TR2021008066A2 - Seleksipag içeren stabil bir farmasötik bileşim. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, a) Seleksipag, b) katı bileşimin toplam ağırlığına göre ağırlıkça oranı %60 veya daha az miktarda laktoz monohidrat içeren stabil katı bir farmasötik bileşim ile ilgilidir. Buluş ayrıca bu gibi farmasötik bileşimin hazırlanması için bir işlem ve farmasötik bileşimin pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde ilaç olarak kullanılması ile ilgilidir.

Description

TARFNAME SELEKSIPAG IÇEREN STABIL BIR FARMASÖTIK BILESIM Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, a) Seleksipag, b) spesifik yüzey alani 1.2 m2/g veya 1.2 m2/g' den daha büyük olan D- mannitol, ve 0) kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani ayrica bu gibi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir islem ve farmasötik bilesimin pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde ilaç olarak kullanilmasi ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Kimyasal adi 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-iI)-N-isopropilamino] butiloksi}-N- (metilsulfonil)asetamit olan Seleksipag'in kimyasal yapisi formül 1'de gösterilmektedir. Seleksipag, diger prostasiklin ve analoglarindan farkli olan bir seçici prostasiklin (PGI2) reseptör (lP reseptör) agonistidir. Karboksilesteraz enzimi ile Selexipag kendisinden 37 kat daha potent olan aktif metabolitine hidroliz olmaktadir. Selexipag ve aktif metaboliti, diger prostanoid reseptörlere (EP1 - EP4, DP, FP ve TP) karsi IP reseptörü için yüksek seçicilige sahip yüksek afiniteli IP reseptör agonistleridir. EP1, EP3, FP ve TP'ye karsi seçicilik önemlidir, çünkü bunlar gastrointestinal sistem ve kan damarlarinda tanimlanmis kontraktil reseptörlerdir. EP2, EP4 ve DP1'e karsi seçicilik önemlidir çünkü bu reseptörler immün depresif etkilere aracilik eder. IP reseptörünün Selexipag ve aktif metaboliti tarafindan stimule edilmesi, vazodilator etkinin yani sira anti-proliferatif ve anti-fibrotik etkilere de yol açar (Kisa Ürün Bilgisi, KÜB). Selexipag, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanilmak üzere film kapli tablet formunda Uptravi® ticari adi altinda Janssen-Cilag tarafindan pazarlanmaktadir. Uptravi®, 200- 1600 mcg Selexipag içermektedir ve PAH tedavisi günde iki defa verilen 200 mcg ile baslayarak genellikle haftalik araliklar ile yapilan 200 mcg' lik artislar ile bireysel olarak tolere edilebilen doza göre maksimum doz olan günde iki kez 1600 mcg'ye kadar çikabilmektedir. Uptravi® film kapli tablet, çekirdekte D-mannitol, misir nisastasi, düsük degisimli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz ve magnezyum stearat; film kaplamasinda ise hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz, HPMC), propilen glikol, titanyum dioksit, Brezilya balmumu ve tablet çekirdegini isiktan korumak için demir oksit karisimi içeren standart hemen salim yapan bir tablettir. Tablet çekirdegi yas granülasyon yöntemi ile hazirlanmaktadir. (Ref: Seleksipag Avrupa Kamusal Degerlendirme Raporu (EPAR), EPAR' a göre, Uptravi® düsük miktarda etkin madde ihtiva etmekte olup (çekirdek tablette %0.148 ve %1.185 a/a arasinda), ve bu durumda üretim Islemi sirasinda özellikle karisimin içerik tekdüzeligine ulasmak konusunda zorluk olarak görülmelidir. Bu nedenle, yardimci maddelerin seçimi ve bunlarin karisimin içerik tekdüzeligine etkisinin degerlendirmesi oldukça kritik bir süreçtir. Seleksipag düsük çözünürlük ve yüksek geçirgenlige sahip BCS (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) Sinif II" de yer alan bir etken madde olarak kabul edilmektedir. Etken maddenin zayif çözünürlüge sahip olmasi nedeniyle Selexipag bilesiminin üretiminde partikül boyutu kontrolü kritik bir kalite özelligi gibi görünmektedir. Selexipag, hazirlanmasi islemi, farmasötik bilesimi ve terapötik kullanimi ilk kez PCT farmasötik bilesimini açiklamaktadir. EPAR' a göre, Seleksipag'in pazarlanan bilesimi kristal form I kullanilarak hazirlanmistir. EP 3344607 B1 Form IV olarak adlandirilan Seleksipagün bir kristal formunu, bunun hazirlanmasi için islemi, bu kristal formu içeren farmasötik bilesimi açiklamaktadir. EP 3481807 A1 Form P olarak adlandirilan Seleksipagün bir kristal formunu, hazirlanmasi için islemi, bu kristal formu içeren farmasötik bilesimi açiklamaktadir. mannitol içeren kati preparati açiklamaktadir. EP, 911' e göre spesifik yüzey alani 1.0 mzlg veya daha küçük olan D-mannitol kullanilarak hazirlanan bilesim, spesifik yüzey alani 1.0 m2/g veya daha büyük mannitol kullanilarak hazirlanan bilesim ile karsilastirildiginda daha stabil olmaktadir. partikülat bilesimini açiklamaktadir. Ayrica Seleksipag içeren granüler bilesimde Seleksipag'in çözünmesinin arttirilarak dissolüsyonun iyilestirilmesi yöntemini de açiklamaktadir. EP 2893922 A1 prostasiklin sentetik analoglari, PPAR ß agonistleri ve NO donörleri ile yüklü PAH tedavisinde kullanilmak için uygun terapötik ajanlari içeren polimerik nanopartiküllerin çapraz bagli polimerik hidrojel mikropartiküller ile enkapsüle formülasyonunu açiklamaktadir. formu, aktif bilesenin küçük bir kismini ve aktif olmayan bilesenin büyük bir kismini içerir. Kompozisyon karakteristik olarak, dozaj formu için daha hizli bir çözünme ve daha yüksek biyoyararlanim profili saglamak Için intragranüler ve ekstragranüler eksipiyanlarin oranini kullanir. Ayni zamanda, dozaj formlarinin intragranüler ve ekstra granüler kisimlarinda baglayici ve dagitici orani kullanilarak en uygun salim profilini optimize etmek için bir yöntemle ilgilidir. CN 112220770 çift katmanli kaplama içeren preparat, burada kaplama tabakasi I bir film Olusturucu madde I ve bir plastiklestirici I içerir ve kaplama tabakasi 2, bir film Olusturucu madde li, bir plastiklestirici li, bir opaklastirici ve bir renklendirici madde içeren farmasötik bilesimi açiklamaktadir. CN' 770 farmasötik bilesimin hazirlanmasi için nisasta ve mannitol kombinasyonunun kullanilmasini açiklamaktadir. bunun hazirlanmasi için islemi açiklamaktadir. Yukarida bahsedilen önceki teknigin bilinen durumunda yer aldigi üzere istenen parametreler ile stabil Seleksipag bilesimi elde edilmesi için bilinçli çalismalar yapilmasi gerektigi açiktir. Teknikteki farkli yaklasimlara ragmen, beklenen stabilite, karisimin içerik tekdüzeligi, çözünme profili, biyoyararlanim, biyoesdegerlik gibi ilacin pazar uygunlugunu tanimlamasinda önemli rol oynayan parametreleri karsilayabilecek bir Seleksipag içeren farmasötik bilesimin gelistirilmesi için hala bir ihtiyaç vardir. Buna ek olarak, ticari ölçekte üretime uygun Seleksipag'in farmasötik bilesiminin hazirlanmasi için bir islem gelistirilmesi istenmektedir. Mevcut bulusun bulusçulari sasirtici bir sekilde, islem parametrelerinin dikkatli seçimi ve belirli bir miktar nisasta kullanimi ile kullanilan mannitolün spesifik yüzey alanindan bagimsiz olarak daha iyi çözünme profili ve stabilite profiline sahip bilesim elde edilebilecegini bulmustur. Bulusun Amaci Bulusun ana amaci D-mannitol"ün spesifik yüzey alaninin stabilite üzerindeki etkisinden bagimsiz olarak Seleksipag'in stabil kati bir bilesimini saglamaktir. Bulusun bir diger amaci teknigin bilinen durumunda yer alan problemlerin asildigi Seleksipag'in stabil kati bir bilesimini saglamaktir. Bulusun bir diger amaci ise, Seleksipag bilesiminin hazirlanmasi için ticari ölçeklendirilebilir, uygun maliyetli, çevre dostu ve dayanikli islem saglamaktir. Bulusun Açiklanmasi a) Seleksipag, b) 1.2 m2/g veya 1.2 m2/g" den daha büyük spesifik yüzey alana sahip D- mannitol, 0) kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %50lden %80"e kadar nisasta içeren stabil kati bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger uygulamasi, 3) Seleksipag, b) 1.2 m2/g veya 1.2 m2/g' den daha büyük spesifik yüzey alana sahip D- mannitol, ve c) misir nisastasi, patates nisastasi, pirinç nisastasi, prejelatinize nisasta, nisasta 1500 & nisasta 1500 LM arasindan seçilebilen ve kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %50'den %80'e kadar nisasta içeren stabil kati farmasötik bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger uygulamasinda, D-mannitol ve nisastanin haricinde bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Mevcut bulusun bir uygulamasinda, a) Seleksipag, b) 1.2 m2/g veya 1.2 m2/g, den daha büyük spesifik yüzey alana sahip D- mannitol, c) kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %50'den %80,e kadar nisasta, içeren ve yaklasik 40°C sicaklik ve yaklasik %75 bagil nem kosullarinda en az 3 ay, daha tercihen 6 ay saklandiginda yaklasik %2'den az ilgili maddeleri içeren stabil kati farmasötik bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger uygulamasinda, bahsedilen farmasötik bilesimin yas granülasyon kullanilarak tablet formunda hazirlanmasi islemi ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger uygulanmasinda, bahsedilen farmasötik bilesimin hazirlanmasinda kullanilan islemi açiklamakta olup konvansiyonel bir islemdir. Mevcut bulusun bir diger uygulamasinda, pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde ilaç olarak bu gibi farmasötik bilesimin kullanimi açiklanmaktadir. Mevcut bulusun bir veya birden fazla uygulamasinin detaylari asagida yer alan açiklamada ortaya konulmaktadir. Bulusun diger özellikleri, amaci ve avantajlari bu açiklamadan anlasilacaktir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus burada daha spesifik olarak açiklanacaktir. Burada kullanilan % terimi, aksi belirtilmedikçe agirlikça yüzde anlamina gelmektedir. kullanildigi sekliyle sayisal araliklar, özellikle belirtilsin ya da edilmesin, bu aralik dahilinde yer alan her sayi ve sayi alt kümesini ifade etmektedir. Ayrica, bu sayisal araliklar, bu araliktaki herhangi bir sayiya veya sayilarin alt kümesine yönelik istem için destek sagladigi seklinde yorumlanmalidir. Mevcut bulusta kullanilan "kati bilesim" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, kapsül, tablet, kaplet, toz, pellet, granül, kati dispersiyon, boncuk vb. seklinde olabilir. Mevcut bulusta kullanilan "Seleksipag" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, Seleksipag ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiyomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, farmasötik olarak kabul edilebilir polimorflari ve farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve ayrica çesitli kristal ve amorf formlari seklinde olabilir. Mevcut bulusta kullanilan "stabil" terimi farmasötik ürün bilesiminin veya yöntemin kapali bir ambalajda 40° C ve %75 bagil nemde en az 3 ay depolandiginda bir veya birden fazla degradasyon ürünlerine önemli ölçüde bozunmadigi anlamina gelmektedir. Örnegin, mevcut bulustaki bilesim kapali bir ambalajda yaklasik 40° C ve yaklasik %75 bagil nemde en az 3 ay, tercihen 6 ay depolandiginda ilgili maddeler gibi degradasyon ürünleri %2'den, daha tercihen %1,5'ten az bulunmustur. Avrupa Kamusal Degerlendirme Raporu7na (EPAR) göre, Uptravi®'nin gelistirilmesinde etken maddenin farkli yardimci maddeler ile geçimliligi çalisilmis olup, ayrica baglayici ve dagitici ve seyrelticilerin seçimi ve bilesimin optimizasyonu için çalismalar gerçeklestirilmistir. Su an piyasada bulunan bilesimde etken maddenin çok düsük miktarda (çekirdek tablette %0.148 ve %1.185 a/a) bulunmasi durumu üretim isleminde güçlüge neden olmaktadir. Bu durum ve dozaj formunun tipi göz önüne alindiginda, kritik kalite özellikleri olarak üretim sirasinda karisimin tekdüzeligi, tabletlerin (kaplanmis ve kaplanmamis) Içerik tekdüzeligi ve tabletlerin dissolüsyon davranislarinin karsilastirilmasinin seçilmesi uygun görülmüstür. Su anda piyasada bulunan Seleksipag bilesiminin (Uptravi®) gelistirilmesi sirasinda yardimci maddelerin seçimi zor bir görev olarak belirtilmektedir. Avrupa Kamusal Degerlendirme Raporu'na (EPAR) göre, Uptravi tabletleri nem tutuculu Alu/Alu blister ile ambalajlanmaktadir. Seçilen primer ambalaj bu dozaj formu için olagan olmakla birlikte stabilite çalismalarinda dogrulandigi üzere nem tutucu eklenmesi etken maddenin bozunmaya, özellikle hidrolize, karsi koruma saglamasi Sasirtici bir sekilde, a) Seleksipag b) 1.2 mZIg veya daha fazla spesifik yüzey alanina sahip D-mannitol ve 0) kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %50*den üstesinden geldigi bulunmustur. Buna ek olarak, elde edilen stabil bilesimler, Uptravi® tabletlerinin çözünme profiline benzemektedir. Uygulamada, mevcut bulustaki bilesim, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani Uygulamada, mevcut bulustaki kati bilesim 1.2 m2/g veya 1.2 mzlg'den fazla spesifik yüzey alanina sahip D-mannitol, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça %20 veya daha fazla oranda, daha tercihen ise %40 veya daha fazla oraninda içerir. Mevcut bulusta 1.2 m2/g veya daha fazla spesifik yüzey alana sahip herhangi bir derecede D- mannitol kullanilabilir. Uygulamada, mevcut bulustaki kati bilesim, kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça %50-%80 oraninda bir nisasta içerir. Daha tercihen kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça %50-%65 oraninda nisasta içerir. Tercihen, nisasta, misir nisastasi, prejelatinize nisasta ve nisasta 1500 arasindan seçilebilir. Daha tercihen, nisasta olarak kullanilan misir nisastasidir. Uygulamada, mevcut bulustaki kati bilesim bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerir. Mevcut bulusta kullanilan yardimci maddeler iyi bilinmekle birlikte tekniginde uzman kisilerce geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerdir. Farmasötik bilesimin seçilen dozaj formuna bagli olarak tekniginde uzman kisiler farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddelerin seçimini yapabilecektir. Nisasta ve D-mannitol disinda farmasötik yardimci maddeler seyreltici, baglayici, dagitici ve kaydiricilardan seçilebilir. Seyreltici, bunlarla sinirli olmamak üzere, laktoz, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum karbonat, kaolin, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, sükroz gibi sekerler; sorbitol, eritrol gibi seker alkolleri, nisasta ve bunlarin karisimlarini içerir. 1.2 m2/g veya daha fazla spesifik yüzey alanina sahip D-mannitol disinda yer alan seyrelticiler, kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen %2'den Dagitici, bunlarla sinirli olmamak üzere, karmeloz, karmeloz kalsiyum, karmeloz sodyum, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, bir katyon degisim reçinesi, kismen prejelatinize nisasta, mikrokristalin selüloz, çapraz bagli polivinilpirolidon, sodyum aljinat, düsük degisimli hidroksipropil selüloz ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Dagitici miktari kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen %0,1'den Baglayici, bunlarla sinirli olmamak üzere, karragenan, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstran, etil selüloz, metilselüloz, selak, zein, jelatin, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, polivinil alkol, prejelatinize sodyum, sodyum aljinat, makrogol, pullulan, zamklar, sentetik reçineler ve benzerlerini içermektedir. Baglayici miktari, kati bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen Kaydirici, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; stearik asit, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin. sodyum Iauril sülfat, magnezyum laurii sülfat, makrogol, hafif susuz silisik asit ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Kaydirici miktari, kati bilesimin toplam agirligina agirlikça orani tercihen %0.15'ten Mevcut bulustaki kati bilesim, granülasyon veya yas granülasyon gibi bilinen konvansiyonel yöntemler kullanilarak elde edilebilir. Granül elde etmek için, bunlarla sinirli olmamak üzere, yas granülasyon, akiskan yatakli granülasyon, sprey kurutma veya kuru granülasyon yöntemleri kullanilabilir. Yas granülasyon için kullanilan uygun çözücüler, metil alkol, etil alkol, isopropil alkol, n-butil alkol, aseton, asetonitril, kloroform, metilen klorür, su veya bunlarin karisimlarini içeren grubun içerisinden seçilebilir. Mevcut bulustaki kati bilesim oral yol ile kullanim için olmakla birlikte tablet, kapsül, minitablet, granül veya pellet formunda olabilir, ayrica bilesim film kapli olabilir. Tercihen farmasötik bilesim tablet formundadir. En çok tercih edilen, hemen salim yapan tablettir. Mevcut bulustaki kati bilesim konvansiyonel kaplama kazaninda sprey kaplama, ya da akiskan yatakli sistem ya da daldirmali kaplama gibi teknikte iyi bilinen kaplama teknikleri ile film kaplama polimeri ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde kullanilarak kaplanabilir. Alternatif olarak, kaplama hot melt teknigi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Film kaplama, bir veya birden fazla film yapici polimer ve istege bagli olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Uygun birfilm yapici polimer hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz asetat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, Eudragit® gibi metakrilik asit kopolimerleri, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polietilen glikol veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir. Tercih edilen bir film yapici ajan hidroksipropil metil selülozdur. Teknikte bilinen diger uygun film yapici polimerler de kullanilabilir. Ayrica, film kaplama titanyum dioksit gibi opaklastirici, talk gibi akis iyilestirici, sari demir oksit gibi pigment içerebilir. Mevcut bulusa göre kati bilesim bir Ilaç olarak kullanilabilir. Farmasötik bilesim tipik olarak pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanilabilir. Mevcut bulusa göre kati bilesim, 50-100 rpm, 37°C'de USP aparat II ile pH 6.8 fosfat tamponu içinde test edildiginde 15 dakikada en az %75 ve 45 dakikada en az %85'Iik bir çözünme orani göstermektedir. Mevcut bulustaki farmasötik bilesim mükemmel bir hizlandirilmis stabilite göstermektedir. Mevcut bulusun tabletleri Uptravi® tabletlerinin çözünme profiline benzemektedir. Ayrica, mevcut bulustaki farmasötik bilesim, endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve tekniklerin kullanilmasiyla ticari ölçekte üretim için çok uygundur. Asagidaki örnekler bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, mevcut bulusun kapsamini göstermeyi amaçlamaktadir. Örnekler: Örnek 1: Seleksipag & Pearlitol 100 SD içeren bir tablet bilesemi No Içindekiler mg I tb 1. Seleksipag 0.40 2. Misir nisastasi 67.50 3. D-Mannitol (Pearlitol® 55.65 4. Düsük degisimli hidroksipropil selüloz 6.75 6. Magnezyum stearat 0.70 7. Saf su q.s Toplam (mg) 135.00 1. Seleksipag, 1.56 m2/g spesifik yüzey alanina sahip D-mannitol, misir nisastasi, düsük degisimli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, magnezyum stearat topaklanmayi önlemek için uygun mesh araligina sahip bir elekten elendi ve uygun bir tamburlu karistiricida karistirildi. 2. Saf su ve hidroksipropil selüloz, berrak bir çözelti elde edene kadar bir karistirici yardimiyla sürekli karistirildi. Granülasyon çözeltisi kullanilarak yas granülasyon islemi gerçeklestirildi. 3. Kuruma prosesi ve ögütme sonrasinda magnezyum stearat granüllere eklendi ve karistirildi. 4. Basamak 37teki toz, tablet baski makinesine yüklendi. Örnek-2: Stabilite Testi Örnek-1'de hazirlanan tablet, nem tutuculu ve hava geçirmez plastik sisede ambalajlanmistir ve 40°C/75% bagil nem kosullari altinda 6 ay saklanmistir (hizlandirilmis stabilite). Yüksek performansli sivi kromatografisi kullanilarak tablette, Seleksipag'in ilgili bilesikleri, saklamadan önce ve sonrasinda ölçülür ve test baslangicindan itibaren ilgili bilesik miktari degerlendirilir. Gerçeklestirilen stabilite testinin sonuçlari tablo-?de yer almaktadir. Tablo-2 Ilgili bilesik miktari (%) havageçirmez havageçirmez havageçirmez ambalajda ambalajda ambalajda 1 ay 3 ay 6 ay Yukarida yer alan tabloda, spesifik yüzey alani 1.0 m2/g'den büyük olan D-mannitol kullanilmasina ragmen üretilen Örnek-1'deki tabletlerin ilgili bilesik miktarinin %2'den az oldugu görülmektedir. TR TR TR