TR201809416T4

TR201809416T4 - Bir gecikmeli salım ilaç formülasyonu.

Info

Publication number: TR201809416T4
Application number: TR2018/09416T
Authority: TR
Inventors: Carlos Bravo González Roberto; Buser Thomas; Jean-Claude Goutte Frédéric; Abdul Basit Waseh; José Felipe Varum Oliveria; Ana Freire Cristina
Original assignee: Tillotts Pharma Ag
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2013-04-29
Publication date: 2018-07-23
Also published as: GEP201706753B; KR102198621B1; PL2844220T3; KR102102198B1; JOP20200146B1; ES2673931T3; PT3189830T; BR112014026933A2; CO7141433A2; EP3189830A1; CR20190246A; HUE037702T2; PH12014502339B1; EP3187171A1; PH12014502339A1; JO3574B1; JP2015515964A; JP6621661B2; ES2655622T3; US11517534B2

Abstract

Mevcut buluş, bir ilaç ve bir gecikmeli salım kaplaması içeren bir çekirdeğe sahip bir gecikmeli salım formülasyonu ile ilgilidir. Özellikle, bir ilacı kolona teslim etmek için bir gecikmeli salım formülasyonu ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIR GECIKMELI SALIM ILAÇ FORMÜLASYONU Mevcut bulus, bir ilaç ve bir gecikmeli salim kaplamasi içeren bir çekirdege sahip bir gecikmeli salim formülasyonu ile ilgilidir. Özellikle, bir ilaci kolona teslim etmek için bir gecikmeli salim formülasyonu ile ilgilidir.

Ilaçlarin bagirsaga hedeflenmesi iyi bilinmektedir ve yüz yili askin süredir bilinmektedir.

Siklikla, ilaçlarin hedefi, ince bagirsaktir, yine de kolon, yerel terapi ya da sistemik tedavi saglamak için bir yol olarak kullanilabilir. ilaçlarin üzerindeki kaplamalarin gereksinimleri, hedef bölgeye bagli olarak farkli olmaktadir. Kolona ulasmak için, ilaçlarin ince bagirsaktan geçmesi gerekmektedir ve dolayisiyla ilaci kolonda salmasi amaçlanan gecikmeli salim kaplamasinin, ilaci ince bagirsakta salmamasi bir gerekliliktir.

Ince bagirsakta salim için olan kaplanmis ürünler, genellikle pH'a bagli olarak çözünen ya da parçalanan polimer kaplamalari kullanirlar. Midenin düsük pH'Ii ortaminda, polimer kaplama çözünmezdir. Bununla birlikte, ince bagirsaga eristiginde, pH 5'e ve daha üstüne yükselir ve polimerik kaplama çözünür veya parçalanir. Yaygin olarak kullanilan bir kaplama, iyonize edilebilir karboksilik gruplar içeren bir kaplamadir. Daha yüksek pH degerlerinde, karboksilik gruplari iyonlasir, polimer kaplamalarin parçalanmasini ya da çözünmesini saglar. Kullanilan bu tip yaygin polimerler, Eudragit® L ve Eudragit® Siyi içerir.

Ilacin daha erken serbest birakilmasini saglayarak ince bagirsaktaki salimin arttirilmasi pH'in düsürülmesi için karboksilik gruplarin kismen nötrlestirilmesini açiklayan bir dizi nötrlestirmenin az oldugu ya da hiç olmadigi bir dis kata sahip olan bir tableti açiklamaktadir. Bunun, mideden aktarildiginda daha erken bir zaman noktasinda parçalanmaya neden oldugu söylenir.

Kolonda ilaçlarin salinmasi, tipik olarak alternatif bir yaklasim gerektirir. Kolon, enflamatuar bagirsak hastaligi, irritabl bagirsak sendromu, kabizlik, ishal, enfeksiyon ve karsinom dâhil olmak üzere çesitli hastalik durumlarina duyarlidir. Bu gibi durumlarda, kolona ilaç hedeflenmesi, tedavinin terapötik etkililigini en üst düzeye çikaracaktir.

Kolon, ilaçlarin sistemik dolasima girisi için bir portal olarak da kullanilabilir. Kolona ilaç teslimi için ön ilaçlar, hem de formüle edilmis dozaj formlarini içeren çesitli formülasyonlar gelistirilmistir; kavramin baska ilaçlara da uygulanabilecegi kanitlandigi için, bunlardan ikincisi, daha popüler hale gelmistir.

Kolondaki daha yüksek bakteri popülasyonu, ayni zamanda yerlesik kolon bakterilerin çesitli enzimleri için substratlar teskil eden dogal olarak olusan polisakkaritlerin tasiyici malzemeleri olarak kullanilmasi yoluyla kolon ilaç teslimi dozaj formlarinin gelistirilmesinde de kullanilmaktadir. Bu malzemeler, üst gastrointestinal bölgeleri saglam bir sekilde geçebilirler, ancak kolona girdikten sonra sindirilirler. Su ana kadar incelenenler, amiloz, pektin, kitosan ve galaktomannani içermektedir.

Amiloz, üst gastrointestinal kanal enzimleri tarafindan sindirime dirençlidir. Ancak bu, kolonda bulunan 400 bakteri türünün yarisindan fazlasinin ürettigi oi-amilaz enzimleriyle Kolona ilaç teslimine yönelik bu bakteriyel enzim yaklasiminda, polisakkaritler kullanmanin önemli bir çekici yani, kullanilan malzemelerin gida sinifinda olmasi ve dolayisiyla insanlarda kullanim için güvenli olmasidir. Bunlar, genellikle kaplamalar olarak uygulanir ya da bir matris tasiyici olarak çekirdek malzemesine dâhil edilirler ve kolon bakteriyel enzimleri tarafindan kolona girislerinde sindirimleri, ilaç yükünün salinmasina neden olur. Bir amiloz kaplama kullanan böyle bir formülasyona bir örnek, EP açiklanmaktadir.

Bununla birlikte, bu dogal olarak olusan malzemelerin büyük bir kisitliligi, sulu ortamda asiri derecede sismeleri, bunun da üst gastrointestinal bölgelerdeki ilaç yükünün seyrelmesine yol açmasidir. Bu sorunun üstesinden gelmek için, dogal olarak olusan malzemeler, çesitli geçirimsiz malzemelerle bir karisimda kullanilmistir.

EP0502032A (British Technology Group Ltd), aktif bir bilesik içeren bir tablet için, bir film olusturan selüloz ya da akrilat polimer malzeme ve amorf amiloz içeren bir dis kaplamanin kullanimini ögretmektedir. Kullanilan polimer malzemesi, pH'tan bagimsiz bir salim polimeri malzemesidir. makale, amiloz sismesini kontrol etmek için bir amiloz kaplamaya bir dizi çözünmeyen polimerlerin dâhil edilmesiyle ilgili arastirmalarin sonuçlari bildirilmektedir. Bir dizi selüloz ve akrilat bazli kopolimer degerlendirilmistir ve ticari olarak bulunabilen bir etil selülozun (Etocel®), sismeyi en etkili sekilde kontrol ettigi bulunmustur. Eudragit® L100'ün pH'a bagli bir çözünür kaplamasi, ancak bir amiloz iç kaplamasiyla ve sonrasinda bir dis Eudragit® L100 kaplamasiyla kaplanmis bir biyoaktif içeren çok tabakali bir sistemde kullanilmistir.

Bir baska amiloz bazli kaplama terkibi, WO açiklanmaktadir. Kaplama terkibi, amilozun ve suda çözünmeyen bir selülozik ya da akrilat polimer malzemeden olusturulmus bir suda çözünmeyen, pH'tan bagimsiz film Olusturucu bir polimerin bir karisimini içerir. selüloz ya da alternatif olarak çözünmeyen bir akrilat polimeri içeren, bozulmasi pH'tan bagimsiz olan bir gecikmeli salim kaplamasini da açiklamaktadir. Kaplama bilesimi ayni zamanda bir plastiklestirici de içermektedir ve yöntem, terkip bundan daha düsük sicakliklarda olusturuldugundan, 60 °C`nin üzerindeki sicakliklarda kararsiz olan aktif malzemeleri içeren dozaj formlarinin hazirlanmasinda özellikle uygulama alani bulmaktadir.

W003/068196A ( Alizyme Therapeutics Ltd) camsi amiloz, etil selüloz ve dibutil sebakat içeren biyoaktif prednizolon sodyum metasülfonobenzoat için özel bir gecikmeli salim kaplamasi açiklamaktadir.

Bir gecikmeli salim kaplamasinda, amorf amiloz disindaki polisakkaritlerin kullanimi, GBZ açiklanmaktadir. Örnekler, guar gami, karaya gami, kitre gami ve ksantan gamini içermektedir. Bu polisakkaritlerin mikro parçaciklari, örnegin bir selüloz türevi, bir akrilik polimer ya da bir ligninden olusan suda çözünmeyen, film olusturan bir polimer matrisi içine dagitilmistir.

WOO1/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy), bir ilaç ve salimini kontrol etmek için kitosan (kitinden elde edilen bir polisakkarit) içeren peroral bir farmasötik formülasyonu açiklamaktadir. Ilaç ve kitosan, granül haline getirilen ve daha sonra istege bagli olarak tablet haline getirilen homojen bir mekanik toz karisimi içine karistirilir. Granülasyon, enterik bir polimerle (metakrilik asidin bir kopolimeri gibi) gerçeklestirilebilir ya da granüller, gözenekli bir enterik kaplama ile saglanabilir.

WO, pH'a duyarli bir mikro küre içine hapsedilmis bir ilaç içeren kati hidrofobik nano kürelerin serbest akisli bir tozu olan bir pH'a bagli ilaç salim sistemini açiklamaktadir. Nano küreler, ilaçtan, bir vaks malzemesi ile birlikte olusturulmustur ve pH'a duyarli mikro küre, pH'a duyarli bir polimerden (bir Eudragit® polimer gibi), bir polisakkrit gibi suya duyarli bir malzeme ile birlikte olusturulmustur.

Avrupa Farmasötik Bilimler Dergisindeki bir makale (Akhgari ve digerleri, 28; Mart 2006; 307-314), belirli polimetakrilat polimerlerin, digerlerinin yani sira insülin sismesini kontrol etmeye yönelik kullanilmasinin arastirmalarin sonuçlarini bildirmektedir. Test edilen polimetakrilat polimerleri, Eudragit® RS; Eudragit® RL; Eudragit® RS ve Eudragit® RL'nin 1:1 karisimlari; Eudragit® FS ve Eudragit® RS ve Eudragit® S'nin 1:1 karisimlaridir.

U, kolonda parçalanan bir polisakkariti içeren bir kabuk malzemesi içine hapsedilmis en az bir etkin içerik içeren bir çekirdege sahip olan bir oral dozaj formunu açiklamaktadir. Polisakkaritin film olusturan polimere agirlikça orani, 1:2'den 5:1'e kadardir, tercihen 1:1'den 4:1'e kadardir. Çekirdekten elde edilen etken maddenin erken difüzyonu, gastrik dirençli izole edilmis bir tabaka kullanilarak baskilanabilir. Referans, digerleri arasinda Eudragit® L30D ve guar gami (Örnek 2) içeren bir dis tabakali Eudragit® L30D'nin bir iç izole tabakasina sahip olan tabletleri örneklemektedir.

W096/36321A, bizakodil içeren bir çekirdek ve çekirdek için bir enterik polimer kaplamasi içeren bir oral dozaj formunu açiklamaktadir, kaplama, en az bir iç kaplama tabakasi ve bir dis kaplama tabakasi içermektedir. Iç kaplama tabakasi ya da iç kaplama tabakalarinin her biri, sulu bir ortamda yaklasik 5 ila yaklasik 6,3'Iük bir pH'ta çözünmeye baslayan enterik bir polimerdir ve dis kaplama tabakasi, sulu bir ortamda yaklasik 6.8 ile yaklasik 72'lik bir pH'ta çözünmeye baslayan enterik bir polimerdir. Iç tabaka(lar) için olan enterik polimer kaplama malzemeleri, selüloz asetat ftalat; selüloz asetat trimellitat; hidroksipropil metilselüloz ftalat; hidroksipropil metilselüloz asetat süksinat; polivinil asetat ftalat; poli(metakrilik asit, metil metakrilat) 1:1; poli(metakrilik asit, etil akrilat) 1:1 ve bunlarin uyumlu karisimlarini içeren gruptan seçilir. bagli bir film olusturan polimerik malzeme ve nisasta gibi bir polisakkaritin bir karisimi kullanilir. Bu formülasyonun, ilacin nispeten çabuk bir sekilde salinmasini takiben gecikmeli salim gösterdigi bilinmesine ragmen, ilaç saliminin kolonda daha hizli olmasi tercih edilir. pH 7 ila 7.5 arasinda nötr ya da nötre yakin bir iç tabaka ve pH 2 ila 6 arasinda asidik bir dis tabaka içeren bir çiftli tabakadir. çözünür madde tabakasi ve bir dis entero-çözünür malzeme tabakasi içeren bir çekirdegi içeren oral dozaj formlarindan ilaç salimina iliskin çalismalarin sonuçlarini açiklamaktadir. baslikli makale (Esseku ve digerleri; Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier gastrointestinal sivilarda çözünmeyen bir polimerin bir harmanini içeren bir kaplamaya sahip olan oral dozaj formlarini açiklamaktadir.

Mevcut bulusun bir ilk yönüne göre, bir denegin kolonuna bir ilaç teslim etmek amaciyla oral tatbik için bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonu saglanmistir, söz edilen formülasyon, bir çekirdek ve çekirdek için bir kaplama içermektedir, çekirdek, bir ilaç içermektedir ve kaplama, bir dis tabaka ve bir iç tabaka içermektedir, burada dis tabaka, kolon bakterileri tarafindan saldiriya karsi duyarli olan bir ilk polimerik malzeme ile yaklasik pH 6 ya da daha yüksek bir pH esigine sahip olan bir ikinci polimerik malzemenin bir karisimini içermektedir ve burada iç tabaka, bagirsak sivisinda ya da gastrointestinal sivida çözünen bir non-iyonik polimer olan üçüncü polimerik malzeme ve bir tampon ajani ve bir bazdan seçilen en azindan bir katki maddesi içermektedir.

Bu bulusu gerçeklestirenler, bagirsak sivisinda çözünebilir olan kismen ya da tamamen nötrlestirilmis polikarboksilik asit polimeri içeren bir iç tabakaya ve kolon bakterileri tarafindan saldiriya duyarli bir ilk polimerik malzemenin, örnegin bir polisakkaritin ve pH 6 ya da daha yüksek bir pH esigine sahip olan ikinci bir polimerik malzemenin, örnegin, iç tabakanin polimeri ile ayni tipte olan, fakat nötrlestirilmemis olan ya da üçüncü polimerik malzemeden daha düsük oranda kismen nötrlestirilmis olan bir polikarboksilik asit polimerinin bir karisimindan olusan bir dis tabakaya sahip olan bir kaplamanin, kolonda konuma özgü salim için tasarlanmis olan kiyaslamali kaplamalara göre üstün kolonda salim özelliklerine sahip oldugunu bulmuslardir. Bu baglamda, mevcut bulusa göre olan formülasyonlardan ilaç saliminin, karsilastirmali kolon salim formülasyonlarina kiyasla kolonda hizlandigi görülmektedir. Herhangi belirli bir teoriye bagli kalmak istemeksizin, bu bulusu gerçeklestirenler, bagirsak sivisinin ya da gastrointestinal sivinin dis tabakaya nüfuz etmesiyle, iç tabakanin, çekirdek ve dis tabaka arasinda akiskan bir bölge olusturmak için, dis tabakadan önce çözülmeye basladigina inanmaktadir. Akiskan bölge, yalnizca dis tabakanin içten çözünmesini ve/veya parçalanmasini kolaylastirmakla kalmaz, ancak ayni zamanda yumusar ve çekirdegi parçalamaya baslar, böylece dis tabaka parçalanirken, ilacin çekirdekten Ilk polimerik malzemenin, nisasta; amiloz; amilopektin; kitosan; kondroitin sülfat; siklodekstrin; dekstran; pullulan; karagenan; skleroglukan; kitin; kurdlan ve levan içeren gruptan seçilen en az bir polisakkarit içermesi tercih edilir. Ilk polimerik malzemenin nisasta olmasi özellikle tercih edilmektedir.

Tercih edilen uygulamalarda, ikinci polimerik malzeme, anyonik bir polimerik malzemedir ve daha tercihen bir (met)akrilik asidin ve bir (met)akrilik asit alkil esterin bir anyonik kopolimeridir. Üçüncü polimerik malzeme, iyonik olmayan bir polimerik malzemedir ve iç tabaka bir tampon maddesi ve/veya bir baz içerir.

Kolonik bakteriler, örnegin amiloz tarafindan saldiriya karsi hassas olan bazi malzemeler sulu siviya, örnegin gastrointestinal siviya maruz kaldiginda kabarirlar. Bu tür bir kabarma, tipik olarak ilacin erken salimina yol açtigindan dolayi istenmez.

Kabarma, pH 6 ya da yukarisinda bir pH esigine sahip olan bir pH bagimli malzemenin dahil edilmesi vasitasiyla kontrol edilir.

Mevcut bulusun ilave bir teknik avantaji (örnegin, W001/76562A'da açiklanan formülasyon ile karsilastirildiginda), esasen uzun bir süreyle (yani, kaplama bozulmamisken ve çözünürken/parçalanirken) kayda deger miktarda hiç ilaç salinmamasi, ardindan ilacin nispeten hizli sekilde salinmasidir. Bu, ilaç salinim profilinin, vurumluya göre gecikmeli olmaktan ziyade, baslangiçtan itibaren kademeli oldugu homojen tabletlerden farklidir. formülasyon kolon ortami kosullarina maruz birakildiginda, ilacin hizli sekilde salinmasidir.

Ilk Polimerik Malzeme Ilk polimerik malzeme, tipik olarak bir polisakkarit içerir, tercihen çok sayida glikoz birimi, örnegin bir poliglikozit ihtiva eder. Tercih edilen bir uygulamada, polisakkarit, nisasta; amiloz; amilopektin; kitosan; kondroitin sülfat; siklodekstrin; dekstran; pullulan; karagenan; skleroglukan; kitin; kurdlan ve levan içeren gruptan seçilen en az bir polisakkarittir. Polisakkaritin nisasta, amiloz ya da amilopektin, en çok tercihen nisasta Teknikte beceri sahibi kisi, bir polimerik malzemenin, ortak genel bilginin bir bölümünü içeren teknikler kullanarak kolon bakterileri tarafindan saldiriya duyarli olup olmadigini belirleyebilir. Örnegin, belirli bir malzemenin önceden belirlenmis miktari, kolondaki bir bakteriden kaynaklanan bir enzimi içeren bir teste tabi tutulabilir ve zamanla malzemenin agirligindaki degisim ölçülebilir.

Polisakkarit, tercihen nisastadir. Nisastalar, genellikle tahillar; baklagiller ve yumrular gibi dogal kaynaklardan çikarilir. Mevcut bulusta kullanim için uygun olan nisastalar, tipik olarak gida sinifi nisastalardir ve pirinç nisastasi; bugday nisastasi; misir (ya da dari) nisastasi; bezelye nisastasi; patates nisastasi; tatli patates nisastasi; tapyoka nisastasi; sorgum nisastasi; sago nisastasi ve ararot nisastasini içerirler. Dari nisastasinin kullanimi, asagida örneklendirilmistir.

Nisasta, tipik olarak iki farkli polisakkaritin, yani amiloz ve amilopektinin bir karisimidir.

Farkli nisastalar, bu iki polisakkaritten farkli oranlarda sahip olabilir. Çogu dogal (modifiye edilmemis), dari nisastasi, agirlikça yaklasik % 20 ila agirlikça yaklasik % 30 kadar amiloz içerir, geri kalani en azindan büyük ölçüde amilopektinden olusmaktadir.

Mevcut bulusta kullanim için uygun olan nisastalar, tipik olarak en az agirlikça % 0,1, örnegin en az % 10 ya da % 15, tercihen en az agirlikça % 35 amiloz içermektedir. uygundur. Özellikle uygun nisastalar, yaklasik agirlikça % 55 ila yaklasik agirlikça % 75, örnegin agirlikça yaklasik % 60 ya da agirlikça yaklasik % 70 amiloz içermektedir.

Bilhassa, agirlikça yaklasik % 50 ila agirlikça yaklasik % 60 amiloz içeren nisastalar da Mevcut bulusta kullanim için uygun olan nisastalar, % 100'e kadar amilopektin, daha tipik olarak agirlikça yaklasik % 0,1 ila agirlikça yaklasik % 99,9 amilopektin içerebilir. en az % 50 amilopektin, örnegin agirlikça % 75ie kadar amilopektin ve hatta agirlikça % 99'e kadar amilopektin içeren nisastalar hala uygundur. Nisasta, örnegin, modifiye edilmemis mumlu misir nisastasi olabilir. Bu tipik olarak yaklasik % 100 amilopektin Tercih edilen nisastalar, agirlikça % 50'den fazla amilopektin içermez. Karida belirtildigi gibi, özellikle uygun olan nisastalar, yaklasik agirlikça % 25 ile yaklasik agirlikça % 45 amilopektin, örnegin agirlikça yaklasik % 30 ya da agirlikça yaklasik % 40 amilopektin içeren “yüksek amilozlu" nisastalardir. Bilhassa, agirlikça yaklasik % 40 ila agirlikça yaklasik % 50 amilopektin içeren nisastalar da uygundur.

Teknikte beceri sahibi kisi, verilen herhangi bir nisastadaki amiloz ve amilopektinin nispi oranlarini belirleme yetenegine sahiptir. Örnegin, yakin kizil ötesi ("NIR") spektroskopisi, bu iki bilesenin bilinen miktarlarinin laboratuvarda üretilen karisimlarini kullanan NlR ile elde edilen kalibrasyon egrileri kullanilarak, bir nisastanin amiloz ve amilopektin içerigini belirlemek için kullanilabilir. ilaveten nisasta, amiloglukozidaz kullanarak glikoza hidrolize edilebilir. Enzimler tarafindan katalize edilen bir dizi fosforilasyon ve oksidasyon reaksiyonu, azalmis nikotinamid adenin dinükleotit fosfat ("NADPH") olusumuyla sonuçlanir. Olusan NADPH miktari, orijinal glikoz içerigiyle stokiyometriktir. Bu prosedür için uygun test kitleri (örnegin, RBiopharm GmbH, Almanya'dan) temin edilebilir. Kullanilabilecek olan bir diger yöntem, bir kilcal kolon kullanilarak gaz-sivi kromatografisi ile nicellestirilebilen kisa zincirli yag asitleri ("SCFA") üretmek için kaplamanin bakteriyel enzimler, örnegin oi- amilaz tarafindan sindirilmeye tabi tutulmasini içerir.

Tercih edilen nisastalar, camsi halinde olan amiloz içerir, ancak ayni zamanda amorf halindeki amiloz da mevcut bulus ile birlikte kullanilabilir.

Tercih edilen nisastalar, "hazir" nisastalardir, yani, mevcut bulus baglaminda kullanilmalarindan önce islem gerektirmeyen nisastalardir. Özellikle uygun "yüksek amilozlu" nisastalarin örnekleri arasinda, HylonTM VII (National Starch, Almanya), EurylonTM 6 (ya da Vl) ya da Amylo NI-460 ya da Amylo N-400 (Roquette, Lestrem, Fransa) ya da Amylogel bulunur, bunlarin tümü, agirlikça yaklasik % 50 ila agirlikça yaklasik % 75 amiloz içeren birer dari nisastasi örnekleridir.

Ikinci Polimerik Malzeme Mevcut bulus, pH'a bagli bir sekilde çözünen bir ikinci polimerik malzemenin kullanilmasini içermektedir. Ikinci malzeme, pH'a duyarli olan bir film olusturan polimerdir, yani bir "pH esigine" sahiptir, malzeme, bu pH'in altinda sulu ortamda çözünmezdir ve bu pH'ta ya da üstünde sulu ortamda çözünebilirdir. Böylece, çevre ortamin pH'i, ikinci polimerik malzemenin çözünmesini tetikler ve pH esiginin altinda ikinci polimerik malzemeden hiçbir miktarda (ya da esas itibariyle hiçbir miktarda) çözünme gerçeklesmez. Çevre ortamin pH'i, pH esigine ulastiginda (ya da bunu astiginda), ikinci polimerik malzeme çözünebilir hale gelir.

Sartname boyunca, "çözünmez" terimi, 1 g polimerik malzemenin belirli bir pH'ta çözülmesi için 10.000 ml'den fazla çözücü ya da "çevre ortam" gerektirdigi anlamina gelir. Ilave olarak, "çözünür" terimi, 1 g polimerik malzemenin belirli bir pH'ta çözünmesi tercihen 100 ml'den ya da 10 ml'den az bir çözücü ya da çevre ortami gerektirdigi anlamina gelir. etmektedirler. Alternatif olarak, çevre ortam, in vitro bagirsak sivisini taklit etmek için tasarlanmis bir çözelti olabilir.

Mide sivisinin normal pH'i genellikle pH 1 ila 3 araligindadir. Ikinci polimerik malzeme, pH 5iin altinda çözünmezdir ve yaklasik pH 6,5'te ya da bunun üzerinde çözünebilirdir ve bu nedenle genellikle mide suyunda çözünmezdir. Bu gibi bir malzemeye, gastro- dirençli bir malzeme ya da "enterik" bir malzeme olarak atifta bulunulabilir.

Ikinci polimerik malzeme, yaklasik pH 6 veya daha yüksek ve daha öncelikli olarak yaklasik pH 6,5 veya daha yüksek bir pH esigine sahiptir. Ikinci polimerik malzeme, tipik olarak yaklasik pH 8 degerinden daha yüksek olmayan, örnegin yaklasik pH 7,5'ten yüksek olmayan ve tercihen yaklasik pH 7,2'den yüksek olmayan bir pH esigine sahiptir.

Tercihen, ikinci polimerik malzeme, bagirsak sivisinda bulunan pH araligi içinde olan bir pH esigine sahiptir. Bagirsak sivisinin pH degeri, kisiden kisiye degisiklik göstermektedir, fakat saglikli insanlarda genellikle duodenumda yaklasik pH 5 ila 6, jejunumda yaklasik 6 ila 8, ileumda yaklasik 7 ila 8 ve kolonda yaklasik 6 ila 8 arasindadir. Ikinci polimerik malzeme tercihen, yaklasik 6,5'lik bir pH esigine sahiptir, yani pH 6,5'in altinda çözünmezdir ve yaklasik olarak pH 6,5'te ya da bunun üzerinde çözünürdür ve daha öncelikli olarak yaklasik 7'Iik bir pH esigine sahiptir, yani pH 7'nin altinda çözülmezdir ve yaklasik olarak pH 7'de ya da bunun üzerinde çözünürdür.

Bir malzemenin çözünebilir hale geldigi pH esigi, teknikte beceri sahibi kisilerin ortak genel bilgilerinin bir parçasi olabilecek basit bir titrasyon teknigi vasitasiyla belirlenebilir.

Ikinci polimerik malzeme, tipik olarak, bir polimetakrilat polimeri, bir selüloz polimeri ya da bir polivinil bazli polimer gibi bir film olusturan polimerik malzemedir. Uygun selüloz polimerlerinin örnekleri, selüloz asetat ftalat (CAP); ve hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinati (HPMC-AS) içerir.

Ikinci malzeme, tercihen bir "anyonik" polimerik malzemedir, yani anyonlar olusturmak üzere sulu ortamda iyonize olabilen gruplar içeren bir polimerik malzemedir (asagiya bakiniz) ve daha tercihen bir (met)akrilik asit ve bir akrilik asit C1-4 alkil esterin bir kopolimeridir, örnegin (met)akrilik asit ve metakrilik asit metil esterin bir kopolimeridir.

Bu gibi bir polimer, bir poli(metakrilik asit/metil metakrilat) kopolimeri olarak bilinmektedir. Bu gibi kopolimerlere uygun örnekler, genellikle anyoniktir ve sürekli salimli polimetakrilatlar degildir. Bu kopolimerlerde karboksilik asit gruplarinin metil ester gruplarina olan orani ("asitzester orani"), kopolimerin çözünebilir oldugu pH'i belirler. Asitzester orani, yaklasik 2:1 ila yaklasik 1:3 arasinda, örnegin, yaklasik 1:1 ya da tercihen yaklasik 12 olabilir. Tercih edilen anyonik ko-polimerlerin moleküler agirligi Tercih edilen anyonik poli(metakrilik asit/metil metakrilat) kopolimerleri yaklasik 125.000 g/mol'lük bir molekül agirligina sahiptir. Bu gibi polimerlerin uygun örnekleri, yaklasik 1:1'lik bir asit: ester oranina ve yaklasik pH 6'Iik bir pH esigine ya da yaklasik 12'lik bir asit: ester oranina ve yaklasik pH 7'lik bir pH esigine sahiptir. 125.000 g/mol'lük bir molekül agirligina, yaklasik 1:1'lik bir asit: ester oranina ve yaklasik pH 6'lik bir pH esigine sahip olan uygun bir anyonik poli(metakrilik asit/metil metakrilat) kopolimerinin spesifik bir örnegi Eudragit® L ticari markasi altinda satilmaktadir. Bu polimer, bir toz (Eudragit® L 100) formunda ya da bir organik çözelti (%12,5) (Eudragit® L 12.5) olarak mevcuttur. 125.000 g/mol7lük bir molekül agirligina, yaklasik 12'lik bir asitzester oranina ve yaklasik pH ?lik bir pH esigine sahip olan uygun bir anyonik poli(metakrilik asit/metil metakrilat) kopolimerinin spesifik bir örnegi Eudragit® S ticari markasi altinda satilmaktadir. Bu polimer, bir toz (Eudragit® S 100) formunda ya da bir organik çözelti (%12,5) (Eudragit® 8 12.5) olarak mevcuttur.

Ikinci polimerik malzeme metil akrilat, metil metakrilat ve metakrilik asidin bir kopolimeri olabilir. Tercih edilen poli(metil akrilat/metil metakrilat/metakrilik asit) kopolimerleri molekül agirligina sahiptir. Bu gibi kopolimerlerin uygun örnekleri, yaklasik 7:3:1'lik bir metil akrilat: metil metakrilat: metakrilik asit oranina sahiptir, dolayisiyla yaklasik 1:10'Iuk bir asit: ester orani ve yaklasik pH 7lIik bir pH esigi saglar.

Uygun bir anyonik poli(metil akrilat/metil metakrilat/etil akrilat) kopolimerinin spesifik bir örnegi, sulu dispersiyon (%30) formunda temin edilebilir ve Eudragit® F8 30 D ticari markasi altinda satilir.

Eudragit® ko-polimerler, Evonik GmBH, Darmstadt, Almanya tarafindan imal edilmekte ve/veya dagitilmaktadir.

Film olusturan polimer malzemelerin karisimlari, uygun sekilde kullanilabilir. Örnek olarak, ikinci polimerik malzeme, pH 6 ve üzerinde bir pH esigine sahip olan en azindan iki farkli polimerin bir harmani olabilir. Tercihen, harmandaki polimerler farkli polimetakrilat polimerleridir. Ikinci polimerik malzemenin pH 6 ve üzerinde bir pH esigine sahip olan en azindan iki farkli polimerin bir harmani oldugu uygulamalarda, polimerler, örnek olarak yaklasik 50:50'lik bir polimer agirlik oraninda bir harmanda mevcut olabilir.

Uygun bir harmanin bir örnegi, örnegin, Eudragitin® L ve Eudragit® S'nin 1:1'Iik bir harmanini içerecektir. Baska bir örnek, örnegin Eudragitin S ve Eudragit FS'nin 50:50'lik bir harmanini içerecektir.

Süpheye mahal vermemek için, ikinci polimerik malzemeyi olusturan polimerlerin karisimlari ya da harmanlari baglaminda “karisim” ve “harman”i terimleri burada birbirinin yerine kullanilir.

Bununla birlikte, belirli bir film olusturan polimer malzemesinin, örnegin, bir poli(metakrilik asit/metil metakrilat) kopolimerinin tek basina kullanilmasi tercih edilir.

Ikinci polimerik malzeme olarak tek basina Eudragit® S kullanimi, özellikle tercih edilir.

Dis Tabaka Ilk polimerik malzemenin ikinci polimerik malzemeye olan orani, tipik olarak en az 1:99, örnegin, 75:25'ten fazla degildir ve tercihen 60:40'tan fazla degildir. Bazi uygulamalarda oran, 35:65'ten fazla olamayabilir. Tercih edilen bazi uygulamalarda oran, 10:90 ila arasindadir. Özellikle tercih edilen bazi uygulamalarda oran, 15:85 ila 35:65 arasinda, civarindadir.

Ilk ve ikinci polimerik malzemelerin karisimi, tercihen esas itibari ile homojendir.

Istege bagli olarak, film olusumu için plastiklestiricilerden (örnegin, trietil sitrat), yapismayi önleyici ajanlardan (gliseril monostearat ya da GMS gibi) ve yüzey aktif maddelerden (polisorbat 80 gibi) seçilen eksipiyanlar gibi geleneksel eksipiyanlar, dis kaplama preparatinin son terkibinin agirlikça % 30'una kadar olan miktarlarda dâhil edilebilir. Çekirdegin dis kaplamasinin kalinligi, tipik olarak yaklasik 10 um ila yaklasik 150 pm arasindadir. Bununla birlikte, belirli bir kaplamanin kalinligi, kaplamanin terkibine bagli olarak olacaktir. Örnegin, kaplama kalinligi, kaplamadaki polisakkarit miktari ile dogru orantilidir. Bu sekilde, uygulamalarda, kaplama yaklasik 30:70'lik bir oranda yüksek amilozlu nisasta ve EudragitT'V' S içerdiginde, kaplama kalinligi, yaklasik 70 pm ila yaklasik 130 um arasinda ve tercihen yaklasik 90 pm ila yaklasik 110 pm arasinda olabilir. Belirli bir kaplama terkibi için kalinlik (um cinsinden), çekirdek boyutundan bagimsizdir.

Dis kaplamanin kalinligi, çekirdegin boyutuyla iliskili degildir, ancak yaklasik 5 x 10'4 m ile yaklasik 25 mm arasinda bir çapa sahip olan çekirdekler için, toplam polimerik malzemenin kuru agirligindan temel alinarak tipik olarak yaklasik 2 mg/cm2 ila yaklasik mg/cmz'ye, tercihen yaklasik 2 mg/cm2 ila yaklasik 8 mg/cmz'ye ve en çok tercihen yaklasik yaklasik 4 mg/cm2 ila yaklasik 8 mg/cmzlye denktir. Üçüncü Polimerik Malzeme Mevcut bulusa göre olan formülasyon, ilaveten çekirdek ve dis tabaka arasina yerlestirilmis olan bir iç tabaka içerir. Iç tabaka, mide sivisinda çözünemeyen ve bagirsak sivisinda çözünebilir olan bir üçüncü polimerik malzeme içerir, ancak tercihen hem mide sivisinda hem de bagirsak sivisinda çözünür (bundan böyle gastrointestinal sivi olarak anilacaktir). sulu siviyi kast etmektedirler. Sivi, yaklasik 0,1 N hidroklorik asit ve önemli miktarlarda potasyum klorür ve sodyum klorür içerir ve sindirim enzimlerinin aktive edilmesi ve sindirilmis proteinin denatüre edilmesi yoluyla sindirimde anahtar bir rol oynar. Mide asidi, mideyi kaplayan hücreler tarafindan üretilir ve diger hücreler, mide sivisinin çok asidik olmasini önlemek için bir tampon islevi gören bikarbonati üretir. bagirsaginin lümenindeki siviyi kast etmektedirler. Bagirsak sivisi, bagirsagin duvarlarini kaplayan bezlerden salgilanan soluk sari sulu bir sividir. Bagirsak sivisi, ince bagirsakta bulunan siviyi, yani, duodenumda bulunan siviyi (ya da "duodenal siviyi"), jejunumda bulunan siviyi (veya " jejunal siviyi") ve ileumda bulunan siviyi (veya Beceri sahibi kisi, bir polimerin bagirsak sivisinda çözünebilir olup olmadigini kolaylikla belirleyebilir. Eger bir polimer suda (ya da sulu çözelti), örnegin pH 1 ila 3,Iük birtampon çözeltisinde ise, o zaman bu polimer tipik olarak mide sivisinda çözünebilir olacaktir.

Benzer bir sekilde eger bir polimer, 5 ila 8 arasindaki bir pH'taki suda (ya da sulu çözeltide, örnegin, bir tampon çözeltisinde) çözünebilirse, o zaman bu polimer, tipik olarak bagirsak sivisinda çözünebilir olacaktir. Alternatif olarak, bagirsak sivisinin terkipleri bilinmektedir ve in vitro olarak taklit edilebilir. Eger bir polimer, yapay mide sivisinda ya da bagirsak sivisinda in vitro olarak çözünebilirse, O zaman tipik olarak mide sivisinda ya da bagirsak sivisinda da in vivo olarak ayri ayri çözünebilir olacaktir.

Polimerleri olusturan farmakolojik olarak kabul edilebilir suda çözünen herhangi bir film, prensipte üçüncü polimerik malzeme olarak kullanim için uygundur. Suda çözünebilir polimerlerin çözünürlügü, pH'a bagli olabilir, yani üçüncü polimerik malzeme, bir pH esigine sahip olan pH`a karsi duyarli bir polimer olabilir. Bu gibi uygulamalarda, üçüncü polimerik malzemenin pH esigi, ikinci polimerik malzemenin pH esiginden tipik olarak en az 0,5 pH birimi daha düsüktür ve tercihen 0,5 ila 3,5 pH birimi daha düsüktür. Üçüncü polimerik malzemenin pH esigi, tipik olarak yaklasik pH 4,5 ila yaklasik pH 7,5 arasindadir. Üçüncü polimerik malzeme, mide sivisi, duodenal sivi, jejunal sivi ve ileal sividan seçilen en az bir sivida çözünür olabilir. Bununla birlikte, tercih edilen uygulamalarda, üçüncü polimer malzemesinin sudaki çözünürlügü, pH'a bagli degildir; en azindan bagirsakta bulunan pH araliginda pH'a bagli degildir. Tercih edilen uygulamalarda, üçüncü polimerik malzeme, midedeki ve bagirsaktaki herhangi bir noktada sivi içinde, örnegin gastrointestinal sivida çözünebilirdir. Üçüncü polimerik malzeme olarak kullanilmasi için polimerler farmasötik olarak kabul edilebilir non-iyonik polimerler, baska bir deyisle sulu ortamda iyonize olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir polimerlerdir. Bu uygulamalarda, iç tabaka, bir tampon ajani ya da bir bazdan seçilen en azindan bir katki maddesi içerir. Bilhassa, bu uygulamalarin iç tabakasi tercihen bir baz ve opsiyonel olarak bir tampon ajani içerir.

Tercih edilen uygulamalarda, iç tabaka hem bir tampon ajani hem de bir baz içerir.

Tampon ajanlarinin ve bazlarin uygun örnekleri asagida açiklanmaktadir.

Uygun non-iyonik polimerlerin örnekleri; metilselüloz (MC), hidroksipropil selüloz (HPC), hidroksipropil metilselüloz (HPMC), poli(etilenoksit)-graft-polivinilalkol, polivinilpirolidinon (PVP), polietilen glikol (PEG) ve polivinilalkol (PVA) içerir.

Film olusturan polimer malzemelerin karisimlari, uygun sekilde kullanilabilir. Bu tür karisimlardaki polimer bilesenleri, non-iyonik polimerler olabilir ya da anyonik ve iyonik olmayan polimerlerin bir karisimi olabilir. Uygun bir karisimin bir örnegi, örnegin, Eudragitin® L ve Eudragit® S'nin 1:1'Iik bir karisimini ve örnegin, Eudragitin® S ve HPMC'nin 1:1'lik bir karisimini içerecektir.

Tercih edilen uygulamalarda iç tabaka, en az bir baz içerir. Bazin amaci, bagirsak sivisi, dis tabakaya nüfuz etmeye basladiginda, dis tabakanin alt tarafina alkalin bir ortam saglamaktir. Belirli herhangi bir teoriye bagli kalmaksizin, bulusu gerçeklestirenler, alkalin ortamin pH'i, ikinci polimerik malzemenin pH esiginin üzerinde oldugu için, alkalin ortamin dis tabakanin çözünmesini ve dolayisiyla da parçalanmasini kolaylastirdigina, dolayisiyla dis kaplama çözüldügünde ve/veya parçalandiginda, formülasyondan ilaç salimini hizlandirdigina inanmaktadirlar.

Prensip olarak, farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir baz kullanilabilir. Baz, tipik olarak polimerik olmayan bir bilesiktir. Uygun bazlar, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit ve amonyum hidroksit gibi inorganik bazlari ve trietanolamin, sodyum bikarbonat, potasyum karbonat, trisodyum fosfat, trisodyum sitrat gibi organik bazlari ya da trietilamin gibi fizyolojik olarak tolere edilen aminleri içerir. Genel olarak hidroksit bazlari ve özel olarak sodyum hidroksit tercih edilir. Üçüncü polimerik malzemenin tamamen nötrlestirilmis polikarboksilik asit polimeri oldugu uygulamalarda, iç tabaka içine hapsedilmis baz, genellikle polimeri nötrlestirmek ve iç kaplama preparatinin pH'ini, yaklasik pH 7,5 ila yaklasik pH 10 arasina ayarlamak için kullanilan bazdir (asagiya bakiniz). Üçüncü polimerik malzemenin non-iyonik bir polimer oldugu uygulamalarda, iç tabaka genellikle ya bir baz ya da daha tipik olarak bir baz ile bir tampon ajaninin bir kombinasyonunu içerir.

Iç tabaka içinde mevcut olan baz miktari, en azindan kismen, iç kaplama preparatinin, belirli bir çekirdek yigininin kaplanmasindan önceki son pH*ina; yigin olarak kaplanacak olan çekirdek sayisina; yiginin kaplama isleminde kullanilan iç kaplama preparati miktarina ve bosa harcanan kaplama preparati miktari cinsinden kaplama isleminin Tampon ajani Iç kaplama, tercihen en az bir tampon ajani içerir. Tampon ajaninin amaci, bagirsak sivisi, dis tabakaya nüfuz etmeye basladiginda, dis tabakanin alt tarafina pH tamponlama kapasitesi saglamak ya da arttirmaktadir. Belirli herhangi bir teoriye bagli kalmak istenmeksizin, bulusu gerçeklestirenler, tampon ajaninin, çözünen iç tabakadaki tamponlama kapasitesini arttirdigina ve polimerin dis tabakada iyonlasmasina ve çözünmesine yardimci olduguna inanmaktadirlar. Belirli bir pH için, tampon kapasitesi ne kadar yüksek olursa, polimer çözünme hizinin o kadar hizli olduguna inanilmaktadir.

Iç tabaka içinde bir baz olan uygulamalarda, bagirsak sivisi dis tabakaya nüfuz edince, tampon ajani, dis tabaka altindaki alkalin ortami muhafaza etmeye yardimci olur.

Tampon ajani, 1 ila 16, tercihen 1 ila 3 karbon atomuna sahip farmakolojik olarak kabul edilebilir bir polimerik olmayan, örnegin bir karboksilik asit gibi bir organik asit olabilir. karboksilik asidin bir örnegidir. Karboksilik asitler, karboksilat tuz formunda kullanilabilir ve ayni zamanda karboksilik asitlerin, karboksilat tuzlarinin ya da her ikisinin karisimlari da kullanilabilir.

Tampon ajani, ayni zamanda bir alkali metal tuzu, bir alkali toprak metali tuzu, bir amonyum tuzu ve bir çözünür metal tuzu gibi bir inorganik tuz da olabilir. Çözünür metal tuzlarinin metalleri olarak, manganez, demir, bakir, çinko ve molibdenumdan söz edilebilir. ilaveten tercihen, inorganik tuz, klorür, florür, bromür, iyodür, fosfat, nitrat, nitrit, sülfat ve borattan seçilir. Potasyum dihidrojen fosfat gibi fosfatlar, diger inorganik tampon tuzlari ve organik asit tampon maddelerine göre, kaplama çözeltisinin pH'inda, örnegin pH 8tde daha büyük tampon kapasitelerine sahip olmalari nedeniyle tercih Tampon (lar), üçüncü polimerik malzemenin kuru agirligindan temel alinarak, genellikle iç tabakada agirlikça yaklasik % 0,1 ila yaklasik % 20, örnegin agirlikça yaklasik % 0,1 ila yaklasik % 4, tercihen agirlikça yaklasik % 0,1 ila yaklasik % 3 ve daha tercihen agirlikça yaklasik % 1 miktarinda mevcuttur.

Tampon ajani ve/veya baza ilaveten, iç tabaka, plastiklestiriciler (bir trietil sitrat gibi), yapismayi önleyici ajanlar (GMS gibi) ve yüzey aktif maddeler (polisorbat 80 gibi) arasindan seçilen eksipiyanlar da dahil olmak üzere polimer filmler için geleneksel eksipiyanlar içerebilir. Çekirdegin iç kaplamasinin kalinligi, tipik olarak yaklasik 10 um ila yaklasik 150 pm arasindadir. Dis tabaka için oldugu gibi, iç tabakanin kalinligi, çekirdegin boyutuyla iliskili degildir, ancak yaklasik 0,2 mm ila yaklasik 30 mm arasinda bir çapa sahip olan çekirdekler için, üçüncü polimerik malzemenin kuru agirligindan temel alinarak tipik olarak yaklasik 2 mg/cm2 ila yaklasik 10 mg/cmz'ye, tercihen yaklasik 2 mg/cm2 ila yaklasik 8 mg/cmztye ve en çok tercihen yaklasik yaklasik 3 mg/cm2 ila yaklasik 7 mg/cm2'ye denktir.

Istege Bagli Ilave Tabakalar Mevcut bulusun formülasyonu, aktif çekirdek ile iç tabaka arasindaki bir ilave (ya da izolasyon) tabakasina ve/veya dis tabakayi kaplayan bir üst kaplama tabakasina sahip olabilir. Çekirdegin bilesiminin gecikmeli salimli kaplama ile uyumsuz oldugu bu bulusa göre formülasyonlar mevcut olabilir. Bu gibi durumlarda, çekirdegi kaplamadan ayirmak üzere bir izolasyon tabakasinin dahil edilmesi arzu edilebilir. Örnek olarak, mevcut bulus; iç tabakanin, dis tabakanin çözünmesine ve bozulmasina yardimci oldugu düsünülen bir alkali ortami sagladigi uygulamalari kapsar. Bununla birlikte, eger çekirdek, asidik gruplara sahip olan bir ilaç içeriyorsa, o zaman iç tabaka çekirdek ile uyumsuz olabilir. Asidik bir gruba sahip olan bir ilacin bir örnegi SASA olacaktir. Bu gibi durumlarda, tipik olarak bir izolasyon tabakasina dahil edilmesi uygun olacaktir.

Beceri sahibi kisi tarafindan bilinen herhangi bir uygun izolasyon tabakasi kullanilabilir.

Tercih edilen bir uygulamada, izolasyon tabakasi non-iyonik bir polimer içerir. Uygun non-iyonik polimerler metilselüloz (MC); hidroksipropil selüloz (HPC); hidroksipropil metilselüloz (HPMC); poli(etilenoksit)-graft-p0livinilalkol; polivinilpirolidon (PVP); polietilen glikol (PEG); ve polivinilalkol (PVA) içerir. Non-iyonik polimerlerin karisimlari tercih edilir. Izolasyon tabakasi ilave olarak polietilen glikol içerebilir.

Formülasyon ayrica dis tabakalar ile iç tabakalar arasinda bir orta tabaka da içerebilir, bu ara tabaka formülasyonun salim karakteristiklerini olumsuz olarak etkilemez.

Bununla birlikte, dis tabaka genellikle iç tabaka ile temas halinde saglanir, yani dis tabakanin iç tabakaya genellikle dogrudan uygulandigi söylenebilir, baska bir deyisle genellikle iç ve dis tabakalari ayiran bir orta tabaka yoktur. çekirdek dozaj formunda, örnegin bir tablet, bir pelet, bir granül, bir mikro parçacik, bir sert ya da yumusak kapsül ya da bir mikrokapsül olabilir. Tercih edilen uygulamalarda, çekirdek bir tablet ya da bir kapsüldür. Çekirdek, ilaç(lar)i içerir. Ilaç(lar), çekirdegin gövdesi içinde, örnegin bir tablet veya pelet matrisi içinde ya da bir kapsül içine hapsedilmis içerikler içerisinde bulunabilir. Örnegin çekirdegin, seker gibi yenilebilir bir malzeme boncugu olmasi durumunda, örnegin çekirdek, seker tabletinden bir boncuk ya da draje formunda oldugunda, alternatif olarak ilaç, çekirdege uygulanan bir kaplama içinde olabilir. Çekirdek, tek basina ilaç(lar)dan olusabilir ya da daha yaygin sekilde ilaç(lar)dan ve farmakolojik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyandan olusabilir. Bu baglamda çekirdek, tipik olarak bir tablet ya da pelettir ve ilaç(lar)in, bir dolgu maddesiyle ya da seyreltici malzemeyle, örnegin laktoz ya da mikro kristalli selüloz gibi selüloz malzemesi; bir baglayici, örnegin polivinilpirolidon ("PVP") ya da hidroksipropil metilselüloz (HPMC); bir dagitici, örnegin kroskarmeloz sodyum (örnegin, Ac-Di-Sol TM) ve sodyum nisasta glikolat (örnegin, Explotab TM) ve/veya bir kayganlastirici, örnegin, magnezyum stearat ve taIkIa olan bir karisimindan olusur. Çekirdek, bu malzemelerin en azindan bir kismini içeren sikistirilmis bir granülat olabilir. Çekirdek, kaplanmamis olabilir ya da yukarida gösterildigi gibi çekirdegin kendisi, iç tabakanin üzerine uygulandigi bir izolasyon tabakasi gibi bir kaplama içerebilir.

Her bir çekirdegin minimum çapi, tipik olarak en az yaklasik 10'4m, genellikle en az yaklasik 5 x 10"4m ve tercihen en az yaklasik 10'3m'dir. Maksimum çap genellikle 30 mm'den fazla degildir, tipik olarak 25 mm'den fazla degildir ve tercihen 20 mm'den fazla degildir. Tercih edilen uygulamalarda, çekirdegin çapi, yaklasik 0,2 mm ila yaklasik 25 mm arasindadir ve tercihen yaklasik 0,2 mm ila yaklasik 4 mm arasindadir (örnegin peletler ya da mini tabletler için) ya da yaklasik 15 mm ila yaklasik 25 mm arasindadir (örnegin belirli tabletler ya da kapsüller için). "Çap" terimi, çekirdek boyunca olan en büyük dogrusal boyuta atifta bulunur.

Formülasyon, özellikle çekirdegin "küçük" oldugu, örnegin 5 mm'den daha düsük bir çapa sahip oldugu uygulamalarda, ilaç(lar)in tek bir dozunun saglanmasi için çok sayida kaplanmis çekirdek içerebilir. 3 mm'den daha düsük bir çapa sahip olan kaplanmis çekirdekler içeren çoklu dozaj biçimleri tercih edilebilir.

Mevcut bulus, ayni dozaj formunda en az iki kapli çekirdek grubu, örnegin kapli pelet içeren çok fazli bir ilaç salim formülasyonunda, örnegin, bir grubun kapli çekirdeklerinin, her bir diger grubun kapli çekirdeklerinden, kaplama vasitasiyla ayristigi bir kapsülde uygulama bulmaktadir. Kaplamalar, bilesenlerin orani ve/veya kimligi gibi, kaplama kalinligi ya da terkibi bakimindan bir gruptan digerine farklilik gösterebilir. Çok fazli ilaç salim formülasyonlari, özellikle bagirsak boyunca farkli bölgeleri etkileyen Crohn hastaligindan mustarip kisiler için uygun olacaktir.

Mevcut bulusa göre olan formülasyonlardan salim, tipik olarak, en azindan distal ileum ve tercihen kolona kadar geciktirilir. Ayni zamanda bazi formülasyonlardan salimlar da sürdürülebilir. Bununla birlikte, tercih edilen formülasyonlarda salim, vurumludur.

Ilaç salinimi için uygun kosullara ilk maruz kalma ile ilaç saliminin baslamasi arasindaki zaman, "gecikme süresi" olarak bilinir. Gecikme süresi, kaplama kalinligi ve terkibi de dahil olmak üzere bir takim faktörlere baglidir ve bir hastadan digerine degisiklik gösterebilir Mevcut bulusa göre olan formülasyonlar, genellikle kolonik kosullarda en az dakikalik bir gecikme süresi gösterirler. Çogu uygulamada, gecikme süresi, yaklasik dakika ile yaklasik 8 saat arasindadir. Örnegin, pH 6,8'de, diski bulamacindaki gecikme süresi, yaklasik 10 dakika ila yaklasik 2 saat arasinda örnegin, yaklasik 30 dakika ile yaklasik 1,5 saat arasinda olabilir. Ilacin tamamen salinmasi, bu kosullara maruz kalinmasindan sonra en fazla 5 saat, örnegin en fazla 4 saat içinde saglanabilir.

Bir formülasyon, genellikle 2 saat sonra asitli ortamda agirlikça % 10'dan az ilaç salimi varsa, gastrik dirençli olarak tanimlanir. Mevcut bulusa göre olan formülasyonlar, tipik olarak asidik ortamda agirlikça % 10'dan çok daha az ilaç salimi gösterirler ve gastrik dirençli olarak degerlendirilebilirler. Formülasyonlar, genellikle asidik ortamda agirlikça salimi göstermezler. Nisasta, çekirdek için olan kaplamanin dis tabakasini olusturmak üzere akrilat bir film olusturan malzeme ile birlestirildiginde, mide ve ince bagirsagi taklit eden kosullarda, 5 saatin üzerinde sürede, tipik olarak % 5'ten daha az ilaç salimi gerçeklesir.

Bir uygulamada çekirdek, 15-25 mm çapinda bir tablettir. Dis tabaka, tercihen yüksek amilozlu nisasta, örnegin EurylonTM VII ya da VI ve bir polimetakrilat polimer, örnegin EudragitTM S'nin 30:70ilik bir karisimini içerir ve iç tabaka, tercihen tamamen nötrlestirilmis bir polimetakrilat polimerini, örnegin, yaklasik 8”lik pH'a sahip olan bir iç kaplama preparatindan uygulanan EudragitTM S'yi içerir. Çekirdek, tercihen iç tabaka ile kaplanmis bir çekirdek olusturmak için, iç tabakayla, (polimetakrilat polimerin kuru agirligindan temel alarak) yaklasik 3 ila yaklasik 7 mg/cm2 arasinda bir kalinlikta kaplanir, daha sonra dis tabakayla, (polimetakrilat polimerin kuru agirligindan temel alarak) yaklasik 4 ila yaklasik 8 mg/cm2 arasinda bir kalinlikta kaplanir.

Farkli Yönler Mevcut bulusun ikinci bir yönüne göre, terapi yoluyla insan ya da hayvan vücudunun tibbi olarak tedavi edilmesinin bir yönteminde kullanilmak üzere, ilk yöne göre olan bir formülasyon saglanmistir. Çekirdek, en az bir ilaç içermektedir. Formülasyon, genellikle tek bir ilacin, terapötik olarak etkin tek bilesen olarak tatbik edilmesi için kullanilir. Bununla birlikte, tek bir formülasyonda, birden fazla ilaç tatbik edilebilir.

Mevcut bulusun formülasyonu, genis bir yelpazedeki ilaçlari tatbik etmek üzere tasarlanmistir. Uygun ilaçlar, bilinen gecikmeli salim oral formülasyonlari kullanilarak bagirsaga tatbiki bilinen ilaçlari içerir. Mevcut bulus, lokal veya sistemik bir etkiye sahip olan ilaçlarin tatbik edilmesi için kullanilabilir.

Mevcut bulusun formülasyonu, bir karboksilik asit grubu gibi en az bir asidik grup içeren bir ilacin bagirsaga tatbik edilmesinde özel olarak uygulama bulmaktadir. Bu gibi ilaçlar, asidik ilaçlar veya zwitterionik ilaçlar olabilir. Bu gibi bir ilacin bir örnegi olarak, 5- aminosalisilik asit (5ASA ya da mesalazin) verilebilir.

Formülasyondaki ilaç(lar)in kimligi, açik sekilde, tedavi edilecek olan hastaliga baglidir.

Bu baglamda formülasyon, özellikle IBD (Crohn hastaligi ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere); IBS; kabizlik; ishal; enfeksiyon karsinom, özellikle kolon ya da kolorektal kanserinde uygulama bulmaktadir. 5ASA (bunun disinda bilinen adiyla mesalazin ya da mesalamin), 4ASA, sülfasalazin ve balsalazid); steroidal olmayan anti enflamatuar ajanlar (örnegin, SASA): steroidler (örnegin, prednizolon; budesonid ya da flutikazon); bagisiklik baskilayicilar (örnegin, azatioprin; siklosporin ve metotreksat); antibiyotikler; ve peptidleri, proteinleri ve antikor fragmanlarini kapsayan biyolojik ajanlari içeren gruptan seçilen en az bir ilaç içerebilir.

Biyolojik ajanlarin uygun örnekleri; alkali fosfataz ve anti-TNF antikorlarini örnegin infliximab, adalimumab, certulizumab pegol, golimumab ve ustekinumab içerir.

Kanserin tedavisi ya da önlenmesi için formülasyon, en az bir antineoplastik ajan içerebilir. Uygun antineoplastik ajanlar, florourasil; metotreksat; daktinomisin; bleomisin; etoposid; taksol; vinkristin; doksorubisin; sisplatin; daunorubisin; VP-16; raltitreksed; oksaliplatin ve bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir türevleri ve tuzlarini içerir. Öncelikle kolitten mustarip olan hastalarda, kolon kanseri ya da kolorektal kanserin önlenmesi için formülasyon, antienflamatuar ajan olan 5ASA'yi içerebilir. hastaliklarin tedavisi ya da önlenmesi için uygun olan en az bir etken ajan içerebilir.

Formülasyonda ayni zamanda ilaçlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir türevleri ve/veya tuzlari da kullanilabilir. Uygun bir prednizolon tuzu örnegi, metil prednizolon sodyum süksinattir. Ilave bir örnek, flutikazon propiyonattir.

Mevcut bulus, ya lBD'nin (özellikle ülseratif kolit) tedavisinde ya da her ikisi de SASA kullanilarak olmak üzere, kolon kanseri ya da kolorektal kanserin (öncelikli olarak kolit hastalarinda) önlenmesinde özel uygulama bulmaktadir. Ayrica, kolon yoluyla sistemik dolasima ilaç girisinin bir portali olarak da uygulama bulmaktadir. Bu, üst gastrointestinal kanalda dengesiz olan peptit ve protein ilaçlari için özellikle avantajlidir.

Mevcut bulus, ayni zamanda kronoterapi amaciyla da kullanilabilir.

Bulusun üçüncü bir yönünde, yukarida tanimlandigi gibi bir formülasyonun bir hastaya tatbik edilmesini içeren kolona bir ilaç hedeflemenin bir yöntemi saglanmistir.

Bulusun dördüncü bir yönünde, IBD (özellikle ülseratif kolit); IBS; kabizlik; ishal; enfeksiyon ve kanseri tedavi etmek ya da önlemek için bir ilacin imal edilmesinde, yukarida tanimlanan bir formülasyonun kullanimi saglanmistir.

Ayni zamanda, anti enflamatuar ajanlar ve steroidlerden seçilen en az bir ilacin, lBD'nin tedavisinde kullanilmak üzere yukarida tanimlanan bir formülasyonu içeren bir ilacin imalatinda kullanimi da saglanmistir. Ayni zamanda, en az bir antineoplastik ajanin, karsinom tedavisinde kullanilmak üzere yukarida tanimlanan bir formülasyonu içeren bir ilacin imalatinda kullanimi da saglanmistir. ilaveten, 5ASA'nin, kolon kanserinin ya da kolorektal kanserin önlemesinde kullanilmak üzere yukarida tanimlanan bir formülasyonu içeren bir ilacin imalatinda kullanimi da saglanmistir.

Mevcut bulusun besinci bir yönüne göre, IBD ya da karsinomun tibbi olarak tedavi edilmesi ya da önlenmesi için bir yöntem saglanmistir, bu yöntem yukarida tarif edildigi gibi bir terapötik miktarda olan bir formülasyonun bir hastaya tatbik edilmesini içermektedir.

Formülasyon tipik olarak, ilaçtan ya da her bir ilaçtan, formülasyonun toplam agirligindan temel alinarak agirlikça yaklasik % 0,01 ila agirlikça yaklasik % 99 arasinda olabilecek olan terapötik olarak etkili bir miktarda içerecektir. Gerçek dozaj, beceri sahibi kisi tarafindan, sahip oldugu ortak genel bilgiler kullanilarak belirlenebilecektir. Bununla birlikte, örnek yoluyla, "düsük" doz formülasyonlari, tipik olarak ilacin agirlikça yaklasik % 20'sinden fazlasini içermemektedir ve tercihen ilacin agirlikça yaklasik % 1 ila agirlikça yaklasik % 10'unu, örnegin agirlikça yaklasik % 5'ini içermektedir. "Yüksek" doz formülasyonlari, tipik olarak ilacin agirlikça en az % 40'ini ve tercihen agirlikça yaklasik % 45 ila agirlikça yaklasik % 85'Ini, örnegin agirlikça yaklasik Yöntem Mevcut bulusun altinci bir yönüne göre, bir ilacin ilk yöne göre kolona teslim edilmesi amaciyla oral tatbik için geciktirmeli salimli bir ilaç formülasyonu üretmenin bir yöntemi saglanmistir. Yöntem, asagidakileri içermektedir: bir ilaç içeren bir çekirdek olusturulmasi; içi kapli bir çekirdek olusturmak üzere bir çözücü sisteminde yukarida tanimlandigi gibi üçüncü bir polimerik malzeme içeren bir iç kaplama preparati kullanilarak çekirdegin bir çözücü sistemi içinde kaplanmasi; disi kapli bir çekirdek olusturmak için, içi kapli çekirdegin, kolon bakterilerinin saldirisina duyarli bir birinci polimerik malzeme ve bir çözücü sisteminde pH 6 ya da daha yüksek bir pH esigine sahip bir ikinci polimerik malzemeden olusan bir dis kaplama preparati ile kaplanmasi, burada iç kaplama preparasyonu, bir tampon ajani ve bir bazdan olusan gruptan seçilen en azindan bir katki maddesi içerir.

Iç kaplama preparatinin çözücü sistemi, tercihen suludur.

Iç kaplama preparatinin pH degeri, tercihen ikinci polimerik malzemenin pH esiginden daha yüksek en azindan 0,5 pH birimleri olacak sekilde kaplama öncesinde ayarlanir.

Iç kaplama preparatinin pH degeri, tercihen yaklasik pH 7,5 ila yaklasik pH 10, örnegin yaklasik pH 7,5 ila yaklasik pH 8,5, tercihen yaklasik pH 7,8 ila yaklasik pH 8,2 ve daha tercihen yaklasik pH 8 olacak sekilde ayarlanir.

Gida etkisi Geleneksel gecikmeli salimli bir dozaj formundan ilaç salim profili genellikle midenin durumuna, baska bir deyisle midenin “tokluk” durumunda ya da “açlik” durumunda olup olmadigina baglidir. Kisaca, “tokluk durumu”, tiag'i etkileyebilen gelismis midede kalma süresine, baska bir deyisle ilacin dozaj formundan ilk salimindan önceki süreye neden olur. Ek olarak, mideden ayrildiktan sonraki açlik in vivo çözünmesi, Cmax,da bir azalmaya ya da ilaç için en yüksek kan plazma konsantrasyonuna neden olabilir.

Ilaç saliminin midenin durumuna bagimliligi, halk arasinda “gida etkisi” olarak bilinmektedir ve geleneksel dozaj formlarinin genellikle ya bos bir midede ya da gida ile ya da sadece gida alimi sonrasinda nasil tatbik edilmesinin sebebidir. Açik bir biçimde, önemli bir gida etkisi; erken ilaç salimindan dolayi hasta uyumunda bir yan etkisi olabilen bir oral dozaj formu tatbik edilebildiginde prensip olarak arzu edilmez.

Açlik ve tokluk durumlari; dozaj formlarinin, 2 saat süresince 0,1 N HCI'ye (açlik durumu) ya da 4 saat süresince pH 5'de Tokluk Durumunu Simüle Eden Mide Sivisina (FeSSGF) tabi tutulmasi yoluyla in vitroda simüle edilebilir. Açlik ve tokluk durumlari simüle edildikten sonra, tabletler, ince bagirsaktaki kosullari simüle eden en azindan 4 saat süresince pH 6,8'de Hanks tamponuna da tabi tutulur. Tabletlerin 4 saatten daha uzun süre, örnegin asagida açiklanan örneklerde oldugu gibi 10 saat süresince maruz birakilmasi, tabletlerin “saglamligi”nin bir endikasyonunu saglayabilir.

FeSSGF'nin bir örnegi, Jantratid et al (2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: An update." (Pharm. Res. 25(7): 1663- 1676)'da açiklanmaktadir. Kisaca, FeSSGF'nin bu örnegi, süt ve asetik asit/sodyum asetat ve sodyum klorürün bir karisimindan (50:50) olusur. Örnek yoluyla, bulus sahipleri; kaplanan 800 mg 5ASA tabletlerinin (Eudragit S'in tek kaplamasi ile kaplanan), simüle edilen açlik durumu kosullarina nazaran simüle edilen bu tokluk durumu kosullarina in vitroda maruz kaldiginda daha kisa tiag gösterdigi gözlenmistir. 5ASA'nin daha erken ilk salimi, sistemik yan etkilerde bir artisa neden olabilen ince bagirsakta ilacin absorpsiyonuna yol açabilir. Benzer bir etki ayni zamanda 5ASA'in bölgeye özel kolonik salimi için planlanan Cosmo PharmaceuticaIs/Shire'dan saglanan 1200 mgilik bir SASA tablet formülasyonu Lialda®/Mezavant® için hem in vitroda hem de in vivoda gözlenmistir.

Bulus sahipleri; dis tabakanin, “yari organik” kaplama prepasyonundan uygulandigi mevcut bulusa göre yukarida tanimlanan formülasyonlarin, hem açlik hem de toklugun simüle edildigi mide kosullari sonrasinda benzer salim profilleri gösterdigi kesfedilmistir.

Tokluk halinde bir artis en azindan istenmeyen gida etkisini azaltir ve muhtemelen ortadan kaldirir, dolayisiyla doz formu gida ile ya da gida olmadan herhangi bir zamanda alinabildiginden dolayi sistemik yan etkilerin olusumunda bir azalmaya ve hasta uyumunda potansiyel olarak bir gelisime yol açar. dispersiyonundan ve ikinci polimerik malzemenin bir organik (tipik olarak, etanolik) çözeltiden hazirlanir. Tercih edilen birinci ve ikinci polimerik malzemeler ve bunlarin nispi oranlari yukarida tanimlandigi gibidir.

Alkol etkileri Alkole bagli erken salim (doz bosaltimi), kaplanmis SASA dozaj formlari için gözlenmistir (bakiniz, Fadda et al (2008) "Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol" Int. J. Pharm. 360; 171-176). Ilk sonuçlar; 2 saat süresince 0,1N HCl'deki %40 etanole maruz kaldiginda mevcut bulusa göre formülasyonlarin, midedeki alkole bagli degradasyona daha dirençli oldugu ve bunun sonucu olarak önemli ölçüde bir alkol etkisinden muzdarip olmadigini göstermektedir. Diger çalismalar ilk sonuçlari onaylamak için tasarlanir. Örnekler Mevcut bulusun tercih edilen uygulamalari, simdi çizimlere atifta bulunularak tarif edilecektir, bunlarda:- SEKIL 1, (a) tek basina tek bir Eudragit® S tabakasi (Karsilastirmali Örnek 1), (b) tek bir 30:70 oraninda nisasta ve Eudragit® S karisimi tabakasi (Karsilastirmali Örnek 2), (c) tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve Eudragit® S'nin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 3) ya da (d) tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve 30:70 oraninda nisasta ve Eudragit® S karisiminin bir dis tabakasi (Referans Örnek 1) ile kaplanmis 400 mg'lik 5ASA tabletlerinden, 2 saat boyunca 0,1N HCI ve sonrasinda 8 saat boyunca Kreb tamponuna (pH 7,4) maruz birakildigindaki ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 2, (a) tek bir 30:70 oraninda nisasta ve Eudragit® S karisimi tabakasi (Karsilastirmali Örnek 2), (b) tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve Eudragit® S'nin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 3) ya da (0) tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve 30:70 oraninda nisasta ve Eudragit® S karisiminin bir dis tabakasi (Referans Örnek 1) ile kaplanmis 400 mgilik 5ASA tabletlerinden, 24 saat boyunca pH 6,8'deki diski bulamacina maruz birakildigindaki ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 3, (a) tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve Eudragit® S'nin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 3) ve (b) tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve 30:70 oraninda nisasta ve Eudragit® S karisiminin bir dis tabakasi (Referans Örnek 1) ile kaplanmis 400 mg`lik 5ASA tabletlerinden, 24 saat boyunca pH 6,5,deki diski bulamacina maruz birakildigindaki ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir ve SEKIL 4, tamamen nötrlestirilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve 30:70 oraninda nisasta ve Eudragit® S karisiminin bir dis tabakasi (Referans Örnek 1) ile kaplanmis 400 mg'lik 5ASA tabletlerinden, pH 6,8`deki Hanks tamponuna maruz birakildigindaki ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak gösteren bir grafiktir.

SEKIL 5, 2 saat süresince 0,1N HCFye ve daha sonra 10 saat süresince Kreb tamponuna (pH 7) maruz kaldiginda, (a) tamamen nötralize edilmis Eudragit® L30D-55'in bir iç tabakasi ve nisasta ile Eudragit® Stin 30:70'lik bir karisiminin bir dis tabakasi (Referans Örnek 2) ve (b) Eudragit® L30D-55'in (nötralize edilmemis) bir iç tabakasi ve nisasta ile Eudragit® S`in 30:70'lik bir karisiminin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 4) ile kaplanmis 1200 mg'lik 5ASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 6, 24 saat süresince pH 6,5,te fekal bulamacina maruz kaldiginda Referans Örnek 2 ve Karsilastirmali Örnek 4'ün tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 7, 2 saat süresince 0,1N HCI'ye ve daha sonra 10 saat süresince Krebs tamponuna (pH 7,4) maruz kaldiginda, (a) nötralize edilmis Eudragit® L30D-55'in bir iç tabakasi ve guar zamki ile Eudragit® L30D-55'in 3:1'lik bir karisiminin bir dis tabakasi (Referans Örnek 3) ve (b) Eudragit® L30D-55`in (nötralize edilmemis) bir iç tabakasi ve guar zamki ile Eudragit® L30D-55”in 3:1'Iik bir karisiminin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 5) ile kaplanmis 1200 mg'lik 5ASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 8, 2 saat süresince 0,1N HCI'ye ve daha sonra 10 saat süresince Hanks tamponuna (pH 6,8) maruz kaldiginda, Referans Örnek 3 ve Karsilastirmali Örnek 'in tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 9, 24 saat süresince pH 6,5,te fekal bulamacina maruz kaldiginda, Referans Örnek 3 ve Karsilastirmali Örnek 5,in tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 10, 2 saat süresince 0,1N HCl'ye ve daha sonra 10 saat süresince Krebs tamponuna (pH 7,4) maruz kaldiginda, (a) polivinil alkolün (Opadry lI 85F) bir izolasyon tabakasi, pH 8 ve %20 tampon tuzuna ayarlanan polivinil alkolün (Opadry II 85F) bir iç tabakasi ve tuzlu 70:30'Iuk bir karisimdaki Eudragit® S/Eudragit® FS'in bir harmaninin bir dis tabakasi (Örnek 4) ve (b) polivinil alkolden (Opadry II 85F) yapilan bir izolasyon tabakasi ve tuzlu 70:30'Iuk bir karisimdaki Eudragit® S/Eudragit® FS”in bir harmanindan yapilan bir dis tabaka (Karsilastirmali Örnek 6) ile kaplanmis 1200 mg'lik SASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 11, 4 saat süresince pH 5'te FeSSGF'ye (tokluk durumu) ve daha sonra 10 saat süresince pH 6,8,de Hanks tamponuna (sadece Hanks tampon asamasi sunulmaktadir) maruz kaldiginda HPMC”nin bir izolasyon tabakasi, nötralize edilmis Eudragit® Sinin bir iç tabakasi ve bir “yari organik” kaplama preparasyonundan uygulanan 30:70 nisasta:Eudragit® S'nin bir dis tabakasi (Referans Örnek 5) ile kaplanmis 1200 mg”lik 5ASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 12, (a) 2 saat süresince 4 saat süresince pH 5'te FeSSGF'ye (açlik durumu) ve daha sonra 10 saat süresince pH 6,8,de Hanks tamponuna (tokluk durumu) (sadece Hanks tampon asamasi sunulmaktadir) maruz kaldiginda HPMClnin bir izolasyon tabakasi ve bir “yari organik” kaplama preparasyonundan uygulanan 30:70 nisastazEudragit® S'nin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 7) ile kaplanmis 1200 mg'lik 5ASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 13, (a) 2 saat süresince 4 saat süresince pH 5'te FeSSGF'ye (tokluk durumu) ve daha sonra 10 saat süresince pH 6,8'de Hanks tamponuna (sadece Hanks tampon asamasi sunulmaktadir) maruz kaldiginda HPMC'nin bir izolasyonu tabakasi ve sulu bir kaplama preparasyonundan uygulanan 30:70 nisastazEudragit® S'nin bir dis tabakasi (Karsilastirmali Örnek 8) ile kaplanmis 1200 mg`lik 5ASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 14, (a) 2 saat süresince 4 saat süresince pH 5'te FeSSGF'ye (açlik durumu) ve daha sonra 10 saat süresince pH 6,8,de Hanks tamponuna (tokluk durumu) (sadece Hanks tampon asamasi sunulmaktadir) maruz kaldiginda HPMC'nin bir izolasyon tabakasi, nötralize edilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve bir “yari organik” kaplama preparasyonundan uygulanan 50:50 nisasta:Eudragit® S'nin bir dis tabakasi (Referans Örnek 6) ile kaplanmis 1200 mg'lik SASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; SEKIL 15, (a) 2 saat süresince 4 saat süresince pH Site FeSSGF'ye (açlik durumu) ve daha sonra 10 saat süresince pH 6,8,de Hanks tamponuna (tokluk durumu) (sadece Hanks tampon asamasi sunulmaktadir) maruz kaldiginda HPMC'nin bir izolasyon tabakasi, nötralize edilmis Eudragit® S”nin bir iç tabakasi ve bir “yari organik” kaplama preparasyonundan uygulanan 30:70 nisastazEudragit® S”nin bir dis tabakasi (Referans Örnek 7) ile kaplanmis 400 mg'lik SASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin bir fonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir; ve SEKIL 16, (a) 2 saat süresince 4 saat süresince pH 5'te FeSSGF'ye (tokluk durumu) ve daha sonra 10 saat süresince pH 6,8'de Hanks tamponuna (sadece Hanks tampon asamasi sunulmaktadir) maruz kaldiginda nötralize edilmis Eudragit® S'nin bir iç tabakasi ve bir “yari organik” kaplama preparasyonundan uygulanan 30:70 nisastazEudragit® S'nin bir dis tabakasi (Referans Örnek 1) ile kaplanmis 400 mg'lik SASA tabletlerinden ilaç salimini, zamanin birfonksiyonu olarak karsilastiran bir grafiktir.

Malzemeler -aminosalisilik asit (mesalazin EP), Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Isveç'ten satin alinmistir. Laktoz (Tablettose 80), Meggle, Hamburg, Almanya'dan satin alinmistir.

Sodyum nisasta glikolat (ExplotabT'V'), JRS Pharma, Rosenberg, Almanya'dan satin alinmistir. Talk, Luzenac Deutschland GmbH, Düsseldorf, Almanya'dan satin alinmistir.

Polivinilpirolidon (PVP), ISP Global Technologies, Köln, Almanya'dan satin alinmistir.

Magnezyum stearat, Peter Greven GmbH, Bad Münstereifel, Almanya'dan satin Evonik GmbH, Darmstadt, Almanya'dan satin alinmistir. Dari nisastasi (NI-460 ve Eurylon VI ya da 6), Roquette, Lestrem, Fransa'dan satin alinmistir. Polisorbat 80, bütan-1ol ve sodyum hidroksitin tümü, Sigma-Aldrich, Buchs, Isviçre'den satin alinmistir. Potasyum dihidrojen fosfat, gliseril monostearat (GMS), trietil sitrat (TEC) ve amonyak çözeltisinin (%25) hepsi, VWR international LTD, Poole, Birlesik Krallik'tan satin alinmistir. 400 mg 5ASA tablet cekirdeklerinin hazirlanmasi 14,5 x 5,7 mm boyutlarindaki dikdörtgen biçimli 400 mg 5ASA tablet çekirdekleri, akiskan yatakli granülasyonla, bunu takiben harmanlama ve sikistirmayla hazirlanmistir. Her bir tablet, agirlikça % : agirlikça % 14,7 laktoz (dolgu): agirlikça % ; agirlikça % 3,5 sodyum nisasta glikolat (dagitici) ve agirlikça % 2 talk ve agirlikça % 1,2 magnezyum stearat (kayganlastiricilar) içermektedir.

Elde edilen tablet çekirdekleri, asagida Örnek 1, 8 ve 9'da ve Karsilastirmali Örnek 1 ila 3 ve 9'da tartisildigi gibi kaplanmistir. 1200 mq 5ASA tablet Çekirdeklerinin hazirlanmasi Dikdörtgen biçimli 1200 mg 5ASA tablet çekirdekleri (21 x 10 mm boyutlarina sahip olan) islak granülasyonla hazirlanmistir. Her bir tablet agirlikça %, agirlikça %9,2 mikrokristalin selüloz, agirlikça %1,7 HPMC, agirlikça %2,9 sodyum nisasta glikolat ve agirlikça %0,5 magnezyum stearat içermektedir.

Elde edilen tablet çekirdekleri, asagida Örnek 2 ila 7 ve 10'da ve Karsilastirmali Örnek 4 ile ?de tartisildigi gibi kaplanmistir.

REFERANS ÖRNEK 1 (nötralize edilmis Eudragit® S'nin iç tabakasi/ Eudragit® S ve nisastanin 70:30 karisiminin dis tabakasi) Iç tabaka pH, pH 8'e ayarlandiginda, iç kaplama tabakasi, sulu bir Eudragit® S 100 preparati kullanilarak uygulanmistir. Iç tabaka terkibi, ayni zamanda % 50 trietil sitrat (kuru polimer agirligindan temel alarak), % 10 potasyum dihidrojen fosfat (kuru polimer agirligindan temel alarak), % 10 gliseril monostearat (GMS; kuru polimer agirligindan temel alarak) ve % 40 polisorbat 80 de (GMS agirligindan temel alarak) içerir. pH, pH 8, elde edilinceye kadar 1M NaOH kullanilarak ayarlanmistir. Potasyum dihidrojen fosfat ve trietil sitrat, mekanik ajitasyon altinda damitilmis su içinde, ardindan Eudragit® S 100 dispersiyonunda çözülmüstür. Dispersiyonun pH'i, 1M NaOH ile pH 8'e ayarlanmis ve 1 saat boyunca karistirmaya birakilmistir.

Bir GMS dispersiyonu, agirlik/agirlik % 10'luk bir konsantrasyonda hazirlanmistir.

Polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak % 40), damitilmis suda, ardindan GMS dispersiyonunda çözülmüstür. Dispersiyon, daha sonra, bir emülsiyon olusturmak üzere kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika boyunca 75 °C'ye isitilmistir. Emülsiyon, oda sicakliginda ve karistirilarak sogutulmustur.

GMS dispersiyonu, nötrlestirilmis Eudragit® S 100 çözeltisine ilave edilmis ve nihai preprat, kaplama miktari 5 mg polimer/cm2'ye ulasana kadar bir akiskan yatakli püskürtmeli kaplama makinesi kullanilarak, 400 mg 5ASA tablet çekirdeklerinin üzerine kaplanmistir. Kaplama çözeltisinin toplam kati içerigi % 10'dur. Kaplama parametreleri, asagidaki gibi olmustur: 20 ml/dakika/kg tablet püskürtme hizi, 0,2 bar atomizasyon basinci ve 40 °C giris hava sicakligi.

Dis tabaka Dis kaplama tabakasi, sulu bir nisasta dispersiyonu ve organik bir Eudragit® S 100 çözeltisinin bir karisimindan uygulanmistir.

Sulu nisasta dispersiyonu, dari nisastasinin, butan-1-0I, ardindan su içine manyetik karistirma altinda dagitilmasiyla hazirlanmistir. Dari nisastasi: butan-l-ol: su orani, 1222 olmustur. Elde edilen dispersiyon, kaynama noktasina kadar isitilmis ve sonrasinda gece boyunca karistirilarak sogutulmustur. Sogutulmus preparatin % kati içerigi, dispersiyonun son agirligindan temel alinarak hesaplanmistir (isitma sirasindaki buharlasma dikkate alinarak).

Organik Eudragit® S 100 çözeltisi, Eudragit® S 100, yüksek hizli karistirma altinda % 96 etanol içinde çözülerek hazirlanmistir. Nihai çözelti yaklasik % 6 polimer katisi içermistir. Nisasta dispersiyonu, 30:70'Iik bir nisasta: Eudragitß) S orani elde etmek amaciyla Eudragitg S 100 çözeltisine damla damla ilave edilmistir. Karisim 2 saat boyunca karistirilmis ve % 20 trietil sitrat (toplam polimer agirligindan temel alinarak) ve ve ilave 2 saat daha karistirilmistir.

GMS, agirlik/agirlik % 5'lik bir konsantrasyonda hazirlanan bir dispersiyon formunda ilave edilmistir. Polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak % 40), damitilmis suda, ardindan GMS dispersiyonunda çözülmüstür. Bu dispersiyon, daha sonra, bir emülsiyon olusturmak üzere kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika boyunca 75 °C'ye isitilmistir. Emülsiyon, oda sicakliginda ve karistirilarak sogutulmustur.

Nihai preparat, 7 mg Eudragit® toplam polimer/cm2 içeren bir kaplama elde edilene kadar, bir akiskan yatakli püskürtmeli kaplama makinesi kullanilarak, daha Önceden iç kaplama tabakasi ile kaplanmis 5ASA tablet çekirdekleri üzerine kaplanmistir.

Püskürtmeli kaplama parametreleri, asagidaki gibi olmustur: 14 mI/dakika/kg tablet püskürtme hizi, 0,2 bar atomizasyon basinci ve 40 °C giris hava sicakligi.

REFERANS ÖRNEK 2 (nötralize edilmis Eudragit® L30D-55'in izolasyon tabakasi/iç tabakasi/Eudragit® S ve nisastanin 70:30 karisiminin dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Kuru polimer agirligi bazinda HPMC ile %20 polietilen glikol bir karisimini içeren bir izolasyon tabakasi kullanilmistir.

HPMC, manyetik karistirici altinda suda çözündü ve daha sonra PEG 6000, bir kaplama preparasyonu olusturmak üzere ilave edilmistir. Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan izolasyon tabakasini olusturmak üzere 3 mg polimer/cm2'lik bir kaplama miktarini elde etmek için bir pan kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg SASA çekirdekleri üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 3,1 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 19 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 35°C.

Iç tabaka pH'in pH 8'e ayarlanmis oldugu yerde iç tabaka, Eudragit® L3OD-55'in sulu bir kaplama preparasyonundan uygulanmistir. Iç tabakanin bilesimi ayni zamanda %20 TEC (kuru polimer agirligi bazinda), %1 potasyum dihidrojen fosfat (kuru polimer agirligi bazinda) ve %50 talk (kuru polimer agirligi bazinda) da içerir. pH, pH 8 elde edilene dek 1M NaOH kullanilarak ayarlanmistir.

Bir Eudragit® L30D-55 dispersiyonunun mekanik karistirma altinda ilave edilmesinden ve 15 dakika süresince karistirilmasindan sonra potasyum dihidrojen fosfat ve TEC 15 dakika süresince destile suda çözünmüstür. pH daha sonra 1M NaOH ile pH 8ie ayarlanmistir ve çözelti 1 saat süresince karistirmaya birakilmistir. Daha sonra çözeltiye talk Ilave edilmis ve iç tabaka preparasyonu olusturmak üzere ayrica bir 30 dakika süresince karistirmaya devam edilmistir. Iç kaplama preparasyonu, kaplama miktari tabletleri kaplayan iç tabakayi olusturmak üzere 5 mg polimer/cm2,ye erisene dek bir pan-kaplama makinesi kullanilarak izolasyon tabakasi üzerine kaplanmistir. Iç kaplama preparasyonunun toplam kati içerigi %10 (agirlikça) olmustur.

Burada kullanildigi haliyle, bir süspansiyon, dispersiyon ya da diger bir preparasyonun olarak preparasyonu olusturmak üzere kullanilan katilarin toplam agirligidir. Beceri sahibi bir okuyucu; katilarin bir bölümünün çözücü içerisinde çözünmesinin, preparasyonun toplam kati içerigini etkilemedigi takdir edilecektir.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 6,75 g/dakllik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 75 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 31°C.

Dis tabaka Dis tabaka, sulu bir nisasta dispersiyonu ile 5qu bir Eudragit® S 100 çözeltisinin bir karisimindan uygulanmistir.

Sulu nisasta dispersiyonu, misir nisastasinin manyetik karistirma altinda bütan-1-ol, bunu takiben suya dagilmasi ile hazirlanmistir. Misir nisastasizbütan-1-olzsu orani 1222 olmustur. Sonuçta elde edilen dispersiyon, reflüks altinda kaynayana dek isitilmis ve daha sonra gece boyunca karistirma altinda sogutulmustur.

Sulu Eudragit® S 100 çözeltisi, Eudragit® S 100'ün yüksek hizli karistirma altinda suda dagilmasi ve bunu takiben 1N amonyak çözeltisi (%25 amonyak çözeltisinin dilüsyonu ile elde edilir) ile kismi (%15-20) nötralizasyon yoluyla hazirlanmistir.

Sulu Eudragit® S 100 çözeltisi, 30:70,Iik bir nisasta: Eudragit® S orani elde etmek üzere nisasta dispersiyonuna ilave edilmistir. Karisim 1 saat süresince karistirilmistir ve bazinda), %13,18 demir oksit kirmizisi (Eudragit® S polimer agirligi bazinda) ve %2,27 demir oksit sarisi (Eudragit® S polimer agirligi bazinda) ilave edilmis ve baska bir 30 dakika süresince karistirilmistir.

Nihai preparasyon, Örnek 2*nin kaplanmis tabletlerini üretmek üzere 7,14 mg toplam polimer/cm2 elde edilene dek bir pan-kaplama makinesinde tabletleri kaplayan iç tabaka üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 6,175 g/dak“lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,4 bar; her kg tablet çekirdegi basina 100 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 35°C.

REFERANS ÖRNEK 3 (Eudragit® L30D-55 ve guar zamkinin 1:3'Iük karisiminin nötralize edilmis Eudragit® L30D-55'in izolasyon tabakasi/iç tabakasi) Izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi, kuru polimer agirligi bazinda HPMC ile %20 polietilen glikol 6000'in (PEG 6000) bir karisimi ile olusturulmustur.

HPMC polimeri, manyetik karistirici altinda suda çözünmüstür ve daha sonra PEG 6000, bir izolasyon tabakasi kaplama preparasyonunu olusturmak üzere ilave edilmistir.

Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan izolasyon tabakasini olusturmak üzere 3 mg polimer/cmz'lik bir kaplama miktarini elde etmek üzere bir pan-kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg 5ASA tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 2,7 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 16 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 35°C.

Iç tabaka pH'in pH 8'e ayarlanmis oldugu yerde iç tabaka, Eudragit® L30D-55'in sulu bir preparasyonundan uygulanmistir. Iç tabakanin bilesimi ayni zamanda %20 TEC (kuru polimer agirligi bazinda), %1 potasyum dihidrojen fosfat (kuru polimer agirligi bazinda) ve %50 talk (kuru polimer agirligi bazinda) da içerir. pH, pH 8 elde edilene dek 'IM NaOH kullanilarak ayarlanmistir.

Bir Eudragit® L30D-55 dispersiyonunun mekanik karistirma altinda ilave edilmesinden ve 15 dakika süresince karistirilmasindan sonra potasyum dihidrojen fosfat ve TEC 15 dakika süresince destile suda çözünmüstür. pH daha sonra 1M NaOH ile pH Bye ayarlanmistir ve çözelti 1 saat süresince karistirmaya birakilmistir. Daha sonra talk ilave edilmis ve iç tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere ayrica bir 30 dakika süresince karistirmaya devam edilmistir. Iç tabaka kaplama preparasyonu, kaplama miktari tabletleri kaplayan iç tabakayi olusturmak üzere 5 mg polimer/cmz'ye erisene dek bir pan-kaplama makinesi kullanilarak tabletleri kaplayan izolasyon tabakasi üzerine kaplanmistir. Nihai preparasyonunun toplam kati içerigi %10 olmustur.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 2,7 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 30 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 31°C.

Dis tabaka Dis tabaka, Eudragit® L30D-55 ile guar zamkinin bir karisimindan uygulanmistir.

Eudragit® L3OD-55, izopropanolde çözünmüstür. Guar zamki, su ve izopropanolün bir karisimindaki (50:50) talk, bunu takiben 5 dakika süresince homojenizasyon ile dagilmistir. Eudragit® L30D-55 çözeltisi daha sonra guar zamki çözeltisine ilave edilmistir ve sonuçta elde edilen çözelti, dis tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere 20 dakika süresince karistirilmistir. Kaplama preparasyonu, kaplama preparasyonu 9,71 toplam polimer/cm2*ye (kuru maddelerin 1:3*lük agirlik orani) erisene dek bir pan-kaplama makinesinde tabletleri kaplayan iç tabaka üzerine püskürtülmüstür.

Kaplanmis tabletler, Referans Örnek 3'ün tabletlerini olusturmak üzere 2 saat süresince 40°Clde kurutulmustur.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 8,0 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 75 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 29°C. ÖRNEK 4 (tamponlu PVA'nin izolasyon tabakasi/iç tabakasi ve Eudragit® S & FS (50:50) ile nisastanin 70:30'luk bir karisiminin taban tabakasi/dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi polivinil alkol ya da PVA'dan (Opadry 85F) olusur.

Polimer, bir izolasyon tabakasi kaplama preparasyonu olusturmak üzere dispersiyonun nihai agirliginin bir %10 kati konsantrasyonunu elde etmek için manyetik karistirici altinda suda süspanse edilmistir.

Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan izolasyon tabakasini olusturmak üzere kaplanmamis tabletlerin agirligi bazinda %2llik bir kaplama miktari elde etmek için bir pan-kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg SASA tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 6,45 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 62,5 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 40°C. iç tabaka Iç tabaka, polivinil alkol (Opadry 85F) ve %20 potasyum dihidrojen fosfat (Opadry 85F bazinda) olusur.

Potasyum dihidrojen fosfat, manyetik karistirici altinda suda çözünmüstür ve daha sonra bir süspansiyon olusturmak üzere polivinil alkol (Opadry 85F) ilave edilmistir.

Süspansiyonun pH degeri daha sonra 1M NaOH ile pH 8'e ayarlanmistir ve karisim, bir iç tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere 1 saat süresince karistirmaya birakilmistir. Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan iç tabakayi olusturmak üzere kaplanmamis tabletlerin agirligi bazinda kaplama miktari %2'ye erisene dek bir pan- kaplama makinesi kullanilarak tabletleri kaplayan izolasyon tabakasi üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 8,2 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 62,5 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 40°C.

Dis tabaka Dis tabaka formülasyonu, sulu bir nisasta dispersiyonu ile Eudragit® S 100 ve Eudragit® FS 30Dinin 50:50llik (kuru polimer bazinda) bir harmaninin sulu bir dispersiyonunun bir karisimindan uygulanmistir.

Sulu nisasta dispersiyonu, manyetik karistirici altinda misir nisastasinin (Eurylon 6) bütan-1-0I içerisinde dagilmasi ile hazirlanmistir. Karistirma devam ederken su ilave edilmistir. Misir nisastasi: bütan-1-olzsu orani 1222 olmustur. Sonuçta elde edilen dispersiyon, reflüks altinda kaynayana dek isitilmis ve daha sonra gece boyunca karistirma altinda sogutulmustur.

Eudragit® S 100'ün sulu bir dispersiyonu, yüksek hizli karistirma altinda suda Eudragit® S 100`ün dagilmasini takiben 1N amonyak (%25 amonyak çözeltisinin dilüsyonu ile elde edilir) ile kismi (%15-20) nötralizasyon ile hazirlanmistir. TEC, dispersiyona ilave edilmis ve 30 dakika süresince karistirilmistir. Eudragit® FS 3OD, Eudragit® S 100 ile 50:50 bir harman olusturmak için ilave edilmis ve baska bir 30 dakika süresince karistirilmasina devam edilmistir.

Nisasta dispersiyonu, Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D harmaninin dispersiyonuna ilave edilmistir ve karisim, baska bir 30 dakika süresince karistirilmistir. Karisim, :70”lik bir oranda nisasta: Eudragit S 100/Eudragit FS 30D harmani içerir.

Sudaki %50 talk (Eudragit® polimer agirligi bazinda), %13,18 demir oksit kirmizisi (Eudragit® polimer agirligi bazinda) ve %2,27 demir oksit sarisinin (Eudragit® polimer agirligi bazinda) bir süspansiyonu, yüksek kesimli homojenizasyon altinda olusturulmustur ve bu süspansiyon, nisasta/ Eudragit® harmani karisimina ilave edilmistir ve bir dis tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere baska bir 30 dakika süresince karistirilmasina devam edilmistir.

Kaplama preparasyonu, Örnek 4lün tabletlerini olusturmak üzere 5.2 mg Eudragit® polymer blend/cm2 elde edilene dek bir pan-kaplama makinesinde tabletleri kaplayan iç tabaka üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: her kg tablet çekirdegi basina 8,5 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 62,5 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 41°C.

REFERANS ÖRNEK 5 (nötralize edilmis Eudragit® S'nin izolasyon tabakasi/iç tabakasi/Eudragit® S ile nisastanin 70:30,luk karisiminin dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmasina ragmen izolasyon tabakasi, Referans Örnek 3'te oldugu sekilde olusturulmustur: her kg tablet çekirdegi basina 2,33 g/dak”lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 16,3 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 33°C. iç tabaka Iç kaplama tabakasi; iç tabakanin bilesiminin %70 (%50 degil) trietil sitrat (kuru polimer agirligi bazinda) ve %1 (%10 degil) potasyum dihidrojen fosfat (kuru polimer agirligi bazinda) içermesi, kaplama preparasyonunun bir perfore pan kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg tabletleri kaplayan izolasyon tabakasi üzerine kaplanmasi ve kaplama parametrelerinin asagida belirtildigi gibi olmasi istisnalari ile Referans Örnek 1'de oldugu sekilde olusturulmustur: püskürtme hizi 2,9 g/dak/kg tablet; atomize etme basinci 0,6 bar; giris hava hacmi 16,3 m3/saat/kg tablet; ve ürün sicakligi 33°C olmustur.

Dis tabaka Dis kaplama tabakasi; %13,18 demir oksit kirmizisi (Eudragit polimer agirligi bazinda) ve %2,27 demir oksit sarisinin (Eudragit polimer agirligi bazinda) yüksek kesimli homojenizasyon altinda etanolde süspanse edilmesi ve bu süspansiyonun nisasta ile Eudragit karisimina ilave edilmesi ve sonuçta elde edilen karisimin GMSlnin Iave edilmesinden önce baska bir 30 dakika süresince karistirilmasi, kaplama preparasyonunun perfore bir pan kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg SASA tabletlerini kaplayan iç tabaka üzerine uygulanmasi ve püskürtme kaplama parametrelerinin asagida belirtildigi gibi olmasi istisnalari ile Referans Örnek 1ide oldugu sekilde olusturulmustur: püskürtme hizi 3,1 g/dak/kg tablet; atomize etme basinci 0,4 bar; giris hava hacmi 21,7 m3/saat/kg tablet; ve ürün sicakligi 34°C.

REFERANS ÖRNEK 6 (nötralize edilmis Eudragit® S'nin izolasyon tabakasi/iç tabakasi/Eudragit® S ile nisastanin 50:50 karisiminin dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi, Referans Örnek 3'te açiklandigi sekilde 1200 mg 5ASA tablet çekirdekleri üzerinde olusturulmustur.

Iç tabaka Iç tabaka, Referans Örnek 5'te açiklandigi sekilde 1200 mg SASA tablet çekirdeklerini kaplayan izolasyon tabakasi üzerinde olusturulmustur.

Dis tabaka Dis kaplama tabakasi; misir nisastasi: bütan-1-olzsuyun oraninin 1:1:~9,5 olmasi, nisasta: Eudragit S oraninin 50:50 olmasi ve püskürtme parametrelerinin asagida belirtildigi gibi olmasi istisnalari ile Örnek 5'te açiklandigi sekilde 5ASA tablet çekirdeklerini kaplayan iç tabaka üzerinde olusturulmustur: püskürtme hizi 7,4 g/dak/kg tablet; atomize etme basinci 0,4 bar; giris hava hacmi 40 m3/saat/kg tablet; ve ürün sicakligi 34°C.

REFERANS ÖRNEK 7 (nötralize edilmis Eudragit® S'nin izolasyon tabakasi/iç tabakasi/Eudragit® S ile nisastanin 70:30 karisiminin dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi; bir akiskan yatak püskürtme kaplamasinin kullanilmis olmasi ve kaplama parametrelerinin asagida belirtildigi gibi olmasi istisnalari ile Örnek Site açiklanan prosedür kullanilarak 400 mg SASA tablet çekirdeklerine uygulanmistir: püskürtme hizi 3,1 g/dak/kg tablet; atomize etme basinci 0,4 bar; giris hava sicakligi 40°C. iç tabaka Iç kaplama tabakasi; iç tabakanin bilesiminin %70 (%50 degil) trietil sitrat (kuru polimer agirligi bazinda) ve %1 (%10 degil) potasyum dihidrojen fosfat (kuru polimer agirligi bazinda) içermesi istisnasi ile Referans Örnek 1'de açiklandigi gibi ayni biçimde uygulanmistir. Ek olarak, iç kaplama tabaka preparasyonu 400 mg SASA tablet çekirdeklerini kaplayan izolasyon tabakasi üzerine kaplanmistir.

Dis tabaka Dis kaplama tabakasi; %13,18 demir oksit kirmizisi (Eudragit polimer agirligi bazinda) ve %227 demir oksit sarisinin (Eudragit polimer agirligi bazinda) yüksek kesimli homojenizasyon altinda etanolde süspanse edilmesi ve bu süspansiyonun nisasta ve Eudragit karisimina ilave edilmesi ve sonuçta elde edilen karisimin, GlVIS'nin ilave edilmesinden önce baska bir 30 dakika süresince karistirilmasi ve dis kaplama tabakasi preparasyonunun, 400 mg SASA tablet çekirdeklerini kaplayan iç tabaka üzerine kaplanmasi istisnalari ile Referans Örnek 1,de oldugu sekilde olusturulmustur. Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibi olmustur: püskürtme hizi 11 mI/dak/kg tablet; atomize etme basinci 0,2 bar; ve giris hava sicakligi 40°C.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 1 (Eudragit® S'nin tek tabakali kaplamasi) Eudragit® S 100 içeren kaplama tabakasi, bir organik kaplama terkibi olarak uygulanmistir. Kaplama terkibi, % 20 trietil sitrat (kuru polimer agirligindan temel alinarak), % 10 gliseril monostearat (kuru polimer agirligindan temel alinarak) ve % 40 polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak) içermistir. Kisaca, trietil sitrat, mekanik karistirma altinda % 96 etanol ve ardindan Eudragit® S 100 içinde çözülmüs ve karistirma, 1 saat boyunca devam ettirilmistir.

GMS, agirlik/agirlik % 10'Iuk bir konsantrasyonda hazirlanan bir dispersiyon formunda ilave edilmistir. Polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak % 40), damitilmis suda, ardindan GMS dispersiyonunda çözülmüstür. Bu preparat, daha sonra, bir emülsiyon olusturmak üzere kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika boyunca 75 °C'ye isitilmistir. Emülsiyon, oda sicakliginda ve karistirilarak sogutulmustur.

GMS dispersiyonu, organik Eudragit® S çözeltisine ilave edilmis ve nihai kaplama çözeltisi, 5 mg polimer/cmz'lik bir kaplama miktarina ulasmak için, bir akiskan yatakli püskürtmeli kaplama makinesi kullanilarak, 5ASA tablet çekirdeklerinin üzerine kaplanmistir. Kaplama parametreleri, asagidaki gibi olmustur: 16 mI/dakika/kg tablet püskürtme hizi, 0,2 bar atomizasyon basinci ve 40 °C giris hava sicakligi.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 2 (Eudragit® S ve nisastanin 70:30'luk bir karisiminin tek tabakali kaplamasi) Kaplama tabakasi terkibi, sulu bir nisasta dispersiyonu ve organik bir EudragitQ S 100 çözeltisinin bir karisimini içermektedir. Sulu nisasta dispersiyonu, dari nisastasinin, butan-1-0I, ardindan su içine manyetik karistirma altinda dagitilmasiyla hazirlanmistir.

Dari nisastasi: butan-l-ol: su orani, 1:2:22 olmustur. Elde edilen dispersiyon, kaynama noktasina kadar isitilmis ve sonrasinda gece boyunca karistirilarak sogutulmustur.

Sogutulmus preparatin % kati içerigi, dispersiyonun son agirligindan temel alinarak hesaplanmistir (isitma sirasindaki buharlasma dikkate alinarak).

Organik Eudragit® S çözeltisi, Eudragit® S 100, yüksek hizli karistirma altinda % 96 etanol içinde çözülerek hazirlanmistir. Nihai çözelti yaklasik % 6 polimer katisi içermistir. Nisasta dispersiyonu, 30:70'Iik bir nisasta: Eudragit S orani elde etmek amaciyla Eudragit® S 100 çözeltisine damla damla ilave edilmistir. Karisim 2 saat boyunca karistirilmis ve % 20 trietil sitrat (toplam polimer agirligindan temel alinarak) ve karisim, ilave 2 saat daha karistirilmistir.

GMS, agirlik/agirlik % 5'lik bir konsantrasyonda hazirlanan bir dispersiyon formunda ilave edilmistir. Polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak % 40), damitilmis suda, ardindan GMS dispersiyonunda çözülmüstür. Bu preparat, daha sonra, bir emülsiyon olusturmak üzere kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika boyunca 75 °C'ye isitilmistir. Emülsiyon, oda sicakliginda ve karistirilarak sogutulmustur.

Nihai preparat, 7 mg Eudragit® polimer/cm2 degeri elde edilene kadar, bir akiskan yatakli püskürtmeli kaplama makinesinde, 5ASA tablet çekirdekleri üzerine kaplanmistir.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 3 (nötralize edilmis Eudragit® S'nin iç tabakasi/Eudragit® S'nin dis tabakasi) Iç tabaka pH, pH 8'e ayarlandiginda, iç kaplama tabakasi, sulu bir Eudragit® S 100 preparati vasitasiyla olusturulmustur. Iç tabaka terkibi, ayni zamanda % 50 trietil sitrat (kuru polimer agirligindan temel alarak), % 10 potasyum dihidrojen fosfat (kuru polimer agirligindan temel alarak), % 10 gliseril monostearat (kuru polimer agirligindan temel alarak) ve % 40 polisorbat 80 de (GMS agirligindan temel alarak) içerir. pH, pH 8, elde edilene kadar, 1M NaOH kullanilarak ayarlanmistir. Potasyum dihidrojen fosfat ve trietil sitrat, mekanik ajitasyon altinda damitilmis su içinde, ardindan Eudragit® S 100 dispersiyonunda çözülmüstür. pH'i, 1M NaOH ile pH 8'e ayarlanmis ve 1 saat boyunca karistirmaya birakilmistir.

Polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak % 40), damitilmis suda, ardindan GMS dispersiyonunda çözülmüstür. Bu preparat, daha sonra, bir emülsiyon olusturmak üzere kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika boyunca 75 oC'ye isitilmistir. Emülsiyon, oda sicakliginda ve karistirilarak sogutulmustur.

GMS dispersiyonu, nötrlestirilmis Eudragitg S çözeltisine ilave edilmis ve nihai preprat, kaplama miktari 5 mg polimer/cm2'ye ulasana kadar bir akiskan yatakli püskürtmeli kaplama makinesi kullanilarak, SASA tablet çekirdeklerinin üzerine kaplanmistir.

Kaplama çözeltisinin toplam kati içerigi % 10'dur. Kaplama parametreleri, asagidaki gibi olmustur: 20 ml/dakika/kg tablet püskürtme hizi, 0,2 bar atomizasyon basinci ve 40 °C giris hava sicakligi.

Dis tabaka Dis kaplama tabakasi, Eudragit® S 100'den olusmus, bir organik çözelti olarak uygulanmistir. Kaplama çözeltisi, % 20 trietil sitrat (kuru polimer agirligindan temel alinarak), % 10 gliseril monostearat (kuru polimer agirligindan temel alinarak) ve % 40 polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak) içermektedir. Kisaca, trietil sitrat, mekanik karistirma altinda % 96 etanol ve ardindan EudragitQ S 100 içinde çözülmüs ve karistirma, 1 saat boyunca devam ettirilmistir.

Polisorbat 80 (GMS agirligindan temel alinarak % 40), damitilmis suda, ardindan GMS dispersiyonunda çözülmüstür. Bu dispersiyon, daha sonra, bir emülsiyon olusturmak üzere kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika boyunca 75 °C'ye isitilmistir.

Emülsiyon, oda sicakliginda ve karistirilarak sogutulmustur.

GMS preparati, Eudragitg S 100 çözeltisine ilave edilmis ve nihai kaplama çözeltisi, 5 mg Eudragit® S polimeri/cmz'lik bir kaplama miktarina ulasmak için, bir akiskan yatakli püskürtmeli kaplama makinesi kullanilarak, önceden iç kaplama tabakasiyla kaplanmis olan 5ASA tablet çekirdeklerinin üzerine kaplanmistir. Kaplama parametreleri, asagidaki gibi olmustur: 16 mI/dakika/kg tablet püskürtme hizi, 0,2 bar atomizasyon basinci ve 40 °C giris hava sicakligi.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 4 (Eudragit® L30D-55'in izolasyon tabakasi/iç tabakasi/Eudragit® S/nisastanin 70:30*Iuk bir karisiminin dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi, kuru polimer agirligi bazinda HPMC ile %20 polietilen glikol 6000'in (PEGöOOO) bir karisimindan olusturulmustur.

Polimer, manyetik karistirici altinda suda çözünmüstür ve daha sonra izolasyon tabakasi kaplama preparasyonunu olusturmak üzere PEG6000 ilave edilmistir. Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan izolasyon tabakasini olusturmak üzere 3 mg polimer/cm2'lik bir kaplama miktarini elde etmek için bir pan-kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg SASA tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: her kg tablet çekirdegi basina 2,7 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 16 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 35°C.

Iç tabaka Iç tabaka, Eudragit L30D-55tin standart (nötralize edilmemis) bir sulu preparasyonundan yapilir. Iç tabakanin bilesimi ayni zamanda %20 TEC (kuru polimer agirligi bazinda) ve Eudragit L3OD-55, destile suda seyreltilmis ve daha sonra TEC ve bir talk süspansiyonu ilave edilmis ve iç tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere 1 saat süresince karistirilmistir. Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan iç tabakayi olusturmak üzere kaplama miktari 5 mg polimer/cmz'ye erisene dek bir pan-kaplama makinesi kullanilarak tabletleri kaplayan izolasyon tabakasi üzerine kaplanmistir. Nihai preparasyonun toplam kati içerigi %10'dur.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: her kg tablet çekirdegi basina 6,125 g/dakilik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 100 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 33°C.

Dis tabaka Dis tabaka, sulu nisasta dispersiyonu ile sulu bir Eudragit® S 100 yeniden dispersiyonunun bir karisimindan yapilir.

Sulu nisasta dispersiyonu, misir nisastasinin manyetik karistirma altinda bütan-1-ol, bunu takiben suya dagilmasi ile hazirlanmistir. Misir nisastasi: bütan-1-ol: su orani 1:2:22 olmustur. Sonuçta elde edilen dispersiyon, reflüks altinda kaynayana dek isitilmis ve daha sonra gece boyunca karistirma altinda sogutulmustur.

Sulu Eudragit® S yeniden dispersiyonu, yüksek hizli karistirma altinda sudaki Eudragit® S 100'ün dagilmasi, bunu takiben 1N amonyak (%25 amonyak çözeltisinin dilüsyonu ile elde edilir) ile kismi (%15-20) nötralizasyon yoluyla hazirlanmistir. 8qu Eudragit® S yeniden dispersiyonu, Nisasta: Eudragit S'nin 30:70ilik bir oranini elde etmek üzere nisasta dispersiyonuna ilave edilmistir. Karisim 1 saat süresince karistirilmistir ve %60 TEC (Eudragit® S polimer agirligi bazinda), %50 talk (Eudragit® S polimer agirligi bazinda), %13,18 demir oksit kirmizisi (Eudragit® S polimer agirligi bazinda) ve %2,27 demir oksit sarisi (Eudragit® 8 polimer agirligi bazinda) ilave edilmistir ve karisim, bir dis tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere baska bir dakika süresince karistirilmistir. Dis tabaka kaplama preparasyonu, Karsilastirmali Örnek 4'ün tabletlerini üretmek üzere 7,14 mg toplam polimer/cm2 elde edilene dek bir pan-kaplama makinesinde tabletleri kaplayan iç tabaka üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: püskürtme hizi 10,0 g/dak”lik; atomize etme basinci 0,4 bar; her kg tablet çekirdegi basina 100 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 35°C.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 5 (Eudragit L30D-55'in izolasyon tabakasi/iç tabakasi/ Eudragit L30D-55/guar zamkinin 1:3'lük bir karisiminin dis tabakasi) Izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi, kuru polimer agirligi bazinda HPMC ile %20 polietilen glikol 6000iin (PEG 6000) bir karisimindan uygulanmistir.

HPMC polimeri, manyetik karistirma altinda suda çözünmüstür ve daha sonra PEG 6000, izolasyon tabakasi kaplama preparasyonu olusturmak üzere ilave edilmistir.

Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan izolasyon tabakasini olusturmak üzere 3 mg polimer/cmz'lik bir kaplama miktarini elde etmek için bir pan-kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg 5ASA tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmüstür.

Iç tabaka Iç tabaka, Eudragit L30D-55*in standart (nötralize edilmemis) bir sulu preparasyonundan uygulanmistir. Iç tabakanin bilesimi ayni zamanda %20 TEC (kuru polimer agirligi bazinda) ve %50 talk (kuru polimer agirligi bazinda) da içerir.

Eudragit L30D-55, destile suda seyreltilmis ve daha sonra TEC ve talk, bir iç tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere 1 saat süresince karistirilan bir karisim olusturmak için ilave edilmistir. Kaplama preparasyonu, tabletleri kaplayan iç tabakayi olusturmak üzere kaplama miktari 5 mg polimer/cmz'ye ulasana dek bir pan-kaplama makinesi kullanilarak tabletleri kaplayan izolasyon tabakasi üzerine kaplanmistir. Nihai preparasyonun toplam kati içerigi, süspansiyonun nihai agirligi bazinda %10'dur.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: her kg tablet çekirdegi basina 2,45 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 25 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 33°C.

Dis tabaka Dis tabaka, Eudragit L30D-55 ile guarzamkinin bir karisimini içerir.

Eudragit L30D-55, izopropanolde çözünmüstür ve guar zamki, 15 dakika süresince su ile izopropanolün bir karisiminda (50:50) talk ile, bunu takiben 5 dakika süresince homojenizasyon ile dagilmistir. Eudragit L30D-55 çözeltisi daha sonra dis tabaka kaplama preparasyonunu olusturmak üzere guar zamki dispersiyonuna ilave edilmis ve dakika süresince karistirilmistir. Kaplama preparasyonu, 9,71 toplam polimer/cm2 (kuru maddelerin 1:3'lük agirlik orani) elde edilene dek bir pan-kaplama makinesinde tabletleri kaplayan iç tabaka üzerine püskürtülmüstür. Kaplanan tabletleri Karsilastirmali Örnek 5'in tabletlerini olusturmak üzere 2 saat süresince 40°C,de kurutulmustur.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: her kg tablet çekirdegi basina 8,0 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 75 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 29°C.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 6 (Eudragit® S & FS harmani (50:50) ile nisastanin 70:30”Iuk bir karisiminin izolasyon tabakasi/dis tabakasi) izolasyon tabakasi Izolasyon tabakasi, polivinil alkolden (Opadry 85F) olusmustur.

Polivinil alkol (Opadry 85F), bir izolasyon tabakasi kaplama preparasyonu olusturmak üzere süspansiyonun nihai agirligi bazinda %10'luk bir kati konsantrasyonu elde etmek için manyetik karistirma altinda suda süspanse edilmistir.

Kaplama preparasyonu, tabletleri kapalayan izolasyon tabakasini olusturmak üzere kaplanmamis tabletlerin agirligi bazinda %2'lik bir kaplama miktari elde etmek için bir pan-kaplama makinesi kullanilarak 1200 mg SASA tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: her kg tablet çekirdegi basina 6,45 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,6 bar; her kg tablet çekirdegi basina 62,5 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 40°C.

Dis tabaka Dis tabaka formülasyonu, sulu bir nisasta dispersiyonu ile Eudragit® S 100 ve Eudragit® FS 30Dlnin 50:50llik bir harmaninin (kuru polimer bazinda) sulu bir dispersiyonunun bir karisimindan ugulanir.

Sulu nisasta dispersiyonu, misir nisastasinin (Eurylon 6) manyetik karistirma altinda bütan-1-0I içerisine dagilmasi yoluyla hazirlanmistir. Su, karistirma devam ederken ilave edilmistir. Misir nisastasizbütan-1-olzsu orani 1:2:22 olmustur. Sonuçta elde edilen dispersiyon, reflüks altinda kaynayana dek isitilmis ve daha sonra gece boyunca karistirma altinda sogutulmustur.

Eudragit® S 100'ün sulu bir dispersiyonu, yüksek hizli karistirma altinda sudaki Eudragit® S 100'ün dagilmasi, bunu takiben 1 N amonyak (%25 amonyak çözeltisinin dilüsyonu ile hazirlanan) ile kismi (%15-20) nötralizasyon yoluyla hazirlanmistir. TEC, dispersiyona ilave edilmis ve 30 dakika süresince karistirilmistir. Eudragit® FS 30D, Eudragit® S 100 ile 50:50 bir harman olusturmak üzere ilave edilmis ve karistirma baska bir 30 dakika süresince devam etmistir.

Nisasta dispersiyonu, Eudragit® S 100/Eudragit® FS 3OD harmaninin dispersiyonuna ilave edilmistir ve karisim, baska bir 30 dakika süresince karistirilmistir. Karisim, :70”Iik bir oranda nisastazEudragit S 100/Eudragit FS 30D harmani içerir. polimer agirligi bazinda) ve %227 demir oksit sarisinin (Eudragit® polimer agirligi bazinda) sudaki bir süspansiyonu, yüksek kesimli homojenizasyon altinda olusturulmus ve bu süspansiyon, nisasta/Eudragit harman karisimina ilave edilmis ve karistirma, bir dis tabaka kaplama preparasyonu olusturmak üzere baska bir 30 dakika süresince devam etmistir.

Kaplama preparasyonu, Örnek 4lün tabletlerini olusturmak üzere 5,2 mg Eudragit® polimer harmani/cm2 elde edilene dek bir pan-kaplama makinesinde tabletleri kaplayan izolasyon tabakasi üzerine püskürtülmüstür.

Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: her kg tablet çekirdegi basina 8,5 g/dak'lik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,7 bar; her kg tablet çekirdegi basina 62,5 m3/saatlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 41°C.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 7 (30:70 nisastazEudragit Sinin izolasyon tabakasi/dis tabakasi) Izolasyon tabakasi 1200 mg 5ASA tablet çekirdeklerini kaplayan izolasyon tabakasi, Karsilastirmali Örnek 4'te oldugu sekilde hazirlanmistir.

Dis tabaka Dis kaplama tabakasi, sulu nisasta dispersiyonu ile bir organik Eudragit® S 100 çözeltisinin bir karisimindan tablet çekirdeklerini kaplayan iç tabakaya uygulanmistir.

Sulu nisasta dispersiyonu, misir nisastasinin manyetik karistirma altinda bütan-1-0I, bunu takiben suda dagilmasi ile hazirlanmistir. Misir nisastasi:bütan-1-ol:su orani 1:2:22 olmustur. Sonuçta elde edilen dispersiyon kaynayana dek isitilmis ve daha sonra gece boyunca karistirma altinda sogutulmustur. Sogutulmus preparasyonun % kati içerigi, dispersiyonun nihai agirligi bazinda hesaplanmistir (isitma süresince evaporasyon göz önünde bulundurulur).

Organik Eudragit® S 100 çözeltisi, Eudragit® S 100'ün yüksek hizli karistirma altinda içerir. Nisasta dispersiyonu, 30:70`lik bir nisastazEudragit® S orani elde etmek üzere Eudragit® S 100 çözeltisine damla damla ilave edilmistir.

Karisim 2 saat süresince karistirilmis ve %20 trietil sitrat (toplam polimer agirligi bazinda) ve %5 gliseril monostearat (GMS, toplam polimer agirligi bazinda) ilave edilmis ve baska bir 2 saat süresince karistirilmistir. %13,18 demir oksit kirmizisi (Eudragit polimer agirligi bazinda) ve %227 demir oksit sarisi (Eudragit polimer agirligi bazinda), yüksek kesimli homojenizasyon altinda etanolde süspanse edilmis ve bu süspansiyon, nisasta Eudragit karisimina ilave edilmis ve baska bir 30 dakika süresince karistirilmistir.

GMS, %5“Iik bir agirlik/agirlik konsantrasyonunda hazirlanan bir emülsiyon olusumuna ilave edilmistir. Polisorbat 80 (GMS agirligi bazinda %40), destile suda, bunu takiben GMS'nin dispersiyonunda çözünmüstür. Bu dispersiyon daha sonra bir emülsiyon olusturma amaciyla kuvvetli manyetik karistirma altinda 15 dakika süresince 75 °C'ye isitilmistir. Emülsiyon oda sicakliginda ve karistirma altinda sogutulmustur. Nihai preparasyon, 5 mg Eudragit® S polimer/cmz'lik bir kaplama elde edilinceye dek bir perfore pan-kaplama makinesi kullanilarak tablet çekirdeklerini kaplayan izolasyon tabakasi üzerine kaplanmistir. Püskürtme kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: 3,1 g/dak/kg tabletlik püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,4 bar; 21,7 m3/saat/kg tabletlik giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 34°C.

KARSILASTIRMALI ÖRNEK 8 (30:70 nisasta:Eudragit S'nin izolasyon tabakasi/dis tabakasi) 1200 mg 5ASA tablet çekirdeklerini kaplayan izolasyon tabakasi, Karsilastirmali Örnek 41te oldugu sekilde hazirlanmistir.

Dis tabaka Dis tabaka, sulu bir nisasta dispersiyonu ile sulu bir Eudragit S 100 yeniden dispersiyonunun bir karisimindan uygulanmistir.

Sulu nisasta dispersiyonu, Referans Örnek 1'de oldugu sekilde hazirlanmistir.

Sulu Eudragit S yeniden dispersiyonu; Eudragit S 100iün yüksek hizli karistirma altinda suda dagilimi, bunu takiben %25 amonyagin dilüsyonu ile elde edilen 1N NHs ile kismi nötralizasyon yoluyla hazirlanmistir.

Sulu Eudragit S yeniden dispersiyonu, nisastanin Eudragit S'ye 30:70'lik bir oanini elde etmek üzere nisasta dispersiyonuna ilave edilmistir. Bu, 1 saat süresince karistirilmistir ve %60 TEC (Eudragit S polimer agirligi bazinda), %50 talk (Eudragit S polimer agirligi bazinda), %13,18 demir oksit kirmisizi (Eudragit S polimer agirligi bazinda) ve %227 demir oksit sarisi (Eudragit S polimer agirligi bazinda) ilave edilmis ve dis tabaka kaplama preparasyonunu olusturmak üzere baska bir 30 dakika süresince karistirilmistir.

Dis tabaka kaplama preparasyonu, 7,14 mg toplam polimer/cm2 elde edilene dek bir pan-kaplama makinesinde 1200 mg SASA tablet çekirdeklerini kaplayan iç tabaka üzerine püskürtülmüstür. Kaplama parametreleri asagida belirtildigi gibidir: 6,175 g/dak.kg tablet çekirdegi püskürtme hizi; atomize etme basinci 0,4 bar; 100 m3/saat/kg tablet çekirdegi giris hava hacmi; ve ürün sicakligi 35°C. ilac salim testi# 1 -tek basina pH'in etkisi kullanilarak bir USP tip II teçhizati üzerinde gerçeklestirilmistir. Tabletler, önce 0,1 M HCl'de 2 saat boyunca, ardindan Krebs tamponu (pH 7,4) içinde 8 ya da 10 saat boyunca test edilmistir. Tamponun pH degeri, sürekli olarak %5 002 / %95 02 ile dagitilmak suretiyle 7,4 ± % 0,05'e sabitlenmistir. Sogurum ölçümleri, 5 dakikalik araliklarla, HCl'de 301 nm ve Krebs tamponunda 330 nm'lik sogurum dalga boylariyla yalnizca 15 dakikalik araliklarla alinan ölçümler verilmistir.

Ilaç Salim Testi# 2 - pH 6,8'deki diski bulamaci Formülasyonlarin test edilmesi için kullanilan fermantasyon tayinleri, Hughes ve digerleri, ("In vitro fermentation of oat and barley derived beta-glucans by human faecal yöntemden temel almistir.

Bakteriyel üremeye izin vermek için kullanilan bazal ortam, Hughes et al'a göre hazirlanmis ve taze insan diskilarinin (3 farkli verici) fosfat tamponlu tuzlu su pH 6,8 içinde bir % 40 agirlik/agirlik konsantrasyonunda homojenlestirilmesi suretiyle hazirlanan bir diski bulamaciyla 1:1 oraninda karistirilmistir. Hazirlanan fekal bulamacin (bazal ortamla seyreltilmis) son konsantrasyonu, % 20 agirlik/agirlik olmustur.

Bagisçilar, bulamaç kullanilarak çalismalar yürütülmeden önce en az üç ay boyunca antibiyotik tedavisi almamislardir.

Tabletler, gerekli pH degerine ayarlanan diski bulamacinin 210 ml'sinde ve sürekli karistirma altinda test edilmistir. Testler, bir anaerobik haznede yürütülmüstür (37°C ve analiz edilmistir.

Ilaç Salim Testi# 3 - pH 6,5'deki diski bulamaci Ilaç Salim Testi# 2 gibidir, ancak diski bulamacin pH'i, pH 6,5'te tutulmustur.

Ilaç Salim Testi #4 - pH 6,8”deki Hanks tamponunda çözünme kullanilarak bir USP tip II teçhizati üzerinde gerçeklestirilmistir. Tabletler, önce 0,1 M HCl'de 2 saat boyunca, ardindan Hanks tamponu (pH 6,8) içinde 8 ya da 10 saat boyunca test edilmistir. Tamponun pH degeri, sürekli olarak %5 C02 / %95 02 ile dagitilmak suretiyle 6,8 ± % 0,05`e sabitlenmistir. Sogurum ölçümleri, 5 dakikalik araliklarla, HCl'de 301 nm ve pH 6,8'deki Hanks tamponunda 330 nm'Iik sogurum dalga 0,350 9 NaHC03 içermistir.

Ilaç Salim Testi #5 - Hanks Buffer pH 6,8 sonrasinda simule edilen tokluk/açlik durumu ortam sicakligi kullanilarak bir USP tip ll aparati üzerinde gerçeklestirilmistir. “Açlik” durumu Simüle edildiginde, çalismalar, Ilaç Salim Testi #4 için açiklanan biçimde yürütülmüstür.

Tokluk Durumunu Simüle Eden Mide Sivisinda (FeSSGF) bunu takiben 10 saat supra'da açiklandigi sekilde olmustur.

Ilaç Salim Testi #5 - Kaplanmis tabletler, 2 saat süresince 0,1N HCI”nin hidro-alkolik bir çözeltisi (%40 etanol) kullanilarak bir bozunma aparatinda test edilmistir. 2 saatin sonunda, tabletlerin morfolojisi, çatlaklarin ve/veya sisliklerin varligi için görsel olarak degerlendirilmistir.

Sonuçlar Sekiller 1 ila 4”te sunulan sonuçlar, mevcut bulusa göre kaplanmis olan tabletlerin, karsilastirmali örneklerin tabletlerine nazaran çok daha üstün oldugunu göstermektedir.

Bu baglamda, mevcut bulusa göre olan tabletler için, karsilastirilan tabletlere göre, hem ikinci polimerik malzemenin pH esiginden (pH 7) daha yüksek bir pH degerinde (pH 7,4), hem de pH esiginden daha düsük bir pH degerinde (pH 6,8 ya da pH 6.5) ilaç saliminda bir hizlanma gözlenmistir. pH 7,4'teki sulu çözelti içinde (ilaç salim testi #1; Sekil 1), tabletlerin taklit edilen gastrik kosullara maruz kaldigi 2 saat boyunca test edilen tabletlerin hiçbirinden SASA salimi olmamistir. Bununla birlikte, belirtilmelidir ki, tabletler pH 7,4'e maruz kaldiginda, Referans Örnek 1'in tabletlerinden ilk 5ASA salimi, Karsilastirmali Örnek 1'inkilerden (geleneksel bir bölgeye özgü kolon salim formülasyonudur) ve Karsilastirmali Örnek formülasyonudur) önemli ölçüde daha önce gerçeklesmistir. Referans Örnek 1'den SASA salim profili, Karsilastirmali Örnek ?fünkini yakindan takip etmistir. Benzer salim profilleri, bizzat formülasyonlardaki benzerlikler (Referans Örnek 1, yalnizca dis kaplamada nisasta bulunmasiyla farklilik göstermektedir) ve çevreleyen ortamda nisasta sindirimi için herhangi bir kolon enzimi bulunmamasiyla açiklanabilir. pH 6,8'deki diski bulamaci içinde (ilaç salim testi #2; Sekil 2), Referans Örnek 1'in tabletlerden 5ASA*nin ilk salimi, yaklasik 1 saat sonra gerçeklesmis ve tam salimi, ilk salimdan yaklasik 3 saat sonra gerçeklesmistir. Bunun tersine, Karsilastirmali Örnekler 2 ve 3'ün her ikisinin de tabletlerinden ilk salim, yaklasik olarak 2 saat sonra gerçeklesmistir, Karsilastirmali Örnek 3'ün tabletlerinden kayda deger miktarda salim, yalnizca 6 saat sonra gerçeklesmistir. Ilave olarak, Karsilastirmali Örnek 2'nin tabletleri, yaklasik 5 saat sonra tam salim saglarken, Karsilastirmali Örnek 3'ün tabletleri, 24 saat boyunca % 40'dan az salim saglamistir. Sonuçlar göstermektedir ki, iç çözünür tabakanin bulunmasi, bir nisasta ve Eudragit S karisimi içeren bir dis tabakaya sahip olan tabletlerden kolon kosullari altinda ilaç salimini hizlandirmaktadir. Sonuçlar ayni zamanda göstermektedir ki, dis tabakada polisakkarit olmadan (Karsilastirmali Örnek 3), kolon kosullari altinda salim tamamlanmamaktadir. pH 6,5'teki diski bulamaci içinde (ilaç salim testi #3; Sekil 3), Referans Örnek 1'in tabletlerden SASA'nin ilk salimi, yaklasik 2 saat sonra gerçeklesmis, diger yandan karsilastirilan tabletlerden ilk salim, yalnizca yaklasik 8 saat sonra gerçeklesmistir.

Buna ek olarak, her ne kadar çevredeki ortamin pH degeri, Eudragit S'nin pH esiginin önemli ölçüde altinda olsa da, Referans Örnek 1'e göre olan tabletler, yaklasik 8 saat sonra yaklasik % 40tlik bir 5ASA salimi göstermislerdir. Bunun aksine, Karsilastirmali Örnek 3'ün tabletleri, 24 saat sonra 5ASA'nin % 10'undan azini salmistir. Bu sonuçlar göstermektedir ki, dis tabakada nisasta bulunmasi, çevre malzemenin pH7inin, ikinci polimerik malzemenin pH esiginin çok altinda olmasina ragmen, kolon enzimlerine maruz kaldiginda önemli bir miktarda aktif bilesen salimini saglamaktadir.

Beceri sahibi bir okuyucu; Referans Örnek 1'deki kaplamanin bütünlügü tehlikede olsa bile etkinligin tamami 8 saat sonra salinmadigi takdir edilecektir. Bulusu gerçeklestirenler; bunun, testin in vitroda olmasindan dolayi olduguna inanmaktadirlar. maruz kalacaktir ve tabletlerin disinregrasyonunu tamamlamaya katkida bulunmalidir.

Bulusu gerçeklestirenler, ayni zamanda 24 saat boyunca pH 6,8*deki sulu çözeltiye maruz birakildiginda, Referans Örnek 1'in tabletlerinden SASA'nin % 10'undan azinin salindigini gözlemlemislerdir (bakiniz, ilaç salim testi # 4; Sekil 4). Bu sonuç, mevcut bulusa ve ince bagirsagin kosullarina dirence göre olan tabletlerden aktif maddenin önemli bir miktarda salimini elde etmek için, çevreleyen ortamda kolon enzimlerin bulunmasinin gerekliligini göstermektedir, böylelikle erken ilaç salimi etkili bir biçimde önlenir.

Kolonik kosullar altinda hizlandirilmis ilaç salimi ayni zamanda mevcut bulusun formülasyonlari için de gözlenir, burada iç tabaka nötralize edilmis Eudragit® L30D-55'I içerir ve dis tabaka iç tabakanin nötralize edilmedigi esdeger formülasyonlar ile karsilastirildiginda nisasta/Eudragit® S 100tün 30:70`Iik bir karisimini içerir. Sekil 5'te gösterildigi gibi, 2 saat süresince 0,1 M HCl'ye maruz kaldiginda herhangi bir formülasyondan gözlenen salim yoktur. Ancak, pH 7,4'te Krebs tamponuna maruz kaldiginda, mevcut bulusa göre formülasyondan ilk salim (Referans Örnek 2) 30 dakika sonra gözlenir oysa ki karsilastirmali formülasyondan (Karsilastirmali Formülasyon 4) ilk salim, yaklasik 150 dakikaya dek meydana gelmez. Ilk salimin benzer hizlanmasi; bu formülasyonlar, nötralize edilmemis iç tabakali tabletler için (Karsilastirmali Örnek 4) yaklasik 4 saate ragmen yaklasik 2 saat sonra meydana gelen nötralize edilmis iç tabakaya sahip olan tabletlerden (Referans Örnek 2) ilk salim ile pH 6,5,te diski bulamacina maruz kaldigi zaman gözlenir (Sekil 6).

Mevcut bulusa göre formülasyonlar ayni zamanda U85422121tde örnek olarak gösterilmis formülasyon boyunca net bir avantaj da göstermektedir. Bu baglamda, bulusu gerçeklestirenler; bir tablet çekirdeginin ilk olarak Eudragit® L30D'nin bir iç tabakasi ile ve daha sonra Eudragit® L30D ile guar zamkinin 1:3'lük bir karisiminin 2'nin formülasyonuna mümkün oldugunca yakin olarak yeniden üretilir ve iç tabakanin Eudragit® L30Dtsinin mevcut bulusun bir uygulamasina göre tamamiyla nötralize edildigi bir esdeger formülasyon ile bu formülasyondan farkli kosullarda zamanla ilaç salimi karsilastirilir (Referans Örnek 3). Test edilen kolonik kosullarin tümü altinda, ilk ilaç salimi, nötralize edilmis iç tabakaya sahip olan formülasyon için hizlandirilmistir (bakiniz Sekil 7 ila 9).

Bir non-iyonik polimer, bir baz ve bir tampon ajanini içeren bir iç tabakaya sahip olan formülasyonlar ayni zamanda iç tabakanin bir baz ya da bir tampon ajani içermedigi esdeger formülasyonlar ile karsilastirildiginda hizlandirilmis ilk ilaç salimini da kanitlar.

Bu baglamda, bulusu gerçeklestirenler; iç tabakanin bir baz ya da bir tampon ajanini içermemesi sartiyla, ilk salimin, bir iç PVA polimer tabakasina ve Eudragit® S/ Eudragit® FS (50:50) ile nisastanin 70:30'Iuk bir karisimini içeren bir dis tabakaya sahip olan uygulamalardaki Krebs tamponuna tabi tutuldugunda 4 saat ila 3 saat azalabildigi kanitlanmistir (Sekil 10).

Tamamlanmamis ilaç salimi, kolonik kosullarda 10 saat sonra test çalismalarinin bazilarinda gözlenmistir (bilhassa bakiniz Sekil 8 ve 9). Bulusu gerçeklestirenler; bu gözlemin, yüksek dozaj (1200 mg) tabletlerinin bu çalismalarda test edildigi ve azalma kosullarinin kullanilan düsük kapasiteli tamponlar (Krebs ve Hanks tamponlari) ile ya da kullanilan diski bulamacinin sinirli hacmi (210 ml) ile elde edilemedigi gerçegi ile açiklanabildigini dikkate alir.

Tersine, Örnek 5 ila Tnin tabletleri, test süresi boyunca simüle edilmis tokluk durumu kosullarina maruz birakildiklarinda kayda deger ölçüde erken salim sergilemezler (Sekil 11, 14, 15). Ek olarak, Örnek 7'nin tabletleri, test süresi boyunca simüle edilmis tokluk ve açlik durumu kosullarina maruz birakildiklarinda önemli ölçüde bir “gida etkisi” göstermezler (Sekil 15). Baska bir deyisle, sadece bu tabletlerin testlerin sonunda hem de açlik durumlarindaki salim profilleri ya çok benzer (Referans Örnek 7; Sekil 15) ya da hemen hemen özdestir (Referans Örnek 6; Sekil 14).

Kaplanmis SASA tabletleri ile iliskili bir gida etkisi sonucunu destekledigi izlenimini uyandiran sonuçlar, mevcut bulusa göre bir kaplamali tabletlerin saglanmasi ile azalabilir ya da hatta elimine edilebilir. Bilhassa, sonuçlar; sulu bir kaplama preparasyonundan ziyade bir “yari organik” kaplama preparasyonu kullanilarak dis kaplamaya uygulanmasinin, gida etkisini elimine edebildigini gösterdigi izlenimini vermistir (Referans Örnek 1; Sekil 16).

Dolayisiyla, mevcut bulusa göre olan gecikmeli salim formülasyonunun, karsilastirmali formülasyonlara göre önemli ölçüde üstün oldugu görülebilir.

Bulus, tercih edilen bir uygulamaya referansla tarif edilmis olmasina ragmen, çesitli modifikasyonlar yapilmasinin asagidaki istemlerde tanimlandigi sekilde bulusun kapsami dahilinde mümkün oldugu takdir edilecektir.

. Zaman (dak) -O-Ornek 1 -I-Karsilasîirmali Ornek 1 + Karsilastirmali Örnek 2 _Karsilastirmali Örnek 3 Zaman (dak) U 1 Z 5 3 5 b l 8 9 + Örnek 1 -I- Karsilastirmali Örnek 2 + Karsilastirmali Örnek 3 100804020 Zaman (dak) -o- Ornek 1 -i-Karsilastirmali Örnek 3 Zaman (dak) -o- Ornek 1 Krebs tampon dissolüsyonu 63 i\ rc. 0r1HCI Krebs tamponu p Zaman (dak) + Örnek 2 -I- Karsilastirmali Ornek 4 Zaman (dak) -o- Ornek 2 -I- Karsilastirmali Örnek 4 01HC| -o-Ornek 3 (70120 Krebs tamponu pH 7 4 Zaman (dak) + Karsilastirmali Örnek 5 Hanks tamponu pH 6 8 Zaman (dak) -I- Karsilastirmali Ornek 5 (3) "l CA1HCI -o- Örnek-4 Zaman (Saat) -I- Karsilastirmali Ornek 5 Krebs tamponu p 7 Zaman (dak) -it- Karsilastirmali Örnek 8 Hanks tamponu disolüsyonu 100Eg 60 Ossgaaâseesaaaaaosssa Zaman (dak) -0- Örnek 5 (tokluk durumu} Hanks tamponu disolüsyonu 7) (D 05 N tb G) v- 1!' !x 0 C" :0 03 N LO CC '- '1' N O Zaman (dak) + Karsilastirmali Ornek 7 [açlik durumu] -0- Karsilastirmali Ornek 7 [tokluk durumujl Hanks tamponu disolüsyonu s-v-i-NNNmnm-vaVIic-mco Zaman (dak) -o- Karsilastirmali Ornek 8 [açlik durumu] -I- Karsilastirmali Örnek 8 (tokluk durumu} Hanks tamponu disolüsyonu 0'› (o cn 04 i:) c: `- 'r rx o m (9 0› N O 00 P i: :x Zaman (dak) -I-Ornek 6 ijaçlik durumu) -*- Örnek 6 (tokluk durumu) Hanks tamponu disolüsyonu Zaman (dak) -I- Örnek 7 (açlik durumu) -o-Örnek 7 [tokluk durumu] Hanks tamponu disolüsyonu Zaman (dak) + Ornek 1 (açlik durumu) +Ornek 1 [tokluk durumu]

Claims

ISTEMLER

Bir denegin kolonuna bir ilaç teslim etmek amaciyla oral tatbik için bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur, söz edilen formülasyon: bir çekirdek ve çekirdek için bir kaplama içermektedir, çekirdek, bir ilaç içermektedir ve kaplama, bir dis tabaka ve bir iç tabaka içermektedir, burada dis tabaka, kolon bakterileri tarafindan saldiriya karsi duyarli olan bir ilk polimerik malzeme ile pH 6 ya da daha yüksek bir pH esigine sahip olan bir ikinci polimerik malzemenin bir karisimini içermektedir ve burada iç tabaka, bagirsak sivisinda ya da gastrointestinal sivida çözünen non-iyonik polimer olan bir üçüncü polimerik malzeme ve bir tampon ajani ve bir bazdan seçilen en azindan bir katki maddesi içermektedir.
Söz edilen non-iyonik polimerin metilselüloz (MC); hidroksipropil selüloz (HPC); hidroksipropil metilselüloz (HPMC); poli(etilenoksit)-graft-p0livinilalkol; polivinilpirolidon (PVP); polietilen glikol (PEG); ve polivinilalkolden (PVA) seçildigi, Istem 1'de hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Iç tabakanin en azindan bir tampon ajani ve en azindan bir baz içerdigi, Istem 1 ya da Istem ?de hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Tamponun bir fosfat tuzu oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Tamponun potasyum dihidrojen fosfat oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Tamponun iç tabakada üçüncü polimerik malzemenin kuru agirligi bazinda agirlikça %0,1 ila agirlikça %20'Iik bir miktarda mevcut oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Bazin bir hidroksit baz oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Bazin sodyum hidroksit oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Ikinci polimerik malzemenin pH 6 ve yukarisinda bir pH esigine sahip olan en azindan iki farkli polimerin bir harmani oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Birinci ve ikinci polimerik malzemenin, 60:40'a kadar bir oranda dis tabakada mevcut oldugu, önceki istemlerden herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonudur.
Istem 1'de hak talebinde bulunulan gibi bir ilaci, kolona teslim etmek amaciyla oral tatbik için bir gecikmeli salimli ilaç formülasyonu üretmek için bir yöntemdir, söz edilen yöntem, asagidakileri içermektedir: bir ilaç içeren bir çekirdek olusturulmasi; içi kapli bir çekirdek olusturmak üzere bagirsak sivisinda ya da gastrointestinal sivida çözünen üçüncü bir polimerik malzeme içeren bir iç kaplama preparati kullanilarak çekirdegin bir çözücü sistemi içinde kaplanmasi ve disi kapli bir çekirdek olusturmak için, içi kapli çekirdegin, kolon bakterilerinin saldirisina duyarli bir birinci polimerik malzeme ve bir çözücü sisteminde pH 6 ya da daha yüksek bir pH esigine sahip bir ikinci polimerik malzemeden olusan bir dis kaplama preparati ile kaplanmasi; burada söz konusu üçüncü polimerik malzeme non-iyonik polimerdir ve söz konusu iç kaplama preparati bir tampon ajani ve bir bazdan seçilen en azindan bir katki maddesini içerir.
Iç kaplama preparatinin çözücü sisteminin sulu oldugu, Istem 11'de hak talebinde bulunulan bir yöntemdir.
Istem 11'de hak talebinde bulunulan bir yöntemdir, söz edilen üçüncü polimerik malzeme söz konusu non-iyonik polimerdir, iç kaplama preparatinin pH degeri, ikinci polimerik malzemenin pH esiginden daha yüksek en azindan 0,5 pH birimi olacak sekilde kaplamadan önce ayarlanir.
Iç kaplama preparatinin pH degerinin pH 7,5 ila pH 10 arasinda, tercihen pH 7,5 ila pH 8,5 arasinda, daha tercih edilebilir olarak yaklasik pH 8 olacak sekilde ayarlandigi olacak sekilde ayarlandigi, Istem 11 ila 13'ten herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir yöntemdir.
15. Bazin bir hidroksit oldugu, istem 11 ila istem 14'ün herhangi birinde hak talebinde bulunulan bir yöntemdir.