TR2024002067A2 - Anti̇-kanser özelli̇ği̇ne sahi̇p ki̇nolon kalkon türevleri̇ ve farmasöti̇k kompozi̇syonlari - Google Patents

Abstract

Buluş, kinolon-kalkon türevleri ve özellikle buluşta tarif edildiği ve tanımlandığı gibi formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 bileşikleri ve bu bileşikleri içeren farmasötik kompozisyonlar ve bunların kullanımları dahil tıbbi kullanımları olmaktadır. Formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 bileşiklerinin antikanser özelliği, kanser ve tercihen meme kanseri tedavisinde veya önlenmesinde kullanılması veya kanser tedavisinde kullanımları dahil tıbbi olarak kullanılmaktadır. Hastalıkların tedavisinde formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4?e ait bileşikler, bir kimyasal bileşik olarak uygulanabilir ancak tipik olarak buluşa ait bileşiği veya farmasötik olarak kabul edilebilirliğini içeren farmasötik kompozisyonlar şeklinde uygulanmaktadır.

Description

TARIFNAME ANTI-KANSER ÖZELLIGINE SAHIP KINOLON KALKON TÜREVLERI VE FARMASÖTIK KOMPOZISYONLARI Teknik Alan Bulus, kinolon-kalkon türevleri ve özellikle bulusta tarif edildigi ve tanimlandigi gibi formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 bilesikleri ve bu bilesikleri içeren farmasötik kompozisyonlar ve bunlarin kullanimlari dahil tibbi kullanimlari ile ilgilidir. Antikanser özelligi, kanser ve tercihen meme kanseri tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmasi ve kanser tedavisinde kullanimlari dahil tibbi kullanimlari ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Günümüzde kanser, tüm insanlarin karsi karsiya kaldigi en önemli hastaliklardan birisi haline gelmistir. Pek çok kanser türü olmasi ve kanser türleri için hala kesin bir tedavisi bulunamamasi bu konu hakkindaki arastirmalari zorunlu kilmaktadir. Kanser tedavisi için yüksek maliyetlerde harcamalar yapilarak yeni kanser ilaçlari gelistirilmektedir. Fakat yapilan pek çok ilaç ve bu ilaçlarin bir kisminin ciddi yan etkileri olmasi tedavi sürecinde hastalar için tedavi seyrinde olumsuzluklar meydana getirmektedir. Bununla beraber kanser türüne bagli olarak tedavi asamasinda kanserin bu ilaçlara dayaniklilik kazanilmasi nedeniyle üretilen bu ilaçlar kullanim disi kalmaktadir. Bu nedenle, tedavi etme gücü yüksek ve yan etkisi düsük yeni ilaç bileseni molekül sentezleme çalismalari halen devam etmektedir. Kanser hücreleri kendi özel metabolizmalarina sahip olmalari sebebiyle normal hücrelere göre önemli farklilik gösterir. Bu hücredeki farkliliklar, hücre yüzeyindeki reseptörlerin sinyallere daha duyarli olup daha sik sinyal almasi, kontrolsüz sekilde çogalmalarina sebep olan kendi sinyal sistemlerine sahip olmalari, komsu hücrelerle temas sonrasi bölünmeyi durdurmayip, büyümeye ve çogalmaya devam etmeleridir. Ayrica normal hücreler her tipteki besini kullanarak hayatlarina devam ederken kanser hücreleri sadece glikolizden gelen glikozu kullanabilmektedir. Glikozu saglikli hücrelere oranla yaklasik 100 kat daha fazla kandan alirlar ve laktat üreterek enerji metabolizmalarinin devamliligini saglarlar. Kanser hücreleri ihtiyaçlari olan besin ve oksijeni almak için çevrelerindeki stromayi etkileyerek yeni damarlar olusturabilirler ve kromozom uçlarindaki telomer bölgelerini sabitleyerek veya devamli telomeraz aktivitesini saglayarak sonsuz sekilde çogalabilme özelligine sahiplerdir. Ayni zamanda kanser hücreleri dolasim sistemine girip uzaktaki doku ve organlara yerlesip kanserlesmeyi vücudun farkli organ ve dokularina yayabilirler. Kontrollü hücre ölümünden yani apoptozdan kaçabilme kanser hücrelerinin bir diger özelligidir. Kanser hücreleri genetik ve epigenetik olarak kararli olmadiklari gibi fenotipik olarak da hücre profilleri degiskenlik göstermektedir. Kinolonlar, antibakteriyel ajanlarin ilk üyesi olan nalidiksik asitten 1962 yilinda, antimalaryal bir ilaç olan klorokinin saflastirilmasi sirasinda elde edilen bir ara üründen üretilmistir. Bunu takiben yillar içinde kimyasal yapidaki modifikasyonlarla oksolinik asid ve sinoksasin gibi yeni türevler sentezlenmistir. Daha sonra 1980li yillarda florlanmis kinolonlar denilen yeni kinolon türevleri klinik kullanima girmis ve çesitli infeksiyonlarin tedavisinde yaygin olarak kullanilmaya baslanmistir. Kinolonlar tümüyle sentetik olarak elde edilen antibakteriyel ilaçlardir. 4-kinolonlar ve bazi türevleri flor içerdigi için florokinolonlar olarak bilinirler. Vücut pH'sinda ve yagda çözünmezler, çogu zwitteriyondur (çift tuz), zayif bazik maddelerdir. C7'ye baglanan gruplar (pridin, pirimidin, pirroldin vb) molekülün bazikligini ve çözünürlügünü etkilemektedir. Kalkonlar iki aromatik halkanin üç karbonla birbirine baglandigi ve düz zincirinde OL, ß-doymamis bir karbonil veya doymus bir karbonil grubu olan açik zincirli flavonoidlerdir. Kalkonlar basit kimyaya sahip ve kolaylikla türevlendirilebilen önemli bilesikler olmaktadir. Son yillarda yapilarinda flor atomu ihtiva eden potansiyel ilaç adayi olabilecek kalkonlar oldukça yaygin hale gelmistir. Flor atomunun biyolojik olarak aktif bir molekülün yapisinda yer almasi minimum sterik etki göstermesine sebep oldugu ve enzimlerin aktif bölgeleri ve diger biyolojik sistemlerle etkilesimi kolaylastirdigi bildirilmistir. Mevcut teknikte görülen "Design, Synthesis, and Anticancer Activity Studies of Nove/ Quino/ine- makalesinde kalkon ve kinolin, pek çok çok yönlü farmakolojik aktiviteye, özellikle de antikanser aktivitelerine sahip birçok bilesikte bulunan yaygin yapi iskeleleri oldugu vurgulanmistir. Bu çalismada, kalkon fragmaninin kinolin iskelesine moleküler hibridizasyon stratejisi ilkesi yoluyla baglanmasinin, potansiyel antikanser aktivitesine sahip yeni bilesikler üretebilecegini varsayarak çalisma yapilmistir. Bu nedenle kinolin-kalkon türevleri tasarlanmis ve sentezlenmis ve bunlarin MGC-803, HCT-116 ve MCF-7 hücrelerine karsi antiproliferatifaktiviteleri arastirilmistir. Lakin patente konu türevler ile kanser tedavisinde kullanilabilecek alternatif bir molekül formülü objektif teknik problemin çözümü için talep edilen molekül formülünü tesvik eden bir türeve makale içerisinde rastlanmamistir. Bu sebeple ilgili dokümanda önerilen çözüm, patente konu bulusun, makale ile asikâr sekilde elde edilmesini saglamaz. Önceki teknikte görülen "Yildiz, Y. ve Ari, F. (2023). Ka/kon Türev/erinin Antikanser Mekanizmalari. Igdir makalesinde kalkonlarin, çok hedefli etkiye sahip bir anti-kanser ilacin gelistirilmesi için perspektif bilesikler olarak karsimiza çiktigi ve bu makalenin arastirma alaninda elde edilen sonuçlara ragmen, daha ileri deneysel ve klinik arastirmalara ihtiyaç oldugu görülmektedir. Bilinen teknikte görülen bu çalismada kalkonlarin antiproliferatif etkisinin moleküler mekanizmalari hakkinda yapilan güncel çalismalardan birkaçini bir araya toplamak ve kanser hastaliginin tedavisinde önemli olabilecek bu fitokimyasal grubuna dikkat çekmek için hazirlanmis derleme bir makaledir. Sonuç olarak kalkonlarin, tümör hücresi anti-proliferasyonu, apoptoz indüksiyonu, mikrotübül polimerizasyonu, antianjiyogenezis ve hücre döngüsünün durdurulmasi yoluyla anti kanser rolü oynayabilmeleri ve bu özelligin, kalkonlari kanser molekülü hedefleyici ajanlarin sentezi için kullanilabilecegi sonucuna varilmak istenmistir. Lakin kanser tedavisinde kullanilabilecek alternatif bir molekül formülü objektif teknik problemin çözümü için talep edilen molekül formülünü tesvik eden patente konu olan türevler gibi bir türeve makale içerisinde rastlanmamistir. Bu sebeple ilgili dokümanda önerilen çözüm, patente konu bulusun, makale ile asikâr sekilde elde edilmesini saglamaz. Teknigin bilinen durumunda görülen "Anti-Kanser Aktiviteye Sahip Bilesik/er Olarak Flor-Sübstitüe Kalkonlar, Serdar Burmaoglu, Tercan Meslek Yüksekokulu, Erzincan Üniversitesi, Karaelmas Fen ve halkadaki fonksiyonel grup çesitliliginden etkilendigi bildirilmistir. Kalkonlar üzerinde yapilan yapi aktivite çalismalari, aril halkalari üzerinde elektron saglayici/ elektron çekici gruplar ile yapilan sübstitüsyon veya kalkon yapisina aril/heteroaril gruplarinin takilmasinin antikanser aktivite üzerinde çok önemli bir etki sagladigi bildirilmistir. Her ne kadar flor-sübstitüe kalkonlar üzerindeki çalismalar çok yeterli düzeyde olmasa da literatürdeki örnekler incelendiginde bu türevlerin VGEF inhibisyonunda, anti-proliferatif aktivitede, sitotoksik aktivitede ve tubulin inhibisyonunda çok önemli pozitif katki sagladiklari anlasilmaktadir. Bu derleme makalede özellikle yapilarinda bir ya da daha fazla flor atomu ihtiva eden kalkon türevlerinin sahip olduklari antikanser etkileri özetlenmistir. Lakin kanser tedavisinde kullanilabilecek alternatif bir molekül formülü objektif teknik problemin çözümü için talep edilen molekül formülünü tesvik eden patente konu olan türevler gibi bir türeve makale içerisinde rastlanmamistir. Bu sebeple ilgili dokümanda önerilen çözüm, patente konu bulusun, makale ile asikâr sekilde elde edilmesini saglamaz. Mevcut teknikte görülen "Molecular targets and anticancer activity of quinoline-chalcone hybrids: literature review, Mamdouh F. A. Mohamed ORCID, Gamal El-Din A. Abuo-Rahma, aktivitesi literatür taramasi yapilmistir. Kalkon türevlerinin basit yapilari ve sentez kolayligi, ayrica kalkonlarin michael alicilari olarak reseptörlere baglanmadaki karakteristik davranislari, bunlarin biyolojik aktiviteleri üzerinde büyük bir etkiye sahip oldugu bildirilmistir. Kinolin iskelesinin temel özellikleri ve ekstra baglanma yetenegi, ilaç tasarimi ve gelistirme stratejisinde fizikokimyasal özelliklerin optimize edilmesinde önemli bir rol oynadigi belirtilmistir. Lakin ilgili makalede kanser tedavisinde kullanilabilecek alternatif bir molekül formülü olarak nitelendirilebilecek objektif teknik problemin çözümü için talep edilen molekül formülünü tesvik eden patente konu olan türevler gibi bir türeve rastlanmamistir. Bu sebeple ilgili dokümanda önerilen çözüm, patente konu bulusun, makale ile asikâr sekilde elde edilmesini saglamaz. Teknigin bilinen durumunda görülen dokümanlarda anti-kanser özellikli kalkon türevleri- kalkon, kinolin türevleri ile alakali ve bunlarin antikanser tedavisindeki rolleri arastirilmis lakin kanserin veya tercihen meme kanseri özelinde hastaliklarin/bozukluklarin tedavisi ya da önlenmesi için alternatif veya gelistirilmis araç. Ve yöntemler saglanamamasi sebebi ile bu alanda bir ar-ge çalismasi yapilmasi gerekliligi dogmustur. Bulusun Amaci Bulusun amaci, kinolon-kalkon türevleri, özellikle burada tarif edildigi ve tanimlandigi gibi formül 1, formül 2, formül 3 veya formül 4'ün bilesiklerin, bu bilesikleri içeren farmasötik kompozisyonlarin ve bunlarin kullanimlarinin dahil tibbi kullanimlari ile kanserin özellikle tercihen meme kanserinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmasidir. Bulusa konu formül 1, 2, 3 ve/veya 4; Formül 3 Formül 4 olmaktadir. Bulusun amaci, teknigin bilinen durumunda var olan diger türevlerin dezavantajlarini ortadan kaldiran, antikanser etkiye sahip yeni kinolon-kalkon türevleri saglanmasidir. Bulusun amaci, kinolon-kalkon türevleri bilesikleri içeren farmasötik kompozisyonlar ve bunlarin kullanimlari dahil tibbi kullanimlarinin saglanmasidir. Bulusun bir diger amaci, kinolon-kalkon bilesiklerinin, hücre dizileri üzerinde test edildiklerinde sitotoksisite sergileyerek proliferatif hastaliklarin, özellikle neoplastik hastaliklarin ve kanserlerin tedavisinde kemoterapötikler olarak kullanilmasidir. Bulusun amaci, farmasötik bilesimlerin, tercihen oral veya parenteral olmak üzere herhangi bir uygulama yolu kullanilarak uygulanabilir ve amaçlanan uygulama yoluna bagli olarak tipta kullanim için tasarlanmis bir formülasyon formuna sahip olmasidir. Bulus konusunda kanser hastaligi olarak, hücrelerin kontrolsüz bir sekilde bölündügü ve diger dokularin yani sira kan ve lenfatik sistemi istila edebildigi bir hastalik kastedilmektedir. Bunlar; meme kanserleri, mesane, böbrek, prostat, yumurtalik kanserleri, akciger kanserleri dahil genitoüriner, mide, kolorektal ve pankreas kanserleri dahil gastrointestinal kanserler, nöroblastomi, bas ve/veya boyun kanseri, beyin tümörleri, cilt kanserleri, melanom; diger kemoterapötik ajanlarla tedaviye dirençli proliferatif hastalik (proliferatif), çoklu ilaç direncinin kazanilmasi nedeniyle diger kemoterapötik ajanlarla tedaviye dirençli kanserler kastedilmektedir. Proliferatif hastaliklarla ilgili olarak, bunlar, digerlerinin yanisira, lösemi (özellikle akut miyeloid lösemi), hiperplazi, fibrozisdir. Sözü edilen neoplazmalar, habis neoplazmalar ve bu bulusun bilesikleri kullanilarak tedavi edilebilen kanserler disinda diger habis hastaliklar, digerlerinin yani sira, birincil organ veya doku alanindaki metastatik neoplazmalarin yani sira diger belirtilmemis organlara/dokulara metastazlari içermektedir. Bulusun amaci, hastaliklarin tedavisinde formül 1, formül 2 ve formül 3 ve formül 4'e ait bilesikler, bir kimyasal bilesik olarak uygulanabilir ancak tipik olarak bulusa ait bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilirligini içeren farmasötik kompozisyonlar seklinde uygulanmasidir. Bulusun amaci, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve eksipiyanlar ile kombinasyon halinde aktif bir bilesen olarak tuzlarinin da kullanilmasidir. Bulusun amaci, oral uygulamaya yönelik bilesimlerin, kati veya sivi formülasyonlar biçiminde uygulanmasi ve oral uygulamaya yönelik formülasyonlarin, aktif bilesigin kontrollü bir salinimini elde etmek için formüle edilmesidir. Bulusun amaci, formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 bilesiklerinin, hücre dizileri üzerinde test edildiklerinde sitotoksisite sergilemesi ve bu nedenle proliferatif hastaliklarin, özellikle neoplastik hastaliklarin ve kanserlerin tedavisinde kemoterapötikler olarak kullanilmasinin saglanmasidir. Bulusun Detayli Anlatimi Bulus konusu kinolon-kalkon türevleri, özellikle burada tarif edildigi ve tanimlandigi gibi formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4'ün bilesikleri ve bu bilesikleri içeren farmasötik kompozisyonlar ve bunlarin kullanimlari dahil tibbi kullanimlari ile ilgilidir. Kanserin özellikle tercihen meme kanseri tedavisinde veya önlenmesinde, tercihen meme kanseri tedavisinde kullanimlari dahil tibbi kullanimlariyla ilgili olmaktadir. Bulus konusu, kanserin, tercihen meme kanseri hastaliklarin/ bozukluklarin tedavisi veya önlenmesi için alternatif ve/veya gelistirilmis araç ve yöntemleri saglamaktadir. Bu araç ve yöntemlerin saglanmasi teknik sorunun çözümü, burada ve istemlerde karakterize edilen kimyasal yapilarla elde edilmektedir. Buna göre bulus konusu asagidaki formül 1'e sahip bir bilesige iliskindir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati veya ön ilaci, kanserin, özellikle meme kanseri tedavisinde veya 3 K a." Formül 1 R1 ve R2 her biri, bagimsiz olarak, hidrojen, halojen, -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.6alkil), -SOz-N (C1.6alkil) (C1.6 -CF3, -CO-NH(C1.6alkil), -CO-N-(C1.6alkil) (C1.6alkil)dir veya istege bagli olarak bir ya da daha fazla grup ile sübstitüe edilmis fenil, bagimsiz bir sekilde, halojen, 'N02, -CFg, -CN, -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6 -SOz-NHZ, -SOz-NH(C c1.6i) veya -SOz-N (C1.6alkil) (C1.6alkil)dir. -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.5 alkil), ' ya da istege bagli olarak bagimsiz olarak seçilen bir ya da daha fazla grup, -NO ile ikame edilmis, -CF3, -N, C1.6alkil), -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), - Her bir X ve Y, bagimsiz bir sekilde CH oldugunda, R4 her biri bagimsiz bir sekilde veya birlikte -H, -Cl, - F, -CF3, -OCH3, -CH3, -Clz, 'F2 içermez. R5 her biri bagimsiz bir sekilde veya birlikte 'OCHg, -Cl, -F, -CF3, -Br, -CH3, -H, (-OCH3, -OH, OCHzCOOH, -OCH2 içermez. R3 her biri bagimsiz bir sekilde veya birlikte -Cl, -CH3, -Br, -F, -OCH3 içermez. Her bir X ve Y, bagimsiz bir sekilde, CH ve veya N olabilir. Bulusun açiklamasinda kullanilan terimler asagidaki anlamlara sahiptir. C1.6-alkil terimi, karbon atomu sayisina sahip olan, belirtilen, doymus, düz ya da dallanmis bir hidrokarbon grubu ile ilgilidir. Bu terim, özellikle de kapsar C.-C..4 -alkil ve akin 3 -alkil gruplari yer alir. Tarafindan kapsanan gruplarin spesifik örnekleri asagidaki gibidir: metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, sec-bütil, n-pentil, izopentil, neo-pentil, tert-pentil, 1-, 2- veya 3- metilpentil, n-heksil ve izoheksil. Ci-Ci- 6 alkoksil terimi, bir -O-Ci-Ci, akim-alkil grubuna iliskindir, yukarida tanimlandigi gibi alkil anlamina sahiptir. Halojen terimi, Cl, Br ve F'den seçilen bir ikame ile ilgilidir. Buna göre bulus konusu ayrica, asagidaki formül 2'ye sahip bir bilesige iliskindir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati veya ön ilaci, kanserin, özellikle meme kanseri tedavisinde veya i Y=51f{Rü}n Formül 2 R1 ve R2 her biri, bagimsiz olarak, hidrojen, halojen, -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.6alkil), -SOz-N (C1.6alkil) (C1.6 -CF3, -CO-NH(C1.6alkil), -CO-N-(C1.6alkil) (C1.6alkil) veya istege bagli olarak bir ya da daha fazla grup ile sübstitüe edilmis fenil, bagimsiz bir sekilde, halojen, 'N02, -CF3, -CN, -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), -NHz, -NH(C1.sall(ll), N(C, - SOz-NHz, -SOz-NH(C CH) veya -SOz-N (C1.6alkil) (C1.6alkil) olmaktadir. -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.5 alkil), ' ya da istege bagli olarak bagimsiz olarak seçilen bir ya da daha fazla grup, -NO ile ikame edilmis, -CF3, -N, C1.6alkil), -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), - NH2, -NH(C, -so2 - Burada kullanildigi sekliyle alkil terimi, tamamen doymus veya bir veya daha fazla doymamislik birimi içeren düz zincir (yani dallanmamis) veya dalli, ikameli veya ikamesiz hidrokarbon zinciri anlamina gelmektedir. Aksi belirtilmedikçe, alifatik gruplar 1 - 6 alifatik karbon atomu içerir. Uygun alifatik gruplar, bunlarla sinirli olmamak üzere, lineer veya dalli, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, alkenil, alkinil gruplarini içermektedir. Bu terim spesifik örnekleri asagidaki gibidir: metil, etil, n- propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, sec-bütil, n-pentil, izopentil, neo-pentil, tert-pentil, 1-, 2- veya 3- metilpentil, n-heksil ve izoheksil 'dir. Buna göre bulus konusu ayrica, asagidaki formül 3'e sahip bir bilesige iliskindir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati veya ön ilaci, kanserin, özellikle meme kanseri tedavisinde veya Formül 3 R1 ve R2 her biri, bagimsiz olarak, hidrojen, halojen, -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.6alkil), -SOz-N (C1.6alkil) (C1.6 -CF3, -CO-NH(C1.6alkil), -CO-N-(C1.6alkil)(C1.6alkil) veya istege bagli olarak bir ya da daha fazla grup ile sübstitüe edilmis fenil, bagimsiz bir sekilde, halojen, 'N02, -CF3, -CN, -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), -NHz, -NH(C1.sall(ll), N(C, - -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.6 alkil), ', ya da istege bagli olarak bagimsiz olarak seçilen bir ya da daha fazla grup, -NO ile ikame edilmis, -CF3, -N, C1.6alkil), -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), - NH2, -NH(C, -so2 - Burada kullanildigi sekliyle alkil terimi, tamamen doymus veya bir veya daha fazla doymamislik birimi içeren düz zincir (yani dallanmamis) veya dalli, ikameli veya ikamesiz hidrokarbon zinciri anlamina gelir. Aksi belirtilmedikçe, alifatik gruplar 1- 6 alifatik karbon atomu içerir. Uygun alifatik gruplar, bunlarla sinirli olmamak üzere, lineer veya dalli, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, alkenil, alkinil gruplarini içerir. Bu terim spesifik örnekleri asagidaki gibidir: metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, tert- bütil, sec-bütil, n-pentil, izopentil, neo-pentil, tert-pentil, 1-, 2- veya 3- metilpentil, n-heksil ve izoheksil'dir. Buna göre bulus konusu ayrica, asagidaki formül 4'e sahip bir bilesige iliskindir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati veya ön ilaci, kanserin, özellikle meme kanseri tedavisinde veya Formül 4 R1 ve R2 her biri, bagimsiz olarak, hidrojen, halojen, -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.6alkil), -SOz-N (C1.6alkil) (C1.6 -CF3, -CO-NH(C1.6alkil), -CO-N-(C1.6alkil)(C1.6alkil) veya istege bagli olarak bir ya da daha fazla grup ile sübstitüe edilmis fenil, bagimsiz bir sekilde, halojen, 'N02, -CF3, -CN, -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), -NHz, -NH(C1.sall(ll), N(C, - -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.5 alkil), ' ya da istege bagli olarak bagimsiz olarak seçilen bir ya da daha fazla grup, -NO ile ikame edilmis, -CF3, -N, C1.6alkil), -OH, -O(C1.6alkil), -SH, -S(C1.6alkil), - NH2, -NH(C, -so2 - Her biri bagimsiz bir sekilde A -O-, -S-, -N H- ve N(C1.6alkil) ve B bagimsiz bir sekilde, CH ve veya N olabilir. Burada kullanildigi sekliyle alkil terimi, tamamen doymus veya bir veya daha fazla doymamislik birimi içeren düz zincir (yani dallanmamis) veya dalli, ikameli veya ikamesiz hidrokarbon zinciri anlamina gelmektedir. Aksi belirtilmedikçe, alifatik gruplar 1- 6 alifatik karbon atomu içerir. Uygun alifatik gruplar, bunlarla sinirli olmamak üzere, lineer veya dalli, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, alkenil, alkinil gruplarini içerir. Bu terim spesifik örnekleri asagidaki gibidir: metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, sec-bütil, n-pentil, izopentil, neo-pentil, tert-pentil, 1-, 2- veya 3- metilpentil, n-heksil ve izoheksil'dir. Ek olarak, aksi belirtilmedikçe, burada gösterilen yapilarin, sadece bir veya daha fazla izotopik olarak zenginlestirilmis veya izotopik olarak etiketlenmis atomlarin varliginda farklilik gösteren bilesikleri içermesi de amaçlanmaktadir. Izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, genellikle dogada bulunan bir atom kütlesine veya kütle numarasina sahip bir atomla degistirilen bir veya daha fazla atoma sahip olmaktadir. Aksi belirtilmedikçe, burada gösterilen yapilarin ayrica yapinin tüm izomerik (örnegin enantiyomerik, diastereomerik ve geometrik (veya konformasyonel) formlarini), örnegin, her asimetrik merkez, (2) ve (E) çift bag izomerleri ve (2) ve (E) konformasyonel izomerler için R ve S konfigürasyonlari kullanilmaktadir. Bu nedenle, mevcut bilesiklerin enantiyomerik, diastereomerik ve geometrik (veya konformasyonel) karisimlarinin yani sira tekli stereokimyasal izomerler de bulusun kapsami dahilindedir. Aksi belirtilmedikçe, bulusa ait bilesiklerin tüm tautomerik formlari, bulusun kapsami dahilindedir. Bu nedenle, formül 1, formül 2, formül 3 ve formül 4'e ait bilesiklerin tautomerleri bulusun kapsamina dahildir. Yapilar ayrica, uygun oldugunda formül 1, formül 2, formül 3 ve formül 4'e ait bilesiklerin veya tuzlarin zwitterioinc formlarini da içerir. Tautomerik formlarin örnekleri, asagida gösterilenleri içerir: Asitli tuzlar, özellikle farmasötik bilesimde aktif bir bilesen olarak saglandiginda farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olabilir. Bulus ayrica, örnegin bulusa ait bilesiklerin saflastirilmasi için uygun ara maddeler olarak faydali olabilen, farmasötik olarak kabul edilebilir olmayan asitlere sahip tuzlarla da Asit ilaveli tuzlar, inorganik (mineral) veya organik asitlerle olusturulabilir. Asitlerin örnekleri olarak özellikle hidroklorik, hidrobromik, fosforik, sülfürik, nitrik, süksinik, maleik, formik, asetik, propiyonik, fumarik, sitrik, tartarik, laktik, benzoik, salisilik, glutamik, asparjik, p-toluensülfonik, benzensülfonik, metan-2-naftalinsülfonik veya heksanoik asitler gibi naftalensülfoniklerden söz edilmektedir. Asit ilaveli tuz, formül 1'in bilesiginin, istege bagli olarak bir organik çözücü gibi uygun bir çözücü içinde, uygun bir inorganik veya organik asit ile reaksiyona sokulmasiyla, örnegin kristallestirme ve veya filtrasyon yoluyla genellikle izole edilen bir tuz olusturmak üzere hazirlanabilir. Örnegin, formül 1, formül 2 ve formül 1 bilesigi örnegin metanol içindeki çözeltisinin, stokiyometrik miktarda hidroklorik asit veya metanol, etanol veya dietil içindeki hidroklorik asit çözeltisi ile reaksiyona sokulmasi ve ardindan solvent(ler)in buharlastirilmasi ile karsilik gelen hidroklorür tuzlarina dönüstürülebilir. Baska bir örnek olarak, formül 1, formül 2 ve formül 1 bilesiginin örnegin metanol içindeki çözeltisinin metanol içindeki stoikiometrik miktarda metansülfonik asit ile reaksiyona sokulmasiyla karsilik gelen metansülfonatlara dönüstürülebilir. Bulusun bilesikleri, hücre dizileri üzerinde test edildiklerinde sitotoksisite sergilerler ve bu nedenle proliferatif hastaliklarin, özellikle neoplastik hastaliklarin ve kanserlerin tedavisinde kemoterapötikler olarak kullanilabilirler. Kanser hastaligi olarak, hücrelerin kontrolsüz bir sekilde bölündügü ve diger dokularin yani sira kan ve lenfatik sistemi istila edebildigi bir hastalik kastedilmektedir. Bunlar: meme kanserleri, mesane, böbrek, prostat, yumurtalik kanserleri, akciger kanserleri dahil genitoüriner, mide, kolorektal ve pankreas kanserleri dahil gastrointestinal kanserler, nöroblastomi, bas ve/veya boyun kanseri, beyin tümörleri, cilt kanserleri, melanom; diger kemoterapötik ajanlarla tedaviye dirençli proliferatif hastalik (proliferatif), çoklu ilaç direncinin kazanilmasi nedeniyle diger kemoterapötik ajanlarla tedaviye dirençli kanserlerdir. Proliferatif hastaliklarla ilgili olarak, bunlar, digerlerinin yanisira, lösemi (özellikle akut miyeloid lösemi), hiperplazi, fibrozisdir. Sözü edilen neoplazmalar, habis neoplazmalar ve bu bulusun bilesikleri kullanilarak tedavi edilebilen kanserler disinda diger habis hastaliklar, digerlerinin yani sira, birincil organ veya doku alanindaki metastatik neoplazmalarin yani sira diger belirtilmemis organlara/dokulara metastazlari içermektedir. Bu hastaliklarin tedavisinde, bulusa göre formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4'e ait bilesikler, bir kimyasal bilesik olarak uygulanabilir, ancak tipik olarak mevcut bulusa ait bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilirligini içeren farmasötik kompozisyonlar seklinde uygulanacaktir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve eksipiyanlar ile kombinasyon halinde aktif bir bilesen olarak yukarida tanimlandigi gibi bunlarin tuzlari da kullanilabilir. Yukarida bahsedilen hastaliklarin tedavisinde bulusun farmasötik bilesimleri, tercihen oral veya parenteral olmak üzere herhangi bir uygulama yolu kullanilarak uygulanabilir ve amaçlanan uygulama yoluna bagli olarak tipta kullanim için tasarlanmis bir formülasyon formuna sahip olacaktir. Oral uygulamaya yönelik bilesimler, kati veya sivi formülasyonlar biçiminde olmaktadir. Kati formülasyonlar, örnegin; baglayici maddeler (örnegin, önceden jelatinize edilmis misir nisastasi, polivinilpirrolidon veya hidroksipropilmetilselüloz) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir aktif olmayan bilesenlerle geleneksel sekilde hazirlanan tabletler veya kapsüller biçiminde olmaktadir. Dolgu maddeleri (örnegin laktoz, sukroz, karboksimetilselüloz, mikrokristalin selüloz veya kalsiyum hidrojen fosfat); yaglayicilar (örnegin magnezyum stearat, talk veya silika), parçalayicilar (örnegin krospovidon, misir nisastasi veya sodyum nisasta glikolat); islatici maddeler (örnek, sodyum lauril sülfat) olmaktadir. Tabletler, siradan kaplamalar, geciktirici/kontrol edici salim kaplamalari veya bagirsak kaplamalari ile bu konuda iyi bilinen yöntemler kullanilarak kaplanabilmektedir. Oral uygulamaya yönelik sivi formülasyonlar, örnegin çözeltiler, suruplar veya süspansiyonlar biçiminde olabilir veya su veya baska uygun tasiyici ex tempore ile yeniden olusturmaya uygun kuru bir ürün olarak kullanilabilmektedir. Bu tür sivi formülasyonlar, süspansiyona alma maddeleri (örnek, sorbitol surubu, selüloz türevleri veya hidrojene yenebilir yaglar), emülsifiye edici maddeler (örnek, lesitin veya akasya zamki), susuz ortam (örnek, badem yagi) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir aktif olmayan bilesenlerle geleneksel yöntemlerle hazirlanamaktadir. Yag esterleri, etil alkol veya parçalanmis bitkisel yaglar) ve koruyucular (örnegin metil veya propil p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) olmaktadir. Preparatlar ayrica uygun tampon tuzlari, aromalar, aromatikler, renklendiriciler ve tatlandiricilar içermektedir ya da su veya baska bir uygun tasiyici ex tempore ile sulandirmaya uygun kuru bir ürün olarak kullanilmaktadir. Bu tür sivi formülasyonlar, süspansiyona alma maddeleri (örnek, sorbitol surubu, selüloz türevleri veya hidrojene yenebilir yaglar), emülsifiye edici maddeler (örnek, lesitin veya akasya zamki), susuz ortam (örnek, badem yagi) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir aktif olmayan bilesenlerle geleneksel yöntemlerle yag esterleri, etil alkol veya parçalanmis bitkisel yaglar) ve koruyucular (örnegin metil veya propil p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) kullanilarak hazirlanmaktadir. Preparatlar ayrica uygun tampon tuzlari, aromalar, aromatikler, renklendiriciler ve tatlandiricilar içerebilir veya su veya baska bir uygun tasiyici ex tempore ile sulandirmaya uygun kuru bir ürün olarak kullanilmaktadir. Bu tür sivi formülasyonlar, süspansiyona alma maddeleri (örnek, sorbitol surubu, selüloz türevleri veya hidrojene yenebilir yaglar), emülsifiye edici maddeler (örnek, lesitin veya akasya zamki), susuz ortam (örnek, badem yagi) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir aktif olmayan bilesenlerle geleneksel yöntemlerle yag esterleri, etil alkol veya parçalanmis bitkisel yaglar) ve koruyucular (örnegin metil veya propil p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) kullanilarak hazirlanmaktadir. Preparatlar ayrica uygun tampon tuzlari, aromalar, aromatikler, renklendiriciler ve tatlandiricilar içermektedir. Askida tutma maddeleri (örnek, sorbitol surubu, selüloz türevleri veya hidrojene yenebilir yaglar), em ülsifiye edici maddeler (örnek, lesitin veya akasya zamki), susuz ortamlar (örnek, badem yagi, yag esterleri, etil alkol veya parçalanmis bitkisel yaglar) ve koruyucular (örnek, metil veya propil p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) olmaktadir. Preparatlar ayrica uygun tampon tuzlari, aromalar, aromatikler, renklendiriciler ve tatlandiricilar içermektedir. Askida tutma ajanlari (örnek, sorbitol surubu, selüloz türevleri veya hidrojene yenebilir yaglar), emülsifiye edici ajanlar (örnek, lesitin veya akasya zamki), susuz ortam (örnek, badem yagi, yag esterleri, etil alkol veya fraksiyone bitkisel yaglar) ve koruyucular (örnek, metil veya propil p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) olmaktadir. Preparatlar ayrica uygun tampon tuzlari, aromalar, aromatikler, renklendiriciler ve tatlandiricilar içermektedir. Oral uygulamaya yönelik formülasyonlar, aktif bilesigin kontrollü bir salinimini elde etmek için formüle edilebilmektedir. Parenteral uygulama yolu, intramüsküler ve intravenöz enjeksiyonlar ve intravenöz sürekli infüzyonlar yoluyla uygulamayi içermektedir. Parenteral uygulamaya yönelik bilesimler, örnegin bir koruyucu ilaveli ampuller veya çok dozlu kaplar içinde bir dozaj birimi biçiminde olabilmektedir. Bilesimler, yagli veya sulu ortamlarda bir süspansiyon, çözelti veya emülsiyon formunda olabilir ve süspansiyona alma maddeleri, stabilize edici ve/veya dagitma maddeleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içerebilmektedir. Alternatif olarak aktif bilesen, uygun bir tasiyici, örnegin steril pirojensiz su içinde ex tempore yeniden olusturma için bir toz formunda olabilmektedir. Bu bulusa ait bilesiklerin kullanildigi tedavi yöntemi, bu tür tedaviye ihtiyaci olan bir denege, tercihen farmasötik bir kompozisyon formunda bulusa ait bilesigin etkili bir terapötik miktarinin uygulanmasini içermektedir. Bu bulusta hedeflenen yapilarin sentezi iki asamali bir reaksiyon prosedürüyle gerçeklestirildi. Ilk asamada; o -aminobenzofenon (bilesik 1a) ve etil asetoasetal (bilesik 2a) ile 150°C'de 4 saat karistirilmasi, 0 -ara bilesik 3a elde edilmesi, 0 -ara bilesik 3a, farkli aldehitler ve bilesik 4a ile aldol kondensasyon reaksiyonuna sokulmasi, o -kinolinon türevlerinin (bilesik 5a) olusturulmasi, Hedeflenen kinolinon türevleri (bilesik 5a) %30-70 arasinda degisen verimlerle elde edilmistir. Asagida elde etme yöntem sema - 1'de verilmistir. Sema 1. Kinolinon türevlerinin elde edilmesi NH2 0 N 0 O 0 15000 Bitesik la Bilesik 23 Bilesik 3& JL NaOH Bilesik da Bilesik Sa Kalkon türevlerinin sentezi için; çözeltisi içeren 50 ml' lik yuvarlak tabanli bir balona NaOH (2,3 mmol) ve 1 ml su eklenir. o Argon atmosferi altinda oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. o Reaksiyon sonu TLC (H: EA (52)) ile kontrol edilerek tayin edilir. 0 Reaksiyon karisimi, %10' luk HCl ile pH 3'e asitlendirilir. o 3 kez su ile yikanir ve ham ürün süzülür. o Etanol ile yeniden kristallendirme yapilir. 0 Sentezlenen bilesigin yapisi kütle spektrometresi, 1H NMR ve 13'C NMR spektroskopik yöntemleri ile karakterize edilir. Hata! Basvuru kaynagi bulunamadi.. Spektroskopik yöntemleri ile karakterize edilen veriler 1H NMR (, 13'c NMR (, M5: m/z 353.13 (ivi+H+) 1H NMR (, 7.39 7.03 (d, J = 7.4 Hz,1H). 13'c NMR (, M5: m/z 354.12 (ivi+H+) Bilesik 3 Bilesik 4 H NMR (, 8.01 (d, J = 8.4 MS:m/z 441,11 (ivi+H+) Bilesik 5 Bilesik 6 (5), 116.97 (5). M5: m/z 407.01 (ivi+H+) Bilesik 7 Bilesik 8 Bilesik 9 1H NMR (, H NMR (, 7.54-7.57(t,J 1376 cm'l. 76.73 (s), 31.82 (s). Bilesik 13 76.79 (s), 31.84 (s). ATCC'den (American Type Culture Collection) temin edilen MCF 7 (insan meme kanseri) ve MDA MB 231 (insan meme kanseri) hücre serileri bulus konusu için kullanilmistir. Tablo 2. ER H ve Her-2 / neu-negatif meme kanseri için bir model olarak kullanilan MDA- MB-231 hücre hattinda ve Insan meme kanseri hücre hattinda (MCF7) bulus konusu bilesiklerin hücrelerin Konsantrasyon Bilesik 2 Konsantrasyon Bilesik 1 Bilesik 2 Tablo 3. Insan meme kanseri hücre hattinda (MCF7) bulus konusu bilesiklerin hücrelerin %50'sinin büyümesini inhibe eden konsantrasyonu (IC50) Konsantrasyon Bilesik 4 Bilesik 10 Bilesik 12 Formül maddelerinin 72 saat uygulanmasi sonucunda hücrelerde meydana gelen sitotoksik etki, MTI' dogal ve sentetik moleküllerin sitotoksitesini anlamada (ilk basamak tarama testi) yaygin kullanilan hassas, ucuz ve güvenilir bir testtir. Bu amaçla bilesiklerin dimetilsülfoksit (DMSO) (5 mg/ml)'da stok çözeltileri hazirlandiktan sonra istenilen konsantrasyonlarda medyum ile seyreltilerek MCF 7, MDA MB mg/ml) ilave edilmis ve 3 saat inkübasyona birakilmistir, 3 saat sonunda DMSO ile formazan çözülerek ELISA okuyucuda 570 nm de pleytdeki kuyularin absorbanslari ölçülmüstür. Doz/cevap egrileri hazirlanarak, bilesiklerin IC50 (hücrelerin %50'sinin büyümesini inhibe eden konsantrasyon) hesaplanmistir. Bu parametreye göre DC- maddelerinin etkinlikleri karsilastirilmistir. TR TR

Claims (1)

STEMLER

1. Antikanser özellikli, kanser ve tercihen meme kanseri tedavisinde veya önlenmesinde kullanilan veya kanser tedavisinde kullanilan kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; formül 3 formül 4 R1 veya R2, hidrojen veya halojen, -SOz-NHz, -SOz-NH(C1.6alkil), -SOz-N (C1.6alkil) (C1.5alkil), -SH, CFg, -CO-NH(C1.sall(ll), -CO-N-(C1.5 alkil) (C1.5 alkil), NH2, -SOz-NH(C1.6 alkil), ' olmasidir. Istem - 1'e uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; bagimsiz bir sekilde A'nin, -0- veya -S- veya -NH- veya N(C1.5 alkil) olmasidir. Istem - 1'e uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; her bir X veya Y'nin bagimsiz bir sekilde CH ve/veya N olmasidir. Istem - 1'e uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; bagimsiz bir sekilde B'nin, CH ve/veya N olmasidir. Istem - 1'e uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; R1 veya Rz'nin bir ya da daha fazla grup ile sübstitüe edilmis fenil veya bagimsiz bir sekilde halojen veya 'N02, -CF3, -CN, -OH, -O(C1.6 alkil), -SH, -S(C1.6alkil), -NHz, - olmasidir. Istem - 1'e uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; R3, R4 veya R5 'in bagimsiz olarak seçilen bir ya da daha fazla grup, -NO ile ikame edilmis, -CF3, -N, C, N(C1. salkil)(C, -SOZ -NHz, -SOz, -NH(C1.6 alkil) veya -SOz,-N(C1.6alkil)( C1.6alkil) olmasidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesik olup, özelligi; bilesik 1 veya bilesik 2 9 veya bilesik 10 veya bilesik 11 veya bilesik 12 veya bilesik 13 olmasidir. bilesik 1 bilesik 2 bilesik 13 bilesik 12 Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; hücrelerin kontrolsüz bir sekilde bölündügü ve diger dokularin yani sira kan ve lenfatik sistemi istila edebildigi bir hastaliklar, meme kanserleri, mesane, böbrek, prostat, yumurtalik kanserleri, akciger kanserleri dahil genitoüriner, mide, kolorektal ve pankreas kanserleri dahil gastrointestinal kanserler, nöroblastomi, bas ve/veya boyun kanseri, beyin tümörleri, cilt kanserleri, melanom, diger kemoterapötik ajanlarla tedaviye dirençli proliferatif akut miyeloid lösemi, hiperplazi, fibrozis, çoklu ilaç direncinin kazanilmasi nedeniyle diger kemoterapötik ajanlarla tedaviye dirençli kanserlerin tedavisinde kullanilan bilesik olmasidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; geometrik veya enantiyomerik, diastereomerik veya konformasyonel karisimlari veya tekli stereokimyasal izomerleri veya tautomerik formlari veya zwitterioinc formlarinin kanser tedavisinde kullanilmasidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; geometrik veya konformasyonel karisimlari, tekli stereokimyasal izomerleri veya tautomerik formlari veya zwitterioinc formlari ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içermesidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun, kinolon-kalkon türevi molekül formül 1 veya formül 2 veya formül 3 veya formül 4 ile gösterilen bilesiklerden en az biri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati olup, özelligi; X veya Y, bagimsiz -CH oldugunda, her biri bagimsiz veya birlikte -H, -Cl, -F, -CF3, 'OCHg, -CH3, -Clz, 'F2 içermeyen R4, bagimsiz veya birlikte 'OCHg, -Cl, -F, -CF3, -Br, -CH3, -H, (-OCH3, 'CHg, - OCH2CON(CH2 içermeyen R5, her biri bagimsiz bir sekilde veya birlikte -Cl, -CHg, -Br, -F, 'OCHg içermeyen R3 içermesidir.