TR201810715A2 - Bi̇yomi̇meti̇k bi̇yomalzeme ve üreti̇m yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, kemik hastalıklarında kullanılmak için, tıp-mühendislik bilimleri birlikte kullanılarak geliştirilen hidroksiapatit içeren biyoseramik geliştirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) işlemlerini içeren üretim yöntemi ile ilgili olup, slip casting (döküm) yöntemi ile toz seramik, solvent ve dispersant karışımının hazırlanması, hazırlanan süspansiyon karışımının kalıba dökülmesi ve dıştan içe kurumaya bırakılması, istenen kalınlığa ulaşınca fazla olan (artık) slipin(süspansiyonun) kalıptan dökülmesi, kemik kortikal tabakayı kompakt kısmı(6) oluşturmak için şekillendirilmiş malzemenin kalıptan alınması; freeze drying (dondurarak kurutma) yöntemi ile trabeküler kısmın(5) oluşturulması için süspansiyonun sıvının(1) donana kadar soğutulması, birinci kurutma evresinde kurutulacak maddedeki serbest su uzaklaştırılarak katının(2) elde edilmesi, ikinci kurutma evresinde buhar(3) elde edilmesi için bağıl suyun uzaklaştırılması işlem adımlarını içeren yeni bir hibrit sistem prosesini açıklamaktadır.

Description

TARIFNAME BIYOMIMETIK BIYOMALZEME VE ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Bulus, kemik hastaliklarinda kullanilmak için, tip-mühendislik bilimleri birlikte kullanilarak gelistirilen kalsiyum fosfat içeren biyoseramik gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi ile ilgilidir.

Bilinen Teknik Kemik hastaliklari, kemigin vücut içi önemli organlari koruma ve desteklik gibi yapisal islevleri yaninda kalsiyum dengesinde homeostaza katkisindan dolayi bireyin yasam kalitesini olumsuz etkilemektedir, Geleneksel tedavi yöntemleri olarak otograft, allograft kemik transplantasyonu gibi metotlara basvurulmakta fakat sahip olduklari dezavantajlardan dolayi etkin tedavi yöntemi olarak kullanilamamaktadirlar. Bu noktada yeni bir tedavi yöntemi olan doku mühendisligi; biyomalzeme, hücre ve biyosinyal moleküllerini kullanarak biyolojik dokulari en iyi sekilde taklit etmeyi amaçlar.

Günümüzde kemik doku mühendisliginde kullanilacak doku iskeleleri tasariminda çesitli teknikler kullanilmaktadir. Literatürdeki porozite, elastisite, dayanim, mimetik eksikliklerden dolayi mevcut teknikler yetersiz kalmaktadir.

Insan yasam standardini düsüren saglik problemlerinin basinda kalça, diz ve diger ekstremitelerde meydana gelen kemik defektleridir. Özellikle belirli bir yastan sonra kemik yapisinin zayiflamasiyla bu problemler artmakta, insanlarin günlük aktivitelerini bile yapamayacak duruma getirmesiyle büyük sorunlar yaratmaktadir. Bu sorunlarin büyük ölçüde çözülmesi amaciyla çesitli malzemeler kullanilarak farkli yollar denenmistir ve çalismalar devam etmektedir. Seçilen malzemeler her ne kadar literatürde çesitlense de, insan vücuduna uyum saglamasi, tedavinin sürekliligi, cerrahi girisimi en düsük seviyeye çekmesi, toksisite-immünojenite gösterip ek sorunlar yaratmamasi malzeme seçiminde öncelik arz etmektedir. Dolayisiyla bu bulusta kalsiyum fosfat temelli malzemelerin ve özellikle hidroksiapatit seçilmesinin sebebi de dogal kemik yapisinda da bulundugundan, sayilan olumsuz etkilerin gözlenmemesi beklenmektedir. Bu yüzden literatürde de görülecegi üzere kalsiyum fosfat temelli malzemeler kemik doku çalismalari için çokça tercih edilen bir malzeme olmustur.

Kalsiyum fosfat temelli malzemelerle yapilan çalismalarda kullanilan tekniklerin yetersiz kaldigi noktalarla karsilasilmaktadir.

Teknigin bilinen durumunda USZ yayin numarali, "Method of centrifugally slip-casting ceramic materials” baslikli Amerika Patent basvurusunda, su emici kaliplardaki slip-casting (döküm) seramik nesneleri açiklanmaktadir. Bulus, özellikle içi bos seramik silindirlerin santrifüj dökümünü içeren teknoloji ile ilgilidir.

U yayin numarali "Producing a ceramic implant by coating a powder mixture of zirconia and either tricalcium phosphate or hydroxyapatite on a molded unsintered body of partially stabilized zirconia and then sintering the article” baslikli Amerika patent basvurusunda ise; 0.05 ile 20 agirlik oraninda alfa trikalsiyum fosfat veya zirkonya ve hidroksiapatit içeren bir toz karisiminin olusturulmasini içeren bir seramik implantin üretilmesi için bir proses açiklanmaktadir. Bulus temelinde, mevcut bulus, kismen stabilize edilmis zirkonya tozunun su ve bir dagiticinin varliginda islak toz haline getirme islemine tabi tutulmasi ve elde edilen bulamacin kayma dökümünü içeren bir sinterlenmis zirkon gövdesi üretmek için bir islem saglar. Ardindan, kismen stabilize edilmis zirkonya tozu olarak, 5 ila 10 mz/g BET spesifik yüzey alanina sahip bir tozun kullanildigi sinterleme ve islak toz haline getirme islemi gerçeklestirilir.

Slip casting ile üretimde, toz veya süspansiyon seklinde olabilir. Ham madde olarak hidroksiapatit, por yapici madde, yogunlastirmak için dispersant madde ve baglayici eklenir. Kemik ve kan damarlari için por büyüklügü ve dagilim önemlidir (en az 100 um olmalidir). Por dagilimi ve büyüklügü açisindan avantajlidir. Bu yöntem ile sekillendirilen hidroksiapatit malzeme yogunlugu %96 üzerine çikabilmektedir.

Teknigin bilinen durumunda kullanilan farkli metotlar da asagida açiklanmistir.

Poröz halde üretimi istenen kalsiyum fosfat temelli tozlar için en yaygin üretim metodu, düsük sicakliklarda buharlasan bosluk yaratici ilavelerle(parafin, naftalin, hidrojen peroksit gibi) toz karisimin sinterlenmesidir. Bu yöntemde kati hal reaksiyonlari araciligiyla gözenekler sekillenir. Fakat bu teknikle porozitenin genelde %60 altinda kaldigi gözlenmistir.

Replika metodu gözenekli seramik üretimi için kullanilan ilk metoddur. Bu metod ile organik poröz malzeme, üzerindeki gözenek çevresini taklit eden seramik süspansiyon ile isi beslemesi araciligiyla doyurulur. Böylece organik yapinin zamanla yok olmasi ve seramik iskeletin sinterlenmesi saglanir.

Baslangiçtaki poröz malzemenin gözenek yapisi ile benzer morfolojide poröz seramikler üretilmis olur. Fakat kullanilan malzemenin çoklugu sebebiyle üretilen seramik mekanik özelligini zamanla yitirmektedir.

Sacrificial faz teknigi, yaygin olarak kullanilan bir diger yöntemdir. Iki fazli seramik kompozit ve sacrifical faz partiküllerinden olusan bir metottur. Sacrificial faz, baslangiç seramik tozlari içerisinde iyi disperse olmalidir. Sacrifical fazin homojen dagilimi önemlidir, çünkü bu partiküller son poröz yapinin por dagilimi olacaktir. Daha sonra bu faz karisimdan piroliz veya sublimasyon, evaporasyon gibi yollarla uzaklastirilir. Son poröz yapi, baslangiçtaki sacrificial fazin negatif replikasidir. Bu yöntem kolayca sekillendirme imkâni saglar. Fakat sacrificial faz partiküllerinin uzaklastirilmasi çok zaman almaktadir. Ayrica üretim sürecinde fazla miktarda gaz çikisinin olmasi çevresel problemlere sebep olabilmektedir.

Direkt köpüklendirme teknigi, likit ortama veya süspansiyona gaz dahil edilmesi yoluyla olusturulan gaz baloncuklari araciligiyla gözenekli yapi olusumu temeline dayanmaktadir. Bu yöntemle olusturulan malzeme iyi mekanik özelliklere sahip olmaktadir. Olusan poröz üründeki porozite, süspansiyona ilave edilen gaz miktari hakkinda bilgi vermekte, por çapi da kontrol edilebilmektedir.

Fakat islak köpük kararsiz bir sistem oldugundan gaz baloncuklarinin büyüklügü artabilir ve olusan üründeki porlar büyük çapta olabilir. Yani bu teknikte islak köpükteki gaz baloncuklarinin büyüklügünün stabilizasyonu çok önemlidir. Çevre dostu ve hizli bir yöntem olsa da kurutma asamasinda köpük içerisindeki partiküller yeniden düzenlemeye gidebilir. Bu da büzülme ve çatlamaya neden olabilir. Bu yüzden direkt olmayan bir kurutma yöntemine ihtiyaç duyar. Çamur ekstrüzyon (paste extrusion) yöntemi, petek görünüm elde etmek için katalizör, filtrasyon kullanilan geleneksel bir tekniktir. Çamur içerisinde seramik tozlari, mineral veya polimerik baglayici katkilari ve kayganlastirma ajanlari bulunmaktadir. Daha sonra mekanik ekstrüzyon ile klasik seramik üretim sürecinde oldugu gibi kurutma, sinterleme basamaklariyla son ürün olusturulur. En büyük avantaji da istenen sekillerde standart üretim olusturularak iyi tanimlanmis son ürün olusumu saglanabilir. Bu da spesifik uygulamalar için iyi bir seçenek olusturur. Fakat çok miktarda kayganlastirici ajan ve polimerik baglayici kullanimiyla poröz seramik üretimi, çevresel konularla ilgili sorun yaratabilir.

Hizli prototipleme (rapid prototyping) ve 3 boyutlu baski teknigi, üç boyutlu komplike prototiplerin üretimi için gelistirilen kullanisli bir metoddur. Ticari olarak Stereolithography (SLA), Selective Laser Sintering (SLS), Laminated Object Manufacturing (LOM), Fused Deposition Modeling (FDM), Solid Ground Curing (SGC) seklinde çesitleri mevcuttur. Tüm hizli prototipleme teknikleri, tabaka tabaka üç boyutlu yapinin olusturulmasi prensibine dayanmaktadir. 50 um - 1 mm araliginda degisen nozzle ucundan sürekli bir filamentle bilgisayar kontrolünde, üç boyutlu yapi olusur. Diger tekniklere kiyasla komplike sekillerin olusumuna olanak saglayan ve daha kontrollü bir tekniktir. Tek dezavantaji fiyat olarak yüksek olmasidir.

Poröz seramikler için kullanilan bu yöntemlerin çogu, kolloidal seramik süspansiyonlardan baslar. Bu üretim teknikleri için iyi tanimlanmis ve stabil seramik süspansiyonlar gereklidir. Seramik komponentler hazirlanirken kolloidal üretim bes basamakta gerçeklesir: birinci basamak toz sentezi, ikinci basamak süspansiyon hazirlanmasi, üçüncü basamak istenen seklin olusturulmasi, dördüncü basamak solvent fazin uzaklastirilmasi, besinci basamak yogunlasma. Kolloidal sistemlerde karakterizasyon farki, partiküller ve dispersiyon mediumu arasindaki etkilesimin büyüklügüdür.

Süspansiyon davranisi veya yapisi, partiküller arasi kuvvetler veya yüzey kuvvetlerinden fazlasiyla etkilenir. Kolloidal sistemlerle hidroksiapatit seramik eldesi için çesitli yollar vardir; freeze casting, gel casting, tape casting, slip casting gibi.

Freeze casting yöntemiyle elde edilen son ürünler için literatürde, yüksek porozite ve basma dayanimi vurgulanmaktadir. Son arastirmalarda poröz seramik üretimi ve mekanik özellikleri üzerinde yogunlasilmistir. Baslangiç süspansiyonun reolojik özellikleri, olusan poröz yapinin karakteristigi ve dondurma prosesinin mekanizmasi arasindaki iliskilerin anlasilmasi yok denecek kadar yetersizdir.

Tape casting yöntemi, seramigin incecik ve düz sekilde üretilebildigi bir tekniktir. Organik baglayicilar buharlastiginda pürüzler olusturmasi avantajdir. Fakat, yüksek sicaklikta evaporasyon gerektirmesi olusan ürün kalitesine zarar verdiginden dezavantajidir.

Gel casting metodunda ise süspansiyonda sicaklik gradyenti, baslatici dagilimi vs. gibi çesitli nedenlerle es zamanli olmayan katilasma gerçeklesebilir. Bu durum son üründe çatlamalara sebep olabilir. Homojenizasyonda sorun yaratabilir.

Bulusun Anlatimi Bu bulusta hibrit sistem olarak tanimlanan metod, slip casting (döküm) yöntemi ve freeze drying (dondurarak kurutma) yöntemlerinin birlikte kullanilarak hidroksiapatit biyoseramiklerin gelistirilmesi amaçlanmaktadir. Bilinen teknikte benzer islevi görmek üzere üretilen malzemelerin üretim yöntemlerinin; malzemeden beklendigi üzere dogala yakin gözeneklilik, dista çok yogun içte trabeküler kemik formunu taklit etme, yük tasinan bölge için yeterli dayaniklilikta olma, kemik hücrelerinin tutunabilecegi iç por baglantilarinin varligi, çok kirilgan olmama gibi özellikleri bir arada tasimada yeterli olmadigi tespit edilmistir. Hidroksiapatit malzemenin; slip casting ile kemigin yogun dis kismi, freeze drying yöntemi ile süngerimsi iç kisim ile tasarimin tamamlanmasi planlanmaktadir.

Uygun kalip tasarimi ile iç orta kisimda kemik iligi boslugu birakilacaktir. Böylece mevcut yetersizliklerin telafisi amaçlanmaktadir. Ayrica bulusun diger amaci, yukarida sayilan problemlerin üstesinden gelmektir.

Bilinen teknikte üretilen malzemelerin istenilen özellikleri bir arada bulundurmamasinin temel nedeni, kullanilan malzeme ile uyusan üretim yönteminin tercih edilmemesi veya bulunamamasi altinda yatmaktadir. Gelistirilen üretim yönteminde slip casting metodu ile kemik dokusunun yogun ve sert olan dis tabakasini taklit eden kompakt kisim ve freeze drying metodu ile kompakt kisim altindaki trabeküler (gözenekli) tabakanin olusturulmasi saglanarak dogal kemik yapisini en iyi taklit eden malzeme yapilabilecektir. Bu sekilde üretilen poröz hidroksiapatit biyoseramiklerin kemik dokuda kullanimi, mekanik olarak yük tasinan bölgelerde de uygun olacaktir. Böylece simdiye kadar karsilasilan ve yeni kompozit malzeme arayisina yönelten vücutta kisitli kullanim alani sorunu asilacaktir. Iç por baglantilarinin daha gelismis olmasiyla, kemik hücrelerinin tutunmasi, büyümesi ve çogalmasi malzemenin vücut tarafindan kabulünü kolaylastiracaktir. Bu iki yöntemin birlestirilmesiyle kemik dokuyu taklit eden bir yapi ve malzeme gelistirilmistir.

Sekillerin Anlatimi Sekil 1: Slip casting (döküm) yönteminin sematik gösterimi Sekil 2: Freeze-drying (dondurarak kurutma) yönteminin sematik gösterimi Sekil 3: Üretilecek Biyomimetik malzemenin sematik gösterimi Referans Numaralarinin Anlatimi U`iU'I-PILUNH Açiklama Kemik iligi boslugu Trabeküler kisim Kompakt kisim Bulusun Detayli Anlatimi Bilinen teknikteki yöntemlerden farkli olarak bulusta kullanilan proses hibrit sistemdir. Bu bulustaki yenilik, slip casting ve freeze drying yöntemlerinin bir arada kullanilarak yeni bir teknik ve biyomalzemenin gelistirilmesidir. Bu sayede en iyi biyomimetik özelliklere sahip kemik modeli olusumu saglanacaktir.

Biyomimetik biyomalzemenin üretiminin islem adimlari asagidaki basamaklari içermektedir: Primer süspansiyon, slip hazirlanmasi için önemli bir basamak olup; ana yapi elemanlari olan toz seramik, solvent ve dispersant karisimi hazirlanmaktadir.

Hazirlanan slip kemik kompakt kismi(6) mimetigi olarak kullanilacak slip casting teknigi uygulamasinda kaliba dökülecek olan belirli bir viskozluga sahip süspansiyondur.

Kemik kompakt kisminin(6) segment mimetiginin tasarlanmasi için slipin kaliba dökülmesinden sonra distan içe kurumaya birakilmasi ve istenen kalinliga ulasinca fazla olan (artik) slipin kaliptan dökülmesine dayanan tekniktir. Dökülmeden kalan kisim, kemik doku iskelesinde kompakt kisim(6) olarak islev görecektir.

Kemik trabeküler kismin (5) segment mimetiginin tasarlanmasi için slip kalibinda olusturulan kompakt kisim(6) iç kisminda olusturulacak olan kisimdir. Kemik doku mühendisliginde doku iskelesi olarak kullanimda hücrelerin tutunmasi, çogalmasi, göçü, besin ve oksijen geçirgenligi, vaskülarizasyonu saglayacaktir. Kalip tasariminda en iç kisim kemik iligi boslugu(4) olacaktir.

- Slip casting yönteminde; süspansiyon (slip) kaliba dökülür, süspansiyondaki su gözenekli kalip tarafindan emilir, fazla süspansiyon geri bosaltilir ve sekillendirilmis malzeme kaliptan alinir.

Böylece kemik kortikal tabaka olusturulmus olur. (Sekil 1) - Freeze drying(dondurarak kurutma) yöntemi, kolloidal nanopartiküllerin uzun dönem stabilizasyonunu gelistirmek için iyi bir yöntem olarak görülmektedir. Diger yöntemlerle kiyaslandiginda en kaliteli son ürün bu yöntem ile elde edilir. En önemli faktör yapisal sertlik sayesinde süblimasyon meydana gelen yüzeyin donmus olmasiyla gerçeklesmesidir. Kurutma isleminden sonra da madde sekli bozulmaz. Üç evreden olusur; 1) dondurma, 2)birinci kurutma, 3)ikinci kurutma. Dondurma evresinde süspansiyon(slip) sivi (1) donana kadar sogutulur. Birinci kurutma evresinde kurutulacak maddedeki serbest su uzaklastirilarak kati (2), ikinci dondurma evresinde ise bagil su uzaklastirilir ve buhar(3) elde edilir. (Sekil 2) Bu iki yöntemin birlestirilmesiyle kemik dokuyu taklit eden bir yapi olusturulmus olacaktir. Sekil 3'de görülen bulus konusu ürünün örnek yapilanmasinda kemik iligi boslugu(4), freeze drying(dondurarak kurutma) ile elde edilen trabeküler kisim(5) ve slip casting(döküm) ile elde edilen kompakt kisim(6) biyomimetik malzemeyi olusturmaktadir.

Biyoseramik gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yönteminin bir diger önemli özelligi; agirlikça %40- %70 oraninda toz seramik, %30- %60 oraninda solvent, toz seramik miktarinin agirlikça %0.1- %1 oraninda dispersant içeren karisimini içeren süspansiyonun hazirlanmasi islem adimini içermesidir.

Slip casting (döküm) yöntemiyle kemik kortikal tabakayi kompakt kismi(6) olusturmak için kullanilan süspansiyon ve freeze drying (dondurarak kurutma) yöntemiyle trabeküler kismin(5) olusturulmasi için kullanilan süspansiyon toz seramik, solvent ve dispersantin karistirilmasi ile elde edilmistir.

Bulusta tercihen, toz seramik olarak kalsiyum fosfat; solvent olarak su ve/veya organik çözücü(ler); dispersant olarak stabilizatör(ler), surfaktant(lar) ve/veya köpük önleyici (ler) kullanilmaktadir.

Bulusta dispersant olarak tercihen sodyum tripolifosfat ve/veya amonyum poliaktilatlar kullanilmistir.

Bulus konusu biyoseramigin gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yönteminin bir diger özelligi; baslangiçta hazirlanan süspansiyon karisimina baglayici eklenmesi adimini da içermesidir. Bulustaki üretim yönteminde, baglayici olarak polivinil alkol(PVA) ve/veya karboksi metil selüloz (CMC) kullanilmaktadir.

Ayrica bulus konusu üretim yöntemi, sanayiye uygulanabilir bir yöntemdir. Hibrit olarak kullanilacak iki yöntem birlestirilerek görülen farkli teknik etki sayesinde ürün ve üretim yöntemi uyumu saglanmistir. Gelistirilen sistem de uygun üretim süreçlerinin tasarimi ile endüstriyel olarak üretilebilir özelliktedir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Bulus, kemik hastaliklarinda kullanilan biyoseramigin gelistirilmesi için hibrit sistem olan üretim yöntemi olup, özelligi; slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içermesidir. istem 1'e uygun biyoseramigin gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi olup, özelligi; toz seramik, solvent ve dispersant karisimini içeren süspansiyonun hazirlanmasi islem adimini içermesidir. Istem 1'e uygun biyoseramigin gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi olup, özelligi; o Slip casting (döküm) yöntemi ile - toz seramik, solvent ve dispersant karisiminin hazirlanmasi, - hazirlanan süspansiyon karisiminin kaliba dökülmesi ve distan içe kurumaya birakilmasi, - istenen kalinliga ulasinca fazla olan (artik) slipin(süspansiyonun) kaliptan dökülmesi, - kemik kortikal tabakayi kompakt kismi(6) olusturmak için sekillendirilmis malzemenin kaliptan alinmasi, 0 freeze drying (dondurarak kurutma) yöntemi ile - trabeküler kismin(5) olusturulmasi için süspansiyonun sivinin(1) donana kadar sogutulmasi, - birinci kurutma evresinde kurutulacak maddedeki serbest su uzaklastirilarak katinin(2) elde edilmesi, - ikinci kurutma evresinde buhar(3) elde edilmesi için bagil suyun uzaklastirilmasi islem adimlarini içermesidir. istem 2 veya 3'e uygun biyoseramigin gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi olup, özelligi; agirlikça %40- %70 oraninda toz seramik, %30- %60 oraninda solvent, toz seramik miktarinin agirlikça %0.1- %1 oraninda dispersant içeren karisimini içeren süspansiyonun hazirlanmasi islem adimini içermesidir. Istem 2 veya 3'e uygun biyoseramik gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi olup, özelligi; toz seramik olarak kalsiyum fosfat, solvent olarak su ve/veya organik çözücüler ve dispersant olarak sodyum tripolifosfat `.re/veya amonyum poliaktilat karisimini içeren süspansiyonun hazirlanmasi islem adimini içermesidir. Istem 4'e uygun biyoseramigin gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze dryîng (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi olup, özelligi; süspansiyon karisimina baglayici eklenmesi adimini içermesidir. Istem 6'ya uygun biyoseramigîn gelistirilmesi için hibrit sistem olan slip casting (döküm) ve freeze drying (dondurarak kurutma) islemlerini içeren üretim yöntemi olup, özelligi; süspansiyon karisimina baglayici olarak polivinil alkoI(PVA) ve/veya karboksi metil selüloz eklenmesi islem adimini içermesidir.