TW200302832A - Hepta-, octa-and nonapeptides having antiangiogenic activity - Google Patents

Description

(i) (i)200302832 玖、發明說明 (發明說明應敘a發明简之技術領域、先前技術n實施方式及圖式簡單說明） 相關申讀參考 本說明書是2〇〇1年1〇月31曰申請之美國專利申請案第· 10/000,681號又部份續篇，二者均以引用方式併入本文中。， 枯術領域· v 本發明是有關抑制血管生成之方法，治療癌症之方法， 及具有可治療因血管生成所造成或所惡化之狀況之活性 的化合物。也揭示含有化合物之醫藥組合物及利用此化合 _ 物治療之方法。 發明背景_ 血管生成作用是新血管形成的基礎過程，且為各種正常 身體活性所必要的（如生殖，發展及傷口修復”雖然過程 並不被完全了解，但咸信涉及可刺激及抑制内皮細胞生長 之分子足複雜的相互作用。在正常條件下，這些分子似乎 可維持微血管結構於靜止狀況（即無毛細管生長者）達長 時間’而此可持續數週，在某些例子時甚至數十年。然而 春 當必要時，如在傷口修復中，這些相同的細胞可進行快速 的增殖及更新，在少至5天内進行。 雖然血管生成在正常條件下是一種高度受調控之過程 ,但有許多疾病（特徵為”血管生成性疾病”）及為持續未受 ％ 控之血&生成所驅動。換句話說，未受調控之血管生成作 * 用或可直接引起特殊的疾病’或可惡化既存之病理狀沉。 例如，已不出固態腫瘤之生長及轉移是和血管生成有關的 (2) 200302832

0基於這些發現，對於 试 丁於已迅明具有杬血管生成活性之化合 物仍不斷有所需求，舲並、 此乃因其在治療各種疾病（如癌症） 上具有潛在之用途。 具有血管生成抑制特性之肽，已述於共有之W〇 〇1/38397 ，WO 01/38347，WO 99/61476及U.S·專利案 Νο· 09/915,956。然 而’希望可製成活性概況已有所改善且分子更小之抗血管 生成化合物。 發明要點 在主要的具體實例中，本發明提出式（I)化合物： ID N〇:l)或其治療可接受之鹽，其中

Xaa!選自由氫及R-(CH2)n-C(0)-組成之群中，其中η是由0 至8之整數，且R選自由烷氧基，烷基，胺基，芳基，羧 基，環晞基，環烷基及雜環組成之群中； X a a 2選自由丙胺酿基’ D -丙胺酿基’（1S，3R)-1-胺基壤戊 烷-3-羧基，（1S，4R)-卜胺基環戊-2-烯-4-羰基，（1R，4S)-1-胺 基環戊·2·缔-4 -羧基，天冬酿胺酿基’ 3 -氰基苯基丙胺SI 基，4-氰基苯基丙胺醯基’ 3,4-二曱氧基苯基丙胺醯基’ 4-氟基苯基丙胺醯基’ 3-(2-呋喃基）丙胺醯基，穀胺醯胺 酿基，D-榖胺醯胺醯基，甘胺醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基） ，4 -甲基苯基丙胺醯基’正纈胺醯基及肌胺醯基組成之群 中；

Xaa3選自由丙胺醯基’（lR,4S)-i-胺基環戊-2-晞-4-羰基 ，精胺醯基，天冬醯胺醯基，D-天冬醯胺醯基，第三-丁 200302832 (3) 基甘胺醯基，瓜胺醯基，環己基甘胺醯基，穀胺醯胺 ，D -穀胺醯胺醯基，穀胺醯基，甘胺醯基，組胺醯 異白胺醯基，白胺醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），甲 醯基，正纈胺醯基，苯丙胺醯基，Ν-甲基苯丙胺醯 脯胺醯基，絲胺醯基，3-(2_嘍吩基丙胺醯基），蘇胺 ，纈胺醯基，及Ν-甲基纈胺醯基組成之群中；

Xaa4選自由D-丙胺醯基，D-別異白胺醯基，D-晞丙 胺醯基，D-4-氯苯丙胺醯基，D-瓜胺醯基，D-3-氰基 胺酿基’ D-南苯丙胺酿基’ D-南絲胺酿基’異白胺 ，D-異白胺醯基，D-白胺醯基，N-甲基-D-白胺醯基 正白胺醯基，D-正纈胺醯基，D-青黴胺醯基，D-苯 醯基，D -脯胺醯基，D -絲胺醯基，D -嘍吩基丙胺醯 D -蘇胺醯基組成之群中；

Xaa5選自由別蘇胺醯基，天冬胺醯基，穀胺醯胺醯 D-穀胺醯胺醯基，N-曱基穀胺醯胺醯基，N-甲基穀 基，甘胺醯基，組胺醯基，高絲胺醯基，異白胺醯基 胺醯基（Ν-ε-乙醯基），甲硫胺醯基，絲胺醯基，N-甲 胺醯基，蘇胺醯基，D -蘇胺醯基，色胺醯基，酪胺 及酪胺醯基（0-甲基）組成之群中；

Xaa6選自由丙胺醯基，Ν-甲基丙胺醯基，別蘇胺醯 精胺醯基，穀胺醯胺醯基，甘胺醯基，高絲胺醯基， 醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），正白胺醯基，正纈胺 ，D-正纈胺醯基，Ν-甲基正纈胺醯基，辛基甘胺醯 鳥胺酿基（Ν-δ -乙醯基），3-(3-0比咬基）丙胺醯基，肌胺 SS：基 基， 硫胺 基， 酿基 基甘 苯丙 酿基 ，D-丙胺 基及 基， 胺醯 ，賴 基絲 醯基 基， 白胺 酿基 基， 醯基 200302832

，絲胺醯基，N -甲基絲胺醯基，蘇胺醯基，色胺醯基， 纈胺醯基及N-甲基纈胺醯基組成之群中； 又337選自由丙胺醯基，別異白胺醯基，天冬胺醯基，瓜 胺醯基，異白胺醯基，D-異白胺醯基，白胺醯基，D-白 胺醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），D-賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基） ，Ν-甲基異白胺醯基，正纈胺醯基，苯丙胺醯基，脯胺 醯基及D-脯胺醯基組成之群中；

Xaa8選自由精胺醯基，D-精胺酿基，瓜胺酿基，穀胺縫 胺酿基，組胺醯基，高精胺醯基，賴胺醯基，賴胺酿基（Ν-ε-異丙基），鳥胺醯基及3-(3-吡啶基）丙胺醯基組成之中； Xaa9選自由Ν-甲基-D -丙胺醯基，2-胺基丁醯基，D-穀 胺酿胺酷基，高脯胺醯基，輕基脯胺醯基，白胺酿基，脯 胺醯基，D-脯胺醯基，及D-纈胺醯基組成之群中；且 Xaa10選自由D-丙胺醯基醯胺，吖甘胺醯基醯胺，甘胺醯 基醯胺，D-賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基）醯胺，由-NH-(CH2)n-CHRiR2所表之基團；及由-NHR3所代表之基團組成之群中 ，其中η是整數0至8; R1選自由氫，烷氧基，烷基，芳基 ，環烯基，環烷基，雜環及羥基組成之群中，限制條件為 當η是0，R2非烷氧基或羥基；且R3選自由氫，環烯基，環 烷基及羥基組成之群中。 在較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物，或其治 療上可接受之鹽，其中Xaa2選自由丙胺醯基，D-丙胺醯基 ，天冬醯胺醯基，4-氰基苯丙胺醯基，4 -甲基苯丙胺醯基 ，及正纈胺醯基組成之群中；且Xaa!，Xaa3，Xaa4，Xaa5， 200302832 «5«-·*· y···»<{· »

Xaa6，Xaa7，Xaa8，Xaa9及Xaa10如式（I)中所述。 在另一較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物，或 其治療上可接受之鹽，其中Xaa2選自由穀胺醯胺醯基及D-穀胺醯胺酿基組成之群中，且Xaa!，Xaa3，Xaa4，Xaa5，Xaa6 ，Xaa7，Xaa8，Xaa9及Xaa10如式（I)中所述。

在另一較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物，或 其治療上可接受之鹽，其中Xaa2是甘胺醯基；Xaa3選自由 精胺醯基，天冬醯胺醯基，D -天冬醯胺醯基，瓜胺醯基 ，賴胺醯基（Ν-ε -乙醯基），及組胺酿基組成之群；且Xaa! ，Xaa4，Xaa5，Xaa6，Xaa7，Xaa8，Xaa9及Xaa10如式（I)中所述。 在另一較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物，或 其治療上可接受之鹽，其中Xaa2是甘胺醯基；Xaa3選自由 纈胺醯基及N-甲基纈胺醯基組成之群中；Xaa6選自由正纈 胺醯基及N-甲基正纈胺醯基組成之群中；且Xaai，Xaa4， Xaa5，Xaa6，Xaa7，Xaa8，Xaa9及Xaa10如式（I)中所述。

在另一較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物，或 其治療上可接受之鹽，其中Xaa2是甘胺醯基；Xaa3選自由 纈胺醯基及N-甲基纈胺醯基組成之群中，Xaa6選自由穀胺 醯胺醯基，絲胺醯基及蘇胺醯基組成之群中；且Xaai，Xaa4 ，Xaa5，Xaa7，Xaa8，Xaa9及Xaa10如式（I)中所述。 在另一較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物，或 其治療上可接受之鹽，其中Xaa2是甘胺醯基；Xaa3是選自 由穀胺醯胺醯基，D -穀胺醯胺醯基，苯丙胺醯基，及N-甲基苯丙胺醯基組成之群中，Xaa6是異白胺醯基；且Xaa! -10- 200302832

⑹ ，Xaa4，Xaa5，Xaa6，Xaag ’ Xaa9及Xaaio如式⑴中所二 在另一較佳具體實例中，本發明提出式（I)化合物’或 其治療上可接受之鹽，其中Xaa2是甘胺醯基；選自由 穀胺醯胺醯基，D_穀胺醯胺醯基及苯丙胺醯基組成之群 w 中；Xaa7選自由D-異白胺醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基）， 、 及D-脯胺醯基組成之群中；且Xaai，Xaa4，Xaa5，Xaa6，Xaa8 、 ，Xaa9及Xaa10如式（I)中所述。 在另一具體實例中，本發明提出一種醫藥組合物，其中 含有式（I)化合物，或其治療上可接受之鹽，並組合以治 肇 療上可接受之載劑。 在另一具體實例中，本發明提出抑制哺乳動物中血管生 成之方法，該哺乳動物係經確認需此療法，此方法包括對 哺礼動物投予治療上可接受劑量之式⑴化合物或其治療 上可接受之鹽。 在另一具體實例中，本發明提出治療患有癌症之哺乳動 物您方法，該哺乳動物係經確認需此療法，此方法包括對 哺札動物投予治療上可接受劑量之式⑴化合物或其治療 鲁 上可接受之鹽。 ‘' 發明詳細說明 如此中所用的，單數型式，,a”，”an”及"the，，包括複數，除 非文中清楚另有所示。 〃 · 如本說明書中所使用的，以下術語具有所示定義： * "烷氧基"如此中所用的，代表烷基經由氧原子黏附 · 分子部份。 母 -11- 200302832 ⑺ '燒基如此中所用’代表單價基團，由直或分支鏈飽和 少二移去氯原子衍生而成。用於本發明之較佳烷基，為具有 1至6個碳原子之烷基（C^CV燒基）。1至3個碳原子之烷基 (CkC3：)^基）對本發明而言是較佳者。 ’’烷基羰基”如此中所用的，代表烷基經由羰基黏附至母 分予部份。 胺基如此中所用，代表-NRaRb，其中Ra及以獨立選自 由虱，烷基及烷基羰基組成之群中。 t 。1口丨<二个「民於 土 ’苐基，氫茚其从 α 某 基’奈基，苯基及四氫莕基。本發明 暴可视所需為一、-— —、二、四或五個取代基所取代 壤自由烷氧基，烷I ^ 基’羧基，函及羥基組成之群中 羰基”如此中所_ αα ， 斤用的代表-c(o)-。 ，羧基”如此中_ _ τ所用的代表-C〇2H。 環晞基"如此中 = 所用的指具有三至十個碳原子及 c族環狀或二環系，其中各五員環有一個 鍵，且111二二個雙鍵’各七及八員環有-至三個雙 環 貝％有—至四個雙鐽。環婦基之實例包栝 匕締基，八氫I 、 ，正福基歸基等。本發明的壤蛛 芳基如此中所用，代表苯基或二環或三環稠合環系’ 其2 一個以上的稠合環是苯基。二環稠合環系例子有苯基 ，/至％埽基（如此中所定義）或環烷基（如此中所定義） 产或另冬基。三環稠合環系例子有二環稠合環系稠合至 爲希基（如此中所定義），環烷基（如此中所定義）或另一苯 、代表f生《方基實例包括下列但不限於此：蒽基’莫 之芳 ，獨立 暴，其甘.长 一至 個雙键 個雙 -12- 200302832

視所需為一、二、三、四或五個獨立選自由燒氧基，燒基 ，羧基，自及羥基組成之取代基所取代。 ”環烷基”如此中所用的，指飽和的單環，二環或三環羥 環系，具有三至十二個碳原子。環烷基之實例包括環丙基 ，環戊基，二環並[3，1，1]庚基，金剛烷基等。本發明之環 烷基可視所需為一、二、三、四或五個獨立選自由烷氧基 ，烷基，羧基，i及羥基組成之取代基所取代。 π鹵”如此中所用的，代表F，C1，B r或I。

”雜環基”如此中所用，指含有一、二或三個獨立選自由 氮，氧及硫組成之雜原子之五、六或七員環。五員環有0 至2個雙鍵，且六及七員環有0至3個雙键。π雜環π也包括 二環基，其中雜環稠合至芳基，如此中所定義。本發明之 雜環基可經由基團中之碳原子或氮原子而黏附。雜環之實 例包括下列，但不限於此：吱喃基，魂吩基，ρ比洛基，外匕 哈症基，4咬基，ρ塞嗤基，咪嗤基，咪峻症基，17比峻基， 異崎唑基，異嘍唑基，哌啶基，嗎福啉基，硫碼福啉基， 哌畊基，吡啶基，吲哚基，吲哚啉基及苯並噻吩基。本發 明之雜環可視所需為一、二、三或四個獨立選自由烷氧基 ，烷基，羧基，自及羥基組成之取代基所取代。 π羥基"如此中所用的代表-ΟΗ。 ”治療上可接受之鹽”如此中所用，代表本發明化合物之 鹽或是兩性離子型式，其可以是水或油可溶的或可分散的 ，在無不當毒性，刺激性及過敏反應下適於治療疾病；其 有相稱之合理益處/危險性比例，且針對其欲求用法是有 -13- 200302832

效的。鹽之製備可在化合物最終分離及純化中間進行，或 分別地由胺基與適合的酸反應而成。具代表性之酸加成鹽 包括：醋酸鹽，肥酸鹽，藻酸鹽，擰檬酸鹽，天冬胺酸鹽 ，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，重硫酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽， 樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸 鹽，己酸鹽，甲酸鹽，延胡索酸鹽，氫氯化物，氫溴化物 ，氫破化物，2-¾基乙燒橫酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，均 二甲基苯磺酸鹽，甲烷磺酸鹽，莕磺酸鹽，菸鹼酸鹽，2-莕磺酸鹽，草酸鹽，雙羥莕酸鹽，果膠酸鹽，過二硫酸鹽 ，3 -苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，三甲基醋酸鹽，丙酸鹽，丁 二酸鹽，酒石酸鹽，三氯醋酸鹽，三氟醋酸鹽，磷酸鹽， 穀胺酸鹽，重碳酸鹽，對位-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 同時，在本發明化合物中之胺基可以下列四級化之，如： 甲基，乙基，丙基及丁基氯化物，溴化物及碘化物；二甲 基，二乙基，二丁基及二戊基硫酸酯；癸基，月桂基，肉 豆蔻基及硬脂基氯化物，溴化物及碘化物；及芊基及苯乙 基溴化物。可用來形成治療上可接受之鹽之酸實例包括無 機酸如氫氯酸，氫漠酸，硫酸及嶙酸，及有機酸如草酸， 馬來酸，丁二酸及檸檬酸。 除非另以”D”字首表示，如D-Ala或NMe-D-Ile，在本說明 書及所附申請專利範圍内所述及之肽之胺基酸及胺基酸 殘基之α -碳之立體化學是呈天然的或” L π構型。Cahn-Ingold-Prelog ”R”及”Sn命名可用來明示出本發明之肽之N-末端上某些醯基取代基對掌中心之立體化學。nR，Sff之命 -14- 200302832

(ίο) 名表示二種對映體型式之外消旋混合物。此命名依循！^』· Cahn，et al·，Angew. Chem. Int· Ed. Engl.，5，385-415 (1966)中所 述的。 所有的肽序列均依據一般可接受之慣例書寫，由是α-Ν-末端胺基酸殘基在左，而α-C-末端在右。如此中所用的， ，fa-N-末端”指肽中胺基酸之自由態a-胺基，”a-C-末端”指 肽中胺基酸之自由態α-叛酸末端。

大部份而言，此中所用之自然生成的及非自然生成之胺 基醯基殘基名稱，依循IUPAC-IUB Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry及IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature所建議之命名慣例，如在 "Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations， 1974)” Biochemistry, 14(2)，（1975)中所述。在此說明書及所附申請 專利範圍中所應用之胺基酸及胺基醯基殘基之命名及縮 寫與其所建議的有異程度上，其對讀者可有更詳盡之解釋 。可用於描述本發明的某些縮寫，定義於下文表1中。

k 1 縮寫 定義 Ala 丙胺醯基 AlaNH2 丙胺醯基醯胺 alle 別異白胺醯基 alloThr 別蘇胺醯基 AlloThr(t.Bu) 別蘇胺醯基(〇第三·丁基） Arg ._ 精胺醯基 -15- 200302832 (11)

Arg(Pmc) 精胺醯基(!^-2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺 醯基） Fmoc-Arg(Pbf)-OH >^111〇〇：^(}-(2,2,4,6,7-五甲基二氫苯並 咬喃-5-確酿基)精胺酿基 Asn 天冬醯胺酿基 Asn(Trt) 天冬醯胺醯基(三苯甲基） Asp 天冬胺醯基 Asp(Ot-Bu) 天冬胺醯基(0-第三.丁基） Cit 瓜胺醯基 Fmoc 9-第基甲氧羰基 Gin 穀胺醯胺醯基 Gln(Trt) 穀胺醯胺醯基(三苯甲基） Glu 榖胺醯基 NMeGlu N-甲基穀胺醯基 NMeGlu(t-Bu) N-甲基穀胺醯基(第三·丁基） Gly 甘胺醯基 His 組胺醯基 His(Trt) 組胺醯基(三苯甲基） Hser 高絲胺酿基 lie 異白胺醯基 Leu 白胺醯基 Lys(Ac) 賴胺醯基(Ν-ε-乙醯基） Met 甲硫胺醯基

-16- 200302832 Β^*ί 々、… 藥薄明績買 6-Me-nicotinyl 6-甲基於驗醯基 Nle 正白胺醯基 Nva 正纈胺醯基 NMeNva N-甲基正纈胺醯基 Om(Ac) 鳥胺醯基(Ν-δ-乙醯基） Pen 青黴胺基 Phe 苯丙胺醯基 (4-CH3)Phe 4-甲基苯丙胺醯基 (4-CN)Phe 4-氣基苯丙胺酿基 NMePhe Ν-甲基苯丙胺醯基 Pro 脯胺醯基 ProNHCH2CH3 月甫胺酿基乙基酿胺 3-Pal 3-(3-吡啶基)丙胺醯基 Sar 肌胺醯基 Ser 絲胺醯基 Ser(t-Bu) 絲胺醯基(0-第三·丁基） Thr 蘇胺酿基 Thr(t-Bu) 蘇胺醯基(0-第三·丁基） Trp 色胺醯基 Trp(Boc) 色胺醯基(Boc) Tyr 酷胺醯基 Tyr(t-Bu) 酪胺醯基(0-第三·丁基） Val 纈胺醯基 NMeVal N-甲基纈胺醯基

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當未見於上表時，命名及縮寫可參見下列以進一步澄清 闡明：Calbiochem-Novabiochem Corp. 1999 Catalog and Peptide

Synthesis Handbook or the Chem-Impex International, Inc. Tools for

Peptide & Solid Phase Synthesis 1998-1999 Catalogue o 組合物 本發明化合物，包括在實例中所示但不限於此者，具有 抗血管生成之活性。作為抗血管生成抑制劑，此化合物可 用於治療原發性及轉移之固態腫瘤，包括下列癌症：乳房 ，結腸，直腸，肺，口咽，咽下，胃，胰臟，肝，膽囊及 膽道，小腸，尿道（包括腎，膀胱及膀胱上皮），女性生殖 道（包括子宮頸，子宮及卵巢，以及絨毛膜癌及姙娠滋養 層疾病）’男性生殖道（包括前列腺，精囊，睪丸及胚細胞 腫瘤）’内分；必腺（包括甲狀腺，腎上腺及垂體腺）及皮膚 ，以及血管瘤，黑色素瘤，肉瘤（包括由骨骼及軟組織中 生成的，以及卡波西氏肉瘤），及腦，神經，眼及腦脊髓 之腫瘤（包括呈細胞瘤，神經膠瘤，或膠質細胞瘤，或視 網膜細胞瘤，神經瘤，或神經細胞瘤，神經鞘瘤及腦膜瘤 )。此化合物也可用於治療原發自造血系之惡性腫瘤，如 白血病（即綠色瘤，漿細胞瘤及蕈樣霉菌病之斑及腫瘤及 角質T細胞淋巴瘤/白血病）以及可治療淋巴瘤（包括霍奇 金氏及非霍奇金氏淋巴瘤）。此外，這些化合物可用於上 述腫瘤之轉移

上或單獨使用或組合以放射療法及/或其 他化療劑。 進 步的用法包括自體免疫病之治療及預防 如類風濕 -18- 200302832 (14) ’免疫及退化性關節炎；各種眼科疾病，如糖尿病型視網 膜病變’早產之視網膜病變，角膜移植物排斥，晶狀體纖 維增生’新血管生成性青光眼，皮膚發紅，由於斑變性所 致之視網膜新血管生成，缺氧，與感染或手術介入有關之 眼中血管生成，及眼部其他不正常的新血管生成狀況；皮 膚疾病’如乾癬；血管疾病如血管瘤，及在動脈硬化斑内 之毛血管增殖；Osier-Webber症候群；心肌血管生成之斑之 新血管生成；毛細管擴張症；血友病性關節出血；血管纖 維瘤；及傷口顆粒化作用。其他用途包括内皮細胞過度或 不正常刺激為特徵之疾病之治療。包括有下列疾病但不 限於此.腸沾黏’克隆氏病，動脈粥樣硬化，硬皮症，及 ，肥大（即癒瘤卜另一用法是作為生育控制劑， =胎盤之發展。本發明化合物也可用來治療其中血管生 风疋一種病理性田 qui f 、芬主 ’如給抓病（Rochele minutesalia q n osa)及〉貝瘍（幽門螺旋桿 於孚沪a机# ]本發明化合物也可用來 於手術則投樂，以減少流血， 腫瘤 時。 几具疋在治療可切除之 本發明化合物在治療疾病時， 步驟。点丨^ 、·且合以其他的組合物及 ，驟。例如，腫瘤可以手術、照 ，加上本發明之^ ^ 、、射或化療等傳統治療處理 又肽艾組合，< 後太总 延長微小轉移之靜 A明之肽投予至患者以 甘V <静止，並穩定及批 瘤之生忑 V AL 1制任何殘留之原發性腫 王長。另外，本發明化合物 職形劑，及讳祕士 、、且合以藥學上可接受之 ^及視所需持續釋出之基 物，U Κ βΘ 貝，如生物可分解之聚合 以形成治療性組合物。 -19. 200302832 (15) 續買

如此中所用之持續釋出性基質，通常是由聚合物所製成 之基質，其可經由酵素，酸鹼水解或溶解作用而降解。一 旦進入人體，基質可為酵素及體液所作用。持續釋出基質 常可選自可生物相容之物質，如脂質體，聚交酯（聚乳酸） ，聚乙交酯（乙二醇酸之聚合物），聚交酯共-乙交酯（乳酸 及乙二醇酸之共聚物），聚酐類，聚（原酸）酯，多肽，玻 璃酸，膠原蛋白，硫酸軟骨素，叛酸，脂防酸，磷脂類， 多醣，核酸，多胺基酸，胺基酸如苯丙胺酸，酷胺酸，異 白胺酸，聚核芬酸，聚丙乙晞，聚乙晞外b洛咬酮及聚碎氧 。較佳的生物可降解基質是聚交酯，聚乙交酯或聚交酯共 -乙交酯（乳酸及乙二醇酸之共聚物）任一者之基質。

在應用於上述或其他治療上，本發明化合物之一之治療 上有效劑量可以純型式應用，或當有治療上可接受鹽型存 在時，也可採用此型式。而本發明化合物之”治療有效劑 量π意指在可應用至任何醫學處理之合理的益處/危險性 比例下，可治療血管生成性疾病（如以限制腫瘤之生長或 以減緩或阻斷腫瘤轉移）之化合物充份之劑量。然而應了 解，本發明化合物及組合物每天用量之總和應由主治醫師 在專業醫學判斷範疇内決定。針對任何特殊病人之特異治 療有效劑量，依各種因素而定，包括：接受治療之疾病及 失調症本身之嚴重度；所應用之特殊化合物之活性；所應 用之特殊組合物，病人之年齡，體重，一般健康狀態，性 別及飲食，投藥次數，路徑，所應用特殊化合物之排泄速 率；治療期長短；與所應用之特殊化合物組合使用之藥物 -20- 200302832

(16) ;及在醫學技藝中熟知之類似因素。例如，精藝者熟知化 合物之啟始劑量應較達到欲求治療效果所需劑量還低之 劑量水平，再逐漸增加劑量，直到達到欲求之效果為止。

另外，本發明化合物可以醫藥組合物型式投予，其中包 括重點化合物，再組合以一種以上藥學上可接受之賦形劑 。藥學上可接受之載劑或賦形劑指無毒性之固體，半固體 或液體充填劑，稀釋劑，包膠物質或任何型式之調和佐劑 。組合物可採腸外，腔内，陰道内，腹膜内，局部（如呈 散劑，油膏，滴劑或穿皮貼劑型式），經由肛門，或經頰 投藥。而”腸外”如此中所用，指投藥模式，包括由靜脈内 ，肌内，腹膜内，胸骨内，皮下及動脈内注射及輸注等方 式。

用於腸外注射之藥學組合物包括藥學上可接受之無菌 水性或非水性溶液劑，分散劑，懸液劑或乳劑，以及無菌 散劑可重組成無菌可注射之溶液劑或分散劑，使用前才重 組。適合的水性及非水性載劑，稀釋劑，溶劑或溶媒之實 例包括：水，乙醇，多元醇（如甘油，丙二醇，聚乙二醇 等），羧甲基纖維素及其適合的混合物，植物油（如橄欖油） ，及可注射的有機S旨如油酸乙醋。欲維持適度流動性可使 用包衣物質，如卵磷脂，或在分散劑例子中是使用所需之 粒子大小，以及使用界面活性劑。 這些組合物也可含有佐劑，如珠藏劑，沾濕劑，乳化劑 ，及分散劑。避免微生物作用可納入各種抗菌劑及抗真菌 劑以確保之，如對羥苯甲酸，氯丁醇，酚，抗壞血酸等。 -21 - 200302832 (17) 爹辦尊明讀頁 >ϊ^ w"八;； 也可納入等滲劑如糖，氯化鈉等。在可注射之藥物型式中 為延長吸收可納入延緩吸收之作用物，如單硬脂酸鋁及明 膠。 製備可注射之貯存劑型，藥物要在可生物降解之聚合物 中形成微膠囊基質，此種聚合物之例子有：聚交酯-聚乙 交酯，聚（原酸S旨），聚野，及聚甘醇，如PEG。欲控制藥 物之釋出速率可依藥物對聚合物之比例，及所應用之特殊 聚合物本質而定。欲製備貯存型可注射調和物，藥物也可 置於脂質體或微乳劑中，而此二者均係可與身體組織相容 的。 可注射調和物可先予以滅菌，如經由可滅菌濾膜之過濾 ，或加入呈無菌固體組合物型式之滅菌劑，其可使用前才 將之溶解或分散在無菌水及其他無菌可注射介質内。 局部投藥包括投予至皮膚或黏膜，包括至肺及眼表面。 供局部投藥之組合物包括可供吸入者，其可製成乾粉型式 ，被壓縮或未壓縮。在未壓縮之教劑組合物中，呈細碎型 式之活性組份可組合以較大粒子之藥學上可接受之惰性 載劑，而後者之直徑甚至可高達1 00微米。適合的惰性載 劑包括糖類，如乳糖。希望在活性組份粒子中，有至少9 5 % 按重計是具有0.01至10微米之有效粒子。 另外，組合物也可壓縮，並含有壓縮氣體，如氮或液化 氣體推進劑。液化推進劑介質及更好是完整之組合物應是 如此，如此活性組份才不致大量溶解其中。壓縮組合物中 也可含有界面活性劑，如液體或固體之非離子性界面活性 -22- 200302832 (18) 劑，或固體陰離子性界面活性劑。以呈鈉鹽型式之固體陰 離子性界面活性劑較佳。 局部投藥的進一步型式是投至眼部。本發明化合物可在 藥學上可接受之眼用溶媒中遞送，如此化合物可與眼表面 維持充份時間之接觸，令化合物穿透眼角膜及内部區域， 如前房，後室，玻璃體，體液，玻璃體液，角膜，虹彩/ 睫狀體，水晶體，脈絡膜/網膜及鞏膜。藥學上可接受之 眼用溶媒可以是如油膏，植物油或包膠物質。另外本發明 化合物也可直接注入玻璃體及體液之内。 供經直腸或陰道投藥之組合物較好是栓劑，其製法是將 本化合物與適合且無刺激性之賦形劑或載劑混合，如可油 脂，聚乙二醇或栓劑蠟質，其在室溫下為固態，在體溫下 呈液態，且因此可在直腸或陰道腔中融化，並釋出活性物 質。 本發明化合物也可以脂質體型式投藥。如技藝中已知的 ，.脂質體常衍生自磷脂或其他脂質。脂質體由分散在水性 介質中之單一或多平行水化液態晶體所形成。可使用任何 可形成脂質體之無毒性，生理上可接受及可代謝之脂質。 本組合物呈脂質體型式可在化合物之外含有穩定劑，保藏 劑，賦形劑等。較佳之脂質為磷酯類及磷脂醯膽鹼類（卵 磷脂），天然的及合成的均可。形成脂質體之方法是技藝 中已知的，如見 Prescott, Ed·，Methods in Cell Biology，Volume XIV, Academic Press，New York, N. Y· (1976)，p. 33 et seq o 雖然本發明化合物可以單獨的活性藥劑型式投予，其也 -23-

200302832

可與一種以上傳統用來治療血管性疾病之作用物組合。例 如，本發明化合物使腫瘤對傳統的胞毒性療法更為敏感， 如化學製劑及放射線，因而可在短時間内有效。本發明化 合物也可加強既有胞毒性，而輔助抗癌療法之效力。本發 明化合物也可組合以其他抗血管生成劑，以加強彼之效力 ，或組合以其他的抗血管生成劑，並與其他的胞毒劑一起 投予。特言之，當應用於治療固態腫瘤時，本發明化合物 可與下列作用物一起投藥例如：IL-12，視黃酸類，干擾素 ，血管抑素，血管内皮抑素，沙利多邁（thalidomide)，凝血 酶反應素-1 (thrombospondin-Ι)，凝血酶反應素-2，卡脫普 (captopryl)，血管制素（angioinhibins)，TNP-470，聚硫酸戊聚 糖，血小板第4因子，LM-609，SU-5416，CM-101，太可加靭 (Tecogalan) ’血纖維蛋白溶酶原K-5，血管抑素（vasostatin) ，維它辛（vitaxin)， 維管抑制（vasculostatin)，角鯊胺 (squalamine)，馬立馬司它（marimastat)或其他MMP抑制劑； 抗贅瘤劑如α干擾素，COMP(環磷醯胺，長春新鹼，胺甲 碟呤及潑尼松），依托泊苷（etoposide)，mBACOD(胺甲碟呤 ，博來霉素，多柔比星（doxorubicin)，環磷酿胺，長春新 鹼及地塞米松（dexamethasone)，PRO-MACE/MOPP(潑尼松， 胺甲碟呤（援救），多柔比星（doxorubicin)，環磷酿胺，順銘 ，紫杉驗，依托泊嘗/氛芥（mechlorethamine)，長春新驗， 潑尼松及丙卡巴胼），長春新鹼，長春鹼等，以及可配合 放射治療。 本發明組合物以單次或分次劑量投予至人類或其他哺 -24- 200302832 (20) 篆银說?月讀頁:

乳動物宿主時之每天總劑量可由0.0001至300毫克/公斤體6

(每天），且較常是1至300毫克/公斤體重 應了解，於抑制，治療或預防血管生成疾病時，可與本 發明化合物組合之作用物並不限於上列者，原則上包括可 用來治療或防血管生成性疾病之任何作用物。 生物活性之決定 血管生成活4生之試管内分析

依據 S. S. Tolsma，0· V. Volpert，D. J. Good，W. F. Frazier, P. J. Polverin及N. Bouck，J· Cell Biol· 1993, 122, 497-511之步驟進行 人類微血管内皮（HMVEC)移轉分析。 HMVEC移轉分析係利用人類微血管内皮細胞·真皮（單 一供者）及人類微血管内皮細胞（新生兒）來進行。HMVEC 細胞在含有0.01%牛血清白蛋白（B AS)之DME中使飢餓一 天。細胞再以胰蛋白酶回收，並懸浮於有0.01% BSA之DME 中，濃度為每毫升1.5 X 106個細胞。細胞加至48孔洞經修

飾之 Boyden室之底部（Nucleopore Corporation，Cabin John，MD) 。室再組裝並倒立，且令細胞在3 7 °C下黏附至聚碳酸酯趨 化性膜（5微米孔徑）歷2小時，而後者先浸泡於0.01 %明膠中 一夜再予以乾燥。室再倒立，於其上方加入受試物質（共 50微升），其中包括有活化劑，即15毫微克/毫升之 bFGF/VEGF。整個裝置在3 7 °C下堉育4小時。回收後，固定 及染色（Diff Quick，Fisher Scientific)再計數於3個高功率電場 下移轉至上室中之細胞數目。扣除移轉至DME + 0.1 BSA之 -25- 200302832 (21) _顆樣 背景值，且以每10個高功率電場（400X)下移轉之細胞數目 為報告數據，或當結果是來自多個實驗之總和時，以與陽 性對照組比較下，可抑制移轉之百分率來表示。 代表性化合物當以1 nM之濃度測試時，在上述分析中抑 制人類内皮細胞移轉可達至少5 0 %。較佳化合物在1 nM度 度下測試時，可抑制人類内細胞移轉達到65%-90%，且最 佳化合物在0·1 nM濃度下可抑制移轉達約50%-95%。如這些 結果所示的，本發明化合物經證實有較先前所述抗血管生 成肽還要加強之強度。 月大之合成 本發明包括具式（I)之化合物，其可由合成步驟或代謝 過程而製備。本發明化合物經由代謝過程之製備包括於人 體或動物體内所發生的（活體内），或於試管内所發生之過 程0 本發明多肽之合成可利用精藝者已知之許多技術。於固 相肽合成時，許多技術之總覽可見於：J.M. Stewart and J.D.

Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co. (San Francisco)，1963及J. Meienhofer，Hormonal Proteins and Peptides， vol· 2，p. 46，Academic Press (New York)，1973。關於典型的溶 液合成，見 G. Schroder and Κ· Lupke，The Peptides，vol. 1， Academic Press (New York)，1965 o 試劑，樹脂，胺基酸及胺基酸衍生物市售得到，也可購 自 Chem-Impex International，Inc· (Wood Dale，IL，U.S.A·)或 Calbiochem-Novabiochem Corp· (San Diego, CA，U.S.A.)，除非另 -26- 200302832

(22) 有所示。 取向^这二万法包括在漸長之肽鏈上依序加入一個 以上的胺基酸或經適當保護之胺基酸，通常，第一個胺其 酸之胺基或羧基以適合的保護基保護之。經保護或衍生^ 之胺基酸再黏附至惰性固體載劑上，或利用於溶液中，可 在互補基（胺基或羧基）經適當保護之序列中加 " ， v r —個 胺基酸，所處之條件為適於形成醯胺鏈結者。再 、 ^ θ凡新加 入足胺基酸殘基中移出保護基，之後加入下一個胺基酸丨 經適當保護），且依此類推。一旦所有欲求之胺基酸"'已/ 結在適當的序列之後，留下的任何保護基（及任何固相= 體）再依序或同時移去，以生成最終之多肽。此_般過程 經單純之修飾，一次加入之胺基酸可不只一個，如將經保 護之三肽與經適切保護之肽偶合（在不會外消旋化對掌中 心之條件下），在去保護作用後可形成一個五肽。

製備本發明化合物的一個特佳方法包括固相肽合成。在 此特佳方法中，α-胺基官能基以對酸或鹼敏感之基團保護 之。此種保護基應有在肽鏈結形成條件下仍穩定之特性， 且可被容易地移去而不致破壞漸長之肤鏈，或外消旋化含 於其中之任何對掌中心。適合的保護基有：9 -第基甲氧羰 基（Fmoc)，第三·丁氧羰基（Boc)，苄氧羰基（cbz)，聯苯基異 丙基-氧羰基，第三·戊基氧羰基，異宿基氧羰基，（α，α)_ 二甲基-3,5·二甲氧基苄氧羰基，Ο-硝基苯基次磺醯基’ 2-氰基-第三.丁氧羰基，及其他。以9·苐基甲氧羰基（Fm0C) 保護基為較佳。 -27- 200302832 (23) 1^^ 特佳之側鍵保護基有’於精胺酸：^12,2,5,7,8-五甲基咬 -6-績醯基（pmc)，及2,2,4,6,7-五甲基二氫苯並呋喃-5•磺酸 基（Pbf)，於天冬醯胺：三苯甲基（τη)，於天冬胺酸：第三. 丁基（t-Bu) ·，於穀胺酸：第三· 丁基酯（〇_tBu);於殼胺醯胺 (t-Bu)，於高絲胺酸：三苯甲基（τΓ();於組胺酸：三苯甲基 (Trt)，於賴胺酸：第三·丁氧羰基（b〇c);於鳥胺醯基：第 三·丁氧羰基（Boc);於青黴胺：三苯甲基（Trt);於絲胺酸 :第三·丁基（t-Bu);於蒸胺酸及別蘇胺酸：第三·丁基（t-Bu) :於色胺酸：第三·丁氧羰基（Boc);於酪胺酸：第三·丁基 (t-Bu) ° 在固相肽合成方法中，C -末端胺基酸黏附至適合的固相 載體或樹脂上。可用於上述合成之適合的固相載體係對試 劑及逐步縮合-去保護反應之反應條件呈惰性之物質，以 及不溶於所使用之介質中。用於合成C-末端羧基肽之較佳 固相載體為Siebei:醯胺樹脂或Sieber乙基醯胺樹脂。用於C-末端醯胺肽之較佳固相載體是Sieber乙基醯胺樹脂，可購 自 Novabiochem Corporation 〇 C-末端胺基酸與樹脂之偶合是利用下列來媒介，包括： Ν,Ν·-二環己基碳化二亞胺（DCC)，N，N’-二異丙基碳化二亞 胺（DIC)，[0-(7-吖苯並三唑-1-基M，1,3,3-四甲基鎢六氟磷酸 鹽](HATU)，或0-苯並三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基鎢六氟磷 酸鹽（HBTU)，加或不加4-二甲胺基吡啶（DMAP)，1-羥基苯 並三峻（HOBT)，N-甲甲基嗎福琳’苯並三峻-1 -基氧 基-叁（二甲胺基）銹六氟磷酸鹽（B0P)，或雙（2-酮基-3-今峻 200302832

啶基）膦氯化物（BOPCl)，在10°C-50°C間之溫度下歷約1至約 24小時，所在之溶劑如二氯甲烷或DMF。 當固相載體是Sieber醯胺或Sieber乙基醯胺樹脂時，Fmoc 基可以二級胺解離’較好是六氫υ比淀，再如上述與C -末端 胺基酸偶合。於偶合至去保護基之4-(2^4’-二甲氧基苯基 ' -Fmoc-胺基甲基）苯氧基乙醯胺基乙基樹脂中，較佳之試劑 · 有0-苯並三唑-1 -基-N，N，N，，N，-四甲基鎢六氟磷酸鹽（HBTU ，1當量）加上1 -羥基苯並三唑（HOBT，1當量），或[0-(7-吖 苯並三吐-1-基）-1，1，3,3_四甲基鎢六氟鱗酸鹽](HATU，1當 量）加上N-甲基嗎福啉（1當量）於DMF中。 經保護之胺基酸相繼合可在自動化多肽合成儀中進行 ’如技藝中所熟知的。在較佳具體實例中，在漸長肽鏈之 胺基中’ α -胺基官能基可以pm〇c保護之。自漸長肽N-末端側移去Fmoc保護基可以二級胺處理完成之，較好是六 氫吡啶。各經保護之胺基酸再以約3倍以上莫耳濃度超量 引入，且偶合較好是在DMF中進行。偶合劑通常是〇-苯並 二唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基鎢六氟磷酸鹽（HBTU，1當量）， 或[0-(7-叶苯並二峻-丨_基^，丨，〕，^四曱基鎢六氟磷酸鹽](hATu ’ 1當量）’並有N-甲基嗎福啉之存在（nmm，1當量）。 在固相合成末了，多肽自樹脂中移去並去保護之，或相 · 繼或在單一操作中。多肽之移去及去保護作用可在單一操 作中完成’即以解離試劑處理與樹脂-結合之多肽，如含 · 有嚯茴香醚之三氟醋酸，水，或乙烷二硫醇。 在多肤之C-末端是烷基醯胺之例子中，樹脂之解離是以 •29- 200302832

烷基胺行胺解作用。另外，肽可利用轉酯化作用移去，如 利用甲醇，再行胺解作用或直接轉醯胺化作用。經保護之 肽可在此點上純化，或直接到下一步驟。側鏈保護基之移 去可利用上述之解離摻合液來完成。

完全去保護之肽可利用層析步驟序列予以純化，應用下 列所有步驟或任一步驟：在呈醋酸鹽型式之弱鹼性樹脂上 行離子交換；在末衍生化之聚苯乙烯-二乙晞苯上（如 AMBERLITE® XAD)行疏水性吸附層析；矽膠吸附層析；在 羧甲基纖維素上之離子交換層析；如在SEPHADEX® G-25， LH-20上之分配層析，或逆流分佈；高性能液相層析（HPLC) ，尤其是逆相HPLC，在辛基-或十八碳矽烷基-矽石結合相 管柱填充上進行。 由以下實例可更加了解上文，其只描述依據本發明可進 行之化合物及方法，並未在任一方面限制本發明之範疇。

用於以下實例中之縮寫如下：DMF於Ν,Ν-二甲替甲醯胺 ;HBTU於0-苯並三唑-1-基-Ν，Ν，Ν·，Ν、四甲基鎢六氟磷酸 鹽；ΝΜΜ於Ν-甲基嗎福啉；及TFA於三氟醋酸。 實例1 N-Ac-GW-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CHi 在Rainin肽合成儀之反應容器内，置入Fmoc-Pro-Sieber乙 基醯胺樹脂（0.25克，0·4毫莫耳/克填量）。樹脂以DMF溶劑 化，再依下列合成循環依序偶合胺基酸： (1) 以DMF洗滌，3 X 1.5分鐘 (2) 以20%六氫吡啶去保護，2Χ 15分鐘 -30- 200302832

(26) (3) 以DMF洗滌，6 X 3分鐘 (4) 加入胺基酸； (5) 以0.4 M HBTU/NMM活化胺基酸，並偶合； (6) 以DMF洗滌，3X1.5分鐘。 經保護之胺基酸依下列次序偶合至掏 .脂： 經保護之胺基酸 偶合時間 Fmoc-Arg(Pmc) 3 0分鐘 Fmoc-Ile 3 0分鐘 Fmoc-Nva 30分鐘 Fmoc-Thr(t-Bu) 3 0分鐘 Fmoc-D-Ile 3 0分鐘 Fmoc-Val 30分鐘 Fmoc-Gly 3 0分鐘 醋酸 3 0分鐘

一旦完全合成，肽利用TFA/茴香醚/水（95 : 2.5 : 2.5)之混 合物自樹脂中解離。肽溶液在真空下濃縮，且以二乙醚沈 澱再過濾。粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統 ，於5%-100%乙月青/水（含有0.01% TFA)之梯度上變化歷50分 鐘。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3.16分鐘（梯度變化 歷 10 分鐘，由 20%-80% 乙腈 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 923 (M+H)+ ;胺基酸分析·· 0·96 Gly; 1·01 Val; 1·98 lie; 0·46

Thr; 0·94 Nva; 1.03 Arg; 0·98 Pro ο 實例2 -31 - 200302832

SmM (27) N-Ac-Glv-Val-D-alle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CH^ 欲求產物之製備，係以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile，於實 例1。肽自樹脂解離及處理，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑系統，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA) 之梯度上變化歷50分鐘。純流份冷凍乾燥可生成

N-Ac-Gly-Val-D-aIle_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽：Rt = 2.97分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/ 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 923.7 (M+H)+ ;胺基酸分 析：0·94 Gly; 0.98 Val; 2·06 lie; 0.51 Thr; 1·04 Nva; 1.00 Arg; 0·97

Pro 0 實例3

N-AoGW-Val-D-Ile-別 Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHrCHL 欲求產物之製備係以Fmoc-alloThr(t-Bu)替代Fmoc-Thr(t-Bu) ，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化 ，利用C-18管柱及溶劑系統，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)之梯度上變化歷5 0分鐘。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly_Val-D-Ile-別 Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋 酸鹽：Rt = 2.95分鐘（梯度變化由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)中變化 1〇分鐘）；MS (ESI) m/e 923.7 (M+H)+ ;胺基酸分 析·· 1 ·01 Gly; 0·92 Val; 2·03 lie; 0·58 Thr; 0·99 Nva; 1·05 Arg; 0·97

Pro ο 實例4 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCI^CHi 欲求產物之製備係以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva於實例1 -32- 200302832

(28) 。肽自樹脂解離並處理，粗製肽以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)之梯 度上變化歷5 0分鐘。純·流份冷康乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽：Rt = 2.48 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 952.7 (M+H)+ ;胺基酸分析：1 .03 Gly; 1.00

Val; 2·10 lie; 0.53 Thr; 0.90 Glu; 0.95 Arg; 1.03 Pro 0 實例5

N-6-Me-菸鹼醯基-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHLCHi 欲求產物之製備係以6-甲基菸鹼酸替代醋酸，於實例1 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，由5%-100%乙 腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-6-Me-菸 鹼醯基-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟 醋酸鹽·· Rt = 2.62分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙 腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1000.6 (M+H)+ ;胺基酸 分析：1.01 Gly; 0.94 Val; 2·13 lie; 0.55 Thr; 1.00 Nva; 1.01 Arg; 1.04 Pro o 實例6 N-Ac-Glv-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlrNHL 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺；Fmoc-Phe替代 Fmoc-Val，並在與 Fmoc-Arg (Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽 自樹脂中解離後，處理再以HPLC純化，利用C-18管柱及溶 -33- 200302832 嗔說明續頁； 劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷東乾燥可生成 N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-14-八巧邛1：0-〇-八13]^112，呈三氟醋酸鹽：1^ = 3.15分鐘（梯度變 化歷10分鐘，於20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1014.6 (M+H)+ ;胺基酸分析：1.01 Gly; 0_97 Phe; 2.03 lie; 0.43 Thr; 1.03 Nva; 1.11 Arg; 0·99 Pro; 0.93 Ala。 實例7

N-Ac-Glv-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile_Arg-ProNHCHLCHL 欲求產物之製備係以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile，及 Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)及 Fmoc-Nva，於實例 1。肽 自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，由5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。 純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽：Rt = 2.32分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙月青/ 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 897.5 (M+H)+ ;胺基酸分 析·· 0.96 Gly; 0.91 Val; 2.11 lie; 0·59 Ser; 1.06 Arg; 1·04 Pro。 實例8 N-Ac.Glv-Val-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCHLCHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile及 Fmoc-Ser(t-Bu)替代Fmoc-Nva，於實例1。肽自樹脂解離及處 理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯 度變化歷50分鐘，由5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg- -34- 200302832

(30)

ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽：Rt = 2.35分鐘（梯度變化歷10 分鐘，由 20%-80% 乙腈 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 911.5 (M+H)+;胺基酸分析：0·98 Gly; 1.03 Val; 2·09 lie; 0·48 Thr; 0.27 Ser; 1·05 Arg; 1·01 Pro ο 實例9 N-Ac-Glv-Val-D-alle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH 二 CHl 欲求產物之製備係以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile， Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)及 Fmoc-Thr(t-Bu)替代 Fomc-Nva，於實例1。肽自樹脂中解離及處理後，粗製產 物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度變化歷50 分鐘，由5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， 呈三氟醋酸鹽：Rt = 2.36分鐘（梯度變化歷1 0分鐘，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 911·5 (M+H)+ ;胺基酸分析；0.96 Gly; 0·93 Val; 2.04 lie; 0.31 Ser; 0·50 Thr; 1.04 Arg; 0.99 Pro ο 實例1 0

N-Ac-Glv-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHLCHL 欲求產物之製備係以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile， Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以 HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘 ，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可 生成 N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三 -35- 200302832

(31) 氟醋酸鹽：Rt = 2.39分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 938.5 (Μ+Η)+ ;胺基 酸分析：1 ·00 Gly; 0·95 Val; 2·10 lie; 0.33 Ser; 1·04 Glu; 1.02 Arg; 1.04 Pro o 實例1 1

N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Thr一 Nva-Ile-Arg-Pro-D一 AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Siebei*醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt= 1·42 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995·5 (Μ+Η)+;胺基酸分析：1.01 Gly; 1.03 Glu; 2·03 lie; 0.51 Thr; 1.01 Nva; 1·05 Arg; 0.97 Pro; 1.04 Ala。 實例1 2 N-Ac-GW-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCHLCHy 欲求產物之製備，係以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val，及 Fmoc-D-Ile替代Fmoc-Ile，於實例1 〇肽自樹月旨解離及處理後 ，以HPLC純化粗製肽，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度變 化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01 % TFA)。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽：Rt= 1.98分鐘（梯度變化歷1 0 -36- 200302832 (32) aaas 分鐘，由 20%-80% 乙腈 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 952·5 (M+H)+;胺基酸分析：1 ·03 Gly; 0.99 Glu; 2.09 lie; 0.53 Thr; 0.98 Nva; 1.03 Arg; 0.98 Pro o 實例1 3

N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva_D-Ile-Arg-ProNHCHLCHL 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ile替代Fmoc-Ile，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3.04分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 923·5 (M+H)+ ;胺基酸分析：0.99 Gly; 1.02

Val; 2.12 lie; 0.51 Thr; 0·98 Nva; 1.04 Arg; 1.07 Pro。 實例1 4

N-Ac-GW-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCHLCHL 欲求產物之製備係以F m o c -11 e替代F m o c - D - II e，及以 Fmoc-D-Ile替代Fmoc-Ile，於實例1 〇肽自樹脂解離及處理後 ，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度 變化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流 份冷柬乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽：Rt = 2·71分鐘（梯度變化歷10 分鐘，由 20%-80% 乙月膏 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 923.5 (M+H)+;胺基酸分析：0·97 Gly; 1·03 Val; 2·10 lie; 0·55 Thr; 0.93 Nva; 1.02 Arg; 0·95 Pro ο -37- 200302832 (33)

實例1 5

N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2_CHj_ 欲求產物之製備係以Fmoc-Pro替代Fmoc-Ile，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0·01% TFA)。 純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽·· Rt = 2.45分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/ 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 907.5 (M+H)+ ;胺基酸分 析：1 .05 Gly; 1.00 Val; 1·10 lie; 0·49 Thr; 1.01 Nva; 1·04 Arg; 2·12 Pro ο 實例1 6 N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva-LvsiAcVArg-ProNHCHiCHi 欲求產物之製備係以Fmoc-Lys(Ac)替代Fmoc-Ile，於實例1 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-1 8管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙

腈/水（含有〇·〇1% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟 醋酸鹽：Rt = 2.39分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙 腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 980·5 (M+H)+ ;胺基酸 分析·· 0.97 Gly; 1.02 Val; 1.08 lie; 0.49 Thr; 1.04 Nva; 0.89 Lys; 1·〇1 Arg; 1.03 Pro。 實例1 7

N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHLCHL -38- 200302832

(34) 欲求產物之製備係以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val，於實例 1。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙 腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成

N-Ac-Gly-Gln-D_Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽：Rt = 2.02分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/ 水（含有 0·01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 952·5 (M+H)+ ;胺基酸分 析：0.94 Gly; 1.04 Gin; 2·07 lie; 0.43 Thr; 1·01 Nva; 1·10 Lys; 1·01 Arg; 0.97 Pro ο 實例1 8 N-Ac-Glv-Gln-D-alle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH: 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後， 粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度變化

歷50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷 康乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt= 1·20分鐘（梯度變化歷10分鐘 ，由 20%-80% 乙月膏 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.5 (M+H)+。 實例1 9 N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH? 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Siebei*醯胺樹脂替代 -39- 200302832

(35)

Fmoc-Pro-Sieber乙基醯胺，並在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入 與Fmoc-Pi:o之偶合。肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以 HPLC純化，利用C-1 8管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘 ，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可 生成 N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH] ’ 呈三 氟醋酸鹽：Rt = 2.34分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80% 乙腈/水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 966.7 (M + H)+。

N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-ArgPro-D-AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber酿胺樹脂替代

Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val ’ Fmoc-D-Pro替代Fmoc-Ile及在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與 Fmoc-Piro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製 肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度變化歷50

分鐘，於5%-100°/〇乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac-Gly-Glnl-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-Arg-D-AlaNH2,呈 三氟醋酸鹽：Rt = 1.05分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80。/〇 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 979·6 (M+H)+。 實例2 1 N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。 -40· 200302832

(36) 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，梯度變化歷50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。 純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸 鹽：Rt = 1.65分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（ 含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995·7 (M+H)+。 實例22

N-Ac-Glv-Gln-D-Ile -另f] Thr-Nva-Ile-Ar^-Pro-D-AlaNH9 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val，Fmoc-別 Thr(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前 加入與Fmoc-Pro之偶合。肽自樹脂解離及處理後，粗製產 物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑系統，梯度變化歷50 分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾

燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-別 Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH] ，呈三氟醋酸鹽：Rt= 1.24分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80% 乙腈/水（含有 〇.〇1〇/0 TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.7 (M+H)+。 實例2 3 N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNHr 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Lys(Ac)替代 Fmoc-Ile，及在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入 與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗 -41 - 200302832 (37) 爹說铒癀頁 製肽以HPLC純化，利用匕18管柱及溶劑系統，梯度變化歷 50分鐘’於5%-1〇〇%乙腈/水（含有〇 〇1〇/〇TFA)。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln_D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pi*o-D-AlaNH2 ’呈三氟醋酸鹽= 〇·94分鐘（梯度變化歷1 〇分鐘 ’由 20%-80% 乙腈 /水（含有 〇 〇1〇/〇 TFA)) ; MS (ESI) m/e 1052.7 (M+H)+。 實例24 NIA.c^Gly^Gln-D^TleJhr-Ser^T1e-Arg-Pro-D-AlaNH9 欲求產物之製備係以Fm〇c-D_Ala-Sieber醯胺樹脂替代

Fmoc-Pro-Sieber乙基醯胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Nva，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後， 粗製產物以HPLC純化，利用c_18管柱及溶劑系統，梯度變 化歷50分鐘’於5%-1〇〇%乙腈/水（含有〇 〇1%TFA)。純流份 冷 /東乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ’呈三氟醋酸鹽：Rt = 〇·92分鐘（梯度變化歷分鐘 ’由 20%-80% 乙腈 /水（含有 〇 01〇/〇 TFA)) ; ms (ESI) m/e 983.6 (M+H)+。 實例2 5 ijz_Ac-Gly-Gln-I>:Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-pro-D-AlaNH， 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber酿胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基醯胺，Fm0C-Gln(丁rt)替代 Fm0C-Val， Fmoc-D-Ile替代Fmoc-Ile’及在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與 Fmoc-Pro之偶合’於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製 -42- (38) (38)200302832 產物以HPLC純化，利用C-18管拄及溶劑系統，梯度變化歷 50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-

AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt= 1.41分鐘（梯度變化歷1〇分鐘 ，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.7 (M+H)+。 實例2 6 N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ue-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-D-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val，及 在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1 。肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑系統，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含 有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt= 1.14 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.5 (M+H)+。 實例2 7 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH， 欲求產物之製備係以F m o c - D - A1 a - S i e b e r酿胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Gly，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合。肽自樹脂 解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶 劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有〇.〇!% -43 - 200302832

TFA)〇 純流份冷凍乾燥可生成 N-AoGln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽·· Rt = 2·71分鐘（梯度變化 歷 10 分鐘，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1037.6 (M+H)+ ;胺基酸分析：0·89 Glu; 1·01 Val; 2·05 lie; 0·54 Thr; 0·98 Nva; 0·99 Arg; 1.01 Pro; 1·01 Ala。 實例2 8 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2_C Η! 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly。肽 自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管 柱及溶劑系統，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有 0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 2.86 分鐘 (梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ;MS (ESI) m/e 994.6 (M+H)+ ;胺基酸分析：0.96 Glu; 1.02 Val; 1.98 lie; 0·59 Thr; 1·01 Nva; 1.06 Arg; 0·99 Pro 〇 實例29 N-Ac-f^-CHj^Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Siebei*醯胺樹脂替代 FmooPro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-(4-CH3)Phe 替代 Fmoc-Gly， Fmoc-Gln(Tet)替代 Fmoc-Val，及在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 上與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後， 粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變 化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流份冷 ;東乾燥可生成 N-Ac-(4-CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro- -44- 200302832 (40) 曝轉續頁: 〇-八以>^2，呈三氟醋酸鹽：111 = 3，19分鐘（梯度變化歷10分 鐘，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1099.7 (M+H)+ ;胺基分析：1.00 Glu; 2·03 lie; 0·51 Thr; 1·03 Nva; 1·02 Arg; 1·10 Pro; 1·02 Ala ο 實例3 0 N-Ac-(4-CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D_AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-(4-CN)Phe替代 Fmoc-Gly， Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1 ^肽自樹脂解離及處理後， 粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度 變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-(4-CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 2·88分鐘（梯度變化歷10 分鐘，由 20%-80% 乙腈 / 水（含有 0·01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1110.6 (M+H)+ ;胺基酸分析·· 0·97 Glu; 2.11 lie; 0.49 Thr; 1·01 Nva; 0.95 Arg; 1·04 Pro; 1.01 Ala ο 實例3 1 N-Ac-Glv-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Asn(Trt)替代 Fmoc-Val，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加上與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於5%-1 00%乙腈/ -45- 200302832

水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟酷酸鹽：Rt= 1.75 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有〇·〇ΐ〇/0 TFA)) ; MS (ESI) m/e 981.6 (Μ+Η)+ ;胺基酸分析：0·99 Gly; 0.96 Asp; 2.05 lie; 0·55 Thr; 1.02 Nva; 1·01 Arg; 1·00 Pro; 1.02 Ala。 實例3 2 N-Ac-Glv-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-SieberSi胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Cit替代 Fmoc-Val，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加上與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽 自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0 . 0 1 °/〇 T F A )。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸 鹽：Rt = 4·08分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水 (含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1024.6 (Μ+Η)+ ;胺基酸分析 ：1 .03 Gly; 0.94 Cit; 2.07 lie; 0.53 Thr; 1.00 Nva; 0.99 Arg; 0.97 Pro; 1 ·0 1 Ala o 實例3 3 N-Ac-Gly-LvsfAcVD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH 乙 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-SieberSi胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Lys(Ac)替代 Fmoc-Val，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加上與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 -46- 200302832

(42) 管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於5%-1 00%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Lys(Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽·· 匕=4.16分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1037.7 (M+H)+ 〇 實例34

N-Ac-Glv-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH1CH1 步驟如實例1所述，但以Fmoc-His(Trt)替代Fmoc-Val。肽 自樹脂中解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於5%-1 00%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3·88 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 961·6 (Μ+Η)+。 實例3 5

N-Ac-G W-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基醯胺，Fmoc-His(Trt)替代 Fmoc-Val，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於5%-1 00%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3.70 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% -47- 200302832

TFA)) ; MS (ESI) m/e 1004.6 (M+H)+。 實例3 6 N-Ac-Glv-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Asn(Trt)替代Fmoc-Val。 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ai*g-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽·· Rt = 3.88分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%·80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 938·7 (Μ+Η)+。 實例3 7 N-Ac-Glv-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-LvsfAcVArg-ProNHCH^CH, 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Asn(Trt)替代Fmoc-Val及 以Fmoc-Lys(Ac)替代Fmoc-Ile。肽自樹脂解離及處理後，粗 製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變 化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流份冷 束乾燥可生成 N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽·· Rt = 3·65分鐘（梯度變化歷10 分鐘，由 20%-80% 乙腈/水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.6 (M+H)、 實例3 8 N-Ac-GW-Gln-D-Ile-Tvr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH7CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val，及 Fmoc-Tyr(t-Bu)替代Fmoc-Thr(t-Bu)。肽自樹脂解離及處理後 -48- 200302832 (44) ^萌說明績頁 m、、、t ，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯 度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流 份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽·· Rt = 4.43分鐘（梯度變化歷1 〇 分鐘，由 20%-80% 乙腈 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1014.5 (M+H)、 實例3 9 N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Pro替代Fmoc_Ile，及在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與 Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製 產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化 50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2 ，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3.74分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80% 乙腈/水（含有 〇.〇1〇/0 TFA)) ; MS (ESI) m/e 979.5 (M+H)+。 實例4 0 N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Met替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 入與Fmoc-Pro之偶合。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物 以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50 •49- 200302832

分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg_Pro-D-AlaNH2， 呈三氟醋酸鹽：1^ = 4.48分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80% 乙腈/水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1025.5 (M+H)+。 實例4 1 N-Ac - Gly - Gln-D-Ile-Thr- Gln-I le-Arg-Pro-D-AlaNH， 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val 及 Fmoc-Nva，及在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加上與Fmoc-Pro之偶 合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純 化，利用C-1 8管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於 5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D_Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2，呈三氟醋酸 鹽：Rt = 3·75分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水 (含有 0·01ο/〇 TFA)) ; MS (ESI) m/e 1024.6 (Μ+Η)+。 實例42 N-Ac-Glv-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Arg(Pmc)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Arg(Pmc)，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合 前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理 後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物， 梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純 流份冷滚乾燥可生成 N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro- -50- 200302832

D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3.96分鐘（梯度變化歷10分 鐘，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0·01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.6 (M+H)+。 實例43

N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Tvr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^ 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Tyr(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，及在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合 前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理 後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物， 梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純 流份冷滚乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 4·41分鐘（梯度變化歷10分 鐘，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1057.5 (M+H)+ 0 實例44

N-Ac-GW-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以F m o c - D - A1 a - S i e b e r醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-D-Leu替代 Fmoc-D-Ile，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 上與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後， 粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度 變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D- -51 - 200302832

(47)

AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 4·00分鐘（梯度變化歷10分鐘 ，由 20%-80〇/〇 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 995.6 (M+H)+。 實例4 5 N-Ac-Glv-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber龜胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-D-Leu替代 Fmoc-D-Ile，Fomc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu) ，及在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加上與Fmoc-Pro之偶合，於實 例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利 用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100% 乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH:，呈三氟醋酸鹽：Rt = 4.05分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 981.5 (M+H)+。 實例4 6 N-Ac-Glv-Gln-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber酿胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Nva，並 在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合。肽自樹 脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶 劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Ser· -52- 200302832

Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3·55分鐘（梯度變 化歷10分鐘，由20%_80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 983·5 (M+H).。 實例4 7 N-Ac-Glv-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Lvs(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Lys(Ac)替代 Fmoc-Ile，及在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1 〇 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg_Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt =3·70分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1009·6 (Μ+Η)+。 實例4 8 N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH工 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，FmooGln(Trt)替代 Fmoc-Val ’ Fmoc-Asp(Ot-Bu)替代 Fmoc-Thr(tBu)，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶 合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處 理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物 ，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。 純流份冷束乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg- -53- 200302832

Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：= 4.00分鐘（梯度變化歷1 〇 分鐘，由 20%-80°/〇 乙腈 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1009·5 (M+H)+。 實例4 9 N-Ac_Glv-Gln-D-Ile-Thr-Trp-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH7 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val， Fmoc-Trp(Boc)替代 Fmoc-Nva，並在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加 入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後， 粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度 變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟錯酸鹽：Rt = 4.46分鐘（梯度變化歷10分鐘 ，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1082.5 (M+H)+。 實例5 0 N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-丁 欲求產物之製備係以Fmoc-D_Ala-Sieber酿胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基酿胺，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Gly及 Fmoc-Val，Fmoc-Lys(Ac)替代 Fmoc-Ile，並在與 Fmoc-Arg(Pmc) 偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及 處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物 ，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01〇/〇TFA)。 純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)- -54- 200302832

Ai:g-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3·965分鐘（梯度變化 歷 10分鐘，由 20%-80%乙腈 / 水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1067.8 (M+H)+。 實例5 1

N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Va卜及 Fmoc-Ala替代Fmoc-Gly。肽自樹脂解離及處理後，粗製產 物以HPLC純化，利用C-1 8管柱及溶劑混合物，梯度變化50 分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,呈 三氟醋酸鹽：Rt = 4.215分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80% 乙腈/水（含有 〇·〇1〇/0 TFA)) ; MS (ESI) m/e 966.6 (M+H)+。 實例52

N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber乙基龜胺，Fmoc-Asn(Trt)替代 Fmoc-Gly，並在 與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。 肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNl·^，呈三氟醋酸鹽·· Rt = 4.4155 分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水（含有0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1023.6 (M+H)+。 實例5 3 -55- 200302832

N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNl·^ 欲求產物之製備係以[111〇(：-0-八1&-8丨6561：醯胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，Fmoc-Ala替代 Fmoc-Gly， Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val，及在與 Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入 與Fmoc-Pro之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗 製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變 化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷 凍乾燥可生成 N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽：Rt = 3·995分鐘（梯度變化歷10分鐘 ，由 20%-80% 乙腈 /水（含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 1009.6 (M+H)+。 實例54 N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCI^CHi 使用述於實例1之步驟，但以Fmoc-Asn(Trt)替代Fmoc-Gly 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-1 00%乙 腈/水（含有0 · 0 1 % T F A )。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸 鹽：Rt = 4.62分鐘（梯度變化歷10分鐘，由20%-80%乙腈/水 (含有 0.01% TFA)) ; MS (ESI) m/e 980.7 (M+H)+。 實例5 5 N>Ac^Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHICH1 使用實例1所述之步驟，但以Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva。肽自樹脂解離 -56- 200302832

(52) 及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混 合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA) 。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pi*oNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例5 6

N-Ac-Glv-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH，CHi 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Leu替代Fmoc-D-Ile， Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化 ，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於 5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Sei>Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽。 實例5 7

N-Ac-Glv-Phe-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH1CH1 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Phe替代Fmoc-Val， Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(1>Bu)及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva。肽自樹月旨解離及處理後，粗製產物以HPLC純化 ，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於 5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋酸 鹽。 實例5 8 N-Ac-Glv-Val-D-aIle-Ser-Gln-Lvs(Ac)-Arg-ProNHCH，CH; •57- 200302832

使用實例1所述之步驟，但以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile ，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva及Fnioc-Lys(Ac)替代Fmoc-Ile。肤自樹脂解離及處理 後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物， 梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純 流份冷康乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例5 9

N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHiCHj^

使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile ’ Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva，及Fmoc-Pro-[4_(4-N-異丙胺基）甲基-3-甲氧基苯氧 基]丁醯基AM樹脂取代Fmoc-Pro Sieber乙基酿胺樹脂。肽自 樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18管柱及 溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有 0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2，呈三氟醋酸鹽。 實例60 N-Ac-Glv-Val-D-alle-Tvr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHiCHi 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile， Fmoc-Tyr(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化 ，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於 5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 -58- 200302832 (54) ，冰、十一 - '、、、·>〆/, 發！》?1續頁:， N-Ac-Gly-Val-D-aIle_Tyr-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽。 實例6 1 N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCK^C% 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val， Fmoc-alle替代 Fmoc-D-Ile，及Fmoc-Ser(t-Bu)替代Fmoc-Thr(t-Bu) 。肽自樹脂解離及處理後，粗製肽以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。 純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽。 實例62 N-AoGlv-Gln-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCt^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val及 Fmoc-Nva，及 Fmoc-D_aIle替代 Fmoc-D-Ile，及 Fmoc-Ser(t-Bu)替 代Fmoc-Thr(t-Bu)。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以 HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘 ，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可 生成 N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三 氟醋酸鹽。 實例63 N-Ac-Glv-Val-D-alle-Tvr-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi 欲求產物之製備係以Fmoc-D-Ala-Sieber酿胺樹脂替代 Fmoc-Pro-Sieber 乙基酿胺，D-Ile 替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc- -59- 200302832

(55)

Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva，並 在與Fmoc-Arg(Pmc)偶合前加入與Fmoc-Pro之偶合，於實例1 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙 腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2，呈三氟酷酸鹽。 實例64 N>Ac-Glv-Val-D-aIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH1CH1 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile，及 Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗製 產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化 50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%丁？八）。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ，呈三氟醋酸鹽。 實例65 N-Ac-Glv-His-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-His(Trt)替代Fmoc-Val ’ Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代Fmoc-Thr(t-Bu) 及Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗 製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變 化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有〇.〇l%TFA)。純流份冷 束乾燥可生成 N-Ac-Gly-His-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例66 -60- 200302832 TJw (56) N-(6-Me-終驗 gi 基）-Glv-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHiCHi 使用實例1之步驟，但以6 -曱基-菸鹼酸替代醋酸， Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu) 及Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗 製產物以HPLC純化，利用C-1 8管柱及溶劑混合物，梯度變 化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷 凍乾燥可生成 N-(6-Me-菸鹼醯基）-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-

Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。

實例6 7

N-Ac-Glv-NMeVal-D-Ile - Tvr-Nva-Ile-Arg-ProNHCt^CHi 使用實例1所述之步驟，但以Fmoc-NMeVal替代Fmoc-Val 及在偶合N-甲基胺基酸中以HATU替代HBTU。肽自樹脂解 離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑 混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例6 8 N-Ac-Glv-NMePhe-D-Ile-Tvr-Nva-Ile^Arg-ProNHCH1CH1 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-NMePhe替代Fmoc-Val， 及在N-曱基胺基酸之偶合中以HATU替代HBTU。肽自樹脂 解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶 劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟酷酸鹽。 -61 - 200302832 (57)

實例6 9 N-Ac-GW-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH7CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-NMeNva替代Fmoc-Nva， 及在N -甲基胺基酸之偶合中以HATU替代HBTU。肽自樹脂 解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶 劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。

實例7 0

N-Ac-Glv-Val-D-Ile-NmeGle-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHi 使用實例1之步驟，但以Fmoc-NMeGlu(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，及在N-甲基胺基酸之偶合中使用HATU替代 HBTU。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化， 利用C-1 8管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100% 乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例7 1 N-Ac-GW-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf>[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva，Fmoc-Ser(t-Bu) 替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，及省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後 ，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管拄及溶劑混合物，梯 -62- 200302832

度變化5 0分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。 純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCHaCHs ， 呈 三氟醋 酸鹽， 匕= 0.83 分鐘 （梯度 變化歷 1 0 分鐘’由 20%-80% 乙腈/水（含有 〇·〇1〇/0 TFA)) ; MS (ESI) m/e 841.6 (M+H)、 實例7 2

NrAc-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile>ArgNHCH1CH1 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-曱氧基苯氧基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，並省去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合，於實例1 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙 腈/水（含有〇·〇1% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例7 3 菸鹼醯基 VGlv-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCHfHi 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Arg(PbfM4-(4-N-乙基）甲基 -3-甲氧基本氧基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber乙基 醯胺樹脂，6-甲氧菸鹼酸替代醋酸，並省去與Fmoc-Arg(Pmc) 之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以 HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化5〇分鐘 ，於5%-100%乙腈/水（含有〇·〇ι% TFA)。純流份冷凍乾燥可 生成N-(6-Me-菸驗酿基）-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ，呈三氟醋酸鹽。 -63- 200302832

實例74 N-Ac-Glv-Val-D-Ile-別 Thr-Nva-ne-ArgNHCFUnl·^ 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-別Thr(t-Bu)替代Fmoc-Thr(t-Bu)，及省 去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處 理後’粗製產物以HPLC純化’利用C-1 8管柱及溶劑混合物 ，梯度變化5 0分鐘，於5%-100〇/〇乙腈/水（含有〇 〇i〇/0 TFA)。 純流份冷康乾燥可生成N_Ac-Gly-Val-D-Ile-別Thr_Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例7 5

N-Ac-Glv-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH〇CHU 使用實例1所述之步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf>[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基冬氣基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val,並省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後 ’粗製產物以HPLC純化，利用CM8管柱及溶劑混合物，梯 度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有001〇/〇TFA)。純流 呈三氟醋酸鹽。 實例76 N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Nva>I1e~ ArgNHCH〇CH^ 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基丰氧基]丁酷基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber -64- 200302832

乙基酿胺樹脂’ Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile並省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合’於實例1。肽自樹脂解離及處理後 ，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯 度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有〇.〇i%TFA)。純流 呈三氟醋酸鹽。 實例7 7 N—_Ac-Glv-Val-D-ane-Ser-Ser-Ile.ArgNHCH，CEU 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3·甲氧基表氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Set(t-Bu) 替代Fmoc-Thr(t-Bu)及Fmoc-Nva，並省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶 合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC 純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於 5%-100%乙腈/水（含有〇·〇ι% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例7 8 N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH工CHl 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva，並省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合，於實例1 ^肽自樹脂解離及處理後 ，粗製產物可以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物， 梯度變化50分鐘，於5%-1〇〇%乙腈/水（含有〇.〇l%TFA)。純 -65- 200302832

流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例79 N-Ac-Glv-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCH^CH1 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯乳基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-Ser(t-Bu)替代Fmoc-Nva，及省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後 ，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯 度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有〇01〇/〇^八）。純流 份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCI^Cl·^ ， 呈 三氟醋 酸鹽。 實例80 N-Ac_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-T1 e-ArgNHCH’CHq 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-D-Ile替代Fm〇c_Ile，並省去與 FmooArg(Prac)之偶合，於實例1。肽自樹脂解離及處理後 ’粗製產物以HPLC純化’利用C-18管柱及溶劑混合物，梯 度變化50分鐘’於5%-100%乙腈/水（含有〇〇1〇/〇TFA)。純流 份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gly-Val-D、iie_Thr-Nva-D-Ile_ ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例8 1

NrAcrGln-Val-D-Ile-Thr-Nva-X^^NHCH’CH, •66- 200302832

(62) 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(PbfH4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly，及省去與 Fmoc-Ai:g(Pmc)之偶合。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物 以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化5〇 分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三 氟醋酸鹽。

實例82 N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH^H^^

使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(PbfH4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-Nva替代Fmoc-Gly，及省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物 以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50 分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0·01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三 氟醋酸鹽。 實例83 N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr.Nva-Ile.Arg-ProNHCHiCHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Nva替代Fmoc-Gly。肽自 樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-1 8管柱 及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於5%-1 00%乙腈/水（含 有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Nva-D-Ile-Thr- -67- 200302832

(63)

Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟酷酸鹽。 實例84 N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH7CH' 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-D-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙 腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。

實例85 N-Ac-D-Gln-VaND-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-D-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly ，及Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後， 粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度 變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac_D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。

實例86 N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCI^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-D-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly ，Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-thr(t-Bu) ，及Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後， 粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度 變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01 % TFA)。純流份 冷滚乾燥可生成 N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg- • 68 - 200302832 (64) 縣爾賴

ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例87

N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly， Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-thr(t-Bu) 及Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純 化，利用C-1 8管柱及溶劑混合物，梯度變化5 0分鐘，於 5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽。 實例8 8 N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCHiCHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-D-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly ，Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-thr(t-Bu) 及Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純 化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於

5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-ne_Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋 酸鹽。 實例89 N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCI^CHi 使用實例1所述步騾，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Gly，Fmoc_D-aIle替代 -69- 200302832 (65)

Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，Fmoc-Gln(Trt) 替代Fmoc-Nva，並省去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹月旨 解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶 劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷〉東乾燥可生成 N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例90 N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCHiCHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-D-Gln(Trt)替代 Fmoc-Gly，Fmoc-D-alle 替代 Fmoc-D-Ile ，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)， Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Nva，並省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合 。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用 C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙 腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3 ’ 呈三氣酷酸 鹽。 實例9 1 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酿基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Gly，Fmoc-Pro替代 Fmoc-Ile，及省去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹脂解離及 -70- 200302832

(66) 處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合 物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA) 。純流份冷；東乾燥可生成 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例92

N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCHiCHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N -乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-Ala替代 Fmoc-Gly，Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val，及省去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹脂解離及 處理後，粗製產物以HPLC純化’利用C-1 8管柱及溶劑混合 物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01 % TFA) 。純流份冷柬乾燥可生成 N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例93

N-A c-D-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH CHICHI 使用實例1所述步驟’但以Fmoc-D-Ala替代Fmoc-Gly ’及 Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗製 產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化 50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01 % TFA)。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-D-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ，呈三氟醋酸鹽。 實例94 N-Ac-Ala-Gln-D.Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCt^CHi -71- 200302832

(67) 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Ala替代Fmoc-Gly，及 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc-Val，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Nva。肽 自樹脂解離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18 管柱及溶劑混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/ 水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-D-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例9 5 N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH；^!^

使用實例1所述步驟’但以Fmoc-Ala替代Fmoc-Gly， Fmoc-D-alle替代Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t_Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu) 及Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離及處理後，粗 製產物以HPLC純化，利用C-1 8管柱及溶劑混合物，梯度變 化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01%TFA)。純流份冷 ;東乾 可生成 N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg·

ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例9 6

N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCHiCHi 使用實例1所述步驟’但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基酿胺樹脂，Fmoc-Ala替代Fmoc-Gly，Fmoc-D-alle替代 Fmoc-D-Ile，Fmoc-Ser(t-Bu)替代 Fmoc-Thr(t-Bu)，Fmoc-Gln(Trt) 替代Fmoc-Nva，及省去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹脂解 離及處理後，粗製產物以HPLC純化’利用C-18管柱及溶劑 混合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01 % -72- 200302832

(68) 丁卩八）。純流份冷凍乾燥可生成>1-八(：-八1&-¥&1-0-&116-3 61-0111-116-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例97 N-Ac-(4CH1)Phe-Gln-D-Iie-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH9CH,

使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，Fmoc-(4CH3)Phe替代 Fmoc-Gly，Fmoc-Gln(丁rt) 替代Fmoc-Val，及省去與Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹脂解 離及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑 混合物，梯度變化50分鐘，於5%_100%乙猜/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟 _ 酸鹽。 實例9 8

N-Ac-(4CH1>)Phe-GIn-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH1CH1 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-(4CH3)Phe替代Fmoc-Gly ，及Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Val及 Fmoc-Nva。肽自樹脂解離 及處理後，粗製產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混 合物，梯度變化50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA) 。純流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D_Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例9 9 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)~Arg^r〇NHCH7CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Gly， 及Fmoc-Lys(Ac)替代Fmoc-Ile。肽自樹脂解離及處理後，粗製 -73- 200302832

觀羅獅I (69) 梯度變化 產物以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物 50分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍 乾燥可生成N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3 ，呈三氟醋酸鹽。 實例1 0 0 N-Ac-M-Me-nicotinvlVGlv-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH^CHi 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基） 甲基-3-甲氧基苯氧基]丁醯基AM樹脂替代Fmoc-Pro Sieber 乙基醯胺樹脂，6 -曱基-菸鹼酸替代醋酸，並省去與 Fmoc-Arg(Pmc)之偶合。肽自樹脂解離及處理後，粗製產物 以HPLC純化，利用C-18管柱及溶劑混合物，梯度變化50 分鐘，於5%-100%乙腈/水（含有0.01% TFA)。純流份冷凍乾 燥可生成 N-Ac_(6-菸鹼醯基）-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 精藝者顯而易知，本發明並不限於上述之說明實例，且 只要不偏離其基本貢獻可在其他特殊型式中具體化。因此 希望實例在各方面可視為說明而非限制，參見所附之申請 專利範圍而非前述實例，且在定義及申請專利範圍相當範 圍内之所有變化也包含於其中。 -74- 200302832 序列表 <110> Abbott Laboratories Haviv, Fortuna Bradley, Michael F. <120>具有抗血管增生活性之七，八及九肽 <13〇> 6853.US.P1 <14〇> 091132159 <141> 2002-10-30 <15〇> 10/000,681 <151> 2001-10-31 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4·〇

<210> 1 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>抗血管增生活性之肽 <221>變型 <222> ⑴…（1) <223〉Xaa = 氮或Rn[CH2)n-C(0)-，其中η走由0呈8之整數 R是烷氧基，烷基，胺基，芳基，羧基，環烯基， 環烷基友雜環，在1位置 <221>變型 <222> (2)...(2) <223> xaa = Ala，（lS，3R)-i-脖基環戊烷-3-羰基， (1S，4R)-1-胺基故戍-2-締冬教墓， (1R，4S)-1-胺基環戊-2-烯冬羰基及Asn在2位置 <221〉變型 <222> (2) ··· (2) : <223〉2 (續） 父aa = 3-氰基苯丙胺醯基，4-氰基苯丙胺醯基，_ 3,4-二曱氧基苯丙胺醯基，及4-氟苯丙胺醯基， 在位置2 <221>變型 <222〉 （2)···(2) <223> 2 (續）

Xaa = 3-(2-咬喃基)丙胺酿基，Gin，Gly，Lys(Ac)， 4-甲基苯丙胺酿基，Nva及Sar在位置2上 200302832

<221> <222> -<223> 變型 (3)...(3)

Xaa = Ala，胺基環戊-2-烯-4-羰基 令rg，Asnj第三·丁基甘胺醯基，cit及環己 基甘胺醯基，在位置3 <221> 變型 <222〉 （3)…(3)

<223〉3—(讀 L

Xaa = Gin，Glu，Gly，His，lie，Leu，Lys(Ac)，Met， Nva，Phe，NMePhe，Pro，Ser，3-(2-口塞吩基廷胺酿表）， Thr，Va卜及N-曱基纈胺醯基在位置3 <221〉變型 <222〉（4) · · ·⑷

<223> Xaa = Ile在4偉置 <221> 變型 <222〉 （5)…（5) <223> Xaa=別Thr，Asp.，Gin，N-甲基穀胺醯胺醯基， NMeGlu，Gly，His , Hser，He，Lys(Ac)，Met，Ser , N-甲基絲胺邊基，Thr，Trp，Tyr，咸酷胺酿基(O-甲基） 在位置5 <221>變型 <222> (6)...(6) <223> Xaa = Ala，N-甲基丙胺酿基，別Thr，Arg，Gin，Gly， Hser，Leu，Lys(Ac)，Nle，Nva，NMeNva，+基甘 胺酿基，Om(Ac)，3-Pal，Sar，Ser，N-曱基$胺酿基， Thr，Trp，Val及N-甲基纈胺醯基在位置6 <221〉變要 <222> (7)...(7) <223> Xaa = Ala，alle，Asp，Cit，lie，Leu，Lys(Ac)，Ν-甲基 異白胺基，Nva，备he，及Pro ’在7位皇

<221>髮型 <222〉（8)…⑻ <223> kaa = Arg，Cit，Gin，His，高精胺酿基，Lys，賴胺酿 基(Ν·ε·異丙基），Om，及3-Pal在位置8 <221> 變型 <222〉 （9)…（9) <223> Xaa = 2-胺基丁醯基，高脯胺醯基，羥基脯胺醯基，

Leu，及Pro在位置9 <221>變型 <222〉 （10)…（10) <223>Xaa=吖甘胺醯棊举胺，甘释醯基醯胺， -NH-(CH2)n-CHRTRf，-NHI^，其中η是由〇至8之整數 ，R1是氫，烷基，環烯基及環烷基，在位置10 <221> 變型 -2· 200302832 <222> (10) ... (10) <223> 1〇 (績) . Xaa = R2是氫’烷氧基，烷基，芳基，環烯基，環烷基， 雜環，及羥基在位置10 <221>變型 <222> C10) .,. αον <223〉1〇(續）

Xaa=限制條件為當η是0，R2非烷氧基或羥基， 在位置10 _ <221>二曼型 <222〉 （10)…（10) <223> 1〇(續）

Xaa = R3是氫，環烯基，環烷基，或羥基在位置1〇 <400> 1

Xa3 Xaa Xaa Xsa X33> Xa3 Xas* Xsa X3S Xaa 15 10

Claims (1)

1. 200302832 拾、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物 (SEQ ID ΝΟ:1) 或其治療上可接受之鹽，其中 Xaai選自由氫及R-(CH2)n_C(0)-組成之群，其中η是由0 至8之整數，且R選自由烷氧基，烷基，胺基，芳基， 羧基，環晞基，環烷基及雜環組成之群； Xaa2選自由丙胺醯基，D-丙胺醯基，（1S，3R)-1-胺基環 戊烷-3-羧基，(1S，4R)-1-胺基環戊-2-埽-4-羰基， (1R，4S)-1-胺基環戊-2-烯-4-羰基，天冬醯胺醯基，3-氰基苯丙胺醯基，4-氰基苯丙胺醯基，3,4-二甲氧基苯 丙胺酿基’ 4 -氣基表丙胺酿基’ 3-(2-咬喃基）丙胺酸基 ，穀胺醯胺醯基，D -榖胺醯胺醯基，甘胺醯基，賴胺 醯基（Ν-ε-乙醯基），4 -甲基苯基丙胺醯基，正纈胺醯基 及肌胺醯基組成之群； Xaa3選自由丙胺醯基，（1R，4S)-1-胺基環戊-2-婦-4-羰 基，精胺醯基，天冬醯胺醯基，D -天冬醯胺醯基，第 三-丁基甘胺醯基，瓜胺醯基，環己基甘胺醯基，穀胺 醯胺醯基，穀胺醯基，組胺醯基，異白胺醯基，白胺 醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），甲硫胺醯基，正纈胺醯 基，苯丙胺醯基，Ν-甲基苯丙胺醯基，脯胺醯基，絲 胺醯基，3-(2-嘍吩基丙胺醯基），蘇胺醯基，纈胺醯基 ，及Ν-甲基纈胺醯基組成之群； 200302832 Xaa4選自由D -丙胺醯基，D-別異白胺醯基，D-烯丙 基甘胺醯基，D-4-氯苯丙胺醯基，D-瓜胺醯基，D-3-戴基私丙胺酿基’ D-南苯丙胺酿基’ D-局絲胺酿基* 異白胺醯基，D-異白胺醯基，D -白胺醯基，N -甲基- D-白胺醯基，D-正白胺醯基，D-正纈胺醯基，D-青黴胺 醯基，D -苯丙胺醯基，D -脯胺醯基，D -絲胺醯基，D-噻吩基丙胺醯基及D -蘇胺醯基組成之群； Xaa5選自由別蘇胺醯基，天冬胺醯基，穀胺醯胺醯基 ，D-穀胺醯胺醯基，N-甲基穀胺醯胺醯基，N-甲基穀 胺醯基，甘胺醯基，組胺醯基，高絲胺醯基，異白胺 醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），甲硫胺醯基，絲胺醯基 ，Ν-甲基絲胺醯基，蘇胺醯基，D-蘇胺醯基，色胺醯 基，酪胺醯基及酪胺醯基（0 -甲基）組成之群； Xaa6選自由丙胺醯基，Ν-甲基丙胺醯基，別蘇胺醯 基，精胺醯基，穀胺醯胺醯基，甘胺醯基，高絲胺醯 基，白胺酿基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），正白胺酸基， 正纈胺醯基，D-正纈胺醯基，Ν-甲基正纈胺醯基，辛 基甘胺醯基，鳥胺醯基（Ν-δ-乙醯基），3-(3-吡啶基）丙 胺醯基，肌胺醯基，絲胺醯基，Ν -甲基絲胺醯基，蘇 胺醯基，色胺醯基，纈胺醯基及Ν-甲基纈胺醯基組成 之群； Xaa7選自由丙胺酿基，別異白胺酿基，天冬胺酿基， 瓜胺醯基，異白胺醯基，D-異白胺醯基，白胺醯基， D-白胺醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），D-賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基），Ν-甲基異白胺醯基，正纈胺醯基，苯丙胺醯 200302832

   基’脯胺醯基及£)_脯胺酿基組成之群； Xaas選自由精胺醯基，d-精胺醯基，瓜胺醯基，穀 胺醯胺醯基，組胺酷基，高精胺醯基，賴胺醯基，賴 胺酸基（N-ε-異丙基），鳥胺酿基及3-(3-p比咬基）丙胺醯 基組成之群； Xaa9不存在或選自由…甲基-D-丙胺醯基，2-胺基丁 醯基，D-穀胺醯胺醯基，高脯胺醯基，羥基脯胺醯基 ，白胺醯基，脯胺醯基，D-脯胺醯基，及D-纈胺醯基 組成之群；且 Xaa10選自由D -丙胺酿基酿胺，u丫甘胺醯基醯胺，甘 胺醯基醯胺，D-賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基）醯胺，由化式 -NH^CHJn-CHR1!^代表之基團；及由化式-NHR3代表之 π 基團組成之群，其中η是0至8之整數；R1選自由氫，完 基，環晞基及環烷基組成之群中；R2選自由氫，烷氧 基，烷基，芳基，環烯基，環烷基，雜環及羥基組成 之群中，限制條件為當η是0，R2非烷氧基或羥基；且 R3選自由氫，環缔基，環烷基及羥基組成之群。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Xaa2選自由丙 胺醯基，D -丙胺醯基，天冬醯胺醯基，4-氰基苯丙胺 醯基，4 -甲基苯丙胺醯基及正纈胺醯基組成之群。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其係選自由下列組 成之群： N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-(4CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； 200302832

   N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 * N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 »

   N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ; N-Ac-DAla-Val-D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 i N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ;及 N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Xaa2選自由穀 胺醯胺醯基及D-穀胺醯胺醯基組成之群。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由下列組

   成之群： N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 * N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gln^Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-D-Gln-Val-Dile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； -4- 200302832

   N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3 ; N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH2CH3 ;及 N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Xaa2是甘胺醯 基。

   7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Xaa3選自由精 胺酼基，天冬醯胺酿基，D -天冬醢胺醯基，瓜胺醯基， 賴胺醯基（Ν-ε_乙醯基），及組胺醯基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自由下列組 成之群：

   N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Lys(Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro-D-AlaNH2 ;及 N-Ac-Gly-His-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2CH3。 9.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Xaa3選自由纈 胺醯基及N-甲基纈胺醯基組成之群。 200302832

   10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中乂336選自由正 纈胺醯基及Ν-甲基正纈胺醯基組成之群。 11·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其係選自由下列 組成之群： N-Ac-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-D-aIle-Thr-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-D-Ile-別 Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ;

   N-(6-Me-菸鹼醯基）-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac.Gly-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-NMeVal_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr.NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-ArgNHCH2CH3 ; N-(6-Me-菸鹼醯基）-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-Ile別 Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val,D-Ile.Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D_Ile-ArgNHCH2CH3 ;及 N-(6Me-菸鹼醯基）-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile- -6- 200302832

   ArgNHCH2CH3。 12. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中又&&6選自由穀 胺醯胺醯基，絲胺醯基及蘇胺醯基組成之群。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其係選自由下列 組成之群： N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser_Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ;及 N-Ac-Gly-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-6MeNic-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Val-D-ne-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3 ;及 N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3。 14.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中又333選自由穀 200302832

   胺醯胺醯基，D-穀胺醯胺醯基，苯丙胺醯基及N -甲基 苯丙胺醯基組成之群。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中Xaa7S異白胺 醯基。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其係選自由下列 組成之群： N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ϊ N-Ac-.Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-別 Thr-Nva_Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ; N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln_D-Ile-Tyr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ! N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ! N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 I N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ； N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ; 200302832 史譜本通蕤園續瓦 N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ;及 N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3。

   17. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中Xaa7選自由 D-異白胺醯基，賴胺醯基（Ν-ε-乙醯基）及D-脯胺醯基組 成之群。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其係選自由下列 組成之群： N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ；

   N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2 » N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ;及 N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2 0 19. 一種化合物，其係 N-AoGly-Val-D-aIle-Ser-Gln_Ile-Arg-ProNHCH2CH3。

   20. —種醫藥組合物，其中含有根據申請專利範圍第1項之 化合物，或其治療上可接受之鹽，並組合以治療上可 接受之載劑。 秦 21. —種抑制哺乳動物中新血管生成之方法，其中該哺乳 動物經確認係需此治療，此方法包括哺乳動物投予治 療上可接受劑量之根據申請專利範圍第1項之化合物 或其治療上可接受之鹽β 22. —種治療哺乳動物癌症之方法，此哺乳動物係經確認 需此療法，此方法包括對哺乳動物投予治療上可接受 劑量之根據申請專利範圍第1項之化合物，或其治療上 可接受之鹽。 200302832 陸、（一)、本案指定代表圖為：第_Μ (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Χ3.3.1-Χ3.3.2"X3.2-3~XX3.3.5"X3.3-7-X3.3.g-X2.3.9"^)