Claims (35)
1. รูปแบบที่เป็นผลึกของสารประกอบ (IId) ที่มีสูตร: (สูตรเคมี) (IId) อีแนนชิโอเมอร์ของมัน, เกลือ, หรือ โซลเวทของมันที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชวิทยา1. The crystalline form of the compound (IId) with the formula: (chemical formula) (IId); its enanchiomer, salt, or solvate that is pharmacologically recognized.
2. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบเป็นส่วนใหญ่ไปด้วยรูปแบบที่ เป็นผลึกเดี่ยว2. The crystalline form according to claim 1, which consists primarily of single crystals.
3. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งรูปแบบที่เป็นผลึกดังกล่าวอยู่ในรูปแบบ ที่ถือได้ว่าบริสุทธิ์3. The crystalline form according to claim 1, which is considered to be in a pure form.
4. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งประกอบรวมด้วยรูปแบบ N-44. A crystalline form according to claim 1, incorporating the N-4 form.
5. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ซึ่งประกอบเป็นส่วนใหญ่ไปด้วยรูปแบบ N- 45. The crystalline form according to claim 4, which is predominantly composed of the N-4 form.
6. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 4, ซึ่งรูปแบบ N-4 อยู่ในรูปแบบที่ถือได้ว่า บริสุทธิ์6. The crystalline form according to claim 4, in which the N-4 form is considered to be pure.
7. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 1 บอกลักษณะเฉพาะโดยยูนิตเซลล์พารามิเตอร์ ที่ถือได้ว่าเท่ากับดังต่อไปนี้: เซลล์ไดเมนชัน: a = 10.02 ํA b = 14.67 ํA c = 16.78 ํA อัลฟา = 90.0 ํ เบตา = 90.0 ํ แกมมา = 90.0 ํ สเปซกรุ๊ป P212121 โมเลกุล/ยูนิตเซลล์ 4 ซึ่งผลึกดังกล่าวอยู่ที่อุณหภูมิประมาณ +25 ํซ.7. The crystalline form according to claim 1 is characterized by unit cell parameters deemed to be equal to the following: cell dimensions: a = 10.02 °A, b = 14.67 °A, c = 16.78 °A, alpha = 90.0 °, beta = 90.0 °, gamma = 90.0 °, space group P212121, molecules/unit cell 4, and the crystal is located at approximately +25 °C.
8. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 1 บอกลักษณะเฉพาะโดยพาวเดอร์ x-เรย์ ดิฟแฟรกชันแพทเทอร์นซึ่งประกอบรวมด้วยสามหรือมากกว่าสามของค่า 2เธตา (CuKอัลฟาแลบ์ดา = 1.5418 ํA) ที่เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบรวมด้วย 10.3, 13.1, 21.0, 22.0, 22.8, และ 29.3, ที่อุณหภูมิประมาณ 25 ํซ.8. The crystalline form according to claim 1 is characterized by a powder x-ray diffraction pattern comprising three or more 2theta values (CuK alpha-labda = 1.5418 °A) selected from groups comprising 10.3, 13.1, 21.0, 22.0, 22.8, and 29.3, at approximately 25 °C.
9. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 8 บอกลักษณะเฉพาะเพิ่มเติมโดยพาวเดอร์ x-เรย์ดิฟแฟรกชันแพทเทอร์นซึ่งประกอบรวมด้วยสี่หรือมากกว่าสี่ค่า 2เธตา (CuKอัลฟาแลบ์ดา = 1.5418 ํA) ที่เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบรวมด้วย 10.3, 13.1, 21.0, 22.0, 22.8, และ 29.3, ที่อุณหภูมิประมาณ 22 ํซ.9. The crystalline form according to claim 8 is further characterized by a powder x-ray diffraction pattern comprising four or more 2theta values (CuK alpha-labda = 1.5418 °A) selected from groups comprising 10.3, 13.1, 21.0, 22.0, 22.8, and 29.3, at approximately 22 °C.
10. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 1 บอกลักษณะเฉพาะโดย: แฟรกชันนัล อะตอมิคโคออร์ดิเนทที่ให้รายการไว้เกือบหมดในตาราง 210. The crystalline form according to claim 1 is characterized by: fractional atomic coordinates listed almost entirely in Table 2.
11. รูปแบบที่เป็นผลึกมอนอไฮเดรทของสารประกอบของสูตร (สูตรเคมี)11. The crystalline monohydrate form of a compound with the following formula (chemical formula).
12. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 11 ซึ่งประกอบรวมด้วยรูปแบบ H-112. A crystalline form according to claim 11, incorporating the H-1 form.
13. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 12 ประกอบเป็นส่วนใหญ่ไปด้วยรุปแบบ H-1 ดังกล่าวนั้น13. The crystalline form according to claim 12 consists predominantly of the H-1 form as mentioned above.
14. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 12, ซึ่งรูปแบบ H-1 ดังกล่าวอยู่ในรูปแบบ H-1 ที่ถือได้ว่าบริสุทธิ์14. A crystalline form according to claim 12, in which the H-1 form is considered pure.
15. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 11 บอกลักษณะเฉพาะโดยยูนิตเซลล์พารา มิเตอร์ที่ถือได้ว่าเท่ากับดังต่อไปนี้: เซลล์ไดเมนชัน: a = 8.017 ํA b = 9.574 ํA c = 16.94 ํA อัลฟา = 79.11 ํ เบตา = 84.20 ํ แกมมา = 83.48 ํ สเปซกรุ๊ป P1 โมเลกุล/ยูนิตเซลล์ 2 ซึ่งผลึกดังกล่าวอยู่ที่อุณหภูมิประมาณ +25 ํซ.15. The crystalline form according to claim 11 is characterized by unit cell parameters deemed to be equal to the following: cell dimensions: a = 8.017 °A, b = 9.574 °A, c = 16.94 °A, alpha = 79.11 °, beta = 84.20 °, gamma = 83.48 °, space group P1 molecule/unit cell 2, with the crystal located at approximately +25 °C.
16. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 11 บอกลักษณะเฉพาะโดยพาวเดอร์ X- เรย์ ดิฟแฟรกชันแพทเทอร์นซึ่งประกอบรวมด้วยสามหรือมากกว่าค่าสามของค่า 2เธตา ของ (CuKอัลฟาแลมบ์ดา = 1.5418 ํA) ที่เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบรวมด้วย 5.34, 9.45, 11.1, 12.8, 15.5, 23.5, และ 25.0,ที่อุณหภูมิ ประมาณ 25 ํซ.16. The crystalline form according to claim 11 is characterized by a powder X-ray diffraction pattern consisting of three or more triple 2theta values of (CuK alpha-lambda = 1.5418 °A) selected from groups consisting of 5.34, 9.45, 11.1, 12.8, 15.5, 23.5, and 25.0, at approximately 25 °C.
17. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 16 บอกลักษณะเฉพาะโดยพาวเดอร์ x-เรย์ ดิฟแฟรกชันแพทเทอร์นซึ่งประกอบรวมด้วยสามหรือมากกว่าค่าสามค่า 2เธตา (CuKอัลฟาแลมป์ดา = 1.5418 ํA) ที่เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบรวมด้วย 5.34, 9.45, 11.1, 12.8, 15.5, 23.5, และ 25.0, ที่อุณหภูมิประมาณ 22 ํซ.17. The crystalline form according to claim 16 is characterized by a powder x-ray diffraction pattern consisting of three or more 2theta (CuK alpha-lambda = 1.5418 °A) values selected from groups 5.34, 9.45, 11.1, 12.8, 15.5, 23.5, and 25.0, at approximately 22 °C.
18. รูปแบบที่เป็นผลึกตามข้อถือสิทธิข้อ 11 บอกลักษณะเฉพาะโดย: แฟรกชันนัล อะตอมิคโคออร์ดิเนทที่ให้รายการไว้เกือบหมดในตาราง 318. The crystalline form according to claim 11 is characterized by: fractional atomic coordinates listed almost entirely in Table 3.
19. สารผสมทางเภสัชวิทยาซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 11 อย่างน้อยหนึ่งสาร, และสารตัวพาหรือสารทำเจือจางที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชวิทยา19. A pharmacological mixture containing at least one of the compounds specified in claim 1 or 11, and a pharmacologically acceptable carrier or diluent.
20. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 11 สำหรับการผลิตยาสำหรับบำบัด โรคอักเสบหรือโรคพภูมิต้านทานในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม20. Use of the compounds under claim 1 or 11 for the manufacture of drugs for the treatment of inflammatory or autoimmune diseases in mammals.
21. การใช้ข้อถือสิทธิข้อ 20 ซึ่งโรคอักเสบหรือโรคภูมิต้านทานนั้นเลือกมาจากปฏิกิริยา กราฟท์ต่อโฮสท์แบบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง, การปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะแบบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมรตอยด์, ข้ออักเสบเหตุเรื้อนกวาง, โรคข้อต่อเสื่อม, ภาวะ กระดูกพรุน, โรคเบาหวาน, ภาวะการเกิดพังผืดเป็นก้อน, โรคลำไส้อักเสบ, กลุ่มอาการลำไส่ระคาย เคือง, โรค Crohn's, ลำไส้ใหญ่อักเสบจากแผลเปื่อย, โรคอัลไซเมอร์, ซ็อค, กระดูกสันหลังอักเสบเหตุ กระดูดเชื่อมต่อกัน , กระเพาะอักเสบ, เยื่อตาอักเสบ, ตับอ่อนอักเสบ, กลุ่มอาการอวัยวะบาดเจ็บหลาย แห่ง, การเกิดเนื้อตายเหตุขาดเลือดของกล้ามเนื้อหัวใจ, โรคหลอดเลือดแดงแข็ง, สโตร๊ค, การบาดเจ็บ กำซาบซ้ำ, ไตอักเสบเฉียบพลัน, หลอดหรือท่ออักเสบ, การบาดเจ็บเหตุความร้อน, หลอดลำไส้ใหญ่ อักเสบเหตุเซลล์ตาย, กลุ่มอาการที่เกี่ยวเนื่องกับกรานูโลไซท์ทรานส์ฟิวชัน, กลุ่มอาการ Sjogren, ผิว หนังอักเสบออกผื่น, ผิวหนังอักเสบเหตุภูมิแพ้กรรมพันธุ์, ผิวหนังอักเสบจากการสัมผัส, ลมพิษ, สเคลอโรเดอร์มา, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ภาวะการเกิดพังผืดในปอด, เยื่อจมูกอักสบเหตุภูมิแพ้, ภาวะพิษออกซิเจน, ภาวะมีอากาศในเนื้อเยื่อ, หลอดลมอักเสบเรื้อรัง, กลุ่มอาการทางเดินหายใจติดขัด เฉียบพลัน, โรคปอดอุดตันเรื้อรัง (COPD), ตับอักเสบ B, ตับอักเสบ C, โรคภูมิต้านทานตนเองเหตุ เนื้อเยื่ออวัยวะ, ต่อมไทรอยด์อักเสบเหตุภูมิต้านทานตนเอง, ผนังลูกตาชั้นกลางอักเสบ, ผิวหนังผื่น แดงเป็นหย่อมทั่วตัว, โรค Addison, โรคภูมิต้านทานตนเองซึ่งเกี่ยวกับหรือมีผลต่อหลายเดือน, และ โรค Grave21. Use of claim 20 where inflammatory or autoimmune disease is selective for acute or chronic graft-to-host reaction, acute or chronic organ transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, diabetes mellitus, fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, Alzheimer's disease, shock, spondylitis, gastritis, conjunctivitis, pancreatitis, multiple organ injury syndrome, myocardial infarction, atherosclerosis, stroke, recurrent injury, acute glomerulonephritis, vasculitis, heat injury, colitis. Inflammation due to cell death, granulocyte transfusion syndrome, Sjogren's syndrome, eczema, atopic dermatitis, contact dermatitis, urticaria, scleroderma, psoriasis, asthma, pulmonary fibrosis, allergic rhinitis, hypoxia, tissue emphysema, chronic bronchitis, acute obstructive pulmonary disease (COPD), hepatitis B, hepatitis C, autoimmune diseases affecting organ tissues, autoimmune thyroiditis, uveitis, generalized erythematous rash, Addison's disease, autoimmune diseases affecting or impacting the body for several months, and Graves' disease.
22. การใช้ข้อถือสิทธิข้อ 21 ซึ่งโรคอักเสบหรือโรคภูมิต้านทานนั้นเลือกมาจากการ ปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะแบบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคข้อต่อเสื่อม, โรค เบาหวาน, โรคหืด, โรคลำไส้อักเสบ, โรคนะเก็ดเงิน, และ โรคปอดอุดตันเรื้อรัง22. Using Claim 21, where inflammatory or autoimmune diseases are selected based on acute or chronic organ transplant rejection, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, diabetes, asthma, inflammatory bowel disease, psoriasis, and chronic obstructive pulmonary disease.
23. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบซับสทิทิวเทด สไปโร-ไฮแดนทออิน (I) ของ สูตร: (สูตรเคมี) (I); ซึ่งประกอบรวมด้วย: การทำให้เกิดการสัมผัสกันของสารประกอบแอลคีน (III) ของสูตร: (สูตรเคมี) (III) กับ: i) สารประกอบเมธิลีนพรีเคอร์เซอร์ และ ii) สารประกอบ N-ซับสทิทิวเทด ไกลซีนของสูตร (สูตรเคมี) (IV), เพื่อให้สารประกอบซับสทิทิวเทด สไปโร-ไฮแดนทออิน (I) ดังกล่าวหรือ เกลือ หรือโซลเวท ของมันที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชวิทยา; ซึ่ง: L และ K ที่เป็นอิสระ คือ O หรือ S; Z คือ N หรือ CR4b; Ar คือ แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทอโรแอริล, หรือ เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่; G คือ พันธะ, -O-, -S-, -NR1, C1-3แอลคิลีน, C1-3 แอลคิลีนที่ถูกแทนที่, ไบแวเลนท์แอลคอกซิ, ไธโอแอลคิล, อะมิโนแอลคิล, ซัลโฟนิล, ซัลโฟนแอมิดิล, แอซิล, หรือ แอลคอกซิคาร์บอนิล; A1 คือ พันธะ, C1-2แอลคิลีน, หรือ C2-3แอลคีนิลีน; A2 คือ พันธะ, C1-3แอลคิลีน, C1-3แอลคินิลีน, C1-4แอลคิลีน-NR16-, -C1-4แอลคิลีน-NR16C (=O)-, -C1-4แอลคิลีน-S-, C1-4แอลคิลีน-SO2-, หรือ -C1-4แอลคิลีน-O-, ซึ่งหมู่ A2 แอลคิลีน เป็นสายโซ่ กิ่งก้าน หรือเป็นเส้นตรง, และอาจจะเลือกให้แอลคิลีนถูกแทนที่; Q คือ พันธะ, -C(=O)-, -C(=O)NR16-, -C(=S)NR16-, -SO2-, -SO2NR16-, -CO2-, หรือ -NR16CO2-; R1 คือ ไฮโดรเจน, แอลคิล, หรือ แอลคิลที่ถูกแทนที่; R2 คือ ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, -OR12, -NR12R13, -C(=O)R12, -CO2R12, -C(=O)NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13-, S(O)pR13a, -NR12SO2R13a, -SO2NR12R13, ไซโคลแอลคิล, ไซโคลแอลคิลที่ถูกแทนที่, เฮเทอโรไซโคล, เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริล ที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, หรือ เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่; R4a, R4b,, และ R4c ที่เป็นอิสระ คือไฮโดรเจน, แฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอลคีนิล, แอลคีนิลที่ถูกแทนที่, ไนโทร, ไซยาโน, -SR14, -OR14, -NR14R15, -NR14C(=O)R15, -CO2R14, -C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, แอริล, แอริลที่ถูกถูกแทนที่, เฮเทโรไซโคล, เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, ไซโคลแอลคิลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, และ/หรือ เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่; R12, R13, R14, และ R15 ที่เป็นอิสระ คือไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, ไซโคล แอลคิล, ไซโคลแอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรไซโคล, และ/หรือ เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่; หรือ (ii) R12 ร่วมด้วยกันกับ R13, และ/หรือ R14 ร่วมด้วยกันกับ R15 เพื่อเกิดแป็นวงแหวนเฮเทโรแอริลหรือเฮเทโรไซโคล; R13a คือ แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่ , ไซโคลแอลคิล, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรไซโคล, หรือ เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่; R16 คือ ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอลคีนิล, แอลคีนิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรไซโคล, เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, หรือ ไซโคลแอลคิลที่ถูกแทนที่, ด้วยเงื่อนไขว่า R16 ไม่ใช่ไฮโดรเจนเมื่อ A1, Q, และ A2 แต่ละหมู่คือพันธะ; R' คือ ไฮโดนเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอลคีนิล, แอลคีนิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรไซโคล, เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, หรือ ไซโคลแอลคิลที่ถูกแทนที่; และ P คือ 1 หรือ 223. Procedure for the preparation of a substituted spiro-hydranthoin (I) compound of formula: (chemical formula) (I); which consists of: contact of an alkene compound (III) of formula: (chemical formula) (III) with: i) a methylene precursor compound and ii) an N-substituted glycine compound of formula (chemical formula) (IV), to obtain such a substituted spiro-hydranthoin (I) compound or its salt or solvate that is pharmacologically acceptable; where: the free L and K are O or S; Z is N or CR4b; Ar is an aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl; G represents the bond, -O-, -S-, -NR1, C1-3 alkylene, C1-3 substituted alkylene, bivalent alkoxy, thioalkyl, aminoalkyl, sulfonyl, sulfoneamidyl, acyl, or alkoxycarbonyl; A1 represents the bond, C1-2 alkylene, or C2-3 alkiniline; A2 represents the bond, C1-3 alkylene, C1-3 alkiniline, C1-4 alkylene-NR16-, -C1-4 alkylene-NR16C(=O)-, -C1-4 alkylene-S-, C1-4 alkylene-SO2-, or -C1-4 alkylene-O-, where the A2 alkylene group is chain, branched, or linear, and may be selectively alkylene substituted; Q represents the bond, -C(=O)-, -C(=O)NR16-, -C(=S)NR16-, -SO2-, -SO2NR16-, -CO2-, or -NR16CO2-; R1 represents hydrogen, alkyl, or substituted alkyl; R2 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, -OR12, -NR12R13, -C(=O)R12, -CO2R12, -C(=O)NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13-, S(O)pR13a, -NR12SO2R13a, -SO2NR12R13, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclo, substituted heterocyclo, aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl; The free R4a, R4b, and R4c are hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, nitro, cyano, -SR14, -OR14, -NR14R15, -NR14C(=O)R15, -CO2R14, -C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, aryl, substituted aryl, heterocyclo, substituted heterocyclo, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, and/or substituted heteroaryl; The free R12, R13, R14, and R15 are hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclo, and/or substituted heterocyclo; or (ii) R12 together with R13, and/or R14 together with R15 to form a heteroaryl or heterocyclo ring; R13a is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclo, or substituted heterocyclo; R16 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclo, substituted heterocyclo, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl, provided that R16 is not hydrogen when A1, Q, and A2 are each bonds; R' is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclo, substituted heterocyclo, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl; and P is 1 or 2.
24. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 23 ซึ่งสารประกอบเมธิลีนพรีเคอร์เซอร์ดังกล่าวคือ ฟอร์แมลดีไฮด์, เฮกซาเมธิลีนไทรแอมีน, ไดเมธิกซิเมเธน, ไทรออกเซน, พาราฟอร์แมลดีไฮด์, หรือ ของผสมของมัน24. The process under claim 23, in which the methylene precursor compounds are formaldehyde, hexamethylenetriamine, dimethiximethane, trioxane, paraformaldehyde, or a mixture thereof.
25. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 23 ซึ่งสารประกอบแอลคีน (III) ดังกล่าว, สารประกอบ เมธิลีนพรีเคอร์เซอร์ ดังกล่าวถูกทำให้สัมผัสกับสารประกอบ N-ซับสทิทิวเทด ไกลซีนของสูตร (IV) ดังกล่าวในที่ที่มีอย่างน้อยหนึ่งตัวทำละลายโพลาร์25. The procedure under claim 23 in which the aforementioned alkene compound (III), the aforementioned methylene precursor compound, is exposed to the aforementioned N-substituted glycine compound of form (IV) in the presence of at least one polar solvent.
26. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 25 ซึ่งตัวทำละลายโพลาร์ดังกล่าวนั้นคือ N-เมธิล พิร์โรลิดิโนน, ไดเมธิลแอเซแทมีด, ไดเมธิลฟอร์แมมีด, หรือ ของผสมของมัน26. The process pursuant to claim 25, in which the polar solvent is N-methyl pyrrolidinone, dimethyl acetamide, dimethyl formamide, or a mixture thereof.
27. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 23 ที่ทำขึ้นในของผสมของปฏิกิริยา ซึ่งประกอบรวมด้วย ตัวทำละลายโพลาร์อย่างน้อยหนึ่งสาร และตัวทำละลายนอน-โพลาร์อย่างน้อยหนึ่งสาร27. The procedure under claim 23 is performed in a reaction mixture containing at least one polar solvent and at least one non-polar solvent.
28. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 23 ซึ่งประกอบเพิ่มเตอมด้วยขึ้นตอน: การแยกสาร ประกอบสไปโร-ไฮแดนทออิน (I) ดังกล่าวเพื่อให้อีแนนชิโอเมอร์ที่แยกกันอย่างน้อยหนึ่งสาร28. The procedure under claim 23, which includes the following steps: Separation of the aforementioned spiro-hydranthoin (I) compound to obtain at least one separate enanchiomer.
29. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 28 ซึ่งแยกสารประกอบซับสทิทิวเทด สไปโร- ไฮแดนทออิน (I) ดังกล่าวเพื่อให้อีแนนชิโอเมอร์ที่แยกกันดังกล่าวของสูตร: (สูตรเคมี) ; หรือเกลือ หรือโซลเวทของมันที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชวิทยา29. A procedure pursuant to claim 28 which isolates the said substituted spiro-hydranthoin (I) compound to obtain the said isolated enanchiomer of the formula: (chemical formula); or its salt or solvate which is pharmacologically acceptable.
30. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 23 ซึ่ง: Z คือ CR4b; K คือ O; และ L คือ O30. The procedure under claim 23, where: Z is CR4b; K is O; and L is O.
31. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 30 ซึ่ง: G คือ พันธะ, C1-3แอลคิลีน, หรือ C1-3 แอลคิลีนที่ถูกแทนที่; Ar คือ แอริล หรือ แอริลที่ถูกแทนที่; และ R2 คือ แอลคิล หรือ แอลคิลที่ถูกแทนที่31. The procedure under claim 30, where: G is a bond, C1-3 alkylene, or C1-3 alkylene substituted; Ar is an aryl or an aryl substituted; and R2 is an alkyl or an alkyl substituted.
32. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 31 ซึ่ง A1 คือ พันธะ คือ C1-2แอลคิลีน; A2 คือ พันธะ; Q คือ พันธะ, -C(=O)-, -C(=O)NR16-, -C(=S)NR16-, -SO2-, -SO2NR16-, -CO2- หรือ -NR16CO2-; และ R16 คือ แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทอโรไซโคล, เฮเทโรไซโคลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, หรือ ไซโคลแอลคิลที่ถูกแทนที่32. A procedure pursuant to claim 31, where A1 is the bond, i.e. C1-2 alkylene; A2 is the bond; Q is the bond, -C(=O)-, -C(=O)NR16-, -C(=S)NR16-, -SO2-, -SO2NR16-, -CO2- or -NR16CO2-; and R16 is aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclo, substituted heterocyclo, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl.
33. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 32 ซึ่ง R16 คือ แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่, เฮเทโรแอริล, หรือ เฮเทโรแอริลที่ถูกแทนที่33. Procedures under claim 32, where R16 is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl.
34. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งสารประกอบซับสทิทิวเทด สไปโร-ไฮแดนทออิน (I) ดังกล่าวมีสูตร (สูตรเคมี) ; หรือ เกลือ, หรือโซลเวทของมันที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชวิทยา34. A procedure under claim 33 in which the substituted spiro-hydranthoin (I) compound has the pharmacologically recognized formula (chemical formula); or its salt, or solvate.
35. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งสารประกอบซับสทิทิวเทด สไปโร-ไฮแดนทออิน (I) ดังกล่าวมีสูตร: (สูตรเคมี) ; หรือ เกลือ, หรือโซลเวทของมันที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชวิทยา35. A procedure under claim 33 in which the substituted spiro-hydranthoin (I) compound has the formula: (chemical formula); or its salt, or its solvate that is pharmacologically recognized.