TR2021018486A2 - Pinaveryum ve medazepam içeren sıkıştırılmış katı oral dozaj formları. - Google Patents

Abstract

Buluş, Pinaveryum ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını ve Medazepam ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını içeren sıkıştırılmış katı oral dozaj formları ve bunların hazırlanması için işlemler ile ilgilidir. Buluş ayrıca, bu dozaj formunun irritabl bağırsak sendromunda kullanılması ile ilgilidir.

Description

TARFNAME PINAVERYUM VE MEDAZEPAM IÇEREN SIKISTIRILMIS KATI ORAL DOZAJ FORMLARI Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Bulus, Pinaveryum ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve Medazepam ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren sikistirilmis kati oral dozaj formlari ve bunlarin hazirlanmasi için islemler ile ilgilidir. Bulus ayrica, bu dozaj formunun irritabl bagirsak sendromunda kullanilmasi ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Pinaverium bromür kuvaterner amonyum türevi olup kimyasal ismi 4-(6-Bromveratril)-4-[2-[2-(6,ö-dimetiI-2-n0rpinil)etoksi]etil]morfolinyum bro- mür, kimyasal formülü C25H4iBr2NO4 ve molekül agirligi 591.4'tür. Kimyasal yapisi asagida belirtilmistir. H3CO BI Hsc . OwNû Br' Pinaverium bromür atropik olmayan. antikolinerjik, potansiyel müskülotropik etki ile antispazmodik ajan olup zayif nörotropik bilesiktir. Kalsiyum antogonistidir, bu sekilde kalsiyumun intestinal düz kas hücrelerine girisini engeller, bagirsaklarin normal kasilma sürecini düzeltmeye yardimci olur. Abdominal agriyi geçirir ve bozulmus gastrointestinal geçisi düzeltir. Gastrik sekresyon hacmini modifiye etmeden asit miktarini azaltir ve mide bosalmasini hizlandirir. Pinaverium bromür, kimyasal yapisinda bulunan kuvaterner amonyum grubu nedeniyle yüksek polariteye sahiptir, bu nedenle lipid membranlardan geçisi sinirlidir. Pinaveryum, pinaveryum bromid olarak 1975 yilinda Solvay Pharmaceuticals tarafindan ruhsatlanmis ve Dicetel® ve Eldicet® markalari ile pazarlanmaktadir. Medazepam benzodiazepin türevidir. Metabolizma sonucu önce diazepam olusur, ardindan desmetildiazepam ve oksazepama dönüsür. Gama amino bütirik asidin (GABA) sinir sisteminde yer alan alfa alt ünitesi (GABA-A) üzerinden etki ederek sinir hücrelerinin zarinda bulunan klor kanallarindan klorür iyonlarinin girisini artirarak nöronda hiperpolarizasyona neden olur. Böylece hastada var olan huzursuzluk, endise, gerginliklerin azalmasini ya da ortadan kalkmasini saglar. Medazepam U83243427 dokümani ile açiklanmis olup piyasada Rudotel markasi ile kombinasyon halinde ise Tranko-Buskas® markasi ile pazarlanmaktadir. Kimyasal ismi 7-kloro-1-2 metiI-5-feniI-2,3-dihidro-1H- 1,4-benzodiazepin olup kimyasal yapisi asagida gösterilmektedir. EP0900084 Bt patent dokümaninda, mide, bagirsaklar, kolon ve karaciger hücrelerinden hepatosindirim yolu hücrelerinin asiri çogalmasini önlemek veya tedavi etmek için kullanilacak olan ürünün hazirliginda pinaveryum bromürün kullanimini açiklanmistir. tedavisi ya da önlenmesi için pinaveryum bromür ve medazepam kombinasyonu belirtilmektedir. TR 2018/19752 pinaveryum, medazepam ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren stabil bir farmasötik kompozisyonu açiklar. TR 2018/19752'nin bulusçulari, akrilik asit veya türevini içeren kaplama materyali kullanarak renk ve safsizlik(impürite) sorununu çözmüstür. Ancak TR 2018/19752`ye göre hazirlanan tek katmanli tabletin çözünme profili suanki mevcut referans ürün ile karsilastirildiginda, bir etken maddenin çözünme profilinin uygun olmadigi gözlemlenmistir. Buna ilaveten. her iki etkenin sahip oldugu farkli BCS siniflandirmasi yani pinaveryumun BCS sinif III (yüksek çözünürlük, düsük permeabilite), medazepamin BCS sinif II (düsük çözünürlük, yüksek permeabilite) olmasi, medazapamin pinaveryumdan bagimsiz olarak çözündügü bir farmasötik kompozisyon gelistirilmesini zorlastirmaktadir. Buna göre, uygun çözünme profiline sahip stabil bir kompozisyon yani medazepamin, pinaveryumdan bagimsiz olarak çözünmesini saglayan bir pinaveryum ve medazepam içeren farmasötik bir kompozisyon gelistirmeye hala ihtiyaç vardir. Buna ek olarak, ticari ölçekte uygulanabilir olan pinaveryum ve medazepamin farmasötik bilesiminin hazirlanmasi için bir prosesin gelistirilmesi istenmektedir. Bulusçular, sasirtici bir sekilde, pinaveryum ve medazepami farkli katmanlarda belirli bir miktarda içeren iki katmanli bir bilesimin, pinaveriumdan bagimsiz olarak medazepam için daha iyi çözünme profili sagladigini bulmuslardir. Bulusun Amaci Mevcut bulusun ana amaci, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayacak sekilde iki farkli katmanda pinaverium ve medazepami içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu elde etmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, maliyet avantaji ve ticari ölçekte uygulanabilir olan, sikistirilmis oral kati dozaj formunun hazirlanmasi için bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun yine bir baska amaci, kilavuzlara göre stabilite kriterlerini karsilayan sikistirilmis oral kati dozaj formunu saglamaktir. Bulusun Açiklanmasi Bir yönü itibariyla mevcut bulus, bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu olup a) birinci katman en az %50 pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, b) ikinci katman, en az %50 medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve c) birinci katman ve ikinci katman, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayan yan yana bir düzendedir. Diger bir yönü itibariyla mevcut bulus, bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu olup a) birinci katman en az %70 pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, b) ikinci katman, en az %70 medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve c) birinci katman ve ikinci katman, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayan yan yana bir düzendedir. Diger bir yönü itibariyla mevcut bulus, bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu olup a) birinci katman en az %90 pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, b) ikinci katman, en az %90 medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve c) birinci katman ve ikinci katman, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayan yan yana bir düzendedir. Baska bir yönüyle mevcut bulus, bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu olup a) birinci katman, neredeyse tamami pinaverium veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, b) ikinci katman, neredeyse tamami medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve c) birinci katman ve ikinci katman, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayan yan yana bir düzendedir. Bir baska yönüyle, mevcut bulus, geleneksel islemlerle iki tabakali bilesim formunda sikistirilmis kati oral dozaj formunun hazirlanmasi için bir islem saglar. Bir baska yönüyle mevcut bulus, irritabl bagirsak sendromunun tedavisinde ilaç olarak sikistirilmis kati oral dozaj formunun bir kullanimini Mevcut bulusun bir veya daha fazla uygulamasinin detaylari asagidaki açiklamada belirtilmektedir. Bulusun diger özellikleri, amaçlari ve avantajlari açiklamadan anlasilacaktir. Bulusun Detayli Açiklamasi Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan terimlerin teknikte olagan anlamlarini tasimasi amaçlanmistir. degisiklik gösterecektir. Terimin, kullanildigi baglam göz önüne alindiginda, net olmayan kullanimlari varsa, "yaklasik", belirli terimin arti veya eksi %10'u anlamina gelecektir. Burada kullanildigi sekliyle, "sikistirilmis" dozaj formu (örnegin, etmektedir. Örnegin sikistirilmis bir tablet, bir döner tablet makinasi veya teknikte uzman kisilerce bilinen diger benzer makineler kullanilarak olusturulabilir. Burada kullanildigi sekliyle "iki katmanli" sikistirilmis dozaj formu (örnegin, "iki katmanli tablet") iki katman içeren tek bir sikistirilmis dozaj formunu ifade etmektedir. Iki tabakali sikistirilmis dozaj formu, tek bir sikistirma adiminda yapilabilir. Burada kullanildigi sekliyle, "yas granülasyon", saf su, alkol veya bir baglayici solüsyon gibi bir sivinin eklenmesiyle granüllerin olusturulmasini içeren farmasötik teknikte bilinen bir islemi ifade eder. Burada kullanildigi sekli ile, "neredeyse tamami" terimi tablette bulunan toplam terapötik maddenin en az %95'inin ve tercihen %98'den fazlasinin ayri bir katman içinde yer aldigini gösterir. Katmanlar, terapötik ajanlar birbirinden bagimsiz olarak çözülecek sekilde yani çözünme, ilaçlar ayri ayri verildiginde meydana gelecek olanla yaklasik olarak ayni oranda gerçeklesecek sekilde düzenlenmelidir. edilebilir tuzlarini ifade etmektedir. Tercihen pinaverium bromürdür. Pinaveryum bromür kristalin ve amorf formda olabilir. Mevcut bulus 10-500 mg, tercihen 50 mg ve 100 mg pinaverium bromür içerir. kabul edilebilir tuzlarini ifade etmektedir. Mevcut bulus 5-100 mg, tercihen mg ve 20 mg medazepam içerir. Kompozisyon ve bilesim ifadeleri birbirlerinin yerine kullanilabilir. Genel uygulamada mevcut bulus, bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu olup a) birinci katman en az %50 pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, b) ikinci katman, en az %50 medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve c) birinci katman ve ikinci katman, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayan yan yana bir düzendedir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, birinci katman en az az %90 pinaveryum veya neredeyse tamami pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Daha tercihen birinci katman neredeyse tamami pinaveryum veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, ikinci katman en az az %90 medazepam veya neredeyse tamami medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Daha tercihen ikinci katman neredeyse tamami medazepam veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, pinaverium micronize formda kullanilmaktadir. Ortalama partikül büyüklügü dagilimi (dso) tercihen 15 i.im veya daha az, daha tercihen 3-10 pm araligindadir. d90 tercihen 20 pm veya daha az, daha tercihen 10-15 pm araligindadir Burada kullanildigi sekliyle "dso partikül büyüklügü" partiküllerin ortalama partikül büyüklügünü ve hacimce ortalama partikül çapini ifade etmektedir. "d90 partikül büyüklügü" hacimce partiküllerin %90'inin partikül boyutunu ifade eder. d50 ve d90 degerleri lazer kirinimi ile parçacik dagilimini ölçen cihaz (örnegin Malvern MasterSizer) gibi bilinen bir ölçüm cihazi kullanilarak ölçülebilir. Lazer kirinim cihazinda ölçümler yas veya kuru yöntemle yapilabilir. Iki farkli katmanda pinaveryum ve medazepam içeren sikistirilmis kati oral dozaj formu direk baski, direk karisim, yas granülasyon, kuru granülasyon, akiskan yatakli granülasyon, sprey granülasyon gibi geleneksel yöntemlerle üretilebilir. Tercihen, bulusta direk karisim ve yas granülasyon kombinasyonu kullanilir. Mevcut bulusta, belirli miktarda pinaverium içeren katman direk karisim ve belirli miktarda medazepam içeren katman yas granülasyon ile elde edilebilir. Iki katmanli bilesim terimi, iki katmanli tableti, ayri katmanlar içinde/üreterek etkin maddelerin granülasyonu ve/veya kaplanmasi anlamina gelir. Tercihen iki katmanli tablettir. Mevcut bulus, pinaveryum ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve medazepami ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren iki tabakali tablet bilesimine yöneliktir, burada bu terapötik ajanlar, yukarida farkli uygulamalarda belirtildigi gibi belirli miktarlardadir. Tabletin bir katmaninda belirli miktarda pinaveryum ve ikinci ayri bir katmanda belirli miktarda medazepam bulunur. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar kullanilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, en az bir dolgu maddesi (seyreltici), en az bir dagitici, en az bir baglayici, en az bir lubrikant, en az bir glidant ve bunlarin kombinasyonunu içerir. Mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, tercihen iki katmanli tablet, bir katmani pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinii en az bir dolgu maddesi (seyreltici), en az bir dagitici, en az bir lubrikanti en az bir glidant içerir. Diger katmani, medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, en az bir dolgu maddesi (seyreltici), en az bir baglayici, en az bir dagitici ve en az bir lubrikant içerir. Burada kullanilan "dolgu maddesi (seyreltici)" terimi, Iaktoz monohidrat, anhidrat laktoz, mikrokristalin selüloz, silisifiye mikrokristalin selüloz, kalsiyum hidrojen fosfat, kalsiyum fosfat ve mannitol veya bunlarin karisimlarindan en az birini ifade eder ve bunlarla sinirli degildir. Tercihen Burada kullanilan "dagitici" terimi, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, mikrokristalin selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, povidon, nisasta, pre-jelatinize nisasta, sodyum veya kalsiyum aljinat, metil selüloz, agar, aljinik asit veya bunlarin karisimlarindan en az birini ifade eder ve bunlarla sinirli degildir. Tercihen pre-jelatinize nisasta ve krospovidondur. Burada kullanilan "lubrikant" terimi, magnezyum stearat, sodium stearil fumarat, hidrojene bitkisel yag, talk veya bunlarin karisimlarindan en az birini ifade eder ve bunlarla sinirli degildir. Tercihen magnezyum stearate ve talktir. Burada kullanilan "glidant" terimi, kolloidal silikon dioksit, aluminyum silikat, magnezyum silikat, seluloz tozu, talk, tribazik kalsiyum fosfat veya bunlarin karisimlarindan en az birini ifade eder ve bunlarla sinirli degildir. Tercihen kolloidal silikon dioksittir. Burada kullanilan "baglayici" terimi, hidroksipropil metil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinilpirrolidon (povidone), polivinil alkol, kopovidon, jelatin ve pre-jelatinize nisasta veya bunlarin karisimlarindan en az birini ifade eder ve bunlarla sinirli degildir. Tercihen jelatindir. Mevcut bulusun sikistirilmis kati oral dozaj formu farmasötik bilimlerde alaninda iyi bilinen herhangi bir geleneksel islemle hazirlanabilir. (Rubinstein, lVl.H. ln Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design; Bandelin, ln Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Lieberman, et al. J.T. In Pharmaceutics of Solids and Solid Dosage Forms, John Wiley & Sons: New York, 1977). Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, sikistirilmis kati oral dozaj formunun neredeyse tamami pinaveryumu içeren birinci katmanin hazirlanmasi Için asagidaki adimlari içeren bir islem saglar: (i) çogaltilmis ve elenmis birinci dolgu maddesi ile glidantin bir kap içinde karistirilmasi, (ii) yukaridaki (i) adiminda elde edilen karisima sikistirilmis ve elenmis (iii) adim (ii)'de elde edilen karisima dagitici ve ikinci dolgu maddesinin kademeli olarak eklenmesi ve karistirilmasi, ve (iv) adim (iii)'de elde edilen karisima Iubrikantlarin karistirilmasi ve nihai karisimin elde edilmesi. Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, sikistirilmis kati oral dozaj formunun neredeyse tamami medazepami içeren ikinci katmanin hazirlanmasi için asagidaki adimlari içeren bir islem saglar: (i) bir kap içinde medazepam ve dolgu maddesinin karistirilmasi, (ii) yukarida elde edilen karisimin uygun bir çözücü içinde hazirlanan baglayici çözeltisi ile granüle edilmesi, (iii) adim (ii)'de elde edilen granüllerin kurutulmasi ve elenmesi ve (iv) adim (iii)'te elde edilen granül içine Iubrikantlarin eklenmesi ve iyice karistirilmasi. Medazepam tabakasinin yukarida bahsedilen (ii) adiminda kullanilan "çözücü" su, etanol, metanol, izopropanol, aseton, diklorometan, dimetilsülfoksit gibi organik çözücüler veya bunlarin kombinasyonlari ve su ve bir veya daha fazla organik çözücünün karisimlarindan seçilir. Tercihen çözücü sudur. Mevcut bulusta, iki katmanli oral dozaj formu gibi yukarida bahsedilen sikistirilmis kati oral dozaj formu, yukarida tarif edildigi gibi bir birinci katman karisimi gibi bir birinci katman bilesiminin ve yukarida tarif edildigi gibi bir ikinci katman karisimi gibi bir ikinci katman bilesiminin basilmasiyla yapilabilir. Birinci ve ikinci katman karisimlari, tek bir baski adiminda iki katmanli bir kati oral dozaj formunda, örnegin iki katmanli bir tablet olarak basilabilir. Örnegin, baski iki katmanli tablet baski makinalarinda gerçeklestirilebilir. Cadmach iki katmanli tablet baski makinasi (Cadmach Machinery Co. PVT. Ltd., India) veya Courtoy-R292F (Courtroy, nv, Belgium) gibi yer degistirme izlemeli tablet baski makinasi. Dozaj formlari, oval zimbalar gibi uygun zimbalar kullanilarak oval gibi istenilen herhangi bir sekilde basilabilir. Dozaj formu ayrica yuvarlak, kübik, silindirik, küresel gibi herhangi bir baska uygun sekilde olabilir. Dozaj formu herhangi bir uygun boyutta olabilir. Örnegin, sikistirilmis tabletlerin boyutu yaklasik 1 mm ile yaklasik 6 mm arasinda degisebilir. Bazi uygulamalarda, doz formu, birinci düzlemsel yüzey içeren bir birinci katman ve bir ikinci düzlemsel yüzey içeren bir ikinci katman içerir, burada birinci katmanin birinci düzlemsel yüzeyi, ikinci katmanin ikinci düzlemsel yüzeyine bitisiktir. Teknikte uzman bir kisi tarafindan takdir edilecegi gibi, mevcut bulusun oral dozaj formlari, istenen herhangi bir sertlige sahip olacak sekilde formüle edilebilir. Sertlik, örnegin farmasötik dozaj formlarinin sertligini degerlendirmek için rutin olarak kullanilan ticari olarak temin edilebilen sertlik test cihazlari kullanilarak, teknikte yaygin olarak kullanilan yollarla degerlendirilebilir. Kati oral dozaj formu kaplanabilir veya etkin maddeler içeren katmanlar arasinda bir bariyer veya kaplama tabakasi olabilir. Tipik kaplama bilesenleri, bir polimer (ör., hidroksipropilmetil selüloz), bir plastiklestirici (ör., polietilen glikol veya polisorbat 80) ve bir renklendirici ajan (ör. titanyum dioksit) içerir. Mevcut bulus ayrica asagidaki örneklere atifta bulunularak tanimlanir. Örnekler, mevcut bulusun kapsamini sinirlandirmayi amaçlamamaktadir, bunlar yukarida ayrintili olarak açiklanan açiklama isiginda degerlendirilmelidir. Örnekler: Örnek 1: Iki Katmanli Tablet Içindekiler mgltablet Pinaveryum bromür 50.0 Hidrofobik kolloidal silika 1.0 Silisifiye mikrokristalin selüloz 79.35 Pre-jelatinize nisasta 17.0 Laktoz, spreyle kurutulmus 18.15 Magnezyum stearat 1.5 Ilk kalmanin agirligi 170 Içindekiler mgltablet Medazepam 10.0 Laktoz monohidrat 115.0 Jelatin 7.5 Krospovidon 4.5 Magnezyum stearat 2.0 Ikinci kalmanin agirligi 140 * bitmis üründe bulunmaz Üretim Yöntemi: Ilk katman karisimi: a) çogaltilmis ve elenmis spreyle kurutulmus laktoz ve aerosil bir kap içinde karistirildi. b) yukarida elde edilen karisima sikistirilmis ve elenmis pinaveryum bromür eklendi. 0) pre-jelatinize nisasta ve silisifiye mikrokristalin selüloz elde edilen karisima eklendi ve karistirildi, ve d) son olarak, talk ve magnezyum stearat eklendi ve karistirildi. ikinci katman karisimi: a) bir kap içinde medazepam ve laktoz monohidrat karistirildi. b) yukarida elde edilen karisima sicak su içinde hazirlanan jelatin solüsyonu eklendi ve granüle edildi, ve c) elde edilen granüllerin kurutuldu ve elendi, ve d) son olarak, talk ve magnezyum stearat eklendi ve karistirildi. Son olarak birinci ve ikinci katman karisimi iki katmanli tablet olarak basildi. Örnek 2: Tek Kat_man Tablet Içindekiler mgltablet Pinaveryum Bromür 50.0 Medazepam 10.0 Krospovidon 2.0 Pre-jelatenize nisasta 10.0 Laktoz, spreyle kurutulmus 114.5 Magnezyum stearat 2.0 Çekirdek tablet agirligi 190 Üretim Yöntemi: a) çogaltilmis ve elenmis spreyle kurutulmus Iaktoz ve krospovidon, pre-jelatinize nisasta bir kaba alindi. b) Medazepam ve sikistirilmis ve elenmis pinaveryum bromür adim (a)'ya eklendi. 0) Talk elendi ve kaba eklendi ve iyice karistirildi, ve d) Magnezyum sterat elendi ve kaba eklendi ve iyice karistirildi, ve e) Elde edilen karisim tablet olarak basildi. Örnek-3: Çözünme Profili Analizi Örnek-1'in iki katmanli tabletinin ve Örnek-2'nin tek katmanli tabletinin çözünme analizleri, pedal 50 rpm 900 ml'de pH 6.8 fosfat tamponu, 0.1 N HCI ve pH 4.5 asetat tamponu olarak üç ortamda gerçeklestirildi. Örneklerden elde edilen çözünme profilleri, sirasiyla asagidaki Tablo-1 ve Tablo-2'de gösterildigi gibi medazepam ve pinaverium'un su anda mevcut referans ürünleri Rutodel® ve Dicetel® ile karsilastirildi. Tablo 1- Örnek ve referans ürünün karsilastirmali çözünme sonuçlari- Medazepam Medazepam pH 6.8 fosfat tamponu 0.1 N HCI pH 4.5 asetat tamponu Zaman Rutodel® Tek Çift Rutodel® Tek Çift Rutodel® Tek Çift Tablo 2- Örnek ve referans ürünün karsilastirmali çözünme sonuçlari- Pinaveryum Pinaveryum pH 6.8 fosfat tamponu 0.1 N HCI pH 4.5 asetat tamponu Zaman Dicetel® Tek Çift Dicetel® Tek Çift Dicetel® Tek Çift Sonuç: Yukaridaki Tablo-1 ve Tablo-2'de gösterilen çözünme profilinden, örnek-1'in iki katmanli tabletindeki medazepam çözünme profilinin, örnek-2'deki tek katmanli tablete kiyasla referans ürünle daha benzer çözünme profili gösterdigi açiktir. TR TR TR TR

Claims (10)

ISTEMLER

1. Bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren sikistirilmis kati bir oral dozaj formu olup a) birinci katmanin en az %50 pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, b) ikinci katmanin, en az %50 medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesi ve c) birinci katman ve ikinci katmanin, pinaveryumdan bagimsiz olarak medazepamin çözünmesini saglayan yan yana bir düzende olmasidir.

2. Istem 1'e göre kati oral dozaj formu olup birinci katmanin en az %90 pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.

3. Istem 1'e göre kati oral dozaj formu olup ikinci katmanin en az %90 medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.

4. Istem 1”e göre kati oral dozaj formu olup birinci katmanin neredeyse tamaminin pinaveryum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.

5. Istem 1”e göre kati oral dozaj formu olup ikinci katmanin neredeyse tamaminin medazepam veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.

6. Istem 1'e göre kati oral dozaj formu olup yaklasik 10-500 mg pinaverium bromür içermesidir.

7. Istem 1”e göre kati oral dozaj formu olup yaklasik 5-100 medazepam içermesidir.

8. istem 1'e göre kati oral dozaj formu olup, ayrica dolgu maddesi, dagitici, baglayici, lubricant, glidant ve bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesidir.

9. Istem 1”e göre kati oral dozaj formu olup irritabl bagirsak sendromu tedavisinde kullanilmasidir.

10. Istem 1'e göre kati oral dozaj formu olup pinaveryum bromürün mikronize formda olmasidir. 1'i. Istem 1'e göre kati oral dozaj formu olup iki katmanli tablet olmasidir.