TR2024001686T2 - İvermekti̇n ve i̇lgi̇li̇ yardimci maddeleri̇ i̇çeren kati farmasötik bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, D90 değeri 20 ?m ila 300 ?m arasında olan spesifik partikül boyutu dağılımına sahip ivermektin partikülleri içeren, istenen dissolüsyon profiline, stabiliteye ve başarılı biyoeşdeğerlik sonuçlarına sahip tablet formunda katı bir farmasötik bileşim sağlamaktadır. Buluş aynı zamanda tablet formundaki katı farmasötik bileşimin direk baskı yoluyla hazırlanmasına yönelik bir süreci de kapsamaktadır.

Description

TARIFNAME IVERMEKTIN VE ILGILI YêRDIMÇI MADDELERI IÇEREN KATI FARMASOTIK BILESIMLER Bulus Alani Mevcut bulus, D90 degeri 20 um ila 300 um arasinda olan spesifik partikül boyutu dagilimina sahip ivermektin partikülleri içeren, istenen dissolüsyon profiline, stabiliteye ve basarili biyoesdegerlik sonuçlarina sahip tablet formunda kati bir farmasötik bilesim saglamaktadir. Bulus ayni zamanda tablet formundaki kati farmasötik bilesimin direk baski yoluyla hazirlanmasina yönelik bir süreci de kapsamaktadir. Teknigin bilinen durumu Ivermektin kimyasal olarak en az %90 5 -O-demetil-22,23-dihidro avermektin Ala ve %10'dan az 5-O-demetil-25-de(l-metilpropil)-22,23-dihidro-25-(l-metiletil) avermektin Alb içeren bir karisim olarak tanimlanir ve kimyasal yapisi Sekil 1' de gösterilmistir. Ivermektin l736,2 g/mol molekül agirligina sahiptir, beyaz veya sarimsi beyaz renktedir, hafif higroskopiktir. Kristalin toz halindedir ve pratik olarak suda çözünmez, metilen klorürde serbestçe çözünür ve etanolde çozunur. Ivermektin, l900'lerin son çeyreginden itibaren insan kullanimi disinda hayvan parazitlerini, paraziter hastaliklari tedavi etmek için antiparazitik bir ajan olarak kullanilmaktadir. Avrupa ülkelerinde kalp kurdu önleme için tablet, macun veya çignenebilir formda ve ayrica kulak akari tedavisi için topikal çözelti veya diger parazit problemleri için çözelti formunda hayvan kullanimi için ticari olarak mevcuttur. Ivermektin, bagirsak strongiloidiazisinin, Wuchereria bancrofti'nin neden oldugu kan veya dokudaki parazitlerin ve insanda uyuz tedavisi için Stromectol tablet ticari adi altinda ticari olarak mevcuttur. Ilaç tablet formunda mevcuttur ve oral uygulama ile kullanilir. Strongyloidiasis, bir helmint türü olan Strongyloides cinsindeki bir nematod veya yuvarlak solucanin neden oldugu parazitik bir insan hastaligidir. Kuslari, sürüngenleri, amfibileri, çiftlik hayvanlarini ve diger primatlari enfekte edebilen 40'tan fazla türü vardir. Strongyloides stercoralis insan vücudunu enfekte edebilen baslica türdür. Siddiqui AA'ya göre, Strongyloides stercoralis enfeksiyonu ilk olarak 1876 yilinda Vietnam'da rapor edilmistir. Schwaitz RA'ya göre, Strongyloidiasis ilk olarak 1926 yilinda Fulleborn tarafindan tanimlanmistir. Genel olarak strongyloidiasis hastalarda hiçbir belirtiye neden olmaz. Olursa, semptomlari üst karin yanmasi veya agrisi, ishal, öksürük, döküntü, kusma ve kilo kaybi olabilir. Strongyloidiasis stercoralis enfeksiyonu genellikle iyi bir kisisel hijyen ile önlenebilir. Wuchereria bancrofti, lenfatik filariazisin baslica nedeni olan yaygin bir insan parazitidir. Bu hastalik dünya çapinda tropikal bölgelerde, özellikle de Orta Afrika, Nil deltasi, Güney ve Orta Amerika ve Asya'nin tropikal bölgelerinde görülmektedir. Genel olarak bu parazitin konakçisi sivrisineklerdir. Tedavi edilmedigi takdirde enfeksiyon lenfatik filariasis adi verilen kronik bir hastaliga dönüsebilir. Wuchereria bancrofti'nin etkileri eski metinlerde erken dönemlerde belgelenmistir. Özellikle 1850'den sonra bu hastalik için birçok rapor bulunmaktadir. Grove'a (2014) göre Leon Seurat, 1921 yilinda Wuchereria cinsini olusturmus ve bu solucani Wuchereria bancrofti olarak onun içine yerlestirmistir. Uyuz, Sarcoptes scabiei adi verilen küçük bir yuva akarinin neden oldugu bulasici bir deri istilasidir. Uyuzun belirti ve semptomlari yogun kasinti, pullar ve kabarciklar ve ciltte küçük kabarciklar veya yumrulardan olusan düzensiz yuva izleri olabilir. Uyuz bulasicidir ve bir aile, çocuk bakim grubu, okul sinifi, huzurevi veya hapishanede yakin fiziksel temas yoluyla hizla yayilabilir. Uyuz çok eski zamanlardan beri insanlarda görülmektedir. STROMECTOL (Ivermectin) MSD'nin ticari markasidir. STROMECTOL intestinal strongyloidiasis, Wuchereria bancrofti'nin neden oldugu kan veya dokudaki parazitler ve insan uyuzu için kullanilir. STROMECTOL'ün bilesimi: mikrokristalin selüloz, prejelatinize misir nisastasi, bütillenmis hidroksianisol, sitrik asit ve magnezyum stearat. Dairesi (FDA) onayli bir antiparaziter ilaçtir. Tedavi edilen insan ve çiftlik hayvanlariyla beslenen sivrisinekleri öldürerek sitma bulasma oranini azaltma potansiyeline sahiptir (https://WWW.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19695159). Ivermektinin COVID-19'a karsi hücre kültürlerinde SARS-CoV-2'nin replikasyonunu inhibe ettigi gösterilmistir (https://WWW.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251768). Bulus Özeti Mevcut bulus, asagidakileri içeren tablet formunda bir farmasötik bilesim ile ilgilidir: a) d90 degeri 300 um'den küçük ve 20 um'den büyük partikül boyutu dagilimina sahip b) En az bir antioksidan ve/veya stabilizer, c) En az bir lubrikant, burada farmasötik tablet direk baski yoluyla hazirlanir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus, ivermektin içeren farmasötik formülasyonun partikül boyutu dagilimi ile Mevcut bulus, belirli bir partikül boyutu dagilim araligina sahip ivermektin partiküllerini içeren farmasötik bilesimlerin ilgili yardimci maddelerle hazirlanmasi ile ilgilidir. Mevcut bulus, spesifik bir partikül boyutu dagilim araligina sahip ivermektin partikülleri içeren farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskin olup, burada proses, direk baski yöntemini Mevcut bulus, belirli bir parçacik boyutu dagilim araligina sahip ivermektin parçaciklari ve ilgili yardimci maddelerden olusan farmasötik bilesimlerin hazirlanmasina iliskindir; burada proses, direk baski yöntemini içerir. Mevcut bulus, aktif bilesen olarak ivermektin, en az bir antioksidan ve/veya stabilizer, en az bir lubrikant ve diger yardimci maddeleri içeren farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskindir. Mevcut bulus, belirli bir partikül büyüklügü dagilim araligina sahip ivermektin partikülleri, en az bir antioksidan ve/veya stabilizatör ve diger yardimci maddeler içeren farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi ile ilgilidir. Bu bulus, belirli bir partikül boyutu dagilim araligina sahip ivermektin partikülleri, en az bir lubrikant ve diger yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi ile ilgilidir. Mevcut bulus, d90 degeri 300 um'den küçük ve 20 um'den büyük partikül boyutu dagilimina sahip ivermektin partikülleri içeren farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi ile ilgilidir; burada proses direk baski yöntemini içerir. Mevcut bulus, asagidakileri içeren tablet formunda bir farmasötik bilesim ile ilgilidir: a) d90 degeri 300 um'den küçük ve 20 um'den büyük partikül boyutu dagilimina sahip b) En az bir antioksidan ve/veya stabilizer, c) En az bir lubrikant, burada farmasötik tablet direk baski yoluyla hazirlanir. Mevcut bulus, etken madde olarak ivermektin içeren, stabil ve diger granülasyon yöntemleri olmaksizin direk baski yoluyla hazirlanabilen farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi ile ilgilidir. Mevcut bulusçular tarafindan, ivermektinin d90 degeri 300 um'den az, daha çok tercihen 250 um olan partiküller seklinde kullanilmasiyla ulasilabilecegi bulunmustur. Kullanilan "partikül boyutu" terimi, Malvem-Mastersizer Apparatus MS 2000 kullanilarak lazer isik saçilmasiyla belirlenen valsartan partiküllerinin hacim çapini ifade eder. Partiküllerin boyutunu belirleme yöntemleri teknikte iyi bilinmektedir. Örnegin, Lazer Kirinimi, Dinamik Isik Saçilimi, Görüntü Parçacik Analizi, Akustik Spektroskopi vb. (1)( degeri, partiküllerin belirli bir yüzdesinin (X) belirli bir sinirin altinda bir boyuta sahip oldugunu gösterir. d90, partiküllerin %90'inin (V/V) belirtilen degerden daha yüksek bir hacim çapina sahip oldugu anlamina gelir. çapa sahip oldugu anlamina gelir. um'den büyük bir d90 degeri, partiküllerin hacim olarak %90'inin 20 um'nin üzerinde bir çapa sahip oldugu anlamina gelir. ivermektinden olusan bir partikül anlamina gelir. Mevcut bulusta ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 275 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusta ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 250 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 225 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 200 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 150 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 100 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri d90 50 um olacak sekilde ivermektin partikül boyutuna sahiptir. Antioksidanlar ilaç ve gida endüstrisinde yaygin olarak kullanilmaktadir. Antioksidanlar, ilaç endüstrisinde tabletler gibi kati ürünlerin oksidasyon sürecini geciktiren veya engelleyen etkili yardimci maddeler olarak kullanilir. Iki tür antioksidan vardir: dogal ve sentetik antioksidanlar. Antioksidanin etkinligi, kullanilan konsantrasyona ve çözeltinin pH'ina bagli olabilir. Antioksidanlar, farmasötik ürünlerin raf ömrünü iyilestirmek için kullanilmaktadir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimlerinde bütillenmis hidroksianisol (BHA) veya bütillenmis hidroksitoluen (BHT) gibi antioksidanlar bulunmaktadir. Stabilizer, ürünün fiziksel ve kimyasal özelliklerini korumak ve bozulmasini önlemek için kullanilan bir maddedir. Stabilizerler, ürün hasta tarafindan tüketilene kadar aktif bilesen ürününün istenen özelliklerini korumak için kullanilir. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri sitrik asit veya sodyum sitrat gibi stabilizerlere sahiptir. Lubrikantlar, farmasötik formülasyon partikülleri ile tabletleme ekipmani temas yüzeyleri arasindaki sürtünmeyi azaltan temel yardimci maddelerdir. Lubrikantlar, saglam farmasötik formülasyonlar tasarlamak için temel bilesenlerdir. Üç sinif yaglayici vardir: çözünür, çözünmez ve silikon bazli lubrikantlar. Mevcut bulusta, ivermektinin farmasötik bilesimleri magnezyum stearat ve kalsiyum stearat gibi lubrikantlara sahiptir. Mevcut bulus, bagirsak strongyloidiasis, onchocerciasis ve ayrica COVID19 tedavisi için aktif bilesen olarak ivermektin içeren bir farmasötik bilesim sunmaktadir. Mevcut bulus, intestinal strongyloidiasis tedavisi için aktif bilesen olarak ivermektin içeren bir farmasötik bilesim saglar; burada proses direk baski yöntemini içerir. Mevcut bulus, onkoserkiyazis tedavisi için aktif bilesen olarak ivermektin içeren bir farmasötik bilesim saglar; burada proses direk baski yöntemini içerir. Mevcut bulus, potansiyel bir COVID19 tedavisi için aktif bilesen olarak ivermektin içeren bir farmasötik bilesim saglar; burada proses direk baski yöntemini içerir. Bir açidan mevcut bulusta, farmasötik bilesimde diluent %20 ila %95 (a/a) konsantrasyon araliginda kullanilabilir. Bulusun farmasötik bilesiminin en az bir diluent içermesi tercih edilir. Bir açidan mevcut bulusta, farmasötik bilesimde lubrikant %0,l ila %l,5 (W/W) arasinda bir konsantrasyonda kullanilabilir. Bir açidan mevcut bulus, ivermektin ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bir açidan mevcut bulus, ivermektin, antioksidan ve/veya stabilizer, lubrikant ve farmasötik olarak kabul edilebilir diger yardimci maddeleri içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bir açidan mevcut bulus, belirli bir partikül boyutu dagilim araligina sahip ivermektin ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Partikül Boyutu Dagilimi Ilaç endüstrisinde partikül boyutu dagilimi, farmasötik ürünlerin üretiminde kritik parametrelerden biridir ve toz akiskanligi, sikistirilabilirlik, homojenlik gibi nihai ürünün fiziksel özelliklerini dogrudan etkiler. Bu bulusa uygun olarak, ivermektin partiküllerinin boyut dagilimi lazer difraksiyonu ile belirlenir. Ivermektin partiküllerinin boyutunu belirleme yöntemimizde Malvern Mastersizer lazer difraksiyon cihazi kullanilmistir. Ivermektin numunesi 3 mL dispeitant (su) ile islatilmis ve numune süspansiyonu elde etmek için cam çubuk ile karistirilmistir. Süspansiyon karistirilmis ve ardindan ivermektin paitiküllerini iyice dagitmak için 120 saniye boyunca sonikasyona tabi tutulmustur. Dispersiyon daha sonra partikül boyutu ölçümleri alinmadan önce Malvern Mastersizer'in akis hücresinde iki dakika boyunca dolastirilmistir. Partikül Boyutu Dagilim Ekipmaninin Çalisma Kosullari Cihaz : Malvern Mastersizer 3000 Mod : Wet Method Besleyici : Hydro MV Yazilim : Mastersizer 3000 Boyut Araligi : 0.01um - 3500 um Ölçüm Boyutu : 10 saniye Backround Süresi : 10 saniye Lazer Obscuration : Between 10% - 20% Ölçümler Arasi Gecikme : 10 saniye Ölçüm sayisi : Döngü basina 3 Dispersiyon Ortami : Su Ultrasonik Süre : 120 saniye Mevcut bulusta ivermektin, Malvern Mastersizer 3000'de belirlendigi üzere asagidaki partikül boyutu dagilimina (Tablo 1) sahipti. Tablo 1: Ivermektin API'sinin partikül boyutu dagilimi (Hacme göre dagilim) Dissolüsyon testleri Mevcut bulusta, çözünme testleri HCl pH 1.2, asetat tamponu pH 4.5, fosfat tamponu pH 6.8 ve yüzey aktif madde içermeyen ve yüzey aktif madde içeren suda (%05 SLS konsantrasyonunda) gerçeklestirilmistir. Ilgili serilerin genel özellikleri Tablo 2'de gösterilmistir. Sonuçlar referans ürün Stromectol 3mg tabletler ve biobatch ile karsilastirilmistir. Bu karsilastirmali dissolüsyon profilleri, Biyoesdegerlik çalismasini tamamlayici nitelikteki in-Vitro çözünme testlerini desteklemektedir. Tablo 2: In Vitro Dissolüsyon Testlerinde Kullanilan Serileri Özeti Ürün Adi verme in mg a e Stromectol® 3mg Tablets (Biyobatch) Etken Madde Ivermektin Ivermektin Referans Ürün N /A Merck sharp & Dohme B.V. Üretim Yeri Netherlands .. Pharmactive .. est .Urun , Pharmaceuticals N/A Uretim Yeri Turkey Son Kullanma Tarihi Agustos 2022 Kasim 2021 Mevcut bulusta, Stromectol® 3mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tablet (Biobatch/Pharmactive) pH 1.2 için %0.5 SLS ile dissolüsyon testi gerçeklestirilmistir. Tablo 3 ve Sekil 1'de gösterilmistir. Hem test ürünü hem de referans ürün için ilaç salinimi tatmin edici bulunmustur. Tablo 3: Stromectol® 3mg Tablet (Referans Ürün) ile Karsilastirildiginda Ivermectin 3mg Tabletin (Test Ürünü/ Biobatch) pH 1,2'de %0,5 SLS ile Dissolüsyon Sonuçlari Zaman Ortalama % Ilaç Salinimi Ortalama .% Ilaç Salinimi (dk) Stromectol® 3mg Tablet Ivermectin 3mg Tablets (Biyobatch) 50 71 77 91 89 97 95 99 3 0 100 101 45 102 102 60 103 102 gr- -iii- Siramectol Smg tablet + Seri No: Biynlutcli Sekil 1: Stromect013mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tabletin (Biyobatch) pH 1.2'de %0.5 SLS ile Karsilastirmali Dissolüsyon Profilleri Mevcut bulusta, Stromectol® 3mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tablet (Biobatch/Pharmactive) pH 4.5 için %0.5 SLS ile dissolüsyon testi gerçeklestirilmistir. Tablo 4 ve Sekil 2'de gösterilmistir. Hem test ürünü hem de referans ürün için ilaç salinimi tatmin edici bulunmustur. Tablo 4: Stromectol® 3mg Tablet (Referans Ürün) ile Karsilastirildiginda Ivermectin 3mg Tabletin (Test Ürünü / Biobatch) pH 4,5'de %0,5 SLS ile Dissolüsyon Sonuçlarinin Zaman Ortalama % Ilaç Salinimi Ortalama.% Ilaç Salinimi (dk) Stromectol® 3mg Tablet Ivermectin 3mg Tablets (Biyobatch) 56 62 78 82 88 90 92 93 96 97 45 98 98 60 98 99 S -±- Itei'iiiielilin :img tablet (Biiii'nlutchli E 1G 2G 3D 4D EE EE ?Ü Sekil 2: Stromectol 3mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tabletin (Biyobatch) pH 4.5'de %0.5 SLS ile Karsilastirmali Dissolüsyon Profilleri Mevcut bulusta, Stromectol® 3mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tablet (Biobatch/Pharmactive) pH 6.8 için %0.5 SLS ile dissolüsyon testi gerçeklestirilmistir. Tablo 5 ve Sekil 3'de gösterilmistir. Hem test ürünü hem de referans ürün için ilaç salinimi tatmin edici bulunmustur. Tablo 5: Stromectol® 3mg Tablet (Referans Ürün) ile Karsilastirildiginda Ivermectin 3mg Tabletin (Test Ürünü / Biobatch) pH 6,8'de %0,5 SLS ile Dissolüsyon Sonuçlarinin Zaman Ortalama % Ilaç Salinimi Ortalama.% Ilaç Salinimi (dk) Stromectol® 3mg Tablet Ivermectin 3mg Tablets (Biyobatch) 62 62 82 81 89 88 94 93 98 96 45 100 99 60 101 100 g` 543' + Sin-amina] :img tablet g EH] -i- lwl-mekân :img tablet (Biynbatdýi Sekil 3: Stromect013mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tabletin (Biyobatch) pH 6.8'de %0.5 SLS ile Karsilastirmali Dissolüsyon Profilleri Mevcut bulusta, Stromectol® 3mg Tablet ve Ivermectin 3mg Tablet (Biobatch/Pharmactive) pH 7.0 için %0.5 SLS ile dissolüsyon testi gerçeklestirilmistir. Tablo 6 ve Sekil 4'de gösterilmistir. Hem test ürünü hem de referans ürün için ilaç salinimi tatmin edici bulunmustur. Tablo 5: Stromectol® 3mg Tablet (Referans Ürün) ile Karsilastirildiginda Ivermectin 3mg Tabletin (Test Ürünü / Biobatch) pH 7,0'de %0,5 SLS ile Dissolüsyon Sonuçlarinin Zaman Ortalama % Ilaç Salinimi Ortalama.% Ilaç Salinimi (dk) Stromectol® 3mg Tablet Ivermectin 3mg Tablets (Biyobatch) 63 61 83 83 91 90 95 94 98 96 45 100 98 60 101 9910 .a -A- Ivermektin :img tablet (Bijmih ateh) Zaman (Dakika) SLS ile Karsilastirmali Dissolüsyon Profilleri Dissolüsyon sonuçlari için genel degerlendirme: In-Vitro karsilastirmali dissolüsyon verileri ve profilleri yukarida pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 ve pH 7.0'da yüzey aktif madde SLS ile gösterilmistir. Tüm çoklu ortam profilleri, seçilen Referans ürün Stromectol 3mg tabletler ile karsilastirmali olarak benzerdir. Ivermektin tablet bilesimleri için biyoesdegerlik çalismalari Mevcut bulusta, ivermektin farmasötik bilesiminin pazardaki referans ürüne (Stromectol® 3 mg tablet, MSD, Hollanda) kiyasla biyoesdegerlik çalismalari için sonuçlar 50 saglikli gönüllüde açik etiketli, randomize, iki yönlü, iki periyotlu, tek oral doz, çapraz geçisli çalismada degerlendirilmistir. sivi kromatografisi HPLC prosedürü kullanilarak belirlenmistir. Gönüllülerden elde edilen ortalama sonuçlar Tablo 7'de rapor edilmistir. Tablo 7: Test ve referans üründen elde edilen biyoesdegerlik çalismasinin ortalama sonuçlari Pharmakokinetik Test Ürün Referans Ürün Parametre (Ortalama ± SD) (Ortalama ± SD) -i- Iruiiiliüi :mg ahlat -I- Stromectolßisubh Irmahiii Elii malini: plazma hmiauiitruaymiii Sekil 5: Test ürünü (Biyobatch) ve referans ürün için iki Ivermectin Bla formülasyonunun ortalama plazma konsantrasyon-zaman profilleri Gönüllülere, 3 mg ivermektin tabletinin oral tek dozunu takiben Ivermectin 3 mg tablet / Pharmactive, Türkiye ve Stromectol 3 mg tablet / MSD, Hollanda verilmesi ve sonuçta; ortalama biyoesdegerligi ve dolayisiyla esit terapötik etkin oldugu sonucuna varilabilir. Avantajlari Ilaç endüstrisinde, ivermektin gibi toz malzemelerin partikül karakterizasyonu, ilaç ürünü gelistirmede ve ayrica kati oral dozaj formlarinin kalite kontrolünde daha kritik hale gelmistir. Etken maddeler ve ilgili yardimci maddeler için partikül boyutu dagilimi (PSD), nihai ilaç ürünü ve ayrica stabilite, dissolüsyon, içerik tekdüzeligi, biyoyararlanim, akiskanlik, karisim homojenligi, sikistirilabilirlik gibi üretim özellikleri üzerinde yüksek düzeyde etkiye sahip olabilir. Ayrica biyoesdegerlik sonuçlari üzerinde de etkilidir. Partikül boyutu dagilimi güvenlik, etkililik ve kalite gibi ürün özelliklerini etkileyebilir. Mevcut bulusta, belirli partikül büyüklügü dagilim araligina sahip ivermektin içeren bir farmasötik formülasyon, stabilite, istenen dissolüsyon ve biyoyararlanim degerleri gibi özelliklere sahip bir ürün saglar. Yukaridaki bölümlerde belirtilen dissolüsyon sonuçlari, biyoesdegerlik sonuçlari ve PSD sonuçlarina göre, bulus ürünü stabilite, istenen dissolüsyon ve biyoesdegerlik degerlerine sahiptir. Eger d90 degeri 20-300 um arasinda olan ivermektin aktif maddesi dilüentler ve antioksidan/stabilizer gibi diger bilesenlerle karistirilirsa, karisim su veya diger çözücüler eklenmeden direk baski metodu ile kolayca tablet haline getirilebilir. Direk baskinin bazi avantajlari vardir. Hizlidir, sikistirmadan önce sadece bir adim içerir ve çözücü içermez, bu nedenle isleme sirasinda aktif bilesenin bozulmasi büyük ölçüde azalir. Ayrica, sasirtici bir sekilde, direk baski ile hazirlanan tabletlerin yas granülasyon ile hazirlanan tabletlerden önemli ölçüde daha yüksek bir depolama stabilitesine sahip oldugu bulunmustur. Bu durum mevcut bulus ile korunabilir. Direk baski yöntemiyle ivermektin belirli partikül boyutu araligi kullanildiginda, etken madde, dilüent, stabilizer, antioksidan ve lubrikant içeren farmasötik bilesim için homoj enlik saglanir. Ivermektinin oral kati dozaj formunun parçacik boyutu dagilimi ve üretim prosesinin ve bunun ticari ölçekte hazirlanma yöntemlerinin optimize edilmesi arzu edilmektedir. Üretilebilirlik problemlerinin hem gelistirme asamasinda hem de ticari ölçekte belirlenen partikül boyutu dagilimi ile çözüldügü sasirtici bir sekilde bulunmustur. Ayrica, kritik partikül boyutu dagilimini etkileyen üretim süreci parametreleri optimize edilmistir. Mevcut bulus, ivermektin ve ilgili yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesim saglar, karakteristik özellikleri sunlardir: i) Basit ve özel bir üretim süreci ii) Stromectol tabletin Referans ürüne biyoesdeger olmasi iii) Stabil formülasyon. Mevcut bulus, öngörülen formülasyon yöntemi kullanilarak basarili biyoesdeger sonuçlar elde edilen, ilgili yardimci maddelerle birlikte tablet formunda ivermektin 3 mg içeren bir farmasötik bilesim sunmaktadir. Mevcut bulusa göre formülasyon; tablet, draje, kapsül, film kapli tablet, enterik tablet, tablet, efervesan tablet, yavas salimli tablet, hizli salimli tablet, modifiye salimli tablet, gecikmeli salimli tablet, uzun süreli salimli tablet, kontrollü salimli tablet ve benzeri kati oral dozaj formlari seklinde olabilir. Mevcut bulusa göre tercih edilen dozaj formu kati dozaj formu, tercihen tablet formudur. de dahil olmak üzere herhangi bir tedavisi anlamina gelir: 1) hastalik veya durumun önlenmesi veya bunlara karsi koruma saglanmasi, yani klinik semptomlarin gelismemesine neden olunmasi; 2) hastaligin veya durumun baskilanmasi, yani klinik semptomlarin gelisiminin durdurulmasi veya bastirilmasi; ve/veya 3) hastaligi veya durumu hafifletmek, yani klinik semptomlarin gerilemesine neden olmak. Mevcut bulus, ivermektin içeren bir farmasötik formülasyon, onkoserkiyazis (nehir körlügü), filariazis (fil hastaligi), strongiloidiyazis veya demodikoz gibi tüm iç nematod enfeksiyonlarinin tedavisinde kullanilabilir. Özellikle ektoparazitik enfeksiyonlarin tedavisinde kullanilabilir. Mevcut bulus, ivermektin içeren bilesim COVID- l 9 tedavisi için kullanilabilir. Mevcut bulustaki farmasötik bilesimi bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar) içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler, asagidakilerle sinirli olmamak üzere; stabilizerler, antioksidanlar, dolgu maddeleri, disintegrantlar, dilüentler, baglayicilar, lubrikantlar, tat maskeleyicileri, yüzey aktif maddeler, tatlandiricilar, çözünürlestiriciler, aromatik maddeler, koruyucular, tamponlama maddeleri, adsorbanlar, renklendirici maddeler ve benzerlerini içerir. Dilüentler, mikrokristalin selüloz, toz selüloz, sükroz, laktoz, mannitol, dekstroz, sorbitol, laktitol, sakkaroz, trehaloz, fruktoz, dekstranlar, nisasta ve prejelatinize nisasta gibi türevleri, fosforik asidin kalsiyum tuzlari veya bunlarin bir kombinasyonu gibi gruplardan seçilebilir ancak bunlarla sinirli degildir. Dilüentler tercihen %20 ila 90 (W/W) araliginda kullanilir. Prejelatinize nisasta ve mikrokristalin selüloz tercih edilir. Stabilizerler; antioksidanlar, selatlama ajanlari, alkalize edici ajanlar grubundan seçilebilir. Antioksidanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, bütillenmis hidroksianisol (BHA), bütillenmis hidroksitoluen (BHT), sodyum sülfit, tokoferol, sitrik asit, malik asit ve askorbik asit grubundan seçilebilir. Selatlama aj anlari; disodyum EDTA, edetik asit, sitrik asit, sodyum sitrat, potasyum sitrat ve kombinasyonlari ile sinirli olmamak üzere bu gruptan seçilebilir. Alkalize edici ajanlar; sodyum karbonat, sodyum hidroksit, sodyum silikat, sodyum alüminat kalsiyum karbonat, kalsiyum hidroksit, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum asetat, kalsiyum glukonat, kalsiyum gliserofosfat, magnezyum karbonat, magnezyum hidroksit, magnezyum asetat, magnezyum silikat ve magnezyum alüminat gruplarindan seçilebilir ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen bir stabilizer, sitrik asittir. Antioksidanlar; bunlarla sinirli olmamak üzere, bütillenmis hidroksianisol (BHA), askorbik asit, E Vitamini asetat, sodyum sülfür, (x-tokoferol, askorbil palmitat, bütillenmis hidroksitoluen (BHT), askorbil palmitat, etilendiamin tetraasetat ditiyotreitol, sitrik asit, malik asit, tokoferol, tokoferol polietilenglikol süksinat (TPGS) ve bunlarin kombinasyonu/karisimlarindan seçilebilir. Tercih edilen bir antioksidan, bütillenmis hidroksianisoldür (BHA). Yüzey aktif maddelerin bir karisimi da kullanilabilir. Lubrikantlar; magnezyum stearat, kalsiyum stearat, alüminyum stearat, sodyum nisasta fumarat, sodyum lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, hidrojene bitkisel yaglar, stearik asit, makrogoller grubundan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen bir lubrikant, magnezyum stearattir. TR TR TR TR TR