Claims (6)
1. เกลือซักซิเนต หรือเกลือมาโลเนตของสารประกอบของสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) [ทรานส์-4-((1R,3S)-6-คลอโร-3-เฟนิลอินเดน-1-อิล)-1,2,2-ไตรเมธิลพิเพอราซีน] 2. เกลือซักซิเนตตามข้อถือสิทธิ 1, ซึ่ง คือ เกลือไฮโดรเจน ซักซิเนตของสารประกอบ ของสูตร (I) 3. เกลือไฮโดรเจนซักซิเนตที่เป็นผลึกของสารประกอบ I ซึ่ง กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิ 1 4. เกลือของข้อถือสิทธิ 3, ซึ่งเป็นรูปผลึกแบบแอลฟา 5. เกลือของข้อถือสิทธิ 3 หรือ 4, ซึ่งเป็นรูปแบบผลึกหา ลักษณะเฉพาะได้โดยเอ็กซ์-เรย์ พาวเดอร์ ดิฟแฟร็กโทแกรมสอด คล้องกับของรูป 1 1.36; 10.23; 11.81; 13.45; 16.21; 16.57; 17.49; 18.89; 19.20; 19.63; 20.01; 20.30; 21.15; 21.53; 21.93; 22.34; 24.37; 25.34; 27.27; 29.65 7. เกลือของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 3-6, ซึ่งรูปแบบ ผลึกหาลักษณะเฉพาะได้โดย การมีร่องรอย DSC ที่แสดงให้เห็น ถึงการดูดความร้อนด้วยระยะเริ่มต้นประมาณ 139-141 ํซ. 8. เกลือมาโลเนตตามข้อถือสิทธิ 1, ซึ่งเป็นเกลือไฮโดรเจน มาโลเนตของสารประกอบ ของสูตร (I) 9. เกลือไฮโดรเจนมาโลเนตที่เป็นผลึกของสารประกอบ I ดัง กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิ 1 1 0. เกลือที่เป็นผลึกของข้อถือสิทธิ 9, ซึ่งรูปแบบผลึกหา ลักษณะเฉพาะได้โดยเอ็กซ์-เรย์ พาวเดอร์ดิฟแฟร็กโทแกรม ซึ่ง แสดงไว้ในรูปที่ 3 1 1.3; 10.6; 11.5; 12.8; 14.2; 14.5; 14.7; 15.8; 16.5; 17.4; 17.6; 18.0; 18.6; 19.2; 21.2; 22.0; 22.9; 23.7; 24.7; 28.8 1 2. สารผสมทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบรวมด้วยเกลือตามข้อ หนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 1-11 ร่วมกับอย่างน้อยที่สุด สาร ที่ให้ประโยชน์ (carrier), สารตัวเติม (filler) หรือสารที่ ให้เจือจาง (diluent) ที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมหนึ่งชนิด 1 3. เกลือตามข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 1-11 สำหรับการ ใช้ประโยชน์ในการแพทย์ 1 4. การใช้ประโยชน์ของเกลือตามข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือ สิทธิ 1-11 ในการเตรียมยา (medicament) สำหรับการบำบัดโรค ซึ่งเลือกมาจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยโรคซึ่งเกี่ยวข้องกับ อาการของ โรคจิต, โรคความวิตกกังวล (anxiety disorder), โรค อารมณ์แปรปรวน ซึ่งรวมถึง ภาวะซึมเศร้า, การมี ปัญหาการนอน (sleep disturbance), ไมเกรน (migraine), โรคพาร์กินสันที่ เกิดจากยารักษาโรคจิต (neuroleptic-induced parkinsonism), หรือ abusc disorders, ดังเช่น การใช้โคเคนในทางที่ผิด (cocaine abuse), การใช้นิโคทีนในทางที่ผิด (nicotine abuse), หรืออาการติดสุรา 1 5. การใช้ประโยชน์ของเกลือตามข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือ สิทธิ 1-11 ในการเตรียมยา สำหรับการบำบัดโรคจิตเภท หรือ ความผิดปกติทางจิตอื่น ๆ 1 6. การใช้ประโยชน์ของเกลือตามข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือ สิทธิ 1-11 ในการเตรียมยา สำหรับการบำบัดโรคซึ่งเลือกมาจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยโรคจิตเภท, โรค คล้ายโรคจิตเภท (Schizophreniform Disorder), โรคจิตเภท อารมณ์แปรปรวน (Schizoaffective Disorder), โรคจิตหลง ผิด (Delusional Disorder), โรคจิตระยะสั้น (Brief Psychotic Disorder), โรคจิตเกิดร่วมกัน (Shared Psychotic Disorder), และแมเนีย (mania) ในโรคไบโพลาร์ (bipolar disorder) 1 7. การใช้ประโยชน์ของเกลือตามข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือ สิทธิ 1-11 ในการเตรียมยา สำหรับการบำบัดหนึ่งอย่างหรือมาก กว่าของ: อาการทางด้านบวก (positives symptoms), อาการทาง ด้านลบ (negative symptoms) และอาการซึมเศร้าของโรคจิตเภท 1 8. วิธีการสำหรับการผลิต 4-((1R,3S)-6-คลอโร-3-เฟนิลอินเดน-1-อิล)-1,2,2-ไตรเมธิล พิเพอราซีน (สูตร I) หรือเกลือของสารเหล่า นั้น, ซึ่งวิธีการประกอบรวมด้วยการเปลี่ยนสารประกอบ ของสูตร Va ใน ซิส-คอนฟิกิวเรชันไปเป็นสารประกอบของสูตร I, ซึ่งใน สูตร I และ Va เป็นดังต่อไป นี้: (สูตรเคมี) (Va) (สูตรเคมี) (I) 1 9. วิธีการของข้อถือสิทธิ 18, ซึ่งประกอบรวมด้วยการ เปลี่ยนหมู่แอลกอฮอล์ของ ซิส- แอลกอฮอล์ของสูตร Va ไปเป็น หมู่หลุดออก (leaving group) ที่เหมาะสม LG ซึ่งเกิดเป็น สาร ประกอบของสูตร VI (สูตรเคมี) (VI) 2 0. วิธีการของข้อถือสิทธิ 19, ซึ่ง LG คือ ฮาโลเจน, ดัง เช่น C1 หรือ Br, ที่ควรใช้คือ C1 หรือซัลฟอเนต 2 1. วิธีการของข้อถือสิทธิ 19 หรือ 20, ซึ่งสารประกอบ VI ตกตะกอนจากตัวทำละลายที่ เหมาะสม 2 2. วิธีการของข้อถือสิทธิ 21, ซึ่ง LG คือ ฮาโลเจน, ที่ ควรใช้คือ C1, และตัวทำละลาย คือ แอลเคน, ดังเช่น เฮ็พเทน 2 3. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 19-22, ซึ่ง สารประกอบ VI ทำปฏิกิริยากับ 2,2-ไดเมธิลพิเพอราซีน เพื่อ ให้ได้สารประกอบของสูตร VII (สูตรเคมี) (VII) 2 4. วิธีการของข้อถือสิทธิ 23 ซึ่งประกอบรวมด้วยเมธิเลชัน ที่เซคันดารีเอมีน เพื่อให้ได้ ฟรีเบส (free base) ของสาร ประกอบของสูตร I 2 5. วิธีการของข้อถือสิทธิ 23 หรือ 24, ซึ่งสารประกอบของ สูตร VII ตกตะกอนเป็นเกลือ ที่เหมาะสม, ดังเช่น เกลือของกรด อินทรีย์, เช่น ไดแอซิดอินทรีย์ 2 6. วิธีการของข้อถือสิทธิ 25, ซึ่งเกลือที่เกิดขึ้น คือ เกลือไฮโดรเจนฟิวมาเรต หรือเกลือ ไฮโตรเจนมาเลเอตของสาร ประกอบ VII 2 7. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 19-22, ซึ่ง สารประกอบ VI ทำปฏิกิริยากับ 1,2,2-ไตรเมธิลพิเพอราซีน (สูตร VIII) เพื่อให้ได้ฟรีเบสของสารประกอบของสูตร (I) (สูตรเคมี) (VIII) 2 8. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 20-24, ซึ่ง ประกอบรวมด้วย - การทำปฏิกิริยาสารประกอบ VI กับ 1-ที่มีหมู่ป้องกัน 2,2-ไดเมธิลพิเพอราซีน (IX), ซึ่ง PG คือ หมู่ป้องกัน, ซึ่ง โดยวิธีการนี้ได้สารประกอบของสูตร X; และ - การปลดหมู่ป้องกันสารประกอบ X เพื่อให้ได้สารประกอบ VII หรือการเปลี่ยนสารประกอบ X โดยตรงไปเป็นสารประกอบ I, ซึ่งสารประกอบ IX และ X เป็นดังต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (IX) (สูตรเคมี) (X) 2 9. วิธีการของข้อถือสิทธิ 28, ซึ่งหมู่ป้องกัน PG เลือก มาได้จากหมู่เฟนิลเมธ็อกซิ คาร์บอนิล, เทอร์-บิวทิล็อกซิ คาร์บอนิล, เอธ็อกซิคาร์บอนิล, และเบนซิล 3 0. วิธีการสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร I หรือเกลือ ของสารเหล่านั้น ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการทำปฏิกิริยาสารประกอบ ของสูตร VIa (นั่นคือ สารประกอบ VI ซึ่ง LG คือ CI) กับ 2,2-ไดเมธิลพิเพอราซีน ซึ่งโดยวิธีการนี้ได้สารประกอบของ สูตร VII, ซึ่งตามด้วยเมธิเลชันที่ เซคันดารีเอมีน 3 1. วิธีการสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร I หรือเกลือ ของสารเหล่านั้น ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการทำปฏิกิริยาสารประกอบ ของสูตร VIa (นั่นคือ สารประกอบ VI ซึ่ง LG คือ CI) (สูตรเคมี) (Vla) กับ 2,2-ไดเมธิลพิเพอราซีน โดยมีเบสร่วมอยู่ด้วย, ตามด้วยรีดัก ทีฟเอมีเนชัน (reductive amination) กับรีเอเจนต์ที่เหมาะ สม, เช่น ฟอร์มัลดิไฮด์, พาราฟอร์มัลดีไฮด์, ไตรอ็อกเซน หรือไดเอธ็อกซิมีเธน ซึ่งตามมาด้วยการแยกสารประกอบของสูตร I ที่เป็นฟรีเบส หรือที่เป็นเกลือของสารเหล่านั้น 3 2. วิธีการสำหรับการผลิต 4-((1R,3S)-(6-คลอโร-3-เฟนิลอินเดน-1-อิล)-1,2,2-ไตรเมธิล พิเพอราซีน (สูตร I) หรือเกลือของสารเหล่า นั้น, ซึ่งวิธีการประกอบรวมด้วยการเปลี่ยนสารประกอบ ของสูตร VII ไปเป็นสารประกอบของสูตร I, ซึ่งในสูตร VII เป็นดังกำหนด ไว้ในข้อถือสิทธิ 23 3 3. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 18-32, ซึ่ง สารประกอบของสูตร (I) ตก ตะกอนเป็นเกลือที่เหมาะสม, ดังเช่น เกลือของกรดอินทรีย์, เช่น ไดแอซิดอินทรีย์, เพื่อนำเอา ซิส ไดอะสเตริโอไอโซเมอร์ที่ไม่ต้องการออกไป 3 4. วิธีการของข้อถือสิทธิ 34, ซึ่งเกลือที่เกิดขึ้น คือ เกลือไฮโดรเจนฟิวมาเรตของสาร ประกอบ I 3 5. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 18-34, ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการเตรียมเกลือ ซักซิเนตซึ่งกำหนดไว้ในข้อ หนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 1-7 3 6. วิธีการของข้อถือสิทธิ 35, ซึ่งสารประกอบ I ไฮโดรเจน ซักซิเนตได้เตรียมขึ้นในตัว ทำละลายคีโทน, ที่ควรใช้คือ แอ ซิโทน, ดังเช่น แอคเควียสแอซิโทน 3 7. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 18-34, ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการเตรียมเกลือ มาโลเนตซึ่งกำหนดไว้ในข้อถือ สิทธิ 1 หรือข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 8-11 3 8. วิธีการของข้อถือสิทธิ 37, ซึ่งสารประกอบ I ไฮโดรเจน มาโลเนตได้เตรียมขึ้นในตัว ทำละลายแอลกอฮอล์, ดังเช่น 2-โพ รพานอล 3 9. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 18-38 ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการเปลี่ยนฟรี เบสของสารประกอบของสูตร (I) ไป เป็นเกลือดังกำหนดไว้ในข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 1-14 4 0. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 39, ซึ่งเบส ของสูตร (I) ที่ได้มา แยกออกมา ก่อนเป็นเกลือฟิวมาเรตของสาร เหล่านั้น, ซึ่งโดยเลือกได้คือ ตกผลึกซ้ำหนึ่งครั้ง หรือมาก กว่า, จากนั้น บำบัดเกลือฟิวมาเรตด้วยเบสเพื่อปล่อยให้ฟรี เบสของสารประกอบของสูตร (I) เป็นอิสระ ซึ่งจากนั้น เปลี่ยน ไปเป็นเกลือซักซิเนต หรือมาโลเนตของสารเหล่านั้น 41.Salt Or malonate salt of the compound of formula (I) (chemical formula) (I) (trans-4 - ((1R, 3S) -6-chloro-3-phenylinden-1-il) - 1,2,2-trimethylpiperazine] 2. The succinate salt according to claim 1, which is the hydrogen salt. Hydrogen salts of compound of formula (I) 3. The crystalline hydrogen sulfide salt of compound I, which is defined in claim 1 4. Salts of claim 3, which are alpha crystalline formaldehyde 5. salt of Clause 3 or 4, which is a crystalline form for Characteristics can be obtained by X-ray powder, diff, and togram. Corresponds to figure 1 1.36; 10.23; 11.81; 13.45; 16.21; 16.57; 17.49; 18.89; 19.20; 19.63; 20.01; 20.30; 21.15; 21.53; 21.93; 22.34; 24.37; 25.34; 27.27; 29.65 7. Which of the claims 3-6, in which the crystalline form is characterized by the presence of DSC traces? To endothermic with an initial period of about 139-141 ํ C. 8. Malonate salt according to claim 1, which is hydrogen salt. Malonate of compound of formula (I) 9. The crystalline hydrogen malonate salt of compound I is defined in Clause 1 1 0. The crystalline salt of claim 9, whose crystalline form determines Characteristics can be obtained by X-ray. Powderdifactogram, shown in Fig. 3 1 1.3; 10.6; 11.5; 12.8; 14.2; 14.5; 14.7; 15.8; 16.5; 17.4; 17.6; 18.0; 18.6; 19.2; 21.2. ; 22.0; 22.9; 23.7; 24.7; 28.8 1 2. Pharmaceutical mixtures Which includes the following salt Any of the claims 1-11 together with at least one carrier, filler, or diluent acceptable to the drug is one type of salt. Any of Clause 1-11 for Medical Use 1 4. Utilization of Salt in accordance with any of Clause 1-11 in Medicament for Therapeutics. It is chosen from a group of diseases related to psychosis, anxiety disorder, bipolar disorder, including depression, sleep disturbance, migraine, disease. Parkinson's Caused by antipsychotic drugs (neuroleptic-induced parkinsonism), or abusc disorders, such as cocaine abuse, nicotine abuse, or alcohol dependence 1 5. Use Of the salt according to any of Claim 1-11 in Drug Preparation For the treatment of schizophrenia or other mental disorders 1 6. Utilization of salt according to any of Clause 1-11 in drug preparation. For the treatment of disease selected from among which includes schizophrenia, schizophrenia-like disease (Schizophreniform Disorder), schizophrenia, mood swings. (Schizoaffective Disorder), Delusional Disorder, Brief Psychotic Disorder, Shared Psychotic Disorder, and mania in bipolar disorder 1 7 Use of salt according to any one of Claims 1-11 in Drug Preparation. For the treatment of one or more of: positives symptoms, negative symptoms, and depression of schizophrenia 1 8. Methods for production. 4 - ((1R, 3S) -6-chloro-3-phenylinden-1-il) -1,2,2-trimethyl piperazine (formula I) or its salt. Those, whose compound method is by converting the compounds of formula Va in cis-configuration to compounds of formula I, in which formulas I and Va are as follows: (Chemical formula) (Va) (Chemical formula) (I) 1 9. Method of claim 18, which includes Convert the cis-alcohol group of formula Va into an appropriate leaving group LG which forms a compound of Formula VI (chemical formula) (VI) 2 0. Method of claim 19, which LG Is the halogen, ie C1 or Br, which should be used is C1 or sulfonate 2. 1. Method of claim 19 or 20, in which compound VI is precipitated from an appropriate solvent 2 2. Method Of claim 21, where LG is the halogen, the preferred one is C1, and the solvent is the alkane, as heptane 2. 3. Method of any one of the claim 19- 22, which compound VI interacts with 2,2-Dimethylpiperazine to obtain the compound of formula VII (chemical formula) (VII) 2 4. Method of claim 23 which includes methylation. At the secandary amine to obtain the free base of the constituents of Formula I 2. 5. Method of claim 23 or 24, in which the compounds of Formula VII precipitate are suitable salts, as salts. Of organic acids, such as organic diacides 2 6. Method of claim 25, in which the resulting salts are hydrogen fiumarate or hydrogens malate salts of compound VII 2 7. Method of any one of claim 19-22, in which compound VI reacts with 1,2,2-trimethylpiperazine (formula VIII) to obtain the free base of the compound of formula (I) (chemical formula) (VIII) 2. 8. Method of any of the propositions Rights 20-24, which include - Reactions of compounds VI with 1-protective groups. 2,2-dimethylpiperazine (IX), in which PG is the protective group, which by this means is the compound of formula X; And - the protective detachment of compound X to obtain compound VII, or the direct conversion of compound X to compound I, where compounds IX and X are as follows: (Chemical formula) (IX) (Chemical formula) (X) 2 9. The method of claim 28, which the PG defense group chooses from the phenylmethoxyccarbonyl, ter-butyloxiccarbonyl, ethoxycarbonyl group. , And benzyl 3 0. A method for the preparation of compounds of Formula I or their salts, comprising of compounding of formula VIa (i.e. compound VI, which LG is CI) with 2,2- DI. Methyl piperazine Which by this method we get the compound of formula VII, which is followed by the methylation that Secandary Amine 3 1. A method for the preparation of compounds of Formula I or their salts consisting of a compound reaction of Formula VIa (that is, compound VI, where LG is CI) (chemical formula) ( Vla) with 2,2-dimethyl piperazine With a base, followed by reductive amination with suitable reagents, such as formaldehyde, paraformaldehyde, Trioxen or Diethoximethane This is followed by separation of the free base compounds of formula I. Or where is the salt of those substances. 3 2. Methods for manufacturing. 4 - ((1R, 3S) - (6-chloro-3-phenylinden-1-il) -1,2,2-trimethylpiperazine (formula I) or salt of Those substances, whose compounding method is by converting a compound of formula VII to a compound of formula I, in which formula VII is set out in claim 23 3 3. The method of any one of the claims 18-32, where compounds of formula (I) precipitate are suitable salts, such as organic acid salts, such as organic diacides, to remove cis diastarioisomers that are not I want to leave 3 4. Method of claim 34, in which the resulting salt is the hydrogen fiumarate salt of the compound I 3 5. Method of any of the claims 18-34, which Included in the preparation of salt Laundry, which is defined in clause Any of claims 1-7 3 6. Method of claim 35, in which the compound I hydrogen succinate is prepared in itself. Solvent ketone, preferably acetone, such as actuase acetone 3. 7. Method of any one of claim 18-34, which consists of salt preparation. Malonate, which is set out in claim 1 or any of Claim 8-11 3 8. Method of claim 37, in which the compound I hydrogen malonate is prepared in itself. Solvent alcohol, ie 2-propanol 3. 9. Method of any one of Claims 18-38 which includes free replacement. The base of the compound formula (I) goes to the salt as defined in any of the clauses 1-14 4 0. Method of any of the claims 39, where the base of the formula (I) that Was extracted first as fiumarate salts of those substances, which is optional Re-crystallize one or more times, then treat the fiumarate salt with a base to free it. The base of the compound of formula (I) is independent, which is then converted into a laundry salt. Or Malonate of those substances 4
1. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 18-39 ซึ่งตาม มาด้วยการแยกสารประกอบ ของสูตร I ที่เป็นฟรีเบส หรือที่เป็น เกลือของสารเหล่านั้น, ดังเช่น ที่เป็นเกลือซักซิเนตดัง กำหนดไว้ใน ข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 1-7 หรือที่เป็น เกลือมาโลเนตดังกำหนดไว้ในข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือ สิทธิ 8-11 41. Method for any one of Clause 18-39 which is followed by the separation of free-base or salted formulas I compounds of those substances, as in the laundry salts as defined. Any clause of Clause 1-7 or Malonate as defined in any Clause 8-11 4.
2. สารประกอบ (Va) ซึ่งมีโครงสร้าง: (สูตรเคมี) (Va) 42. Compound (Va) having a structure: (Chemical formula) (Va) 4.
3. สารประกอบ (VI) ซึ่งมีโครงสร้าง: (สูตรเคมี) (VI) , ซึ่ง LG เป็นหมู่หลุดออกที่มีศักยภาพ, ดังเช่น ซึ่งเลือกมา จากหมู่ซึ่งประกอบด้วยฮาโลเจน, ดังเช่น Br หรือ CI, ที่ควร ใช้คือ CI, หรือซัลฟอเนต 43. Compounds (VI) with a structure: (Chemical formula) (VI), in which LG is a potent detachment group, as selected from a halogens-containing group, such as Br or CI, that should be used as CI, or sulfonate 4
4. สารประกอบ (VII) ซึ่งมีโครงสร้างดังต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (VII) , หรือเกลือของสารเหล่านั้น 44. Compounds (VII) having the following structure: (chemical formula) (VII), or their salt 4.
5. สารประกอบดังกำหนดไว้ในข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 42-44, ซึ่งสารประกอบ บริสุทธิ์โดยส่วนใหญ่ 45. Compound as defined in any of Clause 42-44, which compound Mostly pure 4
6. วิธีการของข้อหนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 18-31 หรือข้อ หนึ่งข้อใดของข้อถือสิทธิ 33- 41, ซึ่งสารประกอบ Va ได้มา โดยการแยกด้วยเอ็นไซม์ของสารประกอบ V6. Method of any one of Clause 18-31 or any of Clause 33- 41, which compound Va is obtained by means of compound V. enzymatic separation.