Claims (54)
แก้ไขใหม่ 7/8/61 ข้อถือสิทธิ 1. วิธีของการเตรียมผลึกแอนไฮดรัสของเกลือของกรดมาลิคของ N-[2-(ไดเอธิลอะมิ โน)เอธิล]-5-[(5-ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกไซ-3H-อิลดอล-3-อิลลิดีน)เมธิล]-2,4-ไดเมธิล-1H- ไพร์โรล-3-คาร์บอกซามีด (N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3Hindol-3- ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide) ของโครงรูปผลึก I ที่มีข้อมูลของรูปแบบ เอกซ์เรย์ดิฟแฟรกชันลักษณะเฉพาะ ตามรูปที่ 1, ซึ่งวิธีประกอบรวมด้วย: การจับกันของกรดมาลิค; N-[2-(ไดเอธิลอะมิโน)เอธิล]-5-[(5-ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2- ออกโซ-3H-อิลดอล-3-อิลลิดีน)เมธิล]-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์โรล-3-คาร์บอกซามีด; และตัวทำละลาย; และ การชักนำเกลือเพื่อตกผลึกภายใต้สภาวะการตกผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยปัจจัยหนึ่งชนิดหรือ มากกว่า ซึ่งประกอบรวมด้วย: ความแตกต่างระหว่างอุณหภูมิเริ่มต้นและอุณหภูมิสุดท้ายของ สารละลายในการตกผลึกที่อย่างมากที่สุด 100 ํC; อัตราการทำให้เย็นที่อย่างมากที่สุด 50 ํ C ต่อ ชั่วโมง; ไม่มีการล่อผลึก; อัตราส่วนการอิ่มตัวยิ่งยวดของอย่างมากที่สุด 10; ไม่มีการตกตะกอน; และ/หรือ การวมกันของวิธีเหล่านี้ ++++++++++++++++++++++++++++++++++++Revised 7/8/61. Claim 1. Method for the preparation of anhydrous crystals of the malic acid salt of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-Hindol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide) of crystal structure I with data on the characteristic X-ray diffraction pattern as shown in Figure 1, in which the method is composed of: malic acid binding; N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-ildol-3-illidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide; and solvents; and the induction of salt crystallization under crystallization conditions comprising one or more factors including: a maximum difference between the initial and final temperatures of the crystallization solution of 100 °C; a maximum cooling rate of 50 °C per hour; no crystallization; a maximum supersaturation ratio of 10; no precipitation; and/or a combination of these.
1. ผลึกแอนไฮดรัส ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมาลิคของสารประกอบที่มี โครงสร้าง : (สูตรเคมี)1. Anhydrous crystals composed of salts of malic acid of a compound with the following structure: (chemical formula)
2. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งกรดมาลิค คือ กรด L-มาลิค2. The crystals according to claim 1, in which malic acid is L-malic acid.
3. ผลึกแอนไฮดรัส ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมาลิคของ N-[2-(ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออโร-12,-ได ไฮโดร-2-ออโซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4-ไดเมธิล-1H- ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีด3. Anhydrous crystals incorporating the malic acid salt of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-12,-dihydro-2-ozo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide.
4. ผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมาลิคของ N-2-(ได เอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5- ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออก โซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์ รอล-3- คาร์บอกซามีด ซึ่งผลึกดังกล่าวมีพิคคิฟแฟรกชันเฉพาะ ที่ประมาณ 13.2 และ 24.2 องศา สอง-ธีต้า ใน รูปแบบเอกซ์เรย์ พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน4. Crystals composed of malic acid salts of N-2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, exhibiting specific pickifraction at approximately 13.2 and 24.2 degrees 2-theta in the X-ray powder diffraction model.
5. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งมีพิคคิฟแฟรกชันเฉพาะที่ ประมาณ 13.2, 19.4, 24.2 และ 25.5 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบ เอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน5. Crystals according to claim 4, exhibiting specific pickifraction at approximately 13.2, 19.4, 24.2, and 25.5 degrees 2-theta in X-ray powder diffraction form.
6. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 5 ซึ่งมีฟิคคิฟแฟรกชันเฉพาะในรูป แบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ ดิฟแฟรกชันตามที่ได้แจกแจงไว้ในตาราง 1 สำหรับโครงรูปผลึก I6. A crystal according to claim 5, having a specific X-ray powder diffraction as described in Table 1 for crystal structure I.
7. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยน้ำสูง สุดประมาณ 2% โดยน้ำหนัก7. Crystals according to claim 4, which are further composed of water up to approximately 2% by weight.
8. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 7 ซึ่งประกอบรวมด้วยน้ำสูงสุด ประมาณ 0.5% โดยน้ำหนัก8. Crystals as per claim 7, consisting of a maximum of approximately 0.5% water by weight.
9. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 8 ซึ่งประกอบรวมด้วยน้ำสูงสุด ประมาณ 0.2% โดยน้ำหนัก9. Crystals as per claim 8, consisting of a maximum of approximately 0.2% water by weight.
10. ผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมาลิคของ N-[2-ได เอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5- ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออก โซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์ รอล-3- คาร์บอกซามีด ซึ่งผลึกนั้นมีจุดหลอมเหลวอย่างน้อย ประมาณ 190 ํ C10. Crystals composed of the malic acid salt of N-[2-diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, which have a melting point of at least approximately 190 °C.
11. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 10 ซึ่งมีจุดหลอมเหลวอย่างน้อย ประมาณ 195 ํ C11. Crystals as per claim 10, with a melting point of at least approximately 195°C.
12. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 10 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยน้ำ สูงสุดประมาณ 2% โดยน้ำหนัก12. Crystals as per claim 10, further composed of water, up to approximately 2% by weight.
13. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 12 ซึ่งประกอบรวมด้วยน้ำสูงสุด ประมาณ 0.5% โดยน้ำหนัก13. Crystals as per claim 12, consisting of a maximum of approximately 0.5% water by weight.
14. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 13 ซึ่งประกอบรวมด้วยน้ำสูงสุด ประมาณ 0.2% โดยน้ำหนัก14. Crystals as per claim 13, consisting of a maximum of approximately 0.2% water by weight.
15. ผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมาลิคของ N-[2-(ได เอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5- ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออก โซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์ รอล-3- คาร์บอกซามีด ซึ่งผลึกดังกล่าวมีพิคดิฟแฟรกชันเฉพาะ ที่ประมาณ 3.0 และ 27.7 องศา สอง-ธิต้า ใน รูปแบบเอกซ์เรย์ พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน15. Crystals composed of the malic acid salt of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, exhibiting specific pick diffractions of approximately 3.0 and 27.7 degrees two-theta in the X-ray powder diffraction model.
16. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 15 ซึ่งมีพิคคิฟแฟรกชันเฉพาะที่ ประมาณ 3.0, 12.1, 14.5 และ 27.7 องศา สอง-ธิต้า ในรูปแบบ เอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน16. Crystals according to claim 15, exhibiting specific pickifragments at approximately 3.0, 12.1, 14.5, and 27.7 degrees 2-theta in X-ray powder diffraction form.
17. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 16 ซึ่งมีพิคคิฟแฟรกชันเฉพาะใน รูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ ดิฟแฟรกชันตามที่แจกแจงไว้ในตาราง 1 สำหรับโครงรูปผลึก II17. A crystal according to claim 16, having a pickifraction only in the X-ray powder diffraction form as described in Table 1 for crystal structure II.
18. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 15 ซึ่งผลึกดังกล่าวดูดน้ำอย่าง น้อยประมาณ 5% โดยน้ำหนัก ภายใต้ความชื้นสัมพัทธ์ 80%18. A crystal according to claim 15 which absorbs at least approximately 5% water by weight under 80% relative humidity.
19. ผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมาลิคของ N-[2-(ได เอธิลอะมิโน)เอธิล]-5-[(5- ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออก โซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์ รอล-3- คาร์บอกซามีด ซึ่งผลึกดังกล่าวมีจุดหลอมเหลวสูงสุด ประมาณ 185 ํ C19. Crystals composed of malic acid salts of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, which have a maximum melting point of approximately 185 °C.
20. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 19 ซึ่งผลึกดังกล่าวดูดน้ำอย่าง น้อยประมาณ 5% โดยน้ำหนัก ภายใต้ความชื้นสัมพัทธ์ 80%20. A crystal pursuant to claim 19, which absorbs at least approximately 5% water by weight under 80% relative humidity.
21. วิธีของการเตรียมผลึกแอนไฮดรัส ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือ ของกรดมาลิคของ N-[2- (ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮดร-2-ออกโซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4- ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีด วิธี ซึ่ง ประกอบรวมด้วย: การรวมกรดมาลิค; N-2[2-(ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮดดร-2-ออกโซ- 3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีด และตัวทำละ ลายเข้าด้วยกัน และ ทำให้เกลือตกผลึกภายใต้ภาวะการตกผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยปัจจุบันหนึ่งชนิด หรือมากกว่า ซึ่งประกอบ รวมด้วย: ความแตกต่างระหว่างอุณหภูมิเริ่มต้น และสุดท้าย ของสารละลายที่ใช้ตกผลึก สูงสุดประมาณ 100 ํC; อัตราการ ทำให้เย็นสูงสุดประมาณ 50 ํC ต่อชั่วโมง; ไม่มีการล่อ ผลึก; อัตรา ส่วนของการอิ่มตัวยิ่งยวดสูงสุดประมาณ 10; ไม่มี สารตกตะกอน และ/หรือการใช้วิธีเหล่านี้ร่วมกัน21. Method for preparing anhydrous crystals of the malic acid salt N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrol-3-carboxamide]. The method involves: combining malic acid; N-2[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrol-3-carboxamide and a solvent, and then crystallizing the salt under crystallization conditions. This currently includes one or more types of conditions, comprising: a maximum difference between the initial and final temperatures of the crystallization solution of approximately 100 °C; a maximum cooling rate of approximately 50 °C per hour; no crystallization induction; a maximum supersaturation ratio of approximately 10; and the absence of a precipitator and/or a combination of these methods.
22. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 21 ซึ่งกรดมาลิคดังกล่าว คือ กรด L-มาลิค22. The method under claim 21, in which the malic acid is L-malic acid.
23. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 21 ซึ่งปัจจัยหนึ่งชนิด หรือมาก กว่าประกอบรวมด้วย: ความแตกต่าง ระหว่างอุณหภูมิเริ่มต้น และสุดท้ายของสารละลายที่ใช้ตกผลึกสูงสุดประมาณ 50 ํC; อัตราการทำ ให้เย็นสูงสุดประมาณ 20 ํ C ต่อชั่วโมง: อัตราส่วนของการอิ่มตัวยิ่งยวดสูงสุดประมาณ 5 และ/หรือ การ ใช้วิธีเหล่านี้ร่วมกัน23. A method under claim 21 in which one or more factors are included: a maximum difference between the initial and final temperatures of the crystallization solution of approximately 50 °C; a maximum cooling rate of approximately 20 °C per hour; a maximum supersaturation ratio of approximately 5; and/or a combination of these methods.
24. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 23 ซึ่งปัจจัยหนึ่งชนิด หรือมาก กว่าประกอบรวมด้วย: ความแตกต่าง ระหว่างอุณหภูมิเริ่มต้น และสุดท้ายของสารละลายที่ใช้ตกผลึกสูงสุดประมาณ 25 ํC; อัตราการทำ ให้เย็นสูงสุดประมาณ 2 ํC ต่อชั่วโมง; อัตรา ส่วนของการอิ่มตัวยิ่งยวดสูงสุดประมาณ 1.5 และ/หรือ การใช้ วิธีเหล่านี้ร่วมกัน24. A method under claim 23 in which one or more factors are included: a maximum difference between the initial and final temperatures of the crystallization solution of approximately 25 °C; a maximum cooling rate of approximately 2 °C per hour; a maximum supersaturation ratio of approximately 1.5; and/or a combination of these methods.
25. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 24 ซึ่งอุณหภูมิเริ่มต้น และสุด ท้ายของสารละลายที่ใช้ตกผลึก คือ เหมือนกัน25. The method under claim 24, where the initial and final temperatures of the solution used for crystallization are the same.
26. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 21 ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว คือ ที่เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย อะซิโตรไนไทร์ล, เมธานอล, เอธานอล, ไอโซโพรพานอล, โทลูอิน, n-บิวทานอล, เททระไฮโดร ฟูเรน, N,N-ไดเมธิลฟอร์มามีด, อะซิโตน, น้ำ และการใช้สาร เหล่านี้ร่วมกัน26. The method under claim 21, in which the solvent is chosen from a group consisting of acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, toluene, n-butanol, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, acetone, water, and the use of these substances.
27. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 21 ซึ่งผลึกแอนไฮดรัสดังกล่าว มีพิคคิฟแฟรกชันเฉพาะที่ประมาณ 13.2 และ 24.2 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน27. The method under claim 21, in which the anhydrous crystal exhibits specific pickifraction at approximately 13.2 and 24.2 degrees 2-theta in the form of X-ray powder diffraction.
28. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 27 ซึ่งผลึกแอนไฮดรัสมีพีคดิฟแฟรกชันเฉพาะที่ ประมาณ 13.2, 19.4, 24.2 และ 25.5 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบ เอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน28. The method under claim 27, in which anhydrous crystals exhibit specific diffraction peaks at approximately 13.2, 19.4, 24.2, and 25.5 degrees 2-theta in X-ray powder diffraction form.
29. ผลึกตามข้อถือสิทธิที่ 28 ซึ่งผลึกแอนไฮดรัสมีพีคดิฟแฟรกชันเฉพาะใน รูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ ดิฟแฟรกชันตามที่ได้แจกแจงไว้ในตา ราง 1 สำหรับโครงรูปผลึก I29. A crystal according to claim 28, in which the anhydrous crystal exhibits a peak diffraction only in the X-ray powder form, as described in Table 1 for crystal structure I.
30. วิธีของการเตรียมผลึกแอนไฮดรัส ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือ ของกรดมาลิคของ N-[2- (ไดเอธิละมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4- ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามิค วิธี ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการสัมผัสผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วย เกลือของกรด มาลิคของ N-[2-(ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H- อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล]-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามิคกับตัวทำละลาย ซึ่งการสัมผัส ผลึกดังกล่าวมีความสามารถในการละลายบ้าง ซึ่ง ผลึกที่มีการสัมผัสดังกล่าวมีพีคดิฟแฟรกชันเฉพาะที่ ประมาณ 3.0 และ 27.7 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์ พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน30. Method for preparing anhydrous crystals incorporating the malic acid salt of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrol-3-carboxamic. This method involves contact between the crystals incorporating the malic acid salt of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrol-3-carboxamic and a solvent. These crystals exhibit some solubility, and the contact crystals show specific diffraction peaks at approximately 3.0 and 27.7 degrees 2-theta in the X-ray powder diffraction model.
31. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งผลึกที่มีการสัมผัสดัง กล่าวมีพีคดิฟแฟรกชันเฉพาะที่ประมาณ 3.0, 12.1, 14.5 และ 27.7 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน31. The method under claim 30, in which the exposed crystals exhibit specific diffraction peaks at approximately 3.0, 12.1, 14.5, and 27.7 degrees 2-theta in X-ray powder diffraction model.
32. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 31 ซึ่งผลึกที่มีการสัมผัสดัง กล่าวมีพิคดิฟแฟรกชันเฉพาะในรูปแบบ เอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟ รกชันตามที่ได้แจกแจงไว้ในตาราง 1 สำหรับโครงรูปผลึก II32. The method under claim 31 in which the contacted crystal exhibits a specific pick diffraction in the form of an X-ray powder diffraction as described in Table 1 for crystal structure II.
33. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว คือ ที่เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย อะซิโตรไนไทร์ล, เอธานอล, เมธานอล และสิ่งรวมกันของตัวทำละลายเหล่านี้33. The method under claim 30, in which the solvent is chosen from a group consisting of acetonitrile, ethanol, methanol, and a combination of these solvents.
34. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งการสัมผัสกับผลึกดัง กล่าวกับตัวทำละลายเกิดเป็นสารข้น เหลว34. The method under claim 30 in which contact with the said crystal with the solvent results in the formation of a viscous liquid.
35. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 34 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยการคน สารข้นเหลวนั้น (slurry) นั้น35. The method under claim 34, which includes further stirring of the slurry.
36. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 34 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยการ ให้ความร้อนแก่สารข้นเหลว36. The method under claim 34, which includes further heating of the viscous substance.
37. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 34 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยการ กำจัดผลึกแอนไฮดรัสออกจากสาร ข้นเหลว37. The method under claim 34, which includes the removal of anhydrous crystals from the viscous substance.
38. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 30 ซึ่งผลึกแอนไฮดรัสมีพิคดิฟแฟ รกชันเฉพาะที่ประมาณ 13.2 และ 24.2 องศา สอง-ธีต้า ในรูป แบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน38. The method under claim 30, in which anhydrous crystals exhibit specific picdiffraction at approximately 13.2 and 24.2 degrees 2-theta in the form of X-ray powder diffraction.
39. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 38 ซึ่งผนึกแอนไฮดรัสมีพีคดิฟแฟ รกชันเฉพาะที่ประมาณ 13.2, 19.4, 24.2 และ 25.5 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน39. The method under claim 38, which involves anhydrous sealing, exhibits specific diffraction peaks at approximately 13.2, 19.4, 24.2, and 25.5 degrees two-theta in the X-ray powder diffraction model.
40. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 39 ซึ่งผลึกแอนไฮดรัสมีพีคดิฟแฟ รกชันเฉพาะในรูปแบบเอกซ์เรย์ พาวเดอร์ดิฟแฟรกชันตามที่ได้ แจกแจงไว้ในตาราง 1 สำหรับโครงรูปผลึก I40. The method under claim 39 in which the anhydrous crystal exhibits a peak diffraction only in the X-ray powder diffraction form as described in Table 1 for crystal structure I.
41. วิธีของการเตรียมผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือของกรดมา ลิคของ N-[2-(ไดเอธิล อะมิโน)เอธิล]-5-[(5-ฟลูออโร-1,2-ได ไฮโดร-2-ออกโซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล]-2,4-ไดเมธิล- 1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีดซึ่งวิธี ประกอบรวมด้วย: การรวมกรดมาลิค; N-[2-(ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ- 3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล]-2,4-ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีด และตัวทำละ ลายเข้าด้วยกัน และ ทำให้เกลือตกผลึกภายใต้ภาวะการตกผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วย ปัจจัยหนึ่งชนิด หรือมากกว่า ซึ่งประกอบรวมด้วย: ความแตก ต่างระหว่างอุณหภูมิเริ่มต้น และสุดท้ายของสารละลายที่ใช้ ตกผลึก สูงสุดประมาณ 25 ํC; อัตราการทำให้เย็นสูงสุด ประมาณ 25 ํ C ต่อชั่วโมง; การล่อผลึก; อัตราส่วนของ การ อิ่มตัวยิ่งยวดสูงสุดประมาณ 2 โดยมีสารตกตะกอน และ/หรือการ ใช้วิธีเหล่านี้ร่วมกัน41. The method for preparing crystals of a malic acid salt of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrol-3-carboxamide involves: combining malic acid; N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrol-3-carboxamide and a solvent, and causing the salt to crystallize under crystallization conditions which include one or more factors, namely: the difference between the initial temperature. Finally, the solution is used for crystallization, with a maximum temperature of approximately 25°C; a maximum cooling rate of approximately 25°C per hour; crystallization casting; and a maximum supersaturation ratio of approximately 2, with the use of a precipitate and/or a combination of these methods.
42. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 41 ซึ่งกรดมาลิคดังกล่าว คือ กรด L-มาลิค42. The method under claim 41, in which the malic acid is L-malic acid.
43. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 41 ซึ่งปัจจัยหนึ่งชนิด หรือมาก กว่าดังกล่าวประกอบรวมด้วย: ความ แตกต่างระหว่างอุณหภูมิ เริ่มต้น และสุดท้ายของสารละลายที่ใช้ตกผลึกสูงสุดประมาณ 50 ํC; อัตรา การทำให้เย็นสูงสุดประมาณ 100 ํC ต่อ;ชั่วโมง; อัตราส่วนของการอิ่มตัวยิ่งยวดสูงสุดประมาณ 5 และ/ หรือการ ใช้วิธีเหล่านี้ร่วมกัน43. A method under claim 41 in which one or more of the following factors are included: a maximum initial and final temperature difference of the crystallization solution of approximately 50 °C; a maximum cooling rate of approximately 100 °C per hour; a maximum supersaturation ratio of approximately 5; and/or a combination of these methods.
44. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 43 ซึ่งปัจจัยหนึ่งชนิด หรือมาก กว่าดังกล่าวประกอบรวมด้วย: ความ แตกต่างระหว่างอุณหภูมิ เริ่มต้น และสุดท้ายของสารละลายที่ใช้ตกผลึกสูงสุดประมาณ 100 ํ C; อัตราการทำให้เย็นสูงสุดประมาณ 300 ํC ต่อ ชั่วโมง; อัตราส่วนของการอิ่มตัวยิ่งยวดสูงสุดประมาณ 10 และ/หรือการใช้วิธีเหล่านี้ร่วมกัน44. A method under claim 43 in which one or more of the following factors are included: a maximum initial and final temperature difference of the crystallization solution of approximately 100 °C; a maximum cooling rate of approximately 300 °C per hour; a maximum supersaturation ratio of approximately 10; and/or a combination of these methods.
45. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 41 ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว คือ จากกลุ่มที่ประกอบด้วย เมธานอล, น้ำ, ของผสมระหว่าง เททระไฮโดรฟูเรน/น้ำ และ การใช้วิธีเหล่านี้ร่วมกัน45. The method under claim 41, in which the solvent is from a group consisting of methanol, water, a mixture of tetrahydrofuran/water, and the use of these methods in combination.
46. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 41 ซึ่งผลึกดังกล่าวมีพีคดิฟแฟ รกขันเฉพาะที่ประมาณ 3.0 และ 27.7 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบ เอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน46. The method under claim 41, in which the crystal exhibits specific peak diffraction at approximately 3.0 and 27.7 degrees 2-theta in the form of X-ray powder diffraction.
47. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 46 ซึ่งผลึกดังกล่าวมีพีคดิฟแฟ รกชันเฉพาะที่ประมาณ 3.0, 12.1, 14.5 และ 27.7 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน47. The method under claim 46, in which the crystal exhibits specific diffraction peaks at approximately 3.0, 12.1, 14.5, and 27.7 degrees two-theta in the X-ray powder diffraction model.
48. วิธีตามข้อถือสิทธิที่ 47 ซึ่งผลึกดังกล่าวมีพีคดิฟแฟ รกชันเฉพาะในรูปแบบเอกซ์เรย์ พาวเดอร์ดิฟแฟรกชันตามที่ได้ แจกแจงไว้ในตาราง 1 สำหรับโครงรูปผลึก II48. The method under claim 47 in which the crystal exhibits a specific peak diffraction in the X-ray powder diffraction form as described in Table 1 for crystal structure II.
49. สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยผลึกแอนไฮดรัส ซึ่งประกอบรวม ด้วยเกลือของกรดมาลิค ของ N-[2-(ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[(5-ฟลูออโร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H-อินดอล-3-อิล ลิดีน) เมธิล]-2,4-ได้เมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีด49. A mixture of anhydrous crystals containing a salt of malic acid of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-illidine)methyl]-2,4-diethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide.
50. สารผสมตามข้อถือสิทธิที่ 49 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วยสาร ทำให้ยาเป็นรูปร่าง50. A mixture according to claim 49, which is further included with a forming agent.
51. สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือ ของกรดมาลิคของ N-[2- (ไดเมธิลอะมิโน)เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H-ดินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4- ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามิค ซึ่งผลึกดัง กล่าว ซึ่งมีพีคดิฟแฟรกชันเฉพาะที่ประมาณ 13.2 และ 24.2 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน51. A mixture of crystals containing salts of malic acid of N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-dindol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamic, which exhibit specific diffraction peaks at approximately 13.2 and 24.2 degrees 2-theta in the X-ray powder diffraction model.
52. สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือ ของกรดมาลิคของ N-[2- (ไดเอธิลอะมิโน)เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H-ดินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4- ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามิค ซึ่งผลึกดัง กล่าวมีจุดหลอมเหลวอย่างน้อยที่ประมาณ 190 ํC52. A mixture consisting of crystals containing salts of malic acid of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-dindol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamic, in which the crystals have a melting point of at least approximately 190 °C.
53. สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือ ของกรดมาลิคของ N-[2- (ไดเอธิลอะมิโน) เอธิล]-5-[5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4- ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามีด ซึ่งผลึกดัง กล่าวมีพีคดิฟแฟรกชันเฉพาะที่ประมาณ 3.0 และ 27.7 องศา สอง-ธีต้า ในรูปแบบเอกซ์เรย์พาวเดอร์ดิฟแฟรกชัน53. A mixture of crystals containing salts of malic acid of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, in which the crystals exhibit specific diffraction peaks at approximately 3.0 and 27.7 degrees 2-theta in the X-ray powder diffraction model.
54. สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยผลึก ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือ ของกรดมาลิคของ N-[2- (ไดเอธิลอะมิโน)เอธิล]-5-[(5-ฟลูออ โร-1,2-ไดไฮโดร-2-ออกโซ-3H-อินดอล-3-อิลลิดีน) เมธิล)-2,4- ไดเมธิล-1H-ไพร์รอล-3-คาร์บอกซามิค ซึ่งผลึกดัง กล่าวมีจุดหลอมเหลวสูงสุดที่ประมาณ 185 ํ C54. A mixture consisting of crystals containing salts of malic acid of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ilidine)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamic, in which the crystals have a maximum melting point of approximately 185 °C.