TARIFNAME GELISTIRILMIS ÇÖZÜNME HiziNA SAHIP RIVAROKSABAN FILM KAPLI TABLET FORMÜLASYONLARI IÇIN ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve gelistirilmis çözünme hizina sahip rivaroksaban etkin maddesini içeren film kapli tablet formundaki farmasötik formülasyonlarin üretim teknolojisini tarif etmektedir. Önceki Teknik patentte tarif edilmistir. Rivaroksaban molekülünün kimyasal ismi (S)-5-Chlor-N- {2-oxo-3-[4- (3 -oxomorpholin-4-yl)phenyl] - l ,3 -oxazolidin-5 -ylmethyl} thiophen-2-carb amid, tir. Rivaroksaban molekülünün kimyasal yapisi asagida verilmistir. Rivaroksaban pihtilasma faktörü Xa'yi selektif ve güçlü olarak inhibe eden yeni bir oral antikoagülandir. Faktör Xa'nin aktif bölgesini selektif olarak bloke eder. Aktivite gösterebilmek için antitrombin 111 gibi kofaktörlere gereksinim duymaz. Faktör Xa'nin inhibisyonu, trombin olusumuna ve trombus gelisimine neden olan pihtilasma yolaginin ilerlemesini engeller. Etkin maddenin çözünürlügü, geçirgenligi ve dissolüsyonu biyoyararlanimi etkileyen önemli faktörlerdir. Bu nedenle, Biyofarmasötik SiniIlandirma Sistemine (BCS) göre Sinif Hade yer alan rivaroksabanin biyoyararlanimi çözünürlüge ve farmasötik formülasyonun dissolüsyonuna baglidir. Etkin maddenin çözünürlügünün artirilmasi için yapilan islemlerden biri de etkin maddenin mikronizasyonudur. Bu islemde partikül boyutu küçültülerek partikülün yüzey alaninin genisletilmesi saglanir böylece çözünürlügü artirilmis bir etkin madde elde edilir. Tozlarin partikül büyüklügü ve dagilimi ile partikül sekli ve yüzey alani temel özelliklerindendir. Temel özelliklerden kaynaklanan diger özellikler ise; akis özelligi, porozite (gözeneklilik), çözünürlük ve çözünme hizi, sikistirilabilme ve basilabilme, segregasyon- agregasyon özellikleridir. Tüm bu özellikler neticesinde, uygun partikül boyutunun ve dagiliminin istenen akisi saglayacagi bilinmektedir. Bununla beraber, çözünürlügünün artirilmasi için partikül boyutu dagiliminin farmasötik dozaj formuna uygun hacimde olmasi gerekmektedir. Partikül boyutunun çok küçük olmasi partiküllerin arasindaki kohezyon kuvvetini artiracagi için topaklanmaya yani agregasyona neden olmaktadir, partiküller çok büyük olduklarinda ise homojen ve tektür bir karisim meydana gelmemektedir. Mevcut bulusun bir unsuru olarak rivaroksaban mikronize formda kullanilmistir ve d(90) < 15 um partikül boyutuna sahiptir. Piyasada halihazirda 2.5 mg, 10 mg, 15 mg ve 20 mg dozlarinda film kapli tablet formunda Bayer firmasina ait Xarelto ismi altinda ürünler bulunmaktadir. Bu ürünlerin üretim metodunda yas granülasyon üretim yöntemi kullanilmistir. Film kapli tablet dozaj formunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi çesitli faktörlere bagli olarak seçilmektedir. Ilaç endüstrisinde en çok kullanilan üretim yöntemleri; direkt baski, yas granülasyon, kuru granülasyon ve eriyik ekstrüsyonu granülasyonudur. Direkt baski yöntemi, mikronize formdaki etkin maddelerin hazirlanmasi için uygun bir yöntem degildir. Partikül tekdüzeligi ve homojenitenin saglanamamasi nedenlerinden dolayi mikronize formdaki etkin maddeyi içeren formülasyonlar, istenen dissolüsyon profillerine ulasamamaktadir. Kuru ve yas granülasyonun amaci karisimin akisini iyilestirmek veya basilabilirligini arttirmaktir. Kuru granülasyonla üretimde, baglayici solüsyon veya granülasyon solüsyonu eklenmeden granülasyon ürettiginden asiri tozlanma sonucunda hava kirliligi olasiligi ve toz ile yüksek düzeyde çapraz bulasma olasiligi vardir. Kuru granülasyonun üretim kapasitesinin düsük olmasi, depo alani gerekliligi ve asiri gürültü olusmasi gibi dezavantajlari da mevcuttur. Bir diger sinirlayici faktör ise, direkt baskida oldugu gibi içerik tekdüzeligidir; içerik tekdüzeligi olmasa dahi homojen olmayan bilesimler her bir dozaj formunda farkli miktarda etkin madde bulunmasiyla sonuçlanabilmektedir. Eriyik ekstrüsyon granülasyonu yöntemi de üretim prosesi açisindan fazla basamak içermektedir ve yüksek maliyetlidir. Yas granülasyon yöntemi ile üretim prosesi granüller basilmadan önce mutlaka kurutma basamagi içermelidir. Yas granülasyonda, yas kütlenin hazirlanmasi için yüksek hizli, biçakli karistiricilar ve granülatörler kullanilmaktadir. Akiskan yatak cihazi ile bir cihazdan digerine kütlenin transferi gerekmeksizin tüm islemler ayni sistem içinde gerçeklestirilebilmektedir bu da kontaminasyon riskini düsürmektedir. Granülasyon yöntemi ve kullanilan ekipman, yeterli bir sivi dagilimi ve yapiskan bir kütle olusturmak için gerekli zamani ve is gücünü, granüller arasi ve granül içi poroziteyi önemli ölçüde etkilemektedir. Tablet üretim yönteminde, üretim öncesinde uygulanan granülasyon islemleri, tablet formülasyonunda kullanilan en yaygin tekniklerden biri olmasina karsin bu teknikte, basilacak olan toz kümesinin partikül özelliklerinin olabildigince yakin duruma getirilmesi gerekmektedir. Mevcut bulusun bir unsuru olarak formülasyon yas granülasyon üretim yöntemi ile hazirlanmistir. Tabletlerde kullanilan yardimci maddeler, istenen fiziksel ve kimyasal özelliklerin saglanmasi için önemlidir. En yaygin kullanilan dolgu maddeleri ve seyrelticiler; mikrokristalin selüloz, susuz laktoz, laktoz, sorbitol, mannitol, modifiye nisastalar, toz edilmis selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, laktoz monohidrat ve kalsiyum karbonattir. Mevcut bulusta dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz kullanilirken seyreltici olarak laktoz monohidrat kullanilmistir. Yapilan denemelerde, mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidrat kullanimi ile diger dolgu maddelerine ve seyrelticilere kiyasla, gelistirilmis dissolüsyon profiline sahip film kapli tablet formülasyonlari elde edilmistir. Bir diger yardimci madde dagiticilardir. Dagiticilar, mide- barsak kanalinda tabletin dagilmasini ve ilacin salimini kolaylastirmak amaciyla formülasyona ilave edilen maddelerdir. Örnek olarak, kroskarmelloz sodyum, misir ve patates nisastasi, sodyum alj inat, metil selüloz ve hidroksipropil metil selüloz verilebilir. Mevcut bulusta dagitici madde olarak kroskarmelloz sodyum kullanilmistir. Formülasyona kroskarmelloz sodyum ilavesiyle, en uygun dissolüsyon sonucunu veren film kapli tablet ürünleri elde edilmistir. Kaydirici madde olarak lubrikantlar ise, yapismayi önleyici özellik göstererek, toz partikülleri arasindaki sürtünmeyi azaltmak, tabletin basimini ve kaliptan atilmasini kolaylastirmak amaciyla ilave edilir. Magnezyum stearat, talk, stearik asit, hidrojene bitkisel yaglar ve polietilen glikol yaygin olarak kullanilan kaydiricilar arasinda yer alir. Mevcut bulusa konu lubrikant olarak magnezyum stearat kullanilip, üretim esnasinda karsilasilan önemli bir problem olan aktif madde partiküllerinin birbirine yapismasi gibi sorunlarin yasanmadigi gelistirilmis çözünme hizina ve dissolüsyon profiline sahip tablet formülasyonlari elde edilmistir. Film kapli tablet formülasyonlarinda kullanilan bir diger yardimci maddeler yüzey aktif maddelerdir. Yüzey aktif maddeler literatürde sürfaktan veya islatici ajan olarak da geçmektedir. Yüzey aktif maddeler arayüz serbest enerjisini yani arayüzün meydana gelmesi için gerekli olan isi minimum seviyeye indirerek islev görmektedir. Yüzey gerilim ise birim alandaki arayüz serbest enerjisi veya birim alanda 0 arayüzü olusturmak veya genisletmek için gereken minimum ise denir. Bir araya gelen fazlarin kimyasal ve fiziksel yapisi ne kadar benzerse yüzey veya arayüzey gerilimi o kadar düsük olur. Yüzey aktif maddeler, kabaca anyonik yüzey aktif maddeler, katyonik yüzey aktif maddeler, amfoterik yüzey aktif maddeler, non-iyonik yüzey aktif maddeler olmak üzere 4,e ayrilir. En sik tercih edilen anyonik yüzey aktif maddeler sabunlar (alkali karboksilatlar), sülfatlar ve fosfatlardir. Mevcut bulusun bir unsuru olarak sodyum lauril sülfat yüzey aktif maddesi kullanilmistir. Teknikte bilinen, etkin madde olarak rivaroksaban içeren formülasyonlarin açiklandigi EP 1 6893 70 B2 numarali Bayer firmasina ait patentte, tablet farmasötik dozaj formunda verilen formülasyonlarda, aktif bilesik olarak rivaroksabanin agirlikça %1-60 oraninda, islatici ajan olarak sodyum lauril sülfatin agirlikça orani %0.1-5 oraninda, hidrofilik baglayici madde olarak hidroksipropil metil selülozun agirlikça orani % 1-15 oraninda kullanildigi kati oral dozaj formundaki formülasyonlar açiklanmistir. Patentte hidrofilize formda rivaroksaban içeren kati oral yoldan uygulanabilir farmasötik bir dozaj formu olan sase formülasyonlari verilmistir. Burada 50 mg rivaroksaban, 5 mg hidroksipropil metil selüloz, 1 mg sodyum lauril sülfat ve su ile hazirlanan süspansiyon içerisinde askiya alinir. Bu sekilde hazirlanan süspansiyon, akiskan yatakli bir granülasyon sirasinda granüllestirici bir sivi olarak, 662 mg mannitol ve 15 mg kroskarmelozdan olusan orijinal karisimin üzerine püskürtülür. Kurutma ve eleme islemlerinden sonra elde edilen granüllere, yüksek oranda dagilmis silika ve çilek aromasi eklenir ve elenerek poset dolum makinasi yardimiyla 750 mg'lik sase posetlere doldurulur. Patentte verilen bir diger üretim yönteminde ise, ilk olarak, hidrofilize formda rivaroksaban içeren granüllerin yas granülasyon ile üretilmesi ve bu granüllere istege bagli olarak farmasötik açidan uygun yardimci maddelerin eklenmesi ile uygun farmasötik forma dönüstürülmesi basamaklarini içeren akiskan yatakli granülasyonun kullanildigi yas granülasyon üretim yöntemi tarif edilmistir. Patentte verilen akiskan yatakli granülasyon üretim metodunda, 20 mg,lik mikronize edilmis rivaroksaban etkin maddesi, 3 mg kullanilan hidroksipropil metil selüloz, 0.5 mg kullanilan sodyum lauril sülfat ve suyun olusturdugu granülasyon çözeltisi hazirlanir. Hazirlanan bu çözelti, laktoz monohidrat 22.9 mg, mikrokristalin selüloz 35 mg, kroskarmeloz 3 mg olarak kullanilan kuru karisima püskürtülerek granülasyon islemine devam edilir. Akiskan yatakli granülatör içerisinde püskürtme islemi, kurutma islemi ile beraber yapilmaktadir. Kurutma islemini takiben elenen granüller, magnezyum stearat eklenmesi sonrasi tablet baski makinesinde basilir. Patentte tarif edilen bir diger yas granülasyon üretim yöntemi ise yüksek hizli granülasyon prosesidir. 40 mg mikrokristalin selüloz, 33.9 mg laktoz monohidrat ve 3 mg kroskarmeloz yüksek hizli bir karistiricida karistirilir ve orijinal granül karisimi elde edilir. 2 mg hidroksipropilmetilselüloz ve 0.5 mg sodyum lauril sülfat suda çözülür. 5 mg Rivaroksaban bu solüsyonda süspanse edilir. Bu sekilde hazirlanan süspansiyon, orijinal granül karisimina bir granüllestirici siVi olarak eklenir ve hizli dönen karistirici yardimiyla orijinal granül karisimi ile homojen bir sekilde karistirilir. Yüksek hizda karistirildiktan sonra nemli granüller 4 mm,lik mesh elekten elenir ve akiskan yatakta kurutulur. Kurutulmus granüller 0.8 mm,lik mesh elekten elendikten sonra magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. Burada kullanilan yüksek hizli granülasyon prosesi ile akiskan yatakli granülasyon metodunun benzerligi rivaroksabanin bir granüllestirici siVi olarak kullanilan süspansiyon içerisinde yer almasidir. Yöntemlerin farkliligi ise granülasyon isleminin farkliligidir. Akiskan yatakli kurutma metodunda, granüllestirici siVinin püskürtülmesiyle granüllerin olusturulmasi ve ayni ortamda kurutulmasi islemi ile akiciligin iyilestirilmesi esas alinirken, yüksek hizli granülatörde, granüllestirici siVinin kuru karisima direkt eklenerek granüle edilmesi ve akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi esas alinmaktadir. EP2442799 B2 numarali Krka firmasina ait Avrupa patentinde, rivaroksaban veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini içeren kati bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi, rivaroksabanin en az bir eksipiyan ile karistirilmasi ve istege bagli olarak elde edilen granülatin ek eksipiyanlar ile karistirilmasi veya en az bir eksipiyan ile rivaroksabanin sicak eriyik ekstrüzyonu, ekstrüdatin ögütülmesi ve istege bagli olarak ögütülmüs ekstrüdatin ek eksipiyanlarla karistirilmasini açiklamaktadir. Eriyik ekstrüzyon yöntemi 150 oC'den fazla olmayan bir sicaklikta gerçeklestirilir ve en az bir eksipiyan, poloksamerlerden seçilen 120 OC' nin altinda bir erime noktasina sahip en az bir baglayici içerir, bunlar, polietilen glikoller, makrogol gliseritler ve 10 ila 24 karbon atomuna sahip yag asitleri ile gliserol esterleri olabilmektedir. Patentte açiklanan eriyik ekstrüzyon yöntemi pahali bir yöntem olmakla beraber, etkin maddenin farmasötik açidan uygun bir polimer ile beraber eritilip basilmasi esasina dayanir. Isiya dayanikli olmayan etkin maddeler için kisitlayici bir üretim yöntemidir. Endüstriyel üretimde eriyik ekstrüzyon yönteminin kullanilmasi sonucu bozulma bilesenleri meydana gelmektedir. Bu bozulma bilesenleri de formülasyonda impürite ve safsizlik, ilacin raf ömrünün kisalmasi gibi problemlere yol açmaktadir. CN103877060A numarali Jiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical firmasina ait patentte, rivaroksaban içeren farmasötik komposizyonlar açiklanmis olup, rivaroksaban etkin maddesinin partikül boyutu 10 um, den az olmak üzere agirlikça %1-20 oraninda, seyreltici madde agirlikça %70-90 oraninda, baglayici madde agirlikça %0.6-8 oraninda, dagitici madde agirlikça %2-10 oraninda, sürfaktan agirlikça %0.4-2 oraninda ve lubrikant agirlikça %0.5-2 oraninda kullanilmistir. Patentte verilen yas granülasyon üretim yönteminde, rivaroksabanin 10 um'nin altina kadar toz haline getirilmesinin ardindan, rivaroksaban, laktoz, kroskarmeloz sodyum ve sodyum lauril sülfatin olusturdugu kuru karisima %5 ,lik hidroksipropilmetilselüloz sulu çözeltisi eklenmis ve karistirilmistir. Islak granüllerin kurutulduktan sonra elenmis ve üzerine, mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum ve stearik asit eklenerek yüksek hizda karistirilmistir. Tabletler daha sonra hidroksipropilmetilselüloz ve polietilen glikolden olusan bir kaplama siVisi içinde süspanse edilerek titanyum dioksit ile kaplanmistir. Patentte açiklanan bir diger yas granülasyon üretim yöntemi ise, rivaroksabanin 10 um'nin altina kadar toz haline getirilmesinin ardindan, rivaroksaban, laktoz, kroskarmeloz sodyum ve sodyum lauril sülfatin olusturdugu kuru karisima %3,lük povidon çözeltisi ilave edilmis ve karistirilmistir. Islak granüllerin kurutulduktan sonra tekrar elenmis ve üzerine mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum ve magnezyum stearat eklenmistir. Tabletler daha sonra hidroksipropilmetilselüloz ve polietilen glikolden olusan bir kaplama siVisi içinde süspanse edilerek titanyum dioksit ile kaplanmistir. Patentte tarif edilen bir diger yas granülasyon üretim yöntemi, partikül boyutu 10 um,den daha az olmak üzere rivaroksaban etkin maddesi, laktoz, krospovidon ve sodyum lauril sülfat içermektedir. Bu kuru karisima %3 ,lük hidroksipropilmetilselüloz sulu çözeltisi eklenmis ve yas granüller elenerek yüksek sicaklikta kurutulmasi islemleri gerçeklestirilmisir. Kurutulan granüllere mikrokristalin selüloz, krospovidon, magnezyum stearat ve ince toz silika jeli eklenerek granülasyon islemi tamamlanmistir. Bir diger yas granülasyon üretim yönteminde ise, partikül boyutu 10 um,den daha az olmak üzere rivaroksaban etkin maddesi, laktoz, kroskarmeloz sodyum ve sodyum lauril sülfat kuru karisimi bulunmaktadir. Bu karisima sicaklikta kurutulmasi islemleri gerçeklestirilmistir. Kurutulan granüllere mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat ve mikronize silika jeli eklenerek granülasyon islemi tamamlanmistir. CN103550165A numarali Zhejiang Huahai Pharmaceutical firmasina ait patentte açiklanan yas granülasyon üretim yöntemi, ilk asamada farmasötik olarak uygun yardimci maddeler kullanilarak rivaroksaban içermeyen bos granüllerin hazirlanmasi ve sonrasinda rivaroksabanin oral kati bir farmasötik kompozisyon olusturmak için bos granüllerin rivaroksaban ve farmasötik olarak kabul edilebilir ilave yardimci maddeler ile karistirilmasi basamaklari açiklanmistir. Yas granülasyon üretim metoduna göre; rivaroksabanin partikül boyutunun küçültülmesi olarak tanimlanan mikronizasyon isleminden sonra rivaroksaban ve bos granül arasindaki parçacik boyutu farki homojenligin bozulmasina neden olmaktadir ve rivaroksabanin formülasyon içerisindeki çözünme hizini düsürmektedir. CN105287414A numarali NanJing Biodealpharm firmasina ait patentte rivaroksaban, selüloz- laktoz, sodyum lauril sülfat ve farmasötik olarak kabul edilebilir diger eksipiyanlar ile karakterize edilen rivaroksaban içeren kati bir farmasötik bilesim tarif edilmistir. Patentte tarif edilen farmasötik bilesimlerde rivaroksabanin selüloz-laktoza agirlik oraninin 15-50 arasinda oldugu, rivaroksabanin sodyum dodesil sülfata agirlik oraninin 1:0.05- 10 arasinda oldugu, formülasyonun üretiminde kati bir preparasyon hazirlamak için dogrudan karistirma islemi ile direkt baski üretim yönteminin kullanildigi açiklanmistir. Direkt basim üretim yönteminin kullanilmasi ile, kuru karisimda meydana gelen içerik tekdüzeliginin saglanamamasi ve bu nedenle, rivaroksaban etkin maddesi ile diger yardimci maddelerin yeterli oranda ve düzeyde karisamamasi gibi problemler görülmektedir. CN105943508A numarali Yangtze River Pharmaceutical Group firmasina ait patentte, oraninda hidroksipropilmetilselüloz, %2.55-5.l oraninda kroskarmeloz sodyum ve %0.l-l oraninda magnezyum stearat içeren formülasyonlar tarif edilmistir. Patentte verilen formülasyona göre; bulk halde 500 g rivaroksaban 10 um'lik bir parçacik boyutuna sahiptir ve mikronize bir hammadde elde etmek için bir jet degirmen tarafindan 1 saat boyunca toz haline getirilmistir. 10 g mikronize rivaroksaban, 34 g laktoz monohidrat, 31.45 g mikrokristalin selüloz, 4.25 g sodyum lauril sülfat, 1.7 g hidroksipropilmetilselüloz, 2.55 g çapraz bagli sodyum karboksimetil selüloz ve 0.5 g magnezyum stearat karistirilmis ve pulverize edilmistir ardindan tablet basim makinesinde direkt baski üretim yöntemiyle basilmistir. Toz haline getirmek suretiyle pulverize edilen rivaroksabanin direkt basim üretim prosesinde, tozlarin havalanmasi ve hava yoluyla tasinmasi nedeniyle kontaminasyon riski mevcuttur. Bu nedenle direkt baski üretim yönteminin kullanilmasi impürite problemlerine yol açmaktadir. CN10405 5 743A numarali J ilin Boda Pharmaceutical firmasina ait patentte, rivaroksaban içeren formülasyonlarin üretim yöntemi, kuru tozun dogrudan basilmasi teknolojisidir. Direkt baski üretim prosesinde rivaroksaban ile beraber uygun yardimci maddeleri uygun oranlarda saglayabilecek formülasyonlara ulasilabilmesi için çok sayida formülasyon denemesi yapilmasi gerekmektedir. Patentte belirtilen formülasyonlar göz önüne alindiginda, yardimci maddelerin çok sayida kullanilmasi, rivaroksabanin toz içerisindeki akisini, çözünme hizini ve içerik tekdüzeligi gibi özelliklerini olumsuz yönde etkilemektedir. Belirtilen patentler ve piyasada bulunan ürünler göz önüne alindiginda, gelistirilmis çözünme hizina sahip ve bu yolla daha iyi biyoyararlanim gösteren film kapli tablet formülasyonlarina ihtiyaç oldugu görülmektedir. Mevcut bulusta, uygulanan yas granülasyon üretim yöntemi ile mikronize edilmis etkin maddenin çözünürlügünün ve bu yolla biyoyararlaniminin artirilmasini saglamistir. Rivaroksaban etkin maddesinin çözünmesinin yavas olmasi sorununu çözmek için bulus, gelistirilmis çözünme hizina sahip bir farmasötik bilesim, düsük maliyet, uygun hazirlama teknigi ve uygun endüstriyel üretim saglamaktadir. Mevcut bulusta kullandigimiz yas granülasyon üretim metodunun eski teknikte açiklanan diger üretim metotlarindan farkliligi ise; üretim yönteminin ilk basamaginda, rivaroksabanin, laktoz monohidrat ve hidroksipropil metil selüloz ile kuru ve homojen bir karisim olusturmasinin ardindan sodyum lauril sülfat ve sudan olusan granülasyon çözeltisinin bu kuru karisima eklenerek granüle edilmesi ve bu yöntemle gelistirilmis çözünme hizina sahip rivaroksaban içeren film kapli tablet formülasyonlarinin elde edilmesidir. Çalismalarimiz sonucu, sasirtici bir sekilde, etkin madde olarak agirlikça % 1-25 oraninda d(90) < 15 um partikül boyutuna sahip rivaroksaban içeren film kapli tablet formülasyonu için yas granülasyon üretim yönteminde; baslangiçta rivaroksaban, laktoz monohidrat ve hidroksipropilmetilselüloz karisiminin hazirlanmasi ve bu karisim ile yüzey aktif madde olarak sodyum lauril sülfat içeren granülasyon çözeltisinin yüksek hizli granülatörde granüle edilmesi ve akiskan yatakli granülatörde kurutulmasi, sonrasinda bir önceki basamakta elde edilen granüle farmasötik açidan uygun en az bir dolgu maddesi, en az bir dagitici madde ve en az bir lubrikantin eklenerek karistirilmasi ile en uygun dissolüsyon profiline sahip rivaroksaban film kapli tablet ürünlerinin elde edildigi bulunmustur. Bulusun detayli olarak açiklanmasi Mevcut bulus, etkin madde olarak agirlikça % 1-25 oraninda d(90) < 15 um partikül boyutuna sahip rivaroksaban içeren film kapli tablet formülasyonu için yas granülasyon üretim yöntemi olup özelligi; baslangiçta rivaroksaban, laktoz monohidrat ve hidroksipropilmetilselüloz karisiminin hazirlanmasi ve bu karisim ile yüzey aktif madde olarak sodyum lauril sülfat içeren granülasyon çözeltisinin yüksek hizli granülatörde granüle edilmesi ve akiskan yatakli granülatörde kurutulmasi, sonrasinda bir önceki basamakta elde edilen granüle farmasötik açidan uygun en az bir dolgu maddesi, en az bir dagitici madde ve en az bir lubrikantin eklenerek karistirilmasi üretim basamaklarini içermesi ile karakterize edilmesidir. Tablo 1,de verilen örnekler mevçut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ançak bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir. Rivaroksaban 10 mg (Örnek 1A), 15 mg (Örnek 1B) ve 20 mg (Örnek 1C) film kapli tablet formülasyonlarina ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 1, de verilmistir. Tablo 1. Bulusa uygun Rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20 mg film kapli tablet formülasyonlarina ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 1 Rivaroksaban % 1 - 25 Yardimci maddeler Kroskarmelloz sodyum % 1 - 10 Hikroksipropil metil selüloz % 0.25 - 15 Laktoz monohidrat % 20-80 Magnezyum stearat % 0.5 - 2 Opadry kirinizi % 2 - 5 Saf Su y.m. Mevcut bulusa uygun film kapli tablet formülasyonlarinin üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; l. Rivaroksaban, laktoz monohidrat ve hikroksipropil metil selüloz beraber elenip, homojen olarak karistirilir. 2. Yüzey aktif madde içeren granülasyon çözeltisi hazirlanir. 3. l numaradaki kuru karisim ile 2.basamaktaki granülasyon çözeltisi yüksek hizli granülatörde granüle edilir. 4. 3.basamakta elde edilen granüller elenerek akiskan yatakli kurutucuda kurutulur. . Mikrokristalin selüloz ve kroskarmelloz sodyum elenerek ilave edilir ve karistirilir. 6. Hazirlanan karisimin üzerine magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. 7. Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir. 8. Basilan tabletler film kaplama makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak kaplanir. Örnek 2,de Örnek 1 ile ayni formülasyon kullanilmistir. Örnek l,de baslangiçta rivaroksaban, laktoz monohidrat ve hidroksipropil metil selüloz karisimi hazirlanirken, Örnek 2,de laktoz monohidrat yerine mikrokristalin selülozun kullanildigi yas granülasyon üretim yönteminde; baslangiçta rivaroksaban, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil metil selüloz karisimi hazirlanmistir. Rivaroksaban 10 mg (Örnek 2A), 15 mg (Örnek 2B) ve 20 mg (Örnek 2C) film kapli tablet formülasyonlarinin üretim yöntemi asagida verilmistir; Üretim Yöntemi; Rivaroksaban, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil metil selüloz beraber elenip, homojen olarak karistirilir. Yüzey aktif madde içeren granülasyon çözeltisi hazirlanir. 1 numaradaki kuru karisim ile 2.basamaktaki granülasyon çözeltisi yüksek hizli granülatörde granüle edilir. 3.basamakta elde edilen granüller elenerek akiskan yatakli kurutucuda kurutulur. Laktoz monohidrat ve kroskarmelloz sodyum elenerek ilave edilir ve karistirilir. Hazirlanan karisimin üzerine magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir. Basilan tabletler film kaplama makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak kaplanir Örnek 3,de Örnek 1 ile ayni formülasyon kullanilmistir, Örnek 1,den farkli olarak direkt baski üretim yöntemi kullanilmistir. Rivaroksaban 10 mg (Örnek 3A), 15 mg (Örnek 3B) ve 20 mg (Örnek 3C) film kapli tablet formülasyonlarinin üretim yöntemi asagida verilmistir; Üretim Yöntemi; 1. Rivaroksaban, mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum beraber elenip homojen olarak karistirilir. 2. Hipromelloz ve sodyum lauril sülfat beraber elenerek elde edilen toz karisimin üzerine eklenir ve homojen olarak karistirilir. 3. 2 numaradaki karisimin üzerine elenmis laktoz monohidrat eklenir ve her bir kisim homojen olarak karistirilir. 4. Hazirlanan karisimin üzerine magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. . Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir. 9. Basilan tabletler film kaplama makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak kaplanir. Örnek 1, Örnek 2, Örnek 3 ile elde edilen rivaroksaban içeren film kapli tablet formülasyonlari için dissolüsyon analizleri gerçeklestirilmistir. Tablo 2,de rivaroksaban 10 mg film kapli tablet formülasyonlarinin deneme ürünlerine ait dissolüsyon analiz sonuçlari, Tablo 3 ,te rivaroksaban mg film kapli tablet formülasyonlarinin deneme ürünlerine ait dissolüsyon analiz sonuçlari ve Tablo 4,te rivaroksaban 20 mg film kapli tablet formülasyonlarinin deneme ürünlerine ait dissolüsyon analiz sonuçlari verilmistir. Tablo 2: Rivaroksaban 10 mg film kapli tablet formülasyon örnekleri Örnek 1A, Örnek 2A ve Ornek 3A için dissolüsyon analiz sonuçlari Dissolüsyon % Ortam: % 0.4 SLS pH=4.5 Asetat Tamponu Örnekler Metot: 900 mL, 75 rpm, pedal *Avrupa Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu "30 dakika sonunda en az % " olarak belirtilmistir. Tablo 3: Rivaroksaban 15 mg film kapli tablet formülasyon örnekleri Örnek 1B, Örnek 2B ve Ornek 3B için dissolüsyon analiz sonuçlari Dissolüsyon % Ortam: % 0.4 SLS pH=4.5 Asetat Tamponu Örnekler Metot: 900 mL, 75 rpm, pedal *Avrupa Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu "30 dakika sonunda en az % " olarak belirtilmistir. Tablo 4: Rivaroksaban 20 mg film kapli tablet formülasyon örnekleri Örnek 1C, Örnek 2C ve Ornek 3C için dissolüsyon analiz sonuçlari Dissolüsyon % Ortam: % 0.4 SLS pH=4.5 Asetat Tamponu Örnekler Metot: 900 mL, 75 rpm, pedal *Avrupa Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu "30 dakika sonunda en az % " olarak belirtilmistir. Dissolüsyon analiz sonuçlari incelendiginde; en uygun dissolüsyon sonucunu veren formülasyonlarin Örnek 1 ile elde edildigi görülmektedir. Örnek 1 dissolüsyon analiz sonuçlarinin, tüm dakikalar için referans ürün dissolüsyon analiz sonuçlari ile uyumlu oldugu ve Avrupa Farmakopesi Dissolüsyon Spesifikasyonu gerekliliklerini sagladigi görülmüstür. Örnek 2 formülasyonlarinda yas granülasyon üretim yönteminde ilk basamakta seyreltici olarak kullanilan mikrokristalin selüloz maddesi, granülü baglayarak etkin maddenin çözünmesini ve dissolüsyonunu geciktirmistir, bu nedenle uygun dissolüsyon sonuçlarina ulasilmamistir. Örnek 3 formülasyonlarinda ise direkt baski üretim yöntemi kullanilarak yüzey aktif madde olarak kullanilan sodyum lauril sülfatin total tozun içerisinde kalmasi sonucu rivaroksaban ile etkilesiminin zayif kaldigi ve bu nedenle, uygun dissolüsyon sonuçlarinina ulasilmadigi görülmüstür. Bu sonuçlara göre, Örnek 1,de formülasyona ait etkin madde ve yardimci maddeler dikkate alindiginda; rivaroksaban, laktoz monohidrat ve hidroksipropilmetilselüloz karisiminin hazirlanmasi ve bu karisim ile yüzey aktif madde olarak sodyum lauril sülfat içeren granülasyon çözeltisinin yüksek hizli granülatörde granüle edilmesi ve akiskan yatakli granülatörde kurutulmasi, sonrasinda ise elde edilen granüle farmasötik açidan uygun en az bir dolgu maddesi, en az bir dagitici madde ve en az bir lubrikantin eklenerek karistirilmasi ile elde edilen ürünlerin dissolüsyon analiz sonuçlarina göre gelistirilmis çözünme hizina sahip formülasyonlar oldugu görülmektedir. TR TR TR