TW200410965A - Compounds - Google Patents

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200410965 A7 __ __—·_ B7 五、發明說明（1 ) [發明所屬之技術領域] 本發明係關於新穎的胺基㈣衍生物，其為轉化生 長因子（TGF )_点傳訊通道之抑制劑，特別是画们或 smad3經由TGF_点I型或類激活素激酶(“ALK，>5受體 5之鱗醢化作用，其製法及其在醫學中的用途，特別是在 治療及預防經由此通道居間影響的疾病狀態。 [先前技術] TGF-召1是細胞活素族的原型成員，包括tgf_召 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s、激素、P制素、骨生成蛋白質及Miillerian-抑制物 10質，該傳訊通過單跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體族，這 些文體可为成兩種，I型或類激活素激酶（SLK)受體及打 型受體，ALK受體與„型受體之不同歧ALK受體 缺少富含絲胺酸/蘇胺酸之細胞内尾，（b)具有絲胺酸/蘇 胺酸激酶區其在I型受體間同質化非常高，及⑷有稱 15 GS區之共同序列要素，包括富含甘胺酸及絲胺酸殘基 之區域，GS區是在細胞内激酶區的胺基末端且對於^ 型夂體之活化作用很重要，數個研究顯示1〇1?_石傳吞 同時需要ALK及II型受體，具體地說，H型受體在訊 TGF-冷存在下磷酸化TGF_冷之j型受體alk_5

^ CjS 20區供，ALK5隨後在兩個幾基末端的絲胺酸磷酸化細 質的蛋白質smad2及Smad3，一般咸信在許多物種中跑 II型受體調節細胞增生且I型受體調節基質製 ， 此，本發明之較佳化合物可選擇性地抑制〗型受體及 此的基質製造，而不是II型受體引起的增生。 因 :：系 I -m. α λ r οιπ ν OQT- 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2) 訝異地，現經發現一種胺基噻唑衍生物，功能可作 為ALK5激酶之有效且選擇性之非肽抑制劑。 [發明内容] 根據第一個方面，本發明提供式⑴之化合物、其藥 5 學上可接受之鹽、溶劑化物或衍生物：

其中 _ A是S且B是N，或A是N且B是S; X是N或CH; R1是選自氫、CN6烷基、烯基、Ck烷氧基、鹵基、氰 15 基、全氟Ci.6烷基、全氟Cw烷氧S、-NR5R6、- (CH2)nNR5R6'-0(CH2)n0R7、_0(CH2)n-Het、-0(CH2)nNR5R6'-CONR5R6'-CO(CH2)nNR5R6'-S02R7、-S02NR5R6·、-NR5S02R7、-NR5COR7 及-0(CH2)nC0NR5R6 ； 20 R2是氫、Cu烷基、鹵基、氰基或全氟CN6烷基； R3是氫或鹵基； R4 是-NH2; 在此 R5及R6是獨立地選自氫；Het;視需要經Cw烷基或經視需 -4-

200410965 A7 五、發明說明（ 5 要、左Het、烧氧基、氰基或(其中Ra及Rb可相同 或不同且是氫或CK0烷基，或Ra及Rb 一起與和其連接 之虱原子形成4、5或6-員飽和環）取代之Ci6烷基取代 之Cw環烷基；或“及义6 一起與和其連接之氮原子形 成3、4、5、6或員飽和或不飽和環，其可含一或多 個選自N、S或0之雜原子，且其中該環可再經一或多 個選自鹵基（例如氟、氯、溴）、氰基、-Cf3、羥基、_ 〇CF3、Cu烷基及c!·6烷氧基之取代基取代； R7是氫或cv6烷基； 10

Het疋5或6-員C-連接的雜環基，其可以是飽和、不飽和或 芳族，其可含一或多個選自N、s或〇之雜原子且其可 經Cu烷基取代；且 η 是 1-4; 條件是式（I)化合物不是 15 5_[2-(4-氯苯基）吡啶-4-基]-4-吡啶-2-基-ΐ，3-σ塞唾-2-胺； 5-[2-(4-曱氧基本基）σ比咬基]比咬·2_基“，3-σ塞σ坐_2_ 胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-[2-(4-氟苯基）吼咬基]-‘π比咬.2-基-ΐ，3-喧tr坐-2-胺； 5-[2-(4-乙基苯基）吡啶基吡咬基-丨，）^塞吐胺； 20 或 5-[2-(4-乙氧基本基）σ比咬-4-基]_4』比咬-2-基-1，3-嗔。坐_2_ 胺。 在本文中使用之名詞”Cl-0烷基’，不論是在其本身或作為 基的一部分時，係指含1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和脂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4) 族烴基，除非鏈長度受限於其中，包括但是不限於曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁 基、戊基及己基。 名詞”烯基”作為一個基或基的一部份時，係指含指定碳 5 原子數之直鏈或支鏈單-或多-不飽和脂族烴基，所稱的”烯 基”包括在E-或Z-形式或其混合物之基。 名詞”烷氧基”作為一個基或基的一部份時，係指烷基醚 基，其中名詞”烷基”是根據上述之定義，此烷氧基特別包括 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 10 基、第二丁氧基及第三丁氧基。 在本文中使用之名詞”全氟烷基”包括化合物例如三氟曱 基。 在本文中使用之名詞”全氟烷氧基”包括化合物例如三氟 甲氧基。 15 在本文中交互使用之名詞”鹵基”或”鹵素”係指衍生自元 素氯、氟、填及溴之基。 在本文中使用之名詞”雜環基”包括含5至7個環-原子 其中至多4個是雜原子例如氮、氧及硫且可以是飽和、不飽 和或芳族之環狀基，雜環基之實例是呋喃基、噻吩基、吡 20 17各基、4 σ各啡基、吼σ各唆基、味σ坐基、二氧戊環基、畤 σ坐基、嗟σ坐基、味17坐基、味嗤琳基、味σ坐咬基、吨σ坐 基、σ比嗤π林基、π比tr坐咬基、異崎嗤基、異嗟σ坐基、π号二 哇基、三σ坐基、σ塞二σ坐基、批喃基、批σ定基、六氫σ比唆 基、二吟烧基、嗎福a林基、二嘆烧基、硫嗎福吨基、塔 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) σ井基、ϋ密淀基、吡畊基、六氫吡σ井基、環丁艰基、四嗤 基、三畊基、吖庚因基、畤吖庚因基、噻吖庚因基、二 吖庚因基及噻唑咁基，此外，名詞雜環基包括稠合的雜 環基例如苯並ϋ米σ坐基、苯並啐ϋ坐基、咪17坐並批咬基、苯 5 並啐σ井基、苯並σ塞畊基、啐嗤並哎咬基、苯並吱喃基、 喳咁基、喳唑啉基、喳4啉基、二氫喳唑啉基、苯並噻 唑基、酞醯亞胺基、苯並呋喃基、苯並二吖庚因基、吲 哚基及異吲哚基。 較宜X是Ν。 10 較宜 R1 是-NR5R6、-(CH2)nNR5R6-、-0(CH2)n-Het (其 中Het較宜是咪唑基或畤唑基）、-0(CH2)nNR5R6-、-CONR5R6' -S02R7 或-0(CH2)nC0NR5R6。 較宜R5及R6是獨立地選自氫；Het (較宜是四氫吡喃 基）；視需要經Cu烷基或經視需要經Het (較宜是呋喃 15 基）、烷氧基、氰基或-NRaRb取代之Cle6烷基取代之C3_6環 烷基（其中Ra及0可相同或不同且是氫或CV6烷基，或Ra 及Rb —起與和其連接之氮原子形成4、5或6-員飽和環）； 或R5及R6—起與和其連接之氮原子形成嗎福啉基、六氫 吡σ定基、吼p各咬基或六氫。比σ井基環，其各可經齒基（例 20 如氟、氣、溴）、氰基、-CF3、羥基、-OCF3、Cm烷基及 Cm烧氧基取代。 更宜R是嗎福17林-4-基、甲確酿基、4-乙基六鼠13比。井_ 1 -基、（嗎福°林-4-基）戴基、（四氮°比°南-4-基）-胺基祿基、 (嗎福咁-4-基）甲基、胺基羰基曱基氧基、2-(吡咯啶-1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6) 基）-乙氧基、（1-甲基-咪唑-4-基）甲基氧基、乙磺醯基、 4-(1-六氮哎17井-4-基）魏基、（嗎福°林-4-基）獄基甲基氧 基、（吡咯啶-1-基）甲基、（二甲胺基）甲基、異丙胺基曱 基、環丁胺基甲基、（5-曱基-異啐唑-3-基）曱氧基、（3,5-5 二曱基異啐唑-4-基）甲氧基、N-甲基-N-(3-二曱胺基丙 基）胺基魏基、4-(1-異丙基-六鼠吼。井-4-基）幾基、2-(吼 嘻受-丨-基）乙基胺基魏基、3 -甲氧基丙基胺基幾基、2-(二乙胺基）乙基胺基幾基、（2-甲氧基-1-曱基）乙基胺基 罗炭基、（四氫咬喃-2-基）甲基胺基魏基、2-曱氧基乙基胺 10 基羰基、2-氰基乙基胺基羰基、（N-曱基-N-環己基）胺基 罗炭基或4-甲基-六氮°比咬-1-基>炭基。 再更宜R1是（四氫吡喃-4-基）-胺基羰基、（吡咯啶-1-基）甲基、（二曱胺基）甲基、（嗎福啉-4-基）甲基、嗎福 咐-4-基、4-乙基六鼠σ比12井-1 -基或胺基缓基甲基氧基。 15 較宜R2是氫、Cu烷基、氯或氟，更宜R2是氫、曱 基、氯或氟，再更宜R2是甲基。 較宜R3是氫或氟。 當X是N時，較宜R2是曱基，更宜當X是N且 R2是甲基時，R3是Η。 20 當然本發明是包括上述較佳群組任何組合之化合物。 較宜 Α是S且Β是Ν，或Α是Ν且Β是S; X是N; R1 是-NR5R6、-(CH2)nNR5R6-、-0(CH2)n-Het (其中 Het 較宜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 - A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7) 是咪唑基或啐唑基）、-0(CH2)nNR5R6-、-CONR5R6-、-S02R7 或-0(CH2)nC〇NR5R6 ; R2是氫、甲基、氯或氟； R3是氫或鹵基； 5 R4 是-NH2; 在此 R5及R6是獨立地選自氫；Het(較宜是四氫吡喃基）；視需 要經CN6烷基或經視需要經Het(較宜是呋喃基）、烷氧 基、氰基或-NRaRb(其中Ra&Rb可相同或不同且是氫 10 或c!_6烷基，或Ra及Rb—起與和其連接之氮原子形成 4、5或6-員飽和環）取代之Ci_6烷基取代之C3_6環烷 基；或R5及R6 —起與和其連接之氮原子形成嗎福啉 基、六氩σ比咬基、σ比嘻唆基或六氫吼σ井基環，其各 可經鹵基（例如氟、氯、溴）、氰基、-CF3、羥基、-15 OCF3、Cw烷基及Cm烷氧基取代； R7是氫或Cw烷基；

Het是5或6-員C-連接的雜環基，其可以是飽和、不飽和或 芳族，其可含一或多個選自N、S或Ο之雜原子且其可 經C"烷基取代；且 20 η 是 1-4。 根據第二個方面，本發明提供在第一個方面定義之化合 物，條件是當Α是S; Β是Ν; X是N; R1是氫、Cw烷 基、C^6烷氧基、鹵基、氰基、全氟C!_6烷基或全氟烷 氧基；R2是氫、CN6烷基、鹵基、氰基或全氟CN6烷基；且 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 __Β7 五、發明說明（8) R3是氫或_基；則R4不是nh2。 具有特殊價值可在治療或預防過度表達TFG-冷特徵化 的病症之藥劑使用之式⑴化合物是選自包括： 5-{2-[4_(4-乙基六氫σ比σ井-1-基）苯基]σ比咬-4-基}-4-(6-曱基 5 吼°定基）-1，3-嗔唾-2-胺（實例3); 5-{2-[4-(嗎福啡：4-基）苯基]吡啶-4-基卜4-(6-曱基吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-胺（實例4); 5-{2-[4-(胺基羰基曱基氧基苯基]吡啶-4-基}-4-(6-甲基吡 咬-2-基）-1，3-喀。坐-2-胺（實例10); 10 5-{2-[4-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基）-苯基]吡啶-4-基}-4_(6- 曱基吡啶-2-基）-i，3-噻唑-2-胺（實例11); 4-|>(4-((四氫吡喃-4-基)-胺基羰基）苯基）吡啶-4-基]-5-[6-曱基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-胺（實例16); 4-[2-(4-(嗎福。林-4-基）苯基）σ比淀-4-基]-5-[6-甲基σ比唆一2-15 基]-1，3-噻唑-2-胺（實例20); 4-[2-(4-(胺基羰基甲基氧基）苯基）吡啶-4-基]-5-[6-曱基吡 啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺（實例22); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[2_(4_((吡咯啶-1-基）甲基）苯基）口比啶-4-基]-5-[6-甲基吡 咬-2-基]-1，3-嗟哇—2-胺（實例24); 2〇 4-!>(4-((二甲胺基）甲基）苯基）吡啶-4-基]-5-[6-甲基吡啶_ 2-基]-1，3-噻唑-2-胺（實例25);及 4-[2-(4-((四氫吡喃-4-基）胺基羰基）苯基）吼啶-4-基]-5-[吡 啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺（實例26); 及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物及衍生物。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（9) 為了避免疑惑，除非另外說明，名詞經取代係指經一或 多個定義的基取代，當該基可以選自多個替代基時，選擇的 基可以相同或不同。 為了避免疑惑，名詞獨立係指當一個以上的取代基是選 5自多個可能的取代基時，這些取代基可以相同或不同。 在本文中使用的名詞’’藥學上可接受的衍生物，，係指式⑴ 化合物之任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或酿胺，或 此酯或醯胺之鹽或溶劑化物，或任何其他化合物其經用藥至 受治療者後，可以提供（直接或間接）式⑴化合物或其活性代 10 謝物或殘基例如前驅藥，根據本發明之較佳的藥學上可接受 的衍生物是任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前驅藥。 式（I)化合物之合適的藥學上可接受的鹽包括酸鹽，例如 鉀、鈣、鎂及四烷基按等，或與適當酸之單_或二_元鹽例如 有機羧酸例如醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、 15乳糖链酸及琥珀酸；有機續酸例如甲續酸、乙續酸、苯續酸 及對甲苯磺酸及無機酸例如氫氯酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸 等，部份本發明化合物可從溶劑例如水溶液及有機溶劑結晶 或再結晶，在此情形中，可以形成溶劑化物，本發明在其範 圍内包括化學計量溶劑化物包括水合物以及含不同量水之化 20合物其可經由例如冷凍乾燥之方法製造。 以下在本發明任何方面定義之化合物、其藥學上可接受 的鹽、其溶劑化物及多晶型物（除了在化學反應中的中間化 合物以外），都稱為，，本發明化合物，，。 本發明化合物可存在-或多個互變異構物形式，全部互 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（10) 變異構物及其混合物都包括在本發明之範圍内。 本發明化合物可存在為光學異構物形式，例如非對掌異 構物及全部比率之異構物混合物例如外消旋性混合物，本發 明包括全部這些形式，尤其是純的異構物形式，不同的異構 5 物形式可經由慣用的方法將其彼此分離或解離，或經由慣用 的合成方法或經由立體專一性或不對稱的合成法得到任何特 定的異構物。 因為本發明化合物是要用於藥劑組成物，很容易了解其 各較宜是提供實質上純的形式，例如至少60%純度，更合適 10 至少75%純度，且較宜至少85%，尤其是至少98%純度（％ 是以重量對重量為基準），不純的化合物製劑可用於製備更 純的形式供在藥劑組成物中使用，這些較不純的化合物製劑 必須含至少1%，更合適至少5%且較宜至少10%之本發明 化合物或其藥學上可接受之衍生物。 15 本發明化合物可在已知方式下在多種不同方法中製備， 在下列反應圖示及下文中，除非另外說明，R1至R7、X及 η是根據第一個方面之定義，這些方法形成本發明之另一個 方面。 在本專利說明中，通式是用羅馬數字（I)、（II)、（III)、 20 (IV)等表示，這些通式之副組是定義為（la)、（lb)、（Ic)等-… (IVa)、（IVb)、（IVc)等。 製備式（la)化合物，也就是通式（I)化合物其中A是S， B是N且R4是NH2，可經由使式（II)化合物與合適的聚合物 支撐的溴試劑例如聚合物支撐的全溴吡啶鏽反應，隨後在 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（11 合適的溶劑例如乙醇中用硫腺處理，較宜在升溫下進行 (見反應圖示1)。 圖示

Λ NH,

R° (Π) (la) 訂 it 製備式（lb)化合物，也就是通式（I)化合物其中A是N， B是S且R4是NH2，可經由使式（III)化合物在類似於反應 15 圖示1之情形下反應（見反應圖示2)。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明 12 製備式（Π)化合物可根據反應圖示3經由使式（IV)化合 物與式（V)化合物其中γ是含硼的部份例如-B(〇h)2或 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二。号硼烷_2_基反應，較佳的反應情 形包括用合適的觸媒例如肆（三苯膦基)鈀(〇)在合適的撿 例如碳酸鈉存在下在合適的溶劑例如DMF中在升溫下 反應。 皿

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (iv) (ii) 或者是，製備式（π)化合物可根據反應圖示4經由使式 (VI)化合物與式（VII)化合物反應，較佳的反應情形包括使 (VI)與雙（三甲矽烷基）胺基鈉在合適的溶劑例如四氯〇夫 20 喃中，在低溫較宜在-78°C下反應。圖示4 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（l3 〇 X、 〇

(VII) 製備式（ΙΠ)化合物可根據反應圖示5經由使式（VIII)化 10 合物與式（V)化合物（其中Y是根據反應圖示3之定義）使用 類似於反應圖示3之反應情形進行反應。 圖示5

R2 R° 20 或者是，製備式（III)化合物可根據反應圖示6經由使 式（IX)化合物與式（X)化合物在合適的鹼例如碳酸铯存在下 在合適的溶劑例如四氫呋喃及異丙醇中，在室溫下反 應0 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

〇

R。

(VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（14) 圖示6

10 式（villa)化合物，也就是通式（VIII)化合物（見圖示5)其 中X是N，R2是甲基且R3是氫，可根據反應圖示7製 備，較佳的情形包括使2,6-二曱基吡啶與強鹼例如正丁基 鋰或雙（三曱矽烷基）胺基鈉在低溫下反應，隨後加入2-溴-N-甲氧基-N-曱基-4-吡啶醯胺（見下文中間物36之製 15 備）。 圖示7

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（15) 式（IX)化合物可根據反應圖示8在兩個步驟下製備，第 一個步驟之較佳反應情形是類似於反應圖示3之敘述情形， 第二個步驟之較佳反應情形包括使式（XI)化合物與苯胺及亞 磷酸二苯酯在合適的溶劑例如異丙醇中，在室溫下反應。 5 圖示8

通式⑴化合物也可使用固體支撐的化學製備。 15 製備式（Ic)化合物，也就是通式（I)化合物其中A是S， B是N，R1是-OR (其中R是例如-(CH2)n-Het或-CH2CONR5R6)且R4是NH2，可根據反應圖示9，從固體支 撐的式（XII)化合物與RX (其中X是合適的釋離基例如氯）反 應，隨後經由酸性情形從固體支撐物解離，較佳的情形包括 20 在鹼性情形例如碳酸鉀中，在合適的溶劑例如DMSO中， 在升溫下用RX處理(XII)，較佳的解離情形是在室溫下在合 適的溶劑例如二氣甲烧中的三氟醋酸。 圖示9 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 .五、發明說明（l6

HN〆 S人N

R R° Λ： NH,

R° 10 (XII) (Ic) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式（Id)化合物，也就是通式（I)化合物其中A是S， B是N，R1是-CH2NR5R6且R4是NH2,可根據反應圖示10 從固體支撐的式（XIII)化合物製備，較佳的情形包括在原曱 酸三曱酯中並添加還原劑例如氰基氫硼化鈉，在醋酸中及升 溫下用HNR5R6處理（XIII)，在二氯甲烷中用三氟醋酸從固 體支撐物解離而得到式（Id)化合物。 ο ΊΧ 示 圖 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（Π

ΗΝ

R" R° Λ

ΝΗ, S \N

R2 R° 製備式（Ie)化合物，也就是通式（I)化合物其中A是S， B是N，R1是-C(0)NR5R6且R4是NH2,可根據反應圖示11 從固體支撐的式（XIV)化合物製備，較佳的情形包括用 15 HNR5R6、羥基苯並三唑及二異丙基碳化二亞胺處理（XIV), 在二氯甲烷中用三氟醋酸從固體支撐物解離而得到式（Ie)化 合物。 1L 11 示 圖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（18 10

HN S人N

(XIV) 入 NH,

訂 式（XII)、（XIII)及(XIV)化合物可根據反應圖示12從式 (XV)化合物及適當的芳基硼酸(XVI)製備，其中Z分別是-OH、-CHO 或-C02H。 圖示12 線 15

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（19) 式（XV)化合物可根據反應圖示13經由固相合成法製 備，式（XVI)化合物可經由將式（IV)化合物（見圖示3)用合適 聚合物支撐之溴試劑例如聚合物支撐的全溴吡啶鏽處理而 製備，使用文獻中敘述之一般情形（見Kearney P.C·，J. 5 Org. Chem·，（1998)，63, 196)，將連接樹脂的硫脲用式 (XVI)化合物之二哼烷溶液處理而得到式（XV)化合物。 圖示13 10 六氩地受 bMF,室溫 'NHFmoc -^ 阳2

Fmoc-NCS CH2Cl2,室溫 'NHFmoc

Rink樹脂(0.58毫莫耳/克) 六氩吡咬 Wf·室溫 Η

15 ΗΝ

R2 R3 (XV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式（I)化合物之其他細節可見於實例中。 式⑴化合物可單獨製備或以含至少2種例如5至1,0000 種且更宜10至100種式（I)化合物之化合物系列製備，式（I) 20 化合物系列可經由組合的’分割及混合’方式或經由多頭平行 的合成法使用液相或固相化學經由熟諳此藝者已知的步驟製 備，據此根據本發明之另一方面是提供含至少2種式（I)化合 物或其藥學上可接受之鹽類之化合物系列。 TGF- 0 1轴之活化作用及細胞外基質之膨脹是慢性腎病 -21- 士 口庙田士阳撕金播淮ΚΤ7 /乂衫、 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 血管疾病的發展及進行之早期且持續性的貢獻者，Border W.A., Noble N.A., Engl J. Med., Nov. 10, 1994; 331(19):1286-92,而且TGF-冷1在形成硬化沈積物成份之纖 維連結蛋白及血漿素原活化體抑制劑-1中經由TGF-/5 1受 5 體ALK5之smad3磷醯化作用而扮演一個角色，Zhang Y.， Feng X.H., Derynck R., Nature, Aug. 27, 1998; 394(6696): 909-13; Usui 丁·，丁akase M·，Kaji Y.，Suzuki K.，Ishida K·， Tsuru T., Miyata K.? Kawabata M., Yamashita H., Invest. 5W·，Oct· 1998; 39(11):1981-9 o 10 在腎及心血管系統之進行性纖維化是感染及死亡之主要 原因且是醫療保健成本之重要因子，TGF-/S1與許多腎纖維 變性疾病相關，Border W.A·，Noble N.A·，从五叹/· J· Met/·， Nov· 10, 1994; 331(19):1286-92, TGF-y3 1 增加在急性及慢 性血管球性腎炎，Yoshioka K·，Takemura T·，Murakami K·， 15 Okada M.5 Hino S., Miyamoto H., Maki S., Lab. Invest., Feb. 1993; 68(2):154-63，糖屎性腎病，Yamamoto, T” Nakamura， T. Noble, N.A., Ruoslahti, E., Border, W.A., (1993) PNAS 90:1814-1818，同種異體移植排斥、HIV腎病及血管緊張素 引發的腎病，Border W.A” Noble N.A.，iV.五ng/. J· Mei, Nov. 2〇 1994，在這些疾病中，TGF-/3 1量的表現與細胞内基質 之製造一致，三種證據建議TGF-/31與基質製造之間的因 果關係，第一是正常的小球血管系膜細胞與非腎細胞在試管 内可經由TGF-y? 1引發製造細胞内基質蛋白質及抑制蛋白 酶活性，第二是中和化抗體對抗TGF-/3 1可防止腎炎的大 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（21) 田鼠之細胞内基質聚集，第三是1基因突變的小白 鼠或在活體感染TGF·冷1基因至正常大田鼠腎内導致快速 發展腎小球硬化症，Kopp J.B” Factor ν·Μ” Mozes M·，Nagy P·，Sanderson N·，Bottinger Ε·Ρ·，Klotman P.E” Thorgeirsson 5 S.S·，！^ /厲June 1996; 74(6):991-1003,因此，抑制 TGF-/9 1活性顯示可醫療排解慢性腎病。 TGF·沒1及其受體在受傷的血管内增加且表現在氣球血 管成形術後的新血管内膜形成，Saltis J·，A§rotis A·，Bobik A.? Clin Exp Pharmacol Physiol, Mar. 1996; 233 ) ； 193-10 200，此外，TGF-卢1在試管内是平滑肌細胞（“SMC”)轉移之 有效刺激劑且SMC在動脈壁之轉移是動脈硬化及再狹窄的 發病機制之促成因子，而且，在内皮細胞產物對總膽固醇之 多變數分析中，TGF-/3受體ALK5與總膽固醇相關 (Ρ<0·001)，Blann A.D·，Wang J.M·，Wilson Ρ·Β·，Kumar S·， 15 Feb· 1996; 120(1-2):221-6，另外，衍生自類 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動脈硬化傷害之SMC會增加ALK5/TGF-ySII型受體比率， 因為TGF-ySl在纖維增生性金管傷害中過度釋出，受體-變 種細胞容許在緩慢但是失控的方式下成長，同時過度製造細 胞内基質成份，McCaffrey T.A” Consigli S·，Du B” Falcone 20 D.J·，Sanborn Τ·Α·，Spokojny A.M·，Bush H.L·，Jr·，j c/z>2 /m；eW，Dec· 1995;96(6):2667_75，TGF-01 免疫停留至動脈 硬化傷害之非泡沫性的巨嗟細胞在此發生活性基質合成，建 議該非泡沫性的巨噬細胞可能經由TGF-yS相關的機制參與 動脈硬化重組之調節基質基因釋出，因此，抑制在ALK5的 -23- 士试技P亦成田士彌闭古播潘招故r ' *----- 200410965 A7 B7 五、發明說明（22 ) TGF- /3 1活性也顯現在動脈硬化及再狹窄。 TGF-万也與適應於傷口修護，中和化抗體至tgF-0 1 經用在多種模式中，用於說明抑制TGF-/5 1傳訊在恢復過 程中經由抑制過度結疤形成而有利於恢復功能，例如，在大 5鼠中和化抗體至TGF-冷1及TGF-点2，經由減少單核細胞 及巨唑細胞之數量以及減少皮膚纖維連結蛋白及膠原沈積， 可減少結疤形成並改進新真皮之細胞構造（Shah M.，J. Ce//.

Scz··，1995, 108, 985-1002)，而且，TGF-0 抗體在兔子中也 可改良角膜傷口 之癒合(Moller-Pedersen T.，CWr. i?a.， 10 1998, 17, 736-747)並在兔子胃潰瘍中加速傷口癒合(Ernst H·，

Gwi，1996, 39, 172-175)，這些數據強烈建議限制tgF-点之 活性有利於許多組織且建議慢性增加TGF-0之任何疾病可 經由抑制smad2及smad3傳訊通道而得利。 TGF- /3也與腹膜黏連相關，Saed G.M·，β/·，坏iw/zd 15 Repair iiegenercm.on, 1999 Nov-Dec，7(6), 504-510,因此， ALK5之抑制劑可有效防止手術後的腹膜及皮下纖維黏連。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TGF-石也與皮膚之光老化相關（見Fisher GJ· Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ.? Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, 20 Archives of Dermatology，138(11): 1462-1470, 2002 Nov·及 Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by topical tretinoin’’，Archives if Dermatological Research，290(3): 137- -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 五、發明說明 144，1998 Mar·)。 因此根據本發明之另一個方面，本發明提供在第一個方 面定義之化合物製備藥劑用於治療或預防經由ALK-5抑制 作用居間影響的疾病或情形之用途。 K 5抑制作用居間影響的疾病或情形較宜選自包括· k〖生月病、急性腎病、傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎 臟病、充血性心臟衰竭、潰瘍（包括糖尿病性潰瘍、慢性潰 瘍、胃潰瘍及十二指腸潰瘍）、閉合障礙、角膜傷害、糖尿 性月病、爻損的神經功能、阿爾茲海默氏症、動脈粥樣硬 10化症、腹膜及皮下黏連、其中纖維化是主要成份之任何疾 病包括但不限於腎纖維化、肺纖維化及肝纖維化例如B型 病毋肝k (HBV)、C型病毒肝炎（hcv)、酒精誘發的肝炎、 血尿、原發膽汁性肝硬變、再狹窄、腹膜後纖維變性、腸系 纖維變性、子宮内膜異位、瘢瘤、癌症、骨功能不正常、發 15炎障礙、皮膚結疤及光老化。 ALK-5抑制作用居間影響的疾病或情形更宜是纖維化， 較宜是腎纖維化。 當然在本文中提到的治療是延伸至預防以及治療建立的 情形。 20 本發明化合物可以結合其他醫療劑用藥，例如用於肝病 之抗病毒劑，或用於腎病之結合ACE抑制劑或血管緊張素 II受體拮抗劑。 本發明化合物可在慣用的給藥量形式下用藥，其係根據 此項技藝中熟知的慣用方法混合本發明化合物與標準的製藥 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24 ) 載劑或稀釋劑而製備，這些步驟包括混合、粒化及壓製或視 需要溶解適當的成份至所要的製劑。 本發明之藥劑組成物可以調製供經由任何途徑用藥，且 包括適合供口服、局部或不經腸道用藥至包括人類的哺乳動 5 物之形式。 該組成物可以調製供經由任何途徑用藥，組成物之形式 可為片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、錠劑、乳膏或液體製劑， 例如口服或無菌不經腸道溶液或懸浮液。 本發明之局部調製物可存在為例如軟膏、乳膏或乳液、 10 眼用軟膏及眼或耳滴劑、浸滲的敷料及氣溶膠，且可含適當 慣用的添加劑例如防腐劑、溶劑使促進藥劑穿透及潤膚劑於 軟膏及乳膏中。 該調製物也可含相容的慣用載劑例如乳膏或軟膏基質及 乙醇或油醇用於乳液，此載劑可存在從約1%至約98%之調 15 製物，更常形成至多約80%之調製物。 用於口服用藥之片劑及膠囊劑可為單位給藥製劑形式， 且可含慣用的賦形劑例如黏著劑例如糖漿、阿拉伯膠、明 膠、山梨糖醇、黃着膠或聚乙烯基吡咯酮；填充劑例如乳 糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘油；片劑潤滑劑 20 例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；分解劑例如馬鈐薯 澱粉；或可接受的溼化劑例如硫酸月桂酯鈉，片劑也可根據 正常製藥實務熟知的方法包衣，口服液體製劑的形式可為例 如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或可存在 為’無水的產品並在使用前用水貨其他合適的媒劑再組成，此 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（25 ) 種液體製劑可含慣用的添加劑，例如懸浮劑例如山梨糖醇、 曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧曱基纖 維素、硬，脂酸鋁膠或氫化可食用的脂肪；乳化劑例如卵磷 脂、單油酸山梨糖酯或阿拉伯膠；非水性媒劑（其可包括可 5 食用的油）例如杏仁油、油基S旨類例如甘油、丙二醇、或乙 醇；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，且如果 需要時可加入慣用的調味劑或染劑。 栓劑可含慣用的栓劑基質例如可可奶油或其他甘油酯。 對於不經腸道用藥，製備流體單位劑量形式是使用化合 10 物及無菌媒劑，以水較佳，決定於媒劑及使用濃度，化合物 可懸浮或溶解在媒劑中，在製備溶液時，化合物可溶解在用 於注射之水中且經無菌過濾後裝入合適的瓶子或瓿内並密 封。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥劑例如局部麻醉劑、防腐劑及缓衝劑適宜溶解在媒劑 ‘15 内，為了增加安定性，化合物裝入瓶子後可冷凍並在減壓下 將水去除，然後將無水冷凍乾燥後的粉末密封至瓶子内且附 帶供應瓶子内含用於注射的水供使用前再組成液體，不經腸 道之懸浮液是以實質上相同的方法製備除了化合物是懸浮在 媒劑中而不是溶解且殺菌無法經由過濾達成，化合物之殺菌 20 可在懸浮至無菌媒劑前先暴露在環氧乙烷，在組成物中適宜 含表面活性劑或溼化劑使促進化合物之均勻分佈。 該組成物可含0.1重量％，較宜10-60重量％之活性物 質，決定於用藥之方法，當組成物含單位劑量時，各單位較 宜含50-500毫克之活性成份，用於成人治療之劑量範圍較 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（26 ) 宜每天從100至3000毫克，例如每天1500毫克，決定於用 藥途徑及頻率，此種劑量相當於每天1.5至50毫克/公斤， 合適的劑量是每天從5至20毫克/公斤。 熟諳此藝者知道式⑴化合物之最適化用量及各劑量間隔 5 可經由被治療情形之本質及程度、用藥之形式、路徑及部 位、以及被治療的特定哺乳動物而決定，且此最適化可經由 慣用的技術測定，熟諳此藝者也可了解最適化治療期也就是 一定天數内每天給予式（I)化合物之劑量數，可經由熟諳此藝 者使用慣用的治療期測定試驗決定。 10 當式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽類在上述劑量範圍 内用藥時，不會有毒性效應產生。 全部出版物，包括但是不限於本說明提到的專利及專利 申請案，併於本文供參考就像各出版物是專一且個別地併於 本文供參考以充分陳述。 15 當然本發明包括下列其他方面，第一個方面敘述之較佳 ,具體實施例延伸至這些其他方面。 i) 一種醫藥組成物，其含本發明化合物及藥學上可接受的 載劑或稀釋劑； ii) 本發明化合物作為藥劑使用； 20 iii) —種在哺乳動物中治療或預防病症之方法，該病症是選 自慢性腎病、急性腎病、傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、 腎臟病、充血性心臟衰竭、潰瘍（包括糖尿病性潰瘍、慢性 潰瘍、胃潰瘍及十二指腸潰瘍）、閉合障礙、角膜傷害、糖 尿性腎病、受損的神經功能、阿爾茲海默氏症、動脈粥樣 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 ) 硬化症、腹膜及皮下黏連、其中纖維化是主要成份之任何 疾病包括但不限於腎纖維化、肺纖維化及肝纖維化[例如B 型病毒肝炎（HBV)、C型病毒肝炎（HCV)]、酒精誘發的肝 炎、血尿、原發膽汁性肝硬變、再狹窄、腹膜後纖維變性、 5 腸系纖維變性、子宮内膜異位、瘢瘤、癌症、骨功能不正 常、發炎障礙、皮膚結疤及光老化，其包括將有效量之本發 明化合物用藥至對此治療有需要之哺乳動物；及 iv)本發明化合物與ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗 劑之組合。 10 根據另一個方面，本發明提供式（I)化合物、其藥學上可 接受之鹽、溶劑化物或衍生物：

(I) 其中 A是S且B是N; 20 X 是 N 或 CH; R1是選自H、Ci_6烷基、C〗_6烯基、CV6烷氧基、鹵基、氰 基、全氟C!_6烷基、全氟C!_6烷氧基、氺115116、-(CH2)nNR5R6-、-0(CH2)n0R7、-0(CH2)nNR5R6-、-CONR5R6-、-C〇(CH2)nNR5R6-、-S02R7、-S02NR5R6- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 ) .-NR5S02R7 A-NR5COR7 ； R2是選自H、CV6烷基、鹵基、CN或全氟Ci6烷基； R3是選自Η或鹵基； R4是選自-NR5R6; 5 r5、r6及r7是獨立地選自Η或（：!·6烷基；或R5及一起 與和其連接之原子形成3、4、5、6或7-員飽和或不飽 和環，其可含一或多個選自N、S或0之雜原子，且其 中該環可再經一或多個選自_基（例如氟、氯、溴）、-CN、-CF3、-OH、-〇CF3、C^6烷基及Cw烷氧基之取 10 代基取代；且 η 是 1-4; 條件是式⑴化合物不是 5-[2_(4_氣苯基）吡咬基]冰吡咬基-1，3-嗔嗤-2-胺； 5-[2-(4·甲氧基苯基）π比淀-4-基]-4-ϋ比咬_2-基-1，3-喧峻-2-15 胺； 5-[2-(4_氣苯基）口比咬-4-基]冰。比咬-2-基-1，3-。塞唾-2-胺； 5-[2-(4-乙基苯基）吡啶-4-基]-4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-胺； 或 5-[2-(4-乙氧基苯基）π比咬-4-基]-4-。比唆-2-基-1，3-。塞σ坐-2-20 胺。 根據再另一個方面，本發明提供式（I)化合物、其藥學上 可接受之鹽、溶劑化物或衍生物： 其中 Α是S且Β是Ν; -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）

200410965 A7 __ B7 五、發明說明（29) x是N或CH;

Rl是選自H、CK6烷基、Cw烯基、Cw烷氧基、鹵基、氰 基、全氟CN6烷基、全氟Cw烷氧基、小115116、-(CH2)nNR5R6-、_〇(CH2)nOR7、-0(CH2)nNR5R6-、-5 c〇NR5R6' -CO(CH2)nNR5R6' -S02R7、-S02NR5R6- 、-nr5so2r7 及-nr5cor7; r2是選自H、Ci-6烷基、鹵基、CN或全氟CN6烷基； r3是選自H或鹵基； r4是選自-NR5R6; 10 R5、R6及R7是獨立地選自Η或Ci_6烷基；或R5及R6—起 與和其連接之原子形成3、4、5、6或7-員飽和或不飽 和環，其可含一或多個選自N、S或0之雜原子，且其 中該環可再經一或多個選自齒基（例如氟、氣、溴）、· CN、-CF3、-OH、-OCF3、Ci_6 烷基及 Ci_6 烷氧基之取 15 代基取代；且 η 是 1_4; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件是當Α是S; Β是Ν; X是N; R1是氫、Cl_6烷基、Cb 6燒氧基、i基、氰基、全氟Ck烷基或全氟Ci_6烷氧基； R2是氫、烷基、鹵基、氰基或全氟Cw烷基；且r3是 20 氫或鹵基；則R4不是NH2。 [實施方式] 下列非限制性實例是用於說明本發明。

Binap 2,2’-雙(二苯膦基)-1，1’_聯萘基 -31- 200410965 Α7 Β7 五、發明說明（30) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2C12 二氯甲烷 DMF 二甲基甲醯胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMSO 二甲亞砥 EDCI 1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 醋酸乙酯 Et20 乙醚 EtOH 乙醇 Et3N 三乙胺 Fmoc-NCS 氟甲基羰基異硫氰酸酯 HOBT 羥基苯並三唑 MeOH 甲醇 NaH 氫化納 NaHC03 碳酸氫鈉 NaHMDS 雙（三甲矽烷基）胺基鈉 NH4C1 氯化銨 Na2S04 硫酸鈉 Pd2(dba)3 參（二亞苄基丙酮）二鈀(0) Pd(PPh3)4 肆（三苯基膦）鈀（0) THF 四氫呋喃 中間物1 : 1 -甲基-4-經基甲基-味。坐

在1·曱基-咪唑-4-羧酸（11.4克，90毫莫耳）於THF (500 -32- 200410965 A7 B7 五、發明說明（Μ) 耄升）在o°c之懸浮液中，逐滴加入氫化銘裡（在thf之1莫 耳濃度溶液，117毫升，117毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌 過夜後在50°C攪拌1小時，然後加入水(3毫升）及Na2S04, 並在矽藻土上過濾所得的沈澱物，在減壓下將過遽液濃縮， 5 得到標題化合物之固體（8克，78.95%); 4 NMR (300 MHz， CDC13, ppm) 5 :7.25 (s，1H)，6.7 (s，1H)，5.25 (m，1H)，4·4 (s， 2H)，3.45 (s，3H)。 中間物2 : 1-甲篡-4-氣甲某-咪唑驂 10

、N〆 I

'Cl • HCI 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在中間物1 (5克，44·64毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）在 〇°C之溶液中，逐滴加入亞硫醯氣（50亳升）並將混合物在室 溫攪拌過夜後在迴流攪拌3小時，然後在減壓下濃縮，在努 留物中加入乙醚並將所得的沈澱物過濾並乾燥，得到標題A 合物之棕色固體（4 克，53.81%); 4 NMR (300 MHz, d6-DMSO, ppm) 5 :9.25 (s，1H)，7.8 (s，1H)，4.95 (s，2H)，3·9 (s， 3H)。 中間物3 . 1 -乙基-4-(4->臭笨基）-六盖1 ^比g井 χγ8Γ 在1-乙基苯基-六氫吡4(18克，95毫莫耳）於乙醇 (600毫升）在冰浴冷卻的溶液中逐滴加入溴（5.1毫升，99毫 -33-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ) 莫耳），將混合物在室溫攪拌2小時後倒入水中，經由加入 1當量濃度氫氧化鈉之溶液使溶液成為鹼性，用CH2C12萃 取後，將有機層經由Na2S04乾燥並在減壓下濃縮，將殘留 物在矽膠上用CH2Cl2/MeOH(9/l)流洗經由層析法純化，得 5 到標題化合物之固體（21克，82.4%); [APCI MS] m/z 270 (MH+)。 中間物4 · 4_漠苯基_嗎福咐 iT : 10 將4-苯基-嗎福啉（18克，110.4毫莫耳)根據中間物3 之敘述反應，從異丙醚結晶後得到標題化合物之白色固體 (15 克，56.13%);熔點 126-128°C。 中間物5 : 4-(2-(吡咯啶-1-基V乙氣基碘笨

在4-碘-酚（6克，27.3毫莫耳）於丙酮（200毫升）之溶液 中加入碳酸鉋（22.2克，68.4毫莫耳）及N-(2-氣乙基）-吡咯 20 啶鹽酸鹽（7克，41毫莫耳）並將混合物在迴流加熱4小時後 倒入水中，用CH2C12萃取後，將有機層經由Na2S04乾燥並 在減壓下濃縮，得到標題化合物之紅色油（8克，92.53%); NMR (300 MHz, CDC13, ppm) δ :7.5 (d? 2H)? 6.65 (d? 2H)? 4 (t，2H)，2·8 (t，2H)，2·55 (m，4H)，1.75 (m，4H)。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 Β7 五、發明說明（33 土·.間物 6 : 1-乙基-4-「4-(4丄4,5,5-四甲某-1 '2-二口寻 苯基1-六氧吡_ JOr1 在中間物3(3克，11毫莫耳）於二哼烷（1〇〇亳升）之溶 液中加入4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二哼硼烷（ι·8毫升，12毫莫 耳）、二氯雙（三苯基膦）鈀(II) (0.392克，0.57毫莫耳）、三乙 10胺（4.65毫升，33毫莫耳），並將混合物在迴流加熱12小時 後倒入水中，用CHWl2萃取後，將有機層經乾燥 並在減壓下濃縮，將殘留物在矽膠上用CH2Cl2/Me〇H0/l) 流洗經由層析法純化，得到標題化合物之棕色油其放置後結 晶化（2 克，55.48%);熔點 13(M34°C。 15 土: 4-『4-(4,4,5,5-四^1，3,2-二咩硼烷_2_某）笼篡^ 嗎福咁

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物4 (15克，62毫莫耳）及4,4,5,5-四曱基-1，3,2-一。亏獨烧（9· 8宅升，68爱莫耳）根據中間物6之钦述反應， 得到標題化合物之固體（15克，83.74%);熔點114-116°C。 土·間物8 : 口比p各咬-1-基\广氧基1-4-「4·4ίι5,5-四甲基- -35- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200410965 A7 B7 五、發明說明（34 ) 二咩硼烷-2-某1-笨

5 將中間物5(8克，25.24毫莫耳）及4,4,5,5，四甲基-1,3,2-_ϋ亏棚烧(4宅升，27·6宅莫耳）根據中間物6之敛述反 應，得到標題化合物之固體（8克，99.99%);炼點160-164 t。 10 : 1-「胺基羰基甲氧基1-4-『4,4,5,5-四甲基-1丄2-二口导 硼烷-H1-黎

15 〇 在4-[4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二口号硼烷-2-基]酚（5克， 22.7毫莫耳）於丙酮（go毫升）之溶液中加入碳酸铯（丨ο」？ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克，32毫莫耳）及溴乙醯胺（4.39克，32毫莫耳）並將混合物 在70°C加熱3小時，然後在減壓下濃縮，在殘留物中加入 20 水並用CHKl2萃取，將有機層經由Na2S04乾燥並濃縮，用 異丙趟碾製，得到標題化合物之固體（4克，63.54%);熔點 166-168〇C 0 土間物10 : }二L(l-甲某-咪唑-4-基V甲基氧基1-4-[~4·4·5.5-四甲 U.?3，2-二ρ等蝴惊▲ ·2-其 > 禾 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200410965 A7 B7 五、發明說明（35 5 將4_[4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二口寻硼烷-2-基]-酚（1克， 4·54毫莫耳）及中間物2 (1.88克，11.4毫莫耳）根據中間物9 之敘述反應，在矽膠上層析（CH2Cl2/MeOH，95:5)後得到標題 化合物之淡黃色油（0.5克，35%); 4 NMR (300 MHz， CDC13, ppm) 5 :7.6 (d，2H)，7·3 (s，1H)，6·8 (m，3H)，4·9 (s， 10 2Η)，3·5 (s，3Η)，1·2 (s，12Η) 〇 中間物11」1-「(嗎福咁-4-基）羰基甲基氧基1-4-「4,4,5,5-四甲 某-1,3,2-二咩硼烷-2-某1-1 15 在4-[4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二哼硼烷基]-酚（6.6克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30毫莫耳）於CHsCN之溶液中加入碳酸鉀（12.42克，90毫 莫耳）及（氣乙醯基)-嗎福啉（4.89克，30毫莫耳）並將混合物 20 在迴流下加熱3小時，然後在減壓下濃縮，在殘留物中加入 水並用醋酸乙醋萃取，將有機層經由Na2SG4乾燥並濃縮， 用己烧礙製，得到標題化合物之灰色固體（9.5克，91%);炫 點 112°C ; [APCI MS] m/z 348 (MH+)。 中間物12 :队「(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二口琴棚枚-2-基）-笨 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 __ B7 五、發明說明（36) 嗎福生

5 ) 〇 在4-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二啐硼烷-2-基)-苯甲酸（5 克，2〇，15毫莫耳）於ch2C12/DMF(50毫升/5毫升）之溶液中 加入嗎福咁(2.1毫升，24.2毫莫耳）、HOBT (3.3克，24.2 爱莫耳）、EDCI (4.65克，24.2毫莫耳）及三乙胺（4.2毫升， 10 30.2亳莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌3天，加入水並用

Ci^Cl2萃取產物，將有機層經由Na2S〇4乾燥並在減壓下濃 縮，用異丙醚碾製，得到標題化合物之白色固體（4.21克， 66%); 4 NMR (300 MHz，CDC13, ppm) (5 :7.8 (d，2H)，7.4 (d， 2H)，3·7 (m，4H)，3·55 (m，2H)，3.35 (m，2H)，1.3 (s，12H)。 15 土~^〇1^4-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3.2-二喵硼烷-2-基）-^四 基V芊醢脸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二。号硼烷·2-基>苯甲酸(7〇16 克，0·28莫耳）中加入SOCh (2體積）並將反應混合物在迴 流下攪拌2小時，蒸發後，將殘留物在曱苯中稀釋並倒入四 氫-吼喃-4-基胺（34.34克，0.339莫耳）及三乙胺（79毫升， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） " ---- 200410965 A7 A7 B7 五、發明說明（37 ) 0.57莫耳）在CH2C12之溶液，將反應混合物在室溫攪拌2天 候加入水(490毫升），得到沈澱物，將其過濾並用醋酸乙酯 清洗，使用CH2Cl2/Me〇H(95:5)經由快速層析法純化後，得 到標題化合物之固體（17·02克，18%); iHNMR (400 MHz， 5 CDC13, ppm) 5 :7.85 (d，2H)，7·72 (d，2H)，5.98 (m，1H)，4·20 (s，1H)，3.99 (m，2H)，3.35 (t，2H)，2.01 (d，2H)，1.57 (m，2H)， 1.35 (s，12H)。 i間物 14 : 1-乙某-4-「(4-(4_4-5·5-四曱基-1,3.2-二咩硼烷-2-基)-苯基）羰基1-六氫外 10

將4-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2-二崎棚烧-2-基）-苯曱酸（8.24 15 克，33.22毫莫耳）及N-乙基六氫。比π井（5.1毫升，39.87毫莫 耳）根據中間物12之敘述反應，在矽膠上層析（CH2C12/ MeOH，95:5)後得到標題化合物之淡黃色油並結晶化（9 64 克，84%); [APCI MS] m/z 345 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土: ‘溴芏基）-4-甲基-批啶

將2-溴-4-曱基吡啶（10克，58.14毫莫耳）溶解在甲笨 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（38) (100亳升）並在N2下加入肆（三苯基膦）鈀（〇) (5莫耳％，3.36 克）並脫氣，缓慢加入碳酸鈉水溶液(2莫耳濃度，2當量）並 擾拌1〇分鐘，逐滴加入4·漠苯基蝴酸(Lancaster，14克，1.2 當量）在乙醇（2〇毫升）之溶液並將混合物在迴流下加熱過夜 5 並倒入水中，用CH^Cl2萃取後，將有機層經由Na2S04乾燥 並在減壓下濃縮，將所得的殘留物在矽膠上層析（CH2C12/環 己烷，6:4然後8:2然後CHzCl2)，從戊烷結晶後，得到標題 化合物之黃色晶體（6·3克，43·7%); iNMRpOOMHz， CDC13, ppm) 5 :8.5 (d，1H)，7·83 (d，2H)，7.56 (d，2H)，7.5 (s， 10 1H)，7.05 (m，1H)，2.4 (s，3H)。 中間物16 : 2止4-(嗎福咁-4-基1苯基1-4-曱某-π比啶

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物15 (2.66克，10.72毫莫耳）於甲苯（5〇差升）之 溶液中加入嗎福啉（1.12毫升，L2當量，12.9毫莫耳）、 Pd2(dba)3 (0.49 克，〇·〇5 當量，〇·53 毫莫耳）、binap (1 克， 0.15當量，1.6¾莫耳）及第二丁醇鉀（1.44克，1.4當量，15 20 毫莫耳）並將混合物在迴流下加熱2小時後倒入水中，用 CH2C12萃取後，將有機層經由Na2S04乾燥並在減壓下濃 縮，將所得的殘留物在矽膠上層析（CH2Cl2/MeOH梯度從 99:1至95:5)，得到標題化合物之黃色固體（2.6克， 95.43%); lU NMR (300 MHz, CDC13, ppm) <5 :8.5 (d, 1H), -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39) 7.95 (d，2H)，7·5 (s，1H)，7 (m，3H)，3.9 (m，4H)，3.3 (m，4H)， 2·4 (s，3H) 〇 中間物17 : 嗎福咁-4-基）苯基）-吡啶-4-基1-1-吡 咬-2-基-乙網

10 ^ 在中間物16 (2.6克，10.24毫莫耳）於無水THF (100毫 升）在氬氣壓下之溶液中逐滴加入雙（三甲矽烷基）胺基鈉（1 莫耳濃度於THF中，22.52毫升，2.2當量，22.53毫莫 耳），將溶液在室溫攪拌0.5小時，然後逐滴加入皮考啉酸 15 乙酯（1.66毫升，1.2當量，12.3毫莫耳）於無水THF (20毫 升）之溶液並將混合物在室溫下攪拌4小時，在減壓下將溶 劑蒸發，用異丙醚使固體沈澱，將棕色固體溶解在飽和的 NH4C1溶液並將水層用CH2C12萃取，將有機層經由硫酸鈉 乾燥並在減壓下濃縮後留下殘留物，將殘留物在矽膠上層析 20 (CH2C12然後CH2Cl2/MeOH梯度從99:1至97:3),得到標題 化合物之橙色油（1.42 克，38.64%); 4 NMR (300 MHz， CDC13, ppm)心8.7 (d，1H)，8.55 (d，1H)，8.05 (d，1H)，7.9 (d， 2H)，7.8 (m，1H)，7.5 (m，1H)，7.15 (m，1H)，6.95 (m，3H)， 4.55 (s，2H)，3.85 (m，4H)，3.2 (m，4H)。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 中間物18 : 2-f2-溴j比啶-4-基Μ-吡啶-2-基-乙酮

5 在2-溴-4-曱基吡啶（27克）於無水THF (270毫升）之溶 液溶中加入皮考啉酸乙酯（28.5克），將所得的混合物在氬氣 壓下冷卻至-78°C並在-78°C逐滴加入雙（三曱矽烷基）胺基 鈉（1莫耳濃度於THF中，345毫升），使所得的反應混合物 到達室溫且隨後攪拌過夜，在減壓下將溶劑蒸發並將固體殘 10 留物用Et20碾製，過濾並用Et20清洗，然後將固體用飽和 的NH4C1溶液稀釋並將水層用醋酸乙酯萃取，將有機層經 由硫酸鈉乾燥並濃縮，將所得的橙色粉末用戊烷清洗，得到 標題化合物之黃色固體（33.97克）；熔點111.2^。 中間物19 · 2-Γ2->臭-口比咬-4-基1· 1-(6-曱基-口比咬-2-乙 15 酮

在2-溴-4-甲基吡啶（5克，29毫莫耳）於無水THF (70 20 毫升）之溶液溶中，在-30°C及氮氣壓下逐滴加入2莫耳濃度 於THF中之雙（三甲矽烷基）胺基鈉（32毫升，2.2當量）， 將混合物在-30°C攪拌1小時，然後加入6-曱基皮考咁酸曱 酯（4.82克，32.3毫莫耳，1.1當量），將反應混合物在室溫 攪拌過夜，加入Et20，將沈澱的固體過濾並用Et20清洗， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 Β7 五、發明說明（41) 然後將固體用飽和的NH4C1溶液處理並將水層用EtOAc萃 取，將有機層經由Na2S04乾燥並濃縮，將所得的橙色粉末 用戊烷清洗，得到標題化合物之黃色固體（5.84克，70%); [APCI MS] m/z 292 (MH+) 〇 5 中間物20 : 2矸2-(4-(曱磺醯基）笨基吡啶-4-某1-1-(6-甲某 °比 - 2 - -乙嗣

在中間物19 (2克，6.87毫莫耳）於〇ΜΕ (80毫升）之溶 液溶中加入4-(曱磺醯基)-苯基硼酸(2·ι克，10·31毫莫耳）、 肆（三苯基膦）鈀(〇)(〇.4克，〇·35亳莫耳）、Na2C〇3 (2莫耳濃 度溶液，22毫升）並將混合物在迴流加熱過夜後倒入水中，

15用CHKl2萃取，將有機層經由Na2S〇4乾燥並在減壓下濃 縮，將殘留物在矽膠上用CH2CVMe〇H(95:5)流洗經由層析 法純化，得到標題化合物之黃色油克，43·73%); [ApCI MS] m/z 367 (MH+) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土土~(4-乙基六氫°比0井小基V茉基口比咬-4-20 基曱某批嘧-2-基乙酮

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將中間物19 (2克，6.9毫莫耳）及4-(曱酯基）-苯基硼酸 (1.9克，10.4毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，得到標題 化合物之橙色油其放置後結晶（1.2克，50.5%); [APCIMS] m/z 347 (MH+) 〇 五、發明說明（42) 將中間物19 (0.6克，2毫莫耳）及中間物6 (0.76克， 2.4毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，得到標題化合物之 黃色固體（0.5 克，62.8%); [APCIMS]m/z 387 (MH+)。 中間物22 · 2-『2-(4-(嗎福咐-4-基》)-笨基)_ 口比-4-羞^ 1 _ 1-(6-5 曱基p比唆-2 -基）-乙酬

10 將中間物19 (1.4克，4.8毫莫耳）及中間物7 (1.8克， 6.2毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，得到標題化合物之 黃色油（1·2 克，66.9%); [APCIMS]m/z 374 (MH+)。 中間物23 : 2-f2-(4-(甲酯基）-笨基V吡啶-4-基1-1-(6-曱基 15 吡啶-2-基乙酮 20 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43 ) 中間物24 : 2-「2-(4-(甲醯基苯基）-吡啶-4-基1-M6-甲基 17比唆-2-基）-乙酮

將中間物19(1克，3.4毫莫耳）及4-(甲醯基）-苯基硼酸 (0.78克，5.16毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，得到標 10 題化合物之橙色油（1克，92.1%); [APCI MS] m/z 317 (MH+)。 中間物25 : 曱氧基笨基)-吡啶-4-基1-M6-甲基吡 啶-2-基）-乙酮

將中間物19(1克，3.4毫莫耳)及4-曱氧基苯基硼酸 20 (0.63克，4毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，得到標題化 合物之黃色油（0.3 克，27.45%); [APCIMS]in/z319 (MH+) 〇 中間物26 : 2-「2-(4-(三氟曱氣基茉某V吡啶-4-某1-1V6-甲 基ΰ比口定-2 -基)-乙嗣 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 )

5 將中間物19(2克，7毫莫耳）及4-三氟曱氧基苯基硼酸 (1.55克，7.7毫莫耳片艮據中間物20之敘述反應，得到標題 化合物之黃色粉末（1.6克，62.58%);熔點76-78°C。 中間物27 ·· 2-「2-(4-(2-(吡咯啶-1-基）乙氣基）笨基吡啶-4-10 基Ί-Μ6-曱基吡啶-2-基V乙酮

將中間物19(1克，3.4毫莫耳）及中間物8(1.2克，3.8 毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，.得到標題化合物之黃色 油（0.3 克，21.8%); [APCIMS]m/z 402 (MH+)。 中間物28 : 2-f2-(4-(胺基羰基曱基氣基）笨基吡啶-4-基1-20 M6-曱基吡啶-2-基乙酮

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45 ) 將中間物19(2克，6.9毫莫耳）及中間物9(2.1克，7.6 毫莫耳）根據令間物20之敘述反應，得到標題化合物之棕色 粉末（1·2 克，48.37%);熔點 144-146°C。 中間物29 : 2-「2-(4-Π-曱基-咪唑-4-基）笨基吡啶-4-基1-1-5 (6-甲基吡啶-2·•基乙酮

將中間物19 (0.357克，1.22毫莫耳）及中間物10 (0.5 克，1.59毫莫耳）根據中間物20之敘述反應，得到標題化合 物之黃色油（0.15 克，30%); [APCIMS]m/z 399 (MH+)。 中間物 30 · 2-「2-(4-(竣基）本- 口比- 4 - 曱p 比 15 啶-2-基乙酮

在中間物23 (1.2克，3.47毫莫耳）於MeOH (100毫升） 之溶液中加入氫氧化鈉（1當量濃度溶液，5毫升，5.2毫莫 耳）並將混合物在迴流下加熱48小時，冷卻後，加入1當量 濃度HC1 (5毫升），將沈澱物過濾並乾燥，得到標題化合物 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（46) 之橙色固體（〇·8 克，69.5%); [APCIMS]m/z 333 (MH+)。 中間物31 : 嗎福咁-4-基）羰基苯基吡啶-4-基1- 1 - (6 -甲基口比淀-2 _基）-乙嗣

在中間物30 (0.8克，2·41毫莫耳）於CH2C12 (50毫升） 10 之溶液中加入嗎福啉（0.32毫升，3.61亳莫耳）、HOBT (0.49 克，3·61毫莫耳）、EDCI(0.63克，3.61毫莫耳）、三乙胺 (0.84毫升，6毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌24小時後倒入 水中，用CH2C12萃取後，將有機層經由Na2S04乾燥並在減 壓下濃縮，將殘留物在矽膠上用CH2Cl2/MeOH(90:10)流洗 15 經由層析法純化，得到標題化合物之橙色油（0.8克， 85.35%); [APCI MS] m/z 390 (MH+)。 中間物32 : 2-彳四氫吡喃-4-基胺基羰基笨基1-吡 咬-4-基）-1-(6-甲基口比咬-2-基）乙酮 〇

將中間物30 (1克，3毫莫耳）及4-胺基-四氫吡喃（340 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 ) 毫克，3.3毫莫耳）根據中間物31之敘述反應，在矽膠上用 CH2Cl2/MeOH，9(λ· 10)層析後，得到標題化合物之黃色油（0.3 克，24%); lR NMR (300 MHz, CDC13? ppm) 5 :8.58 (d? 1H)5 7.98 (m，2H)，7.8 (m，3H)，7.66 (m，2H)，7.29 (m，1H)，7.19 (m， 5 1H)，6.01 (m，1H)，4.57 (s，2H)，4.15 (m, 1H)，3.93 (m，2H)， 3.48 (m，2H)，2.6 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 中严曰 1 斗匆 33 · 1 _ (6 -曱基^比淀-2 -基）-乙嗣

在中間物24 (1克，3.2毫莫耳）於CH2C12 (100毫升）之 溶液中加入嗎福咁（0.36克，4.1毫莫耳）及三乙醯基硼氫化 15 鈉（0.88克，4.1毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌3小時後倒 入飽和的NaHC03溶液中，用CH2C12萃取後，將有機層經 由Na2S04乾燥並在減壓下濃縮，得到標題化合物之黃色油 (1.1 克，89.82%); [APCIMS]m/z 388 (MHV, 中間物34 : f(2-(4-乙磺醯基笨基V吡啶-4-基K笨基胺基 20 曱基Ί-磷酸二笨酯

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 Β7 五、發明說明（48) 在2-氯-吼啶_4_醛（1克，7.06毫莫耳）於DME (50毫升) 之>谷液中加入4-(乙續醯基）-苯基棚酸（1.97克，9.18毫莫 耳）、肆（三苯基膦）鈀（0)(0·816克，0·7毫莫耳）、Na2C〇3(2 莫耳濃度溶液，7毫升）並將混合物在迴流加熱過夜後倒入 5水中，用CHKl2萃取，將有機層經由Na2S04乾燥並在減壓 下濃縮，將殘留物在矽膠上用CH2C〗2/Me〇H(99/1h^洗經由 層析法純化，得到2-(4-乙磺醯基苯基)-吡啶醛之黃色油 (1 ·94克，98 />)，在2-(4-乙石黃酿基苯基)-cr比咬_4-酸*(1.94 克，7.06毫莫耳）於ipr〇H之溶液溶中加入苯胺（〇·772毫 10升，8·47毫莫耳）及磷酸二苯酯（1.91毫升，9.9毫莫耳）並將 此合物在室溫攪拌is小時後在減壓下濃縮，在殘留物中加 入水並用CHWl2萃取，將有機層經由Na2S04乾燥並濃縮， 在矽膠上層析（CHei2)後得到標題化合物之黃色油（1·45克， 35.13%); [APCI MS] m/z 585 (ΜΗ+)。 15 土_間物35 · 乙確醯基笨基比喷某甲某~ 0比咬-2-基乙綱

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物34 (1.45克，2.48宅莫耳）於THF/iPrOH之溶 液中加入6-甲基吡啶醛（0·251克，2〇7毫莫耳）及碳酸铯 (1·35克，4·14毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌18小時後用 碳酸氫鈉溶液中和化，在減壓下濃縮後，在殘留物中加入水 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（49) 並用CH2C12萃取，將有機層經由Na2S〇4乾燥並濃縮，在石夕 膠上層析（CH2Cl2/MeOH，99··1)，得到標題化合物之黃色油 (0.321 克，34.02%); [APCI MS] m/z 381 (ΜΗ+)。 中間物36 : 2-溴-N-曱氧基-N-曱基-4-批淀酿吃 C ΟΜβ 在2-溴咬魏酸(23.5克，116毫莫耳）於CH2C12 (600毫升）之懸浮液中在氮氣壓下加入HOBT (17.3克，128 10 毫莫耳）、EDCI (24.5克，128毫莫耳）、三乙胺（46.85克， 464毫莫耳）及N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（17.02克，175毫莫 耳），將反應混合物在室溫攪拌3小時後分配在水及CH2C12 中，將有機層經由Na2S04乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得 到標題化合物之白色固體（17克，59.64%); [APCI MS] m/z 15 246 (MH+)。 中間物37 · 1 -「2->臭-p比咬-4-基1-2 -「6-甲基-17比咬-2-基V乙 里

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在氮氣壓下將2,6-二曱基吡啶(4.28克，40毫莫耳）溶销 於無水THF (100毫升）並將溶液冷卻至-3〇°c，在-30°C加入 在己烧中的2.5莫耳濃度正丁基經（16亳升，40毫莫耳），然 後將混合物在環境溫度下攪拌15小時後冷卻至-30至-40 -51- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公爱） 200410965 A7 B7 五、發明説明（5〇) ，在-40°c加入中間物36(4·9克，20毫莫耳）於無水thf (20毫开）之;谷液並將反應擾拌2小時，加入飽和的氣化錄水 溶液並將混合物用EtOAc萃取，將有機層經由Na2S〇4乾 燥，過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在石夕膠上層析 5 (匸]^2(：12/]\/1€〇11，99/1),得到標題化合物之黃色固體（3.42 克，58%);溶點 126°C，[APCI MS] m/z 292 (MH+)。 土過邊38_二2-(6-甲基吡啶-2-基茉某）-吡嘧-4- 基Ί-乙酮

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物37 (0.582克，2毫莫耳）於DME (30亳升)/水 (15亳升）混合物之溶液中加入4-氯-笨基硼酸(〇·4〇5克，2.6 15毫莫耳）、肆（三苯基膦）鈀（0) (0.06克，亳莫耳）及碳酸鈉溶 液(2莫耳濃度，4毫升），將反應混合物加熱30分鐘後倒入 水中，用CHAh萃取後，將有機層經由Na2S04乾燥，在減 壓下濃縮，得到標題化合物之固體（0.415克，64.44%);熔 點 94°C，[APCI MS] m/z 323 (MH+)。

20 甲基吡啶-2-基三氟甲氮I茉基V 乙酮

本紙張尺度適用中國國家標準(^幻八4規格（21〇x297公釐） 200410965 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5!) 將中間物37 (0.582克，2毫莫耳）及4-4-三氟甲氧基-苯 基硼酸(0.533克，2.6毫莫耳）根據中間物38之敘述反應， 得到標題化合物之固體（〇·72克，96.77%);熔點60°C， [APCI MS] m/z 373 (MH+)。 5 中間物40 : 2-(6-曱基吡啶-2-基嗎福咁-4-基）羱 基）笨基吡啶-4-基1-乙酮

將中間物37 (1克，3.43毫莫耳）及中間物12 (1.2克， 3.78毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，得到標題化合物之 黃色固體（1·25 克，90.71%);熔點 106°C, [APCIMS]m/z 15 402 (MH+)。 中間物41 : 2-(6-曱基吡啶-2-基Vl-「2-(4-ai-乙基-六氫吡 口井-4-基）罗炭基）苯基）_口比咬_4 -基乙嗣

將中間物37(1克，3.43毫莫耳）及中間物14(1.28克， 3.78毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，得到標題化合物之 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（52 ) 黃色固體（0.95 克，64.59%);熔點 9〇°C，[APCIMS]m/z 429 (MH+)。 中―隨.42 U-甲基^比啶-2-某）]-「2-(4屮四j.吡嚙_4_基） 胺基羰基）笨基吡啶-4-基1-乙酮

10 將中間物37 (1克，3.43亳莫耳）及中間物13 (ι·25克， 3.78毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，得到標題化合物之

黃色固體（1·4 克，98.17%);熔點 210°C，[APCIMS]m/z 416 (ΜΗ V 土_Μ_物43 · 2-(6-曱基ΰ比咬-2-基Vl-|"2-(4-(嗎福啡-4-某V苯 15 基)-吡唆-4-某1-Γ」酿1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I 將中間物37(1克，3·43毫莫耳）及中間物7根據中間物 38之敘述反應，得到標題化合物之黃色固體（1.2克， 84%);熔點 U4X：，[APCIMS]m/z 374 (MH+)。 土間·_物44J 2彳6-曱基吡啶-2-基口比咯咭 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 Α7 Β7 五、發明說明（53 ) 乙氣基）-苯基）-吡啶-4-基1-乙酮

將中間物37(1克，3.43毫莫耳）及中間物8(1.2克， 3.78毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，在矽膠上層析 (CH2Cl2/MeOH，90:10)，得到標題化合物之黃色油（0.8克， 10 58%); [APCI MS] m/z 402 (MH+)。 中間物45 : 2-(6-甲基吡啶-2-基胺基羰基曱基氧 基）·苯基）· 口比淀_4-基1 _乙晒

〇 將中間物37(1克，3.43毫莫耳）及中間物9(0.93克， 4.12毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，得到標題化合物之 20 黃色固體（1.2 克，96%);熔點 168°C，[APCI MS] m/z 362 (MH+)。 中間物46 : 2-(6-曱基吡啶-2-基嗎福咁-4-基）羱 基曱基氧基笨基口比<-4-基1_乙酮 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 Β7 五、發明說明（54 )

將中間物37(1克，3.43毫莫耳）及中間物11 (1.45克， 4.12毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，在矽膠上層析 (CH2Cl2/MeOH，98:2)，得到標題化合物之黃色膠體（1克， 67.52%); [APCI MS] m/z 432 (MH+)。 10 中間物47 : 2-(6-甲基吡啶-2-基曱醯基笨基V吡啶-4-基1-乙酮

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物37 (2克，7毫莫耳）及4-甲醯基苯基硼酸（1.34 克，9毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，得到標題化合物 之黃色固體（2.1 克，96.69%);點 118°C，[APCIMS]m/z 20 317 (MH+)。 中間物48 ·· 2-(6-曱基吡啶-2-基）嗎福咁-4-基）曱 基笨基吡啶-4-基1-乙酮 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（^)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

在中間物47 (0.984克，3毫莫耳）於ι，2-二氯乙烷(4〇毫 升）之溶液中加入嗎福唯（〇·34克，3·9毫莫耳）、三乙醯氧基 硼氫化納（〇·826克，3.9亳莫耳）及醋酸(0.216克，3.6毫莫 10耳*)並將混合物在室溫攪拌3小時後倒入水中，用CH2C12萃 取後，將有機層經由Na2S04乾燥並在減壓下濃縮，得到標 題化合物之油（1.1 克，91%); [ApciMS]m/z 388 (MH+)。 一中.1物49 : 2-(6-甲基也啶某νι_「2·(4·α吡咯啶基）_笨 基）-口比唆-4-基）-乙銅 0 將中間物47(0.7克，2.2毫莫耳）及咄咯啶（〇·2〇3克， 2·8宅莫耳）根據中間物48之敘述反應，在石夕膠上層析 (CHaCL/MeOH, 90· 10)，付到標題化合物之黃色膠體（〇 5 克，60.84%); [APCI MS] m/z 372 (MH+)。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（56) 中間物50 ·· 2-(6-甲基吡啶-2-基二曱胺基）曱基 苯基）-口比淀-4-基-乙嗣

將中間物47(0.7克，2.2毫莫耳）及二曱胺（在THF之2 莫耳濃度溶液，1.4毫升，2.86毫莫耳）根據中間物48之敘 10 述反應，在矽膠上層析（CH2Cl2/MeOH，9/1)，得到標題化合 物之黃色膠體（〇·4 克，52.34%); [APCIMS]m/z346 (MH+) 〇 中間物51 : 2-(6-曱基吡啶-2-基）嗎福咁-4-基）曱 基)-笨基)_口比_4_基> 1 -乙嗣 15

在6-甲基吡啶（2·79克，30毫莫耳）於無水THF (20毫 20 升）在氮氣壓下冷卻至-80°C之溶液中逐滴加入NaHMDS (1 莫耳濃度溶液/THF，36毫升，36毫莫耳）並將混合物在-80 °C攪拌1小時，逐滴加入中間物36(7.35克，30毫莫耳）於 無水THF (10毫升）之溶液並將混合物在室溫攪拌過夜，然 後在減壓下濃維，在殘留物中加入己烷並將所得的沈澱物過 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ) 濾，然後將固體用飽和的氯化銨溶液稀釋並將水層用醋酸乙 酯萃取，將有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮，在矽膠上層析 (CH2Cl2/MeOH，98:2)，得到標題化合物之黃色固體（4.1克， 49.34%);熔點 96〇C。 5 中間物52 : 吡啶-2-基）-142-(4-((四氫吡喃-4-基）胺基羰 基）_苯基）-口比_ 4 - -乙嗣

將中間物51 (0.95克，3.43毫莫耳）及中間物13 (1.25 克，3.78毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，在矽膠上層析 (CH2Cl2/MeOH，97:3)，得到標題化合物之黃色固體（0.8克， 15 58.17%); [APCI MS] m/z 402 (MH+)。 中間物53 : 2-(吡啶-2-基嗎福咁-4-基笨基吡 -4_ 1 -乙 51¾

將中間物51 (0·95克，3.43毫莫耳）及中間物7(1.11 克，3.78毫莫耳）根據中間物38之敘述反應，在矽膠上層析 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（58)

(CI^Ch/MeOH，96:4)，得到標題化合物之黃色固體（〇 6克 48.73%); [APCI MS] m/z 360 (MH+)〇 中間物54 :固體支撑的5-(2->臭-4-1，3-噻唑-2-胺

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 10 步驟1 ··將Rink Argopore樹脂（12克，0.58亳莫耳/克取代） 放入肽容器並用CH^l2 (3x100毫升）清洗，然後將樹脂 用在DMF中的20%六氫吼咬（3x40毫升）處理1〇分鐘 用DMF(3xl00毫升）及CH2C12(3x100毫升）清洗後，將 樹脂用在CfihCl2中的Fmoc-NCS (0·2莫耳濃度）（17〇毫 15 升）在室溫下處理1小時，將樹脂用DMF(3xl〇〇毫升） EtOH (3x100毫升）及CH2C12 (3x100毫升）清洗且隨後與 在DMF中的20%六氫吡啶（3x40毫升）攪拌， (3x100毫升）及cHzCl2 (3x100毫升）清洗後，得到連結 在樹脂之硫脲。 20步驟2 :在中間物18(8.5克，29亳莫耳)於二σ寻烷（145毫 升）之溶液中，在氬氣壓下加入聚合物支撐的吡σ定鑌全 >臭化物（1 · 8笔莫耳/克，16克），將懸浮液在氬氣壓及室溫下 搖動過夜，經由過濾將樹脂去除並用二σ号烧（25毫升）清 洗，知到2-漠-2-(2-溴-4』比°定基)小(2_π比咬基）乙_，其 -60- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）一"''——一-箱 ------ 計 線

200410965 A7 _ B7

五、發明說明GO 不再純化，以在二17号烧中的溶液在下一個步驟中使用。 步驟3 :將從步驟1之產物與在二畤烷之2-溴-2-(2-溴-4-吡啶基吡啶基）乙酮（0.18莫耳濃度）（175毫升) 在室溫及氬氣壓下攪拌4小時，進行與2-溴-2-(2-溴-4-5 吡啶基)-H2_吡啶基）乙酮（〇·18莫耳濃度於二哼烷中， 175毫升）之第二次暴露，將樹脂用DMF (3x100毫升）、 EtOH (3xl〇〇毫升）及CH2C12 (3x100毫升）清洗，在氮氣 流中乾燥過夜，將2毫克所得的樹脂用在CH2C12之 20%TFA溶液解離，得到標題化合物並用LC-MS鑑定 10 (純度>96%); [APCI MS] m/z 333、335、336 (MH+)。 中間物55 里體支撐的5彳2-溴-4-吡啶基）-4-(6-甲基-2-吡 啶基嗟唑-2-胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於中間物54之方式從中間物19開始製備中間物 20 55，完成步驟3後，將2毫克所得的樹脂用在CH2C12之 20%TFA溶液解離，得到標題化合物並用l〇MS鑑定 (純度>96%); [APCI ms] m/z 347/349/350 (MH+)。 實例一U 5二嗎福咁_4-基）茉基忉比啶-4-基丨-4彳吡啶-2-基1,3-嗔吟-2-胺 - 61- 本紙張尺度適用令國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（6〇)

〇0 在中間物17 (0·4克，1·11毫莫耳）於CH2C12 (20毫升） 之溶液中加入聚合物支撐的σ比咬i翁全漠化物（Fluka，0.62 克，1當量，1.11毫莫耳）並將懸浮液搖動50分鐘，經由過 10 濾將樹脂去除，將過濾液直接添加至硫脲（0.25克，3當 量，3.331亳莫耳）並將樹脂用乙醇清洗數次，將過濾液在 迴流下加熱過夜，使其冷卻至室溫並濃縮，將殘留物用 NaOH水溶液鹼化，萃取至CH2C12，將有機層用水清 洗，經由Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮，在矽膠上層 15 析（CH2Cl2/MeOH，95:5然後90:10)並從醋酸乙酯結晶， 得到標題化合物之乳色晶體（108毫克，23.35%);熔點 246〇C , [APCI MS] m/z 416 MH+。 例 實 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基 讎 4 T—基苯基醯確 曱 甲

胺| I -2I

本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 20Q410965 A7 B7 五、發明說明（61) 在中間物20 (1」克，3毫莫耳）於〇12〇12(1〇〇毫升）之 溶液中加入聚合物支撐的吡啶鏘全溴化物（3克）並將懸浮 液搖動3小時，經由過濾將樹脂去除，將過濾液直接添加至 硫脲(0·3克，3.9亳莫耳）並將樹脂用乙醇清洗數次，將過 5濾液在迴流下加熱4小時，使其冷卻並濃縮，將殘留物 用NaOH水溶液鹼化，萃取至CH2C12並將此項用水清 洗，將有機層經由NajO4乾燥，並在減壓下濃縮，在 矽膠上層析（(^2(：12/]^011，90:10)並用勿烷碾製，得到 標題化合物之固體（0·9克，71%);熔點236-238°C，計 10 算C21H18N402S2的TOFMSES+實際質量：理論值 423.0949 (MH+)，實驗值 423.0945 (MH+)。 貫例3 · 5-{2-f4-(4-乙基六氮口比口井-1 -基）苯基1p比唆-4-基}-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物21 (0.5克，1.3毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，從EtOH結晶後得到標題化合物之晶體（0.16克，

20 27/1%);炼點 230-232°C，計算 C26H28N6S 的 TOF MS ES+實際質量：理論值457.2174 (MH+)，實驗值 457.2213 _+)。 實例4 : 5-丨2-「4-(嗎福咁-4-基）笨基比啶-4-某}-4-(6-甲基 口比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-胺 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（62 )

5 將中間物22 (1.2克，3·2毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，從MeOH結晶後得到標題化合物之乳色晶體（400毫 克，28.98%);熔點 250-252°C，計算 C24H23N5OS 的 TOF MS ES+實際質量：理論值430.1701 (MH+)，實驗 值 430.1698 (MH+)。 10 實例5 : 5-丨嗎福啉-4-基）羰基）笨基1吼啶-4-基丨-4-(6-甲基吡啶-2-基>1,3-噻唑-2-胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將中間物31 (0.8克，2毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，從乙腈結晶後得到標題化合物之乳色晶體(300毫 克，32%);熔點 158-160°C，計算[LCTof] [ΜΗ勹實際質量：理論值458.1651 20 (ΜΗ+)，實驗值 458.1602; -4.9 ppm。 實例6 : 5-丨2-「4-((四氫吡喃-4-基V胺基羰基）茉基忉比啶-4-基}-4-(6-甲某< a定-2-基1,3-喧嗤-2-胺 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（63

將中間物32 (0.3克，0.72毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，用戊烷碾製後得到標題化合物之乳色晶體（0·14克， 41.12%);熔點 230-232°C，[APCIMS]m/z 472 (MH+)。 實例7 : 5-{2-「4-((嗎福咁-4-某）甲基）茉基比啶-4-基i-4-(6-甲基吡啶-2-某VL3-噻唑-2-胺 10

tl· 錦· 將中間物33 (1.1克，2.54毫莫耳）根據實例1之敘述反 15 應，從EtOH結晶後得到標題化合物之乳色晶體（0.2克， 15.9%);熔點 19(M92°C，計算 C25H25N5OS 的 TOF MS ES+實際質量：理論值443.1860 (MH+)，實驗值 443.1800 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例8 ·· 5-丨2-「4-甲氧基茉某1吡啶-4-基丨-4-(6二甲基吡啶-2-20 基）-1,3-噻唑-2-胺

•65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（64) 將中間物25 (0.3克，0.94毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，從乙月月結晶後得到標題化合物之乳色晶體（〇 · 11克， 31.18%);熔點 188-190°C，[APCIMS]m/z 375 (MH+)。 實三氟甲氡基笨基1 口比啶-4-某曱基金 唆-2-基V 1,3“窠吨-2-脸 10 15

將中間物26(1.6克，4.3毫莫耳)根據實例1之敘述反 應，用異丙醚碾製後得到標題化合物之白色固體（1.2 克，65.19%);熔點 222-224°C，[APCIMS]m/z429 (MH+)。 實例_10 : 5-丨2-f4-(胺某羰基甲基氧基策某1吡啶-4-基丨-4-(6-曱基吡啶-2-某VL3-噻唑-2-胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

NH, X ί—J

Xr 將中間物28(1.2克，3·3毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，從乙腈結晶後得到標題化合物之黃色晶體（〇·2克， 14.43%);熔點 152-154。。，[APCI MS] m/z 418 (MHV貫例11 · 5-{2-f4-(2-(口比口各唆-1-基V乙氧某苯基1 口比咬-4· 基）-4-(6-甲基吡啶-2-某VL3-噻唑_2_脸 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（《

Ο 將中間物27 (0.3克，0.75毫莫耳）根據實例1之敘述反 應，用戊烷碾製後得到標題化合物之乳色晶體（0.11克， 32.17%);熔點 176-178°C, [APCIMS]m/z 458 (MH+)。 實例12 : 5-(2-「4-ΓΠ-甲某-唑岫-4-篡V甲某氩某V茉基1吡 啶-4-基丨-4-(6-甲某吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-胺 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物29(0.15克，0.37毫莫耳）根據實例1之敘述 15 反應，用異丙醚碾製後得到標題化合物之黃色固體（0.03 毫克，17.5%);熔點 226-228°C,計算 C25H22N6OS 的 TOF MS ES+實際質量：理論值455.1654 (MH+)，實驗 值 454.1600 (MH+)。 實例13 : 4-「2-(4-氩笨某V比啶-4-基1-5-Γ6-甲基吡啶-2-基1-20 1，3-噻唑-2-胺

-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（66) 在中間物38 (0.322克，1毫莫耳）於THF (1()毫升）之灰 液中加入聚合物支撐的吡啶鑌全溴化物（〇66克，丨毫莫 耳）並將懸浮在室溫液搖動3小時，經由過濾將樹脂去除， 將過遽液直接添加至硫脲(0.152克，2亳莫耳）並將樹脂用 5乙醇清洗數次，將過濾液在迴流下加熱3小時，使其冷 卻並濃縮，將水添加至殘留物，將所得的沈澱物過濾並 乾無，仗Et〇H結晶，得到標題化合物之白色晶體 (0.154 克，40.74%)·,熔點 222°C，計算 〇2。1115(：11^5的 TOF MS ES+實際質量：理論值379.0784 (MH+)，實驗 10 值 379.0772 (MH+)。 貫例14 ·· 4-f2-(4-三氣曱氧基笨基）ρ比咬-4-基1-5-『6-甲某pbh 咬-2-基1-1 ·3-口塞口坐-2-胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物39 (0.372克，1毫莫耳）根據實例13之敘述反 應，從EtOH結晶後得到標題化合物之白色晶體（〇.17 20 克，39.72%);熔點 232°C，計算 C21H15F3N4OS 的 TOF MS ES+實際質量··理論值429.0997 (MH+)，實驗值 429.0958 (MH+) 〇 f例15 : 乙磺醯基）茉基）吡啶-4-基1-5-Γ6-甲其叫 嘧-2-某1-1.3-噻唑-2-胺 -68- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67 )

5 將中間物35 (0.321克，0.84毫莫耳）根據實例13之敘 述反應，用CH2C12碾製後得到標題化合物之白色固體 (0.015 克，4.1%);熔點 219°C，計算 C22H20N4O2S2 的 T〇F MS ES+實際質量：理論值437.1106 (MH+)，實驗 值 437.1096 (MH+)。 10 實{歹1J 16 · 4-「2-(4-((四鼠口比口南-4-；^l)-胺基夢炭基）笨基）^比-4_ 基"Ι-5-Γ6-曱基吡啶-2-基Ί-1，3-噻唑-2-胺

應，從EtOH結晶後得到標題化合物之晶體（0.202克， 22.25%);溶點 283°C，計算 C26H25N502S 的 TOF MS ES+實際質量：理論值472.1807 (MH+)，實驗值 472.1815 (MH+)。 20 貫例17 · 4_f2-(4-((嗎福咐-4-基>)夢炭基）笨基)p比咬-4-基-5_ 「6-曱基吡啶-2-基M，3-噻唑-2-胺

-69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（68 ) 將中間物40 (0_6克，1.5毫莫耳）根據實例13之敘述反 應，從EtOH結晶後得到標題化合物之黃色晶體（0.265 克，38.66%);熔點 246°C，計算 C25H23N502S 的丁OF MS ES+實際質量：理論值458.1651 (MH+)，實驗值 5 458.1610 (MH+) ° 實例18 : 4-f2-(4-((l-乙基-六氫吡畊-4-基）羰基）笨基杪比啶-4_基1_5_「6_甲基口比0定-2-基1 _ 1，3_口塞口坐_2_胺

將中間物41 (CL428克，1毫莫耳）根據實例13之敘述反 應，從EtOH結晶後得到標題化合物之黃色晶體（0.2 克，41.32%);熔點 224°C，計算 C27H28N6OS 的 T0F 15 MS ES+實際質量：理論值485.2123 (MH+)，實驗值

485.2128 (MHV 實例19 : 4-「2-(4-((嗎福咁-4-基）曱基）笨基V比啶-4-基1-5-F6-曱基吡啶-2-基1-1,3-噻唑-2-胺

將中間物48 (0.58克，1.5毫莫耳）根據實例13之敘述 反應，從EtOH結晶後得到標題化合物之黃色晶體（0.33 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（69 ) 克，50%);熔點 236°(：，計算（：251125；^5〇8的丁〇?]\43 ES+實際質量：理論值444·1858 (ΜΗ+)，實驗值 444.1862 (ΜΗ+)。 實例20 ·· 4-『2-(4-(嗎福咁-4-基）笨基）批啶-4-基V5-「6-甲基 5 口比咬-2 -基1 -1，3 - 口基口坐-2 _胺

經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 10 將中間物43 (0.379克，1毫莫耳）根據實例13之敘述反 應，從乙腈結晶後得到標題化合物之黃色晶體（0 · 14 8 克，34%);熔點 246°C，計算 C24H23N5OS 的 TOFMS ES+實際質量··理論值430.1701 (MH+)，實驗值 430.1648 (MH+) 〇 15 實例21 : 4-「2-(4-(2彳吡咯啶-1-基乙氣基）茉基）吡啶-4-基1-5-「6-曱基吡啶-2-某1-1,3-噻唑-2-胺

將中間物44(0.4克，1毫莫耳）根據實例13之敘述反 應，從醋酸乙酯結晶後得到標題化合物之白色晶體 (0.225 克，49.36%);熔點 150°C，計算 C26H27N5OS 的 TOF MS ES+實際質量：理論值458.2014 (MH+)，實驗 -71- _________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（70 ) 值 458.1963 (MH+)。 實例22 : 4-『2-(4-(胺基羰基曱基氣基）笨基V比啶-4-基1-5- 「θ 一甲 | 口比 t 一 2 -11 一 1，3 嶋 口坐 一 2 霸 $

將中間物45 (0.542克，1.5毫莫耳）根據實例13之敘述 反應，從EtOH結晶後得到標題化合物之黃色晶體（0.14 10 克，22.36%);熔點 191°c，計算 C22H19N5〇2S 的 T0F MS ES+實際質量：理論值418.1338 (MH+)，實驗值 418.1289 (MH+)。 實例23 : 4-『2-(4-((嗎福咁-4-基)羰基曱基氣基）笨基比啶-4-基曱基吡啶-2-基1-K3-噻唑-2-胺 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物46 (0.431克，1毫莫耳）根據實例13之敘述反 20 應，從甲苯結晶後得到標題化合物之白色晶體（0.26克， 53.39%);熔點 172°C，計算 C26H25N5〇3S 的 TOF MS ES+實際質量··理論值488.1756 (MH+)，實驗值. 488.1700 (MH+) 〇 實例24 : 442-(4-((吡咯啶-1-基）曱基）笨基V比啶-4-基1-5- -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 _ B7 五、發明說明（71) 『6-甲基p比宜^碁士 1,3-唉衅_2_賒

將中間物49 (0·5克，1.35毫莫耳）根據實例13之敘述 反應，從EtOH結晶後得到標題化合物之晶體（〇194 克，33.71%);熔點2〇〇。〇，計算（：2511251^58的丁0?1^ ES+實際質量：理論值428.1909 (MH+)，實驗值 10 428.1861 (MH+) 〇 實例H 二曱胺某）甲基）笨基）吡啶-4-基1-5-「6- 曱基pbb咬-2-基1-匕3-唉嗤-2-胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物50 (0.4克，1.16毫莫耳）根據實例13之敘述 反應，從EtOH結晶後得到標題化合物之晶體（0.176 克，37.86%);熔點 210T：，計算 C23H23N5S 的 TOFMS 2〇 ES+實際質量：理論值4〇2·Π52 (MH+)，實驗值 402.1707 (ΜΗ+)。 實例26 : 442-(4-((四氫吡喃-4-基）胺基羰基）笨基V比咬-4-基1-5-卜比咬-2-基1-1,3-喧嗤-2-胺 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（72 )

將中間物52 (0.4克，1.16毫莫耳）根據實例13之敘述 5 反應，從EtOH結晶後得到標題化合物之黃色晶體(0.395 克，43.32%);熔點 268°C，計算 C25H23N502S 的 T0F MS ES+實際質量：理論值458.1651 (MH+)，實驗值 458.1637 (MH+) 〇 實例27 · 4-「2-(4-(嗎福咐-4-基）笨基）。比唆-4-基l-5-卜比淀- 10 2-基 1-1，3-噻唑-2-胺 ·,； d

計 15 將中間物53 (0.6克，1.67毫莫耳）根據實例13之敘述 反應，從EtOH結晶後得到標題化合物之黃色晶體（0.179 克，25.81%);熔點 276°C，計算 C23H21N5OS 的丁OF MS ES+實際質量··理論值416.1545 (MH+)，實驗值 416.1504 (MH+) 〇 20 實例28至30 步驟1 :將支撐在樹脂上的中間物54 (1克）秤重並放入肽容 器，然後加入4-曱醯基苯基硼酸（870毫克，5.8毫莫耳， 10當量）、Pd(PPh3)4(0.134克，0.16毫莫耳，0.2當量）及碳 酸鈉（615毫克，5.8毫莫耳，2莫耳濃度）並懸浮在甲苯 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) /EtOH(8:2，20毫升），將反應容器用氬氣沖提5分鐘，並 將混合物在90°C攪拌16小時，將樹脂用DMF (3x10毫 升）、水（3x10 毫升）、EtOH(3xlO 毫升）及 CH2C12(3x10 毫升）清洗。 5 步驟2 :將從步驟1之產物與NHR5R6 (5.8毫莫耳，10 當量）在原甲酸三曱酯（5.4毫升）之溶液放入肽容器，然 後加入氰基硼氫化鈉在THF之溶液（0.2莫耳濃度，5.4 毫升）及醋酸（110微升），將反應容器用氬氣沖提5分鐘， 並將混合物在60°C攪拌16小時，將樹脂用DMF (3x10毫 10 升）、EtOH (3x10毫升）及CH2C12 (3x10毫升）清洗，在樹 脂中加入在CH2C12中的20% TFA溶液並在減壓下將溶 劑去除，經由HPLC層析法（水/乙腈梯度）純化殘留物， 得到列在表1之式（Id’)產物，也就是通式（I)化合物其中 A 是 S，B 是 N，R2 及 R3 是氫且 R1 是-CH2NR5R6。 15

實例 R5 R6 物理數據 28 Η 異丙基 [APCI MS] m/z 402 MH+ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200410965 A7 ΒΊ 五、發明說明（74 ) 29 -(CH2)4- 計算C24H23N5S的丁OF MS ES+實際質 量：理論值414.1752 (MH+),實驗值 414.1766 (MH+)。 30 Η 異丙基 計算C24H23N5S的TOF MS ES+實際質 量：理論值414.1752 (MH+),實驗值 414.1749 (MH+)。 f例31至ϋ 步驟1 :將支撐在樹脂上的中間物54或中間物55(1克）秤 重並放入肽容器，然後加入4-羥基苯基硼酸（800毫克， 5.8 毫莫耳，1〇 當量）、Pd(PPh3)4(0.134 克，0.16 毫莫耳， 5 0.2當量）及碳酸鈉（615毫克，5.8毫莫耳，2莫耳濃度）並懸 浮在甲苯/EtOH (8:2，20毫升），將反應容器用氬氣沖提5 分鐘，並將混合物在90°C攪拌16小時，將樹脂用DMF (3x10毫升）、水（3x10毫升）、EtOH (3x10毫升）及 CH2C12 (3x10 毫升)清洗。 10 步驟2 :將從步驟1之產物與R-C1 (5·8毫莫尊，10當 量）在DMSO (10毫升）之溶液放入肽容器，然後加入碳 酸鉀（802毫克，5.8毫莫耳）在DMSO (5毫开）之溶液， 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 15 將反應容器用氬氣沖提5分鐘，並將混合物在9〇°C授摔16 小時，將樹脂用DMF(3xlO毫升）、EtOH(3xl〇毫升）及 CH2C12 (3x10毫升）清洗，在樹脂中加入在CHfU中的 20%TFA溶液並在減壓下將溶劑去除，經由HPld# 法（水/乙腈梯度）純化殘留物，得到列在表2之式 物，也就是通式（I)化合物其中A是S，B是R3是 -76- 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（75 ) 氫，R4是NH2且R1是OR。 nh2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 實 R R2 從支撐在 物理數據 例 樹脂上的 中間物 31 甲 55 計算 C25H21N502S 的丁OF MS 〇 丨 基 ES+實際質量：理論值456.1494 (MH+)，實驗值 456.1457 (MH+) 〇 32 Η 54 計算 C25H21N502S 的 TOF MS <rCH3 ES+實際質量：理論值456.1494 H^C ~^ (MH+)，實驗值 456.1454 (MH+)。 33 甲 55 計算 C26H25N503S 的 TOF MS 基 ES+實際質量：理論值488.1756 (MH+)，實驗值 488.1792 (MH+)。 34 Η 54 計算 C25H23N503S 的 TOF MS -77-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（76

CT ES+實際質量：理論值474.1600 (MH+),實驗值 474.1552 (MH+) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例35至46 步驟1 ·將支撑在樹脂上的中間物55 (1克）种重並放入狀谷 器，然後加入4-甲酯基笨基硼酸（ι·〇5克，5.8毫莫尊， 10當量）、Pd(PPh3)4(0.134克，〇16毫莫耳，〇 2當量）及碳 5 酸鈉（0.615克，5.8毫莫耳，2莫耳濃度）並懸浮在甲苯 /EtOH(8:2, 20毫升），將反應容器用氬氣沖提5分鐘，益 將混合物在90°C攪拌16小時，將樹脂用DMF (3xl〇毫 升）、水（3x10 毫升）、Et〇H(3xl〇 毫升）及 CH2Cl2(3xl0 宅升）清洗，然後將樹脂添加至在二4烧（10毫开）之氧 10 氧化鈉溶液(2莫耳濃度），將反應混合物在50°C撲样16 小時，將樹脂用DMF(3xl〇毫升）、EtOH(3xlO毫升）及 CH2C12 (3x10 毫升）清洗。 . < 1〇 步驟2 :將從步驟1之產物與NHR5R (5.8毫莫界， 當量）在DMF (5毫升）之溶液放入肽容器，然後加入 15 Η0ΒΤ(1·18 克，8·7 毫莫耳，15 當耋）及 EDCI(1.36 毫^器 8·7毫莫耳，15當量）在DMF(5毫升）之溶液，將反應众樹 用氬氣沖提5分鐘，並將混合物在攪拌16小時’： 脂用 DMF (3x10 毫升）、EtOH (3xl〇 毫升）及 CH2Cl2 (3x10毫升）清洗，在樹脂中加入在cH2Cl2中的2〇1 20 TFA溶液並在減壓下將溶劑去除，嫁由HPLC層柝處 (水/乙腈梯度）純化殘留物，得到列在表3之式（Ie ) -78- ____ ______---- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 A7 B7 五、發明說明（7〇 物，也就是通式（I)化合物其中A是S，B是N，R2是甲 基，R3是氫且R1是-CONR5R6。 nh2

表3 實例 R6R5NCO- 物理數據 35 广人 計算 C27H28N6OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值485.2123 (MH+)，實驗值 485.2123 (MH+)。 36 〇 計算 C27H30N6OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值487.2280 (MH+)，實驗值 487.2267 (MH+)。 37 一—〇 …] 'r人， ch3 計算 C28H30N6OS 的丁OF MS ES+ 實際質量：理論值499.2280 (MH+)，實驗值 499.2277 (MH+)。 38 人 Η 計算 C27H28N6OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值485.2123 (MH+)，實驗值 485.2094 (MH+)。 39 5 丨 人丨 計算 C25H25N5〇2S 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值460.1807 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 X 297公釐）

200410965 A7 B7 五、發明說明（78 (MH+)，實驗值 460· 1810 (MH+) 40 ,CH, H3C、 計算 C27H3〇N6OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值487.2280 (MH+)，實驗值 487.2260 (MH+)。 41 CH, :h3c〆

計算 C25H25N502S 的 TOF MS ES + 實際質量：理論值460.1807 (MH+)，實驗值 460.1799 (MH+)。 42

計算 C26H25N502S 的 TOF MS ESh 實際質量：理論值472.1807 (MH+)，實驗值 472.1798 (MH+)。 〇 43 h3c〆 計算 C24H23N502S 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值466.1651 (MH+)，實驗值 466.1633 (MH+)。 44 人 計算 C25H22N6OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值455.1654 (MH+)，實驗值 455.1626 (MH+)。 45

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 h3c·

生物學 計算 C28H29N5OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值484.2171 (MH+)，實驗值 484.2133 (MH+)。 計算 C27H27N5OS 的 TOF MS ES+ 實際質量：理論值470.2014 (MH+)，實驗值 470.1964 (MH+)。 使用下列測試法評估本發明化合物之生物活性： -80-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410965 A7 B7 五、發明說明（79) 測試法1 (細胞轉錄測試法） 本發明化合物抑制TGF-点傳訊之能力可例如使用 下列試管内測試法證明。 在連接至螢光素酶（螢火蟲）受體基因穩定轉染PAI-5 1啟動子（已知的一種強烈TGF-召回應啟動子）之HepG2 細胞進行此測試法，根據其在暴露至TGF-沒的細胞中 抑制螢光素酶之能力選擇化合物，此外，將細胞轉染第 二種螢光素酶(Renilla)基因，其不受TGF-卢回應啟動子 驅動且作為毒性控制使用。 10 使用多重滴下（nmltidrop)裝置，在96槽微量培養皿 接種，穩定轉染的細胞系濃度是在每槽200微升含血清 的介質中有35000個細胞，將這些培養皿放入培養器 内0 經18至24小時後（第2天），開始細胞培養步驟， 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 15 將細胞與TGF_y3及候選化合物在50毫微莫耳濃度至 10微莫耳濃度之濃度範圍内（最終濃度是DMSO 1%)培 養，在測試中使用的TGF-泠（rhTGFyS -1)之最終濃度是 1毫微克/毫升，使細胞與候選化合物培養15_30分鐘後 加入TGF-Θ，測試反應之最終體積是15〇微升，各槽 20只含一種候選化合物並監視其在PAI-1啟動子之效應。 使用第11及12欄作為對照組，第u欄含8個槽 其中細胞在TGF-/3存在下且無候選化合物存在下培 養，使用第11攔測定，參考TGF-沒誘發的螢火蟲螢光 素爲值’並與在測試槽測量的值(定量抑二比【先在

200410965 Α7 Β7 五、發明說明（8〇) 槽A12至D12中，細胞在不含TGF-万之介質中培養， 從這些位置所得的螢火蟲螢光素酶值代表’基底值螢火 蟲螢光素酶活性’，在槽E12至H12中，細胞在TGF-点 及一種細胞毒性化合物之500微莫耳濃度CPO (環戊 5 酮，Sigma)存在下培養，經由降低螢火蟲及海紫羅藍 (renilla)之螢光素酶活性而顯示毒性（約50°/❶在第11欄 所得的值）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經12至18小時後（第3天），開始螢光素酶定量步 驟，使用從 Dual Luciferase Assay Kit (Promega)得到的 10 試劑進行下列反應，經由加入10微升被動溶解緩衝液 (Promega)將細胞清洗並溶解，攪拌（15至30分鐘）後， 在雙注射器螢光計(BMG Iumistar)中讀取培養基之螢光 素酶活性，對於此目的，依序注射50微升螢光素酶測 試試劑及50微升’Stop & Klo’緩衝液以定量兩種螢光素 15 酶之活性，使用適當的軟體處理並分析從測量所得的數 據，在槽All至H11 (第11攔，只有TGF_召）得到的平 均螢光素酶活性值視為代表100%且在槽A12至D12 (在只有介質的槽）得到的值是基底值（〇%)，對於每一個 測試的化合物，建立濃度回應曲線並從圖形測定ic5〇 20 值。 測試法2 (ALK5螢光極彳h測試法、 拼合至螢光色素之激酶抑制劑化合物可作為螢光配 體用於監視其他化合物之ATP競爭性結合而得到激 酶，測量經由釋出結合配體至溶液造成的平面極光之去 -82- 士鉍技卩亦：岛田士彌撕玄·»淮/ia故八你、 200410965 A7 B7 五、發明說明（81) 5 ο 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 極化作用增加，作為極化/重偏光性值，此實驗方案詳 細說明鹼性蕊香紅綠色標示的配體用於使用再重組的 GST_ALK5(殘基198-503)測試法之用途。 測試法緩衝液成份：62·5毫莫耳濃度Hepes pH 7.5 (Sigma H-4034)、1 毫莫耳濃度 DTT (Sigma D_0632)、 12.5毫莫耳濃度MgCl2 (SigmaM-9272)、1·25毫莫耳濃 度 CHAPS (Sigma C-3023)。 實驗方案：將固體化合物儲備液溶解在100% DMSO使濃度為1毫莫耳濃度並轉移至聚丙烯培養孤 (Costar #3365) U底的96槽第1欄之A-Η排而製成化合 物培養皿，將化合物從培養皿至第n攔依序稀釋（3倍 於100°/〇 DMS0)而得到各測試化合物之u種濃度，第 12攔只含DMS0，使用Rapidplate™-96從各槽轉移1 微升樣本至未經處理的培養皿（Costar #3792) U-底的黑 色96-槽内而產生測試培養皿。 將ALK5添加至含上述成份及1毫微莫耳濃度驗性 淡香紅綠色彳示不的配體之測試缓衝液，使最終ALK5濃 度疋10宅微莫耳濃度以酶活性部位滴定為基準，將酶/ 配體試劑（39微升）添加至先前製備的測試培養狐之各槽 内，將對照組化合物（1微升）添加至第12攔之E-Η排用 於低對照組值，在LJL Acquest螢光讀取儀(M〇lecular Devices，序號AQ1048)分別在485毫微米、53〇毫微米 及505 ¾微米之激發、放射及二色性渡器下立即讀取培 養皿，經由Acquest讀取儀計算各槽之螢光極化作用， -83- 200410965 A7 B7 五、發明說明（82 ) 隨後輸入曲線套用軟體用於建立濃度回應曲線，相對 於高對照組（1微升DMSO於12襴之A-D排）及低對照 組（1微升對照組化合物於12欄之E-Η排）測定正常化的 回應，然後計算各化合物之IC5G值。 5 使用上述測試法，本發明之全部實驗顯示顯示 ALK5受體調節劑活性(IC50值範圍是1至300毫微莫耳 濃度）及TGF-万細胞活性(IC50值範圍是0.001至10微 莫耳濃度）。 5 -{2_[4-(4-乙基六風11比1:7井-1 -基）苯基]u比咬-4-基}-4_ 10 (6-甲基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-胺（實例3)顯示14毫微莫 耳濃度之ALK5受體調節劑活性及29毫微莫耳濃度之 TGF-冷細胞活性。 442-(4-((二曱胺基）曱基）苯基）吡啶-4-基]-5-[6-曱基 吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-胺（實例25)顯示29毫微莫耳濃 15 度之ALK5受體調節劑活性及31毫微莫耳濃度之TGF-召細胞活性。 [圖示簡單說明] 無 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 田

Claims (1)

1. A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410965 六、申請專利範圍 1.一種式（I)之化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑化物 或衍生物： R4

   (I) 其中 10 A是S且B是N，或A是N且B是S; X是N或CH; R1是選自氫、Cl_6烧基、Cl-6稀基、Cl-6烧氧基、鹵 基、氰基、全氟烧基、全氟Ci-6烧氧基、-NR5R6、-(CH2)nNR5R6-、-0(CH2)n0R7、-0(CH2)n-15 Het、-0(CH2)nNR5R6-、-C0NR5R6'- CO(CH2)nNR5R6-、-S02R7、-S02NR5R6' -NR5S02R7、-NR5COR7 及-0(CH2)nC0NR5R6 ; R2是氫、CN6烷基、鹵基、氰基或全氟Cw烷基； R3是氫或鹵基； 20 R4 是-NH2; 在此 R5及R6是獨立地選自氫；Het;視需要經Cw烷基或經 視需要經Het、烷氧基、氰基或-NRaRb(其中Ra及 Rb可相同或不同且是氫或CN6烷基，或Ra及Rb — -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

   200410965 Αδ B8 C8 D8 /、、申睛專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 起與和其連接之氮原子形成4、5或6-員飽和環）取 代之C!·6烷基取代之C：3·6環烷基；或R5及R6 一起 與和其連接之氮原子形成3、4、5、6或7-員飽和 或不飽和環，其可含一或多個選自N、s或〇之雜 原子，且其中該環可再經一或多個選自鹵基（例如 氟、氯、溴）、氰基、-CF3、經基、-〇cf3、c16燒 基及Ci_6烧氧基之取代基取代； R7是氫或（^6烷基； Het是5或6-員C-連接的雜環基，其可以是飽和、不飽 和或芳族，其可含一或多個選自N、s或〇之雜原 子且其可經Cw烷基取代；且 μ η 是 1-4; 條件是式（I)化合物不是 5-[2-(4-氣苯基）吡啶-4-基]-4-吡啶-2-基-l，3-喀唾_2•胺· 5_[2-(4_曱氧基苯基）σ比咬基]比咬-2-基-1,3-嗔唾2 胺； 5-[2-(4-氟苯基）吡啶-4-基]-4-吡啶-2-基-1，3-噻唾胺· 5-[2-(4-乙基苯基）吡啶-4-基]-4-吡啶-2-基-ΐ，3-噻唆_2· 胺；或 5-[2-(4-乙氧基苯基）σ比咬-4-基]-4-σ比咬-2-基-1，3-嗔唆_2 胺。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，條件是當八是 S; Β是Ν; X是N; R1是氫、Cw烷基、C】·,烷氧基 鹵基、氰基、全氟Ci-6烧基或全氟Ck烧氧基；r2是 計 -86 -