TR2022006846A1 - Kuru granülasyon yöntemi̇yle hazirlanan sakubi̇tri̇l ve valsartan i̇çeren bi̇r tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, sakubitril sodyum, valsartan disodyum içeren intragranüler bir kompozisyon ve ekstragranüler bir kompozisyon içeren film kaplı bir tablet ile ilgili olup tablet kuru granülasyon yöntemiyle elde edilir.

Description

TARIFNAME KURU GRANÜLASYON YÖNTEMIYLE HAZIRLANAN SAKUBITRIL VE VALSARTAN IÇEREN BIR TABLET Bulusun Alan Mevcut bulus, sakubitril sodyum, valsartan disodyum içeren intragranüler bir kompozisyon ve ekstragranüler bir kompozisyon içeren film kapli bir tablet ile ilgili olup, tablet kuru granülasyon yöntemiyle elde edilir. Bulusun Arka Plani Sakubitril, valsartan ile birlikte kullanilan bir antihipertansif ilaçtir. Kimyasal tanimi 4-(((28,4R)- 1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoksi-4-metil-5-oksopentan-2-il)amino)-4-oksobutanoik asit olup, asagidaki Formül I'deki kimyasal yapiya sahiptir. ßOJH/YNH Formül I Valsartan, AT1-reseptörlerini seçici ve rekabetçi bir sekilde bloke eden ve anjiyotensin Il'nin vazopresör ve aldosteron etkilerine aracilik eden spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Kimyasal tanimi N-(1-oksopentil)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]- L-valin olup, asagidaki Formül Il'deki kimyasal yapiya sahiptir. Formül II Bir anjiyotensin reseptör antagonisti olan valsartan ve bir nörolizin inhibitörü olan Sakubitrilden olusan bir kompleks, ABD Gida ve Ilaç Dairesi (FDA) tarafindan düsük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliginin tedavisi için Novartis'e ait ENTRESTO® ticari adi ile onaylanmistir. Entresto®, oral uygulama için aninda salimli film kapli tabletler olarak üç güçte saglanir: Sakubitril içeren bir kompozisyonu açiklar. US 8796331, bir birim doz formunda veya iki ayri birim doz formunda uygulanan bir Valsartan ve Sakubitril kombinasyonunun uygulanmasiyla hipertansiyon ve kalp yetmezliginin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi açiklamaktadir. hazirlanabilen sakubitril veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzu ve valsartan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun fiziksel bir karisimini içeren bir tableti açiklar. Valsartan disodyum ve sakubitril sodyum, zayif akiskanliklari nedeniyle kolayca islenemez. Ayrica, valsartan disodyum ve sakubitril sodyumun amorf formlari çok higroskopik katilardir. Bu maddeler havadaki neme maruz kaldiklarinda sivilasir ve yapiskan hale gelirler. Bu nedenle, bu maddelerle formülasyon ve bunlarin islem adimlari, tablet stabilitesi ve çözünmesi için çok önemlidir. Önceki teknikte oral farmasötik dozaj formlarinda sakubitril sodyum ve valsartan disodyumu açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Bununla birlikte sakubitril sodyum ve valsartan disodyumun zayif akiskanlik ve stabilite problemlerine ragmen, etkili bir formülasyon ve yöntem açiklanmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel fizikokimyasal özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanima ve uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren gelismis birfilm kapli tabletin saglanmasina hala ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve akiskanlik, sikistirilabilirlik, homojenlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel fizikokimyasal özelliklere sahip olan, önceki teknige ait yukarida açiklanan problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlari bulunan, sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, yüksek stabiliteye sahip sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, yüksek stabiliteye sahip olan sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren birfilm kapli tablet kompozisyonu hazirlamaya yönelik bir proses saglamaktir. Proses basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Proses, kuru granülasyondur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, film kapli bir tablet sunlari içerir: - sakubitril sodyum, valsartan disodyum ve en az bir dagitici içeren intragranüler bir kompozisyon, - en az bir dagitici içeren ekstragranüler bir bilesim, Burada dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirlikça %4.0 ila %15.0'i kadardir ve tablet, kuru granülasyon yöntemiyle elde edilir. Etkin maddelerin toplam tablet içindeki orani oldukça yüksektir. Bu nedenle etkin maddelerin karakteristik özelliklerinin yani sira akiskanlik ve homojenlik problemleri ortaya çikmaktadir. Tercih edilen bu dagitici orani ve kuru granülasyon ile bu problemlerin üstesinden gelinmistir. Tablet kuru granülasyon ile hazirlanir. Kuru granülasyon basit ve düsük maliyetli bir yöntemdir. Valsartan disodyum ve sakubitril sodyum çok higroskopik katilar oldugundan, bu yöntem ve asagida belirtilen eksipiyanlarla hazirlanan formülasyon stabilite saglamistir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sakubitril sodyum miktari, toplam çekirdek tabletin agirlikça %20.0 ila %30.0'u kadardir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sakubitril sodyum miktari, toplam çekirdek tabletin Uygun dagiticilar, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, kroskarmelloz sodyum, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici krospovidondur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre krospovidon hem intragranüler bir kompozisyon hem de ekstragranüler bir kompozisyonda kullanilir. Bu, istenen çözünme profilini saglar. Ayrica bu, etkili ve kolay bir proses elde edilmesine yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dagitici miktari toplam çekirdek tabletin agirlikça Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kuru granülasyon asagidaki adimlari içerir; - Sakubitril sodyum, valsartan disodyum ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren intragranüler kompozisyonun hazirlanmasi, - Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren ekstragranüler kompozisyonun hazirlanmasi, - Toplam karisimin basilmasi ve çekirdek tabletlerin elde edilmesi, - Çekirdek tabletin bir film kaplama ile kaplanmasi, burada her kompozisyon için ayni eksipiyanlar kullanilmistir. Böylece, bu etkili ve kolay bir proses elde edilmesine yardimci olur. Genel anlamda, birformülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, emilimi, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini pozitif veya negatif olarak etkileyebilir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin maddeler ve eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluk içememelidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre her kompozisyon ayrica, dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen, farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, manitol, dikalsiyum fosfat, laktoz monohidrat, kalsiyum karbonat, susuz laktoz, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, selüloz asetat, etilselüloz, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, seker küreleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Dolgu maddesi, istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Ayrica bu, istenen stabilitenin saglanmasina da yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari toplam çekirdek tabletin Bulusta kritik baglayici niteliklerinin tanimlanmasi, iyi çözünür ve zayif çözünür formülasyonlarin rasyonel ve verimli baglayici seçimini saglar. Baglayici ilavesi, özellikle az çözünür birformülasyon için degerlidir. Baglayici, hizli asiri granülasyon, tablet sertligi artislari ve çözünme azalmasi gibi isleme sorunlarina yol açabilir. Uygun baglayicilar, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, etil selüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, metil selüloz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, polioksietilen-alkil eterler, pullulan veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayici düsük ikameli hidroksipropil selülozdur. Özellikle düsük ikameli hidroksipropil selüloz kullanilmasi, istenen çözünme profilini ve istenen stabiliteyi saglar. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici miktari toplam çekirdek tabletin agirlikça %8.0 ila %15.0'i kadardir. Uygun lubrikantlar talk, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, çinko stearat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, polietilen glikol, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearat veya talk veya bunlarin karisimlaridir. Bu, toz isleme özelliklerini gelistirir. Ayrica parçaciklar arasi sürtünmeyi azaltarak toz akisini arttirir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant miktari, toplam kompozisyonun agirlikça Uygun glidantlar, kolloidal susuz silika, silikon dioksit, alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre glidant, kolloidal susuz silikadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre glidant miktari toplam kompozisyonun agirlikça %02 ila %5.0'i kadardir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre film kapli tablet sunlari içerir; - Sakubitril sodyum - Valsartan disodyum - Düsük ikameli hidroksipropilselüloz - Mikrokristalin selüloz - Krospovidon - Kolloidal susuz silika Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre film kapli tablet sunlari içerir; - Sakubitril Sodyum - Valsartan Disodyum - Düsük ikameli hidroksipropilselüloz - Mikrokristalin selüloz - Krospovidon Kolloidal susuz silika Magnezyum stearat Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir film kapli tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir; Sakubitril sodyum ve en az bir lubrikantin elenmesi ve ardindan karistirilmasi, En az bir dolgu maddesi, en az bir baglayici ve en az bir dagiticinin elenmesi ve ardindan karistirilmasi, Valsartan disodyum eklenmesi ve karistirilmasi, En az bir glidantin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, En az bir lubrikantin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi ve intragranüler kompozisyonun elde edilmesi, Intragranüler kompozisyonun sikistirilmasi, En az bir dagiticinin elenerek intragranüler kompozisyona ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, En az bir glidantin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, En az bir lubrikantin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, En az bir lubrikantin ilave edilmesi ve karistirilmasi, Toplam karisimin basilmasi ve çekirdek tabletlerin elde edilmesi, Çekirdek tabletlerin bir film kaplama ile kaplanmasi. Mevcut bulus, sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir film kapli tablet hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgili olup, asagidaki adimlari içerir; Sakubitril sodyum ve talkin elenerek karistirilmasi, Mikrokristalin selüloz, düsük ikameli hidroksipropilselüloz ve krospovidonun elenerek karistirilmasi, Valsartan disodyum ilave edilmesi ve karistirilmasi, Kolloidal susuz silikanin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, Magnezyum stearatin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi ve intragranüler kompozisyonun elde edilmesi, Intragranüler kompozisyonun sikistirilmasi, Krospovidonun elenerek intragranüler kompozisyona ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Kolloidal susuz silikanin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, Talkin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, Magnezyum stearatin ilave edilmesi ve karistirilmasi, Toplam karisimin basilmasi ve çekirdek tabletlerin elde edilmesi, - Çekirdek tabletin bir film kaplama ile kaplanmasi. Formülasyon, hazirlama prosesinde tabletin yapisma problemini çözmektedir. Hazirlama prosesi ayrica, higroskopiklik nedeniyle müstahzarin bozulmasi problemlerini de çözer ve tabletin stabilitesini iyilestirir. Örnek 1:15Örnek 2: Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 20.0 - 30.0 Düsük ikameli hidroksipropilselüloz 8.0 - 15.0 g Mikrokristalin selüloz PH102 15.0 - 25.0 .ZM Krospovidon CL 3.0 - 8.0 Kolloidal susuz silika 0.1 - 2.5 Magnezyum stearat 0.1 -2.5 Krospovidon CL 1.0 - 5.0 g Kolloidal susuz silika 0'1 _ 2'5 Talk 0.25 - 3.0 Magnezyum stearat 0.25 - 3.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 g Kaplama maddeleri* 3 TOPLAM KOMPOZISYON 103 Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 25.6 Valsartan Disodyum 28.3 Düsük ikameli hidroksipropilselüloz LH21 12.5 Krospovidon CL 5.0 Kolloidal susuz silika 0.75 Magnezyum stearat 0.75 Krospovidon CL 3.0 u_ Kolloidal susuz siIika Magnezyum stearat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 E Kaplama maddeleri* 3 TOPLAM KOMPOZISYON 103 Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça %) Sakubitril Sodyum 20.0 - 30.0 Düsük ikameli 8.0 - 15.0 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Mikrokristalin selüloz 15.0 - 25.0 Krospovidon CL 4.0 - 15.0 Kolloidal susuz silika 0.2 - 5.0 Magnezyum stearat 0.3 - 5.5 TOPLAM ÇEKIRDEK TABLET 100 *Kaplama maddeleri Hipromelloz, ikame tip 2910 (3 mPa-s) Titanyum dioksit (E171) Makrogol (4000) Demir oksit kirmizisi (E172) Demir oksit siyahi (E172) Örnek 1 veya 2 veya 3 için bir proses; Sakubitril sodyum ve taIkin 0.85 mm'den elenerek karistirilmasi, Mikrokristalin seIüIoz, düsük ikameli hidroksipropilselüloz ve krospovidonun 0.85 mm'den elenerek karistirilmasi, Valsartan disodyum ilave edilmesi ve karistirilmasi, KoIIoidaI susuz siIikanin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, Magnezyum stearatin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi ve intragranüler kompozisyonun elde edilmesi, Intragranüler kompozisyonun sikistirilmasi, Krospovidonun elenerek intragranüler kompozisyona ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, KoIIoidaI susuz siIikanin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, Talkin elenerek ilave edilmesi ve karistirilmasi, Magnezyum stearatin ilave edilmesi ve karistirilmasi, Toplam karisimin basilmasi ve çekirdek tabletlerin elde edilmesi, Çekirdek tabletin bir film kaplama ile kaplanmasi. TR TR TR