TR201815323T4 - Siklik boronik asit ester türevleri ve bunların terapötik kullanımları. - Google Patents
Siklik boronik asit ester türevleri ve bunların terapötik kullanımları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201815323T4 TR201815323T4 TR2018/15323T TR201815323T TR201815323T4 TR 201815323 T4 TR201815323 T4 TR 201815323T4 TR 2018/15323 T TR2018/15323 T TR 2018/15323T TR 201815323 T TR201815323 T TR 201815323T TR 201815323 T4 TR201815323 T4 TR 201815323T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- group
- compound according
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic boronic acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 147
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 219
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 72
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 claims description 47
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229940096118 ella Drugs 0.000 claims description 32
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 27
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 22
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 22
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 22
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 19
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 17
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 17
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 12
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 12
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 12
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 11
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 11
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 10
- HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N cefazaflur Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 10
- 229950004359 cefazaflur Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N ceftiolene Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C\SC1=NNC(=O)C(=O)N1CC=O WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N 0.000 claims description 8
- 229950008880 ceftiolene Drugs 0.000 claims description 8
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 7
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 7
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 7
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims description 7
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical group O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 6
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 claims description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 6
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 6
- 229940124533 adjunct drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 6
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 claims description 6
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 5
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 claims description 5
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 claims description 5
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 5
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 5
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 5
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 claims description 5
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 claims description 5
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 5
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 5
- 229940095744 benzathine phenoxymethylpenicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 5
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 claims description 5
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 claims description 5
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 5
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 5
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 5
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 5
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 5
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 5
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 5
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 5
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 5
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 5
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 claims description 5
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 5
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 5
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 claims description 5
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 5
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 5
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 5
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 5
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 5
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 5
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 5
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 claims description 5
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 claims description 5
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 5
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 5
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims description 5
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 5
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 5
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 5
- BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N phenoxymethylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N 0.000 claims description 5
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 5
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 5
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 5
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 claims description 5
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 claims description 5
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 claims description 5
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 4
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 claims description 4
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 claims description 4
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 claims description 4
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 claims description 4
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 4
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 4
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 claims description 4
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims description 4
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 claims description 4
- LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N (4s,5r,6s)-3-[7-[1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]imidazo[5,1-b][1,3]thiazol-2-yl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(SC1=2)=CN1C=NC=2C(=O)C1=CC=C[N+](CC(N)=O)=C1 LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N 0.000 claims description 3
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 claims description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 claims description 3
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 claims description 3
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 claims description 3
- 241001454354 Kingella Species 0.000 claims description 3
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 claims description 3
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims description 3
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 claims description 3
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 3
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 claims description 3
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 claims description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 3
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 3
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 claims description 3
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 3
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229940095783 procaine benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 claims description 3
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 claims description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 2
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 claims description 2
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 claims description 2
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 claims description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 claims description 2
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 claims description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 claims description 2
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 claims description 2
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 claims 5
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 claims 3
- LTUWUNMGTLOPNC-RLQAYIIJSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[3-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-4-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCSCC1=CN=CC=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C3=C(SC(N)=N3)Cl)[C@H]2SC1 LTUWUNMGTLOPNC-RLQAYIIJSA-N 0.000 claims 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims 2
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 claims 2
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 claims 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 claims 1
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 claims 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 claims 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims 1
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 claims 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 claims 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 claims 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 claims 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 claims 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 29
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 101100108294 Caenorhabditis elegans aex-5 gene Proteins 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 18
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 101000740458 Enterobacter cloacae Imipenem-hydrolyzing beta-lactamase Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 6
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 6
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N ac1lbdqa Chemical compound [SiH3]N[SiH3] RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 5
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 5
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 101150049515 bla gene Proteins 0.000 description 5
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 5
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 3
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 3
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 2
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-decyl-2-oxo-1,3,6,2$l^{5}-dioxazaphosphocan-6-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCP1(=O)OCCN(CCO)CCO1 KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100523287 Escherichia coli qnrB4 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006219 Matteson homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 101150114167 ampC gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 2
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 2
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 2
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 2
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 description 2
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L disodium;(z)-2,3-diethylbut-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CC\C(C([O-])=O)=C(/CC)C([O-])=O GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 description 2
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 2
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229940030998 streptococcus agalactiae Drugs 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical class CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WAXGMWLDVPQNCA-UMJHXOGRSA-N 2-[(3r)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborepan-7-yl]acetic acid Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CCC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 WAXGMWLDVPQNCA-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WAXXMBOGFVJIHX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutan-2-yl acetate Chemical compound CCC(C)(O)OC(C)=O WAXXMBOGFVJIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFPMSZIDJUPMZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoxaborinane Chemical group OB1CCCCO1 QWFPMSZIDJUPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDVJNCYQFHSPM-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1C2CC1(C)C(O)(C)C(C)(O)C2 WXDVJNCYQFHSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDGJGJBAQDXON-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-4,5-diol Chemical compound C1C2(O)C(C)(C)C1CCC2(O)C XHDGJGJBAQDXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMSUJWRUHPEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-Pentenal Chemical compound C=CCCC=O QUMSUJWRUHPEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010056874 AmpC beta-lactamases Proteins 0.000 description 1
- 101100439665 Arabidopsis thaliana SWI2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100046776 Arabidopsis thaliana TPPB gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- PIGMDKJJXMFPRP-UHFFFAOYSA-N B1CCCCO1 Chemical class B1CCCCO1 PIGMDKJJXMFPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017914 Gastroenteritis salmonella Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000271915 Hydrophis Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000004356 Hysteria Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 241001317588 Selagis Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000025087 Yersinia pseudotuberculosis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045942 acetone sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940052491 bordetella pertussis Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 1
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- LWPLTONTMJTRJL-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)-prop-2-enylborane Chemical compound CC(C)OB(CC=C)OC(C)C LWPLTONTMJTRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011985 first-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091052868 miR-1c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 108010071437 oxacillinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005522 oxopentanoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940027836 primaxin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S(O)(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940076156 streptococcus pyogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNLHDQZDCFJSP-UHFFFAOYSA-N tris(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)borane;hydrate Chemical group O.FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1B(C=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F GVNLHDQZDCFJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Burada antimikrobiyal bileşikler, bileşimler, farmasötik bileşimler, bunların kullanımları ve preparasyonları tarif edilmektedir. Bazı yapılandırmalar, 1 siklik boronik asit ester türevleri ve bunların terapötik maddeler olarak kullanımları ile ilgilidir.
Description
TEKNIK ALAN
Mevcut bulus, antimikrobiyal bilesikler, bilesimler, bunlarin terapötik maddeler
olarak kullanimlari ve preparasyonlari ile ilgilidir. Özellikle, mevcut bulus, siklik
boronik asit ester bilesikleri ile ilgilidir.
ÖNCEKI TEKNIK
Antibiyotikler, son yarim yüzyildir bulasici hastaliklarin tedavisinde etkili araçlar
olmustur. 1980°lerin sonlarina dogru antibiyotik tedavi gelisiminden, gelismis
ülkelerde bakteriyel bulasicilar üzerinden neredeyse tamamen kontrol
saglanmistir. Fakat, antibiyotik kullanim basincina karsilik olarak, çoklu direnç
mekanizmalari yayginlasmistir ve antibakteriyel tedavinin klinik kullanimini
tehdit etmektedir. Antibiyotige dirençli suslardaki artis, ana hastanelerde ve bakim
merkezlerinde özellikle yaygindir. Dirençli suslardaki artisin sonuçlari, daha
yüksek morbidite ve mortaliteyi, daha uzun hastanede yatisi ve tedavi
masraflarindaki bir artisi içermektedir.
Çesitli bakteriler, çesitli ß-laktamlarinin verimliligine karsi duran ß-laktam
deaktive edici enzimleri, baslica ß-laktamazlari degistirmistir. ß-laktamazlari,
amino asit sekanslarina, baslica Ambler siniflari olan A, B, C ve D,lere bagli 4
sinifa gruplanabilmektedir. Siniflar A, C ve Dlde bulunan enzimler, aktif alan ß-
laktamazlarini içermektedir ve daha az siklikla karsilasilan B sinifi enzimleri,
Zn”ye bagimlidir. Bu enzimler, ß-laktarn antibiyotiklerinin kimyasal
degradasyonunu katalize etmektedir, bu da bunlari inaktif hale getirmektedir. Bazi
ß-laktamazlar, çesitli bakteriyel suslar ve türler içerisinde ve arasinda
aktarilabilmektedir. Bakteriyel direncin hizli yayilmasi ve çoklu dirençli suslarin
degisimi, mevcut ß-laktam tedavi tercihlerini siddetli sekilde kisitlamaktadir.
Acinetobacter baumannii gibi D sinifi ß-laktamazi eksprese edici bakteri
suslarinin artisi, ortaya çikan çok ilaca dirençli bir tehdit haline gelmektedir. A.
baumannii suslari, A, C ve D sinifi ß-laktamazlarini eksprese etmektedir. OKSA
ailesi gibi D sinifi ß-laktamazlari, örnegin Merckas Primaxin®,nin aktif
karbapenem bilesenleri olan imipenem gibi karbapenem tipi ß-laktam
antibiyotiklerinin yok edilmesinde özellikle etkilidir (Montefour, K.; ve dig. Crit.
Bu, bakteriyel enfeksiyonlari tedavi etmek ve önlemek üzere bu kategoride
ilaçlarin etkili kullanimina baskilayici bir tehdit olusturmustur. Aslinda, kataloglu
serin bazli ß-laktamlarinin sayisi, 1970°lerde ondan daha azindan 300 varyantin
üzerine patlamistir. Bu sorunlar, sefalosporinlerin bes "jenerasyonunun"
gelisimini tesvik etmistir. Ilk olarak klinik uygulamaya birakildiginda, genis
spektrumlu sefalosporinler, etkili A sinifi ß-laktamazlan (TEM-1 ve SHV-l)
tarafindan hidrolize direnmistir. Fakat, TEM-1 ve SHV-lade tek amino asit
ikamelerinin degisimi ile dirençli suslarm gelisimi, genis spektrumlu ß-laktamaz
(ESBL) fenotipinin olusumuna neden olmustur.
Son zamanlarda, imipenem, biapenem, doripenem, meropenem ve ertapenem
dahil olmak üzere antimikrobiyallerin, ayrica diger ß-laktam antibiyotiklerinin
karbapenem sinifini hidrolize eden yeni ß-laktamazlar degismistir. Bu
karbapenemazlar, moleküler A, B ve D siniflarina aittir. Baskin bir sekilde
Klebsi'ella pneumoni'ae'de, fakat ayrica diger Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aerugi'nosa ve Acinetobacter baumanniflerde KPC-türünde A sinifi
karbapenemazlari. KPC karbapenemazi ilk olarak Kuzey Carolina7da l996sda
açiklanmistir, fakat bundan beridir ABD,de genis oranda yayilmistir. Ana
hastaneler içerisinde yayilmaya dair çesitli raporlarin ve hata morbiditenin
bildirildigi New York Sehri alaninda özellikle problemlidir. Bu enzimler ayrica
son zamanlarda Fransa, Yunanistan, Isveç, Birlesik Krallik°da bildirilmistir ve son
zamanlarda Almanya°da bir salgin bildirilmistir. Karbapenemlerle dirençli
suslarin tedavisi, zayif sonuçlarla iliskilendirilebilmektedir.
Karbapenemlere ß-laktamaz aracili direncin bir diger mekanizmasi, geçirimlilik
kombinasyonunu veya beta-laktamazlarin hiper üretimi ile birlesik akis
mekanizmalarini içermektedir. Bir örnek de, ampC ß-laktamazin hiper üretiminde
birlesik bir porin kaybinin, Pseudomonas aerugi'nosa”da imipeneme dirence
neden olmasidir. AmpC ß-laktamazmin hiper üretimi ile birlikte ekspresyon
boyunca akis poinpasi ayrica meropenem gibi bir karbapeneme dirence neden
olmaktadir.
Serin bazli ß-laktamazlarinin üç ana moleküler sinifi ve her bir sinif, önemli
sayida ß-laktamaz varyantini içerdigi için, bir veya küçük sayida bir ß-laktamazin
inhibisyonunun terapötik deger olmasi muhtemel degildir. Kalan ß-laktamaz
inhibitörleri, en azindan A sinifi karbapenemazlarina karsi, kromozomal ve
plazmid aracili C Sinifi sefaloporinazlara karsi ve birçok D Sinifi oksasilinazlara
karsi büyük oranda etkisizdir. Bu sebepten ötürü, gelismis ß-laktamaz
inhibitörlerine ihtiyaç duyulmaktadir.
laktamazlarin inhibitörleri olarak bunlarin türevlerini tarif etmektedir. Bu referans,
a-aminoboronik asitlerin, serbest boronik asitler olarak veya siklik boronik asit
esterler olarak mevcut olabilmektedir, bu durumda siklik asit boronik esterleri, bir
halka siklik boronik asit estere tekabüle derken, diger halkanin bir fenil halka
oldugu iki 6 üyeli birlikte kaynasik halkadan olusmus bir çekirdek yapisini
içennektedir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, antimikrobiyal maddeler ve bunlarin güçlendiricileri ile ilgilidir.
Bazi yapilandirmalar, bilesikleri, bilesimleri, farmasötik bilesimleri, bunlarin
kullanimlarini ve preparasyonlarini içermektedir. Özellikle, bazi yapilandirmalar,
siklik boronik asit ester türevleri ile ilgilidir.
Mevcut bulus, istemlerin ekteki kümesinin ana istemleri l, 23, 31, 42 ve 54”e göre
belirlenmektedir; belirli yapilandirmalar, istemlerin ekteki kümesinin bagimli
Bazi yapilandirmalar Formül (I)”in yapisina sahip bilesikler veya bunlarin
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermekte olup:
Y C2-4 alkilen veya C2-4 alkenilen baglayicidir;
R1 -Ci-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -NRgRIÜ, -Ci-9alkilR”, -C2-
galkenilR”, -C2.9alkinilR”, -karbosiklil-R”, -CH(OH)Ci-9alkilR9, -
37986.01
CH(OH)C2-9alkenilR9, -CH(OH)C2-9alkinilR9, -CH(OH)karbosiklil-R9,
C(=O)R9, -C(=O)Ci-9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR°, -C(=O)C2-9alkinilR9,
C(=O)C2-9karbosiklil-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -
N(R9)SOzNR9Rl°, -N=CHR9, aril, heter-oaril, karbosiklil, ve heterosiklilden
R6 H,dir;
R7 H”dir;
Rg H”dir;
C2-9alkenilR”, -C2.9alkinilR”, -karbosiklil-R”, aril, heteroaril, karbosiklil,
ve heterosiklilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir;
karbosiklil, ve heterosiklilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir;
her bir Rll aril, heteroaril, karbosiklil, ve heterosiklil`den olusan gruptan
COHNSOzR9”dan olusan gruptan seçilmektedir ve karboksilik asit izoster 5-
7 üyeli karbosikl veya heterosiklden seçilmektedir, burada 5 ila 7 üyeli
karbosikl veya heterosikl asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir:
H03C Hs
*35% w &M w
0 NH mb& o-QO s-go
ve burada 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosiklnün halka yapisinin
herhangi bir atomunun R9 bir veya birden fazla konumda istege bagli olarak
ikamelidir;
R'T H, R”, -C(R'3)2OC(O)Ci-9alkil, -C(R[3)2OC(O)R”,-C (
ve -C(R'3)2OC(O)OR' ' ”den olusan gruptan seçilmektedir;
her bir R13 H ve C i-4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir;
burada her bir Ci-9alkil, C2.9alkenil, ve C2-9alkinil burada halojen, hidroksil,
asiloksi, amino, amido, siyano, nitro, guanidino, amidino, merkapto,
karboksi, sülfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbosiklil,
heterosiklil ile istege bagli olarak bagimsiz bir sekilde ikamelidir;
burada her bir aril, ve heteroaril ise amino, siyano, hidroksil, C1-9alkil,
haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril,
veya heteroaril ile istege bagli olarak bagimsiz bir sekilde ikamelidir;
burada her bir karbosiklil, ve heterosiklil ise halojen, alkoksi, asiloksi,
amino, amido, siyano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil,
benziloksi, aril, heteroaril ile istege bagli olarak bagimsiz bir sekilde
ikamelidir.
Bazi yapilandirmalarda, Formül (I)”in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzu formül (II)'nin yapisina sahip olup:
burada:
kesik ve düz çizgilerle temsil edilen bag tek veya çift bagdan olusam gruptan
seçilmis bir bagi temsil etmektedir ancak burada aranan sart kesikli ve düz
çizgilerin n 1 oldugunda sadece bir çift bag olabilmesidir;
R2 ve R4 H°dir;
R3 ve R5 H olup, burada aranan sart kesikli veya düz çizgilerle temsil edilen
bagin bir çift bag olmasi ve dolayisiyla R3 ve R5”in mevcut olmamasidir; ve
n bagimsiz olarak sifir veya 1 ila 2 arasinda bir tamsayidir.
Bazi yapilandirmalarda, formül (1)*in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzu burada formül (Illa) ve (lllb),nin yapisinda olup:
37986.01
kesik ve düz çizgilerle temsil edilen bag tek veya çift bagdan olusan
gruptan seçilmis bir bagi temsil etmektedir;
her bir R2 ve R4 Hadir;
her bir R3 ve R5 H olup, burada aranan sart kesikli veya düz çizgilerle
temsil edilen bagin bir çift bag olmasi ve dolayisiyla R3 ve R5”in mevcut
olmamasidir.
Bazi yapilandirmalarda, formül (1)”in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzu formül (IVa), (IVb), veya (IVc)°nin yapisina sahiptir:
kesik ve düz çizgilerle temsil edilen bag tek veya çift bagdan olusan gruptan seçilmis
bir bagi temsil etmektedir;
her bir R3 ve R5 H olup, burada aranan sart kesikli veya düz çizgilerle temsil edilen
bagin bir çift bag olmasi ve dolayisiyla karbon atomlarina ekli R3 ve R5”in mevcut
olmamasidir.
Bazi yapilandirmalar, yukarida bahsi geçen herhangi bir bilesigin terapötik olarak etkili bir
miktarini içeren bir farmasötik bilesimi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani
içermektedir.
Bazi yapilandirmalar, bir bakteriyel enfeksiyonun tedavisinde veya önlenmesinde kullanima
yönelik olarak yukarida bahsi geçen herhangi bir bilesigi veya bilesimi içermektedir.
Bazi yapilandirmalar, ihtiyaci olan bir hastaya, yukarida bahsi geçen herhangi bir bilesigin
veya bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir bakteriyel enfeksiyonun tedavi
edilmesine veya önlenmesine yönelik yöntemlerde kullaniin için talep edilen bilesikleri
içermektedir.
Bazi yapilandirmalar, bir bakteriyel enfeksiyonun tedavisine veya Önlenmesine yönelik bir
ilacin preparasyonunda yukarida bahsi geçen herhangi bir bilesigin veya bilesimin kullanimini
içermektedir.
Bazi yapilandirmalar ayrica bir ek ilacin, ayri bir bilesim veya ayni bilesim olarak
uygulanmasini içermektedir.
Bazi yapilandirmalarda, ek ilaç, bir antibakteriyel maddeyi, antifungal maddeyi, bir ativiral
maddeyi, bir anti-inflamatuvar maddeyi veya bir anti-alerjik maddeyi içermektedir.
Bazi yapilandirmalarda, ek ilaç, bir ß-laktam gibi bir antibakteriyel maddeyi içermektedir.
Bazi yapilandirmalarda, ß-laktam sunlari içermektedir: Amoksisilin, Amfisilin, Pivampisilin,
Hetasillin, Bakampisilin, Metamfisilin, Talamfisilin, Episilin, Karbenisilin, Karindasilin,
Ticarcillin, Temosilin, Azlosilin, Piperacillin, Mezlocillin, Mecillinam, Piversilinamin,
Sülbenisilin, Benzilpenisilin (G), Klometosilin, Benzatin benzilpenisilin, Prokain
benzilpenisilin, Azidosilin, Penamesilin, Fenoksimetilpenisilin (V), Propisilin, Benzatin
fenoksimetilpenisilin, Fenetilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksacilin, Oksasilin,
Metisilin, Nafsilin, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem,
Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Sefazolin, Sefasetril, Sefadroksil, Sefaleksin,
Sefaloglisin, Sefalonium, Sefaloridin, Sefazaflur, Sefradin, Sefatrizin, Kefazedon, Sefazaflur,
Sefradine, Sefroksadin, Sefositol, Sefaklor, Sefamandol, Sefminoks, Sefonisid, Sefranit,
Sefotiam, Sefprozil, Sefbuperazon, Sefuroksim, Sefuzonam, Sefoksitin, Sefotetan,
Sefmetazole, Lorakarbef, Sefiksim, Seftazidim, Seftriakson, Sefasen, Sefeyoksim, Sefdinir,
Sefditoren, Seftaksim, Sefmenoksim, Sefodizim, Sefoperazon, Seftaksim, Sefpimizol,
Sefpiramit, Sefpodoksim, Sefisodin, Sefteram, Seftibuten, Seftiolene, Seftizoksim,
Flomoksef, Latamoxef, Sefepim, Sefozopran, Sefim Sefkuinom, Seftobiprol, Seftarolin,
Bazi yapilandirmalarda, ß-laktam, Seftazidim, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenern,
Meropenem veya Panipenemi içermektedir.
Carumonam arasindan seçilmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, ß-laktam Tigemonam bilesimi, oral uygulama için uygundur, X, -
C(R'3)2OC(O)OC1-9alkil ve -C(R”›)2OC(O)OR1 1 ”den olusan bir gruptan seçilmektedir.
Bazi yapilandinnalarda, tedavi edilen veya önlenen enfeksiyon bir bakteri içermekte olup bu
bakteri sunlari içermektedir: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens,
Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcali'genes, Pseudomonas puti'da,
Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderi'a cepaci'a, Aeromonas hidrophz'li'a, Escherichia
COII, Citrobacterfreundi'i, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi', Salmonella paratyphi,
Salmonella enteriti'di's, Shi'gella dysenteri'ae, Shigella flexneri', Shigella sonnei', Enterobacter
cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsi'ella pneumoniae, Klebsi'ella oksitoca, Serrati'a
marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabili's, Proteus
vulgaris, Provi'denci'a al-cali'faci'ens, Providencia rettgeri, Providencia Stuarti'i', Acinetobacter
baumanni'i', Acinetobacter calcoaceticus, Acineto-bacter haemolyticus, Yersinia
enterocolz'ti'ca, Yersinia pesti's, Yersinia pseudomberculosis, Yersinia intermedi'a, Borde-tella
pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluen-zae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyti'cus,
Haemaphilus ducreyi, Pasteurella multoci'da, Pas-teurella haemolyîica, Branhamella
catarrhali's, Helicobacterpi'lori, Campilobacterfetus, Campilobacterjejuni, Campy-lobacter
coli, Borreli'a burgdorferi', Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella
pneumophi'la, Li'steria monocy-togenes, Nezlsseria gonorrhoeae, Neisseri'a meni'ngi'ti'di's,
Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroi'des ffagilis, Bacteroides distasonis,
Bacteroi'des 3452/1 homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides
thetaiotaomicron, Bacteroi'des uniformi's, Bacteroides eggerlhi'i', Bacteroz'des Splanchnicus,
Clostri'dium dgjfîcile, Myco-bacterium tuberculosi's, Mycobacterium avi'um, Mycobacterium
intracellulare, Mycobacteri'um leprae, Corjynebacterium diphtheri'ae, Coiynebacterium
ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyo-genes,
Enterococcus faecali's, Enterococcus faeci'um, Stapi'lococcus aureus, Stapi'lococcus
epidermi'di's, Stapi'lo-coccus sapi'ophyti'cus, Stapilococcus i'ntermedi'us, Stapilococcus hyi'cus
subsp. hyz'cus, Stapilococcus haemolyti-cus, Stapilococcus homz'ni's, veya Stapz'lococcus
saccharolyticus.
Bazi yapilandirmalarda, tedavi edilen veya önlenen enfeksiyon bir bakteri içennekte olup bu
bakteri sunlari içermektedir: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens,
Stenotrophomonas maltophi'lia, Escherichia coli', Citrobacter .ffeundiig Salmonella
typhimurium, Salmonella lyphi, Salmonella paratyphi', Salmonella enteri'ti'di's, Shigella
dysenteriae, Shigella flexneri', Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enlerobacter
aerogenes, Klebsiella pneumorziae, Klebsiella oksitoca, Serratia marcescens, Acinetobacter
calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersim'a enterocolitica, Yersinia pestis, Yersi'm'a
pseudotuberculosis, Yersinia intermedi'a, Haemophilus influenza& Haemophilus
parainfiuenzae, Haemophilus haemo-lyti'cus, Haemophilus pamhaemobiti'cus, Heli'cobacter
pilori, Campilobacter f etus, Campilobacter jejuni, Campilobacter coli, Vibrio choleme,
Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria
gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fiagi'li's, Bacteroides vulgatus,
Bacteroi'des ovalus, Bacteroi'des thelaio-taomi'cron, Bacteroi'des um'fbrmi's, Bacleroides
eggerthii, veya Bacteroi'des splanchm'cus.
Bazi yapilandirmalar, kati formda yukarida bahsi geçen herhangi bir bilesigi ve kati formda
bir antibakteriyel maddeyi içeren steril bir kabi içermektedir. Bazi yapilandirmalarda,
antimikrobiyal madde, yukarida açiklanan ek ilaçlardan birisidir. Bazi yapilandirmalar,
uygulama için farmasötik bir bilesimin preparasyonuna yönelik, farmasötik olarak kabul
edilebilir bir seyreltici kullanilarak steril kabin içeriklerinin yeniden olusturulmasini içeren bir
yöntemi içermektedir. Bazi yapilandirmalarda, yeniden olusturulan çözelti, bir hastaya
intravenöz olarak uygulanmaktadir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
SEKIL 1, Sprague Dawley siçanlarinin uygulanmasindan sonraki bir süre islevi olarak bir
siklik boronik asit ester türevinin plazma konsantrasyon profilini gösteren bir grafiktir.
SEKIL 2, Sprague Dawley siçanlarinin uygulanmasindan sonraki bir süre islevi olarak
Sekil 1'in siklik boronik asit esterin bir ön ilacinin plazma konsantrasyon profilini
gösteren bir grafiktir.
SEKIL 3, bir siklik boronik asit ester türevinin bir kristalin formunun bir X-isini toz
kirinimidir.
SEKIL 4, Sekil 35ün kristalin formu için diferansiyel tarama kalorimetri ve
termografimetrik sonuçlarin bir taslagini gösteren bir gratiktir.
KAPSAMLI AÇIKLAMA
Mevcut bulus, antimikrobiyal maddeler ve bunlarin güçlendiricileri ile ilgilidir. Bazi
yapilandirmalar, bilesikleri, bilesimleri, farmasötik bilesimleri, bunlarin kullaniinlarini ve
preparasyon yöntemlerini içermektedir. Özellikle, mevcut bulus, siklik boronik asit ester
türevleri ile ilgilidir. Bazi yapilandirrnalarda, siklik boronik asit ester türevleri, yukarida
açiklanan I, II, llla, Illb, lVa, lVb veya IVC formülünün yapisina sahiptir.
Formül (II)°nin bilesiginin bazi yapilandirmalari, formül (IIa),da gösterilen tanimlanmis 3,6-
sis-stereokimyaya sahiptir:
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu.
Formül (H),nin bilesiginin bazi yapilandirmalari, formül (IIbYde gösterilen tanimlanmis 3,6-
trans-stereokimyaya sahiptir:
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu.
Formül (IIYnin bilesiginin bir yapilandirmasinda:
C(=O)R9, -C(=O)Ci.9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR9, -C(=O)Cz-galkinilR9, -
ikamesiz aril, ikameli veya ikamesiz heteroaril, ikameli veya ikamesiz karbosiklil, ve
ikameli veya ikamesiz heterosikliladen olusan gruptan seçilmektedir;
R6, R7 ve R8 burada yukarida açiklandigi gibidir;
37986.0 1
her bir R9 H, -Cisalkil, C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -C i-9alkilR”, -C2-9alkenilR”, -C2-
galkinilR”, ikameli veya ikamesiz aril, ikameli veya ikamesiz heteroaril, ikameli
veya ikamesiz -(CH2)0-3karbosiklil, ve ikameli veya ikamesiz heterosiklil'den olusan
gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir;
her bir R'O H, -Ci-9alkil, -ORQ, -CH(=NH), ikameli veya ikamesiz aril, ikameli veya
ikamesiz heteroaril, ikameli veya ikamesiz karbosiklil, ve ikameli veya ikamesiz
heterosikliFden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir; ve
CON(R9)OH, -SOsH,-SOzN(R9)OH, -CONHNHSOzRg, -COHNSOzR9,den olusan
gruptan seçilmektedir, ve karboksilik asit izoster 5-7 üyeli karbosikl veya
heterosiklden seçilmektedir, burada 5-7 üyeli karbosikl veya heterosikl
asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir:
ve burada 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosiklnün halka yapisinin herhangi bir
atomu istege bagli olarak R9 ile bir veya birden fazla konumda istege bagli olarak
ikamelidir.
Formül (II), (1151) ve (Hb) bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, n 1°dir.
Formül (II), (Ha) ve (Hb) bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, n sifirdir.
Formül (11), (lla) ve (Ilb) bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, n 2,dir.
37986.0 1
Formül (Illa) ve (lllb)9nin bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari
bazi yapilandirmalari formül (1110) ve (IIIDYde gösterilen 3,7-sis-stere0kimyaya sahiptir:
Formül (IIIa) veya (IIIb)'nin bilesiginin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu bazi
yapilandirmalari, formül (IIIe) ve (IIIf)”de gösterilen tanimlanmis 3,7-trans-stereokimyaya
sahiptir:
Formül (lVa, lVb, veya IVc),nin bilesiginin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu
bazi yapilandirmalari, formül (IVd, lVe, ve IVÜ”de gösterilen tanimlanmis 3,7-trans-
stereokimyaya sahiptir:
R6 X R6 X
Formül (IVa, IVb, veya IVC),nin bilesiginin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu
bazi yapilandirmalari, formül (IVd, lVe, ve IVf),de gösterilen tanimlanmis 3,8-trans-
stereokimyaya sahiptir:
Formüller ll, lla, Illa, lllb, HIC, IVa, lVb, ch, lVd, [Ve, lVf, IVg, IVh, ve IVi3nin
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, her bir R2, R3, R4, ve R5 hidrojeifdir.
Formüller ll, lla, llla, Illb, llIc, lVa, lVb, IVC, IVd, lVe, IVf, lVg, IVh, ve lVi°nin bazi
yapilandirmalarinda, kesikli çizgi ve düz çizgi ile temsil edilen bag tek bir bagdir. Diger
yapilandirmalarda, kesikli ve düz çizgi ile temsil edilen bag bir çift bagdir.
Formüller I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, ve IVi
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Ri -NHC(=O)C1.9alkilR”'dir Bu tür
yapilandirmalarda, Rii ikameli veya ikamesiz aril veya ikameli veya ikamesiz heteroarilldir.
Bu tür yapilandirmalarda, R” tien-2-il3dir.
Formüller l, 11, lla, llla, lllb, lllc, IVa, lVb, ch, lVd, [Ve, lVf, lVg, th, ve IVI
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Rl -NHC(:O)C(:NOR9)R9, olup, burada R9, Ci-9alkil,
ikameli veya ikamesiz aril, ikameli veya ikamesiz heteroaril, ikameli veya ikamesiz
karbosiklil ve ikameli veya ikamesiz heterosiklillden olusan gruptan seçilmektedir.
Formüller I, II, Ila, lHa, IIIb, HIC, lVa, IVb, IVO, IVd, IVe, IVf, IVg, th, ve IVI
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, R' -NHC(=O)C1-9alkilR"”dir. Bu tür bazi
yapilandirmalarda, RIl ikameli veya ikamesiz aril, ikameli veya ikamesiz heteroaril, ikameli
veya ikamesiz karbosiklil, veya ikameli veya ikamesiz heterosiklil°dir.
Formüller I, II, IIa, lIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, ve IVi
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, R' -NHC(:O)R9! olup, burada R9, ikameli veya
ikamesiz aril, ikameli veya ikamesiz heteroaril, ikameli veya ikamesiz karbosiklil, veya
ikameli veya ikamesiz heterosiklilsdir.
Formüller I, II, 1121, IHa, IIIb, HIC, IVa, IVb, IVO, IVd, IVe, IVf, IVg, th, ve IVI
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Ri -NR9R]°,dur.
Formüller I, II, Ha, IHa, IIIb, Inc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, ve IVi
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarmda, Rl -Ci.9all
Formüller l, ll, lla, llla, lllb, lllc, IVa, [Vb, ch, lVd, [Ve, IVf, lVg, th, ve lVi
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Rl -CH(OH)C1-9alkilR9”dur.
Formüller I, II, lla, llla, lllb, lllc, lVa, lVb, ch, IVd, [Ve, IVf, lVg, th, ve IVI
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Rl -C(:O)Ci-9alkil Rgldur.
Formüller I, II, Ila, lIIa, IIIb, Illc, lVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, ve IVI
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, R] -C(=O)NR9R'O”dur.
Formüller I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIlc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, ve IVi
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Rl -N(R9)C(=O)NR°Rl°”dur.
Formüller 1, Il, Ha, Illa, lllb, lllC, lVa, lVb, lVC, lVd, lVe, lVf, lVg, th, ve lVI
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Rl -N(R9)C(=O)OR9°dur.
Formüller 1, Il, lla, llla, lllb, lllC, lVa, [Vb, [VC, lVd, [Ve, lVf, lVg, th,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, R1 -N(R9)C(=O)C1-4alkin(R9)C(=O)R9,dur.
Formüller I, II, 1121, IIla, IIIb, HIC, IVa, IVb, IVO, IVd, IVe, lVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Ri -N(R9)C(=NR'°)R°,dur.
Formüller I, II, Ha, IIIa, IIIb, Inc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Rl -C(=NR10)NR9R10'dur.
Formüller I, II, lla, llla, lllb, lllc, IVa, lVb, ch, lVd, [Ve, lVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarmda, Rl -N=C(R9)NR9R'°,dur.
Formüller I, II, lla, llla, lllb, HIC, lVa, lVb, IVC, IVd, [Ve, lVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, R' -N(R°)SOzR9,dur.
Formüller I, II, IIa, IIIa, Mb, 1110, lVa, IVba IVC, IVd, IVe, IVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, Ri -N(R9)SOZNR9R'0,dur.
Formüller I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, X -C02H”dir.
Formüller I, II, Ha, IIIa, IIIb, IlIc, IVa, IVb, IVC, IVd, [Ve, IVf,
bilesiklerinin bazi yapilandirmalarinda, X bir karboksilik asit izosterdir.
Bazi yapilandirmalar arasinda asagidaki gruptan seçilmis bir bilesik veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzu yer almaktadir:
Tanimlar
Terimler ve ikameler, aksi belirtilmedikçe siradan anlamlariyla verilmektedir ve aksi
belirtilmedikçe, dahil edildiginde ve tanimlarini koruduklarinda ve aksi belirtilmedikçe tek
basina veya bir diger grubun parçasi olarak tanimlarini koruduklarmda belirlenebilmektedir.
37986.0 1
Burada kullanildigi üzere, “alkil”, metil, izopropil, izobütil, sek-bütil ve pentildir gibi sadece
karbonu ve hidrojeni içeren bir dallanmis veya düz Zincirli doymus kimyasal grup anlamina
gelmektedir. Çesitli yapilandirmalarda, alkil gruplar ikame edilmeyebilmektedir veya
halojen, hidroksil, ikame edilmis hidroksil, asiloksi, amino, ikame edilmis amino, amido,
siyano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, ikameli merkapto, karboksi, sülfoniloksi,
karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbosiklil, heterosiklil veya koruyucu bir grupla uygun
bir sekilde bloke edilebilen diger islevsellik gibi bir veya birden fazla ikame ile ikame
edilebilmektedir. Tipik olarak, alkil gruplar, 1 ila 20 karbon atomu, 1 ila 9 karbon atomu,
tercihen 1 ila 6 karbon atomu ve daha da tercihen 1 ila 5 karbon atoinu içerecektir.
Burada kullanildigi üzere, “alkenil” terimi, sadece karbonu ve hidrojeni içeren ve l-propenil,
2-propenil, 2-metil-l-propenil, l-bütenil, 2-bütenil ve benzerleri gibi en az bir karbon-karbon
çift bagi içeren bir düz veya dallanmis Zincirli kimyasal grup anlamina gelmektedir. Çesitli
yapilandirmalarda, alkenil gruplar ikame edilmeyebilmektedir veya halojen, hidroksil, ikame
edilmis hidroksil, asiloksi, amino, ikame edilmis amino, amido, siyano, nitro, guanidino,
amidino, merkapto, ikameli merkapto, karboksi, sülfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril,
heteroaril, karbosiklil, heterosiklil veya koruyucu bir grupla uygun bir sekilde bloke edilebilen
diger islevsellik gibi bir veya birden fazla ikame ile ikame edilebilmektedir. Tipik olarak,
alkenil gruplar, 2 ila 20 karbon atomu, 2 ila 9 karbon atomu, tercihen 2 ila 6 karbon atomu ve
daha çok tercih edilecek sekilde 2 ila 5 karbon atomu içerecektir.
Burada kullanildigi üzere, “alkinil” terimi, sadece karbonu ve hidrojeni içeren ve l-propinil,
l-bütinil, 2-bütinil ve benzerleri gibi en az bir karbon-karbon üçlü bagi içeren bir düz veya
dallaninis Zincirli kimyasal grup anlamina gelmektedir. Çesitli yapilandirmalarda, alkiniller
gruplar ikame edilmeyebilmektedir veya halojen, hidroksil, ikame edilmis hidroksil, asiloksi,
amino, ikame edilmis amino, amido, siyano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, ikameli
merkapto, karboksi, Sülfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbosiklil, heterosiklil
veya koruyucu bir grupla uygun bir sekilde bloke edilebilen diger islevsellik gibi bir veya
birden fazla ikame ile ikame edilebilmektedir. Tipik olarak, alkinil gruplar, 2 ila 20 karbon
atomu, 2 ila 9 karbon atomu, tercihen 2 ila 6 karbon atomu ve daha çok tercih edilecek sekilde
2 ila 5 karbon atomu içerecektir.
Burada kullanildigi üzere, “karbosiklil”, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil ve
sikloheksenil gibi halka sisteminin omurgasinda sadece karbon atomlari içeren, aromatik
olmayan bir siklik halka sistemi anlamina gelmektedir. Karbosikliller, çoklu kaynasik
halkalari içerebilmektedir. Karbosikliller, halka sisteminde en az bir halkanin aromatik
olmamasi kosuluyla herhangi bir doymusluk derecesine sahip olabilmektedir. Çesitli
yapilandirmalarda, karbosiklil gruplar ikame edilmeyebilmektedir veya halojen, asiloksi,
amino, amido, siyano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril,
heteroaril veya koruyucu bir grupla uygun bir sekilde bloke edilebilen diger islevsellik gibi bir
veya birden fazla ikame ile ikame edilebilmektedir. Tipik olarak, karbosiklil gruplar, 3 ila 10
karbon atomu, tercihen 3 ila 6 karbon atomu içerecektir.
Burada kullanildigi üzere, “sikloalkil” terimi, tamamen doymus bir karbosiklik halka sistemi
anlamina gelmektedir. Örnekler, siklopropil, siklobütil, siklopentil ve sikloheksili
içermektedir.
Burada kullanildigi üzere, “sikloalkenil” terimi, en az bir çift baga sahip olan bir karbosiklil
halka sistemi anlainina gelmektedir. Bir örnek, siklojeksenildir.
Burada kullanildigi üzere, “alt alkil” bir alkilin alt kümesi anlamina gelmektedir ve bu
sekilde, lineer veya dallanmis bir hidrokarbon ikamedir. Tercih edilen alt alkiller, 1 ila
yaklasik 4 karbondur ve dallanmis veya lineer olabilmektedir. Alt alkilin örnekleri, bütil,
propil, izopropil, etil ve metili içermektedir. Benzer bir sekilde, “alt” terminolojisinin
kullanildigi radikaller, tercihen radikalin alkil bölüinünde I ila yaklasik 4 karbon içeren
radikalleri ifade etmektedir.
Burada kullanildigi üzere, “aril” terimi, halka omurgasinda mevcut tek karbon atomlari içeren
bir tek halkali (örn. fenil) veya çoklu yogunlasmis halkalara (öm. naftil veya antril) sahip bir
aromatik radikal anlamina gelmektedir. Çesitli yapilandirmalarda, aril gruplar ikame
edilmeyebilmektedir veya amino, siyano, hidroksil, düsük alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo,
merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ve diger ikameler gibi bir veya birden
fazla ikame ile ikame edilebilmektedir. Bazi yapilandirmalar, örnegin amino, siyano,
hidroksil, düsük alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto gibi bir veya birden fazla ikame
ve diger ikameler ile ikame edilebilen bir alkoksi grup ile ikameyi içermektedir. Tercih edilen
bir aril, fenildir.
Burada kullanildigi üzere, “heteroaril” terimi, halka omurgasinda bir veya birden fazla
heteroatoma (örn. N, 0 veya S) sahip olan bir aromatik radikal anlamina gelmektedir ve tek
bir halkayi (örn. piridin) veya çoklu yogunlasmis halkalari (örn. kuinolin) içerebilmektedir.
Çesitli yapilandirmalarda, heteroaril gruplar ikame edilmeyebilmektedir veya amino, siyano,
hidroksil, düsük alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi,
aril, heteroaril ve diger ikameler gibi bir veya birden fazla ikame ile ikame edilebilmektedir.
Heteroarilin örnekleri, tiyenil, piridil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil,
tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil,
tiazolil, kinolinil, kinazolinil ve digerlerini içermektedir.
Bu tanimlarda, aril ve heteroaril halkalardaki ikainenin, belirli yapilandirmalarin kapsami
içerisinde kalmasi tasarlanmaktadir. Ikamelerin olustugu yerde, radikal, doymus aril veya
doymus heteroaril olarak adlandirilmaktadir. Tercihen aril halkada, bir ila üç ve daha çok
tercih edilecek sekilde bir veya iki ikame gerçeklesmektedir. Birçok ikame kullanisli olmasina
ragmen, tercih edilen ikameler, alkil, sikloalkil, hidroksi, alkoksi, siyano, halo, haloalkil,
merkapto ve benzeri gibi aril bilesiklerde yaygin olarak bulunanlari içermektedir.
Burada kullanildigi üzere, “amid” veya “amido” terimi, RNRSCO- (R = alkil,
alkaminokarbonil- durumunda) ve RCONRC (R = alkil, alkil karbonilamino- durumunda)
içermektedir. “Amid” veya “amido” terimi, bir H-CON-, alkil-CON-, karbosiklil-CON-, aril-
CON-, heteroaril-CON- veya heterosiklil-CON- grubu içermektedir, burada alkil, karbosiklil,
aril veya heterosiklil grup açiklanmaktadir.
Burada kullanildigi üzere, “ester” terimi, ROCO- (R = alkil, alkoksikarbonil- durumunda) ve
RCOO-(R : alkil, alkilkarboniloksi- durumunda) içermektedir.
Burada kullanildigi üzere, “asil” terimi, bir H-CO-, alkil-CO-, karbosiklil-CO-, aril-CO-,
heteroaril-CO- veya heterosiklil-CO- grubu içermektedir, burada alkil, karbosiklil, aril veya
heterosiklil grup açiklanmaktadir. Tercih edilen asiller, bir alt alkili içermektedir. Örnek teskil
eden alkil asil, formil, asetil, propanoil, 2-metilpr0panoil, t-bütilaetil, butanoil ve palmitoil
içennektedir.
Burada kullanildigi üzere, “halo veya halid” terimi, kloro, bromo, floro veya iyodo atom
radikalidir. Kloro ve tloro, tercih edilen halidlerdir. “Halo” terimi ayrica, bazen “halojen”
veya “halid” olarak ifade edilen terimleri de kapsamaktadir.
Burada kullanildigi üzere, “heterosiklil” terimi, halka sistemi omurgasinda en az bir
heteroatomu içeren bir aromatik olmayan siklik halka sistemi anlamina gelmektedir.
Heterosikliller, çoklu kaynasik halkalari içerebilmektedir. Heterosikliller, halka sisteminde en
az bir halkanin aromatik olmamasi kosuluyla herhangi bir doymusluk derecesine sahip
olabilmektedir. Heteroatomlar, halka sisteminde bir aromatik olmayan veya aromatik halkada
mevcut olabilmektedir. Çesitli yapilandirmalarda, heterosikliller, halojen, alkoksi, asiloksi,
amino, amido, siyano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril,
heteroaril ve diger ikameler gibi bir veya birden fazla ikame ile ikame edilebilmekte veya
ikame edilmeyebilinektedir ve herhangi bir mevcut valans, tercihen herhangi bir mevcut
karbon veya nitrojen vasitasiyla diger gruplara birlestirilmektedir. Tercih edilen heterosikler,
ila 7 üyeden olusmaktadir. Alti üyeli monosiklik heterosiklerde, heteroatomlar, 0, N veya S
arasindan bir ila üçünden seçilinektedir ve heterosikl bes üyeli oldugunda, tercihen 0, N veya
S arasindan seçilen bir veya iki heteroatoma sahiptir. Heterosiklilin örnekleri, pirolidinil,
piperidinil, azepanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksepanil, tetrahidrotiyofenil,
tetrahidrotiyopiranil, tiepanil, indolinil ve dihidrobenzofuranili içermektedir.
Burada kullanildigi üzere, “ikame edilmis amino” terimi, bir veya iki alkil, sikloalkil, aril,
heteroaril veya heterosiklil grubu ile ikame edilen bir amino radikal anlamina gelmektedir,
burada alkil, aril, heteroaril, sikloalkil veya heterosiklil, yukarida kullanildigi gibidir.
Burada kullanildigi üzere, “ikame edilmis hidroksil” terimi, R'nin, bir alkil, aril, heteroaril,
sikloalkil veya bir heterosiklil grubu oldugu bir RO- grubu anlamina gelmektedir, burada
alkil, sikloalkil, aril, heteroaril veya heterosiklil, yukarida belirlendigi gibidir.
Burada kullanildigi üzere, “ikame edilmis tiyol” terimi, Rsnin, bir alkil, bir aril, heteroaril,
sikloalkil veya bir heterosiklil grubu oldugu bir RS- grubu anlamina gelmektedir, burada alkil,
sikloalkil, aril, heteroaril veya heterosiklil, yukarida belirlendigi gibidir.
Burada kullanildigi üzere, “sülfonil” terimi, bir alki1802, arilSOz, heteroarilSOz,
karbosikli1802 veya heterosiklil-802 grup anlamina gelmektedir, burada alkil, karboksiklil,
aril, heteroaril veya heterosiklil, yukarida belirlendigi gibidir.
Burada kullanildigi üzere, “sülfamido” terimi, bir alkil-N-S(O)2N-, aril-NS(O)2N-, heteroaril-
NS(O)2N-, karbosiklil-NS(O)2N veya heterosiklil-NS(O)2N-grubu anlamina gelmektedir,
burada alkil, karbosiklil, aril, heteroaril veya heterosiklil grubu, burada açiklandigi gibidir.
Burada kullanildigi üzere, “sülfanamido” terimi, bir alkil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-
S(O)2N-, karbosiklil-S(O)2N- veya heterosiklil-S(O)2N- grubu anlamina gelmektedir, burada
alkil, karbosiklil, aril veya heterosiklil grup açiklanmaktadir.
Burada kullanildigi üzere, “üreido” terimi, bir alkil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON- ,
karbosiklil-NCON-, heterosiklil-NCON- grubu veya heterosiklil-CON- grubu anlamina
gelmektedir, burada heterosiklil grup, bir halka nitroj eni ile birlestirilmektedir ve burada alkil,
karbosiklil, aril, heteroaril veya heterosiklil grubu açiklanmaktadir.
Burada kullanildigi üzere, “guanidino” terimi, bir alkil-NC(=NR”)N-, aril-NC(=NR')N-,
heteroaril-NC(=NR°)N-, karbosiklil-NC(=NR°)N- veya heterosiklil-NC(=NR°)N- grubu
anlamina gelmektedir, burada R”, bir H, ikame edilmis veya ikame edilmemis hidroksil, CN,
alkil, aril, heteroaril veya bir heterosiklil grubudur, burada alkil, karbosiklil, aril, heteroaril
veya heterosiklil grubu açiklanmaktadir.
Burada kullanildigi üzere, bir ikame edilmis grup, bir diger atom veya grup için bir veya
birden fazla hidrojen atomun bir degisiminin mevcut oldugu ikame edilmemis ana gruptan
türetilmektedir. Ikame edildiginde, ikame gruplari, CI'C6 alkil, Ci-Ca alkenil, Ci-C6 alkinil,
C3-C7 karbosikl (istege bagli olarak halo, alkil, alkoksi, karboksil, haloalkil, CN, -SOZ-alkil, -
CF3 ve -OCF3 ile ikame edilmis), Ci-C6 heteroalkil, 5 ila 7 üyeli heterosiklil (örn.
tetrahidrofuril) (istege bagli olarak halo, alkil, alkoksi, karboksil, CN, -SOZ-alkyl, -CF 3 ve -
OCF3 ile ikame edilmis), aril (istege bagli olarak Ci-C6 alkil, arilalkil, alkoksi, karboksil, CN,
-SOZ-alkil, -CF3 ve -OCF3 ile ikame edilmis halo, alkil, aril ile ikame edilmis), arilalkil
(istege bagli olarak halo, alkil, alkoksi, aril, karboksil, CN, -SOZ-alkil, -CF3 ve -OCF3 ile
ikame edilmis), heteroaril (istege bagli olarak halo, alkil, alkoksi, aril, aralkil, karboksil, CN,
-SOZ-alkil, -CF3 ve -OCF3), heteroarilalkil (istege bagli olarak halo, alkil, alkoksi, aril,
karboksil, CN, -SOz-alkil, -CF3 ve -OCF3 ile ikame edilmis), halo (örn. kloro, bromo, iyodo
ve floro), siyano, hidroksi, Ci-C6 alkoksi, Ci-C6 alkoksialkil (bir baska ifadeyle, eter),
ariloksi, sülfhidril (merkapto), halo (CI-C6) alkil (örn., -CF3), Ci-C6 alkiltiyo, ariltiyo, amino
(-NH2), mono- ve di- (C i-Ca) alkil amino, dördüncül amonyum tuzlari, amino (C i-Cg) alkoksi
(örn., -O(CH2)4NH2), amino (Ci-C6) alkoksialkil (örn. -CH20(CH2)2NH2), hidroksi (Ci-Cs)
alkilamino, amino (Cl-C6) alkiltiyo (ör., -S (CH2)2NH2), siyanoamino, nitro, karbainil, okso
(= 0), karboksi, glikolil, glisil, hidrazino, guanidinil, sülfamil, sülfonil, sülfinil, tiokarbonil,
tiokarboksi, C-amid, N-amid, N-karbamat, O-karbamat ve üre arasindan bireysel olarak ve
bagimsiz bir sekilde seçilen bir veya birden fazla ikame ile ikame edilmektedir. Bir grup,
ikame edilebilmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, ikame edilmis gruplar, Ci-C6 alkil, C3-C7 karboksikl, ainino (-NH2),
amin0(Ci-C6)alkoksi, carboksil, okso (:0), Ci-Cr› alkiltiyo, amin0(Ci-C6)alki1tiy0, guanidinil,
aril, 5 ila 7 üyeli heterosiklil, heteroarilalkil, hidroksi, halo, amino(Ci-C6)alk0ksi, ve
amino(Ci-C6)alkoksialkil arasindan bireysel olarak ve bagimsiz bir sekilde seçilen bir veya
birden fazla ikame ile ikame edilmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, ikame edilmis gruplar, Ci-Ce, amino (-NHZ), amino(Ci-C6)alkoksi,
karboksil, okso (:0), Ci-C6 alkiltiyo, amin0(Ci-C6)alkiltiy0, guanidinil, hidroksi, halo,
amino(C1-C6)alk0ksi ve amin0(C1-C(,)alk0ksialkil arasindan bireysel olarak ve bagimsiz bir
sekilde seçilen bir veya birden fazla ikame ile ikame edilmektedir.
Bazi yapilandirrnalarda, ikame edilmis gruplar, Ci-C6 alkil, amino (-NHZ), karboksil, okso (=
0), guanidinil, hidroksi ve halo arasindan bireysel olarak ve bagimsiz bir sekilde seçilen bir
veya birden fazla ikame ile ikame edilmektedir.
Bazi radikal adlandirma kurallarinin, içerige bagli olarak bir mono-radikal veya bir di-radikali
içerebilmektedir. Örnegin, bir ikamenin, molekülün geri kalanina iki birlesim noktasini
gerektirdigi yerde, ikamenin bir di-radikal oldugu anlasilmaktadir. Örnegin, iki birlesim
noktasini gerektiren alkil olarak tanimlanan bir ikame, -CH2-,-CH2CH2-, -CHzCH(CH3)CH2-
ve benzeri gibi di-radikalleri içermektedir. Diger radikal adlandinna kurallari net bir sekilde
radikalin, bir di-radikal oldugunu göstermektedir. Örnegin, burada kullanildigi üzere,
bütilen ve pentilen gibi, iki birlesim noktasi vasitasiyla molekülün geri kalanina birlestirilen,
bir dallanmis veya düz Zincirli doymus di-radikal kimyasal grup anlamina gelmektedir.
Burada kullanildigi üzere, “alkenilen” terimi, sadece karbon ve hidrojeni içeren ve 1-
propenilen, 2-pr0penilen, 2-metil-1-pr0penilen, l-bütenilen ve 2-bütenilen gibi, iki birlesim
noktasi vasitasiyla molekülün geri kalanina birlestirilen en az bir karbon-karbon çift bagi
içeren bir düz veya dallanmis zincirli di-radikal kimyasal grup anlamina gelmektedir.
Burada kullanildigi üzere, bir kimyasal grubun “izosterleri”, ayni veya benzer özellikleri
sergileyen diger kimyasal gruplardir. Örnegin, tetrazol, oldukça farkli moleküler formüllere
sahip olmalarina ragmen karboksilik asit özelliklerini taklit etmesinden dolayi karboksilik
asidin bir izosteridir. Asagidaki yapilar, tasarlanan karboksilik ve heterosiklik izosterleridir.
Söz konusu halka yapisinin atomlari istege bagli olarak yukarida belirlendigi gibi R9 ile bir
veya birden fazla konumda ikame edilebilmektedir.
NH O-N S-N HDI-'Q
014 H\
Kimyasal ikameler, bir karboksilik izostere eklendiginde, bilesigin, bir karboksilik izosterin
özelliklerini korumasi tasarlanmaktadir. Bir karboksilik izoster istege bagli olarak yukarida
belirlenen R9°dan seçilen bir veya birden fazla parça ile ikame edildiginde, ikamenin ve ikame
konumunun, bilesigin karboksilik asit izosterik özelliklerini elimine etmedigi sekilde
seçilmesi tasarlanmaktadir. Benzer bir sekilde, bu tarz ikamelerin, bilesigin karboksilik asit
izosterik özelliklerini yok etmesi halinde, bir karboksilik veya heterosiklik karboksilik asit
isteri üzerine bir veya birden fazla R9 ikamesinin yerlestirilmesinin, bilesigin karboksilik asit
izosterik özelliklerini sürdüren veya bu özelliklere integral olan bir veya birden fazla atoinda
bir ikame degildir.
Teknikte uzman bir kisi, burada açiklanan bazi yapilarin, kinetik oldugunda bile diger
kimyasal yapilar ile uygun bir sekilde temsil edilebilen bilesiklerin rezonans formlari veya
totoinerleri olabilmektedir; teknikte uzman kisi, bu yapilarin sadece bu tarz bilesiklerin bir
numunesinin oldukça küçük bir bölümü oldugunu anlamaktadir. Bu tarz rezonans formlar
veya totomerler burada temsil edilmemesine ragmen, bu tarz bilesikler, gösterilen yapilarin
kapsami içerisinde görülmektedir.
Bazi yapilandirmalarda, boron esterlerin basit degisiminden dolayi, burada açiklanan
bilesikler, alternatif formlara dönüsebilmekte veya alternatif formlarla dengeli bir sekilde
mevcut olabilmektedir. Dolayisiyla, bazi yapilandirmalarda, burada açiklanan bilesikler, bu
formlardan bir veya birden fazlasi ile kombinasyon halinde mevcut olabilmektedir. Örnegin
bilesik (5), bir veya birden fazla açik Zincirli form (Sa), dimerik form (Sb), siklik dimerik
forin (Se), trimerik form (5d), siklik triinerik form (Se) ve benzeri ile kombinasyon halinde
mevcut olabilmektedir.
Burada saglanan bilesikler, çesitli stereokimyasal formu kapsayabilmektedir. Bilesikler
ayrica diastereomerleri, ayrica optik izomerleri, örnegin rasemik karisimlar dahil
enantiyomerlerin, ayrica belirli bilesiklerde yapisal asimetrinin bir sonucu olarak ortaya çikan
bireysel enantiyomerlerin ve diastereomerlerin karisimlarini kapsamaktadir. Bireysel
izomerlerin ayrilmasi veya bireysel izomerlerin seçici sentezi, teknikte hekimler tarafindan iyi
37986.0 1
bilinen çesitli yöntemlerin uygulanmasi ile tamamlanmaktadir.
veya bunlarin bir kombinasyonunu içermektedir. Kisitlayici olmayacak sekilde protein,
polipeptid, peptit veya mimetik, küçük organik molekül, polisakkarit, polinükleotit ve
benzerlerini içermektedir. Dogal bir ürün, sentetik bir bilesik veya kimyasal bir bilesik veya
iki veya ikiden fazla maddenin bir kombinasyonu olabilmektedir. Aksi belirtilmedikçe,
ikame ile referans molekülünün spesifik bir ikamesi degistirilerek hedeflenmis bir kontrollü
bir sekilde modifiye edilen bir molekülü ifade edecek sekilde kullanilmaktadir. Referans
molekülüne kiyasla, bir analogun, teknikte uzman bir kisi tarafindan, ayni, benzer veya
gelismis fayda sergilemesi beklenecektir. Gelismis özelliklere (örnegin bir hedef molekülün
daha yüksek baglama affinitesi) sahip olan bilinen varyantlari tanimlamak üzere analoglarin
sentezi ve görüntülenmesi, farmasötik kimyada iyi bilinen bir yaklasimdir.
insanlar, sigirlar, atlar, köpekler, kediler, siçanlar ve fareleri içermektedir, fakat ayrica bir çok
diger türü de içermektedir.
omurgasiz, balik, bitki, kus veya memeli olsun veya olmasin, konak organizmanin isgalini
ifade etmektedir. Bu, bir memeli veya diger organizmanin vücudu içerisinde veya vücudunda
normal bir sekilde mevcut mikroplarin asiri büyümesini içermektedir. Daha genel olarak,
mikrobiyal bir enfeksiyon, mikrobiyal bir popülasyon mevcudiyetinin bir konak memeliye
hasar verdigi herhangi bir durum olabilmektedir. Bu sebepten ötürü, bir memeli, fazla sayida
bir mikrobiyal popülasyon, bir memeli vücudu içerisinde veya vücudunda mevcut oldugunda
veya bir mikrobiyal popülasyon mevcudiyetinin etkilerinin, bir memelinin hücrelerine veya
bir diger dokusuna hasar verdiginde, mikrobiyal bir enfeksiyon “muzdariptir”. Belirgin
olarak, açiklama, bir bakteriyel enfeksiyon için geçerlidir. Tercih edilen yapilandirmalarin
bilesiklerinin, hücre kültürlerinin veya diger ortamlarin veya cansiz yüzeylerin veya
nesnelerin inikrobiyal büyümesinin veya kontaminasyonunun tedavi edilmesinde kullanisli
oldugu ve burada istemlere göre açikça belirtilmedikçe, hiçbir seyin, tercih edilen
yapilandirmalari, sadece daha yüksek organizmalarin tedavisine kisitli hale getirmemesinin
gerektigi belirtilmelidir.
eksipiyan” terimi, herhangi bir ve tüm solventleri, dispersiyon ortamini, kaplamalari,
antibakteriyel ve antifungal maddeleri, izotonik ve sogumm geciktirici maddeleri ve benzerini
içermektedir. Farmasötik olarak aktif maddeler için bu tarz ortamlarin ve maddelerin
kullanimi teknikte iyi bilinmektedir. Herhangi bir geleneksel ortam veya madde aktif
bilesikle uyumsuz olmadigi sürece, terapötik bilesimlerde kullanim tasarlanmaktadir. Ek aktif
bilesikler de bilesimlere dahil edilebilmektedir. Ek olarak, teknikte yaygin olarak kullanilanlar
gibi çesitli adjuvanlar dahil edilebilmektedir. Bu ve bu tarz diger bilesikler, örnegin the Merck
bilesimlerin çesitli bilesenlerinin dahil edilmesine dair düsünceler, örn. Gilman ve dig.
(Editörler) (1990); Goodman and Gilman°s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8inci
Baski, Pergamon Press referansinda açiklanmaktadir.
biyolojik etkililigini ve özelliklerini koruyan ve biyolojik olarak veya baska bir sekilde arzu
edilmeyen tuzlari ifade etmektedir. Birçok durumda, tercih edilen yapilandirmalarin
bilesikleri, amino ve/veya karboksil gruplarin veya bunlara benzer gruplarin mevcudiyeti
yardimiyla asit ve/veya baz tuzlari olusturabilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir asit
eklentisi tuzlar, inorganik asitler ve organik asitlerle olusturulabilmektedir. Tuzlarin
türetilebildigi inorganik asitler, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik
asit, fosforik asit ve benzerlerini içermektedir. Tuzlarin türetilebildigi organik asitler, örnegin
asetik asit, propiyonik asit, glikolik asit, pirüvik asit, oksalik asit, maleik asit, malonik asit,
süksinik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, sinnamik asit, mandelik asit,
metansülfonik asit, etansülfonik asit, p- tolüensülfonik asit, salisilik asit ve benzerlerini
içermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir baz eklentisi tuzlar, inorganik ve organik
bazlarla olusturulabilmektedir. Tuzlarin türetilebildigi inorganik bazlar, örnegin sodyum,
potasyum, lityum, amonyum, kalsiyum, magnezyum, demir, çinko, bakir, manganez,
alüminyum ve benzerlerini içermektedir; özellikle amonyum, potasyum, sodyum, kalsiyum ve
magnezyum tuzlar tercih edilmektedir. Tuzlarin türetilebildigi organik bazlar, örnegin birincil,
ikincil ve üçüncül aminleri, dogal yollarla olusan ikame edilmis aminler, siklik aminler dahil
olinak üzere ikame edilmis aminleri, bazik iyon degisiin reçinelerini ve spesifik olarak,
izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin ve etanolamin gibi benzerini
Sayili Patent Dokümaninda (referansi burada bütünüyle dahil edilmektedir) açiklandigi gibi
teknikte, bu tarz bir çok tuz bilinmektedir.
etkilesimi ile olusturulan bilesigi ifade etmektedir. Uygun solvatlar, hidratlar dahil olmak
üzere farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlardir.
Burada kullanilan “süje” terimi, bir insan veya bir köpek, bir kedi, bir fare, bir siçan, bir inek,
bir koyun, bir domuz, bir keçi, bir insan olmayan primat veya örnegin bir tavuk gibi bir kus
benzeri insan olmayan bir memelinin yani sira, herhangi bir diger omurgali veya omurgasiz
anlainina gelmektedir.
Terapötik bir etki, belirli bir ölçüde enfeksiyonun bir veya birden fazla semptomunu
hafifletmektedir ve bir enfeksiyonun iyilestirilmesini içennektedir. “Iyilestirme”,
enfeksiyonda dahil edilenlerin canli mikrobunun fazla üyelerinin eliminasyonu dahil olmak
üzere, aktif enfeksiyonun semptomlarinin elimine edilmesi anlamina gelmektedir. Fakat,
belirli uzun dönemli veya kalici enfeksiyon etkileri, bir iyilesmeye (örnegin genis doku
hasari) elde edildikten sonra bile mevcut olabilmektedir.
Burada kullanilan “tedavi etmek”, “tedavi” veya “tedavi etme” terimi, profilaktik ve/veya
terapötik amaçlar için farmasötik bir bilesimin uygulanmasini ifade etmektedir. “Profilaktik
tedavi” terimi, henüz enfekte olmayan, fakat belirli bir enfeksiyona duyarli olan veya baska
bir sekilde enfeksiyon riski tasiyan bir hatanin tedavi edilmesini ifade etmektedir, bu vesileyle
tedavi, hastanin bir enfeksiyon gelistirme olasiligini azaltmaktadir. “Terapötik tedavi” terimi,
hali hazirda bir enfeksiyondan muzdarip olan bir hastaya tedavinin uygulanmasini ifade
etmektedir.
Uygulama ve Farmasötik Bilesimler
Bazi yapilandirmalar, asagidakileri içeren farmasötik bilesimleri içermektedir: (a) siklik
boronik asit ester türevinin bir güvenli ve terapötik olarak etkili miktari veya ilgili
enantiyomer, diastereoizoiner veya totoiner veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu; ve
(b) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici.
Siklik boronik asit ester türevleri, örnegin öncesinde açiklanan hastalik kosullarina yönelik
tedaviyi saglamak için yeterli bir dozaj olan terapötik olarak etkili bir dozajda
uygulanmaktadir. Insan dozaj seviyeleri, tercih edilen yapilandirmalarin bilesikleri için henüz
optimize edilmektedirken, burada açiklanan çogu Siklik boronik asit ester türevlerinin günlük
bir dozu, vücut agirligi cinsinden yaklasik 0.25 mg/kg ila yaklasik 120 mg/kg veya daha fazla,
yaklasik 0.5 mg/kg veya daha az ila yaklasik 70 mg/kg, vücut agirligi cinsinden yaklasik 1.0
mg/kg ila yaklasik 50 mg/kg veya vücut agirligi cinsinden yaklasik 1.5 mg/kg ila yaklasik 10
mg/kg araligindadir. Bu sebepten ötürü, 70 kg bir kisiye uygulama için, dozaj araligi, günde
yaklasik 17 mg ila günde yaklasik 8000 mg, günde yaklasik 35 mg veya daha azi ila günde
3000 mg araliginda olacaktir. Uygulanan aktif bilesik miktari elbette tedavi edilen süjeye ve
hatalik kosuluna, sikintinin siddetine, uygulama sekline ve programina ve reçete yazan
hekimin kararina bagli olacaktir.
Burada tarif edilen bilesiklerin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin
uygulamasi, kisitlayici olmayacak sekilde oral, subkütanöz, intravenöz, intranazal, topikal,
transdermal, intraperitonal, intramüsküler, intrapulmonaril, vajinal, rektal veya intraoküler
olarak olarak dahil olinak üzere benzer kullanimlara hizmete eden maddelerin kabul edilen
herhangi bir uygulama modu vasitasiyla gerçeklestirilebilmektedir. Oral ve parenteral
uygulama, tercih edilen yapilandirmalarin ana konusu olan endikasyonlarin tedavi
edilmesinde alisilagelmis uygulamalardir.
Yukarida açiklanan kullanisli bilesikler, bu kosullarin tedavisinde kullanim için farmasötik
bilesimlere formüle edilebilmektedir. Remington”s The Science and Practice of Pharmacy,
21inci Baski, Lippincott Williams & Wilkins (2005) referansinda tarif edilenler gibi standart
farmasötik formülasyon teknikleri kullanilmakta olup, burada referans ile dahil edilmektedir.
Yukarida açiklandigi gibi kullanisli olarak seçilmis bilesige ek olarak, bazi yapilandirmalar,
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bilesimleri içermektedir. Burada
kullanilan “farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici” terimi, bir memeliye uygulama için
uygun olan bir veya birden fazla uyumlu kati veya sivi doldurucu seyreltiler veya enkapsüle
edici maddeler anlamina gelmektedir. Burada kullanilan “uyumlu” teriini, bilesimin
bilesenlerinin, söz konusu bilesik ile ve birbirleri ile, herhangi bir etkilesimin olmadigi sekilde
kaynasik olabildigi anlamina gelmektedir, bu da siradan kullanim kosullari altinda bilesimin
famiasötik verimliligini büyük ölçüde azaltmaktadir. Farmasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicilar, elbette bunlari, bir memeli, tercihen tedavi edilen memeliye uygulama için uygun
hale getirmek üzere yeterince yüksek saflikta ve yeterince düsük toksisitede olmalidir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar veya bunlarin bilesenleri olarak hareket edebilen
maddelerin bazi örnekleri, laktoz, glikoz ve sakaroz gibi sekerleri; misir nisastasi ve patates
nisastasi gibi nisastalari; selüloz ve sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz ve metil selüloz
gibi türevlerini; toz halinde kitreyi; malti; Jelatini; talki; stearik asit ve magnezyum stearat
gibi kati lubrikantlari; kalsiyum sülfati; fistik yagi, pamuk tohumu yagi, susam yagi,
zeytinyagi, misir yagi ve teobroma yagi gibi bitkisel yaglari; propilen glikol, gliserin, sorbitol,
mannitol ve polietilen glikol gibi polioler; aljinik asit; TWEENS gibi emülsifiye edicileri;
sodyum lauril sülfat gibi islatici maddeleri; renklendirici maddeleri; aroma maddelerini;
tabletleme maddelerini, stabilizatörleri; antioksidanlari; koruyuculari; pirojensiz suyu;
izotonik salini; ve fosfat tampon çözeltilerini içermektedir.
SÖZ konusu bilesik ile baglantili olarak kullanilacak olan bir farrnasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicinin seçimi, bilesigin uygulanacagi yöntem vasitasiyla temel bir sekilde
belirlenmektedir.
Burada açiklanan bilesimler tercihen birim dozaj formunda saglanmaktadir. Burada
kullanildigi üzere, bir “birim dozaj formu”, bir hayvana, tercihen memeli süjeye, iyi bir tibbi
uygulamaya göre tek bir dozda uygulama için uygun bir bilesigin bir miktarini içeren bir
bilesimdir. Fakat tek bir veya birim dozaj formunun preparasyonu, dozaj formunun günde bir
defa veya tedavinin seyrinde bir defa uygulandigina vurgu yapmamaktadir. Bu tarz dozaj
formlari, günde bir defa, iki defa, üç defa veya daha fazla uygulanacak sekilde
tasarlanmaktadir ve belirli bir süre zarfi boyunca (örn. yaklasik 30 dakika ila yaklasik 2 ila 6
saat) bir asi olarak uygulanabilmektedir veya bir araliksiz asi olarak uygulanabilmektedir ve
tek bir uygulama spesifik olarak hariç tutulmasina ragmen, tedavi süreci boyunca birden fazla
defa verilebilmektedir. Teknikte tecrübe bir kisi, formülasyonun, tüm tedavi sürecini belirgin
bir sekilde tasarlamadigini veya bu tarz kararlarin, formülasyondan ziyade tedavi tekniginde
uzman kisilere birakildigini anlayacaktir.
Yukarida açiklanan kullanisli bilesimler, örnegin oral, nazal, rektal, topikal (transdermal
dahil), oküler, intraserebral, intrakraniyal, intratekal, intraarteriyel, intravenöz, intramüsküler
gibi çesitli uygulama yollari veya diger parental uygulama yollari için uygun çesitli herhangi
bir formda olabilmektedir. Teknikte uzman bir kisi, oral ve nazal bilesimlerin, inhalasyon
yoluyla uygulanan ve mevcut metodolojiler kullanilarak yapilan bilesimleri içermesini takdir
edecektir. Arzu edilen belirli bir uygulama yoluna bagli olarak, teknikte iyi bilinen çesitli
farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar kullanilabilmektedir. Farmasötik olarak kabul
edilebilir tasiyicilar, örnegin kati veya sivi dolgu maddeleri, seyrelticiler, hidrotropiler, yüzey
aktif maddeler ve kapsülleyici maddeleri içermektedir. Bilesigin inhibitör aktivitesine büyük
ölçüde müdahale etmeyen tercihe bagli farmasötik olarak aktif malzemeler dahil
edilebilmektedir. Bilesikle baglantili olarak kullanilan tasiyici miktari, bilesigin birim dozu
basina uygulama için pratik bir malzeme miktarini saglamak için yeterlidir. Burada açiklanan
yöntemlerde kullanisli dozaj formlarinin olusturulmasina yönelik teknikler ve bilesimler,
asagidaki referanslarla açiklanmakta olup, tümü burada referans ile dahil edilmektedir:
Modern Pharmaceutics, 4üncü Baski, Bölümler 9 ve 10 (Banker & Rhodes, editörler, 2002);
Liebemian ve dig., Pharmaceutical Dosage Fonns: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms 8inci Baski (2004).
Tabletler, kapsüller, granüller ve yigin tozlar gibi bu tarz kati formlar dahil olmak üzere,
çesitli oral dozaj formlari kullanilabilmektedir. Bu oral formlar, bilesigin, maksimum yaklasik
Tabletler, uygun baglayicilari, lubrikantlari, seyrelticileri, parçalayici maddeleri, renklendirici
maddeleri, kivain arttirici maddeleri, akis indükleyici maddeleri ve eritici maddeleri içeren
sikistirilmis, enterik kapli, seker kapli, film kapli veya çoklu sikistirilmis tablet tritüratlari
olabilmektedir. Sivi oral dozaj formlari, uygun solventleri, koruyuculari, emülsifiye edici
maddeleri, süspanse edici maddeleri, seyrelticileri, tatlandiricilari, eritici maddeleri,
renklendirici maddeleri ve kivam arttirici maddeleri içeren sulu çözeltiler, emülsiyonlar,
süspansiyonlar, çözeltiler ve/veya efervesan olmayan granüllerden sulandirilan
süspansiyonlari ve efervesan granüllerden sulandirilan efervesan preparasyonlari
içermektedir.
Peroral uygulamaya yönelik birim dozaj formlarinin preparasyonu için uygun farmasötik
olarak kabul edilebilir tasiyici, teknikte iyi bilinmektedir. Tabletler tipik olarak kalsiyum
karbonat, sodyum karbonat, manitol, laktoz ve selüloz gibi inert seyrelticiler; nisasta, jelatin
ve sakaroz gibi baglayicilar; nisasta, aljinik asit ve kroskarmeloz gibi parçalayicilar;
magnezyum stearat, stearik asit ve talk gibi lubrikantlar olarak geleneksel farmasötik olarak
uyumlu adjuvanlari içermektedir. Silikon dioksit gibi glidantlar, toz karisiminin akis
özelliklerini gelistirecek sekilde kullanilabilmektedir. FD&C boyalari gibi renklendirici
maddeler, görünüm için eklenebilmektedir. Aspartam, sakarin, mentol, nane ve meyve
aromalan gibi tatlandiricilar ve kivam arttirici maddeler, çignenebilir tabletlerin faydali
adjuvanlaridir. Kapsüller tipik olarak yukarida tarif edilen bir veya birden fazla kati
seyrelticiyi içermektedir. Tasiyici bilesenlerinin seçimi, kritik olmayan tat, masraf ve raf
stabilitesi gibi ikincil hususlara baglidir ve teknikte uzman bir kisi tarafindan
yapilabilmektedir.
Peroral bilesimler ayrica sivi çözeltileri, emülsiyonlari, süspansiyonlari ve benzerini
içermektedir. Bu tarz bilesimlerin preparasyonu için uygun farmasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicilar teknikte iyi bilinmektedir. Suruplara, eliksirlere, emülsiyonlara ve süspansiyonlara
yönelik tipik bilesenler, etanol, gliserol, propilen glikol, polietilen glikol, SlVl sakaroz, sorbitol
ve suyu içermektedir. Bir süspansiyon için, tipik süspanse edici maddeleri, metil selüloz,
sodyum karboksimetil selüloz, AVICEL RC-591, tragakant ve sodyum aljinati içermektedir;
tipik islatici maddeleri, Iesitini ve polisorbat 801 içermektedir; ve tipik koruyucular, metil
paraben ve sodyum benzoati içermektedir. Peroral sivi bilesimler ayrica burada tarif edilen
tatlandiricilar, kivam arttirici maddeler ve renklendiriciler gibi bir veya birden fazla bileseni
içerebilmektedir.
Bu tarz bilesimler ayrica tipik olarak pH veya süreye bagimli kaplamalar ile geleneksel
yöntemler vasitasiyla kaplanabilmektedir, bu sekilde söz konusu bilesik, arzu edilen topik
uygulamaya yerinde veya arzu edilen eylemi uzatacak sekilde çesitli sürelerde gastrointestinal
yolda salinmaktadir. Bu tarz dozaj formlari tipik olarak, kisitlayici olmayacak sekilde bir veya
birden fazla selüloz asetat ftalat, polivinilasetat ftalat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, etil
selüloz, Eudragit kaplamalar, vakslar ve selagi içermektedir.
Burada açiklanan bilesimler istege bagli olarak diger ilaç aktiflerini içerebilmektedir.
Söz konusu bilesiklerin sistemik iletimine erisim için kullanisli diger bilesimler, sublingual,
bukal ve naza dozaj formlarini içermektedir. Bu tarz bilesimler tipik olarak sakaroz, sorbitol
ve manitol gibi bir veya birden fazla çözülebilir doldurucu maddeyi; ve akasya, mikrokristal
selüloz, karboksimetil selüloz ve hidroksipropil metil selüloz gibi baglayicilari içermektedir.
Yukarida tarif edilen glidantlar, lubrikantlar, tatlandiricilar, renklendiriciler, antioksidanlar ve
kivam arttirici maddeler de dahil edilebilmektedir.
Topik oftalmik kullanim için formüle edilen bir sivi bilesim, göze topik olarak
uygulanabildigi sekilde formüle edilmektedir. Bazen formülasyon özellikleri (örn. ilaç
stabilitesi) daha az optimal konfora neden olabilmesine ragmen, konfor olabildigince
maksimuma çikarilmalidir. Konforun maksimuma çikarilamamasi durumunda, sivi, topik
oftalinik kullanim için sivinin hastaya tolere edilebildigi sekilde formüle edilmelidir. Ek
olarak, oftalmik olarak kabul edilebilir bir sivi, tek kullanim için paketlenmelidir veya çoklu
kullanimlar boyunca kontaminasyonu önlemek üzere bir koruyucuyu içermektedir.
Oftalmik uygulama için, çözeltiler veya ilaçlar, bir ana vehikül olarak fizyolojik tuzlu bir
çözelti kullanilarak hazirlanmaktadir. Oftalmik çözeltiler tercihen uygun bir tampon sistemi
ile uygun bir pH”da sürdürülmelidir. Formülasyonlar ayrica geleneksel, famiasötik olarak
kabul edilebilir koruyuculari, stabilizörleri ve sürfaktantlari içerebilmektedir.
Burada tarif edilen farmasötik bilesimlerde kullanilabilen koruyucular, kisitlayici olmayacak
sekilde benzalkonyum klorür, PHMB, klorobütanol, timerosal, fenilinercurik, asetat ve
fenilmerkürik nitrati içermektedir. Kullanisli bir sürfaktant, örnegin Tween 80'dir. Benzer bir
sekilde, çesitli kullanisli vehiküller, burada tarif edilen oftalmik preparasyonlarda
kullanilabilmektedir. Bu vehiküller, kisitlayici olmayacak sekilde polivinil alkol, povidon,
hidroksipropil metil selüloz, poloksamerler, karboksimetil selüloz, hidroksietil selüloz ve
saflastirilmis suyu içermektedir.
Tonisite düzenleyiciler gerektigi veya uygun oldugu kadar eklenebilmektedir. Kisitlayici
olmayacak sekilde özellikle sodyum klorür, potasyum klorür, mannitol ve gliserini veya
herhangi bir diger uygun oftalmik olarak kabul edilebilir tonisite düzenleyiciyi içermektedir.
Elde edilen preparasyon oftalmik olarak kabul edilebilir oldugu sürece, çesitli tamponlar ve
pHsin düzenlenmesine yönelik araçlar kullanilabilmektedir. Birçok bilesim için, pH, 4 ve 9
arasinda olacaktir. Dolayisiyla, tamponlar, asetat tamponlarini, sitrat tamponlarini, fosfat
tamponlarini ve borat tamponlarini içermektedir. Asitler veya bazlar, bu formülasyonlarin
pHsini gerektigi kadar ayarlayacak sekilde kullanilabilmektedir.
Benzer bir dainarda, oftalmik olarak kabul edilebilir antioksidan, kisitlayici olmayacak
sekilde sodyum metabisülfit, sodyum tiosülfat, asetilsistein, bütillenmis hidroksianisol ve
bütillenmis hidroksitolueni içermektedir.
Oftalmik preparasyonlarda dahil edilebilen diger eksipiyan bilesenler, selatlayici maddelerdir.
Kullanisli bir selatlayici madde, edetat disodyumdur, fakat diger selatlayici maddeler de
bunun yerine veya bununla baglantili olarak kullanilabilmektedir.
Topik kullaniin için, burada tarif edilen bilesigi içeren kremler, merhemler, jeller, çözeltiler
veya süspansiyonlar ve benzeri kullanilmaktadir. Topik formülasyonlar genel olarak bir
farmasötik tasiyici, ko-solvent, emülsifiye edici, penetrasyon arttirici, koruyucu sistem ve
yumusaticidan olusabilmektedir.
Intravenöz uygulama için, burada açiklanan bilesikler ve bilesimler, bir salin veya dekstroz
çözeltisi gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyrelticide çözülebilmekte veya
dagitilabilmektedir. Kisitlayici olmayacak sekilde NaOH, sodyum karbonat, sodyum asetat,
HCl ve sitrik asit dahil olmak üzere arzu edilen pH,i elde edecek sekilde uygun eksipiyanlar
dahil edilebilmektedir. Çesitli yapilandirmalarda, nihai bilesimin pH,i, 2 ila 8 veya tercihen 4
ila 7 araligindadir. Antioksidan eksipiyanlar, sodyum bisülfit, aseton sodyum bisültît, sodyum
forinaldehit, sülfoksilat, tioüre ve EDTAiyi içerebilmektedir. Nihai intravenöz bilesimde
bulunan uygun eksipiyanlarin diger kisitlayici olmayan örnekleri, sodyum veya potasyum
fosfatlari, sitrik asidi, tartarik asidi, jelatini ve dekstroz, inanitol ve dekstran gibi
karbonhidratlari içerebilmektedir. Diger kabul edilebilir eksipiyanlar, Powell, ve dig.,
Compendium of Excipients for Parenteral F ormulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52
238-311 ve Nema ve dig., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:
referansinda açiklanmaktadir. Antimikrobiyal maddeler de kisitlayici olmayacak sekilde
fenilmerkürik nitrat, timerosal, benzetonyum klorür, benzalkonyum klorür, fenol, krezol ve
klorobütanol dahil olmak üzere bir bakteriostatik veya fungistatik çözeltiyi elde edecek
sekilde dahil edilebilmektedir.
Elde edilen bilesim, belirli bir süre zarfi boyunca hastaya asilanabilmektedir. Çesitli
yapilandirmalarda, asilama süresi, 5 dakika ila araliksiz asilama, 10 dakika ila 8 saat, 30
dakika ila 4 saat ve 1 saat ile 3 saat araligindadir. Bir yapilandirinada, ilaç, 3 saatlik bir süreç
boyunca asilanmaktadir. Asilama, örnegin 6 saat, 8 saat, 12 saat veya 24 saati içerebilen, arzu
edilen doz araliginda yinelenebilmektedir.
Intravenöz uygulamaya yönelik bilesimler, steril su gibi uygun bir seyreltici, salin veya
uygulamadan hemen önce suda dekstroz ile sulandirilan bir veya birden fazla katinin
formunda, hasta bakicilara saglanabilmektedir. Sulandirilmis konsantre çözeltiler ayrica
yaklasik 100 ml araliginda bir hacme sahip olan bir parenteral çözeltiye seyreltilebilmektedir.
Diger yapilandirmalarda, bilesimler, parenteral olarak uygulama için hazir çözeltide
saglanmaktadir. Diger yapilandirmalarda, bilesimler, uygulamadan önce daha fazla seyreltilen
bir çözeltide saglanmaktadir. Burada açiklanan bir bilesigin ve bir diger maddenin bir
kombinasyonunun uygulanmasini içeren yapilandirmalarda, kombinasyon, hasta bakicilara bir
karisim olarak saglanabilmektedir veya hasta bakicilar, uygulamadan önce iki maddeyi
karistirabilmektedir veya iki madde ayri bir sekilde uygulanabilmektedir.
Burada açiklanan aktif bilesiklerin güncel dozu, spesifik bilesige ve tedavi edilecek kosula
baglidir; uygun doz seçimi, teknikte uzman kisinin bilgisi dahilindedir.
Intravenöz Uygulamaya Yönelik Kitler
Bazi yapilandirmalar, burada açiklanan bir bilesigi içeren bir kiti ve bir antimikrobiyal madde
gibi bir ek maddeyi içermektedir. Bir yapilandirmada, her iki bilesen, tek bir steril kapta
saglanabilmektedir. Sulandirma islemi için katilarin durumunda, maddeler önceden
karistirilabilmekte ve kaba es zamanli olarak eklenebilmektedir veya iki ayri adimda kaba
kuru toz halinde doldurulabilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, katilari, steril kristalin
ürünlerdir. Diger yapilandirmada, katilar, liyofillerdir. Bir yapilandirmada, her iki bilesen,
birlikte liyofilize edilmektedir. Liyofilizasyona yarim edecek maddelerin kisitlayici olmayan
örnekleri, sodyum veya potasyum fosfatlar, sitrik asit, tartarik asit, jelatin ve dekstroz, manitol
ve dekstran gibi karbonhidratlari içermektedir. Bir yapilandirma, kaba dahil edilmeden önce
veya dahil edildikten sonra radyasyona maruz birakilan, steril olmayan katilari içermektedir.
Bir sivi durumunda, maddeler, uygulama için hazir bir seyrelticide çözülebilmekte veya
dagitilabilmektedir. Bir diger yapilandirmada, çözelti veya dispersiyon, uygulamadan önce
seyreltilebilmektedir. Bu tarz yapilandirrnalar, bir IV çantada sivinin saglanmasini
içermektedir. Sivi, stabiliteyi gelistirmek üzere dondurulabilmektedir.
Bir yapilandirmada, kap, bir pH düzenleyicisi, bir çözücü madde veya bir dagitici madde gibi
diger içerikleri içermektedir. PH düzenleyicilerin kisitlayici olmayan örnekleri, NaOH,
sodyum karbonat, sodyum asetat, HCl ve sitrik asidi içennektedir.
Burada açiklanan bilesigin, ek maddeye (öm. antibakteriyel maddeye) molar orani, yaklasik
olabilmektedir. Çesitli yapilandirmalarda, burada açiklanan bilesik miktari, 100 mg ila 5 g,
500 mg ila 2 g veya yaklasik 1 g olabilmektedir. Benzer bir sekilde, çesitli yapilandirmalar, ek
madde miktari, 100 mg ila 5 g, 500 mg ila 2 g veya yaklasik 1 g olabilmektedir.
Alternatif bir yapilandirmada, iki bilesen, ayri kaplarda saglanabilmektedir. Her bir kap, bir
kati, çözelti veya dispersiyonu içerebilmektedir. Bu tarz yapilandirmalarda, iki kap, tek bir
pakette saglanabilmektedir veya ayri bir sekilde saglanabilmektedir. Bir yapilandirmada,
burada açiklanan bilesik, bir çözelti olarak saglanmaktadirken, ek inadde (örn. antibakteriyel
madde), sulandirma için hazir bir kosul olarak saglanmaktadir. Bu tarz bir yapilandirmada,
burada açiklanan bilesigin çözeltisi, diger maddeyi sulandirmak için seyreltici olarak
kullanilmaktadir.
Tedavi Yöntemleri
Mevcut bulusun bazi yapilandirmalari, bakteriyel enfeksiyonlarin bir ilacinin
preparasyonunda kullaniin için belirlenen, yukarida açiklanan bir bilesigi içermektedir. Bazi
tedavi yöntemleri, ihtiyaç sahibi bir süjeye burada açiklanan bir bilesigin, bilesimin,
farrnasötik bilesimin uygulanmasini içermektedir. Bazi yapilandirmalarda, bir süje, bir
hayvan, örnegin bir memeli, bir insan olabilmektedir. Bazi yapilandirmalarda, bakteriyel
enfeksiyon, burada açiklanan bir bakteriyi içermektedir. Yukarida bahsi geçenlerden takdir
edilecegi üzere, bir bakteriyel enfeksiyonun tedavi edilmesine yönelik yöntemler, risk tasiyan
bir süjede bakteriyel enfeksiyonun önlenmesine yönelik yöntemleri içermektedir.
Diger yapilandirmalar, ihtiyaç sahibi bir süjeye bilesiklerin bir kombinasyonunun
uygulanmasini içermektedir. Bir kombinasyon, burada ek bir ilaç ile açiklanan bir bilesigi,
bilesimi, farmasötik bilesimi içerebilmektedir.
Bazi yapilandirmalar, bir ek ilaçla, burada açiklanan bir bilesigin, bilesimin ve/veya
farmasötik bilesimin birlikte uygulanmasini içermektedir. “Birlikte uygulama” terimi ile, iki
veya ikiden fazla maddenin, gerçekten ne zaman veya nasil uygulandigina bakilmaksizin, ayni
sürede hastanin kan akisinda bulunabildigi anlamina gelmektedir. Bir yapilandirmada,
maddeler es zamanli olarak uygulanmaktadir. Bu tarz bir yapilandirmada, kombinasyon
halinde yapilan uygulama, maddeleri tek bir dozaj formunda birlestirerek tamamlanmaktadir.
Maddeler tek bir dozaj formunda birlestirildiginde, fiziksel olarak (örn. birlikte çözülerek
veya kuru karistirilarak) karistirilabilmektedir veya bir eklentiyi olusturabilmekte veya
hastaya uygulanmasindan sonra iki veya ikiden fazla aktif içerige bölündügü sekilde kovalent
olarak baglanabilmektedir. Bir diger yapilandirmada, maddeler sirali olarak uygulanmaktadir.
Bir yapilandirmada, maddeler, ayni yol vasitasiyla, örnegin oral olarak uygulanmaktadir. Bir
diger yapilandirmada, maddeler, oral olarak uygulanan gibi ve i.v. olarak uygulanan bir digeri
gibi farkli yollar vasitasiyla uygulanmaktadir.
Ek ilaçlarin Örnekleri, bir antibakteiryel maddeyi, antifungal maddeyi, bir antiviral maddeyi,
bir anti-inflamatuvar maddeyi ve bir anti-alerjik maddeyi içemiektedir.
Bazi yapilandirmalar, burada B-laktam gibi bir antibakteriyel madde ile bir bilesigin, bilesimin
veya farmasötik bilesimin birlikte uygulanmasini içermektedir. Bu tarz ß-laktamlarin
Örnekleri, Amoksisilin, Amfisilin, Pivampisilin, Hetasillin, Bakampisilin, Metamfisilin,
Talamfisilin, Episilin, Karbenisilin, Karindasilin, Ticarcillin, Temosilin, Azlosilin,
Piperacillin, Mezlocillin, Mecillinam, Piversilinamin, Sülbenisilin, Benzilpenisilin (G),
Klometosilin, Benzatin benzilpenisilin, Prokain benzilpenisilin, Azidosilin, Penamesilin,
Fenoksimetilpenisilin (V), Propisilin, Benzatin fenoksimetilpenisilin, Fenetilin, Kloksasilin,
Dikloksasilin, Flukloksacilin, Oksasilin, Metisilin, Nafsilin, Faropenem, Biapenem,
Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem,
Sefazolin, Sefasetril, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefaloglisin, Sefalonium, Sefaloridin,
Sefazaflur, Sefradin, Sefatrizin, Kefazedon, Sefazaflur, Sefradine, Sefroksadin, Sefositol,
Sefaklor, Sefamandol, Sefminoks, Sefonisid, Sefranit, Sefotiam, Sefprozil, Sefbuperazon,
Sefuroksim, Sefuzonam, Sefoksitin, Sefotetan, Sefinetazole, Lorakarbef, Sefiksim,
Seftazidim, Seftriakson, Sefasen, Sefeyoksim, Sefdinir, Sefditoren, Seftaksim, Sefmenoksim,
Sefodizim, Sefoperazon, Seftaksim, Sefpimizol, Sefpiramit, Sefpodoksim, Sefisodin,
Sefteram, Seftibuten, Seftiolene, Seftizoksim, Flomoksef, Latamoxef, Sefepim, Sefozopran,
BAL19764, Seftiofur, Sefkuinom, Sefovesin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-
Tercih edilen yapilandirmalar, Seftazidim, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem,
Meropenem, ME1036, Tomopenem, Razupenem ve Panipenem gibi ß-laktamlari
içermektedir.
Bazi yapilandirmalar, burada açiklanan bilesiklerin, bilesimlerin ve/Veya farmasötik
bilesimlerin, bir ek madde ile birlikte uygulanmasini içermektedir, burada ek madde, bir
monobaktami içermektedir. Monobaktaimlarin örnekleri, aztreonam, tigemonam, BAL30072,
SYN ve karuinonaini içermektedir.
Bazi yapilandirmalar, burada açiklanan bilesiklerin, bilesimlerin ve/veya farmasötik
bilesimlerin, bir ek madde ile birlikte uygulanmasini içermektedir, burada ek madde, bir A, B,
C veya D Sinifi beta-laktamaz inhibitörü içermektedir. B sinifi beta laktamaz inhibitörünün
bir örnegi, ME1071”i (Yoshikazu Ishii ve dig., "In Vitro Potentiation of Carbapenems With
ME1071, a Novel Metallo-ß-Laktamase lnhibitor, against Metallo-ß-laktamase Producing
Pseudomonas aeruginosa Clinical [solates." Antimicrob. Agents Chemother.
doi: içermektedir. Bir ek madde olarak uygulanan
beta-laktamaz inhibitörlerinin diger örnekleri, klavulanik asit, tazobaktam, sulbaktam,
sahiptir:
Endikasyonlar10
Burada açiklanan siklik boronik asit ester türevlerini içeren bilesikler ve bilesimler, bakteriyel
enfeksiyonlari tedavi edecek sekilde kullanilabilmektedir. Burada açiklanan bilesikler,
bilesimler ve yöntemlerle tedavi edilebilen bakteriyel enfeksiyonlar, genis bir bakteri
spektrumunu içerebilmektedir. Örnek organizmalar, gram-pozitif bakteriler, gram-negatif
bakterileri, Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escheri'chi'a, Enterobacter,
Klebsi'ella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacteri'um, Proteus, Campylobacier, Citro-
bacter, Nisseri'a, Bacci'llus, Bacteroi'des, Peptococcus, Clostrz'di'um, Salmonella, Shi'gella,
Serraîi'a, Haemophilus, Brucella gibi aerobik ve anaerobik bakterileri ve diger organizmalari
içermektedir.
Bakteriyel enfeksiyonlarin daha fazla örnegi, Pseudomonas aerugi'nosa, Pseudomonas
fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas puti'da,
Stenoîrophomonas mallophili'a, Burkholderi'a cepaci'a, Aeromonas hydrophi'li'a, Escherichi'a
call', Citrobaclerfreundi'i, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi', Salmonella paratyphi,
Salmone/la enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigellaflexneri, Shi'gella sonnei, Enterobacter
cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsi'ella pneumoniae, Klebsi'ella oxytoca, Serrati'a
marcescens, Francisella tularensi's, Morganella morganii, Proteus mirabi'li's, Proteus
vulgaris, Providenci'a alcalz'fêzciens, Providencia rettgeri', Providencia stuarti'i', Acinetobacter
baumaimi'i', Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersim'a enterocoli'tica,
Yersini'a pestis, Yersi'ni'a pseiidotuberculosis, Yersi'ni'a intermedia, Bordetella pertussis,
Bordeîella parapertussis, Bordetella bronchi'septica, Haemophi'lus influenza& Haemophilus
parainfluenzae, Haemophi'lus haemolyticus, Haemophi'lus parahaemolyticus, Haemophilus
ducreyi', Pasteurella multocida, Pasteiirella haemolytica, Branhamella catarrhali's, Helico-
bacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacrer jejuni', Campylobacter call`, Borreli'a
burgdoifferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria
monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meiziizgi-tidis, Kingella, Moraxella,
Gardnerella vaginali's, Bacteroi'des fragili's, Bacteroides distasom's, Bacteroi'des 3452A
homol-oji grup, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetai'otaomicron,
Bacteroi'des uniformis, Bacteroz'des eggerthii, Bactemides splanchm'cus, Clostri'dium diffîcile,
Mycobacteri'um tüberküloz, Mycobacterz'um avium, Mycobacterium intracellulare,
Mycobacteri'um leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus
Staphylococcus saprophyti'cus, Staphylococcus intermedi'us, Staphy-lococcus hyi'cus subsp.
hyicus, Slaphylococcus haemolyti'cus, Staphylococcus homiriis veya Staphylacoccus saccharo-
lyricusu içermektedir.
Asagidaki örnekler ayrica mevcut bulus açiklayacaktir ve sadece açiklama amaciyla
kullanilmaktadir ve kisitlayici olarak düsünülmemelidir.
ÖRNEKLER
Genel Prosedürler
Burada açiklanan siklik boronik asit ester türevlerinin hazirlanmasinda kullanilan malzemeler,
bilinen yöntemler ile olusturulabilmekte veya ticari olarak temin edilebilmektedir.
Prekürsörlerin hazirlanmasina yönelik ve burada iddia edilen bilesiklerle islevsel olarak
Dokümanlarinda açiklanan prosedürler dahil olmak üzere, literatürde açiklandigi
anlasilacaktir. Bu reaksiyonlarda, teknikte siradan tecrübeye sahip kisiler tarafindan bilinen,
fakat kapsamli bir sekilde bahsi geçmeyen varyantlarin kullanimini saglamak da mümkündür.
Teknikte uzman kisi literatürü saglamistir ve mevcut bulus, herhangi bir bilesigi hazirlamak
üzere iyi donatilmaktadir.
Organik kimya tekniginde uzman bir kisinin, diger yön olmadan manipülasyonlari hali
hazirda uygulayabildigi anlasilmaktadir, bir baska ifadeyle bu manipülasyonlarin
uygulanmasi, teknikte uzman bir kisinin bilgisi ve uygulamasi içerisinde kalmaktadir. Bunlar,
karbonil bilesiklerin, ilgili alkolleri, oksidasyonlari, asilasyonlari, aromatik ikameleri, hem
elektrof'ilik hem de nükleofilik, eterifikasyonlari, esterifikasyonlari ve safonikasyonlarina ve
benzerine azaltilmasini içermektedir. Bu manipülasyonlar, March Advanced Organic
Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry ve benzeri gibi
standart metinlerde açiklanmaktadir.
Teknikte uzman bir kisi, belirli reaksiyonlarin, diger islevsellik molekülde maskelendiginde
veya korundugunda en iyi sekilde uygulanmasini takdir edecektir, bu sekilde herhangi bir
arzu edilmeyen yan reaksiyonu önlemekte ve/veya reaksiyon verimini arttirmaktadir. Genel
olarak teknikte uzman bir kisi, bu tarz verimlilik arttirma süreçlerini tamamlamak veya arzu
edilmeyen reaksiyonlari Önlemek için koruyucu gruplari korumaktadir. Bu reaksiyonlar,
literatürde bulunmaktadir ve ayrica teknikte uzman kisi tarafindan iyi bilinmektedir. Bu
manipülasyonlarin birçok örnegi, T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic
Synthesis, 4üncü Baski John Wiley & Sons (2007) referansinda bulunabilmektedir.
Asagidaki örnek semalar, okuyucunun yönlendirilmesi için saglanmaktadir ve burada
örneklendirilen bilesiklerin olusturulmasina yönelik tercih edilen yöntemleri temsil
etmektedir. Bu yöntemler kisitlayici degildir ve diger yollarin, bu bilesiklerin hazirlanmasi
için kullanilabildigi anlasilacaktir. Bu tarz yöntemler belirgin olarak, kombinasyonal kimya
dahil olmak üzere kati faz bazli kimyalari içermektedir. Teknikte uzman bir kisi, literatürde
verilen bu yöntemler ve mevcut bulus vasitasiyla bu bilesikleri hazirlayacak sekilde
donanimlidir. Asagida gösterilen sentetik semalarda kullanilan bilesik numaralandirmalari ile
sadece bu spesifik semalar kast edilmektedir ve diger uygulama bölümlerinde ayni
numaralandirmalar olarak yorumlanmamali veya karistirilmamalidir.
Burada kullanilan ticari markalar, sadece örneklerdir ve bulus esmasinda kullanilan örnek
malzemeleri yansitmaktadirlar. Teknikte uzman bir kisi, parti varyasyonlarinin, üretim
süreçlerinin ve benzerinin beklendigini açiklayacaktir. Bu sekilde, bunlarda kullanilan
Örnekler ve ticari markalar kisitlayici degildir ve kisitlayici olmalari amaçlanmamaktadir,
fakat sadece teknikte uzman bir kisinin, bulusun bir veya birden fazla yapilandirmasmi nasil
uygulamayi seçtiginin bir örnegidir.
(IH) nükleer manyetik rezonans spektrumlari (NMR), bir Bruker NMR spektrometresinde
(lH için Avance TM DRXSOO, veya Varian NMR spektrometresinde (lH için
Mercury gösterilen solventlerde ölçülmüstür. Zirve konumlari,
tetrametilsilandan asagi dogru milyonda bir (ppm) olarak ifade edilmektedir. Zirve çogullari
asagidaki gibi gösterilmektedir: 5, tek; (1 ikili; t üçlü; q dörtlü; quin, besli; sex, altili; sep,
yedili; dokuz, dokuzlu; dd, ikililerin ikisi; td, ikililerin üçlüsü; m, çoklu.
Asagidaki kisaltmalar, belirtilen anlamlara sahiptir:
n-Bu Li : n-bütilityum
t-Bu = tert-bütil
= diklorometan
=N,N-dimetilformamid
= diizopropiletilamin
= 1-etil-3- (3-dimetilaminopropi1)karbodiimid)
= genis spektrumlu ß-laktamaz
= elektro sprey kütle spektrometresi
= etil asetat
= etanol
= 2-(7-aza- 1 H-benzotriazol- 1 -il)-1 ,1,3 ,3-tetrametilüronyum hekzafluorofosfat
= hidroklorik asit
= imidazol
LiHMDS = lityum bis(trimetilsilil)amid
= asetonitril
NaHCO3 = sodyum bikarbonat
= N-metilmorfolin
37986.0 1
NMR = nükleer manyetik rezonans
Pd/C = karbonda paladyum
TBDMSC1= tert-bütildimetilsilil klorür
TBS :teri-bütildimetilsilil
TFA = trifloroasetik asit
THF = tetrahidrofuran
TLC = ince katinanli kromatografi
TMS = trimetilsilil
TPPB = tris(pentaflor0fenil)boran monohidrat
Asagidaki örnek semalar, okuyucunun yönlendirilmesi için saglanmaktadir ve burada
saglanan bilesiklerin olusturulmasina yönelik bir örnegi kolektif olarak temsil etmektedir.
Dahasi, burada açiklanan bilesiklerinin hazirlanmasina yönelik diger yöntemler, asagidaki
reaksiyon semalarinin ve örneklerinin isiginda teknikte uzman kisi tarafindan hali hazirda
anlasilacaktir. Aksi belirtilinedikçe, tüm degiskenler yukarida açiklandigi gibidir.
Rhin bir asilamino grup oldugu ve X,in bir karboksilik asit oldugu formül (1)*in bilesikleri,
Sema 1,de gösterildigi gibi hazirlanabilmektedir.
ß-hidroksi esterleri olusturmak üzere ikame edilmis &JS-doymus ketonlara veya aldehidlere
enolatlarin eklentisi, iyi bilinen bir reaksiyondur (Sema l). Formül (I)”in ikameleri (R7 ve R8),
uygun u-mono veya di-ikameli esterin (III) kullanimi ile kontrol edilebilmektedir. Benzer bir
sekilde, ikameler (R2, R3 ve R4), uygun ikame edilmis &JS-doymamis keton veya aldehid
analogun (Il) kullanimi ile kontrol edilebilmektedir. R6 ve R7 veya Ribin birlikte birlestirildigi
yapinin (IV) prekürsörleri, bilinen prosedürler takip edilerek yapilabilmektedir [J . Am. Chem.
esteri, V”i karsilayan bir aside duyarli koruyucu grup ile korunmaktadir; bu seçim, nihai
adimda boronat esterin ve hidroksil koruyucu grubun es zamanli olarak korumasinin
kaldirilmasina olanak saglamaktadir. Pinakol boronat (VII), iridyum kataliz kullanilarak
esterifikasyonuna, IX°a neden olmak üzere optik olarak aktif pinan diyo] (VIII) ile
Vll°nin katekol ester analogundan ulasilabilmektedir. Bu tarz katekol esterler, ticari olarak
temin edilebilen katekol boran ile V”nin reaksiyonu ile olusturulabilmektedir [Tetrahedron
ulasilabilmektedir. Kloro türevi (X), oksaborinan-2-olün C3-konumunda bir ikame edilmis
amin grubu dahil edecek sekilde kullanilabilmektedir. Heksametildisilazan ile stereospesifik
ikame, yapinin (XII) analoglarina dogrudan ulasmak üzere bir asit klorür ile yerinde
reaksiyona girebilen ilgili bis(trimetilsilil) amidi (XI) vennektedir. XII”nin bu tarz analoglari
da tipik amid baglanti kosullari (örn. karbodiimid veya HATU baglantisi) altinda ticari olarak
temin edilebilen karboksilik asitlerle bis-TMS aminin baglantisi vasitasiyla
olusturulabilmektedir. Rhin -N(R9)C(=O)C(=NOR9)R9 ile ikame edildigi formül (1),in
bilesikleri, sema 1”de oldugu gibi XI ila Xllinin baglantisi vasitasiyla ilgili karboksilik
asitlerinden sentezlenebilmektedir. Bu tarz karboksilik asitler, US 5,888,998 Sayili Patent
Patent Dokümaninda açiklanan prosedürler takip edilerek olusturulabilmektedir. Pinan
esterin, tert-bütildimetilsililoksi grubu ve tert-bütil ester grubun es zamanli olarak
korumasinin kaldirilmasina ve es zamanli siklizasyonuna, yapinin (XIII) arzu edilen
oksaborinan türevlerini karsilayarak HCl seyreltisi ile isitilarak ulasilmaktadir. Bu
transforrnasyona ayrica BC13 veya BBr3 ile tedavi vasitasiyla ulasilmaktadir. Alternatif olarak,
koruma kaldirma islemi, HCl seyreltisinin mevcudiyetinde izobütil boronik asit ile trans-
esterifikasyon vasitasiyla gerçeklestirilebilmektedir (W009064413).
0 /B R5 orss e /8 . R.
R2 R5 R7 0 R° 2 0
3-0 R' on /8 R'
1 O 3 R5 0 R?
R( Rc=-Ci-salki|Rii
Formül (I)”in Rhinin bir alkil, aralkil veya aminoaril grup oldugu yapinin (XVI) bilesikleri,
Sema 2°de gösterildigi gibi bromo ara maddesinden (XIV) olusturulabilmektedir [1.
bilesiklerine analog olarak, dibromometani kullanarak olusturulabilmektedir [J. Am. Chem.
ulasilmaktadir, bu da XV,e neden olmaktadir. XVPyi karsilamak üzere XVanin
siklizasyonuna, Sema 1°de açiklanan kosullar altinda ulasilabilmektedir.
R7 R' OÄ< 0 R3 R4
R4 Rs _› Ran( R2 R5 R7
37986.0 1
Formülün (Xlll ve XVl) bilesikleri, 3,6-sis- ve 3,6-trans-izomerlerinin karisimlaridir. Bu
analoglar, Sema 3”te gösterildigi üzere, tek bir enantiyomer (XVII) ile (Sema Vde oldugu
gibi) baslayarak tek izomerler olarak enantiyomerik olarak saf formda olusturulabilmektedir.
Bu tarz enantiyoinerik olarak saf ß-hidroksi esterlerin hazirlanmasina yönelik çesitli
Semalar 1 ve 2'de gösterilen sekanslarda kullanildiginda enantiyomerik olarak saf Cis-
bilesiklerine (XIII veya XVI) neden olmaktadir.
Sema l”de gösterilen sekans, 7- ve 8-üyeli halkalar gibi formül (I),de çesitli halka boyutlarina
olanak saglamaktadir. Örnegin, n = 1 olan bir yedi üyeli analoga (XX), bir baslangiç
malzemesi olarak ilgili alil ara madde (XIX) kullanilarak ulasilabilmektedir (Sema 4). XIX
olarak bu tarz alil türevleri, bir kaç iyi bilinen ß-hidroksi ester preparasyonlarindan birisi
(XIX), pent-4-en-l-al°dan baslayan yapinin (XX) ilgili 8 üyeli bilesigini saglamak üzere
37986.0 1
R2 R4 R2 R4
R" R° .i Grubb's R› _ R“ .i
R' + R katalizörü R- R 1. (+)-Plnanediol
B` .. HO co R" a` co R" 2. Hidroksi koruma
1. DCM
Matteson n- BuLi, THF
Homologasyon-Amid 2.Lii-IMDS
olusumu 3. IVCOCI
nl ama:
R9_<` HO' R7R R9& Hd RIR
Formül (XXVI ve XXVII),nin bilesikleri, Sema 5°te gösterilen sekans takip edilerek
olusturulabilmektedir. Boronatli olfinlerle (XXI) ve olefin ikameli ß-hidroksi esterlerle
(XXII) Halka Kapatma Metatez reaksiyonu, fonnülün (XXIII) siklik boronatlarina neden
olmaktadir. Bu tarz siklik boronatlar (XXIII), t-bütildimetilsilil veya benzil veya tritil gibi
gruplarla elde edilen alkolün korunmasindan sonra gerekli Matteson reaksiyon prekürsörlerini
elde etmek üzere (+)-pinan diyol ile hazir esterifikasyona tabi olmaktadir. Amid
formasyonunun takip ettigi Matteson homologasyonu, yukarida açiklandigi gibi yüksek
stereoseçicilige sahip formülün (XXV) bilesiklerine neden olmaktadir. Korumanin
kaldirilmasindan sonra XXV,in bilesiklerinin asit aracili hidrolizi, siklik boronati (XXVI)
vermektedir. XXVlinin çift bag ikamesi ayrica katalitik hidrojenasyon ile doymus siklik
boronat (XXVII) gibi diger analoglara modifiye edilebilmektedir. Yukaridaki sekans, XXI ve
XXIPnin 1) ve q,sunu çesitlendirerek arzu edilen bir konumda çift baga sahip 7- veya 8- üyeli
halkalari olusturacak sekilde kullanilabilmektedir.
Birlikte alinan R2 ve R43ün bir aril halkayi olusturdugu formül ([)'in bilesikleri, XXVIII
olarak ticari olarak temin edilebilen ikame edilmis ari] prekürsörlerden olusturulabilmektedir.
Bir boronat ester ile bromin atomun ikamesi, paladyum katalize kosullar altinda
amidoboronat preparasyonun ve siklizasyonun adimlari, bilesikleri (XXIX) sunacak sekilde
Sema l°de olanlara analog sentetik adimlar ile
tamamlanabilmektedir.
R7 ve Rgiin maleat (XXXV) veya süksinat (XXXVI) olarak ikame edildigi formül (Diin
bilesikleri, Sema 7ide gösterilen sekans takip edilerek olustumlabilmektedir. XXXIl gibi
maleat ara maddeleri, Sema 1,de bulunan adimlara analog olan analoglara (XXXV)
dönüstürülebilmektedir. XXXV,in analoglari ayrica katalitik hidrojenasyon ile yapinin
(XXXVI) ilgili süksinik asitlerine dönüstürülebilmektedir. Maleat ara madde (XXXII), TBS
grubunun ardisik olarak korumasinin kaldirilmasi, aldehide oksidasyon, vinil Grignardin
eklentisi ve bir TBS eteri olarak yeniden koruma vasitasiyla ara maddeden (XXXI) bir araya
getirilebilmektedir. Ara madde (XXXI), literatürde bilinen yöntemlerden sonra korunan bir
X`in, bir karboksilik asit izoster oldugu Formül (I)'in bilesikleri, literatürde açiklanan
bütünüyle burada referans ile dahil edilmektedir).
Açiklayici Bilesik Örnekler
rin bir örnek sentezi, Sema 8°de ve Örnek 1 ”de gösterilmektedir.
Yuvarlak tabanli bir sise [lr(cod)Cl]2 (350 mg, 0.52 mmol) ve l,4-bis(difenilfosfanil)butan
(446 mg, 1.04 ininol) ile doldurulur ve argon ile çalkalanir. 5 mL DCM içinde yer alan DCM
(60 mL), pinakolboran (3 mL, 21 mmol) ve tert-bütil-3-(tert-bütildiinetilsililoksi)pent-4-en0at
sicakliginda ilave edilmektedir. Karisim bu asamadan sonra 16 saat oda sicakliginda
karistirilmaktadir. Reaksiyon MeOH (3 mL) ve su (10 mL) ile islatilir, ürün eter ile ekstrakte
edilmektedir, ve kurutulinaktadir. Silika jel üzerinde kromatografi uygulanir (%-5-(4,4,5,5-tetram-etil-1,3,2-
dioksaborolan-2-il)pentanoat XXXVIII (5.5 g, 13.2 mmol, 75.5%verim) elde edilmektedir.
Reaksiyon karisimi 16 saat karistirilmaktadir ve daha sonra vakum altinda konsantre
edilmektedir. Tortu silika jel üzerinde sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir (%100
heksan-›%40 EtOAc/heksan) ve böylece l-(tert-bütoksi)-3-[(tert-bütildimetilsilil)oksi]-l-
XXXIX (5.5 g, 11 mmol, 846% verim) elde edilmektedir.
THF içinde yer alan (30 mL) DCM ( çözeltisine -100 °C,de heksan içinde
yer alan ( 2.5 M n-bütil lityurn yavasça nitrojen altinda ilave
edilmektedir ve bu islem sisenin iç duvarindan asagi olacak sekilde ve sicakliginda -90°C,nin
altinda muhafaza edilmesiyle gerçeklesmektedir. Elde edilen nihai beyaz çökelti 30 dakika
boyunca karistirilmaktadir ve bu islem THF içinde yer alan (10 mL) 1-(tert-bütoksi)-3-[(tert-
yapilmaktadir. Çinko klorür (Dietil eter içinde bu asamadan
sonra -90°C`de reaksiyon karisimina ilave edilmektedir ve daha sonra reaksiyon oda
sicakligina isitilmasi saglanmaktadir ve burada 16 saat boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon
doymus amonyum klorür çözeltisi ile islatilir ve evreler ayristirilir. Sulu evre bu asamadan
sonra dietil eter ile ekstrakte edilmektedir (3 x 50 mL) ve birlestirilen organik ekstrakler
Na2804 üzerinde kurutulmaktadir, filtre edilmektedir ve azaltilmis basinç altinda konsantre
edilmektedir. Konsantre edilmis materyal bu asamadan sonra kromatografi islemine tabi
tutulur (%100 heksan -› %50 EtOAc/heksan) ve böylece 6-(tert-bütoksi)-4-[(tert-
edilmektedir.
Kloro aramadde XL ( nitrojen altinda -
78°C7ye sogutulur. LiHMDS çözeltisi (
yavasça ilave edilmektedir ve reaksiyon sisesinin bu asamadan sonra oda sicakligina isitilmasi
saglanmaktadir ve burada 16 saat boyunca karistirilmaktadir. Yöntem A: Elde edilen nihai -
78°C”ye sogutulur ve 5-tiy0feneasetil klorür ilave edilmektedir ve çözelti -78°C,de 1.5 saat
karistirilmaktadir. Bu asamadan sonra, sogutma banyosu kaldirilmaktadir ve çözelti 1.5 saat
boyunca ortam sicakliginda karistirilmaktadir. Reaksiyon su ile islatilir ve EtOAc ile iki kere
ekstrakte edilmektedir. Organik katmanlar birlestirilir, su ve tuzlu su ile yikanir,
kurutulmaktadir (NazSO4) ve in vacuo olarak konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün
olarak açik sari kati elde edilmektedir. Tortu silika sütun (
üzerinde kromatografî islemine tabi tutulur ve böylece 570 mg 6-(tert-büt0ksi)-4-[(tert-
Yöntem D: çözeltisine
mL 3 N HCI ilave edilmektedir. Karisim 90 dakika boyunca llO°C5ye isitilir. Çözelti
sogutmaya alinir ve 10 mL su ile seyreltilir ve 10 mL dietil eter ile iki kere ekstrakte
edilmektedir. Sulu katman konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün olarak yapiskan bir
tortu elde edilmektedir. Tortu 5 mL su ile durulanir, %10 MeCN-su ile durulanir ve liyofilize
il)asetik asit 1_beyaz toz olarak elde edilmektedir ([00 mg, 0.337 mmol, %84.l verim).
Adim 5 ve 6 için alternatif prosedürler Sema 9,da gösterilmektedir.
DCM içinde yer alan (10 mL) asit çözeltisine (0.36 mmol) OOCSde nitrojen altinda EDCI (86
mg, ilave edilmektedir. 0°C9de 30 dakika
karistirildiktan sonra, DCM içinde yer alan (2 mL) bis-silil amit aramadde XLI (0.3 mmol)
çözeltisi ve sonra N-metil-morpholin (65 iiL, 0.6 mmol) 0°C5de,de sirasiyla ilave
edilmektedir. Reaksiyon sisesi bu asamadan sonra oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir.
Gece boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi su ve daha sonra
tuzlu su ile yikanir, kurutulmaktadir (NazSO4), filtre edilmektedir ve vakum altinda konsantre
edilmektedir. Tortu sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir ve böylece aramadde XLIII
elde edilmektedir.
Adim 5 Yöntem C
Kuru DCM (10 mL) içinde yer alan bis-silil amit XLI (0.5 mmol) ve asit çözeltisi 0°C”ye
sogutulur. Daha sonra, DIPEA (1.5 mmol) damla seklinde ilave edilmektedir ve ardindan
HATU (0.75 mmol) eklenir. Karisim bu asamadan sonra oda sicakligina isitilmasi
saglanmaktadir. TLC, baslangiç materyallerinin tamamen dönüstügünü gösterdiginde
(~3saat), reaksiyon ilave DCM (20 mL) ile seyreltilir. Reaksiyon karisimi su (, tuzlu
su (10 mL) ile yikanir, ve NazSO4 üzerinde kurutulmaktadir. Solventin çikarilmasindan sonra,
tortu flas sütun kroinatografiye tabi tutulur ve böylece aramadde XLIII olusturulmaktadir.
Adim 6 Yöntem E
Dikloroetan (2 mL) içinde yer alan amit (XLIII) (0.1 mmol) çözeltisi 0°Clde önceden
sogutulmus 90% sulu TFA (4 mL) ile uygulamaya alinir ve oda sicakliginda 3 saat boyunca
karistirilmaktadir. Reaksiyon karisimi in vacuo olarak buharlastirilir, MeCN ile eskaynar hale
getirilir (3 X 5 mL) ve tortu eter (5 mL) ile ögütülür. Ayristirilan ürün filtre edilmektedir,
dioksan-su karisimi içinde çözündürülür ve dondurularak kurutulmaktadir ve böylece nihai
ürün XLIV kabarik kati olarak elde edilmektedir.
Asagidaki bilesikler, Yöntem A ve D kullanilarak yukarida bahsi geçen Örnek lide açiklanan
prosedüre uygun olarak hazirlanmaktadir.
2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-fenilasetamid0)-1 ,
2-((3R)-3-asetamido-Z-hidroksi-l, ö ppm
Yukarida bahsi geçen Örnek l,de açiklanan prosedüre uygun olarak asagidaki bilesikler
4175-4177) ile baslayarak hazirlanmaktadir.
( 100%) (M-HzO)+.
Yukarida bahsi geçen Örnek llde açiklanan prosedüre uygun olarak asagidaki bilesikler
4175-4177) ile baslayarak Yöntem B ve D kullanilarak hazirlanmaktadir.
C14H19BN205 m/Z +.
37986.0 1
olarak izole edilmektedir. lH NMR (CD3OD) ö ppm l.24-l.29 (td, .1:13 Hz. J:3 Hz, lH),
oksopentanoik asit ö ppm 1.50-
bulunan ESIMS m/z +.
bulunan ESIMS m/z +.
Yukarida bahsi geçen Örnek 1'de açiklanan prosedüre uygun olarak asagidaki bilesikler
4175-4177) ile baslayarak Yöntem A ve E kullanilarak hazirlanmaktadir.
2-((3R,6S)-3-benzamido-Z-hidroksi-l, ö
ESIMS m/z +.
Yukarida bahsi geçen Örnek l“de açiklanan prosedüre uygun olarak asagidaki bilesikler
4175-4177) ile baslayarak Yöntem B ve E kullanilarak hazirlanmaktadir.
ilamin0)-2-0ks0etilideneamin00ksi)-2-metilpr0pan0ik asit g TFA tuzu olarak izole
oksaborinan-ö-il)asetik asit Q TFA tuzu olarak izole edilmektedir. lH NMR (CD3OD) ö ppm
asit Q TFA tuzu olarak izole edilmektedir. lH NMR (CD3OD/CF302D) ö ppm l.43-l.56 (m,
1H); C+.
H20)+.
CisziBN+.
6-il)asetik asit @ TFA tuzu olarak izole edilmektedir. lH NMR (CD3OD) ö ppm 1.43-1.51
H20)+.
Yöntem E ardindan, bilesik halen %90 sulu trifloroasetik asit (10 mL) içindeyken 10% Pd/C
(50 mg) ilave edilmektedir. Reaksiyon karisimi hirojen altinda 6 saat karistirilmaktadir, Selit
içinden filtre edilmektedir ve dikloroetan ile durulanir (10 mL). Filtre vakum altinda
konsantre edilmektedir ve dikloroetan (2 X 10 mL) ile selenlenir. Eter ile ögütülerek bir
çökelti elde edilmektedir ve bu filtre edilmektedir ve eter ile yikanir (5 mL) ve
kurutulmaktadir ve böylece 2-((3R,68)-3-((R)-2-amin0-5-guanidinopentanamido)-2-hidroksi-
kirik beyaz kati olarak elde
asit g TFA tuzu olarak izole edilmektedir. lH NMR (CD3OD) ö ppm 1.36-1.44 (m, lH),
37986.0 1
Asagidaki bilesikler Yöntem C ve E kullanilarak yukarida bahsi geçen Örnek lsde açiklanan
prosedüre uygun ollarak hazirlanmaktadir.
37986.0 1
karboksamid0)-2-hidroksi-l,2-0ksab0rinan-6-il)asetik asit 5_8 TFA tuzu olarak izole
(5, lH), +.
37986.0 1
Yöntem E ardindan, reaksiyon karisimi in vacuo olarak buharlastirilir, MeCN ile eskaynar
hale getirilir (3 X 5 mL) ve tortu eter ile ögütülür (5 mL). Çökelti filtre edilmektedir, dioksan-
su karisimi içinde çözündürülür ve dondurularak kurutulmaktadir ve böylece 2-((3R)-3-((Z)-
il)metoksiimino)asetamid0)-2-hidr0ksi-l,2-oksaborinan-ö-il)asetik asit ß TFA olarak (25
mg) salt kabarik kati olarak elde edilmektedir. Ci7H20BN5095 için bulunan ESIMS m/z +.
Sentez 1 Sema 10 ve Örnek 29de gösterilmektedir.
dioksa-4-b0ratrisiklo[ THF içinde yer
alan (5 mL) nitrojen altinda -78°C”ye sogutulur. LiHMDS çözeltisi (1 mL, 1.0 M THF içinde
yer alan, 1 mmol, 1.0 eq) yavasça ilave edilinektedir ve reaksiyon sisesi bu asamadan sonra
oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir ve burada 16 saat boyunca karistirilmaktadir. Sari
çözelti azaltilmis basinç altinda konsantre edilmektedir ve böylece bir yag elde edilmektedir.
After heksan (10 mL) yaga ilave edilmektedir ve bir çökelti olusur. Bu, bu asamadan selit
içinden filtre edilmektedir ve filtreazaltilmis basinç altinda konsantre edilmektedir ve böylece
1-[bis(trimetilsiliDamino]-6-(tert-büt0ksi)-4-[(tert-bütildimetilsi-lil)oksi]-6-0kso-1-[(ZS,6R)-
Prosedür Örnek 1 Yöntem D”de bulunan ile aynidir. Bilesik 1 beyaz toz olarak izole
edilmektedir ( ö ppm l.43-l.66 (m,
Örnek sentez Q Sema 11 ve Örnek 3”te gösterilmektedir.
Gru hb Katalizörü
çözeltisine diisopropilallilboronat XLV(2 g, 11.76 mmol) siringa yoluyla ilave edilmektedir.
Karisima bu asamadan sonra Grubbs birinci nesil katalizör (260 mg, 0.31 mmol, 7.5 mol%)
ilave edilmektedir ve kap argon ile arindirilir. Reaksiyon 65 °C°de nitrojen altinda for 18 saat
isitilir. Karisim vakum altinda konsantre edilmektedir ve tortu Ilas sütun kromatografi
vasitasiyla saflastirilir (100% heksan-›30% EtOAc/heksan) ve böylece tert-bütil 2-(2-
verim) elde edilmektedir.
37986.0 1
vakum uygulanarak bosaltilir ve hidrojen gazi ile yikanir. Reaksiyon hidrojen altinda 2 saat
karistirilmaktadir. Karisim selit pedi içinden filtre edilmektedir ve bu ilave EtOAc (15 mL) ile
yikanir. F iltrenin konsantre edilmesiyle saf tert-bütil 2-(2-hidr0ksi-l,2-0ksab0rinan-6-il)asetat
XLVIII (641 mg, 3.00 mmol, 948% verim) elde edilmektedir.
mg, 3 mol) oda sicakliginda ilave edilmektedir. Reaksiyon karisimi 16 saat karistirilmaktadir
ve vakum altinda konsantre edilmektedir. Tortu sütun kromatograf'i vasitasiyla (100%
heksan-›40% EtOAc/heksan) silika jel üzerinde saflastirilir ve böylece terz-bütil 3-hidroksi-
XLIX (790 mg, 2.16 mmol, 71.9% verim) elde edilmektedir.
DMF ( çözeltisine imidazol (548
mg, ilave edilmektedir. Reaksiyon
karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmaktadir ve vakum altinda konsantre edilmektedir.
X 10 mL) ile yikanir ve kurutulmaktadir (NaZSO4). Organik ekstrakt vakum altinda konsantre
edilmektedir ve tortu sütun kromatografi vasitasiyla satlastirilir (100% heksan-›30%
EtOAc/heksan) silika jel üzerinde ve böylece tert-bütil 3-[(zerzbütild-imetilsilil)oksi]-6-
g, 2.08 mmol, 963% verim) elde edilmektedir.
THF içinde yer alan (5 mL) DCM ( çözeltisine heksan içinde yer alan (1
mL, 2.5 mmol) -100°C”de 2.5 M n-bütil lityum yavasça nitrojen altinda ilave edilmektedir ve
bu islem sisenin iç duvarindan asagi olacak sekilde ve sicakliginda -90°C,nin altinda
muhafaza edilmesiyle gerçeklesmektedir. THF içinde yer alan (3 mL) L (1 g, 2.08 mmol) -
90°C°de ilave edilmeden önce elde edilen nihai beyaz çökelti 30 dakika boyunca
karistirilmaktadir. Çinko klorür (5 mL, bu asamadan
sonra -90°C,de reaksiyon karisimina ilave edilmektedir ve daha sonra reaksiyonun oda
sicakligina isitilmasi saglanmaktadir ve burada 16 saat boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon
doymus amonyum klorür çözeltisi ile islatilir ve evreler ayristirilir. Sulu evre bu asamadan
sonra dietil eter ile ekstrakte edilmektedir (2 x 10 mL) ve birlestirilen organik ekstrakler
Na2804 üzerinde kurutulmaktadir, filtre edilmektedir ve azaltilmis basinç altinda konsantre
edilmektedir. Konsantre edilmis materyal bu asamadan sonra kromatografi islemine tabi
tutulur (100% heksan-›20% EtOAc-heksan) ve böylece tert-bütil (78)-3-
Kloro aramadde LI ( nitrojen altinda -
78°C'ye sogutulur. THF içinde yer alan ( IM LiHMDS çözeltisi -
78°C'de yavasça ilave edilmektedir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra, reaksiyon
sisesinin oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir. Oda sicakliginda 16 saat
karistirilmasindans sonra, reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmektedir ve heksan
(20 mL) ilave edilmektedir. Çökeltilen lityuin tuzlari selit pedi içinden filtrelenir, ilave heksan
ile durulanir ve birlestirilen filtratlar vakum altinda konsantre edilmektedir ve böylece ham
tert-bütil (7S)-7-[bis(trimetilsilil)amin0]-3-[(tert-bütildimetilsilil)oksi]-7-[(1R,2R,6$,8R)-
DCM içinde yer alan (45 mL) karistirilmis 2-tiyofenasetik asit (232 mg, 1.64 mmol)
mmol) ilave edilmektedir. 0°C°de 30 dakika karistirildiktan sonra, DCM içinde yer alan (10
mL) bis-silil amit LII aramadde (1.37 mmol) çözeltisi ve sonra N-metil-morpholin (0.3 mL,
2.74 mmol) 0°Cldelde sirasiyla ilave edilmektedir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan
sonra, reaksiyon sisesinin oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir. Gece boyunca oda
sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi su ile yikanir, kurutulmaktadir ve
vakuin altinda konsantre edilmektedir. Tortu sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir (100%
DCM-›oksi]-7-[2-
çözeltisine 9 mL 3 N HCl
ilave edilmektedir. Reaksiyon karisimi 90 dakika boyunca reflaksta isitilir. Sogutulan
reaksiyon karisimi bu asamadan sonra su (10 mL) ile seyreltilir ve dietil eter ile ekstrakte
edilmektedir (2 x 10 mL). Sulu katman konsantre edilmektedir ve böylece yapiskan bir kati
elde edilmektedir wve bu MeCN ile eskaynar hale getirilir (3 X 10 mL). Tortu 40% dioksan-
su içinde çözündürülür ve liyofilize edilmektedir ve böylece 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiyofen-
2-il)asetamido)-1,2-oksaborepan-7-il)asetik asit Q kirik beyaz kati olarak elde edilmektedir
trimetilbisiklo[3.l.l]heptan-2,3-diol (980 mg, 4.58 mmol) oda sicakliginda ilave edilmektedir.
Reaksiyon karisimi 16 saat karistirilinaktadir ve vakum altinda konsantre edilmektedir. Tortu
sütun kromatografi vasitasiyla (100% heksan-›30% EtOAc/heksan) silika jel üzerinde
dioksa-4-b0ratrisiklo[
elde edilmektedir.
37986.0 1
ilave edilmektedir. Reaksiyon karisimi
oda sicakliginda 16 saat karistirilinaktadir ve vakum altinda konsantre edilmektedir. Beyaz
kurutulmaktadir (NazSO4). Organik ekstrakt vakum altinda konsantre edilmektedir ve tortu
sütun kromatografi vasitasiyla (100% heksan-›20% EtOAc/heksan) silika jel üzerinde
THF içinde yer alan (8 mL) DCM ( çözeltisine -100°C,de heksan içinde
yer alan ( 2.5 M n-bütil lityum yavasça nitrojen altinda ilave edilmektedir
ve bu islem sisenin iç duvarindan asagi olacak sekilde ve sicakliginda -90°C,nin altinda
muhafaza edilmesiyle gerçeklesmektedir. Elde edilen nihai beyaz çökelti 30 dakika boyunca
THF içinde yer alan (3 mL) LV (1.12 g, 2.34 mmol) -90°C”de eklenmeden önce
karistirilmaktadir ve reaksiyonun oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir ve burada 16 saat
boyunca karistirilmaktadir. Reaksiyon ile islatilir doymus amonyum klorür çözeltisi ve evreler
ayristirilir. Sulu evre bu asamadan sonra dietil eter ile ekstrakte edilmektedir (2 x 10 mL) ve
birlestirilen organik ekstrakler Na2$O4 üzerinde kurutulmaktadir, filtre edilmektedir ve
azaltilmis basinç altinda konsantre edilmektedir. Konsantre edilmis materyal bu asamadan
sonra kromatografi islemine tabi tutulur (100% heksan->20% EtOAc/heksan) ve böylece tert-
Kloro aramadde LVI ( nitrojen altinda -
78°Clye sogutulur. THF içinde yer alan ( IM LiHMDS çözeltisi -78°C,de
yavasça ilave edilmektedir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra, reaksiyon
sisesinin oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir. Oda sicakliginda 16 saat karistirildiktan
sonra, reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmektedir ve heksan (20 mL) ilave
edilmektedir. Çökelen lityum tuzlari selit pedi ile filtrelenir, ilave heksan ile durulanir ve
37986.0 1
birlestirilen filtratlar vakuin altinda konsantre edilmektedir ve böylece ham tert-bütil (4Z,7S)-
dioksa-4-boratrisiklo[6. 1 .1 .02,6]dekan-4-il]hept-4-enoat LVII elde edilmektedir.
mmol) ilave edilmektedir. 0 °C,de 30 dakika karistirildiktan sonra, DCM içinde yer alan (10
mL) ham bis-silil amit LVII aramadde çözeltisi ve sonra N-metil-morpholin (0.32 mL, 3
mmol) O°Cide sirasiyla ilave edilmektedir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra,
reaksiyon sisesinin oda sicakligina isitilmasi saglanmaktadir. Gece boyunca oda sicakliginda
karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi su ile yikanir, kurutulmaktadir ve vakum altinda
konsantre edilmektedir. Torul sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir (100% DCM->725%
EtOAc/DCM) ve böylece tert-bütil (4Z,7S)-3-[(tert-bütildimetilsilil)0ksi]-7-[2-(tiyofen-2-
Anisol (5 mL) içinde yer alan amit LVIII (100 mg, 0.15 mmol) O°Cide önceden sogutulmus
90% sulu trifloroasetik asit (10 mL) ile uygulamaya alinir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina
isitilir ve 16 saat boyunca karistirilmaktadir. Karisim in vacuo olarak buharlastirilir, MeCN ile
eskaynar hale getirilir (3 X 5 mL). Tortu su (10 mL) ve eter (10 mL) içinde selenlenir. Sulu
evre ayristirilir, eter ile yikanir (2 X 5 mL) ve dondurularak kurutulinaktadir ve böylece
için bulunan ESIMS C13H16BN05$ m/z 292 (M-HzOY.
sentezi. Örnek sentez g Sema 13 ve Örnek 5,te gösterilir.
37986.0 1
EtOAc'de 1 M HCI
3-0 0" EtOH, oda sicakligi, 16 sa 5-0 0
4 mL salt etanol içinde yer alan_5 (
içinde yer alan anihidrit IM HCl ilave edilmektedir. Reaksiyon oda sicakliginda 16 saat
karistirilmaktadir. Karisim bu asamadan sonra konsantre edilmektedir ve asetonitril ile
selenlenir (3 X 10 mL) ve böylece yapiskan bir kati elde edilmektedir. Eter (10 mL)
selenlenmis yapiskan katiya ilave edilmektedir ve elde edilen nihai çökelti filtre edilmektedir.
Filtre edilmis kati ilave eter (5 mL) ile durulanir ve kurutulmaktadir ve böylece etil 2-
il)asetik asit Q sentezi. Örnek sentez 6_7 Sema 14 ve Örnek 6sda gösterilmektedir.
37986.0 1
Aci \ o Grubb Katalizörü \ o \ D
0' H O'Bu DCM, reflaks HO' `o 0°Bu _ n 5-0
)\ \ Adim 2-7 Ho
Yukarida bahsi geçen Adim 1, Örnek 3°de açiklanan prosedüre uygun olarak enantiyomer
Adim 2 ila 7
Yukarida bahsi geçen Adim 1 ila 6, Örnek 43te açiklanan prosedüre uygun olarak
hazirlanmaktadir.
Beyaz kabarik kati (23 mg, ö ppm 229-231 (m,
H20)+.
il)asetik asit Q sentezi. Örnek Sentez Q Sema 15 ve Örnek 7,de gösterilir.
D î o Grubb Katali'zörü K? 0 n 0
ni“ * no "kom DCM,refIaks HO' `o "Adan _- 3 a-o
 \ Adim 2-7 Ho'
37986.0 1
Yukarida bahsi geçen Adiin 1, Örnek 3°de açiklanan prosedüre uygun olarak enantiyomer
baslanarak hazirlanmistir.
Adim 2 ila 7
Yukarida bahsi geçen Adim 1 ila 6, Örnek 4,te açiklanan prosedüre uygun olarak
hazirlanmaktadir.
Beyaz kabarik kati (45 mg, ö ppm 2. 15-2. 18 (m,
CigHiöBN05S m/z +.
sentezi. Örnek Sentez Q Sema 16 ve Örnek 8,de gösterilmektedir.
ncriiiisi,IJ °î<_. BnOCOCI or_ 90% iq 'i'm 0-5"
CHICI, Anisol IE_ 0 OH
37986.0 1
DCM içinde yer alan (5 mL) bis-silil amit XLI (0.2 mmol) çözeltisi 0°C,de sogutmaya alinir
ve benzil kloroformat ( ilave edilmektedir. Bu asamadan sonra, sogutma
banyosu kaldirilinaktadir ve çözelti 16 saat ortam sicakliginda karistirilmaktadir. Reaksiyon
su ile islatilir ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmektedir. Organik katmanlar birlestirilir, su
ve tuzlu su ile yikanir, kurutulmaktadir (Na2SO4) ve in vacuo olarak konsantre edilmektedir
ve böylece ham ürün olarak açik sari bir yag elde edilmektedir. Tortu silika sütun üzerinde
kromatografi islemine tabi tutulur ( ve böylece karbamat
LXIII (90 mg, 0.143 mmol, 71.5% verim) elde edilmektedir.
Anisol (5 mL) içinde yer alan karbamat LXIII (70 mg, 0.11 mmol) çözeltisi 0°C°de Önceden
sogutulmus 90% sulu trifloroasetik asit (10 mL) ile uygulamaya alinir. Reaksiyon karisimi
oda sicakligina isitilir ve 16 saat boyunca karistirilmaktadir. Karisim in vaeuo olarak
buharlastirilir, MeCN ile eskaynar hale getirilir (3 X 5 mL). Toitu içinde selenlenir su (10
mL) ve eter (10 mL). Sulu evre ayristirilir, eter ile yikanir (2 X 5 mL) ve dondurularak
kurutulmaktadir ve böylece 2-((3R,6$)-3-(ben-Ziloksikarbonilamino)-2-hidroksi-1,2-
Asagidaki bilesik yukarida bahsi geçen Örnek 8,de açiklanan prosedüre uygun olarak
hazirlanmaktadir.
Bir kirik beyaz kati olarak 2-((3R,68)-2-hidr0ksi-3-(isobütoksikarbonilamin0)-l,2-
0ksab0rinan-6-il)asetik asit 70 (20 mg, ö ppm
37986.0 1
H20)+.
Sentezig Sema `17 ve Örnek 9°da gösterilir.
-35° 0
0/ CHIC& 0/ Anisol 5-0 OH
iii 1530 H Taso no' 0
xu Lxiv 'n
Asagidaki bilesik yukarida bahsi geçen Adim 1-2, Örnek 8'de açiklanan prosedüre uygun
olarak hazirlanmaktadir.
Kirik beyaz kati (30 mg, ö ppm l.57-l.83
Sentezi7_2 Sema 18 ve Örnek 10°da gösterilir.
37986.0 1
o °`a [T h 1( CH2CI2 m qTTAu ini-g"
DIEA iio' o
DCM içinde yer alan (5 mL) bis-silil amit XLI (0.2 mmol) çözeltisine O°C,de heksan (0.6
mmol) içinde yer alan TFA çözeltisi ilave edilmektedir. Reaksiyon 0°C`de 20 dakika boyunca
karistirilmaktadir ve bu islem fenil isosayanat ( ve sonra N,N-
diisopropiletilainin ( ilave edilmeden önce gerçeklestirilir. Sogutma
banyosu bu asamadan sonra kaldirilmaktadir ve çözelti 16 saat ortam sicakliginda
karistirilmaktadir. Reaksiyon su ile islatilir ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmektedir.
Organik katmanlar birlestirilir, su ve tuzlu su ile yikanir, kurutulmaktadir (Na2804) ve in
vacuo olarak konsantre edilmektedir ve böylece ham ürün olarak açik sari bir yag elde
edilmektedir. Tortu silika sütun üzerinde kromatografi islemine tabi tutulur (100% DCM-
> ve böylece saf üre elde edilmektedir (50 mg, 0.081 mmol, 407%
Yukaridaki Adim 2, Örnek 8”de açiklanan prosedür izlenerek koruma kaldirma islemi
uygulanir ve böylece 2-((3R,6S)-2-hidr0ksi-3-(3-fenilureido)-l,2-oksaborinan-ö-il)asetik asit
72 beyaz kati olarak elde edilmektedir (20 mg,
Formül (I)°in betimleyici bilesikleri Tablo llde gösterilmektedir. Bazi yapilar seçili setereo
merkezlerde tanimlanmis konfigürasyonlarla gösterilmekte ancak gösterilen stereokimyalar
kisitlayici nitelik tasimamaktadir ve gösterilen yapilarin olasi tüm stereoizomerleri burada
37986.0 1
kapsam dahilinde oldugu varsayilir. Stereo merkezlerdeki salt ve bagintili herhangi bir
kongürasyona ait bilesikler ve de belirtilen herhangi bir yapinin enantiyomerleri ve
diastereomerlerinin karisimlari burada ayrica kapsam dahilindedir.
Örnekll
ß-laktamaz inhibitörlerinin potansiyeli ve spektrumu, antibiyotik potansiyelizasyon
aktivitesi degerlendirilerek belirlenmistir.
Potansiyelizasyon etkisi, ß-laktamaz inhibitörlerinin (BLPlar) mevcudiyetinde ß-laktam
antibiyotiklerin minimum inhibitör konsantrasyonunun azaltilmasi ile gözlemlenmektedir.
Seftazidime veya biapenem ile kombinasyon halinde BLI”larin aktivitesi, NCCLS National
Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). 1997. Methods for Dilution of
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically - Dördüncü Baski;
Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Cilt 17 No.2) tarafindan tavsiye edildigi gibi
uygulanan et suyu mikro seyrelti yöntemi kullanilarak dama tahtasi deneyi (Antimicrobial
Coinbinations. Antibiotics in Laboratory Medicine, Ed. Victor Lorian, MD., Dördüncü
laktamin (seftazidime veya biapenem) çoklu seyreltileri tek basina ve kombinasyon halinde,
ilgili minimum inhibitör konsantrasyonlarina (MlC`ler) esit, konsantrasyonlarin üzerinde ve
altinda konsantrasyonlarda test edilmektedir. BLI°lar, 10 mg/mL miktarinda %10 DMSO°da
çözülmektedir. Stok çözeltileri, Mueller Hinton Broth°da (MHB) belirli bir deney ihtiyacina
göre seyreltilmektedir. Stok çözeltisi, -80°C°de depolanabilmektedir.
Dama tahtasi (CB) deneyi, mikrotitre plakalarinda uygulanmaktadir. Seftazidime veya
biapenem, x ekseninde seyreltilmektedir, her bir kolon, tek bir antibiyotik konsantrasyonunu
içermektedir. BLI”lar, y ekseninde seyreltilmektedir, her bir sira, BLI”in bir esit
37986.0 1
konsantrasyonunu içerinektedir. Bu manipülasyonlarin sonucu, mikrotitre plakasinin her bir
haznesinin, iki maddenin benzersiz bir konsantrasyon kombinasyonunu içermesidir. Deney, 5
x bir nihai bakteriye inokülüm ile MHB,de
uygulanmaktadir. Mikrotitre plakalari, 35°C7de 20 saatligine inkübe edilmektedir ve 650
nm”de bir mikrotitre plaka okuyucu (Molecular Devices) kullanilarak okunmaktadir, ayrica
bir mikrotitre plaka okuma aynasi kullanilarak görsel olarak incelenmektedir. MIC,
kombinasyon içerisinde, organizmanin görünür büyümesinin tamamen inhibe edildigi
antibiyotiklerin en düsük konsantrasyonu olarak belirlenmektedir. BLIslarin aktivitesi,
MPC8,de bildirilinektedir veya antibiyotigin MIC,sini 8 kat azaltmak üzere minimum
potansiyelizasyon konsantrasyonunda bildirilmektedir.
Seftazidim potansiyelizasyonu, ß-laktamaz hidrolize edici enzimlerin ekspresyonundan
dolayi seftazidimide dirençli olan çesitli bakterilerin suslarinda incelenmektedir. Dama
tahtasi deneylerinde kullanilan suslarin paneli, bu enzimlerin bilinen tüm siniflarina ait olan
ß-laktamazlari içermektedir: A, B, C ve D. Bilesigin (1) aktivitesi, 40 ug/mL maksimum
konsantrasyonda test edilmektedir. Bu konsantrasyonda, test edilen herhangi bir bakteri
büyümesinin herhangi bir inhibisyonunu sergilememektedir, fakat 0.6 ug/mL kadar düsük
konsantrasyonda, MIC”leri, bazi bakterilerde seftazidime 8 kat azaltmistir (Tablo 2). CB
sonuçlarina bagli olarak, 1, ß-laktamazlari eksprese eden suslara karsi genis spektrumlu bir
ß-laktam potansiyelizasyon aktivitesine sahiptir. Bilesik (l), KPC”leri ve diger A sinifi
enzimleri (CTX-M-3) ve bazi C sinifi (MIR-l, CMY-2) ve D sinifi (OKSA-Z) enziinlerini
eksprese eden suslara karsi en önemlisi olmustur.
Sus Organizma Tanim PCR Sinif MPC8
KP 1 005 Klebsiella ESBL CTX-M- 14 A Z
KP1009 Klebsiella ESBL CTX-M-15 A Y
EC1008 Escheri'chia coli' ESBL CTX-M-3 A X
KP1004 Klebsiella Serine carbapenemase KPC-Z A X
KP1008 Klebsiella Serine carbapenemase KPC-2 A X
EC1007 Escherichz'a coli' Serine carbapenemase KPC-3 A X
KP1010 Klebsi'ella ESBL SHV-12 A Y
KP1012 Klebsi'ella ESBL SHV-18 A Y
ec306 Escheri'chi'a coli birinci tanimlanan SHV-2 A Y
ec307 Escherichi'a coli' Genel SHV ESBL SHV-4 A Y
ec308 Escheri'chi'a coli' Genel SHV ESBL SHV-5 A Y
37986.0 1
EC1009 Escheri'chia coli ESBL TEM-10 A Z
ec302 Escheri'chi'a call` ABD”de Genel ESBL TEM-10 A Z
EC1012 Escheri'chi'a colz' ESBL TEM-12 A Y
ec303 Escherichi'a coli ABD,de Genel ESBL TEM-12 A Y
EClOl l Escherichia coli ESBL TEM-26 A Z
60304 Escherichia coli' ABDade Genel ESBL TEM-26 A Z
ec300 Escheri'chi'a coli' Fransa°da Genel TEM-3 A Y
ec301 Escherichi'a coli' ESBL TEM-6 A Z
CF 1 000 Citrobacterfieundi'i' Hyper AmpC C Y
ECL1003 Enterobacter Hyper AmpC C Z
ec3 lO Escheri'chi'a coli' E. cloacae -benzeri ACT-l C X
EC1004 Escherichia coli' pAmpC CMY-2 C X
ECIOIO Escheri'chi'a colz' pAmpC CMY-6 C Y
EC1014 Escheri'chi'a coli' pAmpC DHA-1 C Z
EC1006 Escherichia coli' pAmpC F OX-5 C Y
EC1016 Escherichia coli' pAmpC FOX-5 C Z
ec309 Escherichia 0011' E. cloacae -benzeri MIR-l C X
KP1007 Klebsiella ESBL OKSA-IO, D Y
KXIOOO Klebsiella oksitoca ESBL OKSA-2 D X
X = 2.5 ug/mL veya daha az MPCS.
Y : 2.5 ug/mL ila 10 pg/mL”den fazla MPC8.
Z = 10 pg/mUden fazla MPCS.
Daha sonrasinda, çesitli siklik boronik asit ester türevlerinin seftazidim potansiyelizasyon
aktivitesi, ß-laktamaz hidrolize edici enzimleri eksprese eden daha büyük bir sus paneli
kullanilarak test edilmistir. Seftazidim MlCiler, tek basina ve çesitli siklik boronik asit ester
türevlerinin sabit konsantrasyonlarinin mevcudiyetinde belirlenmistir. Çogu bilesik, 10 pg/mL
miktarinda test edilmistir. Siklik boronik asit ester türevleri, ß-laktamaza bagli olarak
seftazidim MICsleri 4 ila >64-kat azaltabilmistir (Tablo 3).
3798601
Siklik boronik asit ester türevi ile birlikte veya bundan yoksun
Organizma Tanim PC Sini seftazidim MIC (ug/mL)
KP1005 Klebsi'ella ESBL CTX- A Z Z Z Z Z Z
pneumoniae M-14
KP1009 Klebsi'ella ESBL CTX- A Z Z Z Z Z Z
pneumoni'ae M-15
KP1006 Klebsi'ella ESBL CT A Y X X X X ND
pneumoniae X-
EC1008 Escherichia coli ESBL CTX- A Z Y Y Y Y Z
pa 1063 Pseudomona ESBL GES- A Z Z Z Z Z Z
s aerugi'nosa 1
KP1004 Klebsi'ella Serine KPC- A 2 Y Y Y Y z
pneumoniae carbapenema 2
KP1008 Klebsi'ella Serine KPC- A Y X X X X 2
pneumoniae carbapenema 2
EC1007 Escheri'chi'a coli' Serine KPC- A 2 X X X X Z
carbapenema 3
KPIOIO Klebsi'ella ESBL SHV- A 2 Z 2 Y Y z
KP1012 Klebsi'ella ESBL SHV- A z z 2 Y Y z
ec306 Escheri'chi'a coli Birinci SHV- A Z Z z Z Z Z
tanimlanan 2
ec307 Escherichia coli' Genel SHV SHV- A z z 2 Y z z
ec308 Escherichia (2011' Genel SHV SHV- A Z z 2 Z z z
37986.01
KP l 01 l Klebsi'ella ESBL SHV- A Y X X X X ND
EC1009 Escheri'chi'a coli ESBL TEM- A 2 2 z z z z
ec302 Escheri'chia coli ABD'de TEM- A Z Z Z Z Z Z
genel ESBL 10
EC1012 Escheri'chi'a call' ESBL TEM- A Z z Z Y Y Z
ec303 Escheri'chi'a coli ABD,de TEM- A Z 2 Y Y z
genel ESBL 12
EC 101 1 Escheri'chi'a 001:' ESBL TEM- A z Z Z Z Z
ec300 Escherichi'a COII F ransa,da TEM- A Z 1 Y Z
genel ESBL 3
ec301 Escfieri'chia coli' ESBL TEM- A z 2 Z z
KP1014 Klebsiella Metalbp- Vim- B z 2 Z z ND
CFlOOO Citrobacterfreimdi'i' Hyper AmpC C z z 2 Y Y z
ekspresyonu
CFlOOl Citrobacterfreundi'i Hyper AmpC C Z Z 2 Y Y ND
ekspresyonu
ECL1002 Enterobacter Hyper AmpC C z 2 Y Y Y Z
cloacae ekspresyonu
ECL1003 Enterobacter Hyper AmpC C z 2 z Z Z ND
cloacae ekspresyonu
ec310 Escheri'chi'a 001:' E. Cloacae - ACT- C 2 Y Y X X Z
benzeri 1
EC1004 Escheri'chi'a coli pAmpC CMY C 2 Y Y Y Y Z
SA 1 000 Salmonella pAmpC CMY C z 2 Y Y X ND
KP1013 pneumoniae pAmpC CMY C z 2 Y Y Y ND
EC1010 Escherichia coli' pAmpC CMY C 2 Z Y Y Y Z
EC 1014 Escherichia coli' pAmpC DHA- C 2 Y Y X X Z
EC1006 Escherichia coli pAmpC FOX- C 2 Y Z Y Y 2
37986.01
EC1016 Escherichia coli pAmpC F OX-5 Z Z ND
ec309 Escherichia 0011' E. cloacae - MlR-l Z X Z
benzeri
PAMZOO Pseudomona ampC z z Z
s aeruginosa
PAM203 Pseiidomoria ampC meXAztet 2 Y 2
s aerugi'nosa
KP1007 Klebsiella ESBL OKSA- 2 Y z
KXlOOO Klebsi'ella oksitoca ESBL OKSA-2 2 Y Y
AB1054 Aci'netobacte OKSA- OKSA- z Z 2
r baumanni'i' carbapenema 23
AB 1 052 Acinetobacte OKSA- OKSA- z z ND
r baumanni'i' carbapenema 24
AB 1 057 Acinetobacte OKSA- OKSA- z 2 Z
r baiimaimi'i' carbapenema 58
X : l pg/mL veya daha az MlC.
Y = 1 pg/mL ila 8 ug/mLSden fazla MIC.
Z = 8 pg/mL'den fazla MIC.
ND = belirlenmemis
37986.0 1
Biapenem, bir karbapenem ß-laktamdir; sadece seçilen ß-laktamazlari, antibiyotiklerin bu
sinifina direnç göstermektedir. Bunlar arasinda, A sinifina ve D sinifina ait olan serin
karbapemenazlar mevcuttur. Biapenem potansiyelizasyonu, CB deneyleri kullanilarak bu
siniflardan çesitli karbapenemazlari eksprese eden suslarda incelenmektedir.
Çesitli siklik
boronik asit ester türevleri, A sinifi karbapenemazlari eksprese eden suslara karsi önemli
biapenem potansiyelizasyonu sergilemistir: MPC8 (Biapenemin MICasini 8 kat azaltmak
üzere Siklik boronik asit ester türevinin minimum potansiyelizasyon konsantrasyonu
(ug/mL)), 0.02 ug/mL to 0.16 ug/mL araliginda degiskenlik göstermistir (Tablo 4). Siklik
boronik asit ester türevleri, biapenem MlCleri, 1000 kata kadar azaltabilmistir (Tablo 4).
Sus Organizma Tanim PCR Sinif Bilesik MPCS
ECL1004 Enterabacter cloacae Serine NMC-A A 1 Y
EC1007 Escheri'chi'a call` Serine KPC-3 A 1 X
KP l 004 Klebsi'ella Serine KPC-2 A 1 Y
SM 1 000 Serratia marcescens Serine SME-2 A 1 Y
ECL1004 Enterobacter cloacae Serine NMC-A A 2 Y
EC1007 Escherichi'a coli' Serine KPC-3 A 2 X
KP 1 004 Klebsiella Serine KPC-2 A 2 X
SM l 000 Serratia marcescens Serine SME-2 A 2 Y
ECL1004 Enterobacter cloacae Serine NMC-A A 3 X
EC 1 007 Escheri'chz'a colz' Serine KPC-3 A 3 X
KP 1 004 Klebsi'ella Serine KPC-2 A 3 X
KP l 008 Klebsi'ella Serine KPC-2 A 3 X
SM 1 000 Serrati'a marcesceris Serine SME-2 A 3 Y
AB 1 052 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 3 Z
AB 1 054 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 3 Z
AB1057 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 3 Z
ECL1004 Enterobacter cloacae Serine NMC-A A 4 X
EC1007 Escheri'chia coli Serine KPC-3 A 4 X
KP 1 004 Klebsiella Serine KPC-2 A 4 X
KP 1 008 K lebsi'ella Serine KPC-2 A 4 X
SM] 000 Serrati'a marcesceris Serine SME-2 A 4 X
AB 1052 Acinetobac'Zer OKSA- OKSA- D 4 Z
AB 1 054 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 4 Z
AB 1 057 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 4 Z
ECL1004 Enterobacter cloacae Serine NMC-A A 5 Y
EC1007 Escheri'chz'a coli Serine KPC-3 A 5 X
KPl 004 Klebsi'ella Serine KPC-2 A 5 X
37986.0 1
SMlOOO Serratia marcescens Serine SME-2 A 5 Y
AB 1052 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 5 Z
AB1054 Aci'netobacter OKSA- OKSA- D 5 Z
AB] 057 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 5 Z
ECL1004 Enterobacter cloacae Serine NMC-A A 6 Y
EC 1 007 Escherichi'a coli' Serine KPC-3 A 6 X
KP 1004 Klebsi'ella Serine KPC-2 A 6 X
SM1000 Serrati'a marcescens Serine SME-2 A 6 Y
AB 1052 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 6 Z
AB 1054 A cinetobacter OKSA- OKSA- D 6 X
AB 1057 Acinetobacter OKSA- OKSA- D 6 Z
Y = 0.16 ug/mL ila 1 ug/mL MPC8.
Z = 1 ug/mUden fazla MPC8.
ß-laktamaz inhibitörlerinin, seftazidim ve biapenemin hidrolizini inhibe edebilme kabiliyeti
incelenmistir. Lizatlar, enzimlerin bir kaynagi olarak çesitli ß-laktamazlarini eksprese eden
bakterilerden hazirlanmistir. Bakteriyel lizatlar, asagidaki gibi hazirlanmistir. Yeni gece boyu
plakadan tek bir koloni, 5 mL LB suyuna aktarilmis ve OD600 = 0.6-0.8,e büyütülmüstür.
Hücreler, oda sicakliginda 15 dakikaligina santriûijleme ile topak
haline getirilmistir. Topak, 10 mL PBS°de yeniden süspanse edilmistir. Hücreleri -20°C°ye
koyarak ve bunlari Oda sicakliginda eriterek bes donma-çözülme döngüsü uygulanmistir. Son
çözülme adimindan sonra, hücreler 30 dakikaligina 18K7da egirilmistir ve süpematant
toplanmistir. Bu lizat, -20°C,de depolanmistir.
Daha sonrasinda, bakteriyel lizatlarin aktivitesi, asagidaki gibi seftazidim ve biapenem
bölünmesi için optimize edilmistir. 50 ul A tamponu (50 mM Sodyum Fosfat pH=7; %05
glikoz, 1 mM MgClz), 96 hazneli UV-saydam plakanin her bir haznesine eklenmistir. 50 ul
lizat, 2 kat lizat seyreltisini üretmek üzere 96 hazneli plaka kolonunda dikey olarak titre
edilmistir. 100 ul A tamponu, her bir hazneye eklenmis, 37°C1de plaka okuyucuya
yerlestirilmis ve 15 dakikaligina inkübe edilmistir. A tamponunda 50 ug/mL settazidim veya
biapenem çözeltilerinin 50 ttl miktari (15 dakikaligina 37°C7de önceden inkübe edilmektedir),
her bir hazneye eklenmistir. Seftazidim ve biapenemin hidrolizi, sirasiyla 250 nm ve 296
37986.0 1
nm,de ölçülmüstür. Bu deney, 1 saat boyunca yaklasik olarak OD:0.3-O.5,e azaltilan ilgili
UV sinyalin bir lineer egrisini üreten optimal lizat seyreltisini belirleyecek sekilde
kullanilmistir.
Son olarak, bakteriyel lizatlar ile seftazidim bölünmesini ve biapenem bölünmesini inhibe
etmek üzere siklik boronik asit ester türevinin potansiyeli belirlenmistir. 100 ul A tamponu
(50 mM Sodyum Fosfat pH=7; %05 glikoz, 1 mM MgClz), 96 hazneli UV saydam plakanin
her bir haznesine eklenmistir. A tamponunda 50 pl 6 x siklik boronik asit ester türevi
çözeltisi, 3 kat seyrelti üretmek üzere 96 hazneli plaka kolonunda dikey olarak titre edilmistir.
A tamponunda 50 ul seyreltilmis lizat (optimal seyrelti, yukaridaki deneyde belirlenmektedir)
eklenmistir ve plaka, 15 dakikaligina 37°C'de plaka okuyucuda inkübe edilinistir. A
tamponunda 50 ug/mL seftazidim veya biapenem çözeltilerinin 50 u] miktari (15 dakikaligina
37°C”de önceden inkübe edilmektedir), her bir hazneye eklenmistir ve seftazidim veya
biapenem hidrolizi, sirasiyla 250 nm ve 296 nm,de kaydedilmistir. lnhibisyonun EC50 degeri,
seftazidim veya biapenem bölünmesine karsi siklik boronik asit ester türevi konsantrasyonun
orani çizilerek belirlenmistir.
Bu deneylerin sonuçlari, Tablo 5 ve Tablo 6'da sunulmaktadir. Bu deneyler, açiklanan
bilesiklerin, çesitli ß-laktamazlara karsi genis spektrumlu bir aktivitesine sahip inhibitörler
oldugunu göstermektedir.
Sus Organizma Tanim PCR Sinif seftazidim hidroliziinhibisyonu
Tazobacta 3 4 5 6 7
KP1005 Klebsiella ESBL CTX- A X Z Z X Y Z
pneumom'a M- 1 4
KP1009 Klebsi'ella ESBL CTX- A X Z Z X Y Y
neumom'a M-15
pa1063 Pseudomona ESBL GES- A Y Z Y X Y Y
saerugi'nosa l
KP1004 Klebsiella Serine KPC- A Z X X X X Z
neumonia carbapenemas 2
KP1008 Klebsi'ella Serine KPC- A Z Y X
pneumonia carbapenemas 2
EC1007 Escheri'chia Serine KPC- A Z Y X
0011' carbapenemas 3
KP1010 Klebsz'ella ESBL SHV- A X Z Z
pneumom'a 12
37986.0 1
KP1012 Klebsi'ella ESBL SHV- A X Z Z Y Y Z
neumoni'a 18
60306 Escheri'chi'a Birinci SHV- A Y Z Z Y Y Z
colz' tanimlanan 2
ec308 Escheri'chi'a Genel SHV SHV- A X Z Z Z Z Z
coli ESBL 5
ec302 Escheri'chi'a ABD,de TEM- A X Y Z X Y Y
coli genel ESBL 10
coli' genel ESBL 12
60304 Escherichi'a ABD”de TEM- A X Z Z Y Y Y
0011' genel ESBL 26
ec300 Escheri'chi'a Fransa9da TEM- A X Z Z Y Z Z
0011' genel ESBL- 3
ec301 Escherichia ESBL TEM- A X Z Z Y Y Y
0011' 6
ECL1003 Enterobacte Hyper C ND Z Z Y Z Z
r cloacae AmpC
EC1014 Escheri'chi'a pAmpC DHA C ND Z Z Y Z Z
0011' -l
KP1007 Klebsi'ella ESBL OKS D Y Z Z Y Z Z
pneumoni'a A- 1 0
KX1000 Klebsi'ell ESBL OKS D X Z Z X Y Z
X = 0.1 tig/mUden az IC50
Y = 0.1 ug/mL ila 1 pg/mL IC50.
Z = 1 ug/mUden fazla IC50_
ND = Belirlenmemis.
Sus Organizma Tanim PCR Sinif Biapenem hidrolizi
inhibisyonunun IC50 (mL/mL)
Tazobactam 3 4 S 6 7
EC1007 Escherz'chi Serine KPC-3 A Y Y X X Z
a colz' carbapenemas Z
KP1004 Klebsi'ella Serine KPC-Z A Z Y X Y ND
pneumonia carbapenemas Z
KP1008 Klebsi'ella Serine KPC-2 A Z Z Z Y Y ND
pneumonia carbapenemas
SMlOOO Serrati'a Serine SME-Z A Z Y X Y Z
marcescen carbapenemas Y
X = 01 pg/mL”den az IC50.
Y = 0.1 pg/mL ila 1 pg/mL IC50.
Z = 1 ug/mUden fazla IC50.
ND = Belirlenmemis.
ß-laktamaz inhibitörlerinin potansiyeli ve spektrumu da çesitli ß-laktamazlarinin
ekspresyonundan dolayi aztreonama dirençli çesitli bakterilerin suslarini kullanarak bir doz
37986.0 1
titrasyon potansiyelizasyonunda aztreonam potansiyelizasyonlari degerlendirilerek
belirlenmektedir. Aztreonam, bir monobaktam antibiyotiktir ve seftazidime benzer olarak, A,
C veya D sinifina (fakat B sinifi yok) ait olan beta-laktamazlarin büyük çogunlugu ile
hidrolize edilmektedir. Potansiyelizasyonun etkisi, BLI bilesiklerinin, aztreonamin alt
inhibitör konsantrasyonunun mevcudiyetinde büyümeyi inhibe edebilme kabiliyeti olarak
gözlemlenmektedir. Test suslarinin MICasi, 32 ug/mL ila > 128 ug/mL araliginda degiskenlik
gösterebilmektedir. Aztreonam, 4 ug/mL miktarinda test ortaminda mevcuttur. Bilesikler, 40
ug/mL en yüksek konsantrasyonda test edilmistir. Bu deneyde, bilesiklerin potansiyeli, 4
ug/mL aztreonam (MPC@4) mevcudiyetinde bakteri büyümesini inhibe etmek üzere BLl”larin
bir konsantrasyonu olarak belirlenmektedir. Tablolar 7, 8 ve 9, sirasiyla A sinifini (ESBL”1er),
A sinifini (KPCiler) ve C sinifi ve D sinifi beta-laktamazlarini asiri eksprese eden çesitli
suslarin aztreonam potansiyelizasyonunun (MPC@4) BLI potansiyelini özetlemektedir. Her bir
susun aztreonam MIC,si de gösterilmektedir. Tablo 7, A sinifi ESBL°1erini eksprese eden
suslara karsi aztreonami güçlendirmek üzere BLI”larin aktivitesini özetlemektedir. Tablo 8, A
sinifi KPC'lerini eksprese eden suslara karsi aztreonami güçlendirmek üzere BLI7larin
aktivitesini özetlemektedir. Tablo 9, C ve D sinifi enzimleri eksprese eden suslara karsi
aztreonami güçlendirmek üzere BLI°larin aktivitesini özetlemektedir.
3 Z Z Z Z Z Z Z Z
4 Z Z Z Z Z Z Z Z
Z Y Y Y X Y Z Y
6 Z Z Z Y Y Y Z Y
7 Z Z Z Z Y X Y Y
33 Z Z Z Z Z Z Z Z
34 Z Z Z Z Z Z Z Z
Z Z Z Z Z Z Z Z
36 Z Z Z Y Y Z Z Y
37 Z Z Z Y X Y Z Y
38 Z Z Z Y Z Z Z Z
37986.0 1
X : 5 mg/mUden daha az
Y = 5 mg/mL ila 20 mg/mL
3 X X X 48 X X X
4 X X X 49 X X X
X X X 50 X X X
37986.0 1
6 X X X 51 X X X
33 X X X 52 Y X X
34 X X X 53 Y X X
Y X X 54 Z X Y
36 Z Z Z 55 Y X X
37 X X X 56 Y X X
38 Z X X 57 X X X
39 Y X X 58 Z Z Z
40 Z Y Z 59 Z Z Z
41 Y X X 60 Z Y Y
42 Y X X 61 X X X
43 X X X 62 Y X Y
63 Z Y Y
45 Z Y X 64 Z X Y
46 X X X 65 Z Z Z
47 Z Y Y 66 Y X X
Y : 5 pg/mL ila 20 mg/mL MPC@4.
Z = 20 ug/mLaden daha fazla MPC@4.
ND = Belirlenmemis.
Sinif C C C D D
MPC@4 MPC@,4 MPC@4 OKSA-IO, qnrB4 OKSA-Z,
MPC@4 MPC@4 MPC@4 OKSA-lO, qnrB4 OKSA-2,
Tazobactam >40 20 20 5 >40
3 Z Z Z Z Z
4 Y Y Z Z Z
Y Y X X Y
6 Y Z Y Y Z
33 Z Z Z Z Z
34 Z Z Z Z Z
Z Z Z Z Z
37986.0 1
36 Z Z Z Y Z
37 Z Z Z Z X
38 Z Z Z Z Z
39 Z Z Z Z Z
40 Z Z Z Z Z
41 Z Z Z Z Z
42 Z Z Z Z Z
43 Y Y Y Z Y
45 Z Z Z Z Z
46 Z Z Z Z Z
47 Z Z Z Z Z
48 Z Z Z Z Z
49 Z Z Y Z Y
50 Z Z Z Z Y
] Z Z Z Z Y
52 Z Z Z Z Z
53 Z Z Z Z Y
54 Z Z Z Z Z
55 Z Z Z Z Z
56 Z Z Z Z Y
57 Z Z Z Z Z
58 Z Z Z Z Z
59 Z Z Z Z Z
60 Z Z Z Z Z
61 Y Y Y Y Y
62 Z X X X Y
63 Y Y Y YY
64 Y Z Y XY
65 Z Z Z ZZ
66 Z Z Z ZZ
Y : 5 pg/mL ila 20 pg/mL MPC@4.
Z = 20 ;Ag/mUden daha fazla MPC@4.
ND = Belirlenmemis.
ß-laktamaz inhibitörlerinin potansiyeli ve spektrumu da serin karbapemenazlari (örnegin
KPC) eksprese eden suslar kullanilarak bir doz titrasyon potansiyelizasyon deneyinde
biapenem potansiyelizasyon aktivitesini degerlendirerek belirlenmektedir.
Potansiyelizasyonun etkisi, BLI bilesiklerinin, biapenemin alt inhibitör konsantrasyonunun
mevcudiyetinde büyümeyi inhibe edebilme kabiliyeti olarak gözlemlenmektedir. Test
37986.0 1
suslarinin MlCssi, 4 ug/mL ila > 1 ug/mL araliginda degiskenlik gösterebilmektedir.
Biapenem, 1 ug/mL miktarinda test ortaminda mevcuttur. Bilesikler, 40 ug/mL en yüksek
konsantrasyonda test edilmistir. Bu deneyde, bilesiklerin potansiyeli, l ug/mL biapenem
(MPC@1) mevcudiyetinde bakteri büyümesini inhibe etmek üzere BLl”larin bir
konsantrasyonu olarak belirlenmektedir. Tablo 10, biapenem potansiyelizasyonunun BLl
potansiyelini (MPC@1) özetlemektedir. Her bir susun biapenem MIC`si de gösterilmektedir.
37986.01
3 X X X Y 48 X X X X
4 X X X X 49 X X X X
X X X X 50 X X X X
6 X X X X 51 X X X Y
33 X X X X 52 X X X Y
34 X X X Y 53 X X X Y
X X X Y 54 X X X X
36 2 X Y X 55 X X X X
37 X X X X 56 X X X X
38 X X X X 57 X X X X
39 X X X X 58 z Z Z z
40 Y X Y Y 59 Y X X X
41 X X X Y 60 X X X X
42 X X X Y 61 X X X X
43 X X X X 62 X X X X
63 Y X Y Y
45 Y X X Z 64 Y X X X
46 X X X X 65 Y X Y z
47 Y X X 2 66 X X X X
7=îiiom15d9ndahafa Isi
ND : Belirlenmemis.
37986.01
Bazi bakteriyel lizatlar da aztreonam ve nitrosefin bölünmesi için optimize edilmistir.
oranini çizerek belirlenmistir. Bu deneylerin sonuçlari, Tablo 119de sunulmaktadir. Bu deneyler,
açiklanan bilesiklerin, çesitli ß-laktamazlara karsi genis spektrumlu bir aktivitesine sahip
inhibitörler oldugunu onaylamistir.
37986.01
AZTICso
KP1005CTX
AZTICso
KP 1 009CTX
ec302
AZT ICso
60304
KP1008
EC1007
AZT ICso
KP1007OKS
Clavulani
0.247
Tazobactam
37986.01
575961
0.5 pg/mUden az IC50
0.5 pg/mL ila 2 pg/mL IC50.
2 pg/mUden fazla leo.
Belirlenmemis.
37986.01
Seçilen ß-laktamaz inhibitörleri de monobaktam tigemonami güçlendirebilme kabiliyetleri için
test edilmistir. Potansiyelizasyonun etkisi, BLl bilesiklerinin, tigemonamin alt inhibitör
konsantrasyonunun mevcudiyetinde büyümeyi inhibe edebilme kabiliyeti olarak
gözlemlenmektedir. Test suslarinin MIC°si, 8 pg/mL ila > 128 pg/mL araliginda degiskenlik
gösterebilmektedir. Tigemonam, 4 ug/mL miktarinda test ortaminda mevcuttur. Bilesikler, 40
tig/mL en yüksek konsantrasyonda test edilmistir. Bu deneyde, bilesiklerin potansiyeli, 4 pg/mL
aztreonam (MPC@4) mevcudiyetinde bakteri büyümesini inhibe etmek üzere BLlslarin bir
konsantrasyonu olarak belirlenmektedir. Tablolar 12 ve 13, sirasiyla A sinifini (ESBL”1er), C
sinifi ve D sinifi beta-laktamazlarini asiri eksprese eden çesitli suslarin tigemonam
potansiyelizasyonunun (MPC@4) BLI potansiyelini özetlemektedir. Her bir susun Tigemonam
MIC,si de gösterilmektedir. Tablo 12, A sinifi ESBL°lerini eksprese eden suslara karsi
tigemonami güçlendirmek üzere BLl”larin aktivitesini özetlemektedir. Tablo 13, C ve D sinifi
enzimleri eksprese eden suslara karsi aztreonami güçlendirmek üzere BLIllarin aktivitesini
özetlemektedir.
Z Z Z Z Z Z Z Z
9 Z Z Z Z Z Z Z Z
18 X X Y X X X Y Y
37 Z Z Z Z Z Z Z Z
48 Z Z Z Z Z Z Z Z
63 Z Y Z Y Y Z Z Z
64 Z Y Y X Y Y Z Z
67 Z Y Z Y Y Z Z Z
68 Y Y Y X X Y Y Y
X : 2 irg/mL”den daha az MPC@4.
Y = 2 üg/mL ila 10 ug/mL MPC@4.
Z = 10 pig/mUden daha fazla MPC@4.
ND = Belirlenmemis.
37986.01
Sinif C C C D S
Tigeinonain 32 16 8
Tazobactam 10 2.5 5 5 40
Y X X Z X
9 Y Y Y Z X
18 Y X X Y Y
37 X X X Z X
48 Y X Y Z X
63 Y X Y Y X
64 X X Y X Y
67 Y X X Z X
68 Y X Y X X
X :2 ug/mL*den daha az MPC@4.
Y = 2 ug/mL ila 10 ug/mL MPC@4.
Z = 10 ug/mL'den daha fazla MPC@4.
ND = Belirlenmemis.
Dama tahtasi deneyleri, Bilesigin (5), KPCSyi tek basina veya ek beta-laktamazlarla kombinasyon
halinde eksprese eden suslara karsi çesitli karbapenemleri (biapenem, doripenem, ertapenem,
imipenem ve meropenem) güçlendirebilme kabiliyetini degerlendirecek sekilde kullanilmistir.
Bilesigin (5) en yüksek konsantrasyonu 10 mg/L olmustur. Sonuçlar, asagidaki Tablo l4'te
sunulmaktadir. Bilesik (5), çoklu karbapenemleri önemli ölçüde güçlendirebilmistir.
37986.01
Carbapenem (mg/L) Dozunu Artirmak için Bilesik 57in (mg/L) konsantre
Klebsiella KP 1 004 KPC-2 Biapenem z X X X X X X X
Klebsiella KP 1 004 KPC-2 Doripenem Y Y X X X X X X
Klebsiella KP 1 004 KPC-Z Ertapenem Z Z Y Y X X X X
Klebsiella KP 1 004 KPC-Z lmipenem z X X X X X X X
Klebsiella KP 1 004 KPC-Z Meropene 2 Y Y X X X X X
Klebsiella KP1008 KPC-Z Biapenem 2 X X X X X NG NG
Klebsiella KP 1 008 KPC-2 Doripenem Y X X X X X NG NG
Klebsiella KP 1 008 KPC-2 Ertapenem z X X X X X NG NG
Klebsiella KP1008 KPC-2 Imipenem Y X X X X X NG NG
Klebsiella KP1008 KPC-2 Meropene Y X X X X X NG NG
Klebsiella KP 1082 KPC-Z, Sl-[V-l Biapenem Y X X X X X X X
Klebsiella KP 1082 KPC-Z, SHV-l Doripenem Y X X X X X X X
Klebsiella KP 1082 KPC-Z, SHV-l Ertapenem Y X X X X X X X
Klebsiella KP 1082 KPC-Z, SHV-l Imipenem Y X X X X X X X
Klebsiella KP 1082 KPC-Z, SHV-l Meropene Y X X X X X X X
Klebsiella KP1087 KPC-Z, CTX-M-15, SHV-l l, Biapenem Z z z 2 Y Y X X
Klebsiella KP1087 KPC-2, CTX-M-lS, SHV-l 1, Doripenem Z z Z z 2 Y Y X
Klebsiella KP1087 KPC-Z, CTX-M-lS, SHV-ll, Ertapenem z Z z z z 2 Y Y
Klebsiella KP1087 KPC-Z, CTX-M-lS, SHV-ll, Imipenem 2 Y Y Y Y Y X X
Klebsiella KP1087 KPC-Z, CTX-M-IS, SHV-l 1, Meropene 2 z z z 2 Y Y X
Klebsiella KX101 9 KPC-Z, OKSA-Z Biapenem 2 Y Y Y Y Y X X
Klebsiella KX101 9 KPC-Z, OKSA-Z Doripenem Y Y Y Y X X X X
Klebsiella KX101 9 KPC-Z, OKSA-2 Ertapenem 2 Y Y Y Y Y X X
Klebsiella KX101 9 KPC-Z, OKSA-Z Imipenem Y Y Y Y X X X X
Klebsiella KX101 9 KPC-2, OKSA-2 Meropene Y Y Y X X X X X
37986.01
Klebsiella KX101 7 KPC- OKSA-2, SHV-30 Biapenem Y Y Y X X X X X
Klebsiella KX101 7 KPC- OKSA-Z, SHV-30 Doripenem Y Y Y Y X X X X
Klebsiella KX101 7 KPC- OKSA-Z, SHV-30 Ertapenem Z Y Y Y Y X X X
Klebsiella KX101 7 KPC- OKSA-Z, SHV-30 Imipenem Z Y X X X X X X
Klebsiella KX101 7 KPC- OKSA-Z, SHV-30 Meropene Y Y Y X X X X X
Klebsiella KX101 8 KPC- SHV-40,0KSI-1 Biapenem Z X X X X X NG NG
Klebsiella KX1018 KPC- SHV-40,0KSI-1 Doripenem Y X X X X X NG NG
Klebsiella KX101 8 KPC- SHV-40,0KSI-1 Ertapenem Z X X X X X NG NG
Klebsiella KX1018 KPC- SHV-40,0KSI-1 Imipenem Y X X X X X NG NG
Klebsiella KX1018 KPC- SHV-40,0KSI-l Meropene Y X X X X X NG NG
Escherichia coli EC1007 KPC-3 Biapenem Z X X X X X X X
Escherichia coli EC1007 KPC-3 Doriperiem Y X X X X X X X
Escherichia coli EC1007 KPC-3 Ertapenem Z X X X X X X X
Escherichia coli EC1007 KPC-3 Imipenem Z X X X X X X X
Escherichia coli EC1007 KPC-3 Meropene Y X X X X X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-ll.TEM-l Biapenem Z Y Y Y X X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-11.TEM-l Doripenem Z Y Y Y Y X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-11.TEM-1 Ertapenem 2 Z Z 2 Y Y X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-11.TEM-1 Imipenem 2 Y Y Y X X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-11.TEM-l Meropene 2 Y Y Y Y X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-12.TEM-1 Biapenem Y X X X X X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-12.TEM-l Doripenem Y X X X X X X X
Enterobacter ECHO KPC- SHV-12.TEM-l Ertapenem Y X X X X X X X
Enterobacter ECLIO KPC-3, SHV-12.TEM-l Imipenem Y X X X X X X X
Enterobacter ECLlO KPC-3, SHV-l2.TEM-1 Meropene Y X X X X X X X
Klebsiella KP1083 KPC-3, SHV-l.TEM-l Biapenem Z Y X X X X X X
Klebsiella KP1083 KPC-3,SHV-14TEM-l Doripenem Z Y X X X X X X
37986.01
Klebsiella KP1083 KPC-3, SHV-l.TEM-l Ertapenem 2 Y X X X X X X
Klebsiella KP1083 KPC-3, SHV-1.TEM-1 Imipenem 2 Y X X X X X X
Klebsiella KP1083 KPC-3, SHV-1.TEM-1 Meropene 2 Y X X X X X X
Klebsiella KP1084 KPC-3, SHV-l 1.TEM-1 Biapenem z Z z z 2 Y X X
Klebsiella KP1084 KPC-S, SHV-11.TEM-1 Doripenem 2 z z 2 Y Y Y X
Klebsiella KP1084 KPC-3, SHV-11.TEM-1 Ertapenem z z Z z z 2 Y Y
Klebsiella KP1084 KPC-3, SHV-l l.TEM-l Imipenem z z Z Y Y Y X X
Klebsiella KP1084 KPC-3, SHV-11.TEM-1 Meropene z z Z z Z Y Y X
Klebsiella KP1088 KPC-3, SHV-11.TEM-l Biapenem 2 Y X X X X X X
Klebsiella KP1088 KPC-B, SHV-11.TEM-1 Doripenem Y Y Y X X X X X
Klebsiella KP1088 KPC-3, SHV-11.TEM-1 Ertapenem z 2 Y X X X X X
Klebsiella KP1088 KPC-3, SHV-11.TEM-1 lmipenem 2 Y X X X X X X
Klebsiella KP1088 KPC-3, SHV-l l.TEM-l Meropene Z Y Y X X X X X
X: 0.5 ug/L`den az MIC.
Y: 0.5 ug/L to 4 pg/L MIC.
Z = 4 ;lg/Eden fazla MICA
NG = Büyüme Yok
37986.01
Bir [11 vi'vo model, tek doz farmakokinetik özellikleri ve bir test bilesiginin mutlak oral
biyoayarlanimini degerlendirecek sekilde kullanilabilmektedir. Asagida daha belirgin olarak
açiklandigi üzere, Sprague-Dawley (SD) siçanlarina, bir çapraz çalisma tasariminda intravenöz
olarak veya oral olarak bir test bilesigi uygulanmaktadir ve elde edilen fannakokinetik özellikler
ve oral biyoyararlanim ölçülmektedir.
Intravenöz uygulama için, erkek siçanlara, femoral damar kanülü vasitasiyla 20 veya 50 mg/kg
Bilesigin (5) intravenöz asi dozu 30 dakika verilmistir. Plazma numuneleri (0.3ml), dozajdan 0.17,
Oral uygulama için, erkek siçanlara, oral olarak bir oral gavaj uç kullanilarak Bilesik (5) (salinde)
.50, .75, 1, 2, 3, 4 ve 6 saat sonra her bir siçandan toplanmistir.
Bilesiklerin plazma konsantrasyonlari, Bilesik (5) için 10ng/mL ve Bilesik (62) için lOOng/mL bir
alt kantifikasyon limiti ile LC/MS/MS yöntemi kullanilarak test edilmistir. Ekstraksiyon:
numunelerden ve standartlardan plazmanin 50 uL hacmi, 100mM amonyum asetat, 2 ug/mL
gatifloksasin (Bilesigin (62) iç standardi) ve 2ug/mL Bilesik (38) (Bilesigin (5) için iç standardi)
ile ZOOuL metanol kullanilarak ekstrakte edilmistir. Numuneler karistirilinis ve 3000xg”de 30
dakikaligina santrifujlenmistir. 150 uL süpematant çikarilmis ve 450 uL su eklenmistir.
HPLC - kütle spektrometrisi: Bir Agilent 1100HPLC pompasi, HTC PAL oto numune alici ve bir
Sciex 3200Q kütle spektrometrisi, ayirma ve kantitikasyon islemi için kullanilmistir. Bilesik (62)
ve iç standardi, +ESI kullanilarak test edilmistir. Bilesik (5) ve iç standardi, -ESL LC/MS/MS: 1)
Kolon: Chromolith FastGradient RP-18e, 50 x 2mm; 2) Mobil faz A: %01 TFA içeren Su,
Organik faz B: %01 TFA içeren Asetonitril; Akis orani: 60ugL/dakika; Enjeksiyon hacmi: 10uL;
1.6-›1.7 dakika; %5 B, 1.7-›2.7 dakika kullanilarak tespit edilmistir.
Plazma konsantrasyonlari, WinNonlin® (Pharsight Corp, Mountain View, CA) kullanilarak
modellenmistir.
37986.01
Bu deneyde, üç erkek Sprague Dawley siçanina, intavenöz veya oral yol ile Bilesik (5) verilmistir.
Tasarlanmis süre noktalarinda, kanlar toplanmis ve analiz edilmistir. Yukarida gösterildigi üzere,
Tablo 15 ve Sekil 1, Bilesik (5), siçanlarda bir lineer PKiya sahiptir. Fakat Bilesik (5), oral olarak
sogurulmamaktadir.
Uygulama Doz (mg/kg) Ti/z Cmax CL/F AUC
Bu deneyde, üç erkek Sprague daWley siçanina, intavenöz olarak Bilesik (5) veya oral olarak
Bilesik (62) (Bilesigin (5) ön ilaci) verilmistir. Plazma numuneleri, tasarlanan süre noktalarinda
toplanmis ve Bilesik (S) mevcudiyeti için analiz edilmistir. Bu çalisma, Bilesigin (5) bir ön ilaci
olan, Bilesigin (62) oral biyoyararlanimini belirlemek üzere tasarlanmistir. Erkek siçanlara (aç
birakilmamis olanlar), 50 mg/kg ön ilaç Bilesik (62) oral olarak uygulanmistir. Sekil 2`de
gösterildigi üzere, Bilesigin (5) ön ilaci, %80aden daha fazla oral biyoyararlanima sahiptir.
Polimorflar, kisitlayici olmayacak sekilde diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC),
termografimetri (TGA) ve toz X-isini toz kirinimi (PXRD) gibi iyi bilinen teknikler kullanilarak
tespit edilebilmektedir, tanimlanabilmektedir, siniflandirilabilmektedir ve karakterize
edilebilmektedir.
Bilesigin (5) kristal yapisi, X-isini toz kirinimi ("PXRD") kullanilarak analiz edilmistir. X isini
kirinim verisi, bir otomatik numune degistirici, bir teta-teta gönyemetre, otomatik isin demeti
sapma araliklari, bir ikincil monokromatör ve bir sintilasyon sayaci ile baglanan bir PANalytical
X°Pert Pro kirinim ölçer (Cu KOL radyasyonu) kullanilarak oda sicakliginda toplanmistir.
Numuneler, bir Si sifir zemin yonga plakali numune montajina kesilmis olan 12 mm çapinda,
0.25mm°lik derin bir kaviteye tozun paketlenmesi vasitasiyla analiz için hazirlanmistir. Numune,
45kV/40mA”da çalistirilan X isini tüpü ile bakir K-alfa l X-isinlariyla (dalga uzunlugu = 1.5406
Angstroms) isinlanirken döndürülmüstür. Analizler, 2° ila 55° bir iki teta araligi boyuna 0.02°
adim basina bir 5 saniyelik sayim için ayarlanan araliksiz moda çalisan gönyemetre ile
37986.01
uygulanmistir. Bilesigin (5) örnek PXRD modeli, Sekil 3°te gösterilmektedir.
Teknikte uzman kristalografiker tarafindan takdir edilecegi üzere, Sekil 3,te bildirilen çesitli
zirvelerin nispi yogunluklari, X-isini huzmesindeki kristallerin yönlendirme etkisi veya analiz
edilen malzemenin safhgi veya numunenin kristalinite derecesi gibi bir dizi faktörden dolayi
degiskenlik gösterebilmektedir. Zirve konumlar ayrica numune yüksekligindeki varyasyonlar için
degisebilmektedir, fakat zirve konumlar, büyük ölçüde Sekil 37te belirlendigi gibi kalacaktir.
Teknikte uzman kristalografiker ayrica farkli bir dalga uzunlugu kullanilarak yapilan ölçümlerin, -
nl = 2d sin 6 Bragg denklemine göre farkli degisimlere neden olacagini anlayacaktir. Alternatif
dalga uzunluklarinin kullanimi ile üretilen bu tarz diger PXRD modellerinin, mevcut bulusun
kristalin malzemelerinin PXRD modellerinin alternatif temsilleri olarak görülecektir ve bu sekilde,
mevcut bulusun kapsami içerisinde kalmaktadir.
Tablo 16, Sekil 3,ün PXRD modelinin zirve konumlarini ve nispi yogunluklarini listelemektedir.
fazla, bes veya daha fazla, alti veya daha fazla, yedi veya daha fazla, sekiz veya daha fazla, dokuz
veya daha fazla veya on veya daha fazla karakteristik PXRD (dalga uzunlugu = 1.5406 Ä)
zirvelerine sahip Bilesigin (5) bir kristalin formunu içermektedir. Bazi yapilandirmalar, 9.0°,
bes veya daha fazla veya alti karakteristik PXRD'ye (dalga uzunlugu : 1.5406 Ä) sahip olan
26°de karakteristik PXRD (dalga uzunlugu = 1.5406 Â) zirvelerine sahip olan Bilesigin (5) bir
kristalin forinunu içermektedir.
°26 Alan d-aralama [Â]
37986.01
Teknikte iyi anlasilacagi üzere, X-isini kirinim modelleri farkli cihazlarda ölçüldügünde deneysel
degiskenlikten dolayi, iki teta (20) degerinin 02° (bir baska ifadeyle, ± 0.20) içerisinde kalmayi
kabul etmesi halinde, zirve konumlarinin esit oldugu varsayilmaktadir. Örnegin, Amerika Birlesik
Devletleri Farmakopesi, 10 en güçlü kirinim zirvesinin açisal ayarinin, bir referans
malzemesininki ile ± O.2° içerisinde olabilmesi ve zirvelerin nispi yogunluklarinin, %20”den daha
fazla degiskenlik göstermemesi halinde, özdesligin onaylandigi belirtmektedir. Dolayisiyla,
burada alinti yapilan konumlarin 0.2°,si içerisinde kalan zirve konumlarmm özdes oldugu
varsayilinaktadir.
DSC, kristal yapisi degistiginde veya erittiginde bir kristalinin formunun isiyi sogurdugu veya
saldigi termal geçis sicakliklarini ölçmektedir. TGA, örnek isindikça agirlik degisimini
inceleyerek bir örnegin uçucu bilesenlerinin termal stabilitesini ve fraksiyonunu ölçmektedir. Eger
kizilötesi spektroskopisi, bir psödopolimorfun (TGA-IR) TGA analizi esnasinda gazi bosaltilan
37986.01
uçucu bilesenlerde yürütülürse, psödopolimorfun moleküler bilesiini belirlenebilir. Bu teknikler,
bu sekilde solvatlar ve/veya hidratlar olarak mevcut olan kati hal formlarin karakterize edilmesi
Için kullanislidir.
Bilesik (5), diferansiyel tarama kaloriinetrisi (DSC) kullanilarak analiz edilmistir. Bir oto numune
alici ve 40 mL/dakika N2 satlastirma altinda bir dondurulmus sogutma sistemi ile donatilmis bir
TA Instruments Q100 diferansiyel tarama kalorimetrisi, analizi uygulamak üzere kullanilmistir.
Her bir numune, bir nitrojen aritma gazi ile üstte bulunan kapaga sahip bir alüminyum tavada
dakika basina 15°C3de 25 ila 300°C araliginda isitilmistir. DSC analizlerinden veriler, isitma
orani, numune safligi, kristal boyutu ve numune boyutu dahil olmak üzere çesitli faktörlere
bagimlidir. Bilesigin (5) numune için elde edilen DSC termogrami, TGA termogrami ile kapli
Sekil 4°te gösterilmektedir. Bu veriler, 155°C°de tek bir endotermik geçisi ortaya çikarmaktadir.
Termogravimetrik-kizilötesi (TG-IR) Analizi, bir gaz akis hücresine ve DTGS detektöiüne sahip
bir harici TGA-IR modülü ile donatilmis bir Nicolet 6700 FT-IR spektrometresine (Thermo
Electron) ara yüzlenmis bir TA Instruments Q5000 termogravimetrik analiz cihazinda
uygulanmistir. FT-IR dalga uzunlugu dogrulamasi, polistiren kullanilarak uygulanmistir ve TG
kalibrasyon standartlari, nickel ve AlumelTM olmustur. Numune, platin ve alüminyum bir numune
tavasina yerlestirilmistir ve tava TG firinina yerlestirilmistir. TG cihazi ilk olarak baslatilmis
hemen sonra FT-IR cihazi bunu takip etmistir. TG cihazi, sirasiyla aritma ve denge için 90 ve 10
cc/dakikada helyum akisi altinda çalistirilmistir. Firin, 230 °C nihai bir sicakliga 15°C/dakika bir
oranda nitrojen altinda isitilmistir. IR spektrumlari, yaklasik olarak 13 dakikaligina yaklasik olarak
her 32 saniyede toplanmistir. Her bir IR spektrumu, 4 cm'1 bir spektral çözünürlükte toplanan 32
es eklentili taramayi kullanmistir. Bilesigin (5) numune için elde edilen TGA termogrami, DSC
termogrami ile kapli Sekil 4,te gösterilmektedir. Çikan gazin IR analizi ile bu TGA verileri, girdi
malzemesinin solvatlanmadigini, fakat 135 ve 18`l°C arasinda suyun bir mol-esdegerini
kaybettigini göstermektedir.
Burada kullanilan “içeren” terimi, “dahil”, “içermektedir” veya “karakterize edilmektedir” ile es
anlamlidir ve kapsayici veya açik uçludur ve ek, alinti yapilmamis üyeleri veya yöntem adimlarini
hariç tutmamaktadir.
Içerik miktarlarini ifade eden tüm sayilar, reaksiyon kosullari ve tarifnameden kullanilan benzeri,
37986.01
aksi belirtilmedikçe, burada belirlenen sayisal parametreler, elde edilmek istenen özelliklere bagli
olarak degiskenlik gösterebilen yaklasimlardir. En azindan ve mevcut basvuruya öncelik veren
herhangi bir basvuruda herhangi bir istemin kapsamina esdeger doktrinin uygulamasini kisitlayici
bir girisim olmaksizin, her bir sayisal parametre, önemli rakamlarin sayisi ve siradan yuvarlama
yaklasimlarinin iliginda yorumlanmalidir.
Yukaridaki açiklama, modiûkasyonlara, ayrica üretim yöntemlerinde ve donanimda olan
degisimlere duyarli olan çesitli yöntemleri ve malzemeleri tarif etmektedir. Bu tarz
modifikasyonlar, mevcut bulusun açiklanmasi veya burada tarif edilen yöntemlerin uygulanmasi
ile teknikte uzman kisiler tarafindan daha iyi anlasilacaktir.
Konsantrasyon (mg/L)
Siçanlarda 30 dakikalik IV asi veya Oral Uygulamadan
Sonra Bilesigin (5) Plazmaya Karsi Süre Profili
ki 0 I PO Uygulama 50mg/kg
0 5 1 1,5 2 2 5
Süre (Saat)
Konsa ntrasyon (mg/ L)
h“ i Bilesik (5) 50 mpk IV, Ölçülmüs
ü _i`m_ Bilesik (5) 50 mpk IV, Model Fit
0 5 10 1 5
Bir Ön Ilaç Olarak IV asisindan veya Oral Uygulamadan 30 Dakika Sonra
Bilesigin (5) Plazmaya Karsi Süre Profili Kiyaslamasi
* Â Bilesik (5) 50 mpk PO (Ön Ilaç Bilesigi (62)) Ölçülmüs
Süre (Saat)
Bilesik (5) 50 mpk PO (Ön Ilaç Bilesigi (62)) model Fit
4000 -
2000 -
Konum (2 teta)
- DSC ve TGA Yerlesimi -
123.84“C Jl 10:›
| TGA deneyinden
156.08“0 l çikan gazin IR
-5 analizi vasitasiyla
| suyla iliskili agirlik
Üst çikis Sicaklik (cc) Evrensel V4.5A TA Instruments
Claims (2)
- ISTEMLER Bir bilesik olup, Formül (l),in yapisina sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, burada: Y, bir C2-4 alkilen veya C2-4 alkenilen baglayicidir; galkinilR”, -karbosiklil-R”, -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2.9a1kenilR9,-CH(OH)C2- galkinilRg, -CH(OH)karbosiklil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)Ci-9alkilR°, -C(=O)C2-9alkenilR°,- C(=O)C2-9alkinilR9, -C(=O)C2-9karbosiklil-Rg, -C(=O)NR9R'0, -N(R9)C(=O)R9, - heteroaril, karbosiklil, ve heterosiklildcn olusan gruptan seçilmektedir; RÖ H9dir; R7 H,dir; R8 H°dir; galkinilR”, -karbosiklil-R”, aril, heteroaril, karbosiklil, ve heterosiklilden olusan gruptan her bir R10 H, -C1-9alkil, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, aril, heteroaril, karbosiklil, ve heterosiklilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir; her bir RIl aril, heteroaril, karbosiklil, ve heterosiklil'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir; CON(R9)OH, -SO3H, -SOzN(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSOzR9 olusan gruptan seçilmektedir ve karboksilik asit izoster 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosiklden seçilmektedir, burada 5-7 üyeli karbosikl veya heterosikl asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir: H02C i-is Ni-i O-N S“N I-IN o _ ve burada 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosikl halka yapisinin herhangi bir atomu R9 ile bir veya birden fazla konumda istege bagli olarak ikamelidir; RH, H, R”, -C(R'3)2OC(O)C1-9alkil, -C(Rl3)2OC(O)R”, -C(Rl3)2OC(O)OCi-9alkil ve - 10 C(Rl3)2OC(O)OR”,den olusan gruptan seçilmektedir; C(Rl3)2OC(O)OCi-9alkil ve -C(R13)2OC(O)OR1”den olusan gruptan seçilmektedir; her bir R13 H ve Ci-4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir; ve 15 burada her bir Ci.9alkil, C2.9alkenil, ve C2.9alkinil halojen, hidroksil, asiloksi, amino, amido, siyano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, karboksi, sülfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbosiklil, heterosiklil ile bagimsiz bir sekilde istege bagli olarak ikamelidir; burada her bir aril ve heteroaril amino, siyano, hidroksil, C1-9alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, veya heteroaril ile bagimsiz bir sekilde 20 istege bagli olarak ikamelidir; burada her bir karbosiklil ve heterosiklil halojen, alkoksi, asiloksi, amino, amido, siyano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ile bagimsiz bir sekilde istege bagli olarak ikamelidir.
- 2. Istem l 'e göre bilesik olup, Formül (ll)”nin yapisina sahiptir: 5 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, burada: kesikli ve düz çizginin sadece n 1 oldugunda bir çift bag olabilmesi kosuluyla bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bag, bir tek bag ve çift bagdan olusan gruptan seçilen bir bagi temsil etmektedir; 10 R2 ve R4 Hadir; R3 ve R5 H'dir, bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bag bir çift bag oldugu takdirde, R3 ve R5 mevcut olmamamasi kosuluyla; ve n bagimsiz olarak sifir veya 1 ila 2 arasinda bir tamsayidir. 15 3. Istem ?ye göre bilesik olup, Formül (lla)”da gösterilen tanimlanmis 3,6-sis-stere0kimyaya sahiptir: 20 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Istem 2”ye göre bilesik olup, Formül (Ilb)'de gösterilen tanimlanmis 3,6-trans- stereokimyaya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Istemler 2 ila 4°ten herhangi birine göre bilesik olup, burada: galkinilR”, -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2-9alkenilR°, -CH(OH)C2.9alkinilR9, - heterosiklilden olusan gruptan seçilmektedir; galkinilR”, aril, heteroaril, -(CH2)0-3karbosiklil, ve heterosiklilden olusan gruptan her bir RiO H, -Ci-9alkil, -OR9, -CH(=NH), aril, heteroaril, karbosiklil, ve heterosiklilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir; ve X -COzH, -P(O)(OROH, seçilmektedir ve karboksilik asit izoster ise bir 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosiklden seçilmektedir, burada 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosikl asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir: H02C HS ve burada 5 ila 7 üyeli karbosikl veya heterosikl halka yapisinin herhangi bir atomu R9 ile 5 bir veya birden fazla konumda istege bagli olarak ikamelidir. 6. n”nin 1 oldugu, Istemler 2 ila 4°ten herhangi birine göre bilesik. 7. Istem 'nin yapisina sahiptir: R3 R(i R5 R3 R4 R5 veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir, burada: 15 bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bag, bir tek bagdan ve bir çift bagdan olusan gruptan seçilen bir bagi temsil etmektedir; her bir R2 ve R4, H5dir; her bir R3 ve R5, H”dir; bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bag bir çift bag oldugu takdirde, R3 ve R5 mevcut olmamamasi kosuluyla. 8. Istem 7”ye göre bilesik olup, Formül (“de gösterilen 3,7-sis-stereokiinyaya 5 sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.9. Istem 7°ye göre bilesik olup, Formül (IIIe ve IIIf)°de gösterilen 3,7-sis-stere0kimyaya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. 10. Istem lae göre bilesik olup, formül (IVa, IVb veya IVC)'nin yapisina sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, burada: 5 bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bag, tek bir bagdan ve bir çift bagdan olusan gruptan seçilen bir bagi temsil etmektedir; her bir R2 ve her R4, Hldir; her bir R3 ve her bir R5, H'dir; bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bag, bir çift bag oldugu takdirde, bu baga baglanan karbon atomlara birlestirilen R3 ve R5”in mevcut 10 olmamasi kosuluyla. ll. Istem 10`a göre bilesik olup, formül (IVd, IVe ve IVffde gösterilen 3,8-sis-stereokimyaya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. 12. Istem 10°a göre bilesik olup, formül (IVg, IVh ve IVi)°de stereokimyaya: gösterilen 3,8-trans- veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir. 37986.01 Bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bagin tek bir bag oldugu, Istemler 2 ila 127den herhangi birine göre bilesik. Bir kesik ve düz çizgi ile temsil edilen bagin bir çift bag oldugu, Isteinler 2 ila 12,den herhangi birine göre bilesik. R“in, -NHC(:O)C1.9alkilRll oldugu, Istemler 1 ila l4”den herhangi birine göre bilesik. Rl 1 ,in aril veya heteroari'l oldugu, Istem 15”e göre bilesik. Rlllin, tien-2-il oldugu, Istem lölya göre bilesik. Rhin, -NHC(=O)C(=NOR9)R9, oldugu, R93°un, C1-9alkil, aril, heteroaril, karbosiklil ve heterosiklilden olusan gruptan seçildigi, Istemler 1 ila 17°den herhangi birine göre bilesik. X°in, -COzH oldugu, Istemler 1 ila 18aden herhangi birine göre bilesik. X”in, bir karboksilik asit izoster oldugu, Istemler 1 ila 18”den herhangi birine göre bilesik. Istem 1”e göre bilesik olup, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir yapiya sahiptir: Istem l'e göre bilesik olup, asagidaki bir yapiya sahiptir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Istemler 1 ila 22iden herhangi birine göre bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren bir farmasötik bilesim ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan. Ayrica bir ek ilaci içeren, Istem 23,e göre bilesim. Ek ilacin, bir antibakteriyel madde, antifungal inadde, bir antiviral madde, bir anti- inflainatuvar madde veya bir anti-alerjik madde arasindan seçildigi, Istem 24'e göre bilesim. . Ek ilacin, bir ß-laktam antibakteriyel madde oldugu, Istem 25,e göre bilesim. .ß-laktamin, Amoksisilin, Amfisilin, Pivampisilin, Hetasillin, Bakampisilin, Metamfisilin, Talamfisilin, Episilin, Karbenisilin, Karindasilin, Ticarsillin, Temosilin, Azlosilin, Piperasillin, Mezlosillin, Mecillinam, Piversilinamin, Sülbenisilin, Benzilpenisilin (G), Klometosilin, Benzatin benzilpenisilin, Prokain benzilpenisilin, Azidosilin, Penamesilin, Fenoksimetilpenisilin (V), Propisilin, Benzatin fenoksimetilpenisilin, Fenetilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksacilin, Oksasilin, Metisilin, Nafsilin, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Sefazolin, Sefasetril, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefaloglisin, Sefalonium, Sefaloridin, Sefazaflur, Sefradin, Sefatrizin, Kefazedon, Sefazailur, Sefradine, Sefroksadin, Sefositol, Sefaklor, Sefamandol, Sefminoks, Sefonisid, Sefranit, Sefotiam, Sefprozil, Sefbuperazon, Sefuroksim, Sefuzonam, Sefoksitin, Sefotetan, Sefmetazole, Lorakarbef, Sefiksim, Seftazidim, Seftriakson, Sefasen, Sefeyoksim, Sefdinir, Sefditoren, Seftaksim, Sefmenoksim, Sefodizim, Sefoperazon, Seftaksim, Sefpimizol, Sefpiramit, Sefpodoksim, Sefisodin, Sefteram, Seftibuten, Seftiolene, Seftizoksim, Flomoksef, Latamoksef, Sefepim, Sefozopran, Sefim Setkuinom, Seftobiprol, 333442 arasindan seçildigi, Istem 26,ya göre bilesim. ß-laktamin, Seftazidim, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, lmipenem, Meropenem veya Panipenem arasindan seçildigi, Istem 27,ye göre bilesim. seçildigi, Istem 27iye göre bilesim. Istem 29”a göre bilesim olup, burada: ß-laktam, Tigemonamdir; bilesim, oral uygulama için uygundur; X, -COngdin ve C(Rl3)2OC(O)OCi-9alkil ve -C(Rl3)2OC(O)OR1“den olusan bir gruptan seçilmektedir. Bir süjede bir bakteriyel enfeksiyonun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ilacin preparasyonunda, Istemler 1 ila 22,den herhangi birine göre bir bilesigin kullanimi. Ek bir ilaç ile kombinasyon halinde kullanima yönelik, Istem 31,6 göre kullanim. Ek ilacin, bir antibakteriyel madde, antifungal madde, bir antiviral madde, bir anti- inflamatuvar madde veya bir anti-alerjik madde arasindan seçildigi, Istem 32”ye göre kullanim. Ek ilacin, bir ß-laktam antibakteriyel maddeyi içerdigi, Istem 32sye göre kullanim. ß-laktamin Amoksisilin, Amfisilin, Pivampisilin, Hetasillin, Bakampisilin, Metamfisilin, Talamfisilin, Episilin, Karbenisilin, Karindasilin, Ticarsillin, Temosilin, Azlosilin, Piperasillin, Mezlosillin, Mecillinam, Piversilinamin, Sülbenisilin, Benzilpenisilin (G), Klometosilin, Benzatin benzilpenisilin, Prokain benzilpenisilin, Azidosilin, Penamesilin, Fenoksimetilpenisilin (V), Propisilin, Benzatin fenoksimetilpenisilin, Fenetilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksacilin, Oksasilin, Metisilin, Nafsilin, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, lmipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Sefazolin, Sefasetril, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefaloglisin, Sefalonium, Sefaloridin, Sefazaflur, Sefradin, Sefatrizin, Kefazedon, Sefazaflur, Sefradine, Sefroksadin, Sefositol, Sefaklor, Sefamandol, Sefminoks, Sefonisid, Sefranit, Sefotiam, Sefprozil, Sefbuperazon, Sefuroksim, Sefuzonam, Sefoksitin, Sefotetan, Sefmetazole, Lorakarbef, Sefiksim, Seftazidim, Seftriakson, Sefasen, Sefeyoksim, Sefdinir, Sefditoren, Seftaksim, Sefmenoksim, Sefodizim, Sefoperazon, Seftaksim, Sefpimizol, Sefpiramit, Sefpodoksim, Sefisodin, Sefteram, Seftibuten, Seftiolene, Seftizoksim, Flomoksef, Latamoxef, Sefepim, Sefozopran, Sefim Sefkuinom, Seftobiprol, Seftarolin, CXA-IOI, RWJ-54428, ME1036, göre kullanim. ß-laktamin Seftazidim, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, lmipenem, Meropenem veya Panipenem arasindan seçildigi, Istem 34,e göre kullanim. seçildigi, Istem 34”e göre kullanim. Süjenin bir memeli oldugu, Istemler 31 ila 377den herhangi birine göre kullanim. Memelinin insan oldugu, Istem 387e göre kullanim. Enfeksiyonun Pseudomonas aerugi'nosa, Pseudomonas ßuorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophi'lia, Burkholderi'a cepacz'a, Aemmonas hidrophi'lia, Escherichz'a call', Citrobacter freundi'i, Salmonella typhimurium, Salmonella typhz', Salmonella paraîyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shi'g-ella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae› Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumonz'ae, Klebsiella oksi'toca, Serrati'a marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii', Proteus mirabili's, Proteus vulgari's, Prov- idenci'a alcalifêiciens, Providencia rettgeri', Providencia stuartii', Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersim'a enterocolitica, Yersinia pesti's, Yersim'a pseudotuberculosi's, Yersinia intermedi'a, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussi's, Bordetella bronchi'septica, Haemophi'lus influenza& Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi', Pas-Ieurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Heli'cobacter pi'lori', Campilobacter fetus, Campilobacter jejuni', Campi'lobacter coli, Borrelia burgdoiferi', Vibri'o cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Li'steria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Nei'sseri'a meningitidi's, Kingella, Moraxella, Gard-nerella vaginali's, Bacteroi'desjragi'li's, Bacteroi'des distasoni's, Bacteroides 3452/1 homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroi'des ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthi'i', Bacteroides splanchnicus, Clostri'di'um dgf/îci'le, Mycobacteri'um tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intra-cellulare, Mycobacteri'um leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoni'ae, Slreptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalz's, Enterococcus faecium, Sta-pilococcus aureus, Stapilococcus epidermidi's, Stapilococcus saprophyticus, Stapi'lococcus intermedz'us, Sta-pi'lococcus hyicus subsp. hyi'cus, Stapi'lococcus haemolyticus, Stapi'lococcus hominis, veya Stapi'lococcus sac- charolyticusden seçilen bir bakteri içerdigi, Istemler 31 ila 39°dan herhangi birine göre kullanim olup. Enfeksiyonun Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia call`, Citrobacterßeundi'i', Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enterz'tz'dis, Shigella dysenteriae, Shi'gella flexneri', Shi'gella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsi'ella pneumoniae, Klebsiella oksitoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceti'cus, Aci'netobacter haemolyticus, Yersini'a enterocoli'ti'ca, Yersini'a pestis, Yersi'ni'a pseudotuberciiIOSISi Yersim'a intermedi'a, Haemophilus influenza& Haemophilus parainfluenzae, Haemo-phi'lus haemolyticus, Haemophi'lus parahaemolyticus, Helicobacter pilori, Campilobacter fetus, Campi'lobacter jel/`um', Campilobacler coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legi'onella pneiimophi'la, Listeri'a monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseri'a mem'ngi'ti'di's, Moraxella, Bacteroides fragi'lis, Bacteroi'des vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroi'des thetaiotaomicron, Bacteroi'des uniformi's, Bacteroides eggerthii, veya Bacteroi'des splanchnz'cusden seçilen bir bakteriyi içerdigi, Istemler 31 ila 39`dan herhangi birine göre kullanim. Steril bir kap olup, asagidakileri içermektedir: Istemler 1 ila 22'den herhangi birine göre kati formda bir bilesik; ve kati formda bir antibakteriyel madde. Antibakteriyel maddenin ß-laktam oldugu, Istem 427ye göre kap. ß-laktamin Amoksisilin, Amfisilin, Pivampisilin, Hetasillin, Bakampisilin, Metamfisilin, Talamfisilin, Episilin, Karbenisilin, Karindasilin, Ticarsillin, Temosilin, Azlosilin, Piperasillin, Mezlosillin, Mecillinam, Piversilinamin, Sülbenisilin, Benzilpenisilin (G), Klometosilin, Benzatin benzilpenisilin, Prokain benzilpenisilin, Azidosilin, Penamesilin, Fenoksimetilpenisilin (V), Propisilin, Benzatin fenoksimetilpenisilin, Fenetilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksacilin, Oksasilin, Metisilin, Nafsilin, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Sefazolin, Sefasetril, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefaloglisin, Sefalonium, Sefaloridin, Sefazaflur, Sefradin, Sefatrizin, Kefazedon, Sefazaflur, Sefradine, Sefroksadin, Sefositol, Sefaklor, Sefamandol, Sefminoks, Sefonisid, Sefranit, Sefotiam, Sefprozil, Sefbuperazon, Sefuroksim, Sefîizonam, Sefoksitin, Sefotetan, Sefmetazole, Lorakarbef, Sefiksim, Seftazidim, Seftriakson, Sefasen, Sefeyoksim, Sefdinir, Sefditoren, Seftaksim, Sefmenoksim, Sefodizim, Sefoperazon, Seftaksim, Sefpimizol, Sefpiramit, Sefpodoksim, Sefisodin, Sefteram, Seftibuten, Seftiolene, Seftizoksim, Flomoksef, Latamoxef, Sefepim, Sefozopran, Sefim Sefkuinom, Seftobiprol, Seftarolin, CXA-lOl, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BALl9764, Seftioûir, Sefkuinom, Sefovesin, Aztreonam, Tigemonam, göre kap. ß-laktamin Seftazidim, Biapenem, Tomopenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem veya Panipenem arasindan seçildigi, Istem 437e göre kap. ß-laktamin Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BALl9764 veya Carumonam seçildigi, Istem 43'e göre kap. Bilesigin ve antibakteriyel maddenin karistirildigi, Istemler 42 ila 467dan herhangi birine göre kap. Bilesigin ve antibakteriyel maddenin karistirilmadigi, Istemler 42 ila 46,dan herhangi birine göre kap. Bilesigin, kristalin formda oldugu; ve istege bagli olarak antibakteriyel maddenin, kristalin formda oldugu, Istemler 42 ila 48Lden herhangi birine göre kap. Bilesigin ve antibakteriyel maddenin liyofiller oldugu, Istemler 42 ila 48`den herhangi birine göre kap. araliginda veya daha da tercihen 1:1 oldugu, Istemler 42 ila 50,den herhangi birine göre kap. Ayrica bir pH düzenleyici içeren, Istemler 42 ila 5 1 ,den herhangi birine göre kap. pH düzenleyicinin, NaOH ve sitrik asitten olusan gruptan seçildigi, Istem 52°ye göre kap. Farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici kullanilarak Istem 44`e göre steril kabin içeriklerinin sulandirilmasini içeren, uygulama için farmasötik bir bilesimin preparasyonuna yönelik bir yöntem. Seyrelticinin, bir tuz çözeltisinden ve bir dekstroz çözeltisinden olusan gruptan seçildigi, Istem 54”e göre yöntem. Istem 27”ye göre bilesim olup, burada ß-laktam, Meropenemdir ve bilesik asagidaki sekildedir: veya bunun fannasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. 57. Istem 35°e göre kullanim olup, burada ß-laktam, Meropenemdir ve bilesik asagidaki sekildedir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. 58. Istem 44,e göre kap olup, burada ß-laktam, Meropenemdir ve bilesik asagidaki sekildedir: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48865511P | 2010-08-10 | 2010-08-10 | |
| US37229610P | 2010-08-10 | 2010-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201815323T4 true TR201815323T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=67070474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/15323T TR201815323T4 (tr) | 2010-08-10 | 2011-08-08 | Siklik boronik asit ester türevleri ve bunların terapötik kullanımları. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TR (1) | TR201815323T4 (tr) |
-
2011
- 2011-08-08 TR TR2018/15323T patent/TR201815323T4/tr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7227282B2 (ja) | 環状ボロン酸エステル誘導体およびその治療的使用 | |
| TR201815323T4 (tr) | Siklik boronik asit ester türevleri ve bunların terapötik kullanımları. |