USO DE INHIBIDORES DE PDE IV PARA TRATAR LA ANGIOGÉNESIS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a la prevención y el tratamiento de padecimientos angiogénicos y edematosos del ojo. En particular, la presente invención está dirigida al uso de inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) en el tratamiento de padecimientos oculares angiogénicos y edematosos en mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Existen muchos agentes conocidos para inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) . Por ejemplo, se describen esteroides que funcionan para inhibir la angiogénesis en la presencia de la heparina o fragmentos específicos de heparina en Crum, et al . , A New Class of Steroids Inhibits Angiogénesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment, Science, Vol . 230: 1375-1378, Diciembre 20 de 1985. Los autores se refieren a tales esteroides como esteroides "angiostáticos" . Los esteroides incluidos dentro de esta clase que resultaron ser angiostáticos son los metabolitos dihidro y tetrahidro de cortisol y cortexolona. En un estudio de seguimiento orientado a probar una hipótesis sobre el mecanismo mediante el cual los esteroides inhiben la angiogénesis, él mismo demostró que las composiciones de esteroides de heparina/angiostáticos provocan la disolución del andamiaje de la membrana base al cual se anexa el anclaje dependiente del endotelio dando como resultado una involución capilar; ver Ingber, et al., A Possible Mechanism fox Inhibí tion of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology Vol . 119: 1768-1775, 1986. Un grupo de esteroides tetrahidro útiles en la inhibición de la angiogenesis, se describe en la Patente Norteamericana No. 4,975,537, Aristoff, et al. Los compuestos se describen para su uso en el tratamiento de trauma craneal, trauma espinal, choque séptico o traumático, apoplejía, y choque de hemorragia. Además, la patente describe la utilidad de estos compuestos en el implante de embriones y en el tratamiento de cáncer, artritis, y arterosclerosis . Algunos de los esteroides descritos en Aristoff et al . se describen en la Patente Norteamericana No. 4,771,042 en combinación con la heparina o un fragmento de heparina para inhibir la angiogénesis en un animal de sangre caliente. Las composiciones de hidrocortisona,
"tetrahidrocortisol-S" , y U-72,745G, cada uno en combinación con una ciclodextrina beta han demostrado inhibir la neovascularización de la córnea: Li, et al., Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphate Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigati e Opht almology and Visual Science, Vol . ' 32 (11): 2898-2905, Octubre, 1991. Los esteroides solo reducen un poco la neovascularización aunque solos no son efectivos en efectuar la regresión de la neovascularización. El tetrahidrocortisol (THF) se ha descrito como un esteroide angiostátlco en Folkman et al., Angiostatic Steroids, Ann. Surg., Vol. 206 (3), 1987, en donde se sugiere que los esteroides angiostáticos pueden tener un uso potencial para padecimientos dominados por una neovascularización anormal, incluyendo la retinopatía diabética, glaucoma neovascular, y fibroplasia retrolental. Previamente se mostró que ciertos fármacos antiinflamatorios, no-esteroidales (NSAIDs) pueden inhibir la angiogénesis y el edema vascular en condiciones patológicas. La capacidad de la mayoría de los NSAIDs para influenciar la permeabilidad vascular y la angiogénesis parece estar asociada con su capacidad para bloquear las enzimas de ciclooxigenasa (COX-1 y 2) . El bloqueo de COX-1 y 2 est asociado con una disminución en los mediadores inflamatorios, tales como el PGE2. Además, parece que la inhibición del PGE2 da como resultado una expresión disminuida y la producción de varias citocinas incluyendo el factor de crecimiento endotelial, vascular (VEGF) . El VEGF es conocido por producir una fuga vascular y angiogénesis en el ojo de modelos preclínicos. También, se han encontrado niveles incrementados de VEGF en tejidos neovasculares y fluido extracelular de los ojos de pacientes con retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad. Por consiguiente, los NSAIDs pueden inhibir la fuga vascular y la angiogénesis modulando los niveles de PGE2 y sus efectos en la expresión y actividad del VEGF. Esta teoría está apoyada por el trabajo que involucra modelos de tumores en animales los cuales demuestran que la administración sistémica de inhibidores de COX-2 disminuye los niveles en los tejidos de PGE2 y VEGF y por lo tanto previene la angiogénesis inducida por tumores. En estos modelos, la actividad de VEGF y la angiogénesis se restauran agregando PGE2 exógeno durante el bloqueo continúo de COX-2. Sin embargo, los NSAIDs parecen tener una actividad variable en modelos de animales de neovascularización (NV) ocular, donde los inhibidores de COX selectivos han mostrado disparar la actividad contra la NV pre-retinal y/o CNV. Como se describe en la solicitud norteamericana de propiedad común No. de Serie 09/929,381, se encontró que ciertos ácidos 3 -benzoilfenlacéticos y sus derivados, los cuales son NSAIDs, son útiles para el tratamiento de padecimientos relacionados con la angiogénesis.
La PDE-IV pertenece a una familia de enzimas hidrolizantes de nucleótidos cíclicos las cuales se distinguen por su preferencia al substrato, distribución de tejido, y propiedades bioquímicas y farmacológicas. Las enzimas de PDE-I son dependientes del Calcio/calmodulina, las enzimas de PDE-II se estimulan con cGMP, las enzimas de PDE-III se inhiben con cGMP, las enzimas de PDE-IV son de una cAMP específica, las PDE-V son de una cGMP específica, la PDE-IV existe solamente en la retina, y las enzimas de PDE-VII tienen una afinidad elevada con la cAMP. Los . inhibidores selectivos de las enzimas de fosfodiesterasa individual se pueden identificar en ensayos de enzimas in vitro utilizando técnicas conocidas. Puesto que la actividad de la PDE-IV controla los niveles de la cAMP en las células inflamatorias, los inhibidores de esta enzima tienen una actividad anti-inflamatoria . Los inhibidores de fosfodiesterasas varían en su selectividad y especificidad para las enzimas individuales y por lo tanto pueden poseer diversas propiedades farmacológicas y toxicologicas. Se ha reportado que la adhesión de leucocitos es un evento clave temprano en la angiogénesis temprana de córnea Becker, et al., IOVS, 1999, Vol . 40 (3): 612-618) y en padecimientos vasculares de la retina tal como se ve en los modelos de retinopatía diabética (Adamis, A. P., et al., IOVS, 2000, Vol. 41 (4) : S406) . El proceso de adhesión de leucocitos se media principalmente por las integrinas de leucocitos y la molécula-1 de adhesión intercelular en la superficie endotelial . Los inhibidores de PDE-IV previenen la adhesión de leucocitos suprimiendo la expresión ICAM-1 de las células endoteliales inhibiendo la activación de leucocitos, ver, por ejemplo, J. Neuroimmanol . , 1998, Vol . 89 (1-2): 97-103. También, se ha reportado que los inhibidores de PDE-IV suprimen la liberación de citocinas y icosanoides de las células endoteliales y epiteliales. Por lo tanto, los inhibidores de PDE-IV disminuyen la liberación de una variedad de mediadores pro-inflamatorios y pro-angiogénicos derivados de varios tipos de células. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a la prevención y el tratamiento de padecimientos y enfermedades del ojo que involucran la angiogénesis y el edema, utilizando los inhibidores de PDE-IV. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La neovascularización del segmento posterior es la patología que amenaza la visión responsable de las dos causas más comunes de ceguera adquirida en países desarrollados: la degeneración de la macula, relacionada con la edad (AMD) exudativa y la retinopatía diabética proliferativa (PDR) . Actualmente los únicos tratamientos aprobados para la NV del segmento posterior que se presenta en la AMD exudativa es la fotocoagulación láser o la terapia fotodinámica con Visudyne®; ambas terapias involucran la oclusión de la vasculatura afectada la cual da como resultado el daño inducido por el láser localizado a la retina. Las intervenciones quirúrgicas con vitrectomía y la remoción de la membrana son las únicas opciones actualmente disponibles para pacientes con retinopatía diabética proliferativa . Ningún tratamiento estrictamente farmacológico ha sido aprobado para su uso contra la NV del segmento posterior, aunque varios compuestos diferentes que se evaluaron clínicamente, incluyen, por ejemplo, acetato de anecortave (Alcon Research, Ltd.), Macugen (Eyetech/Pfizer) , Lucentis (Genentech/Novartis) , escualamina (Genaera) , y adPEDF (GenVec) para AMD y LY333531 (Lilly) y Fluocinolona (Bausch & Lomb) para edema macular, diabético. Además de los cambios en la microvasculatura de la retina inducida por la hiperglicemia en pacientes diabéticos, que llevan al edema macular, la proliferación de membranas neovasculares también está asociada con la fuga vascular y el edema de la retina. Cuando el edema involucra la macula, la agudeza visual empeora. En la retinopatía diabética, el edema macular es la principal causa de la pérdida de visión. Como la fotocoagulación con láser de los padecimientos angiogénicos se utiliza para estabilizar o resolver la condición edematosa. Desafortunadamente, la fotocoagulación con láser es un procedimiento citodestructivo, que aun cuando prevengan el desarrollo de un edema posterior, alterarán el campo visual del ojo afectado. Una terapia farmacológica efectiva para la V del segmento posterior y el edema probablemente proporcionaría una eficacia sustancial al paciente, evitando por consiguiente la cirugía invasora o los procedimientos de láser dañinos . El tratamiento efecto de la NV mejoraría la calidad de vida del paciente y su productividad dentro de la sociedad. También, podrían reducirse dramáticamente los costos sociales asociados con la asistencia proporcionada y la atención médica a la ceguera . Esta invención se refiere a inhibidores de la enzima PDE tipo IV con el principal efecto biológico que es la supresión de la NV. Se prefieren los inhibidores selectivos de la enzima PDE tipo IV. Cuando se utiliza aquí, "inhibidor selectivo de la PDE-IV" significa un compuesto no esferoidal que inhibe selectivamente la actividad de la enzima fosfodiesterasa tipo IV (con relación a las actividades de otros tipos de enzimas fosfodiesterasa) . Cuando se utiliza aquí, un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de la enzima fosfodiesterasa tipo IV es un compuesto que es al menos diez veces más potente en inhibir la actividad de la enzima fosfodiesterasa tipo IV que cualquier otro tipo de actividad de la enzima fosfodiesteras . Los inhibidores de PDE-IV preferidos para su uso en la presente invención son al menos mil veces más potentes en inhibir la actividad de la enzima fosfodiesterasa tipo IV que cualquier otro tipo de actividad de la enzima fosfodiesterasa . Los inhibidores de PDE-IV selectivos son conocidos. Los ejemplos de inhibidores de PDE-IV selectivos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a: 2- (4-etoxicarbonilaminobencil) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-piridazin-3 -ona y los compuestos relacionados descritos en la EP 0 738 15; clorhidrato de 3- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxibencil] -6- (etilamino) -8-isopropil-3H-purina (también conocido como V-11294A) y los compuestos relacionados descritos en la WO 9S/00218; 8-metoxiquinolin-5- [N- (2 , 5-dicloropiridin-3-il) ] carboxamida (también conocido como D-4418) ; y los compuestos relacionados descritos en la WO 96/36595; los compuestos descritos en la US 5,605,914; cipamfiliina (también conocida como BRL-61063) ; ariflo (también conocido como SB-207499); y los compuestos descritos en la WO 99/50270. De conformidad con los métodos de la presente invención, se administra una composición que comprende uno o más inhibidores selectivos de la PDE-IV y un portador aceptable farmacéuticamente para su administración sistémica o local a un mamífero en necesidad del mismo. Las composiciones se formulan de conformidad con los métodos conocidos en la técnica por la ruta particular de administración deseada. Los inhibidores de PDE-IV de la presente invención se pueden administrar ya sea sistémica o localmente. La administración sistémica incluye: oral, transdérmica, subdérmica, intraperitoneal , subcutánea, transnasal, sublingual, o rectal. La administración preferida es la oral. La administración local para administración ocular incluye: la tópica, intravitrea, periocular, transcleral, retrobulbar, sub-espiga, o mediante un dispositivo intraocular. Las composiciones administradas de conformidad con la presente invención comprenden una cantidad efectiva farmacéu icamente de uno o más inhibidores selectivos de la PDE-IV. Cuando se utiliza aquí, una "cantidad efectiva farmacéuticamente" es una que sea suficiente para reducir o prevenir la 1W y/o edema. Generalmente, para las composiciones que se pretenden administrar sistemáticamente para el tratamiento de la NV ocular la cantidad total del inhibidor selectivo de la PDE-IV, será de alrededor de 0.01-100 mg/kg. Las composiciones preferidas de la presente invención se proponen para su administración a un paciente humano que padezca un padecimiento de NV o una enfermedad edematosa, tal como, retinopatia diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de la retina, retinopatia de células falciformes, degeneración macular relacionada con la edad, iritis de rubeosis, uveítis, neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuch, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, neovascularización resultante de la vitrectomía combinada y lensectomía, isquemia de la retina, insuficiencia vascular coroidea, trombosis coroidea, isquemia de la arteria carótida, daño ocular contusivo, y retinopatia de carácter prematuro. Esta invención se ha descrito como referencia a ciertas modalidades preferidas, sin embargo, se debe entender que la misma se puede incorporar en otras formas específicas o variaciones de la misma sin apartarse de sus características especiales o esenciales. Las modalidades descritas anteriormente se consideran por lo tanto como ilustrativas en todo respecto y no como restrictivas, el alcance de la invención se indica por las reivindicaciones anexas en lugar de por la descripción anterior.