TW200306851A

TW200306851A - Hormone replacement therapy

Info

Publication number: TW200306851A
Application number: TW092109469A
Authority: TW
Inventors: James H Pickar
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2003-12-01
Also published as: CA2483846A1; CN1649595A; EP1499322A1; US20030207850A1; BR0309621A; AU2003231171A1; AR039477A1; WO2003092699A1; JP2005529905A; MXPA04010542A

Description

200306851 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明）【發明所屬之技術領域】【先前技術】發明背景本發明係關一種方法和藥學組成物，經由持續投與結合型雌激素（conjugated estrogens)和三甲基甲地孕酮 (trimegestone)之複合製劑，可爲接近更年期、已進入更年期及停經後女性荷爾蒙補充療法之用。停經定義爲月經週期自然停止，其特徵爲卵巢機能停止以致血流中循環的雌激素持續減少。停經通常指過去1 2 個內無月經。這通常不是突然發生，在經常性月經減少之前常伴有一段不規則的月經週期。隨著月經的減少，內分泌雌激素濃度的衰退跟著加快。停經後女性循環系中雌激素血淸濃度降低，雌二醇在40-250pg/mL，雌二酮在40-170 pg/mL ;卵巢週期雌二醇則減至1 5 Pg/mL，雌二酮在30 p g / m L以下。在接近停經之前雌激素之分泌就開始減少，在停經期及停經後還持續下降，隨此伴隨著各種生理上的改變，如因女陰和陰道萎縮以至陰道乾燥、搔癢、性交疼痛及因血管運動神經不穩定所致熱潮紅。其它停經期困擾尙包括憂鬱、失眠、神經質。停經後長時間缺乏雌激素，使心血管疾病及骨質疏鬆症危險因子增加，可致罹病率和死亡率顯著提高。停經後在血脂肪之變化，與心臟冠狀動脈疾病的病 200306851 因有相當的關係，也可能爲缺血性心臟疾病、動脈粥狀硬化及其他心臟疾患的先兆。在停經後可立刻觀察到不管是皮質骨（脊椎骨）還是小樑骨（髖骨）之質量均大幅減少，總骨質每年減少1 %到5 %，此狀況將持續1 0到1 5年。雌激素補充治療（E RT)能有效緩解熱潮紅及陰部萎縮並可治療停經後的骨質疏鬆症。E RT被視爲減輕血管運動神經症狀之有效方法。對萎縮的陰道雌激素療法並無明顯改變；但雌激素療法可使陰道黏膜增生，減少陰道乾燥度。 φ 長期ERT是預防骨質疏鬆的關鍵，因其可減少骨質損失，減輕脊椎骨及髖骨骨折並可防止身高變矮。此外，ERT可有效增加高密度一脂蛋白膽固醇（HDL-C)並降低低密度一脂蛋白一膽固醇（LDC-C)濃度，故可有效預防CHD。ERT同時對自由基引起失調或疾病狀態有抗氧化保護作用。同時 E RT也被報告其能產生神經保護作用並抑制神經變性作用，如阿茲海默氏症（見美國專利5，5 5 4，6 0 1中有相關資料）。下表中列出一些在美國及歐洲常見含雌激素的製劑。此 · 類製劑列名在內科醫桌上參考書”橘皮書”中均有載，歐洲也有此類書籍。 200306851 學名在美國和/或歐洲使激商品名素補充療法

口服雌激素結合型馬科雌激素（天然）皮馬林結合型雌激素（合成）先奈斯汀酯化雌激素（75-80%雌酮艾斯拉他硫酸鹽，6-15%衍自植物酯醇之馬烯雌酮）雌酮哌嗪（哌嗪雌酮硫酸鹽）歐金歐索義斯特微粒化雌二醇艾斯他斯羅斯芬（raloxifene) 艾維斯他酯化雌激素及甲基雌固酮易斯特拉斯易斯特拉斯HS 力價 0 3, 0.625, 0.9, 1.25, 2.5 毫克 0.625, 0.9 毫克 0.3, 0.625，1.25, 2.5 毫克 0.625, 1.25, 2.5 毫克 0.5, 1.0, 2.0 毫克 60毫克 1 25毫克酯化雌激素和 2.5毫克甲基雌固酮 0.625毫克酯化雌激素和 1.25毫克甲雌固酮戊酸雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇喊嗪雌酮硫酸鹽羅索福寶t芬π根馬力斯斯馬克艾艾艾哈

克克毫毫 2 2 ^ ? 克克克克克« 毫毫毫毫.5 11 11 0/^ 41 IX 複合產品：雌酮雌二醇雌二醇戊酸雌二醇雌二醇經皮投與雌激素雌二醇何莫寧普根諾娃字美濃 1.4毫克 0.6毫克 0.27毫克 1毫克，2毫克 1毫克，2毫克阿羅拉（每週二次）克馬拉（每週一次）艾斯拉登（每週二次）分貼布（每週一次）皮維莉（每週二次） 0.025, 0.0375, 0.05, 〇.〇75^ 每日釋放0.1毫克的雌二醇（配合所需劑量有各種製劑以供選擇）醇醇醇醇醇醇二二二二二二 >*-♦< 1 Γ 二」*-二 fct 4*~m 11雌雌雌雌雌

j 寶 , S馬一口克 ) 娃?( 一去蕊諾| ί馬諾根ί ;芬美普TS 克微克克Γ 微微10J 00005,克50 1，1;7微.5.， ,00007 5 5 5 8 3 5 ? 5 ? 5 5 5 5 0 5 2 2 2 4 2 克 -微克微塗結二雌雌微素激」rl j 雌用道素激雌醇一科二馬酮嗪雌I 型雌醇哌化合¾二酬粒膏膏膏軟軟軟酮膏道道雌軟陰陰烯道斯林二林陰他馬索斯根斯皮歐義歐艾 0.625晕:克/克 0.1毫克/克 7.5微克 1.5毫克/克 1.0毫克/克 200306851 爲使與雌激素有關的副作用降至最低及提高藥效/危險度之比率，用於舒緩症狀及預防骨質疏鬆時須投與有效最低劑量。雖然E RT能降缺血性心疾患（P R，0 . 5 0 )的相對危險度（PR)及骨質疏鬆的相對危險度（PR，0.50)，但對保有子宮的子宮內膜癌的停經婦女而言，其相對危險度有可能提高。更多的臨床數據顯示子宮內膜癌的相對危險度會隨著投與黃體脂酮而降低，不管這是間斷地或持續地投與。在雌激素療法中加入黃體脂酮，可預防由雌激素引發的子宮內 · 膜增生。持續複合激素補充療法（HRT)，每日投與適量的雌激素與黃體脂酮，被視爲能有效緩解陰道萎縮及運動血管神經症狀，預防停經後骨質疏鬆並降低因子宮內膜增生致癌的危險度。在下表中列出一些常用口服複合H RT製劑。此類製劑列名在內科醫桌上參考書’’橘皮書”及見於歐洲的類似書籍中。

200306851 口服複方激素補充療法藥物商品名雌激素 /黃體脂 ί酮力價 -f-f- 乂克維雌二醇 1 毫克炔諾酮醋酸鹽 (ΝΕΤΑ) 0 .5 毫克克美傑戊酸雌二醇 (克馬寶） 1 或 2 毫克炔諾酮 (N ET) 1 毫克 (17-18 曰 ) 壞普根諾娃戊酸雌二醇 1 或 2 毫克，（1-21 曰）左旋甲基炔諾酮 250 或 500 微克，（2-21 曰) 乂略斯特杜雌二醇 1 或 2 毫克炔諾酮醋酸鹽 1 毫克， (17-28 曰 ) 芬莫斯頓雌二醇 1 或 2 毫克脫氫孕酮 1 〇或 2 0 毫克基洛傑雌二醇 2 毫克炔諾酮醋酸鹽 1 毫克依普瑞拉哌嗪雌酮硫酸鹽 1 • 5 毫克 6α-甲 -Π 丨孕酮醋酸酯（MPA) 1 〇毫克， (17-2 8 曰）諾維莉戊酸雌二醇 (普羅諾娃） 2 毫克左旋甲基炔諾酮 7 5微克， (17-2 8 日）皮非亞斯結合型雌激素 0 .6 : ! 5 毫克 Μ ： P A 5 .0 毫克，（15-: 2 8 曰：皮普羅結合型雌激素 0 .625 毫克 Μ： PA 2 . 5 或 5 .〇毫克垂斯昆及雌二醇 2 或 4 毫克，（1_ 22 曰垂斯昆福炔諾酮 1 毫克 (23-28 曰 ) 1 毫克 ? (13-22 曰 ) 歐索皮菲雌二醇 1 .0 毫克，（1-6 曰 ) 諾傑斯美 (N or g e s t i m a t e ) 0 .09 毫克，（4_ 6曰）芬馬 1 /5 雌二醇乙炔 5 微克炔諾酮醋酸鹽 1 .0 毫克托特利雌二醇 2 • 0 毫克三甲基甲地孕酮 0 .5 毫克 ,(17- 2 8 曰 200306851 因黃體脂酮可改善雌激素對脂質的作用並可有效減少葡萄糖耐性，因此冀望目標於發現最低劑量雌激素及黃體脂酮之H RT產品，且亦能將內膜增生降低或減至最小。另外影響婦女是否決定開始並持續接受激素補充療法的主因是陰道出血，有許多婦女較喜愛不會導致出血的產品。因此另一目標乃是提供最低有效劑量使出血維持在可被接受的程度。目前在持續激素補充療法中，低劑量者如N E T A 0 . 5 毫克、NET 0.35毫克、Μ PA 1.5毫克、左旋甲基炔諾酮0.25 毫克及脫氫孕酮5毫克。【發明內容】本發明之說明本發明之目的係在於提供一種新穎低劑量雌激素補充療法產品，其中含低劑量結合型雌激素及黃體脂酮和三甲基甲地孕酮。本發明提供一種對接近更年期，已進入更年期或停經後有需要女性，可治療或抑制停經前、停經或停經後失調，其中包括提供上述婦女於持續且不間斷之療程，須每日投與含〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素（天然或合成）和在 0.0625〜0.125毫克之三甲基甲地孕酮（TMG)的複合製劑。以提供一種含結合型雌激素和TMG的藥學組成物之劑型爲佳，其可用於治療更年期或停經後之失調現象。本發明更進一步提供一種含結合型雌激素及TM G的複方製劑用單劑量藥劑包裝，可持續供給每日劑量。結合型雌激素衍生自雌激素類固醇物質，係指類固醇上含一或多個官能基（以羥基最常見）的結合型（如硫酸或葡 200306851 萄糖酸鹽）。結合型雌激素也許爲單一結合型雌激素，或亦可爲各種雌激素的混合物。在各式文獻中記載許多種雌激素，也有許多被製成商業用產品，如同本發明般其可爲單一雌激素或爲天然和/或合成雌激素混合物。結合型雌激素亦可含其他類固醇或非類固醇化合物，對整體生物學的效果有或沒有助益。此類可如非結合型雌激素、雄甾烷及孕烷，但不限於此。在本發明中以使用結合型雌激素較佳，如皮馬林（結合型馬科雌激素，見美國藥典）、先奈斯汀（C E N E S Τ I N )(合成結合型雌激素，A )。皮馬林（結合型雌激素錠劑，見美國藥典）爲口服用，含僅來自天然源的雌激素混合物，將取自於妊娠母馬尿液中的平均組成物中水溶性雌激素調製成硫酸鈉鹽，其爲含雌烷硫酸鈉鹽，其亦可爲硫酸鈉鹽含馬肴孕酮硫酸鈉鹽混合物，並至少含下列8種附加成分：1 7 α -二氫馬烯孕酮、1 7 α -雌二醇、A 8，9 -脫氫孕酮、1 7 β -二氫馬烯孕酮、1 7 β -雌二醇、馬萘烯孕酮、1 7 α -二氫馬萘雌酮及1 7 β -二氫馬萘雌酮，皮馬林可用於治療倂有更年期之中度至重度的運動血管神經症狀；可治女陰及陰道萎縮；及預防骨質疏鬆症；就如同雌激素製劑已經證實的療效。先奈斯汀（合成結合型雌激素Α) 口服錠劑含下列9種合成雌激素性物質之混合物：雌烷硫酸鈉、1 7 α -二氫馬烯雌酮硫酸鈉、1 7 α -雌二醇硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉、1 7 α -二氫馬烯雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、1 7 β -二氫馬烯雌酮硫酸鈉、1 7 β -雌二醇硫酸鈉、1 7 α -二氫馬萘雌酮硫酸鈉。 200306851 先奈斯汀可治倂有更年期之中度至重度運動血管神經症狀。三甲基甲地孕酮爲一合成黃體激素，其化學名爲 1 7 β - {( S ) 2羥丙醯} 1 7 -甲基-雌-4，9 -二烯-3酮。皮馬林和先奈斯汀爲已商品化之製劑。（惠氏藥廠一皮馬林；杜蘭德一先奈斯汀）。三甲基甲地孕酮（TMG)製備法已揭示在美國專利公報5，3 9 9，6 8 5中可供參考。 TMG的較佳劑量是0.0625毫克或0.0125毫克。TMG的劑量以0.0 6 2 5毫克更佳。每日最佳劑量爲0.6 2 5毫克結合 φ 型雌激素加上〇 . 0 6 2 5毫克的T M G和0.6 2 5毫克的結合型雌激素加上0 . 1 2 5毫克的T M G。在本發明中所提及”更年期或停經後失調’’ 一詞，係指女性一生中接近更年期、已進入停經或停經後的各階段至少一部分由雌激素減少所致各種情況、失調或疾病的狀態。諸如此類典型失調可爲，但不限爲其中之一或數項症狀，陰道和女陰萎縮、運算血管神經失去穩定性、排尿不便、骨質疏鬆症危險因子增加、心血管疾病，由自由基氧化性 · 傷害所致疾病。其此更年期也亦可能因外科性，化學性導致雌激素減少狀態，導致卵巢機能不成熟減退或降低的疾病狀態。 ’’每日” 一詞係指每日至少投與一次的劑量。以每日一次的頻度爲佳，但也可每日投與一次以上，只要其單日總劑量不過量即可。 ’’複合’’的雌激素和TM G中”複合”係指在治療期間每曰投與劑量中含上述成份的組合物。組合物成份以同時投與爲 200306851 佳，可以含有二者的單一製劑或以分開的製劑投與；也可在一日中分別投與，只要其所需劑量足夠即可。 ’’持續且不間斷” 一詞乃指在整個療程中沒有停止服藥。因此’’持續且不間斷地投藥’’爲在全部療程中，每日至少投與一次複方製劑。可預期的，對於結合型雌激素和TMG之組合的治療時間至少需3 0天，以1 2 0天爲佳，最佳爲長期治療，且可能爲無限期，係因投與結合型雌激素和TMG之複方的主要理由是爲治療或抑制因前述原發性原因所致更 · 年期或停經後失調，治療期間的長短可隨症狀而調整。例如在治療運動神經血管症狀時，較佳療程可從1個月至數年，由症狀的嚴重度和出現時間而定。內科醫生和患者的互動而助於決定療程的長短，在抑制骨質疏鬆時，較佳療程可自半年至數年，甚至無限服藥。本發明同時也涵括短期或一定期間內之治療，理想的療程也可少於3 0天。在整個療程中可以預期患者可能漏服或忘記服用一次或數次的藥劑，但而仍視爲患者接受一持續 · 且不間斷的投藥。文中 π每日固定劑量”一詞係指在療程中每日所定的相同劑量。本發明之一部分亦涵括在療程中結合型雌激素和 T M G的固定劑量之複方並非每日投與的情況。例如爲達成希望的效果在療程中期可調整（增或減）患者劑量。文中”提供”一詞係指提供含本發明成份之一或二者的劑量，不論是如本發明成份直接投與，或以前藥、衍生物或相似藥物等投與後在體內可得與本成份相同劑量者均包括 -13- 200306851 在內。本發明所提供的結合型雌激素和TM G的組合以口服爲佳。本發明在此揭示結合型雌激素和TMG特定劑量之複方爲口服製劑。本發明係關於含劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素及劑量爲0 . 0 6 2 5毫克至0 . 1 2 5毫克間的三甲基甲地孕酮複方可供接近更年期、已進入更年期和停經後女性抑制或治療更年期或停經後失調之用。更確切地說，上述組合物可用來抑 · 制或治療陰道或女陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道乾燥、搔癢症、性交困難、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿道感染、運動血管神經症狀、含熱潮紅、肌痛、關節痛、失眠、易怒等；可抑制或延遲骨質減少，增加骨礦物質密度亦可治療或抑制骨質疏鬆症。本發明組合物亦可對接近更年期、已進入更年期和停經後婦女產生心臟保護作用，故可用以降低膽固醇，Lp( a) 和L D L的量；抑制或治療高膽固醇症、高血脂症、心血管 · 疾病、動脈粥狀硬化、末稍血管疾病、再狹窄、和血管痙攣；可抑制由細胞階級意外導致由免疫系統介入對血管壁產生的血管性傷害。本發明組合物爲抗氧化劑，故可用於抑制由自由基導致失調或疾病。更確切地說，本發明組合物可用於治療或抑制有關因自由基引起之癌症、中樞神經系失調、阿茲海默氏症、骨科疾病、加齡、炎性症狀、末梢血管疾病、風濕性關節炎、自體免疫疾病、呼吸器不適、氣腫、預防再灌 -14- 200306851 流引起傷害、病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、脊萎縮性側索硬化症、老化效應、成人呼吸器不適症、中樞神經系外傷或中風、或在再灌流過程中引起的傷害。本發明組合物可用於抑制或治療癡呆、神經性失調及阿茲海默氏症；提供神經保護作用和增進神經認知。本發明所述結合型雌激素和三甲基甲地孕酮可被製成單獨錠劑或合而爲一。 φ 本發明組合物可單獨配製或也可和其他一或多種以上製劑學可接受載體一起配製。例如固體載體包括澱粉、乳糖、磷酸鈣、微結晶纖維素、蔗糖及高嶺土；液體載體包括蒸餾水、聚乙二醇、非離子性界面活性劑、及食用油如玉米油、花生油、及芝麻油；就活性成份特性和所需劑型來調製。製劑時常用有助益之佐劑包括矯味劑、著色劑、保存劑及抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、Β Η T和Β Η A。從易調製及易服用的觀點，本發明以固體製劑爲佳，而 · 以錠劑、硬式固形充塡或液體充塡膠囊更佳。本組合物以口服製劑較佳。在內科醫生的參考書中，所載之皮馬林含有三鹼性磷酸鈣、硫酸鈣、巴西棕櫚臘、纖維素、二甘醇單油酸鹽、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、製劑用光滑劑、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖及二氧化鈦爲不活性成份。此爲皮馬林之典型配方。所述之先奈斯汀含有乙基纖維素、丙羥甲基纖維素、單 -1 5- 200306851 水乳糖、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚山梨酯8 0、膠化澱粉、二氧化鈦及三乙基檸檬酸鹽爲不活性成份。此爲先奈斯汀之典型配方。美國專利5，9 0 8，6 3 8揭示先奈斯汀之製法，倂入本文參考。結合型雌激素和T M G的單一組成劑型有多種製法。如美國專利5，5 4 7 5 9 4 8所揭示，可將結合型雌激素作成錠劑核心，用含黃體素的膜衣或糖衣包覆。美國專利5，5 4 7，9 4 8 中所述製法適用於本發明結合型雌激素與TMG的單一錠 φ 劑。美國專利5，9 0 8，6 3 8揭示複合錠劑適用於本發明含雌激素與T M G的單一錠劑。結合型雌激素可配製於核心，其含有結合型雌激素以及數種成份，包括酒精、羥丙基甲基纖維素、單水乳糖、硬脂酸鎂及澱粉。核心可以如乙基纖維素及三乙基檸檬酸等成份包覆。爲維持藥物穩定性及保持合適的口服生體可用率，可將二者均置於壓縮錠劑核心或將其包覆。例如可將黃體素微 · 粒化。結合型雌激素可爲顆粒、半球體或其他多數粒劑型；若有需要可將之包覆以提供合適的穩定性。這種多顆粒劑型可以適當比例和含黃體素的粉末、顆粒或多顆粒混合以製得硬明膠膠囊。結合型雌激素或TM G也可切塊或打碎置於膠囊中，供需要商業上不常用的劑量者服用。本發明也可提供一製劑包裝，其含滿足每日所需劑量數 -16- 200306851 目的藥物。以含2 8錠或其倍數劑量爲佳。包裝則需註明本劑需每日服用直至療程完畢或服至本包完畢。需在完畢後翌日起續服下包。因此單一錠劑同時含結合型雌激素及 TM G，以每日服用一錠的包裝較佳。分別含有結合型激素 TM G之劑型，則依包裝外所示，以每一錠含當日所需劑量者爲佳。

Claims

200306851 拾、申請專利範圍 1 . 一種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性治療或抑制更年期或停經後障礙之方法，其包括於持續且不間斷之療程中對該女性提供一種口服組合物，其含有每曰劑量爲0.6 2 5毫克結合型雌激素（conjugated estrogen)與每日劑量爲0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮（trimegestone) 〇 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中結合型雌激素爲美春國藥典所示結合型馬科雌激素。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 4 .如申請專利範圍第2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中結合型雌激素爲合鲁成結合型雌激素A。 6 . —種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性治療或抑制血管運動神經症狀之方法，其包括於持續且不間斷之療程中對該女性提供一種口服組合物，其含有每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲 0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 -18- 200306851 8 .如申請專利範圍7項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲〇 . 6 2 5毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 9 .如申請專利範圍7項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 1 0 .如申請專利範圍第6項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 _ 1 1 . 一種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性抑制或延遲骨質減少，治療或抑制骨質疏鬆之方法，其包括於持續且不間斷之療程中對該女性提供一種口服組合物，其含有每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 φ 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 1 4 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 1 5 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 -1 9- 200306851 1 6 . —種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性治療或抑制陰道或女陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道乾燥、搔癢、性交疼痛、排尿困難、尿意頻繁、尿失禁、尿道感染之方法，其包括於持續且不間斷之療程中對該女性提供一種口服組合物，其含有每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克至0 . 1 2 5毫克之三甲基甲地孕酮。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之方法，其中結合型雌激素爲 · 美國藥典所示結合型馬科雌激素。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 1 9 .如申請專利範圍第1 7項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 2 0 .如申請專利範圍第1 6項之方法，其中結合型雌激素爲鲁合成結合型雌激素A。 2 1 . —種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性降低膽固醇、Lp (a)或LDL、治療或抑制高膽固醇症、高血脂症、心血管疾病、動脈粥狀硬化、末梢血管疾病、再狹窄症、血管痙攣、或抑制由細胞階段意外導致由免疫系統介入對血管壁產生的血管性傷害之方法，其包括於持續且不間斷之療程中對該女性提供一種口服組合物，其含有每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與 -20- 200306851 每日劑量爲0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 2 4 .如申請專利範圍第2 2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 2 5 .如申請專利範圍第2 1項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 2 6 . —種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性治療或抑制有關因自由基引起之癌症、中樞神經系失調、阿茲海默氏症、骨科疾病、加齢、炎性症狀、末梢血管疾病、風濕性關節炎、自體免疫疾病、呼吸器不適、氣腫、預防再灌流引起傷害、病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、牛皮廯、全身性紅斑狼瘡、脊萎縮性側索硬化症、老化效應、成人呼吸器不適症、中樞神經系外傷或中風、或在再灌流過程中引起的傷害之方法，其包括於持續且不間斷之療程中對該女性提供一種口服組合物，其含有每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕 200306851 2 7 .如申請專利範圍第2 6項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 2 8 .如申請專利範圍第2 7項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 2 9 .如申請專利範圍第2 7項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲0.125毫克。 · 3 0 .如申請專利範圍第2 6項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 3 1 . —種於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性治療或抑制癡呆、神經性不調、及阿茲海默氏症、提供神經保護作用及增進神經認知之方法，其包括於持續且不間斷的療程中對該女性提供一種口服組合物，其含每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲 0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 φ 3 2 .如申請專利範圍第3 1項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 3 4 .如申請專利範圍第3 2項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 -22- 200306851 3 5 .如申請專利範圍第3 1項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 3 6 . —種藥學組成物，可治療更年期或停經後失調，其適用於接近更年期、已進入更年期及停經後有需要之女性，供上述女性之持續且不間斷的療程中之口服用藥，其含每曰劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲 0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 3 7 .如申請專利範圍第3 6項之藥學組成物，其中結合型雌 φ 激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之藥學組成物，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲〇 . 6 2 5毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲0.0625毫克。 3 9 .如申請專利範圍第3 7項之藥學組成物，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲〇 . 6 2 5毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲0.125毫克。 4 0 .如申請專利範圍第3 6項之藥學組成物，其中結合型雌 φ 激素爲合成結合型雌激素A。 4 1 . 一種藥學組成物單元，其含0 . 6 2 5毫克的結合型雌激素及0.0625毫克至0.125毫克的三甲基甲地孕酮及一製劑學載體。 4 2 .如申請專利範圍第4 1項之製劑單元，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 4 3 .如申請專利範圍第4 2項之製劑單元，其三甲基甲地孕酮醋酸酯爲經微粒化者。 -23- 200306851 4 4 .如申請專利範圍第4 1項之製劑單元，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 4 5 . —種減輕或降低接受激素補充療法婦女之方法，供上述女性之持續且不間斷的療程中之口服用藥，其含每日劑量爲0 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲0 . 0 6 2 5毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 4 6。如申請專利範圍第4 5項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 4 7 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每日投與劑量爲0.0625毫克。 4 8 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 4 9 .如申請專利範圍第4 5項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 5 0 . —種減輕點狀或突然出血、或使月經停止之方法，其適用接受激素補充療法之女性，供上述女性之持續不間斷的療程中之口服用藥，其含每日劑量爲〇 . 6 2 5毫克結合型雌激素與每日劑量爲0.0625毫克至0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 5 1 .如申請專利範圍第5 0項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 5 2 .如申請專利範圍第5 1項之方法，其中結合型馬科雌激 -24- 200306851 素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 〇 6 2 5毫克。 5 3 .如申請專利範圍第5 1項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 5 4 .如申請專利範圍第5 0項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 5 5 . —種增進骨質中礦物質密度之方法，其適用於接近更年 φ 期、已進入更年期及停經後有需要之女性，供上述女性之持續且不間斷的療程中之口服用藥，其含每日劑量爲 0.625毫克結合型雌激素與每日劑量爲0.0625毫克至 0.125毫克之三甲基甲地孕酮。 5 6 .如申請專利範圍第5 5項之方法，其中結合型雌激素爲美國藥典所示結合型馬科雌激素。 5 7 .如申請專利範圍第5 6項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每 φ 曰投與劑量爲0.0625毫克。 5 8 .如申請專利範圍第5 6項之方法，其中結合型馬科雌激素之每日投與劑量爲0.625毫克、三甲基甲地孕酮之每曰投與劑量爲〇 . 1 2 5毫克。 5 9 .如申請專利範圍第5 5項之方法，其中結合型雌激素爲合成結合型雌激素A。 -25- 200306851 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: