Claims (8)
1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมอนุพันธ์ N1-(1,2-ซิส-2-เฮโลจีโนไซโคลโพรพิล)-ซับสทิทิวเทด-ออกโซคิวโนลีน หรือ-ออกโซแนฟธิริดีน แอซิด ที่แทนได้โดยสูตรต่อไปนี้ (สูตรเคมีI) ซึ่ง R1 แทนหมู่อะมิโน, หมู่เมธิลอะมิโน, หมู่ไฮดรอกซิล, หมูไธออล, หรือไฮโดรเจนอะตอม, R2 แทนหมู่ 4- ถึง 7-เมมเบอร์ ไซคลิค อะมิโน ซึ่งอาจมีออกซิเจนหนึ่งอะตอมหรือมากกว่า, ซัลเฟอร์หนึ่งอะตอมหรือมากกว่า และ/หรือ ไนโตรเจนหนึ่งอะตอมหรือมากกว่าไปอีกได้, และอาจแทนที่หมู่ไซคลิคอะมิโนดังกล่าวโดยหมู่แทนที่หนึ่งหมู่หรือมากกว่าที่เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยหมู่อะมิโน, หมู่แอลคิลอะมิโน, หมู่ไดแอลคิลอะมิโน, หมู่อะมิโนเมธิล, หมู่ 1-อะมิโนเอธิล, หมู่ไฮดรอกซิล, หมู่เมอร์แคพทิล และหมู่ไซโคลแอลิคลชนิดเชนตรง, มีกิ่งแยกในส่วนแอลคิลหรือไซคลิคแอลคิลที่มีคาร์บอนได้ถึง 6 อะตอม, และในกรณีซึ่งหมู่แอลคิลเป็นหมู่เขม-แอลคิล, หมู่เหล่านี้อาจเกิดเป็นไซโคลโพรเพนหรือไซโคลบิวเทนริง ดังนั้นจึงประกอบขึ้นเป็นระบบสไพโรไซคลิคริง, A แทน C-X3 หรือไนโตรเจนอะตอม, X1 และ X2, ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน, แต่ละหมู่แทนเฮโลเจนอะตอม, และ X3 แทน เฮโลเจนอะตอม, หมู่แอลคิลที่มีคาร์บอนจาก 1 ถึง 6 อะตอม, หมู่แอลคอกซิลที่มีคาร์บอนจาก 1 ถึง 6 อะตอม, หมู่ไซแอโน, หมู่ไทรฟลูออโรเมธิล, หรือไฮโดรเจน-อะตอม, โดยมีข้อแม้ที่ว่าไม่รวมถึงกรณีซึ่ง R1 เป็นไฮโดรเจนอะตอม และ R2 เป็นส่วนที่เหลือขอพิเพอราซีน หรือ 4-แอลคิล-ซับสทิทิวเทด พิเพอราซีน, ซึ่งประกอบไปด้วยการทำปฏิกิริยา 7-เฮโลจีโน-1-(1,2-ซิส-2-ฟลูออโรไซโคลโพรพิล)-ซับสทิ-ทิวเทด-ออกโซควิโนลีน หรือ -ออกโซแนฟธิริดีนสูตร : (สูตรเคมี) ซึ่ง R1,X1,X2 และ A เหมือนที่นิยามไว้ข้างต้น, และ X แทนเฮโลเจนอะตอม, กับสารประกอบไซคลิคแอมีนที่เป็น R2-H ซึ่งอาจป้องกันโดยหมู่ป้องกันสามัญ, ซึ่ง R2 เหมือนที่นิยามไว้ข้างบน1. Process for the preparation of the derivative N1- (1,2-cis-2-halogenocyclopropyl) -substitutade-oxokunoline Or -oxonaphthyridine acid represented by the following formula (chemical formula I) where R1 represents amino groups, methyl amino groups, hydroxyl groups, methyte. All, or hydrogen atoms, R2 represents groups 4- to 7-member cyclic aminos which may contain one or more oxygen atoms, one or more sulfur atoms and / or one or more nitrogen atoms, and Such amino cyclic groups may be substituted by one or more substituting groups selected from the group containing the amino group, alkyl amino group, dialkyl amino group, Aminomethyl group, 1-aminoethyl group, hydroxyl group, mercaptil group And straight chain cycloalkyl groups, branched in alkyl or cyclic alkyl segments containing up to 6 carbon atoms, and in cases where alkyl groups are Alkyls, these groups may form cyclo-propane or cyclobutane ring. So it is made up of a spyrocyclic ring system, A instead of C-X3 or nitrogen atoms, X1 and X2, which can be the same or different, each group representing the halogens atoms, and X3 for the halogen. Atoms, alkyl group with carbon from 1 to 6 atoms, alkyl group with carbon from 1 to 6 atoms, cyano group, trifluoromethyl group, or hydrogen-atom , With the condition not including the case where R1 is a hydrogen atom and R2 is the remainder of piperazine or 4-alkyl-substrate tedpiperazine, which consists of With reaction 7-halogino-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -supsti-tuted-oxoquinoline or -oxonaph Thiridine formula: (chemical formula) where R1, X1, X2 and A are the same as defined above, and X represents the halogen atom, with the R2-H cyclic amine which may be protected by a group. Common defense, which R2 is like defined above.
2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมอนุพันธ์ N1-(1,2-ซิส-2-เฮโลจีโนไซโคลโพรพิล)-ซับสทิทิวเทด-ออกโซควิโนลีน หรือ-ออกโซแนฟธิริดีน แอซิด ที่แทนได้โดยสูตรต่อไปนี้ (สูตรเคมี) ซึ่ง R1 แทนหมู่อะมิโน, หมู่เมธิลอะมิโน, หมู่ไฮดรอกซิล, หมู่ไธออล, หรือไฮโดรเจนอะตอม, R2 เป็นหมู่ไซคลิคอะมิโนที่เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยหมู่ไซคลิคอะมิโนที่มีสูตรต่อไปนี้ : (สูตรเคมี) ซึ่ง R3,R4,R5,R6,R10 และ R11 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกันได้, แต่ละหมู่แทนไฮโดรเจนอะตอมหรือหมู่แอลคิลที่มีคาร์บอนจาก 1 ถึง 6 อะตอม, R7, R8 และ R9, ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกันได้, แต่ละหมู่แทนไฮโดรเจนอะตอม หรือหมู่แอลคิลที่มีคาร์บอนจาก 1 ถึง 6 อะตอม, โดยมีข้อแม้ว่าไม่รวมถึงกรณีซึ่ง R7,R8 และ R9 แต่ละหมู่แทนไฮโดรเจนอะตอม และกรณีซึ่ง R7 R9 แต่ละหมู่แทนไฮโดรเจนอะตอม และ R8 แทนหมู่แอลคิลที่มีคาร์บอน 1 ถึง 6 อะตอม, R12 และ R13 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกันได้, แต่ละหมู่แทนไฮโดรเจนอะตอมหรือแอลคิลที่มีคาร์บอนจาก 1 ถึง 6 อะตอม, หรือมันอาจเชื่อมต่อแต่ละหมู่เข้าด้วยกันเกิดเป็น 3- ถึง 6-เมมเบอร์ริงที่ประกอบด้วยเมธิลีนเชน, และเครื่องหมายดอกจันชี้บ่งศูนย์กลางอะซิมเมทริค (asymmetric centre); A แทน C-X3 หรือไนโตรเจนอะตอม, X1 และ X2 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน, แต่ละหมู่แทนเฮโลเจนอะตอม, และ X3แทนเฮโลเจนอะตอม, หมู่แอลคิลที่มีคาร์บอน 1 ถึง 6 อะตอม, หมู่แอลคอกซิลที่มีคาร์บอน 1 ถึง 6 อะตอม, หมู่ไซแอโน, หมู่ไทรฟลูออโรเมธิล, หรือไฮโดรเจนอะตอม, ซึ่ประกอบด้วยการทำปฏิกิริยา 7-เฮโลจีโน-1-(1,2-ซิส-2-ฟลูออโรไซโคลโพรพิล)-ซับสทิทิวเทด-ออกโซคิวโนลีน หรือ -ออกโซแนฟธิริดีนสูตร : (สูตร) ซึ่ง R1,X1,X2 และ A เหมือนที่นิยามไว้ข้างบน, และ X แทนเฮโลเจนอะตอม กับสารประกอบไซคลิคแอมีนที่เป็น R2-H ซึ่งอาจป้องกันโดยหมู่ป้องกันสามัญ, ซึ่ง R2 เหมือนที่นิยามไว้ข้างบน2. Process for the preparation of the derivative N1- (1,2-cis-2-halogenocyclopropyl) -substitutade-oxocquinoline Or -oxonaphthyridine acid represented by the following formula (chemical formula) where R1 represents amino group, methyl amino group, hydroxyl group, thion group. L, or hydrogen atom, R2 is a cyclic amino group selected from the amino cyclic group with the following formula: (chemical formula) where R3, R4, R5, R6, R10 and R11 which can be the same or different, each group represents a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, R7, R8 and R9, which may be the same or different, each Group representing hydrogen atoms Or alkyl groups containing carbon from 1 to 6 atoms, with the exception of cases where R7, R8 and R9 each group represents hydrogen atoms and cases where R7 R9 each group represents the hydrogen atom and R8 represents the L group. Kills with 1 to 6 carbon atoms, R12 and R13 which can be the same or different, each group represents hydrogen atoms or alkyls with carbon from 1 to 6 atoms, or they may connect each group. Together form a 3- to 6-member ring consisting of a methylene chain, and an asterisk indicating the asymmetric center; A represents C-X3 or nitrogen atoms, X1 and X2, which may Same or different, each group represents the halogen atom, and X3 represents the halogen atom, 1 to 6 carbon alkyl group, 1 to 6 carbon alkyl group, the cyclic group. Ano, trifluoromethyl group, or hydrogen atom, which consists of a reaction 7-halogino-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -substitutid-oxokunoline or -oxonaphthiri Dean's formula: (formula) where R1, X1, X2 and A is the same as defined above, and X represents the halogen atom. With an R2-H cyclic amine which may be protected by an ordinary protective group, which R2 as defined above.
3. กรรมวิธีตามที่ได้ชี้แจงในข้อถือสิทธิที่ 1, ซึ่ง R2 เป็นหมู่อะมิโนไซคลิคที่เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วย 3-อะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-เมธิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-ไดเมธิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-เอธิลอะมิโนพิร์ลิดินิล, 3-โพรพิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-ไอโซโพรพิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-อะมิโน-4-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-อะมิโน-5-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-อะมิโน-4,5-ไดเมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-เมธิลอะมิโน-4-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-เมธิลอะมิโน-5-เมธิลพิร์โรลิดินิล,3-เมธิลอะมิโน-4,5ไดเมธิลพิร์โรดินิล, 3-ไดเมธิลอะมิโน-5-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-ไดเมธิลอะมิโน-4,5-ไดเมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-เมธิลพิเพอราซินิล, 4-เมธิลพิเพอราซินิล, 3,4-ไดเมธิลพิเพอราซินิล, 3,4,5-ไทรเมธิลพิเพอราซินิล, 4-เอธิล-3,5-ไดเมธิลพิ-เพอราซินิล, 4-ไอโซโพรพิล-3,5-ไดเมธิลพิเพอราซินิล, 3-อะมิโนเมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-(เมธิอะมิโน)เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-(1-อะมิโน)เอธิลพิร์โรลิดินิล, 3-(1-เมธิลอะมิโน) เอธิลพิร์โรลิดินิล, 3-(1-เอธิลอะมิโน)เอธิลพิร์โรลดินิล,3-(1-อะมิโน)โพรพิลพิร์โรลิดินิล, 3-(1-เมธิลอะมิโน)โพรพิลพิเพอราซินิล, 7-อะมิโน-5-อะซาสไพโร-[2.4]-เฮพเทน-5-อิล, 8-อะมิโน-6-อะซาสไพเร [3.4] ออคเทน-6-อิล, 3-ไฮดรอกซิพิร์โรลิดินิล, 3-เมอร์แคพโทพิร์โรลิดินิล, 3-ไฮดรอกซิ-4-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-เมอร์แคพโท-4-เมธิลพิร์โรลิดินิล, มอร์โพลิโน, ไธโอมอร์โฟลิโน,2-เมธิลมอร์โฟลิโน, 2-เมธิลไธโอเมอร์โฟลิโน, 2,6-ไดเมธิลมอร์โฟลิโน, 2,6-ไดเมธิลไธโอมอร์โฟลิโน, 2,2-ไดเมธิลมอร์โฟลิโน และ 2,2-ไดเมธิลไธโอมอร์โฟลิโน3. The process described in claim 1, in which R2 is an aminocyclic group that can be selected from the group consisting of 3-aminopirididinil, 3-methyl aminopirididiline, 3-dimethyl aminopirididinil, 3-ethylamine Nopiridinil, 3-propyl aminopiridinil, 3-isopropyl aminopiridinil, 3-amino-4-methyl Pirollidinyl, 3-amino-5-methyl perrotidinil, 3-amino-4,5-dimethyl perrolidinil, 3-meth L-amino-4-methyl-perrolidinil, 3-methylamino-5-methylpirrolidinil, 3-methylamino-4,5 Dimethylpirodinil, 3-dimethylamino-5-methylpirrolidinyl, 3-dimethylamino-4,5-dimethyl Pirollidinil, 3-methylpiperacinil, 4-methylpiperacinil, 3,4-dimethylpiperacinil, 3,4, 5-trimethylpiperacinil, 4-ethyl-3,5-dimethylp-peracinil, 4-isopropyl-3,5-dimethe Lpipersinil, 3-aminomethyl perrotidinil, 3- (methiamino) methyl perrotidinil, 3- (1-amino ) Ethyl perrolidinyl, 3- (1-methyl amino) ethyl perrolyidinyl, 3- (1- ethyl amino) ethylpur Roldinil, 3- (1- Amino) propyl perrotidinil, 3- (1- methyl amino) propylpipersinyl, 7-amino -5-azaspiro- [2.4] -heptane-5-il, 8-amino-6-azaspire [3.4] octane-6-il, 3 - hydroxypiridinil, 3-mercaptopiridinil, 3-hydroxyl Sy-4-Methyl Pirolidinil, 3-Mercapto-4-Methyl Pirolidinil, Morpolino, Thymorpholino, 2 - Methylmorpholino, 2-methylthiomerofolino, 2,6-dimethylpholino, 2,6-dimethylthiomore Folino, 2,2-dimethyl morpholino and 2,2-dimethyl thiomorpholino
4. กรรมวิธีตามที่ได้ชี้แจงในข้อถือสิทธิที่ 2, ซึ่ง R2 เป็นหมู่อะมิโนไซคลิคที่เลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วย 3-อะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-เมธิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล,3-ไดเมธิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-เอธิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล, 3-โพรพิลอะมโนพิร์โรลิดินิล, 3-ไอโซโพรพิลอะมิโนพิร์โรลิดินิล,3-อะมิโน-4-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-อะมิโน-5-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-อะมิโน-4,5-ไดเมธิลพิร์โรลิดินิล,3-เมธิลอะมิโน-4-เมธิลพิร์โรลิดินิล,3-เมธิลอะมิโน-5-เมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-เมธิลอะมิโน-4,5-ไดเมธิลพิร์โรลิดินิล, 3-ไดเมธิลอะมิโน-5-เมธิลพิร์โรลิดินิล,3-ไดเมธิลอะมิโน-4,5-ไดเมธิลพิร์โรลิดินิล,3-เมธิลพิเพอราซินิล, 3,4-ไดเมธิลพิเพอราซินิล,3,4,5-ไทรเมธิลพิเพอราซินิล,4-เอธิล-3,5-ไดเมธิลพิเพอราซินิล,4-ไอโซโพรพิล-3,5-ไดเมธิลพิเพอราซินิล, 3-อะมิโนเมธิลพิร์โรลิดินิล,3(เมธิลอะมิโน)เมธิลพิร์โรลิดินิล,3-(1อะมิโน)เอธิพิร์โรลิดินิล,3-(1-เมธิลอะมิโน)เอธิลพิร์โรลิดินิล,3-(1-เอธิลอะมิโน) เอธิลพิร์โรลิดินิล, 3-(1-อะมิโน)โพรพิลฟิร์โรลิดินิล, 3-(1-เมธิลอะมิโน)โรพิลพิเพอราซินิล,4. The process as described in claim 2, in which R2 is an aminocyclic group that can be selected from the group consisting of 3-aminopirididinil, 3-methyl aminopirididiline, 3-dimethyl aminopirididinil, 3-ethylamine Nopolaridinil, 3-propyl aminopiridinil, 3-isopropyl aminopiridinil, 3-amino-4-methyl Pirollidinyl, 3-amino-5-methyl perrotidinil, 3-amino-4,5-dimethyl perrolidinil, 3-meth L-amino-4-methyl-perrolidinil, 3-methylamino-5-methylpirrolidinil, 3-methylamino-4,5 - Dimethylpirrolidinil, 3-dimethylamino-5-methylpirrolidinil, 3-dimethylamino-4,5-dime Tilperridinil, 3-methylpiperacinil, 3,4-dimethylpiperacinil, 3,4,5-trimethylpiperas Sinil, 4-Ethyl-3,5-Dimethyl Piper Sinil, 4-Isopropyl-3,5-Dimethylpipersinil, 3-A Minomethyl Pirroidinil, 3 (Methylamino) Methyl Pirroiditilidil, 3- (1 Amino) Ethipirrolidinil, 3- (1- methyl amino) ethyl perrolidinyl, 3- (1- ethyl amino) ethyl perrolidinyl, 3- (1- amino ) Propylpherrididin, 3- (1-methylamino) rotpiperacinil,
5. กรรมวิธีตามที่ได้ชี้แจงในข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 4,ซึ่ง R2 เป็นหมู่ไซคลิคอะมิโนที่ประกอบด้วยสเทอรีไอโอโซเมอร์ชนิดเดียว5. The process described in Claims 1 through 4, where R2 is a cyclic amino group composed of a single type of steriosomer.
6. กรรมวิธีตามที่ได้ชี้แจงในข้อถือสิทธิที่ 5, ซึ่ง R2เป็นหมู่ 3-อะมิโนพิร์โรลินิล,6. The process described in claim 5, in which R2 is group 3-aminopirolinil,
7. กรรมวิธีตามที่ได้ชี้แจงในข้อถือสิทธิที่ 5, ซึ่ง R2เป็นหมู่ 7-อะมิโน-5-อะซาสไพโร 2,4 เฮพเทน-5-อิล7. The process described in claim 5, where R2 is group 7-amino-5-azaspiro 2,4 heptane-5-il.
8. กรรมวิธีตามที่ได้ชี้แจงในข้อถือสิทธิที่ 1 หรือ 2,ซึ่ง X2 เป็นฟลูออรีนอะตอม8. The process described in claim 1 or 2, in which X2 is a fluorine atom.