Claims (2)
1.กรรมวิธีสำหรับการคายอีโพธิโลน(epothilone)A,B,D, E และ/หรือ F จากเรซิน, กรรมวิธีดังกล่าวที่ทำขึ้นโดยใช้ตัวทำลายที่มีความเป็นขั้วอ่อน หรือ ไม่มีขั้วอ่อน หรือ ไม่มีขั้วที่ถูกเลือกจากหมู่ที่ ประกอบด้วยโลเวอร์ อัลคิล ฮาโลจีไนด์ และตัวทำละลายอะโรมาติก หรือ ของผสมของตัวทำลาย นั้นสองชนิด หรือ มากกว่า;ที่ซึ่งคำนำหน้า "โลเวอร์"หมายความว่าอนุมูลที่มีอะตอมคาร์บอนจนถึง 7 อะตอม1. Procedures for the desorption of epothilone A, B, D, E and/or F from resins, such procedures being performed using a weakly polar or weakly nonpolar or nonpolar solvent selected from a group consisting of a lower alkyl halogenide and an aromatic solvent or a mixture of two or more such solvents; where the prefix "lower" means an radical containing up to 7 carbon atoms.
2.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ที่ซึ่งอีโพธิโลนที่ถูกคาย คือ อีโพธิโลน A หรืออีโพธีโลน B 3) กรรมวิธีตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 โดยที่เรซินคือเรซินสังเคราะห์ 4) กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 3 โดยที่เรซินคือเรซินสังเคราะห์ที่มีพื้นฐานเป็นสไตรีน/- ไดไวนิลเบนซีน โคโพลีเมอร์ 5) กรรมวิธีตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 4 โดยที่ตัวละลายที่มีความเป็นขั้ว อ่อนหรือไม่มีขั้วถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยอัลคิล ฮาโลจีไนด์ที่มีมวลโมเลกุลต่ำและตัวทำละลาย อะโรมาติกหรือส่วนผสมของสองหรือมากกว่าสองตัวทำละลายดังกล่าว 6) กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5 , โดยที่ตัวละลายอะโรมาติกถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบ ด้วยแนพธาลีน, เบนซีน, หรือแนพธาลีนหรือเบนซีนที่ถูกแทนที่ด้วยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งโมอิตี้ที่ถูก เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยอัลคิลที่มีมวลโมเลกุลต่ำ, อัลคอกซีที่มีมวลโมเลกุลต่ำ, ฮาโลเจน, ไนโตร และอัลคอกซีที่มีมวลโมเลกุลต่ำ-อัลคิลที่มีมวลโมเลกุลต่ำ 7) กรรมวิธีสำหรับการแยกของอีโพธิโลนที่ถูกดูดซึมเข้าสู้เรซินสังเคราะห์ซึ่งกรรมวิธี ประกอบด้วย (iii) การคายของอีโพธิโลนจากเรซินสังเคราะห์ดังกล่าวโดยมีตัวทำละลายที่มีความเป็น ขั้วอ่อนหรือไม่มีขั้ว ; และ (iv) การแยกของอีโพธิโลนโดยรีเวิร์ส-เฟส โครมาโตรกราฟีหลังการนำเข้าในตัวทำละลาย ที่เหมาะสมและการชะด้วยส่วนผสมของไนไตร์ลและน้ำ 8) กรรมวิธีตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 7, ยังรวมทั้งขั้นตอนการทำให้ บริสุทธิ์เพิ่มเติมใด ๆ ที่ต้องการหรือถูกต้องการให้กลายเป็นอีโพธิโลนในรูปแบบที่บริสุทธิ์ 9) กรรมวิธีการทำงานของอีโพธิโลนจากส่วนผสมของปฏิกิริยา, กรรมวิธีดังกล่าวประกอบ- ด้วย - การคายอีโพธิโลนที่มีตัวทำละลายที่มีความเป็นขั้วอ่อนหรือไม่มีขั้ว, โดยเฉพาะอย่าง ยิ่งอัลคิล ฮาโลจีไนด์ที่มีมวลโมเลกุลต่ำหรือตัวทำละลายอะโรมาติก, โดยที่ขั้นตอนของการคายอาจจะ ถูกกระทำซ้ำเพื่อให้ได้รับการคายที่สมบูรณ์กว่า ; - การกำจัดตัวทำละลายที่ถูกใช้สำหรับการคายจากสารละลายที่ได้โดยการระเหย ; - การตกผลึกอย่างเป็นทางเลือกของอีโพธิโลนหลังการคาย ; โดยเฉพาะอย่างยิ่ง, สำหรับการตกผลึกของอีโพธิโลน B, การเติมส่วนผสมของแอลกอฮอลและไฮโดรคาร์บอน, โดยเฉพาะ อย่างยิ่งอัลคานอลที่มีมวลโมเลกุลต่ำและไฮโดรคาร์บอนชนิดอะลิฟาติคแบบไซคลิคที่มี 3 ถึง 10 อะตอมของวงแหวน, และการระเหยของเฟสแอลกอฮอลให้แห้ง, และการตกผลึกอีโพธิโลน B จาก ส่วนผสมของตัวทำละลายที่เหมาะสม, โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากส่วนผสมของแอลกอฮอล/- ไฮโดรคาร์บอนชนิดอะลิฟาติคแบบไซคลิค ; - (ขั้นตอนที่จำเป็น) การแยกอีโพธิโลนโดยโครมาโดรกราฟีแบบรีเวิร์ส-เฟสนำเรซิดิว จากขั้นตอนข้างต้นในตัวทำละลายที่เหมาะสม, โดยเฉพาะอย่างยิ่งส่วนผสมของไนไตร์ลและน้ำ, และ การชะด้วยส่วนผสมของไนไตร์ลและน้ำ, ที่ให้ผลดีถูกทำให้มีลักษณะที่ว่าโครมาโดรกราฟีถูกดำเนิน การบนคอลัมน์ของวัสดุแบบรีเวิร์ส เฟสซึ่งถูกอัดด้วยโซ่ไฮโดรคาร์บอน, โดยเฉพาะอย่างยิ่งวัสดุ RP- 18 ที่ประกอบด้วยโซ่ไฮโดรคาร์บอนที่มี 18 อะตอมของคาร์บอน, และตัวชะที่ประกอบด้วยไนไตร์ล, โดยเฉพาะอย่างยิ่งอัลคิลไนไตร์ลที่มีมวลโมเลกุลต่ำ, ถูกใช้, โดยเฉพาะอย่างยิ่งส่วนผสมของไนไตร์ล /น้ำถูกใช้, โดยเฉพาะอย่างยิ่งส่วนผสมของอะซีโตไนไตร์ล/น้ำ ; และการกำจัดไนไตร์ลจากอีโพธิโลนที่ ถูกเก็บรวมรวมประกอบด้วยหลายส่วนโดยการระเหย ; ถ้าต้องการ, น้ำที่เหลืออยู่กับอีโพธิโลนถูก สกัดต่อด้วยเอสเทอร์, โดยเฉพาะอย่างยิ่งอัลคิลที่มีมวลโมเลกุลต่ำ-อัลโคาโนเอทที่มีมวลโมเลกุลต่ำโดย มีการระเหยต่อของอีโพธิโลนที่มีเฟสของเอสเทอร์ให้แห้ง ; - การทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมที่เป็นทางเลือกโดยการโครมาโตรกราฟีแบบดูดซึม, โดย เฉพาะอย่างยิ่งโดยการเติมให้กับคอลัมน์ของซิลิก้า เจลและทำการชะด้วยตัวทำละลายที่เหมาะสม หรือส่วนผสมของตัวทำละลาย ; - และการตกผลึกซ้ำครั้งสุดท้ายของอีโพธิโลนที่ถูกทำให้บริสุทธิ์จากตัวทำละลายหรือ ส่วนผสมของตัวทำละลายที่เหมาะสม ; ซึ่งในกรรมวิธี, ถ้าจำเป็นและ/หรือถูกต้องการ, ระหว่างแต่ละขั้นตอนถูกใช้งาน, สาร- ละลายหรือสารแขวนลอยที่ได้ถูกทำให้เข้มข้น, และ/หรือส่วนประกอบที่เป็นของเหลวและของแข็งถูก แยกจากแต่ละสิ่งอื่น ๆ, โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยการนอนก้น, การกรองหรือการหมุนเหวี่ยงของสาร- ละลาย/สารแขวนลอย 10) กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9, โดยที่การคายของอีโพธิโลนจากเรซินได้รับผลกระทบ ด้วยตัวทำละลายที่มีความเป็นขั้วอ่อนหรือไม่มีขั้ว, โดยเฉพาะอย่างยิ่งตามที่ถูกกล่าวถึงอย่างให้ผลดี ในข้อถือสิทธิข้อที่ 5 หรือ 6 ; ตัวทำละลายถูกกำจัดต่อเท่าที่จำเป็น, ที่ให้ผลดีคือจนกระทั่งเรซิดิวแห้ง ได้รับ ที่เหมาะสมนั้น, เรซิดิวถูกนำเข้าในส่วนผสมของแอลกอฮอล/ไฮโดรคาร์บอนในปริมาตรต่ำเชิง สัมพัทธ์ ; เฟสแอลกอฮอลถูกระเหย, ที่ให้ผลดีคือให้แห้ง, และส่วนสกัดแอลกอฮอลถูกตกผลึกต่อจาก ส่วนผสมของแอลกอฮอลและไฮโดรคาร์บอน วัสดุที่ตกผลึกที่เป็นของแข็งที่ได้ถูกละลายต่อในส่วน- ผสมของไนไตร์ล/น้ำตามที่ถูกอธิบายในข้อถือสิทธิข้อที่ 8, โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 2:3 (ปริมาตร/- ปริมาตร) ของส่วนผสมของอะซีโตไนไตร์ล/น้ำ, และสารละลายของการป้อนที่ได้ถูกเท, ถ้าถูก ต้องการ, หลังการแยกในมากกว่าหนึ่งรัน, บนคอลัมน์แบบรีเวิร์ส เฟสที่เตรียม ; ตามด้วยการชะด้วย ไนไตร์ล/น้ำ ; ต่อจากนั้นการกำจัดไนไตร์ลของส่วนที่ได้ที่มีอีโพธิโลนโดยการระเหยและเฟสของน้ำที่ ได้ถูกสกัดด้วยเอสเทอร์ ; ส่วนสกัดเอสเทอร์ดังกล่าวถูกระเหยต่อและต่อจากนั้นวัสดุที่ได้ถูกตกผลึก อีกครั้ง 11) กรรมวิธีตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 7, 9 หรือ 10 โดยที่การแยกของอีโพธีโลน A และ B ได้รับโดยการโครมาโตรการฟี (SMB) แบบเบดมีการเคลื่อนตามที่ถูกกระตุ้น 12) การใช้ของตัวละลายที่มีความเป็นขั้วอ่อนหรือไม่มีขั้วสำหรับการคายของอีโพธิโลน จากเรซิน 13) การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12, โดยที่ตัวทำละลายที่มีความเป็นขั้วอ่อนหรือไม่มีขั้วถูก เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยอัลคิล ฮาโลจีไนด์ที่มีมวลโมเลกุลต่ำและตัวทำละลายอะโรมาติก, โดย เฉพาะอย่างยิ่งแนพธาลีน, เบนซีนหรือแนพธาลีนหรือเบนซีนที่ถูกแทนที่ด้วยหนึ่งหรือกมากกว่าหนึ่ง โมอิตี้ที่ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยอัลคิลที่มีมวลโมเลกุลต่ำ, อัลคอกซีที่มีมวลโมเลกุลต่ำ, ฮาโล- เจน, ไนโตรและอัลคอกซีที่มีมวลโมเลกุลต่ำ, อัลคิลที่มีมวลโมเลกุลต่ำ ; หรือส่วนผสมของสองหรือมาก กว่าสองตัวทำละลายดังกล่าว ; เรซินคือเรซินสังเคราะห์2. A process under Reputation 1 where the depleted epotylone is epotylone A or epotylone B. 3) A process under either Reputation 1 or 2 where the resin is a synthetic resin. 4) A process under Reputation 3 where the resin is a synthetic resin based on styrene/-divinylbenzene copolymer. 5) A process under either Reputation 1 through 4 where a polar, weak, or nonpolar solvent is selected from a group composed of alkyl halogenated groups of low molecular weight and an aromatic solvent or a mixture of two or more such solvents. 6) A process under Reputation 5 where the aromatic solvent is selected from a group composed of naphthalene, benzene, or naphthalene or benzene replaced by one or more moiters. Select from groups consisting of low molecular weight alkyl, low molecular weight alkoxy, halogen, nitro, and low molecular weight alkyl-low molecular weight alkyl groups. 7) A procedure for the separation of epotylone adsorbed into synthetic resins, which includes (iii) depletion of epotylone from such synthetic resins with a weakly polar or nonpolar solvent; and (iv) separation of epotylone by reverse-phase chromatography after introduction into a suitable solvent and elution with a nitrile and water mixture. 8) Any of the procedures of claims 1 through 7, including the following steps: Any further purification required or needed to achieve epotylone in its pure form; 9) The working process of epotylone from the reaction mixture, such process includes: - Deposition of epotylone with a weakly polar or nonpolar solvent, especially low molecular weight alkyl halogenates or aromatic solvents, where the deposition step may be repeated to obtain more complete deposition; - Removal of the solvent used for deposition from the obtained solution by evaporation; - Alternative crystallization of epotylone after deposition; Specifically, for the crystallization of epotylone B, the addition of a mixture of alcohols and hydrocarbons, particularly low molecular weight alkanols and cyclic aliphatic hydrocarbons with 3 to 10 ring atoms, and the evaporation of the alcohol phase to dryness, and the crystallization of epotylone B from a suitable solvent mixture, particularly from an alcohol/cyclic aliphatic hydrocarbon mixture; - (necessary step) separation of epotylone by reverse-phase lead-residue chromatography from the above steps in a suitable solvent, particularly a nitrile and water mixture, and elution with a nitrile and water mixture, which yields good results, is characterized by the chromatography being performed on a reverse-phase column of material. The eluent phase, which is compressed with hydrocarbon chains, specifically RP-18 material consisting of 18 carbon atoms in the hydrocarbon chain, and an eluent containing nitrile, specifically low molecular weight alkyl nitrile, were used; specifically, a nitrile/water mixture was used, specifically an acetonitrile/water mixture; and nitrile removal from the collected epotylone was carried out in several phases by evaporation; if desired, the remaining water with the epotylone was further extracted with esters, specifically low molecular weight alkyl-alcoanoates, followed by further evaporation of the epotylone containing the ester phase to dryness; - Optional further purification by adsorption chromatography, specifically by adding a silica gel column and eluting with a suitable solvent or solvent mixture; - and final recrystallization of the purified epotylone with the suitable solvent or solvent mixture. In this process, if necessary and/or required, between each step used, the resulting solution or suspension is concentrated, and/or the liquid and solid components are separated from each other, particularly by settling, filtration or centrifugation of the solution/suspension. 10) The process according to claim 9, whereby the desorption of epotylone from the resin is affected by a weakly polar or nonpolar solvent, particularly as described favorably in claims 5 or 6; the solvent is further removed as necessary, favorably until the resinule is properly dried; the resinule is introduced into a relatively low volume alcohol/hydrocarbon mixture; the alcohol phase is evaporated, favorably to dryness, and the alcohol extract is subsequently crystallized from the alcohol/hydrocarbon mixture. The crystallized solid material was further dissolved in a nitrile/water mixture as described in claim 8, specifically a 2:3 (volume/volume) ratio of acetonitrile/water mixture, and the resulting feed solution was poured, if required, after separation in more than one run, on a reverse column to prepare the phase; followed by elution with nitrile/water; subsequently, nitrile removal of the resulting fraction containing epotylone by evaporation and the aqueous phase was extracted by esterification; The ester extract is further evaporated and the resulting material is subsequently recrystallized. 11) Any of the procedures under claim 7, 9 or 10, where the separation of epotylone A and B is obtained by stimulated movement bed chromatography (SMB). 12) Use of a weakly polar or nonpolar solvent for the desorption of epotylone from the resin. 13) Use under claim 12, where a weakly polar or nonpolar solvent is chosen from a group consisting of low molecular weight alkyl halogenates and aromatic solvents, in particular naphthalene, benzene or naphthalene or benzene replaced by one or more moiters chosen from a group consisting of low molecular weight alkyl, low molecular weight alkoxy, halogen, nitro and low molecular weight alkoxy, low molecular weight alkyl; or a mixture of two or more such solvents; the resin is a synthetic resin.