TR2022010733A1 - Terbutali̇n ve guai̇fenesi̇n i̇çeren stabi̇l oral li̇ki̇t bi̇leşi̇m - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, Terbutalin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Guaifenesin, bir şelatlayıcı ajan, sodyum metabisülfit ve en az bir tane daha farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren stabil oral likit bir bileşim ile ilgilidir. Buluş ayrıca, bronkokonstriksiyonu azaltarak astımla bağlantılı hırıltı, nefes darlığı, göğüste sıkışma, nefes alma güçlükleri, öksürük vb. semptomların hafifletilmesi için kullanılan ve sözkonusu buluşun hazırlanması ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME TERBUTALIN VE GUAIFENESIN IÇEREN STABIL ORAL LIKIT BILESIM BULUSUN DAHIL OLDUGU TEKNIK ALAN Mevcut bulus, Terbutalin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Guaifenesin, bir selatlayici ajan, sodyum metabisülfit ve en az bir tane daha farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren stabil bir oral likit bilesim ile ilgilidir. Bulus ayrica, bronkokonstriksiyonu azaltarak astimla baglantili hirilti, nefes darligi, gögüste sikisma, nefes alma güçlükleri, öksürük vb. semptomlarin hafifletilmesi için kullanilan ve sözkonusu bilesimin hazirlanmasi ile ilgilidir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Terbutalin, formül (l)'de gösterildigi gibi kimyasal olarak 5-[2-(tert-butilamino)-1-hid Terbutalin bir [32 adrenerjik reseptör agonistidir. Bronsiyollerdeki bu reseptörlerin agonizmi adenilil siklazi aktive ederek hücre içi siklik adenozin monofosfati (cAMP) arttirir, böylece artan cAMP hücre içi kalsiyumu azaltir, protein kinaz A'yi aktive eder, miyozin hafif zincir kinazi inaktive eder, miyozin hafif zincir fosfatazi aktive eder ve sonunda bronsiyolde düz kaslari gevsetir. Terbutalin, yukarida belirtildigi gibi astim semptomlarinin tedavisinde "rahatlatici" bir inhaler olarak kullanilir. Guaifenesin, formül (ll)'de gösterildigi gibi 3-(2-metoksifenoksi) propan-1,2-diol'dür: Soguk alginligi, bronsit ve/veya diger solunum yolu hastaliklari ile iliskili tikanmis gögüsler ve öksürüklerin semptomatik olarak giderilmesinde yaygin olarak kullanilan bir balgam söktürücüdür. Guaifenesin, öksürük refleksinin etkinligini artirmak ve balgamin atilmasini kolaylastirmak için trakea ve bronslardaki balgamin hacmini artirip viskozitesini azaltarak balgam söktürücü görevi görür. Ek olarak, Guaifenesin, kas gevsetici ve antikonvülsan özelliklere sahiptir ve bir NMDA reseptör antagonisti olarak islev görebilir. Genellikle diger ilaçlarla birlikte kullanilir ve özellikle agizdan alindiginda daha etkilidir. Terbutalin (sülfat tuzu olarak) ve Guaifenesin kombinasyonu, iyi bilinen bir kombinasyondur ve solunum yollarindaki balgami yumusatarak öksürügü gidermek için Bricanyl Duo® ticari adiyla satilan bir suruptur. Bricanyl Duo® hava yolunu genisleterek astim veya benzeri hastaliklara sahip hastalarin nefes almasini kolaylastirir. Bricanyl Duo® yetiskinlerde bir günde üç kez (10-15 ml) alinabilir. Bricanyl Duo®`nun dozu çocuklarda toplam vücut agirligina göre ayarlanmali ve 6 yasindan küçük çocuklarda kullanilmamalidir. 6 yasindan büyük çocuklarda kullanildigindan etkinligi ve stabilitesi oldukça önemlidir. Bricanyl Duo® sorbitol, gliserin, sitrik asit, sodyum hidroksit, sodyum benzoat, disodyum edetat, sodyum sakkarin, etanol, metanol, ahududu aromasi ve deiyonize su içeren bir suruptur. US 3937838 ilk olarak Terbutalin bilesigini ve bunun hazirlanmasi için prosesleri, farmasötik bilesimleri ve bunun bronsiyal astim, kronik bronsit, akut bronkospazm, astim, bronkospazm profilaksisi ve kronik obstrüktif akciger hastaligi gibi akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanimini açiklamaktadir. US 4390732 ilk olarak Guaifenesin bilesigini ve bunun iyi verim ve saflikla hazirlanma proseslerini açiklar. sülfat ve %0.1-8 miktarinda Guaifenesin içeren farmasötik surup bilesimini ve üretim prosesini açiklar. sülfat içeren farmasötik surup bilesimini ve üretim prosesini açiklar. farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya türevi ve guaifenesin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya türevi arasindan seçilen bir bronkodilatör kombinasyonunu içeren farmasötik bir bilesimi açiklar. Herhangi bir teoriye bagli olmaksizin, Bricanyl Duo®`nun pazarlanan bilesiminde koruyucu ve selatlayici ajan kullanim amacinin Terbutalin oksidasyonundan kaynaklanan bozulma safsizligi, özellikle de oksidasyon safsizliginin kontrol edilmesi olduguna inanilmaktadir. Bununla birlikte, orijinatörün pazarlanan bilesiminin ve piyasada bulunan diger jenerik ürünlerin safsizlik seviyesini kontrol ettigimizde, RRT 0.88'de gelen söz konusu oksidasyon safsizlik seviyesinin lCH tarafindan belirlenen beklenen sinirin disinda oldugunu gözlemledik. Bu nedenle, söz konusu bilesimin stabilitesinden ve etkinliginden ödün vermeden kararli ve verimli bir bilesim elde etme ihtiyaci hala mevcuttur. Bu problemin üstesinden gelmek için, mevcut bulusun bulus sahipleri bir dizi deney yapmislar ve stabilite sirasinda bahsedilen oksidasyon safsizliklarini kontrol etmek için oral solüsyonda kullanilmasina izin verilen farkli ajanlari kontrol etmisler ve sasirtici bir sekilde Sodyum metabisülfitin Terbutalin ve Guaifenesin içeren oral solüsyonun etkinliginden ve gücünden ödün vermeden bahsedilen oksidasyon safsizligini kontrol edebilme kabiliyetine sahip oldugunu tespit etmislerdir. Uygun antioksidan seçilirken, Bütillenmis Hidroksi Toluen, Bütillenmis Hidroksi Anisol vb. dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere bilinen antioksidanlar kullanilarak birçok deneme yapilmis ancak tatmin edici sonuçlar elde edilememistir. BULUSUN AMACI Mevcut bulusun ana amaci, piyasada bilinen esdeger ürünlere kiyasla üstün stabiliteye sahip olan Terbutalin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Guaifenesin içeren stabil bir oral likit bilesim elde etmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, Terbutalin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Guaifenesin ve lCH kilavuzuna göre kabul edilebilir miktarda oksidasyon safsizligi içeren stabil bir oral likit bilesim elde etmektir. Mevcut bulusun yine bir baska amaci, Terbutalin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Guaifenesin içeren, oksidasyon safsizligi miktarinin lCH kilavuzuna göre belirli bir periyot boyunca spesifikasyon dahilinde kaldigi stabil bir oral likit bilesim elde etmektir. Mevcut bulusun yine bir baska amaci, Sodyum metabisülfit kullaniminin söz konusu bilesimin potansiyelini ve etkinligini azaltmadigi, Terbutalin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve Guaifenesin'i içeren stabil bir oral likit bilesim elde etmektir. Mevcut bulusun yine bir baska amaci, Terbutalin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Guaifenesin içeren, önceki teknigin problemlerinin üstesinden gelen stabil bir oral likit bilesim elde etmektir. Bulusun yine baska bir amaci, Terbutalin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Guaifenesin içeren oral likit bilesimin hazirlanmasi için ticari olarak ölçeklenebilir, uygun maliyetli, çevre dostu ve etkili bir proses elde etmektir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus bir açidan, Terbutalin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Guaifenesin, bir selatlayici ajan, sodyum metabisülfit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren stabil bir oral likit bilesimini açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, bilesimde sülfat tuzu olarak Terbutalin içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, bilesimin toplam hacminin agirlikça %0.03 ila %0.08 miktarinda Terbutalin sülfat içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, bilesimin toplam hacminin agirlikça %05 ila %3.0 miktarinda Guaifenesin içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, bilesimin toplam hacminin agirlikça %0.03 ila %0.07 miktarinda Sodyum metabisülfit içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, selatlayici ajan olarak disodyum EDTA içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, koruyucu, tatlandirici ajan, viskozite ajani ve pH ayarlayici ajandan seçilen en az bir tane daha farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulus baska bir açidan, astimla baglantili hirilti, nefes darligi, gögüste sikisma, nefes alma güçlükleri, öksürük, vb. semptomlarin bronkokonstriksiyonu azaltarak hafifletilmesi için kullanilan stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Mevcut bulusun bir veya daha fazla uygulamalarinin detaylari asagidaki açiklamada belirtilmektedir. Bulusun diger özellikleri, amaçlari ve avantajlari açiklamadan anlasilacaktir. BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAN MASI Mevcut bulus asagida daha ayrintili olarak açiklanacaktir. Mevcut bulusta aksi belirtilmedigi sürece, tüm bilesen konsantrasyonlari agirlik/hacim Mevcut bulusta kullanilan "yaklasik" terimi, belirtilen degerin yüzde 10'luk bir farkini gösterebilir. Burada kullanildigi sekliyle sayisal araliklarin, özellikle açiklanmis olsun ya da olmasin, bu aralik içinde yer alan her sayiyi ve sayi alt kümesini içermesi amaçlanmistir. Ayrica, bu sayisal araliklar, o araliktaki herhangi bir sayi veya sayi alt kümesine yönelik bir iddia için destek sagliyor olarak yorumlanmalidir. Mevcut bulusta kullanilan "oral likit bilesim" terimi, genellikle uygun bir likit bazda bir veya daha fazla aktif bilesenin bir çözeltisinden, bir emülsiyonundan veya bir süspansiyonundan olusan homojen likit preparasyonlar olan farmasötik bir bilesim anlamina gelir. Bu sekilde veya seyreltmeden sonra oral uygulama için hazirlanirlar. Mevcut bulusta kullanilan "Terbutalin" terimi, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, Terbutalin, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, farmasötik olarak kabul edilebilir polimorflari, farmasötik olarak kabul edilebilir prodruglarini ve bunlarin yani sira çesitli kristal ve amorf formlarini açiklar. Mevcut bulusta kullanilan "Guaifenesin" terimi, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, Guaifenesin, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, farmasötik olarak kabul edilebilir polimorflari farmasötik olarak kabul edilebilir prodruglarini ve bunlarin yani sira çesitli kristal ve amorf formlarini açiklar. Mevcut bulusta kullanilan "stabil" terimi, bir farmasötik ürünün veya mevcut bulusun bir yönteminin, bilesiminin, lCH stabilite kilavuzuna göre saklandiginda bir veya daha fazla bozunma ürünü olusturmak üzere önemli ölçüde ayrismadigi anlamina gelir. Örnegin, mevcut bulusun bilesimi lCH stabilite kilavuzuna göre saklandiginda RRT 0.88'de gelen oksidasyon safsizligi %0.3'ten fazla degildir, daha tercihen %0.2'den az ve daha da tercihen %0.1'den azdir. Mevcut bulusta kullanilan "RRT" terimi relatif alikonma zamanini ifade eder. Genel olarak, safsizliklar spektroskopik olarak ve/veya baska birfiziksel yöntemle tanimlanir ve daha sonra bir kromatogramdaki gibi bir pik veya bir TLC plakasi üzerindeki bir nokta ile iliskilendirilir. Bundan sonra, safsizlik, kromatogramdaki konumun, numunenin kolona enjeksiyonu ile belirli bilesenin dedektör araciligiyla elüsyonu arasinda dakikalar ile ölçüldügü relatif konumu ile tanimlanabilir. Kromatogramdaki relatif konum, "alikonma süresi" (RT) olarak bilinir. AIikonma süresi, cihazin durumuna ve diger birçok faktöre bagli olarak ortalama bir degere kadar degisebilir. Bu tür varyasyonlarin bir safsizligin dogru tanimlanmasi üzerindeki etkilerini azaltmak için, teknikte uzman kisiler safsizliklari belirlemek için tutma süresinin bir referans isaretçisinin tutma süresine bölümüdür. Mevcut bulusta kullanilan "lCH terimi" terimi, Uluslararasi Harmonizasyon Toplulugu kilavuzlarina atifta bulunur. Herhangi bir ilaç ürünündeki safsizlik seviyeleri, biyolojik veya toksikolojik verilerine göre tanimlanir. Ilaç onayinin "mevzuat" yönü açisindan da bir formülasyonun safsizlik profilini incelemek ve bir formülasyonun üretimi sirasinda kontrol etmek gereklidir. lCH kilavuzuna göre, likit formülasyon, inert bir yüzeyle (örn. cam veya teneke kutu) saklandiginda bile, hizlandirilmis stabilite kosullarinda (örn., 40°C, 75% bagil nemde 3 ay boyunca) bozulmaya baslar, ürünün uygunsuz olduguna isaret eder. Küçük miktarlarda mevcut olmasina ragmen, oksitlenmis safsizlik seviyesi (uzun süreli stabiliteden sonra), maksimum günlük doza göre hesaplanan nitelik esigini ve tanimlama esigini asmaktadir. (Bkz. lCH Guidance for lndustry QBB® lmpurities in New Drug Products, November, 2003). Mevcut bulusun bulus sahipleri, RRT 0.88'de bulunan Terbutalin bilesiginin oksidasyonundan gelen oksidasyon safsizligi miktarinin, orijinatörün pazarlanan bilesiminin yani sira jeneriklerin bilesimlerinde de belirtilen limitin disinda oldugunu gözlemlemistir. Üretim ve stabilite sirasinda sözkonusu oksidasyon safsizliginin artan miktari ile baglantili problemin üstesinden gelmek için, mevcut bulusun bulus sahipleri, sasirtici bir sekilde, sodyum metabisülfitin, butillenmis hidroksi toluen (BHT) ve bütillenmis hidroksi anisol (BHA) gibi diger antioksidan ile karsilastirildiginda, sözkonusu oksidasyon safsizligini kontrol etmede etkili oldugunu belirlemislerdir. Bunun yani sira, BHT ve BHA'nin sudaki çözünürlügünün düsük olmasi nedeniyle, bilesime ayri ayri etanol içinde BHT ve BHA çözüldükten sonra çözeltiye eklenmis ancak çözeltide çökelme meydana geldigi gözlemlenmistir. Buna karsilik, çözeltiye sodyum metabisülfit ilave edilmesi çözeltinin çökmesine izin vermeksizin berrak bir çözelti elde edilmesini saglamistir. Kisacasi, sodyum metabisülfitin mevcut bulusun bilesiminde belirli bir konsantrasyonda bir antioksidan olarak kullanilmasi, referans ürüne kiyasla daha iyi stabilite sonuçlarina ve istenen safsizlik profiline sahip bir surup sagladigi sasirtici bir sekilde bulunmustur. (Bricanyl Duo®). Genel uygulamada, mevcut bulus, Terbutalin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Guaifenesin, bir selatlayici ajan, sodyum metabisülfit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Belirli uygulamalarda, Terbutalini sülfat tuzu olarak içeren stabil bir oral likit bilesimi açiklar. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun stabil oral likit bilesimi, bilesimin toplam hacminin agirlikça %0.03 ila %0.08'i, daha tercihen %0.06 miktarinda Terbutalin içerir. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun stabil oral likit bilesimi, bilesimin toplam hacminin agirlikça %05 ila %3.0, daha tercihen %1.3 miktarinda Guaifenesin içerir. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun stabil oral likit bilesimi, bilesimin toplam hacminin agirlikça %0.03 ile %0.07, daha tercihen %0.05 miktarinda sodyum metabisülfit içerir. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun stabil oral likit bilesimi, selatlayici ajan olarak disodyum EDTA içerir. Selatlayici ajanlar, stabil, suda çözünür bir kompleks olusturmak için metal iyonlariyla reaksiyona giren kimyasal bilesiklerdir. Ayrica selatlar, selatörler veya selatlayici ajanlar olarak da bilinirler. Selatlayici ajanlar arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla etilendiamintetraasetik asit (EDTA), 2,3-dimerkaptopropansülfonik asit (DMPS) ve tiamin tetrahidrofurfuril disülfid (TTFD) bulunur. Selatlayici ajan bilesimin toplam hacminin agirlikça %0.1 ila %0.5'i arasindaki bir miktarda kullanilabilir. Mevcut bulusta, EDTA selatlayici ajan tercih edilmistir. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun stabil oral likit bilesimi, koruyucu, tatlandirici ajan, viskozite ajani ve pH ayarlayici ajandan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içerir. Koruyucular, bunlarla sinirli olmamakla birlikte sodyum benzoat, kresol, etil paraben, gliserin, heksetidin, imidür, metil paraben, monotiyogliserol, fenol, fenoksietanol, fenilmerkürik asetat, potasyum benzoat, propiyonik asit, propilen glikol, sodyum etil paraben, sodyum propil paraben ve benzalkonyum klorid içerir. Koruyucu, bilesimin toplam hacminin agirlikça %0.01 ila %0.2'si arasinda bir miktarda kullanilabilir. Mevcut bulusta koruyucu olarak tercihen sodyum benzoat kullanilir. Tatlandirici maddeler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, asesülfam K, aspartam, dekstroz, fruktoz, galaktoz, inülin, maltitol, maltoz, mannitol, sodyum sakkarin, sodyum siklamat, sorbitol, sukraloz, sukroz, trehaloz, ksilitol içerir. Tatlandirici ajan, bilesimin toplam hacminin agirlikça %20 ila %30'u arasindaki bir miktarda kullanilabilir. Mevcut bulusta tatlandirici ajan olarak tercihen sodyum sakkarin kullanilir. Viskozite ajanlari, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, gliserin, karboksimetilselüloz sodyum NF, dekstrin, jelatin, guar zamki, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, magnezyum alüminyum silikat, poloksamer, polietilen oksit, polivinil alkol, povidon, propilen glikol aljinat, silikon dioksit, sodyum aljinat içerir. Viskozite ajani, bilesimin toplam hacminin agirlikça %15 ila %25'i arasindaki bir miktarda kullanilabilir. Mevcut bulusta viskozite ajani olarak tercihen gliserin kullanilir. pH ayarlayici maddeler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, asetik asit, hidrobromik asit, sitrik asit, glukonik asit, potasyum asetat, sodyum hidroksit, hidroklorik asit, sülfürik asit, potasyum sülfat, baryum karbonati içerir. pH ayarlayici madde, pH 4.0-5.0'e ulasana kadar yeterli miktarda kullanilabilir. Mevcut bulusta pH ayarlama maddesi olarak tercihen sodyum hidroksit kullanilir. Mevcut bulusun oral likit bilesimi, Terbutalin sülfat ve Guaifenesin'in suda isitilarak çözülmesi ve daha sonra çözeltiye eksipiyanlar uygun sekilde eklenerek hazirlanir. Mevcut bulusun oral likit bilesimi agizdan kullanima yönelik surup seklindedir. Mevcut bulusun oral likit bilesimi, astim veya benzeri hastaliklari olan hastalarda solunum yollarindaki balgami yumusatarak öksürügü gidermek için ilaç olarak kullanir, havayolunu açar ve nefes almayi kolaylastirir. Mevcut bulus bunlarla sinirli olmamakla birlikte asagidaki örnekler araciligiyla ile daha ayrintili bir sekilde tarif edilecektir Örnekler: Örnek 1: Terbütalin sülfat ve Guaifenesin içeren oral likit bilesimi Içindekiler mg I mL Terbütalin Sülfat 0.3 Guaifenesin 13.3 Sodyum benzoat 1.0 Sodyum sakkarin 1.0 Gliserin 180.0 Sitrik asit monohidrat 15.0 Disodyum EDTA 1.0 Mentol 0.04 Çilek aromasi 1.0 Sodyum hidroksit 4.390 Su 521.570 Üretim yöntemi: 1. Üretim seri boyunun %50'si kadar su üretim kazanina alindi, 30-35°C'ye kadar isitildi ve %5 kadar su yikama için ayrildi. 2. Guafenesin eklenip çözününceye kadar karistirildi, çözünme islemi gerçeklestik- ten sonra isitma islemi sonlandirildi. 3. EDTA ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. 4. Terbutalin ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. . Sorbitol, gliserol, sodyum sakkarin, sodyum benzoat, sitrik asit monohidrat sirasiyla ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. 6. Mentol ve çilek aromasi alkol içinde çözündürüldü ve üretim kazanina ilave edilerek karistirildi. 7. Su ilave edilerek toplam hacme tamamlandi ve en az 15 dakika karistirildi. (pH kontrol edildi ve hedef pH 4.1-4.3'e ayarlandi.) Tablo-1'deki bilesimin impürite profilleri asagida belirtilen kosullarda kontrol edilmistir. Kosullar RRT 0.88'de Oksidasyon Impüritesi Baslangiç 0.57% 50°C'de 5 gün 099% 80°C'de 3 gün 097% Tablo-Z'den anlasildigi üzere, sodyum metabisülfit gibi bir antioksidan kullanilmadan hazirlanan bilesimin RRT 0.88'deki oksidasyon impürite seviyesinin baslangiçta Örnek 2: Azot ilavesi ile Terbutalin sülfat ve Guaifenesin içeren oral likit bilesimin hazirlanmasi Içindekiler mg I mL Terbütalin Sülfat 0.3 Guaifenesin 13.3 Sodyum benzoat 1.0 Sodyum sakkarin 1.0 Gliserin 180.0 Sitrik asit monohidrat 15.0 Disodyum EDTA 1.0 Mentol 0.04 Çilek aromasi 1.0 Sodyum hidroksit 4.390 Su 521.570 Üretim yöntemi: Üretim seri boyunun %50'si kadar su üretim kazanina alindi, 30-35°C'ye kadar isitildi ve %5'i kadar su yikama için ayrildi. Guaifenesin eklenip çözününceye kadar karistirildi, çözünme islemi gerçeklestik- ten sonra isitma islemi sonlandirildi. 3. EDTA ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. 4. Terbutalin ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. . Sorbitol, gliserol, sodyum sakkarin, sodyum benzoat, sitrik asit monohidrat ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. Mentol ve çilek aromasi alkol içinde çözündürüldü üretim kazanina ilave edilerek karistirildi. Su ilave edilerek toplam hacme tamamlandi ve en az 15 dakika karistirildi. (pH kontrol edildi ve hedef pH 4.1-4.3'e ayarlandi.) Tablo-3'teki bilesimin impürite profilleri asagida belirtilen kosullarda kontrol edilmistir. Kosullar RRT 0.88'de Oksidasyon Impüritesi Baslangiç 0.04% 7.gün 0.30% Geleneksel yaklasima göre, mevcut bulusun bulus sahipleri, RRT 0.88'de gelen oksidasyon impüritesinin kontrol edilmesi için nitrojen gazi altinda bir oral likit bilesim üretmistir. Ancak, 7 gün boyunca normal sartlar altinda saklandiginda bahsedilen oksidasyon impüritesinin arttigi ve belirlenen limitin disinda oldugu açiktir. Örnek 3: Terbutalin sülfat, Guaifenesin ve sodyum metabisülfit içeren oral likit bilesim lngredients mg I mL Terbütalin Sülfat 0.3 Guaifenesin 13.3 Sodyum benzoat 1.0 Sodyum sakkarin 1.0 Gliserin 180.0 Sitrik asit monohidrat 15.0 Disodyum EDTA 1.0 Sodyum metabisulfit 0.5 Mentol 0.04 Çilek aromasi 1.0 Sodyum hidroksit 4.390 Su 521.070 Üretim yöntemi: 1. Üretim seri boyunun %50'si kadar su üretim kazanina alindi, 30-35°C'ye kadar isitildi ve %5'i kadar su yikama için ayrildi. 2. Guafenesin eklenip çözününceye kadar karistirildi, çözünme islemi gerçeklestik- ten sonra isitma islemi sonlandirildi. 3. EDTA ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. 4. Sodyum metabisülfit ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. . Terbutalin ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. 6. Sorbitol, gliserol, sodyum sakkarin, sodyum benzoat, sitrik asit monohidrat ilave edildi ve çözününceye kadar karistirildi. 7. Mentol ve çilek aromasi alkol içinde çözündürüldü ve üretim kazanina ilave edilerek karistirildi. 8. Su ilave edilerek toplam hacme tamamlandi ve en az 15 dakika karistirildi. (pH kontrol edildi ve hedef pH 4.1-4.3'e ayarlandi.) Mevcut bulusun oral likit bilesimi bilesimin toplam agirliginin agirlikça %0.05'i miktarinda sodyum metabisülfit kullanilarak nitrojen gazi altinda üretilmistir. Daha sonra baslangiçta ve 6 gün sonra impürite profilleri kontrol edilmistir. Kosullar Impürite Baslangiç T/E 6.gün 0.06 Sodyum metabisülfit kullaniminin RRT 0.88'de gelen oksidasyon impüritesini etkin bir sekilde kontrol ettigi Tablo 6'da açikça görülmektedir. Örnek 4: Örnek 3'ün stabilitesi Örnek-3'e göre hazirlanan bir oral likit bilesimdeki sodyum metabisülfitin RRT'de 0.88'de gelen oksidasyon impüritesi üzerindeki anti-oksidan etkisini görmek için 4 saat edilmistir. Tablo 7'den görülebilecegi gibi, %30 H202 stres kosulundan sonra bile RRT 0.88'de gelen oksidasyon impüritesi tespit edilmemistir. (T/E) Kosullar RRT 0.88'de Oksidasyon impüritesi Baslangiç T/E 3% H202, 4 saat T/E % H202, 2 saat T/E Örnek 5: Örnek-3'ün oral likit bilesiminin karsilastirmali stabilite analizi Asagida Tablo 8'de mevcut bulusun impürite profili (baslangiçta), orijinatörün pazarlanan bilesimi ve digerjeneriklerin bilesimleri analiz edilmis ve karsilastirilmistir. TR

Claims (1)

1.STEMLER . Oral likit bir bilesim olup Terbutalin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Guaifenesin, bir selatlayici ajan, sodyum metabisülfit ve en az bir veya daha fazla bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesidir. . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, bilesimde Terbütalinin sülfat tuzu olarak bulunmasidir. . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, bilesimin toplam hacminin agirlikça %003 ila %0.08 miktarinda Terbutalin sülfat içermesidir. . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, bilesimin toplam hacminin agirlikça % 0.5 ila %30 miktarinda Guaifenesin içermesidir. . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, bilesimin toplam hacminin agirlikça % 0.013% ila % 0.07 miktarinda sodyum metabisülfit içermesidir. . Istem 1 veya 5'e göre oral likit bir bilesim olup, bilesimin toplam hacminin agirlikça . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, selatlayici ajanin disodium EDTA olmasidir. . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanin koruyucu, tatlandirici ajan, viskosite ajani ve ph ayarlama ajanindan seçilmesidir. . Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, bronkokonstriksiyonu azaltarak astimla iliskili hirilti, nefes darligi, gögüste sikisma, nefes alma güçlükleri, öksürük, vb. gibi semptomlarin hafifletilmesi için kullanilmasidir. 10.Istem 1'e göre oral likit bir bilesim olup, RRT 0.88'de gelen oksidasyon impüritesinin % 0.3'ten az olmasidir. TR