Claims (4)
1. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) รูปของ N-ออกไซด์,เกลือที่เกิดจากปฏิกิรยารวมตัวที่ไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางรักษาโรค, หรือรูปของสเตอริโอ ไอโซเมอร์ของสารนั้นซึ่ง A คือ อนุมูลของสูตร -CH2-CH2- (a-1) -CH2-CH2-CH2- (a-2) -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3) -CH2-O- (a-4) -CH2-CH2-O- (a-5) หรือ -CH2-CH2-CH2-O- (a-6) ซึ่งไฮโดรเจนหนึ่งหรือสองอะตอมในอนุมูล (a-1) ถึง (a-6)ดังกล่าวอาจถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6 แอลคิล, R1 คือ ไฮโดรเจน หรือเฮโล; R2 คือ อะมิโน, โมโน หรือ ได (C1-6 แอลคิล) อะมิโน, แอริค C1-6 แอลคิลอะมิโน หรือ C1-6 แอลคิลคาร์บอนิลอะมิโน; R3 และ R4 แต่ละหมู่คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6 แอลคิลโดยเสรีต่อกัน L คือ C3-6 ไซโคลแอลคิล, C5-6 ไซโคลแอลคาโนอิล, C3-6 แอลเคนิล ซึ่งเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยแอริล หรือ L คือ อนุมูลของสูตร -Alk-R5 (b-1) -Alk-X-R6 (b-2) -Alk-Y-C(=O)-R8 (b-3)หรือ -Alk-Y-C(=O)-NR10R11 (b-4) ซึ่งแต่ละ Alk คือ C1-6 แอลเคนไดอิล และ R5 คือ ไฮโดรเจน,ไซแอโน, C1-6 แอลคิลซับโฟนิลอะมิโน, C3-6 ไซโคลแอลคิล C5-6ไซโคลแอลคาโนนิล, แอริล, ได(แอริล) เมธิล หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, แอริลหรือ Het; X คือ O,S,SO2 หรือ NR7 ซึ่ง R7 ดังกล่าวคือไฮโดรเจน,C1-6 แอลคิลหรือแอริล R8 คือ ไฮโดรเจน,C1-6แอลคิล , C3-6 ไซโคลแอลคิล, แอริล, แอริล C1-6 แอลคิล,ได(แอริล)เมธิล หรือ , C1-6 แอลคิลอกซิ Y คือ NR9 หรือเป็นพันธะต่อโดยตรง; R9 ดังกล่าวคือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิลหรือแอริล; R10 และ R11 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล,แอริลหรือแอริล C1-6 แอลคิล, หรือ R10 และ R11 รวมเข้ากับไนโตรเจนอะตอมที่มี R10 และ R11 นั้นอาจเกิดเป็นพิร์โรลิดินิล หรือพิเพอริดินิลริงทั้งสองจะเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยC1-6 แอลคิล, อะมิโนหรือโมโนหรือได (C1-6 แอลคิล) อะมิโนหรือ R10 และ R11 ดังกล่าวรวมเข้ากับไนโตรเจนที่ประกอบด้วยR10 และ R11 ซึ่งอาจเกิดเป็นอนุมูลพิเพอราซินิล หรือ4-มอร์โซลินิลทั้งสองจะเลือกให้ถูกแทนที่ด้ย C1-6 แอลคิล,แต่ละแอริลคือ เฟนิลไม่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1,2 หรือ 3หมู่แต่ละหมู่เลือกได้เสรีจากเฮโล, ไฮดรอกซิ,C1-6 แอลคิล,C1-6 แอลคิลลอกซิ, อะมิโน ซัลโฟนิล, C1-6 แอลคิลคาร์บอนิค,ไนโตร, ไทรฟลูออโรเมธิล, อะมิโน หรืออะมิโนคาร์บอนิล; และ แต่ะละ Het เป็น ห้า-หรือหก- เมมเบอร์เบเทอรโรไซคลิคริงที่ประกอบด้วย 1,2,3 หรือ 4 เฮเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจนซัลเฟอร์และไนโตรเจน, โดยมีเงื่อนไขว่าจะมีออกซิเจน และ/หรือซัลเฟอร์อะตอมไม่เกิน 2,ห้าและหก-เมมเบอริงดังกล่าวจะเลือกให้รวมตัวกับห้าหรือหกเมมเบอร์คาร์บอกซิลิคหรือเฮเทอโรไซคลิคซึ่งยังประกอบด้วย 1,2,3 หรือ 4 เฮเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจนซัลเฟอร์และไนโตรเจน, โดยมีเงื่อนไขว่าริงชนิดหลังนี้ประกอบด้วย ออกซิเจน และ/หรือซัลเฟอร์ไม่เกิน 2 อะตอม และจำนวนรวมทั้งหมดของเฮเทอโรอะตอมในระบบไบไซคลิคริงนั้นน้อยกว่า 6, เมื่อ Het คือระบบโมโนไซคลิคริงซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่มากถึง 4หมู่ เมื่อ Het คือ ระบบไบไซคลิคริงที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่มากถึง 6 หมู่, หมู่แทนที่ดังกล่าวจะเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไซแอโน, ไทรฟลูออโรเมธิล, C1-6 แอลคิล, แอริล C1-6 แอลคิล, แอริล C1-6แอลคิลอกซิ, C1-6 แอลคิลอกซิ C1-6 แอลคิล, ไฮดรอกซิ C1-6แอลคิล, C1-6 แอลคิลไธโอม เมอร์แคทโท, ไนโตร, อะมิโน, โมโนและ ได(C1-6 แอลคิล) อะมิโน, แอริล C1-6 แอลคิลอะมิโน, อะมิโนคาร์บอนิล, โมโน และได (C1-6 แอลคิล) อะมิโนคาร์บอนิล,C1-6 แอลคิลอกซิ คาร์บอนิล, แอริล C1-6 แอลคิลอกซิคาร์บอนิล, อนุมูลไบเวเลนท์ =O, =S; โดยมีเงื่อนไขว่า เมื่อ R6คือ Het, Het จะต่อกับ X บนคาร์บอนอะตอม,ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย a) N-แอลคิเลทิง พิเพอริดีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง A,R1,R2,R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ด้วยสารอินเทอร์มิเดียทของสูตร L-W(III) ซึ่ง W คือหมู่ที่แตกออกได้ง่ายที่ว่องไวโดยทำปฏิกิริยาในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยเลือกให้มีเบส และ/หรือ เกลือไอโอไดด์อยู่ด้วย; b) ปฏิกิริยาของพิเพอริดิแนมีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R3 และ R4 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 กับคาร์บอนซิลิคแอซิดของสูตร (สูตรเคมี) หรืออนุพันธ์ฟังก์ชันสารนั้น ซึ่ง A, R1 และ R2 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยเลือกให้มีสารที่สามารถเกิดเป็นแอมีดได้,หรือ c) การรีดิวซ์ N-แอลคีเลทิงสารประกอบของสูตร HD (II)ด้วยคีโทน หรือแอลดีไฮด์ของสูตร L'=O(VI), ซึ่ง L'=O คือสารประกอบของสูตร L-H ซึ่งเจมินัค ไฮโดรเจนอะตอมทั้งสองในC1-6 แอลเคนไดอิลดังกล่าวหรือ C3-6 ไซโคลเคนไดอิลนั้นแทนด้วย =O, ในตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาที่เฉื่อย หรือที่เลือกทำการเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้ไปเป็นสารประกอบซึ่งกันและกันนี้โดยดำเนินการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนย้ายหมู่ฟังก์ชั่นที่ทราบกันอยู่แล้วในศิลปวิทยาการนี้ต่อไป และ ถ้าต้องการทำการเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้ไปเป็นเกลือที่ไม่เป็นพิษชนิดออกฤทธิ์ในการรักษาโรคได้โดยการให้กระทำกับกรดที่เหมาะสมกัน หรือในทางตรงกันข้าม ทำการเปลี่ยนรูปเกลือให้ไปเป็นรูปเบนเสรีด้วยแอลคาไล, และ/หรือ ทำการเตรียมรูป N-ออกไซด์ และรูปสเตอริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น1. A procedure for preparing compounds of the chemical formula -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH2-O- (a-4), -CH2-CH2-O- (a-5), or -CH2-CH2-CH2-O- (a-6), where one or two hydrogen atoms in radicals (a-1) to (a-6) may be replaced by a C1-6 alkyl radical, R1 is hydrogen or halo; R2 is amino, mono, or di(C1-6 alkyl) amino, arabic C1-6 alkylamino, or C1-6 alkylcarbonylamino; Each R3 and R4 group is hydrogen or C1-6 alkyls, freely compatible with each other. L is C3-6 cycloalkyl, C5-6 cycloalkanonyl, C3-6 alkenyl, which is selectively replaced by aryl, or L is the radical of the formula -Alk-R5 (b-1) -Alk-X-R6 (b-2) -Alk-Y-C(=O)-R8 (b-3) or -Alk-Y-C(=O)-NR10R11 (b-4), where each Alk is C1-6 alkandiyl and R5 is hydrogen, cyano, C1-6 alkylsupphonylamino, C3-6 cycloalkyl, C5-6 cycloalkanonyl, aryl, di(aryl)methyl or Het; R6 is hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 Cycloalkyl, aryl, or Het; X is O, S, SO2, or NR7, where R7 is hydrogen, C1-6 alkyl, or aryl; R8 is hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, aryl, aryl C1-6 alkyl, di(aryl)methyl, or C1-6 alkyloxy; Y is NR9 or directly bonded; R9 is hydrogen, C1-6 alkyl, or aryl; R10 and R11 are group independent, being hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, aryl, or aryl C1-6 alkyl, or R10 and R11 combined with nitrogen atoms containing R10 and R11 may form pyrrolidinyl. Alternatively, both piperidinil rings may be selectively replaced by C1-6 alkyl, amino, or mono or di(C1-6 alkyl) amino or R10 and R11, as well as nitrogen compounds containing R10 and R11, which may form piperazinil radicals, or both 4-morzolinil may be selectively replaced by C1-6 alkyl, each aryl i.e., phenyl, which is not replaced by substituents 1, 2, or 3, each freely selectable from halo, hydroxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, aminosulfonyl, C1-6 alkylcarbonic, nitro, trifluoromethyl, amino, or aminocarbonyl; Each Het is a five- or six-member β-cyclic ring consisting of 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, provided that it contains no more than [number] oxygen and/or sulfur atoms. 2. Such five and six-membering rings shall be selected to combine with five or six carboxylic or heterocyclic members which also consist of 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, provided that the latter ring contains no more than 2 oxygen and/or sulfur atoms and the total number of heteroatoms in the bicyclic ring system is less than 6, where Het is a monocyclic ring system that may be selected to be replaced by up to 4 substituents, and where Het is a bicyclic ring system that may be selected to be replaced by up to 6 substituents, such substituents shall be selected from groups consisting of halo, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, C1-6 alkyl, aryl C1-6 alkyl, aryl C1-6 alkyloxy, C1-6 alkyloxy, C1-6 alkyl, hydroxyl C1-6 alkyl, C1-6 Alkylthiom mercatho, nitro, amino, mono and di(C1-6 alkyl) amino, aryl C1-6 alkylamino, aminocarbonyl, mono and di(C1-6 alkyl) aminocarbonyl, C1-6 alkyloxycarbonyl, aryl C1-6 alkyloxycarbonyl, bivalent radicals =O, =S; provided that when R6 is Het, Het is attached to X on the carbon atom, which is characterized by a) N-alkylating piperidine of the formula (chemical formula) in which A,R1,R2,R3 and R4 are the same as defined in claim 1 with an intermediate of the formula L-W(III) in which W is a readily dissociated group that reacts in an inert solvent to reactions. a) the reaction of piperidinamine of the formula (chemical formula) in which R3 and R4 are the same as defined in Relief 1 with carbonsilic acid of the formula (chemical formula) or its functional derivative in which A, R1 and R2 are the same as defined in Relief 1 in an inert solvent in which an amide-forming substance is chosen; or c) the reduction of an N-alkylated compound of the formula HD (II) with a ketone or aldehyde of the formula L'=O(VI), in which L'=O is a compound of the formula L-H in which the two hydrogen atoms in the C1-6 alkandiil or the C3-6 cyclocanidil are represented by =O, in an inert reaction medium. Alternatively, the compounds of formula (I) can be transformed into reciprocal compounds by continuing with known functional group transfer reactions in this science; and, if it is desired, the compounds of formula (I) can be transformed into non-toxic, therapeutic salts by treating them with a suitable acid, or conversely, the salt can be transformed into a free-form form with alkali, and/or the N-oxide and stereoisomer forms of the substance can be prepared.
2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตรHet-X-Alk-D(1-b-2-b) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง Het,X และAlk เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 และ D แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ซึ่ง A,R1,R2,R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย การทำปฏิกิริยารีเอเจนต์ของสูตร Het-W1(VII) หรือ Het-Xm (VIII) กับ พิเพอริดีนของสูตร HX-Alk-D(1-b-2-b) หรือ W2-Alk-D(IX) ตามลำดับ ซึ่งW1 และ W2 เป็นหมู่ที่แตกออกได้ง่ายที่ว่องไวทั้งสองชนิดในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้น ได้ผลเป็นสารประกอบของสูตร Het-X-Alk-D(1-b-2-b)2. The procedure for preparing compounds of the formula Het-X-Alk-D(1-b-2-b) according to claim 1, where Het, X, and Alk are the same as defined in claim 1, and D represents radicals (chemical formulas) where A, R1, R2, R3, and R4 are the same as defined in claim 1, is characterized by the reaction of reagents of the formula Het-W1(VII) or Het-Xm(VIII) with piperidine of the formula HX-Alk-D(1-b-2-b) or W2-Alk-D(IX), respectively, where W1 and W2 are both readily reactive dissociative groups in an inert solvent, thus yielding compounds of the formula Het-X-Alk-D(1-b-2-b).
3. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตรNC-CH2-CH2-D(1-c) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง D แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ซึ่ง A,R1,R2,R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย แอลดิเลทิง พิเพอริดีนของสูตรH-D(II) ด้วย CH2=CH-CN(XV) ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ดังนั้น ได้ผลเป็นสารประกอบของสูตรNC-CH2-CH2-D(1-c) และที่เลือกให้ทำการรีดิวซ์สารประกอบดังกล่าวให้ไปเป็นแอมีนที่สมนัยกันในไฮโดรเจนที่ประกอบด้วยตัวกลางในที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาอยู่ด้วย3. A procedure for the preparation of a compound of the formula NC-CH2-CH2-D(1-c) according to claim 1, where D represents a radical (chemical formula) which A, R1, R2, R3 and R4 are the same as defined in claim 1, which is characterized by the aldilating piperidine of the formula H-D(II) with CH2=CH-CN(XV) in an inert solvent, thus resulting in a compound of the formula NC-CH2-CH2-D(1-c) and chosen to be reduced to a corresponding amine in hydrogen containing a catalytic intermediate.
4. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบ (สูตรเคมี) ในรูป N-ออกไซด์,เกลือที่เกิดจากปฏิกิรยารวมตัวที่ไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางรักษาโรค,หรือรูปของสเตอริโอ ไอโซเมอร์ของสารนั้นซึ่ง A,R1,R2, R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1,ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย การทำปฏิกิริยาพิเพอริดิแนมีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง P1 แทนหมู่ป้องกัน และ R3 และ R4 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 กับคาร์บอกซิลิค แอซิดของสูตร (สูตรเคมี) หรืออนุพันธ์ฟังก์ชันของสารนั้น, และหลังจากนั้นกำจัดเอาหมู่ป้องกัน P1 ในอินเทอร์มีเดียทที่ได้รับของสูตร (สูตรเคมี) แล้วดำเนินการทำวิธีปฏิบัติที่ทราบกันอยู่แล้วในศิลปวิทยาการนี้ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, และ, ถ้าต้องการ, ทำการเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้ไปเป็นเกลือที่ไม่เป็นพิษชนิดแสดงฤทธิ์ในทางรักษาโรคได้โดยการให้กระทำกับกรดที่เหมาะสมกัน, หรือในทางตรงกันข้าม ทำการเปลี่ยนรูปเกลือให้ไปเป็นรูปเบสเสรีด้วยแอลคาไล,และ/หรือ ทำการเตรียมรูป N-ออกไซด์ และรูปสเตอริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น4. A procedure for the preparation of a compound (chemical formula) in the form of an N-oxide, a non-toxic, therapeutic salt, or a stereoisomer of that compound in which A, R1, R2, R3, and R4 are identical as defined in Relief 1, characterized by the piperidinamine reaction of the formula (chemical formula) in which P1 represents the protective group and R3 and R4 are identical as defined in Relief 1 with the carboxylic acid of the formula (chemical formula) or its functional derivative, and after the removal of the protective group P1 in the given intermediate of the formula (chemical formula) and the following procedure known in this science in an inert solvent, and, if desired, the compound of the formula (I) to be converted into a non-toxic, therapeutic salt by reactivity with a suitable acid, or conversely, to be converted into a base-free form by alkali, and/or to be prepared in the form of an N-oxide and a stereoisomer of that compound.