Claims (100)
1. กระบวนการสำหรับเตรียมคอนจูเกตคาลิชีอะไมซินที่ประกอบด้วยการทำ ปฏิกิริยาที่ pH ประมาณ 7 ถึงประมาณ 9 (i) คาลิชีอะไมซินที่ถูกกระตุ้น--อนุพันธุ์ของสารเชื่อมที่ สามารถไฮโดรไลซ์ได้ และ (ii) แอนติบอดี้ IgGl ในการมีอยู่ของสมาชิกของตระกูลดีออกซีโซเลต หรือเกลือของมัน1. A procedure for the preparation of caliceamycin conjugates consisting of a reaction at pH approximately 7 to approximately 9 of (i) activated caliceamycin—a hydrolyzable binding agent derivative and (ii) an IgGl antibody in the presence of a member of the deoxysolate family or its salts.
2. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่สมาชิกของตระกูลดีออกซีโชเลตมีหนึ่งใน โครงสร้างต่อไปนี้ (A) (สูตรเคมี) ที่ สองส่วนของ X1 ถึง X5 คือ H หรือ OH และอีกสามส่วนโดยอิสระเป็นทั้ง O หรือ H; R1 คือ (CH2)n ที่ n คือ 0-4 และ R2 คือ OH, NH(CH2)mCOOH, NH(CH2)mSO3H หรือ NH(CH2)mPO3H2 ที่ m คือ 1-4 หรือ (B) (สูตรเคมี) ที่ ส่วนหนึ่งของ X1 ถึง X4 คือ H หรือ OH และอีกสามส่วนโดยอิสระเป็นทั้ง O หรือ H; R1 คือ (CH2)n ที่ n คือ 0-2 และ R2 คือ OH, NH(CH2)mCOOH หรือ NH(CH2)mSO3H ที่ m คือ 2 หรือ (C) (สูตรเคมี) ที่ หนึ่งสิ่งของ X1 ถึง X4 คือ H หรือ OH และอีกสามสิ่งคือ H; R1 คือ (CH2)n ที่ n คือ 0-2 และ R2 คือ OH, NH(CH2)2SO3H2. The process of claim 1 in which a member of the deoxysolerate family has one of the following: The following structures are (A) (chemical formulas) where two parts of X1 through X5 are H or OH and the other three are either O or H; R1 is (CH2)n where n is 0-4 and R2 is OH, NH(CH2)mCOOH, NH(CH2)mSO3H or NH(CH2)mPO3H2 where m is 1-4; or (B) (chemical formulas) where one part of X1 through X4 is H or OH and the other three are either O or H; R1 is (CH2)n where n is 0-2 and R2 is OH, NH(CH2)mCOOH or NH(CH2)mSO3H where m is 2; or (C) (chemical formulas) where one part of X1 through X4 is H or OH and the other three are H; R1 is (CH2)n where n is 0-2 and R2 is OH, NH(CH2)2SO3H.
3. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่สมาชิกของตระกูลดีออกซีโชเลตคือ กรดชีโนดีออกซีโชลิก, ไฮโอดีออกซีโชเลต, กรดยูโรดีออกซีโชลิก, กรดไกลโคดีออกซีโชลิก, กรดทัวโรดีออกซีโชลิก , ทัวโรยูโซดีออกซีโชลิก หรือทัวโรชีโนดีออกซีโชลิก3. The process of claim 1 that members of the deoxysolate family are: chenodeoxysolic acid, hydrodeoxysolic acid, urodeoxysolic acid, glycodeoxysolic acid, tuarodeoxysolic acid, tuaroyusodeoxysolic acid, or tuarochenodeoxysolic acid.
4. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่สมาชิกของตระกูลดีออกซีโชเลตคือ กรดดีออกซีโชลิกที่ความเข้มข้นประมาณ 10 mM4. The process of claim 1 in which a member of the deoxysolate family is deoxysolic acid at a concentration of approximately 10 mM.
5. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่อนุพันธุ์คาลิชีอะไมซินคือประมาณ 3 ถึง ประมาณ 9% โดยน้ำหนักของแอนติบอดี้ IgG15. The process of claim 1 that the caliceamycin derivative is approximately 3 to 9% by weight of IgG1 antibody.
6. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 5 ที่อนุพันธุ์คาลิชีอะไมซินคือประมาณ 7% โดย น้ำหนักของแอนติบอดี้ IgG16. The process of claim 5 at caliceamycin derivative is approximately 7% by weight of IgG1 antibody.
7. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่แอนติบอดี้ IgG1 คือ แอนติบอดี้ต้าน Lewis Y7. The process of claim 1 that the IgG1 antibody is an anti-Lewis Y antibody.
8. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 7 ที่แอนติบอดี้ต้าน Lewis Y คือ G193 หรือ Hu3S1938. The process of claim 7 that the anti-Lewis Y antibody is G193 or Hu3S193.
9. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่อนุพันธุ์คาลิชีอะไมซินคือ อนุพันธุ์ N- เอซิล ของ คาลิชีอะไมซินหรือสิ่งที่คล้ายไดซัลไฟด์ของคาลิชีอะไมซิน9. The process of claim 1 that the caliceamycin derivative is the N-acyl derivative of caliceamycin or a similar disulfide of caliceamycin.
10. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 9 ที่อนุพันธุ์คาลิชีอะไมซินคือ N- เอซิลแกมม่า คาลิชีอะไมซินไดเมทธิลไฮดราไซด์ (N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน DMH)10. The process of claim 9 that the caliceamycin derivative is N-acylgamma caliceamycin dimethyl hydrazide (N-acetyl caliceamycin DMH).
11. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่สารเชื่อมที่สามารถไฮโดรไลซ์ได้คือ กรด 4-(4- อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (AcBut)11. The process of claim 1 in which the hydrolyzable binder is 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut).
12. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่ pH คือประมาณ 8.212. The process of claim 1 occurs at a pH of approximately 8.2.
13. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ที่กระบวนการประกอบเพิ่มเติมด้วยการทำให้ บริสุทธิ์ของคอนจูเกตคาลิชีอะไมซิน13. The process of claim 1 involves the purification of conjugated caliceamycin.
14. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 13 ที่การทำให้บริสุทธิ์ประกอบด้วยการแยกแบบ โครมาโตกราฟิกและอัลตราฟิลเตรชั่น/ไดเอฟิลเตรชั่น14. The process of claim 13 in which purification involves chromatographic separation and ultrafiltration/diefiltration.
15. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 14 ที่การแยกแบบโครมาโตกราฟิกคือ โครมาโตกราฟีชนิดคัดขนาด (SEC) หรือโครมาโตกราฟีของการทำปฏิกิริยาระหว่างกันที่ไม่ชอบน้ำ (HIC)15. The process of claim 14 in chromatographic separation is either selective chromatography (SEC) or hydrophobic interconnection chromatography (HIC).
16. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 13 ที่หลังจากขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์, การบรรทุก เฉลี่ยของคอนจูเกตคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของคาลิชีอะไมซินต่อโมลของแอนติบอดี้ IgG116. The process of claim 13, after the purification step, the average loading of the conjugate is from approximately 5 to approximately 7 moles of calicemycin per mole of IgG1 antibody.
17. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 13 ที่หลังจากขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์ ส่วนที่ถูก คอลจูเกตต่ำ (LCF) ของคอนจูเกตน้อยกว่า 10%17. The process of claim 13, after the purification step, the low conjugate fraction (LCF) of the conjugate is less than 10%.
18. คอนจูเกตคาลิชีอะไมซินถูกเตรียมโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิ 118. Conjugated calyceamycin was prepared by the process of claim 1.
19. คอนจูเกตคาลิชีอะไมซินถูกเตรียมโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิ 1319. Conjugated caliciamycin was prepared by the process of claim 13.
20. คอนจูเกตคาลิชีอะไมซินที่เตรียมโดยกระบวนการของข้อถือสิทธิ 13 ที่อนุพันธุ์ คาลิชีอะไมซินคือ N-อะซีทิลแกมม่าคาลิชีอะไมซินไดเมทธิลไฮดราไซด์ (N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน (DMH), สารเชื่อมที่สามารถไฮโดรไลซ์ได้คือ กรด 4-(4-อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (AcBut ) สมาชิก ของตระกูลดีออกซีโชเลตคือ กรดดีออกซีโชลิกที่ความเข้มข้นประมาณ 10 m M pH คือประมาณ 8.2 และหลังจากขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์ การบรรทุกเฉลี่ยของคอนจูเกตคาลิชีอะไมซินคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของคาลิชีอะไมซินต่อโมลของแอนติบอดี้ IgG1 และส่วนที่ถูกคอนจูเกตต่ำ (LCF) ของคอนจูเกตน้อยกว่าประมาณ 10%20. Conjugated caliceamycin was prepared by the process of claim 13, where the caliceamycin derivative is N-acetylgamma-caliceamycin dimethylhydrazide (N-acetylcaliceamycin (DMH)), the hydrolyzable coupling agent is 4-(4-acetylphenoxybutanoic acid (AcBut)), a member of the deoxysolic acid family, at a concentration of approximately 10 mM, pH is approximately 8.2, and after the purification step, the average loading of conjugated caliceamycin was from approximately 5 to approximately 7 mol of caliceamycin per mol of IgG1 antibody, and the low conjugated fraction (LCF) of the conjugated caliceamycin was less than approximately 10%.
21. สารผสมที่ประกอบด้วยคอนจูเกตของคาลิชีอะไมซิน --อนุพันธุ์ของสารเชื่อมที่ สามารถไฮโดรไลซ์ได้ที่ถูกแนบติดโดยโควาเลนต์กับแอนติบอดี้ต้าน Lewis Y21. A mixture containing a conjugate of caliceamycin-a hydrolyzable linker derivative covalently attached to an anti-Lewis Y antibody.
22. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่อนุพันธุ์คาลิชีอะไมซินคือ อนุพันธ์ N-อะซีทิลของ คาลิชีอะไมซิน หรือสิ่งที่คล้ายคลึงไดซัลไฟด์ของคาลิชีอะไมซิน22. The mixture of claim 21 in which the caliceamycin derivative is the N-acetyl derivative of caliceamycin or a similar disulfide of caliceamycin.
23. สารผสมของข้อถือสิทธิ 22 ที่อนุพันธุ์คาลิชีอะไมซินคือ N-อะซีทิลแกมม่า คาลิชีอะไมซินไดเมทิลไฮดราไซด์ (N-อะซีทิลคาลีชีอะไมซิน DMH)23. The compound of claim 22 that the caliceamycin derivative is N-acetylgamma caliceamycin dimethylhydrazide (N-acetyl caliceamycin DMH).
24. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่สารเชื่อมที่สามารถไฮโดรไลซ์ได้คือ กรด 4-(4- อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (AcBut)24. The mixture of claim 21 in which the hydrolyzable binding agent is 4-(4-acetylphenoxybutanoic acid (AcBut)).
25. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่แอนติบอดี้ต้าน Lewis Y คือ G193 หรือ Hu3S19325. A mixture of claims 21 in which the anti-Lewis Y antibody is G193 or Hu3S193.
26. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่การบรรทุกเฉลี่ยคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของคาลิชีอะไมซินต่อโมลของแอนติบอดี้ต้าน Lewis Y26. A mixture of claims 21 at an average loading of approximately 5 to approximately 7 moles of caliceamycin per mole of Lewis Y antibody.
27. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่คอนจูเกตมี KD ประมาณ 1x10-7 M ถึงประมาณ 4x10-7 M27. A conjugated mixture of claim 21 has a KD of approximately 1x10-7 M to approximately 4x10-7 M.
28. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่คอนจูเกตมี KD ประมาณ 3.4x10-7 M28. The conjugate mixture of claim 21 has a KD of approximately 3.4 x 10⁻⁷ M.
29. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่คอนจูเกตเชื่อมแอนติเจน Lewis Y และไม่เชื่อม แอนติเจน Lewis X และหมู่เลือด H-229. A mixture of claim 21 conjugated with Lewis Y antigen and unconjugated with Lewis X antigen and H-2 blood group.
30. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์30. The conjugated mixture of claim 21 exhibits cytotoxic activity.
31. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์ต้านเนื้องอก31. The conjugated mixture of claim 21 exhibits antitumor activity.
32. สารผสมของข้อถือสิทธิ 21 ที่คอนจูเกตอยู่ในปริมาณที่เป็นผลเชิงบำบัด32. A mixture of claim 21 that is conjugated in a therapeutic concentration.
33. สารผสมที่ประกอบด้วยคอนจูเกตของ N-อะซีทิลแกมม่าคาลิชีอะไมซินไดเมทธิล ไฮดราไซด์ -- กรด 4-(4-อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน DMH--AcBut) ถูก เชื่อมโดยโควาเลนต์กับ G193 ที่การบรรทุกเฉลี่ยคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของ N-อะซีทิล คาลิชีอะไมซิน DMH ต่อโมลของ G193 และส่วนที่ถูกคอนจูเกตต่ำ (LCF) ของคอนจูเกตน้อยกว่า ประมาณ 10%33. A mixture containing a conjugate of N-acetyl gamma-caliceamycin dimethyl hydrazide -- 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid (N-acetylcaliceamycin DMH--AcBut) was covalently crosslinked with G193 at an average loading of approximately 5 to approximately 7 moles of N-acetylcaliceamycin DMH per mole of G193, and the low conjugated fraction (LCF) of the conjugate was less than approximately 10%.
34. กระบวนการสำหรับสงวนรักษาฤทธิ์ทางชีววิทยาของสารผสมของข้อถือสิทธิ 21 หรือ 33 ที่ประกอบด้วย การสัมผัสสารผสมกับสารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง, สารลดแรงตึงผิว, สารการ บัฟเฟอร์ และอิเล็กโตรไลต์ในสารละลาย และ การไลโอฟิไลซิ่งสารละลาย34. A process for preserving the biological activity of the mixture of claims 21 or 33, consisting of contact of the mixture with an antifreeze, surfactant, buffering agent, and electrolyte in solution, and lyophilization of the solution.
35. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่คอนจูเกตอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.5 มก./มล. ถึงประมาณ 2 มก./มล.35. The process of claim 34, where the conjugate is present at concentrations of approximately 0.5 mg/ml to approximately 2 mg/ml.
36. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 35 ที่คอนจูเกตอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล.36. The process of claim 35 at the conjugate is at a concentration of approximately 1 mg/ml.
37. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็งอยู่ที่ความเข้มข้น ประมาณ 1.5% ถึงประมาณ 6% โดยน้ำหนัก37. The process of claim 34 involves the antifreeze being at a concentration of approximately 1.5% to approximately 6% by weight.
38. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง คือ ซูการ์- อัลกอฮอล์หรือคาร์โบไฮเดรต38. The process of claim 34 states that the antifreeze is a sugar-alcohol or carbohydrate.
39. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 38 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง คือ ทรี ฮาลอส, แมนนิทอล หรือซอร์บิทอล39. The process of claim 38 where the antifreeze is trehalose, mannitol or sorbitol.
40. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 38 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง คือ ซูการ์ที่ ความเข้มข้นประมาณ 5%40. The process of claim 38 involves an antifreeze agent, sugar, at a concentration of approximately 5%.
41. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่สารลดแรงตึงผิวอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.005% ถึงประมาณ 0.05%41. The process of claim 34 involves a surfactant concentration of approximately 0.005% to approximately 0.05%.
42. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 41 ที่สารลดแรงตึงผิวคือ Polysorbate 80 ที่ ความเข้มข้น 0.01% โดยน้ำหนัก หรือ Tween 80 ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.01%42. The process of claim 41 involves using a surfactant of Polysorbate 80 at a concentration of 0.01% by weight or Tween 80 at a concentration of approximately 0.01%.
43. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่สารการบัฟเฟอร์ คือ ความเข้มข้นประมาณ 5 mM ถึงประมาณ 50 mM43. The process of claim 34 involves a buffering agent with a concentration of approximately 5 mM to approximately 50 mM.
44. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 43 ที่สารการบัฟเฟอร์คือ Tris ที่ความเข้มข้น ประมาณ 20 mM44. The process of claim 43 involves the buffering agent being Tris at a concentration of approximately 20 mM.
45. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่อิเล็กโตรไลต์คือ ความเข้มข้นประมาณ 5 mM ถึงประมาณ 100 mM45. The process of claim 34 at the electrolyte concentration is approximately 5 mM to approximately 100 mM.
46. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 45 ที่อิเล็กโตรไลต์คือ เกลือโซเดียม หรือ โปแตสเซียม46. The process of claim 45 where the electrolyte is sodium or potassium salt.
47. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 45 ที่อิเล็กโตรไลต์คือ NaCl ที่ความเข้มข้นประมาณ 10 mM47. The process of claim 45 uses NaCl at a concentration of approximately 10 mM as the electrolyte.
48. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่ก่อนการไลโอฟิไลเซชั่น pH คือประมาณ 7.8 ถึงประมาณ 8.248. In the process of claim 34, prior to lyophilization, the pH is approximately 7.8 to approximately 8.2.
49. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 48 ที่ก่อนการไลโอฟิไลเซชั่น PH คือประมาณ 8.049. In the process of claim 48, prior to lyophilization, the pH is approximately 8.0.
50. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่การไลโอฟิไลเซชั่นประกอบด้วย การแช่แข็งสารละสายที่อุณหภูมิประมาณ -35 ํ ถึงประมาณ -50 ํC การทำให้แห้งโดยเริ่มต้นของสารละลายที่ถูกแช่แข็งที่ความดันการทำให้แห้งเบื้องต้น ประมาณ 20 ถึงประมาณ 80 ไมครอนที่อุณหภูมิช่วงชีวิตประมาณ -10 ํ ถึง ประมาณ -40 ํC เป็นเวลา 24 ถึง 48 ชั่วโมง และ การทำให้แห้งลำดับที่สองของผลิตภัณฑ์ที่ถูกทำให้แห้งแบบแช่แข็งที่ความดันการทำให้ แห้งลำดับที่สองประมาณ 20 ถึงประมาณ 80 ไมครอน ที่อุณหภูมิช่วงชีวิต ประมาณ +10 ํ ถึงประมาณ +30 ํC เป็นเวลา 15 ถึง 30 ชั่วโมง50. The process of claim 34 in which lyophilization consists of freezing the solution at temperatures of approximately -35° to -50°C; initial drying of the freeze-dried solution at an initial drying pressure of approximately 20 to 80 microns at a lifetime temperature of approximately -10° to -40°C for 24 to 48 hours; and secondary drying of the freeze-dried product at a secondary drying pressure of approximately 20 to 80 microns at a lifetime temperature of approximately +10° to +30°C for 15 to 30 hours.
51. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 50 ที่การแช่แข็งถูกทำให้บรรลุผลสำเร็จที่ประมาณ -45 ํC การทำให้แห้งชนิดแช่แข็งเริ่มต้นอยู่ที่ความดันการทำให้แห้งเบื้องต้นประมาณ 60 ไมครอน และอุณหภูมิช่วงชีวิตประมาณ -30 ํC เป็นเวลา 60 ชั่วโมง และขั้นตอนการทำให้แห้งลำดับที่สองอยู่ที่ ความดันการทำให้แห้งประมาณ 60 ไมครอน และอุณหภูมิช่วงชีวิตประมาณ +25 ํ C เป็นเวลา 24 ชั่วโมง51. The process of claim 50 in which freeze-drying is achieved at approximately -45°C. Freeze-drying is initiated at an initial drying pressure of approximately 60 microns and a lifetime temperature of approximately -30°C for 60 hours, and a secondary drying step is performed at a drying pressure of approximately 60 microns and a lifetime temperature of approximately +25°C for 24 hours.
52. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่กระบวนการประกอบเพิ่มเติมด้วยการเติม สารเพิ่มมวลก่อนการไลโอฟิไลเซชั่น52. The process of claim 34 involves the addition of bulk enhancers prior to lyophilization.
53. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 52 ที่สารเพิ่มมวลอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.5 ถึง ประมาณ 1.5% โดยน้ำหนัก53. The process of claim 52 involves a mass-adding agent at a concentration of approximately 0.5 to 1.5% by weight.
54. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 52 ที่สารเพิ่มมวลคือ เด็กซ์ทราน 40 ที่ความเข้มข้น ประมาณ 0.9% โดยน้ำหนัก หรือแป้งไฮดรอกซีเอทธิล 40 ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.9% โดยน้ำหนัก54. The process of claim 52 involves the use of dextran 40 at a concentration of approximately 0.9% by weight or hydroxyethyl starch 40 at a concentration of approximately 0.9% by weight.
55. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์ที่เป็นพิษต่อเซลล์55. The process of claim 34 in which the conjugate exhibits cytotoxic activity.
56. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์ต้านเนื้องอก56. The process of claim 34 in which the conjugate exhibits antitumor activity.
57. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์มีอยู่ในปริมาณที่เป็นผล เชิงบำบัด57. The process of claim 34 in which the conjugate has an active substance present in a therapeutic quantity.
58. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 34 ที่คอนจูเกตคือ N-อะซีทิลแกมม่าคาลิชีอะไมซิน ไดเมทธิลไฮดราไซด์ -- กรด 4-(4-อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน DMH-- AcBut) ถูกเชื่อมโดยโควาเลนต์กับ G193 ที่การบรรทุกเฉลี่ยคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของ N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน DMH ต่อโมลของ G193 และส่วนที่ถูกคอนจูเกตต่ำ (LCF) ของคอนจูเกต น้อยกว่าประมาณ 10%58. The process of claim 34 in which the conjugated N-acetyl gamma-calice-amycin dimethyl hydrazide -- 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid (N-acetyl calice-amycin DMH-- AcBut) is covalently crosslinked with G193 at an average loading of approximately 5 to approximately 7 moles of N-acetyl calice-amycin DMH per mole of G193, and the low conjugated fraction (LCF) of the conjugate is less than approximately 10%.
59. สูตรประกอบด้วยคอนจูเกตของคาลิชีอะไมซิน---แอนติบอดี้ต้าน Lewis Y, สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง, สารลดแรงตึงผิว, สารการบัฟเฟอร์ และอิเล็กโตรไลต์นสารละลาย และ59. The formula consists of a conjugate of caliceamycin, an anti-Lewis Y antibody, an antifreeze, a surfactant, a buffering agent, and an electrolyte solution.
60. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.5 มก./มล. ถึง ประมาณ 2 มก./มล.60. The conjugated formulation of claim 59 is present at concentrations of approximately 0.5 mg/ml to approximately 2 mg/ml.
61. สูตรของข้อถือสิทธิ 60 ที่คอนจูเกตอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล.61. The formula for claim 60, at its conjugate concentration, is approximately 1 mg/ml.
62. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็งอยู่ที่ความเข้มข้น ประมาณ 1.5% ถึงประมาณ 6%โดยน้ำหนัก62. The formula of claim 59 states that the antifreeze is at a concentration of approximately 1.5% to approximately 6% by weight.
63. สูตรของข้อถือสิทธิ 62 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง คือซูการ์อัลกอฮอล์หรือ คาร์โบไฮเดรต63. The formula of claim 62 states that the antifreeze is sugar, alcohol, or carbohydrate.
64. สูตรของข้อถือสิทธิ 63 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง คือทรีฮาลอส, แมนนิทอล หรือซอร์บิทอล64. The formula of claim 63 states that the antifreeze is trehalose, mannitol, or sorbitol.
65. สูตรของข้อถือสิทธิ 63 ที่สารป้องกันการเย็นเป็นน้ำแข็ง คือซูโครสอัลกอออล์ที่ ความเข้มข้นประมาณ 5%65. The formula for claim 63 states that the antifreeze is a sucrose alcohol at a concentration of approximately 5%.
66. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่สารลดแรงตึงผิวอยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.005% ถึง ประมาณ 0.05%66. The formula of claim 59 states that the surfactant concentration is approximately 0.005% to approximately 0.05%.
67. สูตรของข้อถือสิทธิ 66 ที่สารลดแรงตึงผิวคือ Tween 80 ที่ความเข้มข้นประมาณ 0.01%โดยน้ำหนัก67. The formula for claim 66 states that the surfactant is Tween 80 at a concentration of approximately 0.01% by weight.
68. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่สารการบัฟเฟอร์ อยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 5 mM ถึง ประมาณ 50 mM68. The formula for claim 59 states that the buffering agent is at a concentration of approximately 5 mM to approximately 50 mM.
69. สูตรของข้อถือสิทธิ 69 ที่สารการบัฟเฟอร์คือ Tris ที่ความเข้มข้นประมาณ 20 mM69. The formula for claim 69 states that the buffering agent is Tris at a concentration of approximately 20 mM.
70. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่อิเล็กโตรไลต์อยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 5 mM ถึง ประมาณ 100 mM70. The formula for claim 59, with the electrolyte at a concentration of approximately 5 mM to approximately 100 mM.
71. สูตรของข้อถือสิทธิ 70 ที่อิเล็กโตรไลต์คือ เกลือโซเดียมหรือโปแตสเซียม71. The formula for claim 70 is that the electrolyte is sodium or potassium salt.
72. สูตรของข้อถือสิทธิ 71 ที่อิเล็กโตรไลต์คือ NaCI ที่ความเข้มข้นประมาณ 10 mM72. The formula for claim 71 uses NaCl at a concentration of approximately 10 mM as the electrolyte.
73. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่ pH คือประมาณ 7.8 ถึงประมาณ 8.273. The formula for claim 59 states that the pH is approximately 7.8 to approximately 8.2.
74. สูตรของข้อถือสิทธิ 73 ที่ pH คือประมาณ 8.074. The formula for claim 73 states that the pH is approximately 8.0.
75. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คาลิชีอะไมซินคือ อนุพันธ์ N- เอซิลของ คาลิชีอะไมซินหรือสิ่งที่คล้ายคลึงกับไดซัลไฟด์ของคาลิชีอะไมซิน75. The formula of claim 59 that caliceamycin is an N-acyl derivative of caliceamycin or a similar disulfide of caliceamycin.
76. สูตรของข้อถือสิทธิ 75 ที่คาลิชีอะไมซินคือ N-อะซีทิลแกมม่าคาลิชีอะไมซิน- ไดเมทธิลไฮดราไซด์ (N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน DMH)76. The formula for claim 75 on caliceamycin is N-acetyl gamma caliceamycin-dimethyl hydrazide (N-acetyl caliceamycin DMH).
77. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่สารเชื่อมที่สามารถไฮโดรไลซ์ได้คือ กรด 4-(4- อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (AcBut)77. The formula of claim 59 states that the hydrolyzable bonding agent is 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut).
78. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่แอนติบอดี้ต้าน Lewis Y คือ G193 หรือ Hu3S19378. The formula for claim 59 is that the anti-Lewis Y antibody is G193 or Hu3S193.
79. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่การบรรทุกเฉลี่ยคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของคาลิชีอะไมซินต่อโมลของแอนติบอดี้ต้าน Lewis Y79. The formula for claim 59, where the average loading is from approximately 5 to approximately 7 moles of caliceamycin per mole of anti-Lewis Y antibody.
80. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตมี KD ประมาณ 1x10-7M ถึงประมาณ 4x10-7M80. The formula for claim 59, where the conjugate has a KD of approximately 1x10-7M to approximately 4x10-7M.
81. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตมี KD ประมาณ 3.4x10-7 M81. The formula for claim 59, where the conjugate has a KD of approximately 3.4 x 10⁻⁷ M.
82. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตเชื่อมแอนติเจน Lewis Y และไม่เชื่อม แอนติเจน Lewis X และหมู่เลือด H-282. The formula for claim 59 that is conjugated with Lewis Y antigen and unconjugated with Lewis X antigen and H-2 blood group.
83. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์83. The formula of claim 59 in the conjugate exhibits cytotoxic activity.
84. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตมีฤทธิ์ต้านเนื้องอก84. The formula of claim 59 in which the conjugate has antitumor activity.
85. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตมีอยู่ในปริมาณที่เป็นผลเชิงบำบัด85. The formula of claim 59 in which the conjugate is present in a therapeutic quantity.
86. สูตรของข้อถือสิทธิ 59 ที่คอนจูเกตคือ N-อะซีทิลแกมม่าคาลิชีอะไมซินไดเมทธิล ไฮดราไซด์ -- กรด 4-(4-อะซีทิลฟีนอกซี)บิวทาโนอิก (N-อะซีทิลคาลิชีอะไมซิน DMH--AcBut) ที่ถูก เชื่อมโดยโควาเลนต์กับ G193 ที่การบรรทุกเฉลี่ยคือจากประมาณ 5 ถึงประมาณ 7 โมลของ N-อะซีทิล คาลิชีอะไมซิน DMH ต่อโมลของ G193 และส่วนที่ถูกคอนจูเกตต่ำ (LCF) ของคอนจูเกตน้อยกว่า ประมาณ 10%86. The conjugated formula of claim 59 is N-acetyl gamma-caliceamycin dimethyl hydrazide -- 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid (N-acetylcaliceamycin DMH--AcBut) covalently crosslinked with G193 at an average loading of approximately 5 to approximately 7 moles of N-acetyl caliceamycin DMH per mole of G193, and the low conjugated fraction (LCF) of the conjugate is less than approximately 10%.
87. สูตรของข้อถือสิทธิ 86 ที่คอนจูเกตอยู่ที่ความเข้มข้น 1 มก./มล., สารป้องกัน การเย็นเป็นน้ำแข็ง คือซูโครสที่ความเข้มข้นประมาณ 5%, สารลดแรงตึงผิวคือ Tween 80 ที่ ความเข้มข้นประมาณ 0.01% โดยน้ำหนัก, สารการบัฟเฟอร์คือ Tris ที่ความเข้มข้นประมาณ 20 mM และอิเล็กโตรไลต์คือ NaCl ที่ความเข้มข้นประมาณ 10 mM ที่ pH ประมาณ 8.087. The formula of claim 86 is conjugated at a concentration of 1 mg/ml, the antifreeze is sucrose at approximately 5% concentration, the surfactant is Tween 80 at approximately 0.01% by weight concentration, the buffering agent is Tris at approximately 20 mM concentration, and the electrolyte is NaCl at approximately 10 mM concentration at a pH of approximately 8.0.
88. การใช้สารผสมในปริมาณที่เป็นผลเชิงบำบัดของข้อถือสิทธิ 21, 25 หรือ 32 ข้อใด ข้อหนึ่ง สำหรับการรักษามะเร็ง88. The use of a combination of substances in a therapeutic dose as per any of Rights 21, 25, or 32 for the treatment of cancer.
89. การใช้ของข้อถือสิทธิ 88 ที่มะเร็งเป็นบวกสำหรับแอนติเจน Lewis Y89. Use of claim 88 that cancer is positive for Lewis Y antigen.
90. การใช้ของข้อถือสิทธิ 89 ที่มะเร็ง คือ คาร์ซิโนมา90. The use of claim 89 on cancer is carcinoma.
91. การใช้ของข้อถือสิทธิ 88 ที่สารผสมถูกใช้ให้เป็นการบำบัดเดี่ยวของสายที่สอง91. The use of claim 88 in which the mixture is used as a single treatment of the second line.
92. การใช้ของข้อถือสิทธิ 88 ที่สารผสมถูกใช้ให้เป็นการบำบัดของการรวมกันสายแรก92. The use of claim 88 in which the mixture is used as a first-line combination therapy.
93. การใช้ของข้อถือสิทธิ 88 ที่มะเร็ง คือ มะเร็งปอดชนิดเซลล์ขนาดไม่เล็ก (NSCLC) หรือมะเร็งทรวงอก93. The use of claim 88 on cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) or breast cancer.
94. การใช้ของข้อถือสิทธิ 88 ที่มะเร็ง คือ มะเร็งต่อมลูกหมาก หรือมะเร็งสำไส้94. The use of claim 88 in cancer is prostate cancer or colon cancer.
95. การใช้ของข้อถือสิทธิ 88 ที่สารผสมถูกใช้ในการรวมกันกับสารที่ออกฤทธิ์ทาง ชีววิทยา95. The use of claim 88 where the mixture is used in combination with a biologically active substance.
96. การใช้ของข้อถือสิทธิ 95 ที่สารที่ออกฤทธิ์ทางชีววิทยา คือ สารต้านมะเร็ง96. Use of claim 95 where the biologically active substance is an anticancer agent.
97. การใช้สารผสมของข้อถือสิทธิ 21, 25 หรือ 32 ข้อใดข้อหนึ่ง สำหรับรักษามะเร็ง ปอดชนิดเซลล์ขนาดไม่เล็ก (NSCLC)97. The use of a combination of any one of the claims 21, 25, or 32 for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC).
98. การใช้สารผสมของข้อถือสิทธิ 21, 25 หรือ 32 ข้อใดข้อหนึ่ง สำหรับรักษามะเร็ง ทรวงอก98. The use of any combination of Rights 21, 25, or 32 for the treatment of breast cancer.
99. การใช้สารผสมในปริมาณที่เป็นผลเชิงบำบัดของข้อถือสิทธิ 21, 25 หรือ 32 ข้อใด ข้อหนึ่ง สำหรับรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางการงอกขยายของเนื้อเยื่อ99. The use of a mixture of substances in a therapeutic dose as per any of the claims 21, 25, or 32 for the treatment of patients with tissue regeneration disorders.
100. ชุดอุปกรณ์ที่ประกอบด้วย (i) ภาชนะซึ่งบรรจุสูตรของข้อถือสิทธิ 59, 85 หรือ 86 ข้อใดข้อหนึ่ง และ (ii) คำสั่งสำหรับการประกอบซ้ำสูตรด้วยสารเจือจางกับสารเข้มข้นของคอนจู เกตในสูตร ที่ถูกประกอบซ้ำอยู่ในช่วงจากประมาณ 0.5 มก./มล . ถึงประมาณ 5 มก./มล.100. An apparatus consisting of (i) a container holding the formulation of one of the claims 59, 85 or 86, and (ii) instructions for recombining the formulation with dilutions and concentrations of the recombined conjugate in the range from approximately 0.5 mg/ml to approximately 5 mg/ml.