Claims (15)
1. กรรมวิธีการเตรียมสารสูตรผสมของอีโพลิโลนอะนาลอกสำหรับให้นอกทางปาก ซึ่งแทนโดยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง Q เลือก จากกลุ่มที่ประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ; M เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 และ R15 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือ แอลคิล หมู่นี้สามารถต่อกันเป็นไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอ ริลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลที่ถูกแทนที่ R8 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O, และ R15OC=O และเกลือ โซลเวท หรือไฮเดรทใดๆของสารเหล่านี้ ซึ่งประกอบรวมด้วยการกระทำขั้นตอนต่อไปนี้ ภายใต้การป้องกันจากแสง a) การนำอีโพธิโลนอะนาลอกดังกล่าวนั้นมาละลายในของผสมของทอร์เชียรี-บิวทา นอลในน้ำ อย่างน้อยที่สุดประมาณ 50% โดยปริมาตร เพื่อทำให้เกิดเป็นสารละลาย b) การนำสารละลายดังกล่าวนั้นมากระทำให้แห้งระยะเริ่มแรกที่อุณหภูมิจากประมาณ -10 ํซ ถึงประมาณ -40 ํซ ภายใต้สูญญากาศสูง คือ จากประมาณ 50 มิลลิทอร์ ถึงประมาณ 300 มิลลิทอร์ เป็นเวลาจากประมาณ 24 ชั่งโมง ถึงประมาณ 96 ชั่วโมง เพื่อทำให้เกิดเป็นผลิตภัณฑ์ที่ ไลโอฟิไลซ์ c) การนำผลิตภัณฑ์ที่ไลโอฟิไลซ์ที่ได้มากระทำให้แห้งระยะที่สองที่อุณหภูมิจาก ประมาณ 10 ํซ ถึงประมาณ 30 ํซ ภายใต้สูญญากาศสูง คือ จากประมาณ 50 มิลลิทอร์ ถึง ประมาณ 300 มิลลิทอร์ เป็นเวลาจาก 24 ชั่งโมง ถึงประมาณ 96 ชั่วโมง และ d) นำผลิตภัณฑ์ที่ไลโอฟิไลซ์ดังกล่าวนั้นมาบรรจุในขวดเล็กแรกรวมกันกับขวดเล็กที่ สองที่มีของผสมของสารลดแรงตึงผิวชนิดนอนไอออนิคที่เหมาะสมและแอนไฮดรัสเอธานอลใน ปริมาณที่เพียงพอปริมาตรเท่ากัน1. Procedure for preparing an oral epolylone analog compound, denoted by formula I (chemical formula) I, where Q is selected from the group consisting of (chemical formula) and (chemical formula); M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR8, and CR9R10; R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, and R15, each group independent, is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, and substituted aryl. and heterocyclo, where R1 and R2 are alkyls, this group can be joined together to form cycloalkyl R6, selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo, and substituted heterocyclo. R8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R11C=O, R12OC=O, and R13SO2. R9 and R10 are each independent of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxyl, R14C=O, and R15OC=O, and any salt, solvate, or hydrate of these substances, which are combined by the following steps. Under protection from light: a) Dissolve the aforementioned epotylone analog in at least 50% by volume of aqueous tortric-butanol mixture to form a solution. b) Initially dry this solution at temperatures from approximately -10°C to -40°C under high vacuum (from approximately 50 ml to 300 ml) for approximately 24 to 96 hours to obtain a lyophilized product. c) Secondarily dry the lyophilized product at temperatures from approximately 10°C to 30°C under high vacuum (from approximately 50 ml to 300 ml) for approximately 24 to 96 hours. d) Combine the lyophilized product in the first small bottle with a second small bottle containing a mixture of a suitable non-ionic surfactant and anhydrous ethanol. Sufficient quantity, equal volume.
2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งอีโพธิโลนอะนาลอกดังกล่าวนั้นแทนโดยสูตร II (สูตรเคมี) II2. The procedure under claim 1, to which the aforementioned epotylone analog is represented by formula II (chemical formula) II.
3) กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งในขั้นตอน a) เริ่มแรกนำอะนาลอกดัง กล่าวนั้นมาทำให้เปียกด้วยของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลในน้ำอย่างน้อยที่สุดประมาณ 60% และ แล้วเติมน้ำหรือของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลและน้ำให้เพียงพอลงไปที่นั่น ดังนั้นสารละลายที่ ได้มีอะนาลอกดังกล่าวนั้นจากประมาณ 2 มิลลิกรัม/มิลลิเมตร ถึงประมาณ 30 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ใน ของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลในน้ำจากประมาณ 50% ถึงประมาณ 80% โดยปริมาตร3) The procedure under claim 1 or 2 in which step a) the said analog is first wetted with a mixture of at least approximately 60% tertiary-butanol in water, and then sufficient water or a mixture of tertiary-butanol and water is added to it, thus resulting in a solution of the said analog of approximately 2 mg/mm³ to approximately 30 mg/ml in a mixture of tertiary-butanol in water of approximately 50% to approximately 80% by volume.
4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 3 ซึ่งในขั้นตอน a) เริ่มแรกนำอะนาลอกดังกล่าวนั้นมา ทำให้เปียกด้วยของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลในน้ำจากประมาณ 60% ถึงประมาณ 95% โดย ปริมาตร4. The procedure under claim 3, in which step a) the analog is first wetted with a tertiary-butanol mixture in water from approximately 60% to approximately 95% by volume.
5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งระยะเริ่มแรกของการทำให้แห้งในขั้นตอน b) ดังกล่าวนั้นกระทำที่อุณหภูมิประมาณ -25 ํซ และความดันประมาณ 200 มิลลิทอร์ เป็นเวลา ประมาณ 48 ชั่วโมง5. The process under claim 1 or 2, in which the initial drying phase in step b) is carried out at a temperature of approximately -25°C and a pressure of approximately 200 millitors for approximately 48 hours.
6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งระยะที่สองของการทำให้แห้งในขั้นตอน c) ดังกล่าวนั้นกระทำที่อุณหภูมิประมาณ 25 ํซ และความดันประมาณ 150 มิลลิทอร์ เป็นเวลา ประมาณ 48 ชั่วโมง6. The process under claim 1 or 2, in which the second stage of drying in step c) is carried out at a temperature of approximately 25°C and a pressure of approximately 150 millitors for approximately 48 hours.
7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวนั้นคือ น้ำมัน ละหุ่งที่พอลิเอธอกซิเลท7. The process under claim 1 or 2, whereby the surfactant is polyethoxylated castor oil.
8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7 ซึ่งขวดเล็กที่สองดังกล่าวนั้นมีของผสมดังกล่าวนั้น ในปริมาณที่เพียงพอที่ทำให้เกิดเป็นสารละลายของอะนาลอกดังกล่าวนั้นในที่นั่นจากประมาณ 2 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 4 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร8. The procedure under claim 7, in which a second small vial contains the said mixture in sufficient quantity to produce a solution of the said analog therein from approximately 2 mg/ml to approximately 4 mg/ml.
9. สารสำเร็จรูปเชิงเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยอีโพธิโลนอะนาลอกที่ไลโอฟีไลซ์ และตัวทำละลายสำหรับที่นั่นในปริมาณหนึ่งในขวดเล็กที่แยกกัน ซึ่งเมื่อนำสิ่งบรรจุในขวดเล็กดัง กล่าวนั้นมารวมกัน สารละลายที่ได้มีอะนาลอกดังกล่าวนั้นจากประมาณ 2 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึง ประมาณ 4 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ตัวทำละลายดังกล่าวนั้นประกอบรวมด้วยของผสมของเอธานอลที่ ขจัดน้ำและสารลดแรงตึงผิวชนิดนอนไอออนิคที่เหมาะสมปริมาตรประมาณเท่ากัน อะนาลอกดัง กล่าวนั้นแทนโดยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง Q เลือก จากกลุ่มที่ประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ; M เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 และ R15 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือ แอลคิล หมู่นี้สามารถต่อกันเป็นไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอ ริลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลที่ถูกแทนที่ R8 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O, และ R15OC=O และเกลือ โซลเวท หรือไฮเดรทใดๆของสารเหล่านี้9. A finished pharmaceutical product consisting of a lyophilized epotylone analog and a solvent for that purpose in separate small vials. When the contents of these vials are combined, the resulting solution contains the analog from approximately 2 mg/ml to approximately 4 mg/ml. The solvent consists of approximately equal volumes of a mixture of dehydrated ethanol and a suitable non-ionic surfactant. The analog is represented by formula I (chemical formula) I, where Q is chosen from the groups consisting of (chemical formula) and (chemical formula); M is chosen from the groups consisting of oxygen, sulfur, NR8 and CR9R10; R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 and R15, each group independent, is chosen from the groups consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl. and heterocyclo, where R1 and R2 are alkyls, this group can be joined together to form cycloalkyl R6, selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo, and substituted heterocyclo. R8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R11C=O, R12OC=O, and R13SO2. R9 and R10 are each independent of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxyl, R14C=O, and R15OC=O, and any salts, solvates, or hydrates of these substances.
10. สารสำเร็จรูปเชิงเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งอีโพธิโลนอะนาลอกดังกล่าว นั้นแทนโดยสูตร II (สูตรเคมี) II10. The finished pharmaceutical product pursuant to claim clause 9, to which the epotylone analog is represented by formula II (chemical formula) II.
11. สารสำเร็จรูปเชิงเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวชนิดนอนไอ ออนิคดังกล่าวนั้นคือ น้ำมันและหุ่งที่พอลิเอธอกซิเลท11. Pharmaceutical finished products under claim 9, in which the said non-ionic surfactant is polyethoxylated oil and castor oil.
12. กรรมวิธีการเตรียมสารผสมเชิงเภสัชกรรมสำหรับให้นอกทางปากซึ่งประกอบรวม ด้วยการนำสารสำเร็จรูปเชิงเภสัชกรรมที่บรรจุในขวดเล็กตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 9, 10 และ 11 มาผสมกันเพื่อให้สารละลายของอีโพธิโลนอะนาลอกที่ไลโอฟิไลซ์ดังกล่าวนั้นได้ผลและ เจือจางสารละลายที่ได้ด้วยสารทำให้เจือจางสำหรับนอกทางปากที่เหมาะสมในปริมาณหนึ่งซึ่งความ เข้มข้นของอะนาลอกดังกล่าวนั้นในที่นั่นจะมีค่าจากประมาณ 0.1 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 0.9 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร12. A procedure for preparing an oral pharmaceutical mixture consisting of the mixing of any of the pharmaceutical products in small vials as per claims 9, 10, and 11 to obtain an effective solution of the lyophilized epotylone analog, and diluting the resulting solution with a suitable oral diluent in an amount such that the concentration of the analog therein is approximately 0.1 mg/ml to approximately 0.9 mg/ml.
13. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งสารทำให้เจือจางดังกล่าวนั้นคือ ยาฉีด Lactated Ringer13. The procedure under claim 12, in which the diluent is Lactated Ringer's Injection.
14. กรรมวิธีการรักษาคนไข้ที่ต้องการการรักษาด้วยอีโพธิโลนอะนาลอกซึ่งแทนโดย สูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง Q เลือก จากกลุ่มที่ประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ; M เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 และ R15 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอริลที่ถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือ แอลคิล หมู่เหล่านี้สามารถต่อกันเป็นไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, แอ ริลที่ถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลที่ถูกแทนที่ R8 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลที่ถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O, และ R15OC=O และเกลือ โซลเวท หรือไฮเดรทใดๆของสารเหล่านี้ ซึ่งประกอบรวมด้วยการให้สารผสมเชิงเภสัช กรรมตามข้อถือสิทธิข้อ 12 ในปริมาณที่ได้ผลแก่คนไข้ดังกล่าวนั้นโดยการฉีดในหลอดเลือดดำ14. Treatment procedure for patients requiring epotylone analog therapy, represented by formula I (chemical formula) I, where Q is selected from the group consisting of (chemical formula) and (chemical formula); M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR8, and CR9R10; R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, and R15, each group independent, is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, and substituted aryl. and heterocyclo, where R1 and R2 are alkyls, these groups can be joined together to form cycloalkyl R6, selected from a group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo, and substituted heterocyclo. R8 is selected from a group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R11C=O, R12OC=O, and R13SO2. R9 and R10, each group independent, are selected from a group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxyl, R14C=O, and R15OC=O, and any solvate or hydrate salts of these substances, which together are administered as a pharmaceutical mixture according to claim 12 in the effective dose to such patient by intravenous injection.
15. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่งสารทำให้เจือจางดังกล่าวนั้นคือ ยาฉีด Lactated Ringer15. The procedure under claim 14, in which the diluent is Lactated Ringer's Injection.