TW200412972A - The use of PDE IV inhibitors to treat angiogenesis - Google Patents

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200412972 政、發明說明： 【明戶斤屬々真 發明領域 本發明係應用於眼睛的血管增生性與水腫性障礙之預 5防與治療。特別地，本發明係針對第IV型磷酸二酷酶 (PDE-IV)抑制劑在治療哺乳動物之眼部金管增生性與水性 障礙上的用途。 發明背景 10 存在有許多已知可抑制新血管的形成[血管增生 (angiogenesis)]之試劑。例如，類固醇在肝素或特定的肝素 片段之存在下會發揮功能來抑制血管增生被揭示於Crum， et al.? A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment, Science, Vol. 15 230:1375-1378, December 20, 1985。該文作者將此類類固醇 稱為“血管滯生性(angiostatic)”類固醇。被發現是為“血管滯 生性（angiostatic)”之被包含於這群類固醇内者有皮質固醇 (cortisol)與11 -脫氧皮醇(cortexolone)之二氫與四氫代謝物。 在一針對試驗一有關於該等類固醇是透過何種機制來抑制 20 血管增生機制之假說的後續研究中， 被顯示出的是：肝素/血管滞生性類固醇組成物會造成 安抗依賴性内皮(anchorage dependent endothelia)所附著的基 膜支架(base membrane scaffolding)的溶解，而導致微血管退 化·，參 llngbeic ei a\. A Possible Mechanism for Inhibition of 5 200412972

Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology Vol. 119: 1768-1775, 1986 。 一群可用於抑制血管增生的四氫類固醇被揭示於 5 Adstoff等人之美國專利第4,975,537號。該等化合物被揭示可 供應用於治療頭部創傷、脊髓創傷、敗血性或創傷性休克、 發作（stroke)以及出血性休克(hemorrhage shock)。此外，該 專利探討這些化合物於胚胎植入以及治療癌症、關節炎與動 脈硬化症之實用性。被揭示於Aristoff等人中的某些類固醇在 10 美國專利第4,771，042號中被揭示組合以肝素或一肝素片段 來抑制一溫血動物體内的血管增生。 皮質醇（hydrocortisone)之組成物、“四氫皮質醇-S (tetrahydrocortisol-S)”以及U-72,745G，各自組合以一/5環糊 精，已被顯示出會抑制角膜新血管形成：Li，et al.如g/ο伽价 15 Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophthalmology and

Visual Science，Vol. 32 (11): 2898-2905, October，199卜該等 類固醇本身會多少降低新血管形成，但本身在完成新血管形 成的消退上不是有效的。 2〇 四氫皮質醇(THF)於Folkman et 如.c 油，

Ann. Surg·，Vol. 206 (3)，1987中已被揭示作為一種“血管滯 生性”類固醇，其中亦有建議，對於由不正常的新血管形成 所主導的疾病[包含糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy)、新血管青光眼(neovascuiar giauc〇ma)與晶體後 6 200412972 組織纖維增生(retr〇ientai fibroplasia)]，血管滯生性類固醇可 能具有有潛力之用途。 之前已有顯示，某些非類固醇性抗發炎藥物(NSAIDs) 可以抑制病理病況中之血管增生以及血管水腫。大部分的 5 NSAIDs在影響血管的滲透性與血管增生之能力，看來是與 它們會封阻環氧化酶酵素（CyCl〇〇Xygenase enzymes)(c〇x_丄 與C0X-2)之能力有關聯。C0X-1與COX-2之封阻是與發炎 介質[諸如前列腺素E2 (PGE2)]之一降低有關聯。更甚者， 似乎PGE2抑制作用會導致各種不同的細胞激素[包含血管 1〇内皮生長因子(VEGF)]之降低的表現與生成。VEGF被知道 在眼睛的臨床前模式中會產生血管滲漏與血管增生。又， 增高的VEGF位準已被發現存出現於來自患有糖尿病性視 網膜病變與老化相關的黃斑退化之病患的眼之新血管組織 與細胞外流體。因此，NSAIDs可以藉由調節PGEHi準以及 15它對VEGF表現與活性之效用來抑制血管滲漏與血管增 生。這個理論係由涉及於動物腫瘤模型之研究工作所支 持，該等模型證明C0X-2抑制劑的全身性投藥降低了 pgE2 與VEGF之組織位準，而藉此防止腫瘤-誘發的血管增生。 在這些模型中，VEGE活性以及血管增生係藉由在持續的 20 C0X-2封阻當中添加外源性卩〇£2而被恢復。但是，NSAIDs 在眼部的新血管形成(NV)之動物模型中似乎會具有各種不 同的活性，其中選擇性C0X抑制劑在對抗視網膜前的 (preretinal) NV和/或CNV上已顯示出不同的活性。 如被描述於共同擁有之美國專利申請案序列編號 7 〇9/929,381中者，已發現到某些是為NSAIDs的3-苯曱醯苯 基乙酸(3-benzoylphenlacetic acids)及其衍生物可用於治療 血管增生相關的障礙。 PDE-IV隸屬於一由環狀核苷酸水解酵素酶所構成的族群， 匕們疋藉由受質偏好性(substrate preference)、組織分佈以及生化 與藥物學性質而被區別。PDE-I酵素係為鈣/攜鈣素依賴性，PDE-II 酵素係為cGMP-激發性，PDE-III受cGMP所抑制，PDE4V酵素為 CAMP專一性，PDE-V為cGMP專一性，PDE-VI僅存在於視網膜 内’以及PDE-VII酵素對CAMP具有一高親合力。個別的磷酸二酯 酶酵素之選擇性抑制劑可以在使用已知技術之活體外酵素分析 中被鏗定出。由於PDE-IV的活性控制了發炎細胞内的CAMP位 準’此酵素之抑制劑具有抗發炎活性。磷酸二酯酶之抑制劑對於 個別的酵素而言會在選擇性與專一性上有變化，而因此可以擁有 不同的藥理學與毒理學性質。 曾有報導指出，白血球附著性是早期視網膜血管增生 (Becker，et al·，IOVS，1999, Vol. 40 (3): 612-618)以及諸如於糖尿 病性視網膜病變的模型中所見的視網膜的血管障礙(Adamis， Α·Ρ·，et al·，I〇vs，2000, Vol. 41 (4): S406)之一關鍵性早期現 象。白血球附著的過程主要是由内皮表面上的白血球整合素 (leukocyte integrins)以及細胞間附著分子 _ 1 (interceiiuiar a(jhesion molecule-1)來調節。PDE4Wp制劑藉由抑制白血球活化來壓制内 皮細胞ICAM-1表現而防止白血球附黏，參見，例如j.

Neuroimmanol·，1998, Vol. 89 (1_2): 97-103。又，PDE-IV抑制劑已 被報導會抑制細胞激素(cyt〇kines)與類二十碳酸(eic〇san〇ids)源由 200412972 内皮細胞與上皮細胞之釋出。因此，PDE-IV抑制劑降低衍生自數 種細胞形式之各種不同的前發炎性(pr〇_inflammat〇ry)與前血管增 生性(pro-angiogenic)介質之釋出。 【發明内容】 5 發明概要 本發明係針對使用PDE-IV抑制劑來預防以及治療涉及 血管增生與水腫之眼睛疾病與障礙。 L實方式3 發明之詳細說明 10 後段新血管形成（posterior segment neovascularization) 係為要負起在已開發國家中的後天性失明之兩種最常見病 因[渗出型老化相關的黃斑退化（age_related macular degeneration，AMD)以及增殖性糖尿病性視網膜病變 (proliferative diabetic retinopathy，PDR)]之責的視力惡化病 15 理學。 現今對於發生在滲出型AMD之後段NV之唯一被認可 的治療是利用Visudyne®之雷射光凝結術（laser photocoagulation)或光動力治療，這兩種療法涉及到被影響 的管之閉合而對視網膜造成局部性雷射誘發的損害。利用 2〇 玻璃體切除術以及膜移除之手術治療（surgical interventions) 係為目前可用於患有增殖性糖尿病性視網膜病變之病患的 唯一選擇。雖然數種不同化合物正在臨床上被評估，這包 含’例如，安尼可塔夫乙酸鹽（anecortave acetate，Alcon Research，Ltd·)、馬庫今(Macugen，Eyetech/Pfizer)、盧森提 9 斯（Lucentis，Genentech/Novartis)、角鯊烷醯胺（squalamine， Genaera)，以及用於AMD之adPEDF (GenVec)以及用於糖尿 病性黃斑水腫之LY333531 (Lilly)與氟輕松(Fluocin〇l〇ne， Bausch & Lomb)，沒有確實的藥理學治療已被認可供用於 對抗後段NV。 除了由糖尿病患者之局血糖所誘發之視網膜微血管上 的變化引發黃斑水腫之外，新血管膜之增殖亦與視網膜的 血管滲漏以及水腫有關聯。當水腫涉及到黃斑部時，視力 敏銳度會惡化。在糖尿病性視網膜病變中，黃斑水腫係為 視力喪失之主要成因。類似於血管增生性障礙，雷射光凝 結術被用來安定化或解決水腫性病狀。不幸地，雷射光凝 結術係為-種細胞破壞性操作程序，雖然可預防進一步的 水腫之發展，它會改變受影響的眼睛之視野。 一種用於後段NV與水腫之有效藥理學治療同樣地可 =提:實體有效性，因而避免侵入性手術或傷害性雷 =^ 的有效治療可改善病患的生活品質以及在 =生:力…㈣盲人提供之協助與社會照顧有 關的社會成本可顯著地降低。 :應用帶有以抑_為主要生物效 酵素的抑制劑。第IV型咖酵素的選 弟t 的。如、擇陡抑制劑是較被偏好 的如此處所用的，‘選擇性PDE_IV抑 化合物，其選擇性地抑制第㈣;種非類固醇 其他型_酸二㈣酵素之活性）〇酵素雜(相對於 MH J如此處所用的，一會選 型顧二_酵素活性之化合物係為-種 200412972 化口物，它在抑制第型磷酸二酯酶酵素活性上的效力， I匕在抑制其他型的磷酸二酯酶酵素活性時，要強至少 10倍以上。供應用於本發明之較佳PDE_IV抑制劑在抑制第 IV型魏二_酵素活性上的效力，比起它在抑制其他型 5的磷酸二酯酶酵素活性時，要強至少1000倍以上。 逛擇性PDE-IV抑制劑係為已知的。可用於本發明方法 中的逛擇性PDE-IV抑制劑之實例包含，但不限於：被揭示 於EP 0 738 15中之2-(4-乙氧基羰基胺基苯甲基)-6-(3,各二 甲氧基苯基）_2,3,4,5-四氫·嗒畊—3_酮 10 [2-(4-ethoxycarbonylaminobenzyl)-6-(3?4-dimethoxyphenyl). 2,3,4,5_tetrahydro-pyridazin-3-one]以及相關化合物；被揭示 於WO 96/00218中之3-[3_(環戊基氧)-4-甲氧基苯甲基]各 (乙胺基）-8-兴丙基-3H-嗓琳氯化氫[3-[3-(cyclopentyloxy)_ 4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)-8_isopropyl-3H-purine I5 hydrochloride (亦知之為V-11294A)]以及相關化合物；被揭 示於W0 96/36595中之8-曱氧基喳啉-5-[N-(2,5-二氣吡啶-3-基）]叛驢胺[8-methoxyquinoline-5-[N-(2,5-dichloropyridin-3-yl)]carboxamide (亦知之為 D-4418)]以及 相關化合物；被揭示於US 5,605,914之相關化合物；西巴菲 20 林[cipamfylliine (亦知之為BRL-61063)];亞理弗路[ariflo (亦被熟知以SB-207499)]，以及被揭示於WO 99/50270中 之化合物。 根據本發明之方法，一用於全身性或局部性投藥之包 含有一或多個選擇性PDE-IV抑制劑以及一藥學上可接受載 11 劑的組成物被投藥至一需要該組成物之哺乳動物。該等組 成物係就所欲的投藥之特定途徑而根據本技藝中已知的方 法來作被配方。 本發明的PDE-IV抑制劑可被全身性地或局部性地投 5藥。全身性投藥包括：口服的、經皮的、皮層下的 (subdermal)、腹膜腔内的（intraperiti〇neai)、皮下的 (subcutaneous)、經鼻的（transnasal)、舌下的或 直腸的（rectal)。較佳的投藥方式是口服。用於眼睛之局部 性投藥包括：局部的（topical)、玻璃體内的（intravitreal)、眼 10周圍的（Periocular)、經鞏膜的（transderal)、眼球後的 (如robulbar)、眼球筋膜下的（sub七n〇n)，或者經由一眼内 裝置。 根據本發明被投藥的組成物包含一藥學上有效量之一 或多種選擇性PDE-IV抑制劑。如此處所用的，一“藥學上有 15效篁’係為一足以降低或預防NV和/或水腫者。一般而言， 對於要被全身性地投藥來供治療眼睛NV之組成物而言，選 擇性PDE-IV抑制劑之總量將為大約〇 〇卜丨〇〇 mg/kg。 本發明之較佳組成物係意欲供用於投藥至一罹患一 NV疾病或水腫性障礙之人類病患，該NV疾病或水腫性障 20礙係諸如糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy)、慢性 青光眼（chronic glauc〇ma)、視網膜剝離（retinal detachment)鐮刀型細胞視網膜病變（sickle cell retinopathy)老化相關的黃斑退化（age_reiated macular degeneration)、虹膜發紅（rube〇sis沛⑷、葡萄膜炎 12 200412972 (uveitis)、贅生瘤（neoplasms)、富克氏異色虹膜睫狀體炎 (Fuch’s heterochromic iridocyclitis)、新血管形成型青光眼 (neovascular glaucoma)、角膜新血管形成（c〇rneal neovascularization)、由組合式玻璃體切除與水晶體切除所 5 +致之新血嘗形成、視網膜局部缺血(retinal ischemia)、脈 絡膜血管不足（choroidal vascular insufficiency)、脈絡膜血 栓（choroidal thrombosis)、頸動脈局部缺血（car〇tid artery ischemia)、挫傷性眼損害（c〇ntusive 〇cuiar injury)以及早產 兒視網膜病變（retinopathy of prematurity)。 10 本發明已藉由引述某些較佳具體例而被描述；但是， 應予瞭解的是，本發明可在不脫離它的特殊或實質特徵下 被具體化於它的其他特殊形式或變化内。上面所描述之具 體例因此就所有方面而言被認為是例示性而非限制性本 發明之範疇係以隨文所檢附的申請專利範圍而非前述之說 15 明來作顯示。 【圖式I簡澤》謂^明】 (無圖） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 13

Claims (1)

1. 200412972 拾、申請專利範圍： 1. 一種用於治療與視網膜之血管增生/水腫相關的疾病與 障礙之方法，其包含一藥學上有效量之一選擇性 PDE-IV抑制劑。 14 200412972 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無圖) (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）