TR201922305A2 - Multi̇pl skleroz (ms) hastaliğinda beta-kazomorfi̇n pepti̇tleri̇ni̇n kullanilmasi - Google Patents
Multi̇pl skleroz (ms) hastaliğinda beta-kazomorfi̇n pepti̇tleri̇ni̇n kullanilmasiInfo
- Publication number
- TR201922305A2 TR201922305A2 TR2019/22305A TR201922305A TR201922305A2 TR 201922305 A2 TR201922305 A2 TR 201922305A2 TR 2019/22305 A TR2019/22305 A TR 2019/22305A TR 201922305 A TR201922305 A TR 201922305A TR 201922305 A2 TR201922305 A2 TR 201922305A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- disease
- biological molecule
- beta
- mice
- casomorphin
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 108010020546 beta-casomorphin 7 Proteins 0.000 claims description 17
- RKYJTDSQXOMDAD-JKXTZXEVSA-N (2s,3s)-2-[[(2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC(O)=CC=2)CCC1 RKYJTDSQXOMDAD-JKXTZXEVSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 abstract description 6
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 abstract 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 abstract 3
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 33
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 14
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 10
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 108010065875 beta-casomorphins Proteins 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 4
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 101150112373 LFNG gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940021722 caseins Drugs 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- BKZOUCVNTCLNFF-IGXZVFLKSA-N (2s)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-2-hydroxy-6-[(1s)-1-[(2s,5r,7s,8r,9s)-2-[(2r,5s)-5-[(2r,3s,4r,5r)-5-[(2s,3s,4s,5r,6s)-6-hydroxy-4-methoxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-4-methoxy-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]dec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2O[C@H]([C@@H](C)[C@H]2OC)[C@@]2(C)O[C@H](CC2)[C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](OC)C3)[C@@H](C)[C@@H]3[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](C)[C@](O)([C@H](C)C(O)=O)O3)C)CC2)[C@](C)(O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1C BKZOUCVNTCLNFF-IGXZVFLKSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKZOUCVNTCLNFF-UHFFFAOYSA-N Lonomycin Natural products COC1C(C)C(C2(C)OC(CC2)C2(C)OC3(OC(C(C)C(OC)C3)C(C)C3C(C(OC)C(C)C(O)(C(C)C(O)=O)O3)C)CC2)OC1C1OC(C)(O)C(C)C(OC)C1C BKZOUCVNTCLNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- ADBHAJDGVKLXHK-UHFFFAOYSA-N Casomorphin Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(N)CC=1C=CC(O)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ADBHAJDGVKLXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BEPSGCXDIVACBU-IUCAKERBSA-N Pro-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 BEPSGCXDIVACBU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 235000021542 oral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
- A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
- A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
Abstract
Buluş, multipl skleroz hastalığının önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastalıktan kaynaklanan semptomların giderilmesinde tedavici edici bir biyolojik molekül kullanımı ile ilgilidir. Buna göre buluşta bahsedilen tedavi edici, yan etkileri ve toksik etkisi olmayan biyolojik molekül, merkezi sinir sistemine infiltre olan lenfositlerin sayılarını, T hücre subsetlerini ve özellikle IFN-g, IFN-g ve IL-17A birlikte, IL-17, IL-22 ve GM-CSF üreten hücrelerin sayısını önemli ve istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azaltarak etki etmektedir.
Description
TARFNAME MULTIPL SKLEROZ (MS) HASTALIGINDA BETA-KAZOMORFIN PEPTITLERININ KULLANILMASI TEKNIK ALAN Bulus, multipl sklerozis hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde, biyolojik moleküllerden olan kazomorfin peptitlerin kullanilmasi ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Multipl skleroz (MS olarak da ifade edilebilecektir), merkezi sinir sisteminin, kronik inflamatuar demiyelinizan hastaligidir. Özellikle MS hastaligi, genç eriskinlerde görülen ve omurilik beyaz cevherini çoklu lokalizasyonda etkileyen bulgularla karakterize olan kronik bir yaygin hastaliktir. MS hastaligi ayrica genç bireylerde neden oldugu fiziksel ve psikolojik hasarlarla yasam kalitesini düsüren ve saglik sistemine ekonomik külfetler yükleyen bir hastaliktir. MS hastaligi genelde relapslar ve remisyonlar seklinde baslayip hastalarin bir kisminda progresif faza ilerlerken, bir kisminda hastalik baslangicindan itibaren progresiftir. Inek sütünün esas proteinleri olarak bilinen kazeinler, sütün asit ile reaksiyonundan sonra çökmeyen kismidir. Bahsedilen proteinler, kovalent olmayan baglarla bir arada tutulur ve 4 farkli (as1-, as2-, [3- ve kappa) kazeinden olusur. Beta- kazeinlerden salinan opioid aktif peptitler, u-opioid reseptörleri için en fazla afiniteli, opioid reseptörlerinin kuvvetli eksojen agonistleridir. Teknik alanda beta-kazeinlerin gastrointestinal motilite ve mukus salgisi üzerindeki etkileri, Ienfosit çogalmasi ve periferik Iökositlerden histamin salinimina etkileri bilinmektedir. Beta-kazeinlerin ayni zamanda, lamina propriyada ki Ienfosit proliferasyonunu etkileyerek, bagirsak duvarini enfeksiyona duyarli hale getirdigi rapor edilmistir. Ayrica beta-kazeinlerin, otoantikor miktarlarini arttirarak otoimmun hastaliklarin olusumunu tetikleyebilecegi de rapor edilmistir. Beta-kazomorfin peptitleri, kan-beyin bariyerini geçmekte ve santral sinir siteminde sinyal yolaklari üzerinde etki göstermektedir. Beta-kazomorfinler, diger immun hücreler üzerine etkileri ile ilgili teknik alanda çalisma konusu olmuslardir. Beta-kazomorfinlerin, polimorfonükleer Iökositlerden salinan miyeloperoksidaz (MPO) üzerine etkisi incelenmistir. Beta-kazomorfinlerin, ThO CD4+ T hücrelerinin Th2'ye dönüsmelerine ortamdaki lL-4 üretimini artirarak MS hastaligi tedavisinde kullanilan birçok anti-inflamatuar, immünomodülatör ve immünosüpresif ilaç, relapslari azaltmakta fakat progresif hastalikta sinirli etki göstermektedir. Henüz progresif hastaligi durduracak, yavaslatacak ajan bulunmamaktadir. Bu anlamda MS hastaligini tedavi etmek ya da önlemek için akson koruyucu yaklasim gösterebilecek yeni ajanlarin kesfedilmesi gerekmektedir. MS tedavisinde kullanilan ilaç tedavilerinin yan etkileri fazladir. MS tedavisinde kullanilan birçok anti-inflamatuar, immünomodülatör ve immünosüpresif ilaç, relapslari azaltmakta fakat progresif hastalikta sinirli etki göstermektedir. Hastalikta tam olarak iyilestirici bir etki görülmemektedir. Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, multipl sklerozis hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde, anti-inflamatuar, immünomodülatör ve immünosüpresif özellik gösteren ve ayrica yan etkileri azaltilmis, toksik etki içermeyen maddelerin elde edilmesini gerektirmektedir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere, multipl sklerozis hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde biyolojik moleküllerin kullanimi ile ilgilidir. Bulusun bir amaci, MS hastaliginda kullanima uygun, toksik özelligi olmayan dogal bir biyolojik molekül ortaya koymaktir. Bulusun bir amaci, anti-inflamatuar, immünomodülatör ve immünosüpresif özellik gösteren bir biyolojik molekül ortaya koymaktir. Yukarida bahsedilen ve asagidaki detayli anlatimdan ortaya çikacak tüm amaçlari gerçeklestirmek üzere mevcut bulus, multipl sklerozis hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde beta- kazomorfin-7 peptit biyolojik molekülünün kullanilmasi ile ilgilidir. Bu sayede, MS hastaliginin tedavisinde rol aldigi bilinen T hücre substetlerine etki gösteren biyolojik molekül ortaya koyulmaktadir. Bulusun mümkün yapilanmasi beta-kazomorfin-7 molekülünün oral uygulama için uygun bir formda olmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi biyolojik molekülün jel kapsülleri, tabletler pastiller veya haplar seklinde olmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi beta-kazomorfin-7 molekülü 1X1O'8 ila 5X1O'8 mol/gün araliginda bir dozda kullanilmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi beta-kazomorfin-7 molekülü, 3X1O'8 mol/gün bir dozda kullanilmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi biyolojik molekülün günlük, haftalik, iki haftalik veya aylik olarak uygulanmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi beta-kazomorfin-7 molekülünün, merkezi sinir sistemine infiltre olan lenfositlerin sayilarini, T hücre subsetlerini ve özellikle lFN-g, lFN-g ve lL-17A birlikte, lL-17, lL-22 ve GM-CSF üreten hücrelerin sayisini önemli ve istatistiksel olarak anlamli ölçüde azaltarak etki ediyor olmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi hastalarda yillik nüksetme oranini düsürülmesinin faydali olmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasi hastaligin ilerlemesi oranindaki düsüsün motor bozuklugunun ilerlemesindeki bir azalmaya dayanmasidir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1' de EAE kontrol grubu ve BKM-7 molekülleri verilmis kontrol grubundaki farelerin hastalik puanlarinin ve hastalik insidansinin karsilastirmali grafigi verilmektedir. Sekil 2' de örneklerde verilen BKM-7 peptidi verilen (d) grubu ve (0) kontrol gruplarinin merkezi sinir sistemine biriken total lökosit, CD4+ ve lL-17A+ T hücrenin lCC (intraselüler boyama olarak da ifade edilebilmektedir), mutlak sayi farklarinin karsilastirmali grafikleri verilmistir. Sekil 3'te örneklerde verilen BKM-7 verilen (d) ve (0) kontrol gruplarinin merkezi sinir sistemine biriken lFNg+ ve lFNg+lL-17A+ T hücrenin, toplam CD4+ hücreler içindeki yüzde ve mutlak sayi farklarinin karsilastirmali grafikleri verilmektedir. Sekil 4'te örneklerde verilen BKM-7 verilen (d) ve (0) kontrol gruplarinin merkezi sinir sistemine biriken lL-22+ T hücrenin lCC (intraselüler boyama ile) toplam CD4+ hücreler içindeki yüzde ve mutlak sayi farklarinin karsilastirmali grafikleri verilmektedir. Sekil 5'te (a), (b), (c) ve (d) kontrol gruplarinin lL-22 ELIZA seviyelerinin karsilastirmali grafikleri verilmektedir. Sekil 6'da (a), (b), (c) ve (d) kontrol gruplarinin GM-CSF ELIZA seviyelerinin karsilastirmali grafikleri verilmektedir. Sekil 7'de (a), (b), (c) ve (d) kontrol gruplarinin lL-17A ELIZA seviyelerinin karsilastirmali grafikleri verilmektedir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu, multipl sklerozis hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde tedavi edici olarak beta-kazomorfin moleküllerinin kullanilmasi ile ilgili olup, sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir. Inek sütünün esas proteinleri olarak bilinen kazeinler, sütün asit ile reaksiyonundan sonra çökmeyen kismidir. Bu proteinler kovalent olmayan baglarla bir arada tutulmaktadir. Inek sütünde dört farkli (as1-, as2-, [3- ve kappa) kazein molekülü bulunmaktadir. Beta-kazomorfin-7 (BKM-7 seklinde de gösterilmektedir) molekülleri, A1 tip (Pro- His mutasyonu içeren) inek sütlerinde yer alan ß-kazeinin gastrointestinal sindirimi sonucunda salinmaktadir. A2 tip ß-kazeinin parçalanmasi sonucunda BKM-7 açiga çikmamaktadir. ß-kazomorfinler morfine benzer opioid agonist etkilerini vücuttaki opioid reseptörlere baglanarak göstermektedirler. Mevcut bulusumuzda multipl sklerozis hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde, beta-kazomorfin-7 molekülü kullanilmaktadir. Bahsedilen beta kazomorfin-7 yapisi, asagidaki Formül 1 ile gösterilmektedir. Beta kazomorfin-7 amino asit sekansi: NH2-YPFPGPl- COOH seklinde olup; peptidin molekül agirligi, 789.9 dalton olmaktadir. Formül 1. Beta kazomorfin-7 molekülünün açik formülasyonu Beta-kazomorfin-7 biyolojik molekülünün iki yönüyle MS hastaliginin tedavisinde kullanilmaktadir. Ilk olarak beta-kazomorfin-7 molekülü, vücutta MPO aktivitesini arttirmaktadir. Literatürden de bilindigi üzere artan MPO aktivitesi, dendritik hücreler (DC) üzerine etki ederek, DC aktivasyonunu, Ag alimi / islenmesini ve LN'lere geçisi baskilayarak adaptif bagisiklik olusumunu inhibe ettigi ve bu sayede patolojik doku iltihabi olusumunu azaltmaktadir. Bahsedilen beta-kazomorfin-7 molekülünün bir diger etkisi ise EAE üzerindeki koruyucu etkisidir. Buna göre EAE üzerindeki koruyucu etkisi opioid reseptörleri yoluyla sinyal iletimi aracilikli bir etki oldugu öngörülmektedir. Beta-kazomorfin-7 molekülü anti-inflamatuar, immünomodülatör ve immünosüpresif özellik gösteren bir biyolojik moleküldür. Peptidin dogal bir besin olmasi çok büyük bir avantajdir. Beta kazomorfin molekülü toksik etki tasimamaktadir. Simdi bulusta sadece örnek amaçli olan ve bu bulusun kapsamini herhangi bir sekilde kisitlar olarak yorumlanmamasi gereken asagidaki örneklere atifta bulunarak açiklanacaktir. C57BL/6 disi fareleri, Erciyes Üniversitesi, Kayseri, Türkiye Deneysel Arastirma ve Uygulama Merkezi'ndeki hayvan tesislerinde, refah kosullarina uygun olarak, patojen içermeyen kosullar altinda tutuldu. Fareler, plastik propilen kafeslerde ve steril bir durumda oda sicakliginda tutuldu. Arastirmada kullanilan fareler, 6 ila 8 haftalik ve 20 ila 25 g agirliginda yer almaktadir. Tüm islemler Kurumsal Hayvan Etik Kurulu (HADYEK, Erciyes Üniversitesi) tarafindan onaylandi. Deney kosullarinda, bes adet farenin yer aldigi ve peptidin içinde çözüldügü su verilen (a) grubu; BKM-7 peptidinin verildigi bes adet farenin yer aldigi (b) kontrol grubu; EAE gelistirilen ancak BKM-7 peptidi verilmeyen grup on iki adet farenin yer aldigi (0) referans grubu; EAE-BKM-7 peptidinin etkisinin incelendigi on üç farenin yer aldigi (d) kontrol grubu yer almaktadir. (a) ve (c) gruplarinda yer alan farelere, muamele stresinden etkilenmelerine engel olabilmek adina 100 pL su oral yolla verilmektedir. Bahsedilen gruplarda yer alan farelere BKM-7 peptidi verilmemektedir. (b) ve (d) gruplarinda yer alan farelere oral yol ile 100 pL BKM-7 peptidi beslemesi yapilmaktadir. Ilk olarak BKM-7 molekülü kimyasal olarak sentezlendi. Daha sonrasinda (b) ve (d) grubunda yer alan farelere günde bir kez olmak üzere 3X1O'8 mol/gün/hayvan miktarinda verildi. Bahsedilen miktarlarda molekül, (b) ve (d) gruplarinda yer alan farelere on gün boyunca verilmektedir. Elde edilen BKM-7 molekülünün HPLC testinde %99 saflikta oldugu ve içerisinde baska madde içermemektedir. Bir sonraki deney adiminda (a) ve (b) gruplarinda yer alan farelere on birinci gün de ötenazi uygulanmaktadir. Deney çalismalari için farelerden organ parçalari alinmaktadir. Organ parçalari beyin, omurilik, ince ve kalin bagirsaklardan alinmaktadir. (c) ve (d) gruplarinda yer alan farelere ise on birinci gün, EAE indikasyonu islemleri uygulanmaktadir. EAE indikasyonu islemlerine dört gün boyunca devam edilmektedir. (d) grubunda yer alan farelere toplam on bes gün boyunca BKM-7 molekülü verilmektedir. Daha sonrasinda hastalik puanlari üç oldugunda (c) ve (d) gruplarindaki farelere ötenazi uygulanmaktadir. EAE'nin günlük belirtileri klinik belirtiler olarak alinmaktadir. Buna göre 0, hastalik belirtisi yok; kuyruk zayifligi: 1; arka ayaklarda zayiflik ve ters çevrilen farenin dönme yetisini yitirmesi: 2; arka ayaktan birinde felç: 2.5; iki arka ayakta felç: 3; ön tek ayakta felç: 3.5; ön iki ayakta felç: 4; can çekisen: 5 olarak belirlenmektedir. Gruplar arasinda EAE hastalik karsilastirmasi, a) hastalik skorlamasi, b) hastalik insidansi, c) merkezi sinir sistemine (beyin omurilik) infiltre olan lenfosit alttiplerinin miktari ve sitokin üretiminin kantifiye edilmesi ile gerçeklestirilmekte olup asagida detayli tanimlanmaktadir. Hastalik Skorlanmasi Sekil 1'de gösterildigi gibi BKM-7 molekülünün verildigi farelerin yer aldigi (d) grubu ve EAE indikasyon islemlerinin uygulandigi ve BKM-7 molekülünün verilmedigi (c) grubunda yer alan hastalikli fareler belirlenmistir. (c) grubunda yer alan farelerin dokuz tanesi hastalanmis, 3 tanesi saglikli kalmistir. (d) grubunda yer alan BKM-7 molekülü verilmis farelerden ise üç tanesi hastalanmis, on tanesi saglikli kalmistir. Test sonuçlari Sekil 1'de gösterilmektedir. Akis Sitometri Teknigi Akis sitometrisi teknigi, bir hücre veya parçacik popülasyonunun büyüklük sekil ve ürettigi proteinleri tespit etmek ve ölçmek için kullanilan bir tekniktir. EAE gelistirilen farelerin (d ve c gruplari) beyin/omurilik veya lenf nodlarindan elde edilen hücrelerin sitokin üretimini test etmek için PMA/lonomycin/Golgi Plug karisimi kullanilmaktadir. Bahsedilen PMA/lonomycin/Golgi Plug karisimi 50ng/ml:1um/ml:1pm seklinde oranlarda hazirlanmaktadir. Farelerden elde edilen hücreler, karisim ile 4 saat ve 37°C derecede uyarilmistir. Daha sonrasinda lökosit hücrelere, CD4 antikoru ile 30 dakika boyunca yüzey boyamasi yapilmaktadir. Bir sonraki adimda permabilizasyon ve sonrasinda lFN-g, lL-17A, GM-CSF ve lL-22 boyamasi yapilmistir. BD Fiksasyon/Permabilizasyon kitinin protokolü takip edilmistir. Sekil 2'de gösterildigi gibi (d) grubunda yer alan farelerin lökosit degerlerinin yükseldigi gösterilmektedir (p<0,05). Sekil 2'de de gösterildigi gibi (d) grubunda yer alan farelerin CD4 ve lL-17A hücre sayilarinin (c) grubunda yer alan fareler göre anlamli degerlerde azaldigi görülmektedir (p<0,05). Sekil 3'te lFN-g ve lFN-g+lL-17A'nin mutlak sayi farklari grafikleri verilmektedir. Sekil 3'te gösterildigi gibi BKM-7 oral beslenme ile besleme Merkezi sinir sistemine infiltre olan total CD4+|FN-g, CD4+lL-17A+lFN-g double pozitif hücre sayilarini anlamli sekilde azaldigi gösterilmektedir (p<0,05). Sekil 4'te görüldügü gibi BKM-7 ile oral besleme merkezi sinir sistemine infiltre olan total CD4 ve lL-22 pozitif hücre sayilarini anlamli sekilde azaltmaktadir (p<0,05). Farelerden elde edilen lökositlerin, CD4+ T hücrelerinin ve farelerin merkezi sinir sistemine (CNS) sizan alt gruplarinin sayisi ve sikligi belirlendi. Elde edilen sonuçlara göre BKM-7 beslenmesinin, merkezi sinir sistemine sizan CD4+ T hücrelerinin mutlak sayisini büyük ölçüde azalttigini ortaya koydu. Dahasi, lL-17+, CD4+ hücrelerinin, lL-17+lFN-g+CD4+ hücrelerinin, lFN-g+CD4+ hücrelerinin ve son olarak lL-22+CD4+ hücrelerinin mutlak sayisinin BKM-7 ile beslendikten sonra kontrol grubuyla karsilastirildiginda önemli ölçüde azaldigi görüldü (p<0,05). Bu sonuçlar, BKM-7 molekülleri ile beslemenin, muhtemelen CD4 + lenfositlerinin CNS'e infiltrasyonunu azaltarak daha iyi EAE seyri ile sonuçlandigini göstermektedir. ELIZA Testleri lL-22, lL-17 ve GM-CSF testleri ticari ELIZA kitleri ile yapildi. BKM-7 beslemesinin, Th17 yanitiyla iliskili enflamatuar sitokin üretimi üzerindeki etkisini anlamak için, bütün gruplarin (a,b,c,d) bagirsaklarindan alinan 1cm'lik parça 24 saat 37°C derecede Komple Medyumda (10% FBS, RPMl 1640) kültüre edildi. Süpernatant toplandi. Sekil 5'te (a), (b), (c) ve (d) gruplarindan alinan bagirsak numuneleri üzerinde lL-22 ELIZA seviyelerinin belirlenmesi islemleri yapilmaktadir. Buna göre (0) grubundan alinan numunelerde lL-22 ELIZA degerlerinin en yüksek oldugu gösterilmektedir. Sekil 6'da (a), (b), (c) ve (d) gruplarindan alinan bagirsak numuneleri üzerinde GM- CSF ELIZA seviyeleri incelenmektedir. Buna göre en yüksek deger (a) grubunda yer alan farelerde, en düsük degerler ise (d) ve (c) gruplarinda yer alan farelerde görülmektedir. Sekil 7'de (a), (b), (c) ve (d) gruplarindan alinan bagirsak numuneleri üzerinde lL- 17A ELIZA seviyeleri incelenmektedir. Buna göre en yüksek seviyeler (a) ve (c) gruplarinda yer alan farelerden elde edilmektedir. En düsün degerler ise (b) ve (d) gruplarinda yer alan farelerden elde edilmektedir. Beta-kazomorfin-7 biyolojik moleküllerinin, bulusta yapilan deneylerin sonuçlarindan da görülecegi üzere Otoimmün Ensefalomyelit (EAE ile gösterilecektir) üzerinde koruyucu etkisi bulunmaktadir. Bahsedilen koruma etkisinin, BKM-7 biyolojik moleküllerinin opioid reseptörleri yoluyla sinyal iletimi araciligi ile gerçeklestirilmektedir. Beta-kazomorfin-7 biyolojik molekülü, multipl sklerozis hastaliginin fare modeli olan EAE'nin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde merkezi sinir sitemine etki eden toplam CD4+ T hücresini ve patojenik oldugu daha önce gösterilen lFNg+lL-17A+ veya lL-17A+ T hücrelerinin sayisini azaltarak islev görmüstür. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup kesinlikle bu detayli anlatimda örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Zira teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR
Claims (1)
1.ISTEMLER . Bulus, multipl skleroz hastaliginin önlenmesinde ve tedavisinde veya bu hastaliktan kaynaklanan semptomlarin giderilmesinde kullanilmak üzere bir biyolojik molekül olup özelligi, sözü edilen biyolojik molekülün beta-kazomorfin- 7 peptidin olmasidir. . Istem 1'e göre bir biyolojik molekül olup özelligi; oral uygulamalar için uygun bir formda olmasidir. . Istem 2'ye uygun bir biyolojik molekül olup özelligi oral uygulamalar için jel kapsülleri, tablet, pastil veya haplar formunda olmasidir. . Istem 1'e göre bir biyolojik molekül olup özelligi 1X1O'8 ila 5X1O'8 mol/gün araliginda bir dozda olmasidir. . Istem 4'e göre bir biyolojik molekül olup özelligi; 3X1O'8 mol/gün bir dozda olmasidir. . Istem 1-5'ten herhangi birine göre bir biyolojik molekül olup özelligi; beta- kazomorfin-7 biyolojik molekülün günlük, haftalik, iki haftalik veya aylik olarak uygulanmasidir. . Istem 1'e göre bir biyolojik molekül olup özelligi merkezi sinir sistemine infiltre olan lenfositlerin sayilarini, T hücre subsetlerini ve özellikle lFN-g, lFN-g ve lL- 17A birlikte, lL-17, lL-22 ve GM-CSF üreten hücrelerin sayisini önemli ve istatistiksel olarak anlamli ölçüde azaltarak etki etmesidir. TR TR
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2019/22305A TR201922305A2 (tr) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | Multi̇pl skleroz (ms) hastaliğinda beta-kazomorfi̇n pepti̇tleri̇ni̇n kullanilmasi |
| PCT/TR2020/051302 WO2021137808A1 (en) | 2019-12-30 | 2020-12-15 | The use of beta-casomorphin peptides in multiple sclerosis (ms) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2019/22305A TR201922305A2 (tr) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | Multi̇pl skleroz (ms) hastaliğinda beta-kazomorfi̇n pepti̇tleri̇ni̇n kullanilmasi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201922305A2 true TR201922305A2 (tr) | 2021-07-26 |
Family
ID=76687377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2019/22305A TR201922305A2 (tr) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | Multi̇pl skleroz (ms) hastaliğinda beta-kazomorfi̇n pepti̇tleri̇ni̇n kullanilmasi |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TR (1) | TR201922305A2 (tr) |
| WO (1) | WO2021137808A1 (tr) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU229377B1 (hu) * | 2000-08-21 | 2013-11-28 | Apitope Technology Bristol Ltd | Tolerogén humán peptidek |
-
2019
- 2019-12-30 TR TR2019/22305A patent/TR201922305A2/tr unknown
-
2020
- 2020-12-15 WO PCT/TR2020/051302 patent/WO2021137808A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021137808A1 (en) | 2021-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101740893B1 (ko) | Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ 균에서 유래하는 세포밖 소포를 유효성분으로 함유하는 대사질환의 치료 또는 예방용 조성물 | |
| Zhao et al. | Effects of a β-type glycosidic polysaccharide from Flammulina velutipes on anti-inflammation and gut microbiota modulation in colitis mice | |
| Nie et al. | Bifidobacterium plays a protective role in TNF-α-induced inflammatory response in Caco-2 cell through NF-κB and p38MAPK pathways | |
| Shen et al. | Vinegar treatment prevents the development of murine experimental colitis via inhibition of inflammation and apoptosis | |
| US8603978B2 (en) | Use of muramyl dipeptide (MDP) for treating inflammation | |
| Matsuda et al. | α-Galactosylceramide, a ligand of natural killer T cells, inhibits allergic airway inflammation | |
| Zhou et al. | Oroxylin A inhibits colitis by inactivating NLRP3 inflammasome | |
| US20230063416A1 (en) | Polytherapy Modulating Cathelicidin Gene Expression Modulation for The Treatment of Alzheimer's Disease and Other Conditions | |
| Williams et al. | Co‐operative suppression of inflammatory responses in human dendritic cells by plant proanthocyanidins and products from the parasitic nematode Trichuris suis | |
| AU2014249456A1 (en) | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders | |
| Shen et al. | The histone deacetylase inhibitor belinostat ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice by inhibiting TLR2/MyD88 and HDAC3/NF-κB p65-mediated neuroinflammation | |
| Zaringhalam et al. | Serum IL-10 involved in morphine tolerance development during adjuvant-induced arthritis | |
| Jia et al. | Investigation on immunomodulatory activity of calf spleen extractive injection in cyclophosphamide‐induced immunosuppressed mice and underlying mechanisms | |
| Kim et al. | GLM, a novel luteolin derivative, attenuates inflammatory responses in dendritic cells: Therapeutic potential against ulcerative colitis | |
| WO2015178653A1 (ko) | Akkermansia muciniphila 균에서 유래하는 세포밖 소포를 유효성분으로 함유하는 대사질환의 치료 또는 예방용 조성물 | |
| Shiratsuchi et al. | Propofol inhibits pressure-stimulated macrophage phagocytosis via the GABAA receptor and dysregulation of p130cas phosphorylation | |
| TR201922305A2 (tr) | Multi̇pl skleroz (ms) hastaliğinda beta-kazomorfi̇n pepti̇tleri̇ni̇n kullanilmasi | |
| Yang et al. | The emerging spectrum of early life exposure-related inflammation and epigenetic therapy | |
| Jaworek et al. | Effect of endotoxemia in suckling rats on pancreatic integrity and exocrine function in adults: A review report | |
| CN110721308A (zh) | 一种用于治疗骨关节炎的药物复方制剂及其制备方法 | |
| Shen et al. | Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten knockdown attenuates cognitive deficits by inhibiting neuroinflammation in a mouse model of perioperative neurocognitive disorder | |
| Jin et al. | The protective effects of nesfatin‐1 in neurological dysfunction after spinal cord injury by inhibiting neuroinflammation | |
| Lindstrom et al. | P139 OLORINAB, A PERIPHERALLY RESTRICTED, HIGHLY SELECTIVE AGONIST OF THE CANNABINOID RECEPTOR TYPE 2 FOR THE MANAGEMENT OF VISCERAL PAIN IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (IBD)–PRECLINICAL AND EARLY CLINICAL DEVELOPMENT | |
| WO2007010946A1 (ja) | 滑膜細胞増殖抑制剤 | |
| JP2006069995A (ja) | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |