TR201617350A2 - Topikal Ve Lokal Oküler Uygulamalarla Oftalmik Telomeraz Aktivitesinin Artırılması Ve Dejeneratif Süreçlere (Yaşlanma Vs.) Bağlı Olarak Ortaya Çıkan Kusurların Veya Hastalıkların Engellenmesi, Yavaşlatılması, Durdurulması Ve / Veya İyileştirilmesi - Google Patents

Abstract

Buluşa konu olan yöntem bahsedilen telomeraz enzimini aktive edecek doğal ya da sentetik (laboratuvar ortamında) yolla elde edilen etken maddelerin hedef dokuda hızlı ve biyoyararlanımı yüksek olacak şekilde uygulanmasını içermektedir. Buluşa konu olan telomeraz enziminin aktivasyonunu sağlayan etken maddelerin göze damla formunda, pomad formunda, jel formunda, subtenon enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon olarak, subkonjonktival depo salınımlı (kısa veya uzun süreli), ön kamaraya enjeksiyon, arka kamaraya (intravitreal) enjeksiyon, intravitreal depo salınımlı (kısa veya uzun süreli), peribulber ya da retrobulber enjeksiyon olarak verilmesiyle göz yaşı tabakası, sklera, kornea, trabeküler ağ, iris, pupil, lens, gözü besleyen kan damarları, koroid, silier cisim, retina ve optik sinir üzerinde yaşlanma etkilerinin geciktirilmesi, durdurulması ve veya iyileşmesi yönünde etkilidir.

Description

TARIFNAME TOPIKAL VE LOKAL OKÜLER UYGULAMALARLA OFTALMIK TELOMERAZ AKTIVITESININ ARTTIRILMASI VE DEJENERATIF SÜREÇLERE (YASLANMA vs.) BAGLI OLARAK ORTAYA ÇIKAN KUSURLARIN VEYA HASTALIKLARIN ENGELLENMESI, YAVASLATILMASI, DURDURULMASI VE i VEYA IYILESTIRILMESI Teknik Alan Bulus, yaslanmaya bagli olarak gözde ortaya çikan hastaliklarin tedavi edilmesi ve hastaliklar ortaya çikmadan önce müdahale edilerek önlenmesi amaciyla gelistirilmis dogal ya da sentetik (laboratuvar ortaminda) yolla elde edilen hücre gençlesmesini saglayan telomeraz enzimini aktive eden etken maddelerin oftalmik uygulama yöntemi ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Göz, göz çukurunda bulunan, iri bir bilye büyüklügünde, görmeyi saglayan küremsi bir organdir. Göz, isigi geçirmeye ve kirmaya elverisli sert tabaka, damar tabaka ve sinir tabaka adi verilen üç tabakanin birlesmesinden olusmustur. Sert tabaka en dista olup, bag dokusundan yapilmistir. Seffaf saat cami gibi saydam tabaka (kornea) ve beyaz renkli sert tabakadan (sklera) meydana gelmistir. Saydam tabaka 43 diyoptrilik kirma gücüne sahiptir. Kornea, gözyasi, göz içi suyu ve etrafindaki damarlardan sizinti yoluyla beslenmektedir. Saydamligini kaybederse, göz cisimleri göremez olmaktadir. Sadece isigi ve hareketleri fark edebilmektedir. Sert tabaka (sklera) beyaz olup, önde üzerini sogan zarina benzeyen kaygan ve damarli bir mukoza (konjonktiva) örtmektedir. Sert tabakanin içinde damar tabaka bulunmaktadir. Bol kan damarlari ihtiva etmektedir.

Bunlar gözün beslenmesini saglamaktadir. Damar tabaka; arkada büyük bir kismini meydana getiren koroid, siliyer cisim: koroid ile iris arasinda olan, uyum isini yapan siliyer kasin bulundugu, göz içi mercegini tutan siliyer cisim ve göze rengini veren, gözün diyafram görevini yapan iris olmak üzere üç kisimdan meydana gelmistir. Irisin ortasindaki bosluga göz bebegi (pupilla) ismi verilmektedir. Sinir tabaka gözün en iç tabakasi olup, görmeyi saglayan kisim burasidir. Iki cins hassas hücresi vardir: koniler ve rodlar. Bir gözde 5 milyon koni, 120 milyon rod bulunur. Koniler gündüz görmeyi, renk ve sekil görmeyi saglarken, rodlar alaca karanlikta ve etrafi görmeyi saglamaktadir.

Astigmat, miyop, hipermetrop, presbiyopi, arpacik, göz tansiyonu, göz tembelligi, katarakt, sasilik, gece körlügü, göz agrisi, göz kanlanmasi, göz alerjisi, göz kurulugu, göz sulanmasi, göz kapagi sisligi ve yasa bagli maküla dejenerasyonu baslica göz hastaliklari arasindadir.

Yaslanma sürecinden en erken etkilenen duyu organlarindan biri de gözdür. Görme duyusunu etkileyen yasa bagli dogal bazi degisiklikler olabilecegi gibi yasla birlikte daha sik ortaya çikan ciddi hastaliklar da gözü etkileyebilmektedir. Yas ilerledikçe düzenli olarak göz muayenelerinin yapilmasi çok önemlidir, zira pek çok göz hastaligi baslangiçta bulgu vermeksizin ortaya çikmakta ve erken teshis edildikleri takdirde neden olacaklari tahribat azaltilabilmektedir. Yasa bagli olarak, pupilla küçülmekte ve isiga olan yaniti azalmaktadir. Bu durumun sonucunda bireyler los isikta görmekte zorlanmakta, ayrica karanlik-aydinlik adaptasyonunda gecikme yasamaktadirlar. Göz mercegi esnekligini kaybetmeye baslamaktadir. Sonuç olarak, yasla birlikte yakin görmede zorluk yasanmaktadir. Bu durum presbiyopi olarak bilinmektedir. Presbiyopi, 40 yas üstü bireylerde yasa bagli olusan yakini görememe sorunudur. Uzaktaki bir cismin yakina gelmesiyle beyne ulasan uyari degerlendirilerek göze iletilmektedir.

Gözde siliyer cisimde kaslarin kasilip gevsemesiyle buna bagli lifler gerilmekte ya da gevsemektedir. Liflerin bu hareketi Iensin kalinlasip incelerek kiriciliginin degismesinde etkili olmaktadir. Göz yasa bagli olarak bu yetenegini kaybetmektedir. Bu durum patolojik bir durum degil, fizyolojik yaslanma olarak kabul edilmektedir. Gözlükle ve kontakt Iensle rehabilitasyon saglanabilmekte, ayrica korneaya, Iense ve skleraya cerrahi tedaviler uygulanabilmektedir. Normalde saydam olan mercek yasin ilerlemesiyle birlikte sararmaya baslamaktadir. Bu durum mercegin isik geçirgenliginde azalmaya, isik saçilmasinda artisa, mavi isigin mercek tarafindan emiliminde artisa neden olmaktadir. Sonuç olarak, renk algilamasinda ve kontrast duyarlilikta azalma meydana gelmektedir.

Kisinin yaslanmasiyla birlikte ortaya çikabilen kuru göz veya diger adiyla keratokonjonktivit sikka (KKS) gözyasi hacminin veya fonksiyonunun yetersiz olmasi durumunda görülmektedir. Gözyasi hiperozmolaritesi de hastaligin anahtar mekanizmalarindandir ve epitel hücre hasarinda önemli bir rol oynamaktadir.

Keratokonjonktivit sikka, aköz tabaka yetmezligine bagli (Sjögren Sendromu ve Non- Sjögren) ve evaporatif (meibomian bez hastaligi, açikta kalma, eksik göz kirpma, kontakt Iense bagli, çevresel faktörlere bagli) olarak siniflandirilmaktadir. Non-Sjögren KKS'nin en sik nedeni primer yasa bagli hiposekresyondur. Yine yasla birlikte artan duyusal ve motor refleks kaybiyla seyreden nörolojik lezyonlar diger bir nedendir.

Lensin yaslandikça agirligi ve kalinligi artarken uyum yapma yetenegi azalmaktadir.

Etrafinda yeni kortikal lif tabakalari olustukça lens çekirdegi sikismakta ve sertlesmektedir. Kristalinlerin (lens proteinleri) kimyasal degisimi ve proteolitik ayrismalari sonucunda yüksek molekül agirlikli protein kümeleri meydana gelmektedir.

Bu kümelenmeler, Iensin bölgesel kiricilik indeksindeki yogun dalgalanmalar ve buna bagli isik saçilmasi ve saydamlik azalmasina neden olacak kadar büyüyebilmektedir.

Lens çekirdek proteinlerinin kimyasal degisimi pigmentasyonu arttirmaktadir ve böylece yas ilerledikçe Ienste artan sekilde sari veya kahverengi renklenme meydana gelmektedir. Yas ile iliskili diger degisiklikler lens sitoplazmasinda glutatyon ve potasyum derisimlerinin azalmasi ile sodyum ve kalsiyum derisimlerinin artmasidir. Ileri yas eriskinlerde görme bozuklugunun çok yaygin bir nedeni çok etkenli yasa bagli katarakttir. ABD'de 50 yas üzeri nüfusta bir veya iki gözde gelisen merkezi görme kayiplarinin en önemli sebebi yasa bagli maküla dejenerasyonudur. Hastaligin prevelansi kabaca kuru tip için % 85-90, neovasküler tip için % 10-15'tir. Normal yaslanma makülada, çogu klinik olarak anlasilamayan, dis retinayi, retina pigment epiteli (RPE), Bruch membranini ve koryokapillarisi etkileyen degisikliklere neden olmaktadir. Glokom göz içi basincinin, optik sinir basinin normal fonksiyonlarini olumsuz etkileyecek kadar yüksek seyretmesi ile karakterize bir hastalik grubudur.

Glokomun iki ana tipi konjenital ve akiz olandir. Ayrica akiz glokom açik-açili ve kapali- açili olarak da siniflandirilmaktadir. Her iki tipte de aile öyküsü önemlidir. Akiz glokom tüm dünyada 40 yas üstü bireylerin % 2'sini ve 80 yas üstü bireylerin % 10'unu etkilemektedir. Primer açik açili glokom hastalari önemli oranda görme alani kaybi ortaya çikincaya kadar çoklukla asemptomatik kalmaktadirlar. Ender de olsa yüksek göz içi basinci bulunan hastalar göz agrisi, bas agrisi ve isik etrafinda haleler görülmesinden sikayetçi olabilirler. Primer açik açili glokomun belirtileri yükselmis göz içi basinci (GIB>21 mmHg). optik disk degisiklikleri ve glokomatöz görme alani degisiklikleridir.

Insanlarda yaslanmanin yavaslatilmasi ve yasliliga bagli semptomlarin azaltilmasi amaciyla sentetik telomeraz enzimini aktif hale getiren bilesikler gelistirilmistir. Telomer, ökaryotik dogrusal kromozomlarin uçlarinda bulunan, herhangi bir gen kodlamayan, özellesmis heterokromatin yapilaridir. Telomerlerin varligi, kromozomlarin uçlarinin rastgele çift zincir DNA kirilmalarindan koruyarak istenmeyen kromozom uçlarinin birlesmesinden ya da kromozomu nükleolitik parçalanmadan korumaktadir.

Kromozomlarin bu fiziksel korunmasinin disinda, ökaryotik telomerleri, kromatin organizasyonu, kromozomlarin replikasyonu ve hücre çogalmasi gibi önemli hücresel görevleri vardir. Memeli telomerleri, canli türüne, hücre türüne ve genetik geçmise bagli olarak 1-50 kb telomerik DNA'ya sahip olabilmektedir. Insan telomerleri, üreme hücrelerinde 10-15 kb'dir, fakat bazi somatik hücrelerde ve genellikle kanser hücrelerinde daha kisadir. Bu uç diziler çok iyi korunmuslardir. Insan telomerleri, kromozomun uç bölgesinde bulunan ve çift iplikli arka arkaya tekrarlanan 3' TTAGGG hekzanükleotid dizisinden olusmaktadirlar. Bu hekzanükleotid dizileri, kement seklinde ilmik olusturan (T-Ioop) 100-200 nükleotitlik G-zengini (G-kuyrugu) sarkan 3' tek iplikli TTAGGG dizisiyle sonlanmaktadir. Telomerlerin kendine özgü olan T-Ioop düzeni, telomerin kendi üzerine kivrilmasiyla olusmaktadir. Tek iplikli sarkan (overhanging) Guanin zengini tek iplik (G-kurugu) çift iplikli telomerin “içine" girmektedir. Bu yapi da telomer ipliklerinden birinin yerine geçerek ikinci bir ilmek olan d-loop'u olusturmaktadir.

Bu t-Ioop ve d-loop yapilari, telomeri diger kromozomlarla uç uca birlesmelerden ve telomerleri kromozom kiriklari olarak algilayip telomer tamirini baslatan hücre döngüsü kontrol noktalarindan korumaktadir. Telomerler her hücre bölünmesinde (replikasyonunda) ortalama 50-150 baz çifti azalmaktadir. Bu telomer kisalmasi sonuçta, hücre bölünme sayisini kisitlamaktadir. Son zamanlarda yapilan gözlemler, telomerlerin düzenlenmesinin birçok ökaryotik hücrenin hücre döngüsünde önemli bir etken oldugunu ortaya koymustur. Telomerik birlesmeler, mitoz sirasinda kirilan disentrik kromozomlarin olusmasina sebep olarak kromozom köprülerinin, kiriklarinin ve birlesmelerin olusmasini saglamaktadir. Sonuçta hayatta kalan hücrelerin genomlarinda degisiklikler olmaktadir. Fonksiyonel olmayan kromozom uçlari ve genomdaki dengesizlik ayrica telomer uzunlugunda degisiklik olmasina sebep olmaktadir. Bu da, hücre yaslanmasi kontrolünde hizlanmaya ya da gecikmeye sebep olmaktadir. Bu yüzden asiri kisalmis telomerler, genetik bilginin kaybolmasina, yeniden düzenlenmesine ya da dengesinin kaybolmasina sebep olmaktadir. Bu genomik degisiklikler de sonuçta hem kansere hem de hücre fenotipinin yaslanmasina sebep olmaktadir. Hücre bölünmesinin devamliligini saglamak için üreme hücrelerinde, klonal gelisme gösteren Ienfositlerde ve ölümsüz kanser hücrelerinde telomerlerin korunmasi gerekmektedir. Telomer uzunlugunun korunmasini saglayan en bilinen yöntem, telomerlerin de novo olarak üretilmesi ve telomeri kapamasi için telomeraz aktivitesinin hücrede artirilmasidir.

Telomerlerin hastaliklarin tedavisinde kullanilmasi amaciyla birçok çalisma gerçeklestirilmistir. Bu çalismalarin çogu kanser gibi insan hayati açisindan ölümcül olan hastaliklar üzerinde yogunlasmis olsa da kozmetik alaninda da birçok uygulama ve çalisma bulunmaktadir. Bu çalismalardan biri, 2015/03756 numarali ve “Kanser tedavisine yönelik gemsitabin ve kombine telomeraz inhibitörü” baslikli patente konu olan bulustur. Kanser hücrelerinin proliferasyonunun engellenmesine yönelik bir yöntem ve kit, bir gemsitabin ve bir telomeraz inhibitörün bir kombinasyonuna bagli olarak açiklanir. Kanser terapisinde kullanildiginda, kombinasyon halinde iki bilesik, tek basina gemsitabin veya tek basina telomeraz inhibitörü ile elde edilen anti-kanser tedavi efikasitesini pekistirir. Tercihen efikasite, yan etkilerin minimum siddetlenmesi ile ayri ajanlarin kombine edilmis etkilerine göre dogada supra aditif veya sinerjistiktir.

Diger bir çalisma, EP 1592435 A1 numarali ve “Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions" baslikli patente konu olan bulustur.

Bahsedilen patente konu olan bulus yasa bagli olarak gözde ortaya çikan hastalik ve bozukluklarin tedavi edilmesi ve önlenmesi amaciyla gelistirilmis bir bilesiktir. Bilesik ayni zamanda göz içindeki oksidatif ve/veya serbest radikal hasari ile iliskili olan diger olumsuz göz durumlarinin önlenmesi ve tedavisinde de yararlidir; bu kosullar kornea, retina, lens, sklera, anterior segment veya gözün arka segmentinde bir durum, hastalik veya bozukluk olabilmektedir. Bahsedilen bilesik agirlikça en az% 0.6 biocompatible chelating agent, metilsülfonilmetan (MSM) gibi bir oftalmik nüfuz arttirici madde içermektedir. providing active telomerase to cells in vivo” baslikli patente konu olan bulustur. Bu bulus bir öznede hedef hücrelere, telomeraz ters transkriptaz ve/veya telomeraz RNA bilesenini eksprese etmek için nükleik asitler vermek için lipozomlar saglamaktadir. Aktif telomerazin ekspresyonu hücredeki telomerlerin uzunlugunu uzatabilmektedir. Bu tür uzatma, kisaltilmis telomer ile iliskili hastaliklardan muzdarip olan kisilerde faydali olabilmektedir.

Sonuç olarak mevcut teknikte var olan dezavantajlari ortadan kaldiran yaslanmaya bagli olarak gözde ortaya çikan hastaliklarin tedavi edilmesi ve önlenmesi amaciyla gelistirilmis telomeraz aktivasyonunu artirmaya yönelik bir bilesigin dogrudan göze uygulanmasi yöntemine olan gereksinimin varligi ve mevcut çözümlerin yetersizligi ilgili teknik alanda bir gelistirme yapmayi zorunlu kilmistir.

Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren yaslanmaya bagli olarak gözde ortaya çikan hastaliklarin tedavi edilmesi ve önlenmesi amaciyla telomeraz enziminin aktivasyonunu artiran bir aktif bilesenin göze dogrudan pomad, jel, enjeksiyon ve/veya damla olarak uygulamasi yöntemi ile ilgilidir.

Teknigin bilinen durumundan yola çikarak bulusun amaci, gelistirilen uygulanacak bilesigin telomeraz enzimini aktive etmesi sayesinde yaslanma ile kisalan telomerleri restore ederek gözde yaslanmaya bagli ortaya çikan hastaliklarin geciktirilmesi, durdurulmasi ve/ veya iyilestirilmesinin saglanmasidir.

Bulusun amaci, telomeraz enziminin aktivitesini arttiran etken maddenin göze damla formunda, pomad formunda, jel formunda, subtenon enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon olarak, subkonjonktival depo salinimli (kisa veya uzun süreli), ön kamaraya enjeksiyon, arka kamaraya (intravitreal) enjeksiyon, intravitreal depo salinimli (kisa veya uzun süreli), peribulber ya da retrobulber enjeksiyon formunda uygulanabilmesi sayesinde farkli hastaliklarin tedavisinde hastaligin ortaya çiktigi alanda hedefe yönelik, yüksek biyoyararlanim saglayan uygulamanin yapilmasinin saglanmasidir.

Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir, bu nedenle degerlendirmenin de bu detayli açiklamalari göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, bulus konusu yaslanmaya bagli olarak gözde ortaya çikan hastaliklarin tedavi edilmesi ve hastaliklar ortaya çikmadan önce müdahale edilerek önlenmesi amaciyla gelistirilmis hücre gençlesmesini saglayan telomeraz enziminin aktivasyonunu artiran etken madde ve bu etken maddenin uygulama yöntemi sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik örnek olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde anlatilmaktadir.

Yaslanmak, canli bir organizmanin büyümesini ve gelisimini içeren sürekli ve tahmin edilebilir bir süreçtir. Yaslanmak kaçinilmazdir, fakat ne kadar hizli yaslandigimiz kisiden kisiye degisir. Nasil yaslandigimiz genlerimize, çevresel etkenlere ve yasam tarzimiza baglidir. Yaslanmak, organlarin islevinin ve vücut sistemlerinin yavas yavas azalmasini beraberinde getirir. Bu degisiklikler ancak efor gerektiren ya da stresli dönemlerde farkina varilabilir. Bir kisinin yaslandikça uyaricilara tepki verme süresi artar. Bir hastalik sonrasi da tekrar sagligina kavusmak daha uzun zaman gerektirebilir.

Vücutta yasliliga bagli meydana gelen degisiklikler bizi birçok hastaliga ve görülen tibbi tedavinin yan etkilerine ve komplikasyonlarina karsi daha hassas hale getirmektedir.

Yaslilikla beraber vücudun tepki verme süresi yavasladigindan, kisinin çevresel degisikliklere uyum göstermesi daha uzun sürebilmektedir.

Yaslanma hizi, yasadigimiz dünyanin yüzeysel sebepleri dolayisiyla birçok seyden etkilenmektedir. Stres, sigara bagimliligi, yasam kalitesi, beslenme, egzersiz azligi gibi konularin ötesinde yaslanmanin ardinda yatan önemli birkaç temel gerçek görülmektedir. Bunlardan en yüzeysel olani, endokrin sisteme bagli degisimlerdir.

Hormonlardaki azalma ve dolayisiyla canlinin gün geçtikçe isleyemez hale gelmesi yaslanmanin önemli bir sebebi olarak görülmektedir. Ancak bu daha çok sebep olmanin ötesinde, daha derinlerde yatan bir seyin neden oldugu bir sonuç olarak gözükmektedir.

Bu derinlerde yatan neden endokrin sistemin isleyisini degistirmekte ve o da sorunlara yol açmaktadir. Bir bakima burada endokrin sistem sebebin ve sonucun kendisidir.

Serbest radikaller reaktif yani reaksiyon sonrasi ortaya çikan ürünlerdir. Bunlar vücutta dogal olarak olusurlar veya disardan alinirlar. Insan hayati için kritik olan oksijenin reaktif bazi türleri zararli olabilmekte ve bu yan ürünler reaksiyona girerek DNA'ya, proteinlere, lipidlere ve karbonhidratlara zarar verebilmektedir. DNA'nin zarar görmesi sonucu onarim ve korunma mekanizmalari yetersiz kalirsa kanser hastaligi ortaya çikmaktadir. Serbest radikaller, dis orbitalinde çiftlenmis elektronlari bulunan atomun elektronunu kaybetmesi sonucu ortaya çikmaktadir. Çiftlenmemis elektronu olan yüksek enerjili ve stabil olmayan serbest radikaller hücre hasarina sebep olabilecek reaksiyonlara girmeye meyillidir. Serbest radikaller olusturduklari dogrudan ya da dolayi hasarlar ile telomerlerin hizli kisalmasina ve hücre yaslanmasina neden olmaktadir.

Serbest radikallerin hücre sinyalizasyonu ve bakterilerin öldürülmesi gibi konularda rol oynadiklari da görülmüstür. Avantajlari ve dezavantajlari bulunmaktadir. Evrimsel süreç içerisinde serbest radikallerin hasarini onaracak ve azaltacak mekanizmalar gelismistir.

Yaslanma konusunda kilit rol oynayan yapi ise telomerdir. Telomer ökaryotik kromozomlarin uçlarinda bulunmaktadir. Bunlar gen kodlamayan hücre bölünmesinde ve DNA onariminda önemi bulunan son derece kritik yapilardir. Uzun tekrarlardan olusurlar. DNA replikasyonu sirasinda kayiplar gerçeklesmekte ve kisalmalar meydana gelmektedir. Bu kisalmalar sirasinda koruyucu parçaciklar olan telomerler kisalmakta ve bu sayede kullanilan DNA kodu korunmus olmaktadir. Böylece genetik bilgi kaybedilmemektedir. Telomerin kisalmasi demek DNA'nin etkinliginin azalmasi demektir. Onarim faaliyetinin düsmesi kanser riskini arttirmaktadir. Diger yandan telomerin kisalmasi sebebiyle hücre bölünmesi de belli bir noktada durmaktadir.

Kendisini yenileyemeyen vücut yikima dogru gitmektedir. Bu sebeple vücut etkinligi genel olarak düsmeye baslamaktadir. Bu noktada atlanmamasi gereken telomeraz enzimidir. Telomeraz enzimi sayesinde kisalan telomerlere telomer eklenmektedir. Bu da ölümsüzlüge dair beklentiler ortaya çikarmistir. Günümüzde, telomer uzunlugu üzerinden insanlarin ömürleri hakkinda çikarimlar yapabilmek (kismen) mümkün hale gelmistir. Vücudumuzda 3 tip hücre bulunmaktadir: Kök hücreler, germ hücreleri (üreme hücreleri olarak bilinip erkeklerde sperm ve kadinlarda yumurtadir) ve tüm bedenimizin ise sonsuz düzeyde üretimini saglayabildiginden hiçbir zaman yaslanmazlar. Bu sayede de fonksiyonelliklerini asla kaybetmezler. Yaslanmamalari sebebi ile gelecek yillarda bu iki hücre grubu tipta daha da önem kazanacaktir. Ancak vücudu %99,9 oraninda olusturan somatik hücrelerde telomeraz enzimi bloke durumdadir ve bu yüzden somatik hücreler giderek yaslanir ve bedensel yaslanmaya da yol açar. Somatik hücrelerdeki DNA ile diger iki hücre tipindeki DNA bilgisi birebir aynidir. Ancak bir grupta telomeraz ekspresyonu sonsuz düzeydeyken somatik hücrelerde ilgili reseptörün bloke olmasi ile telomeraz ekspresyonu yoktur. Bahsedilen bloke reseptördeki blokaj kaldirildiginda ki bu telomeraz enziminin üretimini artirabilen bilesikler ile saglanmaktadir; somatik hücreler de yeniden genç ve fonksiyonel hale gelebilmekte ve hatta laboratuvar ortaminda hiç yaslanmamaktadir. Bu da henüz insan bedeninde gösterilememis olsa dahi laboratuvar sartlarinda ölümsüzlügü veya >2OO yil saglikli bir yasami vaadetmektedir. Öte yandan 2011 yilinda Harvard'dan bir grup bilim adami Nature'de yayinlamis olduuklari çalismada yapay olarak yaslandirdiklari farelerin telomerlerini restore etmek yolu ile yeniden genç ve saglikli bir profile geri getirmekle birlikte %40 daha uzun yasatabilmislerdir.

Telomerler genetik bilgi tasimayan özellesmis DNA tekrar dizilerinden olusan heterokromatik bölgelerdir. Telomerik DNA dizileri diger DNA dizilerinden yapi ve islev olarak farklidir, ayrica temel biyolojik bir isleve sahiptir. Replikasyon sirasinda Iinear kromozomal DNA molekülünün son kisminin tamamlanmasinda rol oynamaktadir.

Kromozom son kismini rekombinasyon, yikim ve füzyon gibi anormal durumlara karsi korumaktadir. Kromozomlarin bütünlügünü ve stabilitesini saglamaktadir.

Kromozomlarin nükleus zarina tutunarak belirli bir pozisyonu korumasini saglamaktadir.

Fonksiyonel telomer yoklugunda, serbest kalan DNA ucu stabil olamamakta ve DNA kiriklarinin rastgele tamir edilmesi bozuk hücresel fonksiyonlar ortaya çikarmaktadir.

Kirilmis kromozomlar, nükleazlar tarafindan kesilerek bu uçlar rastgele kaynasmaktadir.

Telomerler, telomere baglanan proteinler sayesinde stabiliteyi ve telomer ucunun kromozom kirigi olarak algilanmamasini saglamaktadir. Telomer DNA'si CA ve GT açisindan zengin, basit tandem tekrarlardan olusmaktadir. Telomerin yapisi degisik organizmalarda, temelde ayni olmakla birlikte, uzunluk ve tekrar dizilerinde farkliliklar görülmektedir. Telomerik DNA'nin bir zinciri G kümeleri içermesiyle karakterize edilmektedir. Bu bölge, subtelomerik ve telomerik bölgeler olarak ayrilmaktadir.

Subtelomerik ve telomerik bölgeler tüm türlerde mevcut olup, farkli dizilerden olusurlar ve kromozom ucunun dogal yapisini olusturmaktadirlar. Insan kromozom ucunda kromozomlara bitisik bölgede (proksimal) subtelomerik, bunu takiben de esas telomerik bölge bulunmaktadir. Subtelomerik bölgenin boyu degiskendir ve DNA tekrarlari heterojendir. Subtelomerik bölgeyi takiben gelen esas telomer bölgesi; çift ve sonra tek dal halinde devam etmektedir. Uzunlugu ve DNA tekrarlari türlere özeldir, fakat her türün DNA tekrari homojen yapidadir. Bütün ökaryotlarda telomer yapisi muhafaza edilmektedir. Normalde olmasi gereken esas telomer boyu, telomeraz enzimi ve telomere bagli çesitli proteinlerce düzenlenmektedir. Fakat bu proteinlerin görev, yapi ve çesitleri henüz kesin olarak ortaya konmamistir.

Bugüne kadar incelenen organizmalarda telomer çift ve tek dalina baglanarak görev yapan degisik proteinler tespit edilmistir. Bu proteinlerin bir kismi telomer tek ve çift dal ucunu sararak ve t-loop olusumuna yardim ederek telomeri yikilmaktan korumaktadir.

Bir kismi da telomeraz enziminin telomere baglanip baglanmamasini saglayarak telomer boy uzunlugunu kontrol etmektedirler. Bütün bu proteinlerin yapi ve görevleri temelde ayni olmakla birlikte degisik türlerde farklidir. Bu proteinler tek ve çift dal proteinleri olarak incelenebilmektedir. Bu nedenle telomerlerin birinci görevi; t-Ioop'taki G ucunun D-Ioop”a baglanmasini saglamaktadir. Böylece telomer t-Ioopunun, kromozomda olusan diger kiriklarla kaynasmasi önlenmektedir. T-Iooplar, ayni zamanda direkt ya da indirekt olarak kromozom telomerinin stabilligini saglamada yardimci olmaktadir. Telomerin DNA'sinda hasar oldugunda DNA hasar mekanizmalari, GS' tek dalini yikarak kromozomlarin uc uca birlesmesine neden olmaktadir. Bu nedenle, bu kontrol noktasi tarafindan taninmayi bloke etmeye kromozom uçlarinin stabilitesini saglamak için yeterli olabilmektedir. Telomerlerin ikinci önemli görevi; telomeraz enziminin telomere girisini saglamak ve telomer tek dal uzunlugunu korumaktir. Telomerazin girisini saglamak için T-loop ile baz çiftlesmesi yapmis olan D- loop bölgesinin ayrilmasi gerekmektedir. Bu nedenle telomerazin girisini saglamak için T-loop'un D-loop bölgesinden ayrilmasi bir helikaz tarafindan yapilmaktadir. Yani genç hücrelerde telomer GB' tek dali uzayacagi zaman helikaz enzimi yardimiyla T-Ioop çözülmekte ve tek dal haline geçmektedir. G3' ucuna telomeraz enzimi yardimiyla yeni tekrarlar eklenmektedir. Eklenme sona erince, telomeri korumak için tekrar GS” tek dal ucu ile D-Ioop birlesmesi meydana gelmektedir. Böylece uzayan T-loop telomeri korunmaktadir.

Telomeraz, ökaryotik kromozomlarin telomerlerine telomerik tekrarlarin eklenmesini katalizleyen ribonükleoprotein yapida bir reverstranskriptazdir ve büyük bir enzim kompleksidir. Telomer sentezindeki aktiviteyi bulan ilk kisi, özel misir dokularinda kromozom sonunun iyilestirebilme islevini belirtmistir. Telomeraz, telomer DNA'sini sentezleyebilen essiz bir enzimi temsil etmektedir. Telomeraz uzama aktivitesi, ribonükleaz A ile muamele edildikten sonra integral RNA bileseninin telomer ilavesi için kalip islevi gördügü öne sürülmüstür. Bu durum Tetrahymena telomeraz RNA'sinin bulunmasi ile desteklenmistir. In vitro'da telomeraz ile uzama denemesi diger siliatlari da içeren birçok farkli organizmada, insanda, farede, mayada, kurbagada ve bitkilerde telomeraz aktivitesinin tanimlanmasi için temel bir tastir. Insanda telomeraz aktivitesine ilk kez servikal kanser hücre hatti olan HeLa'da rastlanmistir. Bunun disinda fetal, yeni dogmus ve yetiskin testis ve ovaryumlarinda rastlanmistir. Fakat yaslilarin spermatazoa ve testislerinde bulunmamistir. Insanin fetal dokularinda, yeni doganlarin periferal kan hücrelerinde yüksek oranda telomeraz aktivitesi görülmektedir. Yetiskinlerde, tek çekirdekli periferal kan hücrelerindeki telomeraz aktivitesi tümör hücrelerine göre, ayni zamanda yasli bireylerdeki de çocuklardakine göre daha düsüktür. Özellikle 19 yasindan daha yasli bireylerde telomeraz aktivitesi düsmektedir. Yeni doganlarin lökositlerindeki telomeraz aktivitesine bagli olarak bulunan telomerler, yetiskinlerinkine oranla daha uzundur. Telomeraz aktivitesi, birçok insan somatik dokusunda görülmez.

Genellikle yüksek replikatif kapasitesi olan dokularda görülmektedir.

Normal memeli somatik hücreleri, in vitro kosullarda belli sayida bölünebilir. Bu maksimum bölünme sayisina "Hayflick Limiti" denilmektedir. Proliferasyon limiti, 'mitotik saat" olarak da adladirilmaktadir. Replikatif yaslanma, toplam hücre bölünme sayisina bagli iken kronolojik ya da metabolik zamana bagli degildir. DNA replikasyonu sonucunda bütün kromozomlarin fiziksel olarak sonlarinda bir eksilme oldugu, belli sayida bölünme yapabildigi, kritik bir eksilme noktasindan sonra hücrenin ölümüne neden oldugu gösterilmistir. Germ-line hücrelerinde telomeraz aktivitesi sürekli olarak vardir. Bu yüzden germ-Iine hücreleri mutasyona ugrayabilir fakat yaslanmazlar. Çok hücreli hayvanlarin evriminde nongermline (somatik) hücrelerin programli yaslanmasi selektif bir avantaja sahiptir. Hücresel ölüm ve düzenli büyüme kurallara uygun olarak gerçeklesir ve kanser olma riski azalmaktadir. Öte yandan organizmalarda yaslanma ise degisik sekillerde tanimlanmaktadir. Bu tanimlar yaslanmayi belirli kapsamlarda ele almaktadir. Yaslanma, genetik bir programla düzenlenen ve organizmayi yapisal ve islevsel degismelerle, ölüme götüren olaylar toplamidir. Genel olarak incelendiginde insan hücrelerinde yaslanma ve ölüm iki evrede gerçeklesmektedir. M1 evresi; telomer tek dalinin önemli miktarda kisalmasi sonucu ortaya çikar. Bu kisalik kritik bir noktaya ulasinca hücre bölünmesi durmakta ve yaslanma baslamaktadir. Bu noktadaki telomer boyu korunabilirse hücre yasli olarak hayatini sürdürmektedir. Cyclin Dependent Kinase (sikline bagli kinaz) (CDK) olusumu engellenmektedir ve hücrenin GO ya da Gl'den S fazina geçisi durdurulmaktadir. Böylece hücre bölünmemekte ve yaslanmaktadir.

Yaslanma programini uyaran (stimüle eden) farkli etmenler bulunmaktadir. Telomer kisalmasi. yaslanma programi için en iyi tanimlanmis fizyolojik uyaricidir (stîmÜIatör).

Bu olayin yaslanma açisindan merkezi rolü tanimlanmistir. Degismis DNA metabolizmasii erken yaslanma gibi birçok hastaligi belirlemektedir. Bu hastaliklar tarafindan etkilenen enzimler, DNA metabolizmasinin ya da tamirinin çesitli asamalarinda ise karismaktadirlar. Bu hastaliklar gelecekte erken yaslanmayi beraberinde getirmektedir. Aktive edilmis onkogenlerin ekspresyonu da yaslanmayi baslatmaktadir. Yaslanma, bir tür tümör baskilayici sistem olarak çalismaktadir. DNA hasarlarinin, yaslanmanin moleküler mekanizmasini nasil uyardigi tam olarak bilinmemekle birlikte bu hastaliklarin telomer uzunlugunu ve fonksiyonunu etkiledigi söylenebilmektedir. M2 evresi; bu evre, M1 evresini asan hücrelere aittir. Bir hücrenin M1 evresini asarak M2 evresine geçebilmesi için, M1 evresinde bekleyen hücrenin p53 ve Rb benzeri proteinleri, viral on-koproteinlerce (viral onkogenler kullanilarak) bozulmasi söz konusudur. Böylece bu proteinler, G1 evresinde görev yapamayacagindan hücre siklusu, GZ'den S fazina atlar ve hücre bölünmesi devam etmektedir. Fakat böyle bir durumdaki soma hücresinde, telomeraz enzim aktivitesi yok denecek kadar azaldigindan, telomer boyu giderek kisalmaktadir. Telomer boyu asin kisalan hücreler M2 noktasinda ölmektedir. Eger M2 noktasinda hücrenin telomer boyu stabil bir halde kalirsa, hücre M2 noktasini asarak ölümsüzlesir ve bölünmeye devam eder. Bu olay, telomeraz enziminin regülasyonu ya da yeniden aktiflesmesi sonucu ortaya çikar. Kanser hücreleri, M2 evresini asabilen bu tip hücrelerdir. Telomer kisalmasi primer insan hücrelerinde replikatîf yaslanmaya öncülük eder. Kontrol noktalari da p53 ve R b proteinlerine baglidir. P53/Rb inhibisyonu, hücreye bölünmesi için izin verir fakat daha sonra hücre “telomer krizine" girmektedir. Bu periyotta kromozomlarin yapisi bozulmakta ve hücre ölümü gerçeklesmektedir. p53 kaybi nedeniyle hücre büyüklügü kontrol edilemez. Telomer fonksiyonu aksamaktadir ve hücre mikro düzeyde bir kaosa sürüklenmektedir. Bu asamada hücrede meydana gelebilecek ikinci bir genetik degisiklik, hücreyi ya ölüme götürmekte ya da hücresel degisime yol açmaktadir. Genetik kaos, insanda birçok kanser çesidinin gelisimindeki en önemli adimdir. Telomer krizi, replikatif yaslanmayi baslatir. Telomeraz ekspresyonu ile replikatif yaslanma ya da telomer krizi atlatilir ve ölümsüzlük gerçeklesmektedir. Özet olarak, telomeraz, gametogenezde bazi asamalarda aktiftir ve telomer uzunlugu, kök hücrelerinde kusaktan kusaga aktarilir. Farklilasmanin devam ettigi kusaklar boyunca telomeraz baskilanir. Özellikle kültürü yapilmis insan fibroblastlarinda bu gösterilmistir.

Somatik hücrenin bölünmesi sürdükçe telomerik DNA ucunda kayiplar meydana gelir.

Hücre siklusundaki "checkpoint" denen kontrol noktasi, hücre döngüsünü yönetir.

Telomer uzunlugundaki azalma kritik noktaya geldiginde, hücre döngüsü Hayflick Limiti'ni baslatir ve hücre bölünmesi durur. Hayflick Limiti, mutasyonlarla ya da viral onkogenlerin ekspresyonu ile atlatilabilir. Bir hücre ilk andan itibaren ölümsüz olabilir; birkaç bölünme sonra, kriz sirasinda ya da krizin baslamasina yakin bir asamada telomerazin aktivasyonu ile ölümsüzlüge ulasir. Telomeraz aktivitesi, TTAGGG tekrarlarinin normal insan kromozomlarinin ucuna eklenmesi ile gerçeklesir. Hücrelerde suni olarak telomer eklenmesi île büyüme potansiyelinde çok büyük artislar gözlenmistir. Insan primer hücrelerinin kullanildigi deneylerde, belli sayidaki hücre bölünmesinden sonra yaslanmanin görüldügü fakat telomeraz pozitif olan hücrelerde, yaslanma özelliginin ortadan kalktigi ve bölünmeye devam ettigi görülmüstür. Bazi hücre hatlari, normal yaslanma noktalarindan sonra populasyon boyunca incelenmis ve sadece büyümelerine devam etmekle kalmadiklari ayni zamanda normal bir karyotip ve genç bir morfoloji de gösterdikleri de görülmüstür. Retina pigment epiteli hücreleri, fîbroblastlar ve vasküler endotel hücreleri gibi üç farkli hücre tipinde yapilan denemeler de benzer sonuçlar vermis ve telomer kisalmasinin insan hücrelerinin ömür uzunlugunun kisalmasinda evrensel bir rol oynadigi dogrulanmistir.

Telomerin yaslanma üzerine olan etkileri göz önüne alinarak yapilan çalismada telomeraz enziminin gözde ortaya çikan yasliliga bagli hastalik ve anormalliklerde hücre yaslanmasini engelleme özelligi ile kullanilabilecegi ortaya çikmistir. Bulusa konu olan yöntem bahsedilen telomeraz enzim aktivitesini artiracak dogal ya da sentetik (laboratuvar ortaminda) yolla elde edilmis bir etken maddenin hedefe yönelik olarak uygulanmasini içermektedir. Bulusa konu olan telomeraz enzim aktivasyonunu artiran etken maddenin göze damla formunda, pomad formunda, jel formunda, subtenon enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon olarak, subkonjonktival depo salinimli (kisa veya uzun süreli), ön kamaraya enjeksiyon, arka kamaraya (intravitreal) enjeksiyon, intravitreal depo salinimli (kisa veya uzun süreli), peribulber ya da retrobulber enjeksiyon formunda uygulanabilmesi sayesinde göz yasi tabakasi, sklera, kornea, trabeküler ag, iris, pupil, lens, gözü besleyen kan damarlari, koroid, siliyer cisim, retina ve optik sinir Üzerinde yaslanma etkilerinin geciktirilmesi, durdurulmasi ve veya iyilestirilmesi saglanmaktadir. Bu da kuru göz, arkus senilis, yakin görme (presbiyopi), iris atrofisi, pupil reaksiyonlarinin kaybi, katarakt, glokom, yasa bagli sinir tabakasinda olusan hasarlar (AMD vs), ve optik sinir atrofisi gibi göz üzerinde yaslanmaya bagli olusan durumlar ya da hastaliklar üzerinde gecikme, durdurma ve/veya iyilestirici etki yapmaktadir.

Gelistirilen telomeraz enziminin aktivitesini arttiran etken maddenin yaslanmaya bagli ortaya çikan hastaliklarin etkilerinin geciktirilmesi, durdurulmasi veya tedavi edilmesini saglamasinin yaninda gözde oksidatif stres veya serbest radikallere bagli olarak ortaya çikan hastaliklarin, kornea, lens, retina gibi gözün katmanlarinda meydana gelen hastaliklarin ve anormalliklerin tedavisinde kullanilabilmektedir.

Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, telomeraz enziminin aktivitesini arttiran etken madde hastanin gözüne damla formunda uygulanmistir. Bahsedilen uygulama yönteminde hastaligin niteligi ve siddetine göre günlük olarak belirli sayilarda damla uygulamasi tekrarlanmistir. Bu uygulamada hastanin tedavi seyri veya hastaligin siddeti gibi degiskenler göz önüne alinarak damla tedavi süreci ve dozlari ayri ayri hastaya ve hastaliga özel olarak belirlenmektedir. Damla formunda uygulamanin en büyük avantaji hastanin kendi kendine bu islemi gerçeklestirebilmesinin saglanmasidir. Damla olarak verilen etken maddenin, katarakt olusumunu engelledigi, yakin görmeyi korudugu, presbiyopiyi engelledigi gözlenmistir.

Bulusun tercih edilen bir diger uygulamasinda, telomeraz enzimini aktive eden etken maddeden mamul bilesik gözde yaslanmaya bagli olarak ortaya çikan hastaligin tedavi edilmesi amaciyla ön kamaraya enjektör yardimiyla verilmistir. Bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin kornea endotel hücrelerinin sayi olarak azalmasini durdurdugu ve buna bagli olarak kornea saydamliliginin korundugu görülmüstür.

Bulusun tercih edilen diger bir uygulamasinda, telomeraz enziminin aktivitesini arttiran etken maddeintravitreal formda olusturulmustur. Arka kamaraya (intravitreal) verilen etken maddenin retina pigment epitel yapisini korudugu ve uygulama yapilan kisilerde yasa bagli maküla dejenerasyonunun saptanmadigi gözlenmistir.

Bu basvurunun koruma kapsami, istemler kisminda belirlenmis olup yukarida kesinlikle örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Teknikte uzman bir kisinin bulusta ortaya konan yeniligi, benzer yapilanmalari kullanarak da ortaya koyabileoegi ve/veya bu yapilanmayi ilgili teknikte kullanilan benzer amaçli diger alanlara da uygulayabilecegi açiktir. Dolayisiyla böyle yapilanmalarin özellikle basvurumuzun varliginda yenilik ve teknigin bilinen durumunun asilmasi kriterinden yoksun olacagi da asikârdir.

Claims (1)

1. ISTEMLER . Bulus, kuru göz, arkus senilis, yakin görme (presbiyopi), iris atrofisi, pupil reaksiyonlarinin kaybi, katarakt, glokom, yasa bagli sinir tabakasinda olusan hasarlar (AMD vs), ve optik sinir atrofisi gibi göz üzerinde yaslanmaya bagli olusan durumlar ya da hastaliklar üzerinde gecikme, durdurma ve/veya iyilestirici etki yapan, dogal ya da sentetik (laboratuvar ortaminda) yolla elde edilmis bir bilesik olup, ökaryotik kromozomlarin telomerlerine telomerik tekrarlarin eklenmesini katalizleyen ribonükleoprotein yapida bir reverstranskriptaz olan telomeraz enzimini aktive eden etken madde içermesi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze damla formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze pomad formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze jel formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze subtenon enjeksiyon formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze subkonjonktival enjeksiyon formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze subkonjonktival depo salinimli (kisa veya uzun süreli) olarak uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze ön kamaraya enjeksiyon formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. . Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze arka kamaraya (intravitreal) enjeksiyon formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze intravitreal depo salinimli (kisa veya uzun süreli) olarak uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. Istem 1'e uygun bilesik olup, bahsedilen telomeraz enzimini aktive eden etken maddenin göze peribulber ya da retrobulber enjeksiyon formunda uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. Istem 1'e uygun bilesik olup, telomeraz enzimini aktive etmekte etkili olan etken maddelerin hastaligin niteligine, seyrine, hastanin durumuna göre tespit edilen sekilde disaridan korneaya veya göz içi enjeksiyon seklinde uygulanmasi ile karakterize edilmektedir. Istem 1'e uygun bilesik olup, telomeraz enzimini aktive eden etken maddelerin göze damla formunda, pomad formunda, jel formunda, subtenon enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon olarak, subkonjonktival depo salinimli (kisa veya uzun süreli), ön kamaraya enjeksiyon, arka kamaraya (intravitreal) enjeksiyon, intravitreal depo salinimli (kisa veya uzun süreli), peribulber ya da retrobulber enjeksiyon seklinde verilmesiyle göz yasi tabakasi, sklera, kornea, trabeküler ag, iris, pupil, lens, gözü besleyen kan damarlari, koroid, silier cisim, retina ve optik sinir üzerinde yaslanma etkilerinin geciktirilmesi, durdurulmasi ve veya iyilesmesi yönünde etki etmesi ile karakterize edilmektedir. Bulus, insan gözünde yasliliga bagli olarak ortaya çikan veya yastan bagimsiz olarak görülen hastalik ve anormalliklerin tedavi edilmesi, etkilerinin geciktirilmesi veya durdurulmasini saglayan etken maddenin uygulanma yöntemi olup, hastaligin niteligi, seyri, hastanin durumu gibi kosullar göz önüne alinarak bilesigin damla formunda, pomad formunda, jel formunda, subtenon enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon olarak, subkonjonktival depo salinimli (kisa veya uzun süreli), ön kamaraya enjeksiyon, arka kamaraya (intravitreal) enjeksiyon, intravitreal depo salinimli (kisa veya uzun süreli), peribulber ya da retrobulber enjeksiyon formlarindan hangisinde uygulanacagina karar verilmesi, etken maddenin uygulanma formuna uygun tedavinin planlanmasi, planlanan tedaviye göre günlük dozunun hastaya verilmesi veya hastanin kendi kendine dozu uygulamasi, tedavi süresi boyunca uygulanan bilesigin gözün hücre yapisinda bulunan telomeraz enziminin aktivitesini arttirmasi, telomeraz enzimi aktivitesinin artisina bagli olarak hücre yaslanmasinin veya dejenerasyonunun durdurulmasi, geciktirilmesi veya engellenmesi islem adimlarini içermesi ile karakterize edilmektedir.