TW200403234A - Aryl- and heteroarylcarbonylpiperazines and their use for the treatment of benign and malignant oncoses - Google Patents

Description

200403234 (1) 狄、發明說明 【發明所屬之技術領域】 於未來數年內，腫瘤病和腫瘤相關的死亡預期會有全 世界性地巨幅增加。於200 1年，全世界有約一千萬人罹患 癌症且有超過6百萬人因此病而死亡。腫瘤的發展爲植物 界、動物界和人類中較高生物體的根本疾病。一般公認的 多步驟癌症產生模型假設因爲個別細胞內許多突變的累積 @果，細胞的增殖與分化行爲會被修改到最後，通過良性 過渡階段，而達到遷移（metastasis )的惡性狀態。在術 語癌症或腫瘤幕後，本身隱藏著超過2 0 0種不同個別疾病 之臨床描述。腫瘤病可能以良性或惡性方式進行。最重要 的腫瘤爲肺、乳房、胃、子宮頸、前列腺、頭頸、大腸、 小腸、肝和血液系統。就過程，預後和治療彳T爲等而言， 會有大幅差異。有超過9 0%已確認的病例都關聯於固體腫 瘤’其特別是在後期階段或在遷移中，都難以治療或不能 治療。腫瘤控制的三支柱仍然爲外科切除，照射及化療。 雖有大幅進展，但仍然不可能開發出可促成在廣佈的固體 腫瘤中存活期的顯著延長或甚至於完全痊癒之醫藥品。所 以，發明出新穎醫藥品以控制癌症係有意義之舉。 本發明係有關新穎經芳基和雜芳基-取代的六氫毗畊 基羰基類及彼等的同系物，彼等的製備及作爲醫藥之應用 ，特別是用以治療人類和哺乳動物的良性和惡性腫瘤者。 (2) (2)200403234 例如，於Zentaris AG公司的專利說明書WO 2002 008 1 94，WO 2002 008 192 和 WO 2002 008 1 90 中述及具有 抗癌症產生性質的經取代和未經取代吖啶-、D奎啉-或吡 I淀-簾基六氫吡哄類。 於專利說明書D E 1 ] 0 2 7 4 7和U S 3 8 4 3 6 5 7中，述及具有 鎭痙性或具有抗菌性和殺真菌性的荞衍生物。其中則未提 及或推測有腫瘤作用。 文獻中有述及二苯并咐喃（X a n t h e n e )衍生物作爲鎭 痙藥（US 2 7 424 7 2)和抗潰瘍藥（US 3284449)。其中未 述及或推測有腫瘤作用。於文獻中有提及前述物質類型的 哮啉（c i η η ο 1 i n e )衍生物爲具有不同生物學性質者，例如 作爲抗炎藥（J· Mea. Chem. 1966，9，664)或具有 CNS 活性者(A . Stanczak e t a 1. P h a r m a z i e 1 9 9 7，5 2 1，91-9 7; U S 3 2 9 9 0 7 0 )。其中未提及或推測有腫瘤作用。 F. 〇\11-〇等在？8 1-1”3(：〇，19 8 1，3 6(6) ，400-41 1 中述 及異喧啉衍生物及彼等作爲局部麻醉劑之用途。再者，前 述構造類型的異D奎琳也用爲退熱劑、抗節律不齊藥、和鎭 靜劑（DE 28113 12，DE 2 8 1 8 423 )。其中未提及或推測有 腫瘤活性。 專利說明書 US 4 0 0 1 2 3 7 和 A. Carenzi et al. ATznelniittel Forsch 1 9 8 9，39，642 有述及異哼唑和異噻 唑類作爲強效性抗高血壓藥。此外，也有述及異噚唑類作 (3) 200403234 藥（DE 2 0 6 5 4 3 0 )，毒蕈鹼受體拮抗劑（Η . g . S t r i e g e 1 e t al. European J. of Med. Chem. ]995，30，839)，具有抗 菌性（A . P a e e t a 1 . B i o r g . M e d . C h e m . L e 11. ] 9 9 9，] 8， 2 67 9 )。其中未提及或推測有腫瘤活性。

W 文獻中有提及吡唑類爲具有抗炎與催眠性質的化合物 (S. S υ g i υ r a et al· J. Med. Che m. 1 9 7 7，20，80)，爲解 焦慮樂（J. K. Chakrabarti et al. J. Med. Chem. 1989，32 ，25 7 3)，具有抗菌性（G. Palazzino et al. Farmaco Ed. Sci· 1 9 8 6，41，5 66 )，爲大麻醇受體拮抗劑（R. Lau et a ] · J · Med. Che m . 1 9 99，42，7 6 9; R · P e r t w e e e t a ]. E u r . J · Pharma col. 1 996，2 9 6，169)，爲 a -腎上腺素受體拮 抗齊 lj ( G. E r m a n d i et al. Farmaco Ed. Sci. 1 9 9 8，53，519 )，爲組織胺H3拮抗劑（WO 2 0 03 0044 8 0 )，爲因子xa 抑制齊ί ( WO 0 1 / 1 9 7 9 8 )，爲靜鎭劑和止痛藥（ΕΡ 1006 110)，爲膽鹼酯酶抑制齊!j ( WO 9 8/3 9000 )及爲CRF受體 拮抗劑（u S 9 7 2 0 8 3 5 )等之化合物。其中未提及或推測有 腫瘤作用。 【發明內容】 頃令人δ牙異地發現來自包括方基-和雜芳基-取代六氯 吡畊羰基芳族化合物的組合中之新穎化合物適合用來製備 醫藥品且彼等特別適用於治療良性和惡性腫瘤。根據此方 面，於本申請案中聲明來自通式I芳基-和雜芳基-取代六 氫吡畊基羰基化合物所構成的組合中之新穎化合物， -Ί - (4) (4)200403234 R2 vet 其中諸取代基具有下列意義： —R]:藉-9·酮、異聘π坐、哮啉、異噻哗、異鸣琳、. #、9H-二苯并吡喃和iH — 吡唑， 卜其中該鍵結可透過雜芳基或芳基的任何合意且可能的 ::發生且該芳環和雜芳環可經單〜或多取代或爲未經取 R 2 =〇、g . 取代^;多達16個選自下列組合中的取代基:H，未經 一 ’、工 代的烷基、鹵素；COOH、CONH2 ; cb =# -gw D 5代基可在該雜環上經毗或攣方式排列； 雜芳Γ未經取代或經取代的芳* ’未經取代或經取代的 代=基代或㈣代㈣基芳基，未經取代或經取 m、m3。 辭 ''鹵窣〃 — 溴和碘。〃本發明意義之內包括鹵素原子氟、氯、 湯¥、、金磨〃 —、 鉀、 ^於本發明意義之內包括金屬離子例如鈉、 、… 鎂 鈣、鋅和錳離子“ 辭、'院其々 t、 ^ 在本發明意義之內包括非環狀飽和或不飽 冬 " (5) 200403234 和烴基，其可爲分枝型或直鏈型且可爲未經取代或爲單一 或多一取代，具有]-2 0個碳原子，亦即C】·2 Q —垸基、c，2 . 烯基和Ch 2 炔基。於此範疇中，烯基具有至少—個c_c雙 鍵且炔基具有至少一 C - C參鍵。有利者，烷基係選自包括 下列的群組之中者：甲基、乙基、正丙基、2、丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正 己基、2 -己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙燒基（_ ch2-ch = ch2 ； _CH = CH-CH3、-C ( =ch2 ) _ch3)、丙炔 基（-CH2-C三CH、-C=C-CH3) 、丁烯基、丁炔基、戊條 基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。 辭 ''環烷基〃於本發明目的上表具有3-12個碳原子的 環狀烴基，其可爲飽和或不飽和者，未經取代或經取代者 。環烷基也可爲雙環狀或多環狀系統的部份。 辭雑環基表3 -、4 -、5 -、6 -、7 -或8 -員環狀有機 基’其含有至少一個，視情況2、3、4或5個雜原子，其中 該等雜原子可相同或不同且該環狀基可爲飽和者或不飽和 者’不過不是芳族者且可爲未經取代或爲經單一或多取代 者。該雜環也可爲雙_或多環狀系統的部份。較佳的雜原 子爲氮、氧和硫。較佳者該雜環基係選自包括下列的群組 之中考：四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啶基、哌啶基、 /、氫吡啡基和嗎啉基，此處對通式丨化合物的鍵結可透 過該雜環基的合意環員發生。

芳基〃於本發明意義之內意指芳族烴類，與其他 本基、奈基和蒽基。該等基也可稠合到其他飽和 (6) 200403234 、（部份）不飽和或芳族環系統上。每一芳其^n _ 、 力暴可呈未經取 代或單一或多-取代形式’此處該等芳基取代基可相同或 相異且可在芳基的任何合意與可能位置上。

辭 ''雜芳基〃表5— 6_或八員環狀芳族其 …"V a暴，其含有至 少〜，視情況也可含2、3、4或5個雜原子， ^ 具中該等雜原 子可相同或相異且該雜環可爲未經取代述卜 Π ^ 次麵單-或多-取代 ’於雑環上有取代之情況中，雜芳基上的3 _ , @諸取代其可相同 孰相異且可在雜芳基的任何合意和可能之位售 土 = ^ 也可爲雙-或多環狀系統的部份。較佳 1 一 硫。妒#也〜 、原子爲氮、氧和 車乂 ί土者於雜芳基係選自包括下列的 基、哗η内宜 群通之中者：吼咯 夫喃基、雙吩基、噻唑基、三唑_、 、街〜 四卩坐基、卩f卩坐基 吡啶基、嘧D定 弓丨11朵基、吲畊基、口奎 哮啉基、D奎唑啉基、D 、咔〇坐其、_ n 土右啉基、呔哄基 土& 啡哄基、啡噻畊基、嘌呤_ ，其中^ ^ ^ 先吖哫基、啡啶基 封遇式1化合物的鍵結可經由該雜苦宜όΛι # γ 音R > Μ雑方基的任何 W且可能的環錢發生。 辭 '、院基壤烷基〃、 '、烷基雜環_ "、、、-其宅甘" 或、、户 # 把悬方基 她’、元基雜芳_ 〃於本發明目的上意指該烷基和環烷基、 、二1、方基和雜芳基皆具有上面所定之意義且該環烷基 1 ·孩基方基或雜芳基係經由C】-8、烷基鍵結到通 化合物。 一 ^ D赛唑基、骞哼唑基、吡唑基、咪η坐基、 ^ 吼13井基、S哄基、苯并噻唑基、 啉基、異喹啉驽 合 與''烷基 代基 烯基〃和''炔基 相關者，術 方々本發明意義之內要了解者爲氮基被下列所取代 取

：F -10- (7) 200403234

、（:1、Β ι·、1、C N ' Ν Η 2、Ν Η -烷基、Ν Η -環烷基、Ν Η -芳 基、ΝΗ-雜芳基、ΝΗ-烷基芳基、ΝΗ-烷基雜芳基、ΝΗ-雜 環基、ΝΗ-烷基-OH、Ν (烷基）2、Ν (烷基芳基）2、Ν ( 烷基雜芳基）2、Ν (雜環基）2、Ν (烷基-Ο Η ) 2、Ν 0、 Ν〇2、S Η、S -烷基、S -環烷基、S -芳基、S -雜芳基、S -烷 基芳基、S -烷基雜芳基、S-雜環基、S -烷基-OH、S-烷基-SH' S-烷基、S-S-環烷基、S-S-芳基、S-S -雜芳基、S-S-烷基芳基、S-S-烷基雜芳基、S-S-雜環基、S-S-烷基-ΟΗ 、S - S -烷基-S Η、S - S -烷基-C ( 0 ) - Ν Η -雜環基、〇Η、〇-烷基、〇 -環烷基、〇 -烷基環烷基、〇 -芳基、〇 -雜芳基、 〇-烷基芳基、〇-烷基雜芳基、〇-雜環基、〇-烷基雜環基 、0-烷基- ΟΗ、0 -烷基-0-烷基、0-S〇2-N (烷基）2、〇-so2-oh、o-s〇2-o-烷基、o-so2-o·環烷基、o-so2-o -雜 環烷基、〇-s 0 2 - Ο -烷基環烷基、Ο - S 0 2 -〇-烷基雜環烷基、 o-so2-〇-芳基、〇-so2-〇-雜芳基、o-so2-o-烷基芳基、

0 - so2-〇-烷基雜芳基、o-so2-烷基、o-s〇2-環烷基、〇-S 0 2 -雜環烷基、0 - S Ο 2 -烷基環烷基、Ο - S 0 2 -烷基雜環烷基 、〇-so2-芳基、、0-S02-雜芳基、、〇-S02-烷基芳基、〇-S〇2-烷基雜芳基、〇-C(0)-烷基、o-c(〇）-環烷基、 0 - C ( 0 )-雜環烷基、0 - C ( 0 )-烷基環烷基、0 - C ( 0 )-烷基雜環烷基、0-C ( 0 )-芳基、0-C ( 0 )-雜芳基、0-C (cn -烷基芳基、0-c(〇）-烷基雜芳基、o-c(o)〇-烷 基、0-C ( 0 ) 0-環烷基、0-C ( 0 ) 0-雜環烷基、0-C ( 0 )0 -烷基環烷基、0 - C ( 0 )〇-烷基雜環氧基、0 - C (〇） -11 - (8) 200403234 〇-芳基、Ο - C (〇）Ο -雜芳基、Ο - C (〇）Ο -烷基芳基、〇-C ( Ο ) Ο -焼基雑方基、Ο - C ( Ο ) Ν Η -院基、◦- C (〇） ΝΗ-環烷基、〇-C ( Ο ) ΝΗ-雜環烷基、O-C ( Ο ) ΝΗ_烷基 環烷基、〇 - C ( Ο ) Ν Η -烷基雜環烷基、Ο - C ( Ο ) Ν Η -芳基 、〇-C ( Ο ) Ν Η -雜芳基、Ο - C ( Ο ) Ν Η -烷基芳基、Ο - C ( 〇）Ν Η -烷基雜芳基、Ο - C ( Ο ) Ν (烷基）2、◦ - C ( Ο ) Ν (環烷基）2、〇 - C ( Ο ) Ν (雜環烷基）2、Ο - C ( Ο ) Ν (

烷基環烷基）2、〇 _ C ( Ο ) Ν (烷基雜環烷基）2、Ο - C ( Ο )Ν (芳基）2、Ο - C ( Ο ) Ν (雜芳基）2、Ο - C ( Ο ) Ν ( 烷基芳基）2、〇 - C ( Ο ) Ν (烷基雜芳基）2、Ο - Ρ ( ◦)( Ο Η ) 2 > Ο - Ρ ( Ο ) (〇-金屬）2、〇-Ρ(〇）（〇-烷基）2、 ο-ρ ( ο )(〇-環烷基）2、〇-Ρ(〇） （ο -芳基）2、0-Ρ( Ο ) (ο-雜芳基）2、〇-Ρ(〇） （ο -烷基芳基）2、0-Ρ(〇 )(〇-烷基雜芳基）2、Ο-Ρ ( ο ) (Ν-烷基）2 ( Ν-烷基）2 、〇-Ρ ( Ο ) ( Ν -環烷基）2 ( Ν -環烷基）2、Ο - Ρ ( Ο )(

雜環烷基）2 ( Ν-雜環烷基）2、Ο-Ρ ( Ο ) ( Ν-芳基）2 (Ν-芳基）2、Ο-Ρ ( Ο ) ( Ν-雜芳基）2 ( Ν-雜芳基）2、 Ο-Ρ ( ο ) (Ν -烷基芳基）2(Ν -烷基芳基）2、0-Ρ(〇） (Ν-烷基雜芳基）2 ( Ν-烷基雜芳基）2、CHO、C ( Ο )-烷基、C ( S )-烷基、C ( 0 )-芳基、C ( S )-芳基、C (〇 )-烷基芳基、C(S)-烷基芳基、C(O)-雜環基、C(0 )-雜芳基、C ( 0 )-烷基雜，芳基、C ( S )-雜環基、C〇2H 、COr烷基、C02-環烷基、C02-雜環烷基、C02_芳基、 C〇2-雜芳基、C02-烷基芳基、C ( 0 ) -NH2、C ( Ο ) NH- -12 - (9) (9)200403234 烷基、C ( Ο ) NH-芳基、C (〇）NH-雜環基、C ( Ο ) NH-烷基雜環基、C ( Ο ) N (烷基）2、C ( Ο ) N (烷基芳基 )2、C ( Ο ) N (烷基雜芳基）2、C ( Ο ) N (雜環基）2、 SO-烷基、S02-烷基、S02-芳基、S02-烷基芳基、S02-雜 芳基、so2-烷基雜芳基、S02NH2、S03H、CF3、CH〇、 c H S、烷基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜 環基、及/或雜環基，此處多取代基要了解者係意指於不 同或相同原子上的多取代，如二取代或三取代，例如於 CF3、-CH2CF3情況中在相同C原子上的三取代，或在不同 位置上者，例如在-CH ( OH ) -CH = CH-CHC12情況中者。 多取代可用相同或不同的取代基發生。 對於芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基和環烷基、 單-或多-取代在本發明意義內要了解者爲環系統的一或更 多個氫原子的單-或多取代，例如二-、三·或四-取代：F、 Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-雜芳基 、NH-烷基芳基、NH-烷基雜芳基、NH-雜環基、NH-烷 基- OH、N (烷基）2、NC(0)烷基、N (烷基芳基）2、 N (烷基雜芳基）2、N (雜環基）2、N (烷基-Ο Η ) 2、Ν Ο 、N02-SH、S-烷基、S-芳基、S -雜芳基、S-烷基芳基、S-烷基雜芳基、S -雜環基、S -烷基- OH、S -烷基- SH、OH、 〇 -烷基、〇 -環烷基、〇 -烷基環烷基、〇 -芳基、〇 -雜芳基 、〇-烷基芳基、〇-烷基雜芳基、〇-雜環基、〇-烷:基雜環 基、〇-烷基-OH、Ο-烷基-0-烷基、0-S02-N (烷基）2、 o-so2-〇h' 0-S02-0-烷基、o-s〇2-o-環烷基、o-so2>〇- (10) 200403234

雜環烷基、〇-s〇2-〇-烷基環烷基、o-s〇2-〇-烷基雜環烷基 、◦-so2-o-芳基、〇-so2-〇-雜芳基、〇-so2-o -烷基芳基、 〇402-〇-烷基雜芳基、0402-烷基、0-302-環烷基、〇-S Ο 2 -雜環烷基' Ο - S 0 2 -烷基環烷基、0 - S ◦ 2 -烷基雜環烷基 、◦-so2-芳基、、〇-so2 -雜芳基、、o-s〇2 -烷基芳基、〇-so2-烷基雜芳基、o-c(o)-烷基、〇-c(o)-環烷基、 ◦ - C ( Ο )-雜環烷基、0 - C ( Ο )-烷基環烷基、Ο - C ( 0 )-烷基雜環烷基、0-C ( Ο )-芳基、0-C ( Ο )-雜芳基、0-C (〇)-烷基芳基、O-C(O)-烷基雜芳基、O-C(O) 0 -烷 基、O-C(O) Ο•環烷基、O-C(O) 0-雜環烷基、〇-c(o )〇-烷基環烷基、0 - C ( Ο ) 0 -烷基雜環烷基、Ο - C ( 0 ) 0-芳基、o-c(o) 0-雜芳基、0-C(0) 0-烷基芳基、0-c(0) 0-烷基雜芳基、0-C(0) NH-烷基、0-C(〇） NH-環烷基、0-C (〇）ΝΗ·雜環烷基、0-C (0) NH-烷基 環烷基、Ο-e (〇）ΝΗ-烷基雜環烷基、0-C ( 0 ) ΝΗ-芳基 、〇-C(〇）ΝΗ-雜芳基、0-C(0) ΝΗ-烷基芳基、0-C( 〇) NH-烷基雜芳基、0-C(0) N (烷基）2、0-C(0) N (環烷基）2、〇 - C ( 0 ) N (雜環烷基）2、0 - C ( 0 ) N ( 烷基環烷基）2、〇-C ( 0 ) N (烷基雜環烷基）2、0-C ( 0 )N (芳基）2、0-C(0) N (雜芳基）2、〇-C(0) N( 烷基芳基）2、〇-C(0)N (烷基雜芳基）2、0-P(0)( OH ) 2、0·Ρ ( 0 )(〇-金屬）2、0-Ρ ( 〇 ) ( 〇-烷基）2、 0-P ( 〇 ) ( 〇-環烷基）2、0-P (〇）（〇-芳基）2、0-P ( 0 ) (〇-雜芳基）2、〇-P(〇) (〇-烷基芳基）2、〇-P(〇 -14 - (11)200403234 )(0 —烷基雜芳基）2、〇-P ( Ω、 、0 ) (Ν-烷基）2 ( Ν-烷基）2 、0·Ρ (〇）（Ν-環烷基）2 ( Κΐ巧 V I每烷基）2、〇 - ρ (〇·）( Ν-雜環烷基）2 ( Ν-雜環烷基） ^ ^ ^ , < )2、〇-P (〇）（Ν-芳基）2 (Ν、芳基）2、〇-Ρ (〇）（〜甘、“ 禮万基）2 ( N -雜芳基）2、 ◦4(0) ( N-烷基芳基）2 ( N户其芒其、 、八-]：兀基方基）2、〇_?(〇） (烷基雜芳基）2 ( N-烷_雜 4 維方基）2、CHO、c(0) _ 烷基、C(S)_ 烷基、C(〇)、 方基、C(S)_芳基、c(0 ) '烷基芳基、C ( S )-烷基芳說 方基、C ( 0)、雜環基、c ( s )-雜環基、C〇2：H、€：02-烷 _、 Pit# C〇2 -烷基方基、c(〇)_ NH2、c ( 0 ) NH-烷基、C ( Q 環基、C ( Ο ) N (烷基） (0 ) N (烷基雜芳基）2

芳基、c ( 〇) NH-雜 C(〇) N (烷基芳基）2、c

C 0 ) N (雜環基）2、s〇-烷 基、S〇2-院基、S〇2 -芳基、s〇 .吟甘_^_甘 24元基方基、S02 -雜芳基、 s〇r烷基雜芳基、so2nh2、Sn u 。 〇3H、CF3、CH〇、CHS、院 雜为基、院基雜環基、及 基、環烷基、芳基、烷基芳_、 /或雜環基，可在一或視情況不 不问的諸原子上取代（此處 一取代基本身可視情況經取代） ^ ^ _ 1V〕。於此情況中，多取代係 用相同或相異取代基發生的。

若本發明通式1化合物具有至少一個不對稱中心時 ，彼等可能以彼等的消旋物形式、純鏡像異構物及/或非 鏡像異構物之形式或爲此等鏡像異構物及/或非鏡像異構 物的混合物之.形式存在。該等混合物可以該等非鏡像異;(:轉 ^:勿的任何合意混合比例存在。 可能時，本發明化合物可呈互變異構物之形式。 -15- (12) (12)200403234 因此每例而g ，本發明通式]化合物於具有]或更 多個對掌中心（chi】.al cenie】.）且以外消旋物形式存在時 用已知方法分離或彼等的光學異構物，亦即鏡像異構 物或非鏡像幾構物。該分離可經由在對掌相上以管柱分離 ^行或由用光學活性溶劑再結晶或使用光學活性酸或鹼 或用光子活性劑，例如，光學活性醇，衍化及隨後移除 其根而進行。 本發明通式1化合物若具有足夠鹼性的基，例如第 $第一肢日^ ’可以使用無機和有機酸轉化成鹽。較佳者 如通式1所表本發明化合物的藥學可接受之鹽係與鹽酸 、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、碳酸 甲酚、乙酸、擴酸基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、 順丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、外消旋酒石酸、蘋果酸、 雙羥奈酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、牛磺膽 ^ 权胺酸或天冬胺酸等所形成者。所形成的鹽爲，與其 他起者，鹽酸鹽 '氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺 酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽 、磺酸基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、順丁 烯一酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽 、扁桃酸鹽、反丁二烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和穀胺 酸鹽。所形成的本發明化合物的鹽之化學計算於此情況中 可爲1的整數倍數或非整數倍數。 本發明通式1化合物若含有足夠酸性的基，例如， 殘基、磺酸、隣酸或酚基時，可用無機和有機鹼轉化成彼 -16 - (13) 200403234 等的生理可耐性鹽。可能的無機鹽爲，例如，氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鈣、而有機鹼爲乙醇胺、二乙醇胺、二 乙醇胺、環己胺、二苄基乙二胺和離胺酸。所形成的本發 明化合物鹽之化學計算於本範疇中可爲]的整數或非整數 倍數。

同樣較佳者爲丨谷劑合物且特別是本發明化合物的水合 物，其可經由，例如用溶劑或水溶液結晶而得。於此方面 ，可將一、二、三或許多溶劑或水分子與本發明化合物組 合而得溶劑合物和水合物。 已知者，化學物質會形成以多種原子狀態存在之固體 ’稱爲多形態形式或變體（m 〇 d i f i c a t i 〇 n )。多形態物質 的不同變體可能在其物理性質上有大幅差異。本發明通式 1化合物可呈多種多形態形式，於此方面，某些變體可 目匕爲介穩性者（m e t a s t a b 1 e )。 根據另一具體實例，本發明通式1化合物可製成其 φ p ^

】、、R3、】1和m具有前述意義且R4表苯基（可爲未 'm-j yj. 、 ^ Μ代或經丨至5個相同或相異的（c〗c 6 )烷氧基所取代

) 且其中毗鄰的氧原子也可由（C】-C2 )-伸院基予以鍵 聯。 A 根據另一具體實例，通式1化合物可製成其中R]、 R 、 2、尺3、η和m都具有上述意義且R4表3，5-二甲氧基苯基 根據另一具體實例，通式1化合物係製成其中、 Pv2、只3、η和m皆具有上述意義且b表3-甲氧基苯基。 -17- (14) (14)200403234 最佳的通式]化合物爲選自下列之中者： 4-[4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡啡-羰基] 酮（1 ) 4-[4-( 6 -甲基吡啶-2-基）六氫吡哄-1 -羰基]莽-9-酮 (2 ) 4-[4- ( 3-羥基苯基）六氫吡哄-1-羰基]荛-9-酮（3 ) [4- ( 3 ’ 5 - 一甲氧基苯基）六氣D比哄-1-基]-(5 -甲基_ 3-苯基異鳄唑-4-基）甲酮（4 ) 哮啉·心基-[4- ( 3，5-二甲基苯基）六氫D比D井-卜基]甲 酮（5 ) 哮琳-4 -基-[4 - ( 6 -甲基P比卩疋-2 -基）六氯吼哄-1 -基]甲 酮（ό ) (3，5 -雙甲基硫烷基異曙唑-心基）-(4 - ( 6 -甲基吡 口疋-2-基）-六氣D比卩井-1-基）甲酬（7) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡畊-卜基]異D奎啉-1-基甲酮（8 ) [4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡畊-基]-(9 Η -荛-1-基）甲酮（9 ) (9Η-荞-9-基）-[4- (3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基] 甲酮（1 0 ) (9Η-荛-卜基）-[4- (3-甲氧基苯基）六氫吡畊-卜基] 甲酮（1 ]) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡哄-I-基]-(9Η-二 苯并吡喃-9-基）曱酮（12 ) - 18 - (15) 200403234 [4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡哄-1-基]-(9H-二苯并吡 喃-9-基）甲酮（13 ) [4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]-(2-苯基- 2H-吡 唑-3-基）甲酮（]4 ) [4_ ( 6-甲基吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基]-(2-苯基-2 Η -吼唑-3 -基）甲酮（1 5 ) [4 - ( 3 -羥基苯基）六氫吡畊-1 -基]-(2 -苯基-2 Η -吡 唑-3 -基）甲酮（1 6 ) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡啡-1-基]-[1- ( 4-硝 基苯基）-5-三氟甲基_1Η-吼唑基]-甲酮（17 )

根據本發明另一方面，宣示一種製備本發明化合物之 方法，其包括將通式2中R !和R 2具有前述意義且Υ表脫離 基例如鹵素；羥基、（C ! - C 6 )烷氧基，較佳者甲氧基和 乙氧基、-0 -甲苯磺醯基、-〇-甲烷磺醯基、四唑基或咪唑 基之化合物。 R1

R]:芳基,雜芳基

式2 式3 與通式3中R4、m和η具有前述意義之胺，視情況使用縮合 劑及/或催化劑，以及稀釋劑和輔助劑之下反應而形成合 -19- (16) 200403234 意的通式1產物。 本發明化合物之合成 通式】化合物可彳女’例如下面流程1而得： 流程1 形式1 :

R1 又X + 2 X° 〇H，CI

Py-DOP N-甲基 •嗎琳

形式2:

一 R4 II /~\ (xV-dcc R1"^〇H 十 HK "N-R4 一 起始化合物2和3皆爲商業可取得者或可由已和程序製 備者。起始物2和3爲製備本發明式1化合物的有用中間 化合物。 視情況使用的溶劑和助劑及要採用的反應參數例如反 應溫度和時間皆爲諳於此技者以彼等的專業知識所知悉者 〇 本發明通式1化合物適合作爲醫藥品中的活性化合 物’特別是作爲抗腫瘤劑，用以治療人類和哺乳動物。哺 士'L動物可爲豕庭動物例如馬、牛、狗、猫、兔子、羊等。 >20- (17) (17)200403234 本發明化合物的醫療作用可根據，例如經由抑制微管 素（t u b u 1 i η )聚合而與微管素系統進行的交互作用。此外 ’可料到者爲用於控制腫瘤細胞的其他已知和未知作用機 制。 .根據本發明另一方面，提出一種控制人類和哺乳動物 體內腫瘤之方法，其包括給該人類或哺乳動物服用一腫瘤 治療有效量的至少一種本發明通式1化合物。要服用來 治療的個別本發明化合物之治療有效劑量決定於，與其他 一起者，腫瘤病的本質和階段，患者的年齡和性別，給藥 方式及治療的持續期。根據本發明的醫藥品可呈液體、半 固體和固體醫藥形式給用。其係以每一種情況的適當方式 呈下列形式進行的：氣霧劑 '粉末和酒粉、錠、塗覆錠、 乳液、泡沫劑、溶液、懸浮液、凝膠、軟膏、糊劑、九劑 、硬膏劑（p a s t e 1 )、膠囊或栓藥。 該醫樂形式除了至少一種本發明組成分之外，依所用 劑型可含有選用的賦形劑，例如，與其他一起者，溶劑、 溶解加速劑、溶解化劑、乳化劑、濕潤劑、消泡劑、凝膠 形成劑、增稠劑、膜形成劑、黏合劑、緩衝劑、鹽形成劑 、染色劑、流動調節劑、塡充劑、防腐劑、抗氧化劑、著 色劑、脫模劑、潤滑劑、崩解劑、味道和氣味矯正劑。要 採用的賦形劑及其量之選擇決定於所選劑型且要順應諳於 此技者所知悉之處方。 本發明醫樂品可用適當的給藥形式給用到皮膚，以溶 液、懸浮液、乳液、泡沫劑、軟膏、糊劑或貼片形式表皮 >21 - (18) (18)200403234 上給用；此錠劑、軟錠劑、塗覆錠劑、咳嗽藥水或含漱劑 形式經頰、經舌或皮下通過口腔和舌黏膜給用；以錠劑、 塗覆錠、膠囊、溶液、懸浮液或溶液形式經腸地通過胃和 腸黏膜給用；以栓藥、直腸膠囊或軟膏形式經直腸地通過 直腸黏膜給用；以滴藥、軟膏或氣霧劑經鼻地通過鼻黏膜 給用；以氣霧劑或吸入劑形式吸入而經肺地通過氣管和肺 泡上皮給用；以眼藥水；眼用軟膏、眼用錠劑、薄片或洗 眼液形式經結合膜地通過結合膜給用；以陰道栓藥、軟膏 和沖洗劑形式經陰道內地、以子宮栓藥形式經子宮內地通 過生殖器官的黏膜給用；以沖洗劑、軟膏或加藥探條形式 經尿道內地通過輸尿管給藥；以注射劑形式經動脈內地進 入動脈；以注射劑或注輸劑經靜脈內地，以注射劑或注輸 劑經靜脈旁地進入靜脈；以注射劑或植體形式經皮內地進 入皮膚給用；以注射劑或植體形式經皮下地進入皮膚下面 給用；以注射劑或植體形式經肌肉內地進入肌肉內給用； 以注射劑或注輸液形式經腹膜內地進內腹腔內給用。 本發明通式]化合物可針對實際治療要求利用適當 措施將彼等的藥學作用予以滯緩。此目標可用化學及/或 藥學方式達到。作用延長的達成之例子爲使用植體、微脂 粒、持續釋放形式、毫微粒子懸浮液及本發明化合物的'' 前體藥物〃，不良溶性鹽類和錯合物之形成，或使用晶體 懸浮液。 本發明通式1化合物可用個別物質形式或其他細胞 毒性物質組合使用，例如與，順氯氨鉑（Clsplatln)、 -22 - (19) (19)200403234

c a r b ο p ] a t i η、doxorubicin、i f o s f a ]n i d e、環磷醯胺、5 - F U 、氨甲喋呤（m e t h o U e x a t e )或與免疫調節劑或抗體組合 使用且特別是與信號傳導抑制齊U ，例如，herceptin、 g ] i v e c或i r e s s a組‘合給用。 於此方面特別較佳的醫藥品爲含有至少一種選自下面 本發明化合物群組中的化合物者： 4 - [ 4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡畊-卜羰基]荛-9 -酮（]) 4-[4_ ( 6 -甲基D比卩疋-2-基）六氣卩比哄-1-端基]莽-9-嗣 (2 ) 4-[4-(3-羥基苯基）六氫吡哄-1-羰基]莽-9-酮（3) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吼啡-1-基]-(5-甲基-3-苯基異鸣唑-心基）甲酮（4 ) 哮琳-4-基-[4- (3 ’ 5 -—甲基本基）六氣吼哄-I-基]甲 酮（5 ) 哮啉-4 -基-[4 - ( 6 -甲基吡啶-2 -基）六氫吡哄-]-基]甲 酮（6 ) (3，5 -雙甲基硫烷基異Df唑-4 -基）-(4 - ( 6 -甲基吡 口定-2-基）-六氯吼D井-1-基）甲嗣（7) [4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡哄-1-基]異D奎啉-卜 基甲酮（8 ) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吼畊-1-基]-(9H-苐-卜基）甲酮（9) (9H-荛-9-基）-[I ( 3-甲氧基苯基）六氫吡哄-1-基] (20) (20)200403234 甲酮（]0 ) (9 Η - _ -卜基）-[4 - ( 3 -甲氧基苯基）六氫d比哄-卜基] 甲酮（1 1 ) [4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡哄·]-基]—(9 Η -二 苯并吡喃-9 -基）甲酮（]2 ) [4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊•基卜（9]^_二苯并吡 喃-9 -基）甲酮（1 3 ) [4- ( 3 -甲氧基苯基）六氫D比啡-1-基]-(2 -苯基- 2Η -口比 唑-3 -基）甲酮（1 4 ) [4 - ( 6 -甲基吡啶-2 -基）六氫吡哄-基]_( 2 -苯基-2 Η - D比唑-3 -基）甲酮（1 5 ) [4- ( 3_羥基苯基）六氫吡畊-1-基]-(2_苯基- 2Η-吡 唑-3 -基）甲酮（1 6 ) [4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡畊-1 _基]-[丨—（4 -硝 基苯基）-5 -三氟甲基-1H-D比D坐-4-基]-甲酮（17) 且可呈自由鹼形式及生理可耐受性酸的鹽之形式。 根據此通用程式，以合成流程1爲基礎，合成下列化 合物，其係採用下面的表列以個別的化學名稱敘述出。本 發明化合物的分析鑑定係利用彼等的熔點或以1H-N MR光 譜術及/或質譜分析法進行的。 採用的化學品和溶劑都是在商業上從傳統供應商得到 者(Aero j ? Avocado ， Aldrich ， Fluka ， Lancaster ， Maybri dge，Merck，Si gma，TCI等）或合成而得者。 (21) (21)200403234 【實施方式】 本發明打算藉助於下面不對本發明加以限制的諸實施 例予以更詳細地闡明。 實施例](按流程]，形式]反應）： 4-[4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡畊-卜羰基]弄:-9-酮（1 ) 對1克（4.]2 毫莫耳）9-莠-I羰基氯/30 毫升二甲 φ 基甲醯胺溶液依序使用0.67克（6.59 毫莫耳）N -甲基嗎 啉，0.92克（4.12 毫莫耳）1- (3，5 -二甲氧基苯基）六 氫吡畊和2.36克（4.53 毫莫耳）Py-BOP (六氟磷酸-卜苯 并三唑基三吡咯啶鱗）予以處理。在室溫下攪拌該混合物 ]2 小時後，在室溫下靜置整夜，真空蒸除二甲基甲醯胺 並將殘餘物經由矽膠管柱（矽膠60，Merck AG， Darmstadt )使用溶析劑二氯甲烷/甲醇（95·· 5，v/v )予以 純化。 產率：1.4 克（79.3%理論値） 熔點：1 6 1 t ]H-NMR (DMS0-d6 ) ο =7.7 1- 7.4 (m ^ 7Η ) ，6.08 (s，2Η )，6.0 (s，1Η) ，3.98-3.85 (m，2H) ，3.68 (s，6H) ，3.4 5 · 2.9 (m，6 H ) p p m o 實施例2 (按流程1，形式1反應）： [ 4 -( 35 5 -—甲氧基本基）六氣吼啡-1-基]-(9H-—苯并 -25 - (22) 200403234 吡喃-9 -基）甲酮（1 2 )

對3克（]3.26 毫莫耳）二苯并吡喃-9-羧酸/90 毫升 二甲基甲醯胺溶液依序使用2 .] 5克（2 1 . 2 毫莫耳）N -甲 基嗎啉，2 · 9 5克（1 3 . 2 6 毫莫耳）]-(3，5 -二甲氧基苯基 )六氫吡畊和7 . 5 9克（1 4 · 5 9 毫莫耳）P y - Β Ο P (六氟磷 酸-苯并三唑基三吡咯啶錢）予以處理。在室溫下攪拌 該混合物]2 小時後，在室溫下靜置整夜，真空蒸除二甲 基甲醯胺並將殘餘物經由矽膠管柱（矽膠60，Merck A G ，D a ι· m s t a d t )使用溶析劑二氯甲院/甲醇（9 5 : 5，v / v )予 以純化。 產率：2.88 克（50.4%理論値）

熔點：1 5 5 °C 】H-NMR (DMSO-d6 ) ο =7.28 (d ^ 2H ) ，7.23 (d，2H )， 7.15 (d，2H) ，7.07(t，2H) ，6.12(s，2H) ，6.03(

s，lH) ，5.7 2(s，lH) ，4.03(m，2H) ，3.71(s，6H

)，3 · 5 8 ( m，2 H ) ，3.2 3 - 3 . 0 6 ( m，4 H ) p p m。 實施例3 (按流程1，形式2反應）： [4 - ( 3 -甲氧基苯基）六氫吡哄-卜基]-(2 -苯基-2 Η -吡唑-3 一基）甲酮（]4 ) 對3.03克（16.1毫莫耳）卜苯基-1H-D比唑-5-羧酸/40 毫升二甲基甲醯胺溶液依序使用1 3 . 5 6克（2 5 . 7 6 毫莫耳 )聚合物結合的Ν-苯甲醯基環己基碳化二醯亞胺（ 1.66毫莫耳/克）予以處理，加熱至60 °C並將諸成分彼 -26- (23) 200403234 此反應3 0 分鐘。於其中加入2.4 8克（]2.8 8 毫莫耳）1-(3 -甲氧基苯基）六氫吡哄並使混合物再反應4小時。其 後，使其冷卻，分離掉樹脂，真空蒸除二甲基甲醯胺並將 殘餘物經由砂膠管柱（砂膠6 0，M e 1· c k A G，D a 1· m s t a d t ) 使用溶析劑二氯甲烷/甲醇（9 5 : 5，vh )予以純化。 產率：0。75 克（1 2.6%理論値） ]H-NMR ( DMS〇-d6) ο =7.82 ( s ， 1 Η ) ， 7.5 4 - 7.4 6 ( m ，4H) ，7.4(t，lH) ，7.1】（t，lH) ，6.73(d，lH)

，6 · 4 6 ( m，1 H ) ，6.4 1 - 6.3 8 ( m，2 H ) ，3 . 7 2 ( m，5 H )，3 . 3 3 ( m，2 H ) ，3 · 1 0 ( m，2 H ) ，2 · 8 2 ( m，2 H ) ppm。 以類似於流程1中的合成途徑（形式1或2 )合成下列 通式化合物： R1

通式1 實施例4 : 4-[4-(6 -甲基D比卩疋-2-基）六氣D比啡-1-類基]弗-9-酬（2) 3H-NMR ( DMSO-d6 ) 5=7.72(d，lH) ，7.68(d，lH) ，7.6 2 ( t，1 Η ) ，7.5 4 ( d，1 Η ) ，7 . 5 1- 7 · 4 0 ( m，4 - Η ) ，6.6 ( d，1 Η. ) ，6 · 5 5 ( d，] Η ) ，3 . 9 5 ( m，1 Η ) ，3 . 8 7 - Ti - (24) 200403234 (m，1 Η ) ，3 · 7 ( m，2 Η ) ，3 . 5 2 - 3.2 5 ( m，4 Η ) ，2.2 8 (s，3 Η ) ppm。 實施例5 : 4-[4- ( 3-羥基苯基）六氫吡畊羰基]荛-9-酮（3 ) E S I - M S : 3 8 5 . 1 [ M + Η ] 實施例6 : [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吼畊-I-基]-(5-甲基-3-苯 基異Df唑-4-基）甲酮（4 ) 1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 ) ο = 7.5 8 ( m，2 Η ) ，7 · 4 7 ( m，3 Η )，5 · 9 6 ( m，3 Η ) ，3 . 7 5 - 3 · 6 3 ( m，8 Η ) ，3 . 2 6 ( m， 4 Η ) ，3 . ] 5 ( m，2 Η ) ，2 · 4 8 ( s，3 Η ) ρ ρ m。 實施例7 :

哮啉-4 -基-[4 - ( 3，5 -二甲基苯基）六氫吡哄-1 -基]甲酮（ 5 )

熔點：1 1 4 °C ]H-NMR ( DMSO-d6) 0=9.45 (s，lH) ，8.58(d，lH) ，8.04(m，lH) ，7.96(m，2H) ，6.58(s，2H)， 6.48 ( s ^ 1 H ) ，3.95 (m，2H ) ，3.34 (ηι，2H ) ，3.28 (m，2 H ) ，3 · 0 5 ( m，2 H ) ，2.2 1 ( s，6 H ) ρ p m。 實施例8 : - 28- (25) 200403234 哮琳-4 -基-[4 - ( 6 -甲基卩比D疋-2 -基）/、氣吼哄-]-基]甲嗣（ 6 ) ]Η - N M R ( D M S 〇-d 6 ) ό = 9.4 3 ( s ， 1 Η ) ， 8 · 5 8 ( d ， 1 Η ) ，8 .0 5 ( m，1 Η ) ，7 · 9 5 ( m，2 Η ) ，7 · 4 5 ( t，1 Η )， 6.6 3 ( d，1 Η ) ，6.5 4 ( d，1 Η ) ，3 . 9 0 ( m，2 Η ) ，3 . 7 2 (m，2 Η ) ，3.4 8 - 3.2 ( m，4 Η ) ，2.3 ( s，3 Η ) p p m。

實施例9 : (3，5-雙甲基硫烷基異哼唑-4 ·基）-(4- ( 6-甲基吡啶- 2-基）-六氫吡哄-1-基）甲酮（7 ) 】H-NMR(DMS〇-d6) 0=7.45 (t， 1 Η ) ， 6.65 (d， 1 Η ) ，6.57(d，lH) ，3.8-3.3(m，8H) ，2.66(s，3H)， 2.58 (s，3H) ，2.32(s，3H)ppni。 實施例:

[4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡哄-1 -基]異D奎啉-卜基甲 酮（8 ) ]H-NMR(DMSO-d6) 0=8.54(d，1 Η ) ，8.06(d，1 Η ) ，7.98(d，lH) ，7.92(d，lH) ，7.83(t，IH) ，7.72 (t，]H) 6.08(s，2H) ，5.99(s，lH) ，3.95(m， 2H ) ，3 · 6 8 ( s，6 H ) ，3 · 3 5 ( m，2 H ) ，3 · 2 4 ( m，2 H ) ，3 · 0 5 ( m，2 H ) p p m。 實施例Π : -29 - (26) (26)200403234 [4- ( 3 ’ 5 - 一甲氣基本基）六氣吼哄-1-基]-(-基 )甲酮（9 )

熔點：1 4 8 °C 1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) o=7.98(d，2H) ，7.94(d，2H) ，7.58(d，lH) ，7.48(t，lH) ，7.4(t，]H) ^ 7.35 (t，]H) ，7.28(d，lH) ，6.10(s，2H) ，5.99(s， 1 H ) ，3.88(s，2H) ，3.82(m，2H) ，3.67(s，6H) ，3.4 1 ( m，2 H ) ，3 · 2 8 ( m，2 H ) ，3.0 8 ( m，2 H ) p p m 0 實施例1 2 : (9H-荞-9-基）-[4- (3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]甲酮 (10)

熔點：1 6 2 - 1 6 3 °C 】H-NMR ( DMS〇-d6 ) ο =7.86 ( d ， 2Η ) ， 7.37 ( d ， 2H ) ，7.32(t，2H) ，7.22(t，2H) ，7.03(t，]H) ，6.46 (m，lH) ，6.38(s，lH) ，6.30(d，lH) ，5.32(s， 1 H ) ，3 . 9 5 - 3 · 4 2 ( m，7 H ) ，3 · 2 5 - 3.0 ( m，4 H ) p p m。 實施例1 3 : (9H-莽基）-[4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊-卜基]甲酮 (11)

熔點：1 2 4 °C 1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) o 二 7.99(d， 1 Η ) ， 7.96 (d， 1 Η ) - 30- (27)200403234 ，7·6](( (t，] Η ) 1 Η ) ，6 . ，3 . 83 ( 3.27 ( m， 實施例1 4 [4- ( 3-甲 基）甲酮 熔點：1 1 〇 1 Η - N M R ( ，7.15-7. ，6.4 ( d (s，3H ) 實施例1 5 [4- ( 6-甲 唑-3 -基） 1 Η - N M R ( ，6H )， )，3.68 3.18 ( m， 實施例1 6 j，] Η ) ，7.4 8 ( t，1 Η ) ，7.4 2 ( t，1 Η ) ，7.3 5 ，7 · 2 9 ( d，1 Η ) ，7 . ] 2 ( t，1 Η ) ，6.5 4 ( m， 4 8 ( s，1 Η ) ，6.3 9 ( m，1 Η ) ，3 . 8 9 ( s，2 Η ) m，2 Η ) ，3 . 7 ] ( s，3 Η ) ，3 .4 1 ( η]，2 Η )， 2 Η ) ，3.0 8 ( m，2 Η ) ppm。 氧基苯基）六氫吡畊-卜基]-(9 Η -二苯并吡喃-9 -(13 )

°C DMSO-d6) 5=7.30(t，2H) ，7.22(t，2H) 0 5 ( m，5 Η ) ，6 · 5 6 ( d，] Η ) ，6 · 4 8 ( d，1 Η ) ，1H) ，5.74(s，lH) ，4.05(m，2H) ，3.74 ，3 . 5 8 ( m，2 H ) ，3 · 2 - 3.0 6 ( m，4 H ) p p m。 基吡啶-2 -基）六氫吡畊-]-基]-(2 -苯基-2 H -吡 甲酮（1 5 ) D M S 0 - d 6 ) 0=7.83 (s，lH) ， 7.55-7.37 (m

6.74 ( d ^ 1 H ) ，6.57(d，lH) ，6.53(d，lH (m，2 H ) ，3 .4 8 ( m，2 H ) ，3 .3 2 ( m，2 H )， 2 H ) ，2 · 3 2 ( s，3 H ) p p m。

-31 - (28) (28)200403234 [4-( 3 -經基本基）六氣□比啡-1 -基]-(2 -本基-2 Η - 〇比口坐-3 · 基）甲酮（1 6 ) 1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) 5=9.2 (s， 1 Η) ， 7.82(d， ]H) ，7.5 3 - 7.4 6 ( m，4 H ) ，7.4 ( t，] H ) ，6.9 8 ( t，] H )， 6.7 3 ( d，] H ) ，6.3 3 ( m，1 H ) ，6.2 3 ( m，2 H ) ，3 . 6 8 (m，2 H ) ，3 · 3 5 ( m，2 H ) ，3.0 5 ( m，2 H ) ，2.7 5 ( m ，2 H ) p p m o 實施例1 7 : [4- ( 3 ’ 5 - _•甲氧基本基）六氣D比哄-卜基]-[1- ( 4-硝基本 基）-5-三氟甲基-]H-吼唑-4-基]-甲酮（1 7 ) 1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) 0=8.45 (d， 2Η) ， 8.18 (s， ]H) ，7.88(d，2H) ，6.1(s，2H) ，6.0(s，]H) ，3.77(

m，2 H ) ，3 . 6 9 ( s，6 H ) ，3 . 5 3 ( m，2 H ) ，3.2 ( m，2 H ) ，3 . 1 2 ( m，2 H ) ppm。 最佳的本發明化合物爲呈彼等的鹼或彼等的藥學上可 接受之鹽的形式之通式1物質，其係選自下面的群組之中 者： 4-[4- (3，5-二甲氧基苯基）六氫吡畊-卜羰基]荛- 9-酮（]) 4-[4- ( 6 -甲基吡啶-2-基）六氫吡畊-卜羰基]莽-9-酮 (29) (29)200403234 [4- (3’ 5 - 一甲氧基本基）六氣吼啡基]-(5 -甲基_ 3-苯基異鳄唑-4-基）甲酮（4 ) 哮啉· 4 -基-[4 - ( 3，5 -二甲基苯基）六氫吡啡-基]甲 酮（5 ) 哮啉-4 -基-[4 - ( 6 -甲基吡啶-2 -基）六氫吡哄-1 -基]甲 酮（6 ) (3，5-雙甲基硫烷基異曙唑-4-基）-(4- ( 6-甲基毗 D定-2-基）~六氣D比哄-1-基）甲酬（7) [4- ( 3，5-_ 一甲氧基苯基）六氣吼哄-1-基]異D奎琳-1 一· 基甲酮（8 ) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]-(9H-莽- 1-基）甲酮（9 ) (9H-荞-9-基）-[4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基] 甲酮（1 〇 ) (9H -茺-1-基）-[4- ( 3 -甲氧基苯基）六氫吡畊-卜基]

[4-（ 3，5 -二甲氧基苯基）六氫吡哄-1-基]-(9H -二 苯并吡喃-9-基）甲酮（12 ) [4 - ( 3 -甲氧基苯基）六氫吡哄-1 -基]-(9 Η -二苯并吡 喃-9 -基）甲酮（]3 ) [4· ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]-(2-苯基-2 Η-吡 唑-3-基）甲酮（14 ) [4- ( 6 -甲基〕比卩疋-2 -基）六氣吼哄-1-基]-(2-本基-2Η-吼唑-3-基）甲酮（1 5 ) -33- (30) (30)200403234 μ· ( 3-羥基苯基）六氫吡啡-丨-基]· ( 2·苯基_2H•卩比 唑-3 -基）甲酮（1 6 ) [4 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）六氫D比畊-]·基]_ [丨—（4 _硝 基苯基）-5 -三氟甲基-1 Η -吼11坐-4 -基]-甲酮（1 7 ) 本發明化合物的生物學作用 對選出的腫瘤模型所作試管內（i η - ν i 11. 〇 )試驗顯示 出下面的藥理學活性。 實施例1 8 : 對多種腫瘤細胞系的抗增生作用 在已建全的腫瘤細胞系上於增生試驗中探討本發明物 質的ί/L增生活性。所用試驗係測定細胞脫氫酶活性及促成 細胞活力和間接地細胞計數之測定。所用細胞系爲人類子 宮頸癌細胞系KB/He]a ( ATCC CCL1 7 )，卵巢腺癌細胞 系S Κ Ο V - 3 ( A T C C Η T B 7 7 )，人類神經膠質母細胞瘤細胞 系 SF- 2 6 8 ( NCI 5 0 3 1 3 8 )及肺癌細胞系 Nci-H460 ( NCI 5 0 3 4 7 3 )。此外，爲了物質所具細胞周期-特異性作用的 硏究’使用R Κ Ο p 2 7細胞系統（M . S c h m i d t e t a 1. 〇nc〇gene 19 ( 2〇 ) :2 4 2 3 _9，2〇〇〇 ) 。RK〇爲人類結腸癌 細胞系，於其中將利用蛻皮素表現系統誘發出的細胞周期 抑制劑p27klP]表現出且可能導致細胞周期在G2特異地停止 °非待異作用性物質係在不論RK 0細胞是在G 1或G 2停止 都會獨立地抑制增生。細胞周期-特異性物質，例如微管 (31) 200403234 素抑制劑則在細胞不停止且通過細胞周期時才具細胞毒性 。於表]中，顯示出在有/無表現P27klpl之下所述化合物 的細胞毒性及/或生長抑制活性。所試化合物在p27klP]的 誘導狀態中沒有顯不出細胞毒性。該等結果顯不出本發明 化合物對所選腫瘤細胞系的增生有非常強力的抑制作用 化合 XTT增生檢定，EC50 (微克/毫升） 物 _—___ KB/Hela SKOV3 SF-268 NC1-H460 RKOP27RKOP27 0.309 0.3 12 0.939 0.886 0.478 0.853 0.474 0.348 n . c . 1.540 0.775 0.439 0.692 0.427 0.094 0.085 0.075 0.064 0.555 0.400 2.592 0.585 4.322 0.397 1.212 0.496 2.710 1.010 0.929 0.287 0.6 13 0.341 0.166 0.082 0.080 0.029 0.628 0.293 0.012 0.008 0.040 0.018 0.147 0.082 0.408 0.29 0.009 0.005 0.03 6 0.024 0.1 00 0.0 8 7 1 2 3 5 7 8 9 10 12 1 3 14 15 16 0.2 0 8 >3.16 0.3 2 6 >3.16 0.726 >3.16 0.2 5 0 >3.16 1.2 00 >3.16 0.29 1 >3.16

0.2 17 >3.16 0.0 82 >3.16 0.05 8 >3.16 0.193 >3.16 0.006 >3.16 0.022 >3.16 0.064 >3.16 n . c .:沒有進行 表]:所選化合物在ΧΤΤ細胞毒性試驗中對於人類腫瘤細 -35 - (32)200403234 胞系的增生抑制作用 實施例1 9 : 微管素聚合之抑制

化合物 微管素聚合之抑制，E C 5 0 (微升/毫升） 、有 3 0 % M A P s 沒有 M A P s 1 0-86 1.36 3 4.77 n · c. 8 5.66 n . c. 10 1 · ] 8 n . c . 12 1.16 1.71 13 0.73 n.c. 1 4 0.46 n.c. 15 0.88 n.c. 16 4.20 n.c. 對所選物質在試管內試驗中試驗對牛微管素聚^之抑 制作用。於此試驗中，採用經由聚合和解聚合循環純化過 的微管素，其經由添加GTP和溫熱予以聚合。於表2中， 顯示出對於帶有30%締合蛋白質（MAPs )的微管素和j無 MAP微管素的聚合之抑制作用ECw値。結果顯示出本發明 物質對微管素聚合物的良好到非常良好抑制作用。

n . c .:沒有進行 表2 :微管素聚合之抑制。得自兩個獨立實驗之平均値。 -36- (33) (33)200403234 所用方法之說明 細胞脫氫酶活性之XTT試驗 將吸附生長性腫瘤細胞系K B / H e 1 a，S Κ Ο V - 3 , S F - 2 0 8 和N C卜Η 4 6 0在標準條件下，於3 7 °C、5 % C 0 2和9 5 %大氣 濕度的煙燻保育箱中培養。於實驗第1天，使用胰蛋白酶 /EDTA將細胞脫離並予以離心沈九。隨後，將細胞九再懸 浮於個別培養基內到相應的細胞計數並在9 6 〃洞微滴板中 反應。然後將諸板置於煙燻保育箱中培養整夜。將試驗物 質製備成在DM S Ο中的1毫克/毫升儲液並於實驗第2天用 培養基稀釋到恰當濃度。然後將物質/培養基加到細胞且 於煙燻保育箱中培育4 5小時。作爲對照樣者，係使用沒 有用試驗物質處理過的細胞。用於XTT檢定時，係將χΤΤ (3’-[1-(苯胺基羰基）·3，4·四唑鹽]_雙（4_甲氧基-6_ 硝基）苯磺酸鈉）溶解於RPMI-164〇 培養基中，不加酉分 紅。此外，製備〇 . 3 8 3 毫克/毫升P M S ( N -甲基二苯并[]比 哄甲基硫酸鹽）在磷酸鹽-緩衝食鹽水溶液（Ρ β S )中的 溶液。於實驗第4天，吸量75微升/洞的XTT_PMS混合物 到已與試驗物質培育4 5小時的細胞板上。要作此步驟時 ，於使用之前刻，將ΧΊΓΊΓ溶液與PMS溶液以50:1的比例 (體積：體積）混合。然後將細胞板置於煙燻保育箱中培 育3小時後’於一光度計中測定光密度（〇D49〇„m )。利 用該OD 49 Gnm的測定，計算出相對於對照樣的百分抑制率 並按半封數方式標繪成濃度-作用曲線之形式。利用迴歸 分析從濃度-作用曲線使用程式Graphpad Prism計算出EC50 -37 - (34) (34)200403234 利用R Κ Ο p 2 7模型進行 此檢定係在9 6 -洞板中進行的。經由p 2 7 u p 1的誘導性 表現’使細胞完全停止生長’但不死亡。對經誘發和無誘 發細胞進行活性比較，可以推測出對治療劑所具作用機制 (細胞周期特異性）之結論。將未誘導細胞以約更高三倍 的細胞計數接種，係因爲在檢定中與未誘導細胞比較之下 ’無誘發細胞不再發生分裂之故（2 0 0 〇 〇細胞/洞經誘發 ，62 5 0細胞/洞無誘發）。對照樣爲未處理細胞（+/-誘 導）。該誘導係使用3 μ M m u r i s t e 1. ο n e A進行的。於第1天 ’將細胞暴露（+ / - m in· i s t e 1. ο n e A )並在3 7 PC下溫浸2 4 小時。於第2天，加入試驗物質（對照樣dmSO )並在37 °C下繼續保溫4 5小時後，進行標準X τ τ檢定。 微管素聚合檢定 該檢定係以Boll ag等人的方法爲基礎而進行的。將經 冷凍乾燥的牛微管素（細胞骨架，M L】丨3微管素3 〇 % MAPs ’ TL2 3 8微管素無ΜΑρ )溶解成2毫克/毫升之濃度 (1^113於80毫升？11^3，0.5出]^£〇丁八，211：^\/^(：12， ρΗ6·9’ ImM GTP 中）或 5 毫克 / 毫升（1^238在8〇 ηιΜ P I P E S，1 m Μ E G Τ A，〇 . 5 m M M g c ] 2 , 2 0 % ( v ·· v )甘油， p Η 6.9 ’ 1 m M G Τ P中）。將試驗物質稀釋於l 〇 〇/。D M S〇（ v:v )中並取5微升該稀釋液轉移到洞微滴板（N、⑽c， -38 - 200403234 半面積板）之中。於加入4 5微升微管素溶液之後，在-S p e c t r a m a X 1 9 0 微滴板讀取器（Μ 〇 ] e c u 1 a r D e v i c e s )中於 3 4 0奈米下利用動力學程式以3 0秒間隔在2 0 分鐘期間內 測定聚合反應。使用所得曲線下面積値相對於未處理對照 樣計算抑制率並以半對數方式標繪成濃度一作用曲線之形 式。利用迴歸分析使用程式Graphpad Prism從該濃度一作 用曲線計算E C 5 〇。 藥劑給用形式之實施例 實施例1 含有5 0毫克活性化合物之錠 組成： (1 ) 活性化合物 50.0 毫克 (2 ) 乳糖 98.0 毫克 (3 ) 玉米澱粉 50.0 毫克 (4 ) 聚乙烯基吡咯烷酮 15.0 毫克 (5 ) 硬脂酸鎂 2.0毫克 合計： 2 15. 〇毫克

製備： 將（1 ) 、 （ 2 )和（3 )混合並用（4 )造粒劑水溶液 予以造粒。於乾燥中摻合（5 )。用此混合物壓製出錠劑 -39- (36) (36)200403234 實施例]1 含5 0毫克活性化合物的膠囊 組成： (1 ) 活性化合物 50.0毫克 (2 ) 乾燥過的玉米澱粉 58.0毫克 (3 ) 乳糖，粉末 50.0毫克 (4 ) 硬脂酸鎂 2.0毫克 合計： 1 6 0.0毫克 製備： 將（1 )與（3 )硏磨。將此硏磨物加到（2 )和（4 ) 的混合物中，予以激烈攪拌。將此粉末混合物在膠囊塡充 機上塡充到3號硬質明膠膠囊內。 -40 -

Claims (1)

1. (1) (1)200403234 拾、申請專利範圍 1 · 一種新穎的通式（1 ) 芳基-或雜芳基-取代六錢 吡哄基羰基化合物，

   其中諸取代基具有下列意義： R1 ：莽-9-酮、異鳄唑、哮啉、異噻唑、異喹啉、9H_ 藤、9 Η -二苯并吡喃和1 Η - D比唑， 其中該鍵結可透過雜芳基或芳基的任何合意且可能的 環員發生且該芳環和雜芳環可經單一或多取代或爲未經取 代者； R2 = 〇、S ； R3:表1至多達16個選自下列組合中的取代基：H，未經 取代或經取代的烷基、鹵素；COOH、CONH2 ; 其中p者取代基可在該雜環上經批或攣方式排列； R4:未經取代或經取代的芳基，未經取代或經取代的 雜芳基，未經取代或經取代的烷基芳基，未經取代或經取 代的烷基雜芳基； m、η : 0 - 3。 2 ·如申請專利範圍第丨項之通式（])芳基-或雜芳 基-羰基六氫吡D井化合物，其中 -41 - (2) (2)200403234 ''齒素〃包括鹵素原子氟、氯、溴和碘， '、金屬〃包括金屬離子例如鈉、鉀、鋰、銕、鈣、鋅 和錳離子， ''烷基〃包括非環狀飽和或不飽和烴基，具有丨至2〇 個c原子，其可爲分枝型或直鏈型且可爲未經取/代或爲單_ 或多-取代者，烯基具有至少一個c_c雙鍵且炔基具有至少 一'個C - C爹鍵， ^烷基〃包括具有3 2個碳原子的環狀烴基，其可 爲飽和或不飽和者，未經取代或經取代者，其對通式（i )化合物的鍵結可透過該環院基的任何合意且可能^的環員 發生且該環烷基也可爲一雙-或多-環狀系統的部份， '、雜環基"表5_、6,、7·員環狀芳族基，其爲未經取 代或經單-或多-取代者，爲飽和者或不飽和但非芳族者， 其a有至少1個，視情況2、3、4或5個雜原子，較佳者爲 氮、氧和硫，此處該雜原子爲相同或相異者且其對通式（ 1 )化合物的黏結可通過該雜環基的任何合意及可能之環 貝發生，此處該雜環也可爲雙-或多-環狀系統的部份， 方基表芳族烴，其爲未經取代者或經單-或多-取 代者’與其他一起考爲苯基、萘基和蒽基，該等基也可稠 合到另一飽和、（部份）不飽和或芳族環系統上且其對通 式（1 )化合物的鍵結可透過該芳基的任何合意及可能的 環員發生， , 雜方基袠5 -、6 -或7 -員環狀芳族基，其爲未經取 K或經單-或多取代者，可含相同或相異取代基，其含有 -42 - (3) (3)200403234 至少1個，視情況也含2、3、4或5個雜原子，較佳者氮、 氧和硫，此處該等雜原子爲相同或相異者且其對通式（] )化合物的鍵結可透過該雜芳基的任何合意且可能之環員 發生，此處該雜環也可爲雙-或多-環狀系統的部份， '烷基環烷基〃、 ''烷基雜環基〃、 ''烷基芳基〃或 ''烷基雜芳基〃具有對烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜 芳基所定義之意義，且該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基 係透過C^8-烷基而鍵結到通式（1 )化合物者， 與''烷基〃、'' 烯基〃和 ''炔基〃相關的 ''經取代〃 可表一個氫根被下列所取代：F、Cl、Br、I、CN、NH2、 NH-烷基、NH-環烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基 芳基、NH-烷基雜芳基、NH-雜環基、NH-烷基-OH、N ( 烷基）2、N (烷基芳基）2、N (烷基雜芳基）2、N (雜環 基）2、N (烷基- OH) 2、NO、N02、SH、S-烷基、S -環 烷基、S -芳基、S -雜芳基、S -烷基芳基、S -烷基雜芳基、 S-雜環基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、S-烷基、S-S-環烷基 、S-S-芳基、S-S -雜芳基、S-S-烷基芳基、S-S-烷基雜芳 基、S-S-雜環基、S-S -烷基-OH、S-S-烷基- SH、S-S-烷基-C ( Ο ) -NH-雜環基、OH、0-烷基、0-環烷基、0-烷基環 烷基、〇-芳基、〇-雜芳基、〇-烷基芳基、〇-烷基雜芳基 、0-雜環基、〇-烷基雜環基、〇-烷基-0H、0-烷基-0-烷 基、0-S02-N (烷基）2、o-sg2-oh、0-S02-0-烷基、0-S02-0-環烷基、0-S02-0-雜環烷基、0-S02-0-烷基環烷基 、0 - S 0 2 - 0 -烷基雜環烷基、0 - S 0 2 - 0 -芳基、0 - S 0 2 - 0 -雜芳 -43- (4) 200403234

   基、〇-s〇2-o-烷基芳基、〇-so2-o-烷基雜芳基、o-so2-烷 基、o-so2-環烷基、o-so2-雜環烷基、o-so2-烷基環烷基 、〇-so2-烷基雜環烷基、o-s〇2-芳基、、o-so2-雜芳基、 〇 - S〇2 -烷基芳基、〇-S〇2 -烷基雜芳基、Ο - C ( 0 )-烷基、 O-C(O) -¾院基、〇-C(0)-雜运院基、O-C(O)-院基 環烷基、0-C ( Ο )-烷基雜環烷基、0-C ( 0 )-芳基、0-C (〇）-雜芳基、O-C(o)-烷基芳基、o-c(o)-烷基雜 芳基、O-C(O) 0-烷基、O-C(O) 0-環烷基、o-c(〇）

   〇 -雜環烷基、〇 - c ( 0 ) Ο -烷基環烷基、Ο - C ( Ο ) 0 -烷基 雜環院基、O-C(o) 0 -芳基、O-C(O) 0 -雜芳基、0-C (〇) 0 -烷基芳基、O-C(o) 0 -烷基雜芳基、0-C(〇） NH-烷基、0-C ( 0 ) NH-環烷基、0-C ( 0 ) NH-雜環烷基 、O-C(O) NH-烷基環烷基、0-C(0) NH-烷基雜環烷基 ' 〇-C(0) NH -芳基、0-C(0) NH -雜芳基、0-C(〇） NH_烷基芳基、〇-C(0) NH-烷基雜芳基、0-C(0) N( 烷基）2、〇 - C ( 0 ) N (環烷基）2、0 - C ( Ο ) N (雜環烷 基）2、Ο - C ( 0 ) N (烷基環烷基）2、0 - C ( 0 ) N (烷基 雜環烷基）2、〇 - C ( Ο ) N (芳基）2、0 - C ( 0 ) N (雜芳 基）2、0-C(0) N (烷基芳基）2、0-C(0) N(烷基雜 芳基）2、〇-P(〇) (0Η)2、0-Ρ(0) (0-金屬）2、〇- p ( 〇 ) (〇-烷基）2、〇_P(〇) (〇-環烷基）2、〇-P(〇 )(〇-芳基）2、0-P ( 〇 ) ( 〇-雜芳基）2、Ο-p ( 〇 )( 0-烷基芳基）2、〇-P(〇) (〇-烷基雜芳基）2、0-P(〇 )(N-烷基）2 ( N-烷基）2、0-P ( Ο ) ( N-環烷基）2 ( -44 - (5) (5) N-環烷基）2、 、O-P ( 〇彳， （0 ) (N’環院基）2 ( N-雜環j：完基）2 )(N、芳基）2(1芳其 芳基）以1雜芳基 方基 烷基芳基） 基）2、CH〇、c 2、0 - P (〇）（N -雜 、〇-p (〇）（烷基芳基）2 ( Ν· P ( O ) ( N-院基雜芳基）2 ( 烷基雜芳 基、c ( s) 1 0)-院基、c ( s) _ 烧基、c ( 0)-芳

   、C ( 0 )邮 基、c ( 0 ) _烷基芳基、C： ( s) _院基芳基 、c ( s)、雜壌=、C ( 〇)-雜芳基、c ( 0)-院基雜芳基 雜環烷基、c〇2H、c〇2_院基、cm院基、c〇2-〇）·ΝΗ。、广/2方基、coy雜芳基、C02-烷基芳基、c ( )NH-烷基、c(0) ΝΗ·芳基、c(0) 0 ) Ν Η - j：兀基雜環基、c ( ο ) N (烷基）2 c(〇) N (雜芳基）2、C(〇) N (院基雜芳基）2、 S〇2-烷基芳基/ ) 2、S〇-烷基、S〇2-烷基、S〇2-芳基、 、s〇3H、c 雜芳基、so2-烷基雜芳基、s〇2Nh2 芳基：雜基、'，、C.院基、環院基 '芳基、院基

   基的情況中^ 烷基雜環基、及/或雜環基，此處多取代 1在相異或相同的原子上多取代且該多取代 可用相同或相& ㈣異的取代基發生， 與方基、雜環基、雜芳基、烷基芳基和環烷基相關的 '經取代〃可意指環系統的一或更多個氫原子被下列所取 代：F、Cl、Br、I、CN、ΝΗ2、ΝΗ-烷基、ΝΗ -芳基、ΝΗ- 雜芳基、ΝΗ-烷基芳基、ΝΗ-烷基雜芳基、ΝΗ-雜環基、 ΝΗ-烷基·0Η、Ν (烷基）2、NC ( 0 )烷基、Ν (烷基芳基 )2、Ν (烷基雜芳基）2、Ν (雜環基）2、Ν (烷基-Ο Η) 2、 -45- (6) (6)200403234 NO、N02-SH、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-烷基芳基 、s -烷基雜芳基、S -雜環基、S -烷基-Ο Η、S -烷基-S Η、 〇Η、Ο -烷基、Ο -環烷基、Ο -烷基環烷基、Ο -芳基、Ο -雜 芳基、Ο -完基方基、Ο -院基雑方基、Ο -雑環基、Ο -院基 雜環基、0-烷基-ΟΗ、0-烷基-0-烷基、0-S02-N(烷基）2、 〇-so2-oh、〇-s〇2-o-烷基、o-so2-o-環烷基、o-so2-〇-雜環烷基、〇 - S〇2 - Ο -烷基環烷基、Ο - S 0 2 - 0 -烷基雜環烷基 、o-so2-o -芳基、o-so2-o -雜芳基、o-so2-o -烷基芳基、 〇-so2-〇-烷基雜芳基、o-so2-烷基、o-so2-環烷基、〇-so2-雜環烷基、o-so2-烷基環院基、o-so2-烷基雜環烷基 、o-so2-芳基、、o-so2-雜芳基、、o-so2 -烷基芳基、〇-S〇2 -烷基雜芳基、0 - C ( Ο )-烷基、Ο - C ( 0 )-環烷基、 〇-C(0)-雜環烷基、O-C(O)-烷基環烷基、O-C(O) -烷基雜環烷基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-雜芳基、0-C (〇)-烷基芳基、O-C(o)-烷基雜芳基、O-C(O) 0 -烷 基、O-C(O) 0-環烷基、O-C(O) 0-雜環烷基、0-C(0 )0 -烷基環烷基、0 - C ( Ο ) 0 -烷基雜環氧基、0 - C ( 0 ) 〇-方基、〇-C ( 0) 0 -雑方基、0-C ( 0) 0 -院基方基、0_ C(0) 0-烷基雜芳基、0-C(0) NH-烷基、0-C(0) NH-環烷基、0-C ( 0 ) NH-雜環烷基、0-C ( 0 ) NH-烷基 環烷基、0-C (0) NH -烷基雜環烷基、0-C(0) NH -芳基 、0-C(〇）NH-'雜芳基、0-C(0) NH-烷基芳基、0-C( 〇）NH-烷基雜芳基、〇-C(0) N (烷基）2、0-C(〇）N (環烷基）2、〇-C ( 0 ) N (雜環烷基）2、0-C ( 0 ) N ( -46 - (7) 200403234 烷基環烷基）2、〇 - c ( Ο ) N (烷基雜環烷基）2、Ο - C ( Ο )Ν (芳基）2、O-C(O) Ν(雜芳基）2、O-C(O) Ν( 烷基芳基）2、〇-C(0)N (烷基雜芳基）2、0-Ρ(0)( 〇Η)2、0-Ρ(〇）（0-金屬）2、〇-P(〇)(〇-烷基）2、 o-p ( ο ) (o-環烷基）2、〇-P(〇)(〇-芳基）2、0-P( 〇 ) (〇-雜芳基）2、0-P(〇）（o-烷基芳基）2、〇-P(〇

   )(ο-烷基雜芳基）2、O-P ( ο ) (N-烷基）2 ( N-烷基）2 、Ο-P ( Ο ) ( N-環烷基）2 ( N-環烷基）2、Ο-P ( Ο )( N。雜環烷基）2 ( N-雜環烷基）2、Ο-P ( Ο ) ( N-芳基）2 (N-芳基）2、0-P(0) (N-雜芳基）2(N-雜芳基）2、 0-P ( 〇 ) (>^-烷基芳基）2(>^烷基芳基）2、0-?(〇）

   (N ·烷基雜芳基）2 ( N -烷基雜芳基）2、C Η Ο、C ( Ο )-烷基、C(S)-烷基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(〇 )-烷基芳基、C(S)-烷基芳基、C(O)-雜環基、C(S )-雜環基、co2H、C02-烷基、C02-烷基芳基、C(O) -NH2、C(O) NH-烷基、C(O) NH -芳基、C(O) NH-雜 環基、C(O) N (烷基）2、C(O) N (烷基芳基）2、C (〇) N (烷基雜芳基）2、C(O) N(雜環基）2、SO-烷 基、S02-烷基、S02-芳基、S02-烷基芳基、S02-雜芳基、 S〇2-烷基雜芳基、S〇2NH2、S〇3H、CF3、CHO、CHS、烷 基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜環基、及 /或雜環基，此處諸取代基爲相同或相異者且可出現在該 芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基和環烷基上的任何合意 且可能位置上，且其中經多取代的基可用相同或相異的取 一 47 - (8) 200403234 代基’於相舞或相同原子上多取代。 3 · 申請專利範圍第1或2項之通式（1 ) 基i $ /、氮吡啡化合物，其中該烷基可爲甲 正丙基、h芮基、正丁基、第二丁基、第三丁 、異戊基、斩戊基、正己基、2 -己基、正辛基 乙炔基、丙烯基（一CH2-CH = CH2; -CH = CH-= CH2) -CH3)、丙炔基（-CH2-CECH、-Ce 丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、 烯基和辛炔基。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之通式（1 ) 芳基羰基六氫吡畊化合物，其中該雜環基可爲 、四氫哌喃基、吡咯啶基、_啶基、六氫吡哄 〇 5 ·如申請專利範圍第1或2項之通式（1 ) 芳基羰基六氫吡畊化合物，其中該雜芳基可I 呋喃基、η塞吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、 噻唑基、褽哼唑基、吡唑基、咪唑基、毗啶基 吡d并基、^畊基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哄 、異喹啉基、D幸啉基、喧唑啉基、喹喏啉基、 唑基、啡啡基、啡噻啡基、嘌呤基、吖啶基、1 6 .如申請專利範圍第1或2項之通式（]) 中R!、R2、r 3、η和m具有上述意義且R4表苯 未經取代基或經]至5個相同或相異的（C 1 - C 所取代，其中毗鄰氧原子也可經（C】-C2 )-伸 芳基-或雜 基、乙基、 基、正戊基 、乙烯基、 CH3、-C ( C - CH3 )、 己炔基、辛 芳基-或雜 四氫呋喃基 基和嗎啉基 芳基-或雜 i :吼咯基、 D琴唑基、異 、嘧啶基、 基、_啉基 呔哄基、咔 啡啶基。 化合物，其 基，且其爲 6 )-院氧基 烷基的鍵聯 -48 - (9) (9)200403234 7 .如申請專利範圍第1或2項之通式（])化合物，其 中R、R]、R2、R3、1]和m具有上述意義且尺4表3，5-二甲 氧基苯基。 8 .如申請專利範圍第1或2項之通式（1 )化合物，其 中R、Ri、R2、R3、η和m具有上述意義且114表3 -甲氧基苯 基。 9. 一種如申請專利範圍第1或2項所述式（1 )化合物 φ 之生理可耐受鹽，其係用無機和有機酸將該鹼性通式（1 )化合物中和而得者或經由用無機和有機鹼將該酸性通式 (1 )化合物中而得者；或其溶劑合物和水合物。 10. 如申請專利範圍第1或2項之芳基-或雜芳基羰基 六氫吡畊化合物，其具有至少一個不對稱碳原子，呈其外 消旋物形式，純鏡像異構物及/或非鏡像異構物形式或呈 彼等鏡像異構物及/或非鏡像異構物的混合物之形式或呈 互變異構物形式。 # 11. 一種通式（1 )化合物，特別爲下列化合物中之 一者： 4-[4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吡哄-卜羰基]苐- 9-酮（1 ) * 4·[4- ( 6 -甲基卩比卩疋-2 -基）六氣D比哄-1-羯基]莽-9-酬 (2 ) 4-[4- ( 3-羥基苯基）六氫吡畊-卜羰基]荞-9-酮（3 ) [4- (3, 5 - 一甲氧基本基）六氬口比哄基]_(5_甲基- -49 - (10) (10)200403234 3-苯基異Df唑-4-基）甲酮（4 ) 哮琳-4-基-[4- ( 3，5-二甲基苯基）六氫吡D井-卜基]甲 酮（5 ) Ikj?琳-4 -基- [4- ( 6 -甲基吼卩足-2 -基）/、氣吼哄-卜基]甲 酮（6 ) (3，5-雙甲基硫烷基異哼唑-I基）·（ 4- ( 6-甲基吡 基）-六氣D比哄-1·基）甲嗣（7) [4- ( 3，5-二甲氧基苯基）六氫吼哄·1-基]異口奎啉-卜 基甲酮（8 ) [4-(3，5-二甲氧基苯基）六氫吼哄-1-基]-(9Η-莽-1 -基）甲酮（9 ) (9 Η-荞-9-基）-[4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡哄-1-基] 甲酮（1 〇 ) (911-莠-1-基）-[4-(3-甲氧基苯基）六氫吡哄-1-基] 甲酮（1 1 ) [4- (3，5-二甲氧基苯基）六氫吼畊-1-基]-(9Η-二 苯并吼喃-9-基）甲酮（12) [4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]-(9Η-二苯并吡 喃-9-基）甲酮（13) [4- ( 3-甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]-(2-苯基- 2Η-吡 唑-3-基）甲酮（14 ) [4- ( 6 -甲基Π比卩定-2基）六氫比哄-1-基]-(2 -苯基-2H-吼唑-3-基）甲酮（15 ) [4- ( 3-羥基苯基）六氫吡哄-1-基卜（2-苯基-2 咄 - 50- (11)200403234 唑-3-基）甲酮（ [心（3，5_二 基苯基）-5 -三氟 1 2 · —種製 基-羰基六氫毗I]井 其包括將_ 例如鹵素；羥基 氧基、-〇 _甲苯擴 之羧酸

   R1 R1:芳基，雜芳基 式2 與通式3中R4、ηι 劑及/或催化劑， 意的通式1產物。 1 3 .—種如 羰基六氫吡I]井化 造治療人類和哺 1 4 · 一種治 包括至少一種如 -甲氧基苯基）六氫吡畊-卜基]·[丨„ ( 4 -硝 甲基-1 Η -吼唑-4 -基]-甲酮（1 7 )。 (滝如申請專利範圍第1項所述芳基-和雜芳 化合物之方法， 式2中R]和112具有前述意義且γ表脫離基 、（C】-C 6 )烷氧基，較佳者甲氧基和乙 醯基Ο -甲烷磺醯基、四唑基或咪唑基 /-(CHJrn H' (CH2)n-%3 式3 和n具有前述意義之胺，視情況使用縮合 以及稀釋劑和輔助劑之下反應而形成合 申請專利範圍第1項所述芳基-和雜芳基-合物之用途，係作爲治療活性化合物以製 乳動物的腫瘤所用醫藥品。 療人類和哺乳動物的腫瘤的用醫藥品，其 申請專利範圍第I項所述通式（])化合物 -51 - (12) (12)200403234 ，較佳地與習用藥學可耐受的賦形劑、添加劑和溶媒一起 # 〇 1 5 . —種醫藥品，其除了習用的生理可耐受的賦形劑 、添加劑和溶媒之外，包括一或多種如申請專利範圍第1 項所述通式（])化合物。 ]6 . —種製造如申請專利範圍第1 5項所述醫藥品之方 法，其包括用習用藥用溶媒及/或稀釋劑或其他賦形劑處 理一或多種如申請專利範圍第1項所述通式（1 )芳基-和 · 雜芳基-羰基六氫吡畊化合物，或將彼等形成可治療給用 之形式。 · 1 7 . —種用以治療人類和哺乳動物的良性和惡性腫瘤 之藥學組成物，其包括一可以有效地治療腫瘤的量之至少 一種如申請專利範圍第1項所述通式（1 )化合物。 -52- 200403234 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： > \ 、、 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明持徵的化學式： R1 R2 人 R3 'N^jCH2)m (CH2)iu^N、R4 Formula 1