酸鈉、ImM DTT 及300 // M ATP中培養2小時。然後經活化之混合 20 物通過NAP-25脫鹽管柱（Pharmacia Biotech目錄號 17-08 52-02)，以移除游離的 ATP。經活化之酵素分 等份地儲存在下、20 mM Tris-HCl、pH 7.5及 100 mM NaCl 中。
分析的條件：最終的分析條件為50 mM HEPES、pH -98- 200418466 A7 B7 五、發明說明（97) 7.5、5% DMSO(當篩選化合物時）、200//M ATP、5 mM MgCl2、ImM DTT、50 // Μ飢酸納、1 nM經活化之酵 素及200 // Μ胜肽。化合物的IC5G是在次飽和 ATP(200 //M)下測量，並且變化經活化之Tie2及胜 5 肽基質（RFWKYEFWR-OH ; MW 1873 Da，TFA 鹽）的 濃度。Panvera(公司名）抗填基酪氨酸抗體（目錄 #P2840)及 PTK Green Tracer(目錄 #P2842)被用來债 測磷酸化胜肽。極化是在TECAN Polarion上、以 138秒週期在室溫下測量30分鐘。然後IC5〇是使用 10 —般計算方法從極化％測定。IC5G值被轉化成pIC50 值，即：-log IC5G，以莫耳濃度計。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VEGF-R2酵素分析方法(VEGF-E2):VEGF酵素分 析方法使用LANCE方法（Wallac)及以GST附加之人類 TIE2細胞内區域的GST-VEGFR2、桿狀病毒表現重組構 15 造。該方法測量在經生物素化之合成胜肽（生物素-胺基 己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)上，經純化之酵素催化 從ατρ轉移r-磷酸鹽到酪氨酸殘基上的能力。此胜肽 磷酸化是使用下列的步驟偵測:GST-VEGFR2在室溫下以 100 mM HEPES 緩衝液中的 75 // M ATP、5 mM MgCl2、 20 〇·1 mM DTT、0·1 mg/ml BSA 及…試化合物（從在 DMSO 中的10 mM母液稀釋到所要的濃度）培養40-60 mins。反 應以添加EDTA(最終濃度50 mM)停止。然後抗生物素 蛋白鏈菌素聯結APC(藻精蛋白，分子探針）及銪標記的 抗磷酸化酪氨酸抗體（Wallac)以最終濃度分別為15 -99- 、，氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（98 ) nM及1 nM添加。APC訊號是使用ARVO多標記計 數器（Wal lac Bert hold，Jap an)測量。活性的抑制百分 比相對於空白控制孔來計算。抑制50°/。活性的測試 化合物濃度（IC5〇)使用非線性回歸（Levernberg-5 Marquardt)及方程式 y=Vmax( 1-x/(K + x)) + Y2 内插， 其中”Κ”等於IC50。IC50值被轉化成pic50值，即：-log IC5G，以莫耳濃度計。 VEGF-驅使的細胞增生分析方法:Br*dU加入分析方 法(VEGF - C) 10 人類臍帶内皮細胞（HUVEC，Clonetics，CC2519) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通過經第一型膠原蛋白塗覆之100-mm有蓋培養 m，在 EGM-MV 介質（Clonetics，CC3125)、37〇C 下、經濕氣化之5% C02、95%空氣培養器中。（在體外 通過多於6次的HUVEC被丟棄，並且不加以分析）。使 15 用騰蛋白酶/EDTA收獲細胞，使用血球計算儀 (haemocytometer)計數，並且以5000個細胞/孔、裝板在 第一型膠原蛋白塗覆之96孔板（Becton Dickinson， 354407)上、在包含 5% FBS (Hyclone，A1115-L)及慶大黴 素（gentamicin)(50 // g/ml，Gibco BRL)的 M199 介質 20 (Gibco BRL，12340-030)中。在37°C下培養隔夜之後，介 質以包含不同濃度之化合物及0.6%DMSO及慶大黴素的 M199無血清介質loo〆！置換。化合物以無血清M199 介質從在100% DMSO中製備的10 mN母液稀釋。在37 QC下培養30 min之後，細胞被餵以、包含慶大黴素、 -100- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（99) 0.2%培養等級牛血清白蛋白（BSA，Sigma A1993)及20 ng/ml VEGF(R&D 系統，293-VE)或 0.6 ng/ml 的鹼性 FGF (R&D 系統，233-FB)的 M199 無血清介質 100//1， 並且在37°C下培養24 h ◦細胞在37。(：下以溴基脫氧尿苷 5 (10// M BrdU在無血清M199中）再脈衝24 h。BrdU加 入到增生的HUVEC中，根據製造商的規則使用BrdU細 胞增生 ELISA(Roche Molecular Biochemicals，1647229)分 析。以多重計數器（ARVO SX，Wallac)測量在450毫微 米下的光學密度。細胞生長的抑制百分比被相對於空白 10 控制孔來計算。抑制50%活性的測試化合物濃度（IC5〇) 使用非線性回歸（Levernberg-Marquardt)及方程式 y=Vmax(l-x/(K+x))+Y2 内插，其中 ”K” 等於 IC50。 該IC5〇值被轉化成pIC5()值，即：-log IC5〇，以莫耳 濃度計。 15 VEGFR-3均相時間解析螢光分析方法（VEGFR- HTRF) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此分析方法評估在基質之填酸化分析方法中的血管 内皮生長因子3(VEGFR3)酪氨酸激酶抑制活性。該分 析方法檢驗小分子有機化合物抑制胜肽基質之酪氨酸 20 鱗酸化的能力。 基質磷酸化分析方法使用VEGFR3催化區域，其在 取9昆蟲細胞上表現為胺基終端的GST-附加融合蛋白 質。人類的VEGFR3催化區域（AA殘基#819-1298，以 GenBank Accession #XM003852 為基礎）從人類 Placenta -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（100 )
Marathon Ready cDNA(Clontech)以 PCR 複製。PCR 產物 被次複製到包含N-終端之GST附加的pFastBacl載具 (vector)上。所得之pFB/GST/VEGRD3icd載具被用來產 生對蛋白質表現之重組桿狀病毒。VEGFR3催化區域轉 譯序歹U 為：MSPILGYWKI KGLVQPTRLL LEYLEEKYEE HLYERDEGDK WRNKKFELGL EFPNLPYYID
GDVKLTQSMA EISMLEGAVL DFLSKLPEML 10 PDFMLYDALD KRIEAIPQID GGGDHPPKSD EQCEYLSYDA FGKVVEASAF 15 TASEQRALMS CTKPQGPLMV FSPCAEKSPE SSDRVLFARF LSPLTMEDLV 20 RDLAARNILL PDYVRKGSAR DVWSFGVLLW QRLRDGTRMR PKARPAFSEL 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IIRYIADKHN
DIRYGVSRIA
KMFEDRLCHK
VVLYMDPMCL
KYLKSSKYIA
LLVPRGSPEF
SQWEFPRERL
GIHKGSSCDT
ELKILIHIGN
IVEFCKYGNL
QRGRFRAMVE
SKTEGGARRA
CYSFQVARGM
SESDVVKICD
LPLKWMAPES
EIFSLGASPY
APELATPAIR
VEILGDLLQG -102-
MLGGCPKERA
YSKDFETLKV
TYLNGDHVTH
DAFPKLVCFK
WPLQGWQATF
KGLPGEVPLE
HLGRVLGYGA
VAVKMLKEGA
HLNVVNLLGA
SNFLRAKRDA
LARLDRRRPG
SPDQEAEDLW
EFLASRKCIH
FGLARDIYKD
IFDKVYTTQS
PGVQINEEFC
RIMLNCWSGD
RGLQEEEEVC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 A7 B7 五、發明說明（101
MAPRSSQSSE DSPSSLQRHS TRGSSRMKTF
ALHIAQADAE FPGCLARGAE KGSVDNQTDS 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 EGSFSQVSTM LAARYYNWVS EEFPMTPTTY GMVLASEEFE QIESRHRQES GFR 在添加到胜肽基質之前，自動磷酸化容許酵素 被完全活化。該分析方法使用經由預先以有ATP及鎂 之緩衝液培養而被自動鱗酸化活化的酵素進行.。然後經 活化的酵素被稀釋，並且添加到經研磨的化合物及基質 混合物中。 200 nM VEGFR3酵素在室溫下，藉著在包含1〇〇 mM HEPES(pH 7.2)、75//M ATP、0.3 mM DTT、0.1 mg/ml BSA及10 mM MgCl2的緩衝液中培養該酵素，而 被活化45分鐘。在活化之後，VEGFR 3被稀釋1〇〇倍 成為 2x 稀釋緩衝液:200 mM HEPES(pH 7.5)、0.2 mg/ml BSA、0·6 mM DTT、20//L經稀釋酵素混合物，被添加 到在分析板上的20 # L 2x基質混合物（150 // M ATP、20 mM MgCh ; 0.72//M經生物素化之胜肽）中。最終分析 的條件為：100 mM HEPES(pH 7.2)、75//M ATP、10 mM MgCl2、0.1 mg/ml BSA、0.3 mM DTT、0.36// ly[經生物 素化之胜肽、及InM VEGFR3酵素。分析板在添加3〇// L 100 mM EDTA到孔中停止酵素化反應之前，於室溫了 被培養1.5小時。然後40//L/孔的HTRF混合吻被添加 到分析板上，用來偵測磷酸化基質。最終分析濃度 為：100 mM HEPES(pH 7.2)、0.1 mg/ml BSA、15 nM 抗 103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） i 訂 線 200418466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l〇2 ) 生物素蛋白鏈菌素標記之藻精蛋白（PerkinElmer)及1 nM銪標記的抗填酸化絡氨酸抗體（PerkinElmer)。分析 板被未封閉地留置，並且以 Weallac Multilabel Counter 1420 (PerkinElmer)計數。 5 對劑量反應的資料被作圖為資料歸納式 (100)(U1-C2)/(C1-C2)之控制％對化合物濃度，其中 U為未知值，C1為對DMSO獲得之平均控制值，並 且C2為對0.1M EDTA獲得之平均控制值。資料被 配適於以y=((Vmax)(x)/(K+x))敘述的曲線中，其中 10 Vmax為漸近線上限，並且K為IC50。 實例3、4、6及7的化合物說明TIE2激酶的抑 制為IC5G低於250毫微莫耳。實例1-8的化合物說 明VEGFR2激酶的抑制為IC5〇低於250毫微莫耳。 實例8的化合物說明Raf激酶的抑制為IC5G低於 15 250毫微莫耳。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式I的化合物：
    其中： η為1、2或3的整數； Ra 為-CONHR1 、NHR1 、-NHCOR1 、、 NHCONHR1、-NHCC^R1、-NHSO2R1 或-NHSC^NHR1 ; 其中R1為氫或視情況經取代之G-C6烧基、C2-c6 稀基、CrC6快基、芳基、c3-C7環炫基、雜芳基、雜環 基、^"基-C1-C4烧基-或雜芳基-C1-C4烧基-基團， 其中該視情況經取代之R1基團是視情況地以一或 多個獨立選自鹵素、Rla、·〇ρ^、-SRla、-S02Rlc、 RlaRlb、氰基、硝基、-CORle、-C02Rla、、 NRlbCORla、-C〇NRlaRlb、-NRlbS02Rlc A-S02RlaRlb 的 取代基取代， 其中Rla為氫或視情況經取代之C】-C6烧基、 烯基、CrC6炔基、芳基、c^c：7環烷基、雜芳基、雜環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、芳基-CVC4烷基-、CVC：7環烷基_Cl_C4烷基…雜芳 基-CVC4烷基-、雜環基_Cl_C4烷基…芳基-C2__C4烯基一 、C3-C7環烧基-c2-c4稀基-、雜芳基-C2-C4稀基-、雜環 基-C2-C4烯基-、芳基-c2-C4炔基-、c3-c7環烷基-c2-c 炔基-、雜芳基-CVC4快基_、或雜環基炔基-笑 團， i -105 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 為氣或未經取代之C1-C4院基’並且 R為視情況經取代之c「c6 ：)：完基、c2_c6烯基、c2-C6快基、芳基、c3_c7環烷基、雜芳基、雜環基、芳基-Ci-C4烷基…C3_C7環烷基-CVC4烷基-、雜芳基_crC4 烧基-、雜環基-CVC4炫基-、芳基-C2-C4稀基-、C3-C7 環烧基-C2-C4稀基-、雜芳基-C2-C4烯基-、雜環基-C2-C4 稀基-、芳基-c2-c4炔基-、c3-c7環烷基-c2-c4炔基-、 雜芳基-C2_C4炔基_、或雜環基-C2-C4炔基-基團， 其中各視情況經取代之Rla基團及Rlb基團是獨立 視情況地一或多個獨立選自Cl_C4烷基、Ci_C4鹵烷 基 OC1-C4燒基、-OC1-C4鹵烧基、鹵素、-OH、_ NH2、-N(CrC4 烷基）(C「C4 烷基）、-NHA-Q 烷基）、氰 基、硝基、氧代基、_c〇2h、_C(0)0CVC4烷基、_ C〇N(Cl-C4 烷基XCVQ 烷基）、-CONH(CVC4 烷基）、_ CONH2、-NHC(〇)(Ci-C4 烧基）、_c(〇)C -C4 烧基、_ c(〇)cvc4 鹵烷基、-0C(0)Ci_C4 烷基、-oc(〇)c】_C4 鹵 烧基-S〇2(CVC4 烧基）、-SOXCVCa 鹵烧基）、_ S02NH2、_s〇2NH(C丨-c4 烷基）、-NHS(0)2(CrC4 烷基）、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及-NHS(〇)2(crc：4鹵烷基）的取代基取代，其中該C1_C4 烷基是未經取代之烷基， 一或Rla及Rlb與附於其上之氮原子一起形成視情況 經取代之雜環基或雜芳基環，其視情況地包含一或多個 選自0、s、so、so2、N及N—〇的額外雜原子分子 團，其中該視情況經取代之雜環基或雜芳基環為視情況 106 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公 200418466 A8 B8 C8 ------D8___ 六、申請專利範圍 地以一或多個獨立選自C|_C4烷基、c丨·C4鹵烷基、、 〇<^-ί：4 院基、—OCi_c4 鹵说基、鹵素、_〇H、_Nh2、、 N(C丨-C4烧基）(c丨-C4烧基）、-NH(C丨-C4炊基）、氰基、石肖 基、氧代基、-C〇2H、-〔(COOCVQ 烷基、-CONfi-C^ 烷基)(C丨-C4 烷基）、-C〇NH(C丨-C4 烷基）、-CONH2、、 ΝΗ(：(0)((^<4 烷基）、-〔(COCVQ 烷基、南 烧基、-OCCOjCrQ 烷基、-00(0)0(^ 鹵烷基、、 SOzCCrCq 烧基）、-SO^CrC^ 鹵烧基）、_so2nh2、〜 S02NH(Ci-C4 烷基）、-NHS(0)2(Ci-C4 烷基）、及、 NHSCOMCVC4鹵烷基）的取代基取代，其中該CVC4燒 基是未經取代之Ci-C^烷基， X 為 NR2、〇、s、SO 或 S〇2， 其中R2為氫或視情況經取代之CrC6烷基、C2、c6 稀基、CrC6炔基、芳基、C：3-C7環烧基、雜芳基、雜環 基、务基_Ci_C4烧基或雜芳基C1-C4烧基-基團， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該視情況經取代之R2基團是視情況地以一或 多個獨立選自齒素、-R2a、-〇R2a、-SR2a、-S02R2c、· NR2aR2b、氰基、硝基、_C〇R2C、_C〇2R2a、、 NR2bCOR2a、_C〇NR2aR2b、-NR2bS02R2c 及-S〇2R2aR2b 的 的取代基取代， 其中R2a為氫或視情況經取代之C「C6烷基、c2、c6 烯基、CrC6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基-C「C4烷基-、c3-c7環烷基-(VC4烷基-、雜芳 基-CrC4烷基-、雜環基-CrC4烷基-、芳基-cvc4烯基〜 -107 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418466 ’、 申巧專利範圍 A8 B8 C8 D8 C3 c? %烷基烯基…雜芳基—C^C4烯基…雜枣 基-C2-C4烯基…芳基_C2_C4炔基…c3_c7環烷基 炔基_、雜芳基{rC4炔基_、或雜環基七^^4炔基、基 團 登齊郎皆臻財產局員工消費合作社印製 R b為氫或未經取代之CrC4烷基，並且 R2c為視情況經取代之C「C6烷基、c2-C6烯基、c2— C6快基、芳基、q-c：7環烷基、雜芳基、雜環基、芳基— Ci C4烧基-、c3-C7環烧基-Ci-C4燒基-、雜芳基—c 1 ^ 烧基-、雜環基-C^Czt烧基-、芳基-C2-C4烤基-、c3-C 環烷基-CVC4烯基-、雜芳基—CVC4烯基…雜環基-CVC4 稀基-、芳基-CVC4炔基-、CVC7環烷基-c2-c4炔基一、 雜方基-Cz-C4快基-、或雜ί辰基-C2-C4快基-基團， 其中各視情況經取代之R2a基團及R2b基團是獨立 視情況地一或多個獨立選自C^-C4烧基、Ci-CU鹵烧 基、-CKVQ烷基' -〇Ci-C4鹵烷基、鹵素…OH、_ NH2、-N(CVC4 烷基）(C「C4 烷基）、-NI^CVQ 烷基）、氰 基、硝基、氧代基、-co2h、-c(o)ocvc4烷基、-CON(CVC4 烷基XCVC4 烷基）、-CONHCCVQ 烷基）、-CONH2、_NHC(0)(Ci-C4 烧基）、-CCCOCrC^ 烧基、一 C(0)Ci-C4 鹵烷基、-〇C(0)Ci-C4 烷基、-oc(o)crc4 鹵 烷基、-SOXC!-c4 烷基）、-so2(c「c4 鹵烷基）、_ S02NH2、-S02NH(CrC4 烷基）、-NHS(0)2(C丨-C4 烷基）、 及-NHSCOWCi-C^鹵烷基）的取代基取代，其中該Crc4 烷基是未經取代之Ci-C4烷基， 裝 訂 線 I -108 200418466 Αδ Β8 C8 --—--—--—-- D8__ 六、申請專利範圍 ~ --— 或^及π與附於其上之氮原子一起形成視情況 經取代之雜環基或雜芳基環，其視情況地包含一或多個 遙自0、S、SO、S02、N及N—〇的額外雜原子分子 團，其中该視情況經取代之雜環基或雜芳基環是視情況 地以一或多個獨立選自cvc4烷基、CrC4齒烷基、一 〇Ci-C4烧基、-〇crC4鹵烷基、鹵素…〇H、_Nh2、、 N(c「c4烷基XCVC4烷基）、_NH(CVC4烷基）、氰基、硝 基、氧代基、-co2H、-C(0)〇cvC4 烷基、_C0N(Ci ^ 烧基）(C!-C4 烧基）、-CONH(CrC4 烧基）、-C0NH2、一 NHC(0)(CrC4 烷基）、-C(0)CrC4 烷基、-C(0)CVC4 鹵 烷基、-oc(o)crc4 烷基、-0C(0)CrC4 _ 烷基、、 SC^Ci-CU 烧基）、鹵烧基）、_s〇2NH2、、 S02NH(CrC4 烷基）、-NHS(0)2(CVC4 烷基）、及、 NHSCOMCVC4 _烧基）的取代基取代，其中該燒 基是未經取代之（^-(：4烷基， RB 為-C0NHR3、-S02R3、-C02R3、-COC(R4R5)R3， 痤齊邹智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3為氫或視情況經取代之CrC6烷基、c2〜c6 烯基、CrC6炔基、芳基、CyC：7環烧基、雜芳基、雜環 基、芳基-CVC4烧基-或雜芳基烧基-基團， 其中該視情況經取代之R3基團是視情況地一或多 個獨立選自鹵素、-R3a、-〇R3a、-SR3a、_s〇2R3c、、 NR3aR3b、氰基、硝基、_C〇R3e、 c〇2R3a NR3bCOR3a、-CONR3aR3b、_NR3bS02R3c &-S02R3aR3b 的 的取代基取代， -109 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418466
    其中R為氫或視情況經取代之Ci_c6烷基、c2_C6 烯基c^c：6炔基、芳基、eye?環烷基、雜芳基、雜環 基、芳基烷基…C3_C7環烷基烷基…雜芳 基-CrC4烷基…雜環基_Ci_c4烷基…芳基-C2_q烯基一 、C3-C7環燒基稀基_、雜芳基_C2_C4烯基…雜環 基-C2-C4稀基…芳基_C2-C4快基_、CrC7環炫基· 炔基_、雜芳基~C2_C4炔基_、或雜環基-C2_C4炔基-基 團， 土 R3b為氫或未經取代之Ci-C4烷基，並且 R為視情況經取代之CrC6烷基、c2-c6烯基、c2-C6快基、芳基、C^C7環烷基、雜芳基、雜環基、芳基_ CVC4烷基…（：3<7環烷基_Ci-C4烷基…雜芳基-CVC4 烧基-、雜環基-CVC4烷基-、芳基-C2-C4烯基-、c3-c7 環烧基-CVC4烯基…雜芳基-cvc4烯基_、雜環基_C2_C4 烯基-、芳基-C2-C4炔基-、C3-C7環烷基-c2-c4炔基-、 雜芳基-C2-C4炔基-、或雜環基-C2-C4炔基-基團， 睡齊部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各視情況經取代之R3a基團及R3b基團是獨立 視情況地一或多個獨立選自Cl-C4烷基、Ci_C4鹵烧 基、-〇CrC4烧基、-〇Ci-C4鹵烧基、鹵素、-OH、-NH2、-N(crc4 烷基)(C】-C4 烷基）、-NH(CrC4 烷基）、氰 基、硝基、氧代基、-co2H、{(COOCVQ烷基、_ CON(CrC4 烷基)(c 丨-C4 烷基）、-CONH(C 丨-C4 烷基）、-C〇NH2、-NHC(0)(C丨-C4 烷基）、-C(0)C丨-C4 烷基、一 C(〇)CVC4 鹵烷基、_〇c(o)crc4 烷基、-〇c(o)crc4 鹵 -110 200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷基、-S〇2(CVC4烷基）、-s〇2(CVC4鹵烷基）… S02NH2、402ΝΗ(〇ν(：4 烷基）、-NHS(〇)2(Ci_C4 烷基）、 及-NHS(〇)2(CVC4鹵烷基）的取代基取代，其中該 烧基是未經取代之crc4烷基， 或R及R3b與附於其上之氮原子一起形成視情況 經取代之雜環基或雜芳基環，其視情況地包含一或多個 遠自0、S、SO、s〇2、N及〇的額外雜原子分子 團，其中該視情況經取代之雜環基或雜芳基環是視情況 地以一或多個獨立選自Cl-c4烷基、Ci-c4鹵烷基、_ 0CVC4 烷基、-0CVC4 鹵烷基、鹵素、_〇H、-NH2、_ N(CrC4烧基)(CrC4烷基）、-NH(Cl_C4烷基）、氰基、硝 基、氧代基、-co2h、-C(0)0CrC4 烷基、-con(cvc4 烷基）(CrC4 烷基）、-CONHCCrQ 烷基）、_c〇NH2、_ NHC(0)(C「C4 烷基）、烷基、-CCCOCVCU 鹵 烷基、-0C(0)CVC4 烷基、-〇c(〇)cvc4 鹵烷基、_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SOKCrC^ 烧基）、鹵烧基）、_S〇2Nh2、_ SC^NHCCVC* 烷基）、-NHS(0)2(CVC4 烷基）、及 _ NHS(0)2(Ci-C4鹵烧基）的取代基取代，其中該cle«C4燒 基是未經取代之Crc4烷基，並且 R4及R4是獨立選自氫及未經取代之Ci-C^烷基， 或R4及R與附於其上之碳原子一起代表一個視情 況經取代之3-6員飽和碳環，其中該視情況經取代之3一 6員環以一或多個獨立選自CVC4烷基、CVC4 _燒 基、-OC1-C4烧基、-0CVC4鹵烧基、鹵素、_qh、· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 -111 200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NH2、-N(c「c4 烷基）(C「C4 烷基）、-NH(C丨-C4 烷基）、氰 基、硝基、氧代基、-C02H、<(〇)〇(^-04烷基、-CON(C 丨-C4 烷基)(CrC4 烷基）、-CONH(CrC4 烷基）、-CONH2、_NHC(〇XCrC4 烧基）、烧基、_ C(0)CVC4 鹵烷基、-OCCCOCVQ 烷基、-OqCOCVQ 鹵 烧基、烷基）、-S02(C】-C4鹵烷基）、- s〇2NH2、-so2nh(cvc4 烷基）、-NHS(0)2(Ci-C4 烷基）、 裝 及鹵烧基）的取代基取代，其中該CrCq 烧基是未經取代之Ci-C#烷基， 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 2·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中η為1或2。 計 3·根據申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項之化合 物’其中X為〇或NR2。 4·根據申请專利範圍第1項之化合物，具有下式·
    5·根據申請專利範圍第1項之化合物，具有下式,
    痤齊部智慧財產局員工消費合作社印製 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ra為_ CONHR丨、_NHC〇ri 或顧s〇2Rl，其中 Rl 為 c& 烷 1 12
    200418466 A8 B8
    __ C8 " ________ dr 六、申請專利範圍 — ---- 基方基、雜芳基、雜環基、芳基_Cl_C4烷基_、雜芳 :Cl f4烷基-或雜環基_ci-C4烷基-，其中該CVQ烷基 B、丨月况地以—或多個獨立選自_NH2、烷 ，）(c「C4坑基）及_NH(CVC4炊基）的取代基取代，或該 芳基、雜芳基或雜環基、或該芳基-CVC4烷基…雜芳 f 烷基、或雜環基烷基-的芳基、雜芳基或 _%基分子團是未經取代的、或以一或多個獨立選自 ci C4烷基、Ci-C4齒烷基及鹵素的取代基取代。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rb為_ fONHR3或-S〇2R3，其巾r3為芳基或雜芳基，其中該 方基或雜芳基是未經取代的、或以一或多個獨立選自 Cl c4燒基、CA鹵烧基、函素、Ci-C6烧基、C3_C6環 烷基、芳基、雜芳基及雜環基的取代基取代。 8.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中rA為_ CONHR ’其巾r為Ci-C6燒基、芳基、雜芳基、雜環 基、方基-c】-C4烷基_、雜芳基CrQ烷基…或雜環基_ i C4烧基，其中忒Ci-C6烧基是視情況地以一或多個 獨立選自-NH2、-N(C「C4 烷基）(Cl_c4 烷基）及_nh((VC4 烷基）的取代基取代，或該芳基、雜芳基或雜環基、^ 该芳基-cvc：4烷基-、雜芳基（^广^烷基-或雜環基 烷基-的芳基、雜芳基或雜環基分子團是未經取代的、 或以一或多個獨立選自CrC4烷基、Ci_C4鹵烷基及南 素的取代基取代。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R[〗為 -1 13 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公爱） A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 CONHR3，盆中R3炎#计 基是未經取:的、；:基=芳基’其中該芳基或雜芳 以峨、=立選自…基、 A we Cl-C6烷基、C3-C6環烷基、芳 基、4方基及雜環基的取代基取代^ I 〇·根據申請專利箱圍笼 rnxm〇1 j乾圍乐1項之化合物，其中Ra為、 ^ 或，HS〇2R，其中R1為CVC6烷 二方土、雜芳基、雜環*、芳基-CA烧基…雜芳 土日rC4烷基…或雜環基/丨-C4烷基-，其中該CrC6烷 基疋視情況地以-或多個獨立選自-nh2、-n(cvc4烷 基）(Ci C4烷基）及-NH(Ci_C4烷基）的取代基取代，或該 芳基、雜芳基或雜環基、或該芳基-Ci-C4烷基…雜= 基Q-C4烷基-或雜環基七广匕烷基-的芳基、雜芳基或 雜環基分子®是未經取代的m或多個獨立選自 Ci-C4烷基、Cl-C4 _烷基及齒素的取代基取代，並且 RB為-CONHR3或-S〇2R3;其巾R3為芳基或雜芳基，其 中該芳基或雜芳基是未經取代的、或以一或多個獨立選 自crc4烧基、Cl_C4鹵烧基、鹵素、Ci_C6烧基、 j 16 環烧基、芳基、雜芳基及雜環基的取代基取代； 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 II ·根據申晴專利範圍第1 〇項之化合物，其中 R1為甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、N，N-二乙 基月女基丙基、N-甲基-呢咬基、旅α定基-乙基、四氫吼略 基-丁基、嗎咁基-乙基、或嗎啩基-丙基；並且 R3為經取代的苯基、或經取代的異噁唑基，其中該 200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基或異噁唑基是以一或多個獨立選自F、Cb CF3或 茗三-丁基的取代基取代； 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 η為1或2 ; RA為-CONHR1 ;其中R1為甲基、乙基、苯基、苄 基、苯乙基、N，N-二乙基胺基丙基、N-甲基•哌啶基、 ϋ底σ定基-乙基、四氫批洛基-丁基、嗎ϋ林基-乙基、或嗎17林 基-丙基； X為Ο ;並且 RB為-CONHR3，其中R3為經取代的苯基、或經取 代的異噁唑基，其中該苯基或異噁唑基是以一或多個獨 立選自F、Cl、CF3或農三-丁基的取代基取代； 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 η為1 ; RA為-CONHR1 ;其中R1為甲基、乙基、苯基、辛 基、苯乙基、N，N-二乙基胺基丙基、N-甲基-哌啶基、 喻σ定基-乙基、四鼠。比洛基"丁基、嗎17林基-乙基、或嗎口林 基-丙基； X為0 ;並且 RB為-CONHR3，其中R3為經取代的苯基、或經取 代的異噁唑基，其中該苯基或異噁唑基是以一或多個獨 立選自F、Cl、CF3或茗三-丁基的取代基取代； -115 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） d 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418466 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 14.一種藥學組成物，包含： 勾治療有效份量之根據申請專利範圍第丨項的化合 物、或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物，及 b) -或多個藥學可接受之載劑、稀釋劑及輔藥， c) 該組成物視情況地進一步包含選自抗腫瘤試劑、 抑制血管新生的試劑、或其組合的額外試劑。 15· —種治療具有由至少一種不當tie_2動力酶、 ^EGFR-2激酶、VEGFR-3激酶或Raf激酶活性所調 即失调之哺乳動物的方》，包含··對該哺乳動物施用 治療有效份量之根據中請專利範圍第i項的化合物、或 其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物。 16^ —種治療具有癌症之哺乳動物的方法，包含：對該 哺乳動物施用治療有效份量之根據中請專利範圍第i項 的化合物、或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物， 该方法視情況地進—步包含施用治療有效份量之施 用治療有效份量之至少―個另外抗癌治療，例如··其中 該抗癌治療可在施用根據申請專利範圍第丨項的化合 物、或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物之前、相 伴地、或之後施用。 17·—種治療具有特徵為與新血管及/或血液滲透力相 關失調領域之細胞增生疾病之哺乳動物的方法，包 含··對該哺乳動物施用治療有效份量之根據中請專利範 圍第1項的化合物、或其鹽、溶劑化物、或生理功能性 116 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x 297公釐） I I I I I 1 I I I I I I I I I I 裝 訂 線 200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 衍生物。 18. —種治療由至少一種不當TIE-2激力酶、VEGFR-2 激酶、或VEGFR-3激酶活性所調整之疾病之哺乳動 物的方法，包含：對該哺乳動物施用治療有效份量的： a) 根據申請專利範圍第1項的化合物、或其鹽、溶劑 化物、或生理功能性衍生物，及 b) —種抑制生長因子受體功能的試劑； 其中該試劑是選自抑制血小板衍生生長因子受體之 功能、内皮生長因子受體之功能、erbB2受體之功能、 erbB4受體之功能、VEGF受體及/或TIE-2受體之功能 的試劑， 其中： i) 該抑制生長因子受體功能的試劑抑制内皮生長因 子受體及erbB2受體之功能； ii) 該抑制生長因子受體功能的試劑抑制至少兩種之 内皮生長因子受體、erbB2受體、及erbB4受體的功 能；或 iii) 該抑制生長因子受體功能的試劑抑制至少一種之 VEGF受體、及TIE-2受體之功能。 19. 一種治療具有特徵為不當血管新生之疾病之哺乳 動物的方法，包含：對該哺乳動物施用治療有效份量 之根據申請專利範圍第1項的化合物、或其鹽、溶劑化 物、或生理功能性掎生物， 其中該不當血管新生是由至少一種不當VEGFR-2 -117 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    訂 線
    200418466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 :酶了GFR-3激酶、或Tm-2激酶活性所造成 的，亚且 該方法視情況地進—步白 VEGFR_2抑·。 mi治療有效份量之 20.根射請專職圍帛15奴方法，訂 癌症、及折磨哺乳動物之㈣為細胞增：矢’疋'自 在與新血管及/或血液滲透力相關的失調領域。疋 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 118 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418466 Sr (一） 、本案指定代表圖爲:第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明I
    無 本__學纖囊明喔κ
    第2-1頁
TW092130770A 2002-11-06 2003-11-04 Chemical compounds TW200418466A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42422302P 2002-11-06 2002-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200418466A true TW200418466A (en) 2004-10-01

Family

ID=32312770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092130770A TW200418466A (en) 2002-11-06 2003-11-04 Chemical compounds

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060241149A1 (zh)
EP (1) EP1581514A2 (zh)
JP (1) JP2006508965A (zh)
AR (1) AR041992A1 (zh)
AU (1) AU2003290661A1 (zh)
TW (1) TW200418466A (zh)
WO (1) WO2004043379A2 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
EA011402B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN103044432B (zh) 2005-12-23 2016-08-03 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
GB0604937D0 (en) * 2006-03-10 2006-04-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0605120D0 (en) * 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
US20090324581A1 (en) * 2006-05-09 2009-12-31 Daiichi Sankyo Company Limited Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
KR20100016584A (ko) * 2007-04-17 2010-02-12 노파르티스 아게 암 치료제로서의 나프탈렌 카르복실산 아미드의 에테르
JO3265B1 (ar) * 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
CA2815506C (en) 2012-12-12 2018-12-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
CN104496994B (zh) * 2014-01-06 2016-12-07 广东东阳光药业有限公司 一种炔类杂芳基化合物的新晶型
CN110483482A (zh) * 2018-05-15 2019-11-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2023109918A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 中国科学院上海药物研究所 含氮杂环化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60134679D1 (de) * 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003290661A8 (en) 2004-06-03
JP2006508965A (ja) 2006-03-16
EP1581514A2 (en) 2005-10-05
WO2004043379A3 (en) 2004-11-25
AR041992A1 (es) 2005-06-08
US20060241149A1 (en) 2006-10-26
WO2004043379A2 (en) 2004-05-27
AU2003290661A1 (en) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002337142B2 (en) Indolizines as kinase protein inhibitors
CN109328059B (zh) Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104024233B (zh) 通过fgfr激酶的抑制抗癌的苯并吡嗪类化合物
TW200418466A (en) Chemical compounds
KR102134204B1 (ko) 신규 화합물
WO2018149382A1 (zh) 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
WO2018153373A1 (zh) Fgfr抑制剂及其应用
AU2018224166A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor (AhR) modulator compounds
EP2542086A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
Chen et al. Novel nicotinoyl pyrazoline derivates bearing N-methyl indole moiety as antitumor agents: Design, synthesis and evaluation
TW201105676A (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as TrK kinase inhibitors
TW200528103A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-amine derivatives for use in the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
BRPI0619517A2 (pt) ácidos pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxìlicos como inibidores de ephb e vegfr2 cinase
TW201204714A (en) New compounds
TW201105326A (en) Diamino heterocyclic carboxamide compound
WO2021143701A1 (zh) 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
TW200906394A (en) Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives
BR112019009293A2 (pt) pirrol amidas como inibidores de integrina alfa v
TW200914023A (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
CN109890388B (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
MX2008012820A (es) N-(aril- o hetero-aril)-pirazo-(1,5-a(-pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa.
CN109415341A (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的苯并三氮唑衍生的α，β不饱和酰胺类化合物
WO2020038460A1 (zh) 一种新型的喹啉衍生物抑制剂
WO2016050171A1 (zh) 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂