TH49072A - อนุพันธ์ของเบนซิมิดาโซล - Google Patents

Abstract

DC60 (09/02/43) อนุพันธ์ของเบนซิมิดาโซลชนิดใหม่ที่มีสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง Q, R, R1, R2, R3 และ X เหมือนกับที่นิยามไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 ของสิทธิบัตร และเกลือ และ โซลเวทของสารเหล่านี้, เป็นตัว ยับยั้งแฟคเทอร์ Xa ที่เกี่ยวกับการจับตัวเป็นก้อนเลือด และ สามารถใช้ สำหรับป้องกันโรค และ/หรือ รักษาโรคที่เกี่ยวกับ ภาวะผิดปกติเกี่ยวกับภาวะลิ่มเลือดจุกหลอดเลือด อนุพันธ์ของเบนซิมิดาโซลชนิดใหม่ที่มีสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง Q, R, R1, R2, R3 และ X เหมือนกับที่นิยามไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 ของสิทธิบัตร และเกลือ และ โซลเวทของสารเหล่านี้, เป็นตัว ยับยั้งแฟคเทอร์ Xa ที่เกี่ยวกับการจับตัวเป็นก้อนเลือด และ สามารถใช้ สำหรับป้องกันโรค และ/หรือ รักษาโรคทีเกี่ยวกับ ภาวะผิดปกติเกี่ยวกับภาวะลิ่มเลือดจุกหลอดเลือด

Claims (9)

1. สารประกอบสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง Q คือ H, หรือ COOR1, R คือ H, A, -(CH2)n - Ar, Ar หรือ Het R1 คือ H, A, -(CH2)n - Ar หรือ Ar, R2 คือ H, CN, -C(=NH)- A, -C(=NH)-NH2,-C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-CH2-CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2, (สูตร) หรือ (สูตร) , R3 คือ CN, -C(=NH)-NH-R4, หรือ (สูตร) , R4 คือ N,NH2, หรือ OH, R5 คือ H หรือ A, R6 คือ A,-(CH2)n- Ar, Ar หรือ Het, X คือ -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 หรือ NH, A คือ แอลคิล ที่มี C อะตอม 1 ถึง 6 อะตอม, Ar คือ เฟนิล ซึ่งไม่ถูกแทนที่ หรือ ถูกแทนที่ แบบโมโน-, ได- หรือ ไทร- ซับสทิทิวเทค โดย A,OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA, S(O)nA, หรือ S(O)nAr, Het คือ โมโน- หรือ ได- นิวเคลียร์ เฮเทอโรไซเคิล ชนิดอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัว หรือ ชนิด แอโร- มาทิค ที่มี N,O และ/หรือ S 1 ถึง 4 อะตอม ที่มีพันธะโดย N หรือ C ซึ่งสามารถไม่ถูก แทนที่ หรือ ถูกแทนที่แบบโมโน- ได- หรือ ไทร- ซับสทิทิวเทดโดย Hal, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, หรือ NA2, Hal คือ F, CI, Br หรือ I, n คือ 1 หรือ 2, พร้อมกับมีเงื่อนไขที่ว่า, ถ้า X คือ NH, แล้ว X คือ NH, แล้ว R2 คือ -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)- CH2CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2, หรือ (สูตร) หรือ ถ้า X คือ NH, และ R2 คือ -C(=NH)-A, แล้ว R4 คือ NH2, และเกลือ และ โซลเวท ที่ยอมรับ ได้ทางเภสัชกรรมของสารเหล่านี้

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 1 a) 1-(7-คาร์บามิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6{[1-(1 -อิมิโนเอธิล)พิเพอริดีน-4-คาร์บอนิล] อะมิโน}-2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, b) 1-(7-ไฮดรอกซิคาร์บอนิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6-{[1-(1-อิมิโนเอธิล)พิเพอริดีน-4- คาร์บอนิล]อะมิโน}-2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, c) 1-(7-ไฮดรอกซิคาร์บอนนิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6-{[1-อิมิโนเอธิล)พิเพอริดิน-4-อิล] มีเธนซัลโฟนนิลอะมิโน}-2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, d) 1-(7-คาร์บามิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6-{[1-(1-อิมิโนอิล)พิเพอริดิน-4-อิล]มีเธนซัลโฟนิล อะมิโน} -2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, e) 1-(7-คาร์บามิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6-[1-(4,5-ไดไฮโดร-3H-พิร์โรล-2-อิล)พิเพอริดิน-4- อิลอะมิโน]-2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, f) 1-(7-คาร์บามิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6-[1-(2-เอธอกซิคาร์บอนิล-1-อิมโนเอธิล)พิเพอริ- ดิน-4-อิลอะมิโน]-2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, g) 1-(7-คาร์บามิมิโดอิลแนฟธาลีน-2-อิลเมธิล)-6-[1-(1-อิมิโนเอธิล)พิเพอริดิน-4-อิลเมธิลอะมิโน]- 2-ไอโซโพรพิล-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, h) 6-{[1-(1-อิมิโนเอธิล)พิเพอริดิน-4-อิล]อะมิโน}-2-ไอโซโพรพิล-1-[7-(N-อะมิโนคาร์บามิมิโดอิล) แนฟธาลีน-2-อิลเมธิล]-1H-เบนซิมิดาโซล-4-คาร์บอกซิลิค แอซิด, i) 7-{6-{1-(4,5-ไดไฮโดร-3H-พิร์โรล-2-อิล)พิเพอริดิน-4-อิลอะมิโน]-2-ไอโซโพรพิลเบนซิมิดา โซล-1-อิลเมธิล]-แนฟธาลีน-2-คาร์บอกซามีด, และเกลือ และโซลเวท ที่ยอมรับได้ทางสรีรวิทยาของสารเหล่า นี้

3. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียมสารประกอบสูตร I ตามข้อถือ สิทธิที่ 1 และเกลือ และโซล เวทของสารเหล่านี้, ซึ่งบ่ง ลักษณะเฉพาะที่ว่า a) ทำให้เกิดสารเหล่านี้ได้จากอนุพันธ์ที่เกี่ยวกับหมู่ฟังค์ชันของสารเหล่านี้ ชนิดใดชนิดหนึ่งโดยการ ให้กระทำกับโซลโวไลซิง เอเจนท์ หรือ ไฮโดรเจโนไลซิง เอเจนท์ โดย (1) ทำการปลดปล่อยหมู่อะมิดิโน ออกมาจากอนุพันธ์ออกซิไดอะโซลของมันโดย ปฏิกิริยา ไฮโดรเจโนลิซิส, (2) ทำการแทนที่ หมู่ป้องกันอะมิโนชนิดสามัญโดยไฮโดรเจน โดยการให้กระทำกับโซลโวไล- ซิงเอเจนท์ หรือ ไฮโดรเจโนไลซิงเอเจนท์ หรือ ทำการปลดปล่อยหมู่อะมิโนที่ป้องกันไว้นี้ ออกโดยหมู่ป้องกันชนิดสามัญ หรือ b) สำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร I,ซึ่ง X คือ -NH-CO และ Q,R,R1,R2, และR3 เหมือนกับที่ นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1,ให้สารประกอบสูตร II (สูตร) II ซึ่ง Q,R, R1 และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1 ทำปฏิกิริยากับสารประกอบสูตร III (สูตรเคมี) III ซึ่ง L คือ หมู่ป้องกันอะมิโน ชนิดสามัญ หรือ R2, ซึ่ง R2 เหมือนกับที่นิยามในข้อถืสิทธิที่ 1, และ, ถ้าให้เกิดความพอเหมาะกัน, ต้องแยกเอาหมู่ป้องกันอะมิโน ชนิดสามัญนี้ออกไป (R2=H) และ เปลี่ยนให้ไปเป็นอนุมูล R2 อีกชนิดหนึ่ง (R2 ไม่เท่ากับ H), หรือ c) สำหรับการเตรียมสารประกอบ สูตร I ซึ่ง X คือ -N(SO2R6) หรือ NH และ Q, R, R1, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1, ให้ สารประกอบสูตร II (สูตรเคมี) II ซึ่ง Q, R, R1 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 ทำปฏิกิริยา กับ สารประกอบสูตร IV (สูตรเคมี) IV ซึ่ง L คือ หมู่ป้องกันอะมิโนชนิดสามัญ หรือ R2 ซึ่ง R2 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1 ถ้าให้เกิดความพอเหมาะกันคือ ให้ผลิตภัณฑ์สำหรับคัพลิง ทำปฏิกิริยากับ R6SO3H เพื่อ เตรียมได้สารประกอบ สูตร Ib (สูตรดคมี) Ib และ ถ้าให้เกิดความพอเหมาะกัน คือ แยกเอาหมู่ป้องกันอะมิโนชนิดสามัญออก (R2=H) และ เปลี่ยนให้ไปเป็น อนุมูล R2 ไม่เท่ากับ H, หรือ d) สำหรับทำการเตรียมสารประกอบสูตร I, ซึ่ง X คือ -NH-CH2 และ Q, R, R1, R2, และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1, ให้สารประกอบ สูตร II (สูตรเคมี) II ซึ่ง Q, R, R1, และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1 ทำปฏิกิริยากับสารประกอบสูตร V (สูตรเคมี) V ซึ่ง L คือ หมู่ป้องกันอะมิโนชนิดสามัญ หรือ R2, ซึ่ง R2 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิที่ 1, และ ถ้าให้เกิดความพอเหมาะกันคือ, แยกเอาหมู่ป้องกันอะมิโนออก (R2 ไม่เท่ากับ H), และเปลี่ยนให้เป็น อนุมูล R2 ไม่เท่ากับ H, หรือ e) ในสารประกอบสูตร I เปลี่ยนอนุมูล Q, R, R1, R2, และ/หรือ R3 หนึ่งอนุมูล หรือ มากกว่าให้ไป เป็นอนุมูล Q, R, R1, R2, และ/หรือ R3 ชนิดอื่น หนึ่งอนุมูล หรือ มากกว่า โดยตัวอย่างเช่น (1) ทำการเปลี่ยนหมู่ไซแอโน ให้ไปเป็นหมู่ อะมิดิโน, (2) ทำการไฮโดไลส์ หมู่เอสเทอร์ให้ไปเป็นหมู่ คาร์บอกซิล, (3) ทำการเอสเทอริไฟ หมู่คาร์บอกซิล, (4) ทำการเปลี่ยน H อะตอม ของหมู่ CH หรือ NH ด้วย อิมิเดท ให้ไปเป็นหมู่อิมิโนแอลคิล, (5) ทำการแอซิเลท หมู่อะมิโน, และ/หรือ ทำการเปลี่ยน เบส หรือกรด ที่มีสูตร I . ให้ไปเป็นชนิดใดชนิดหนึ่งที่เป็นเกลือ หรือ โซลเวท ของมัน

4. สารประกอบสูตร I ตามข้อถือสิทธิที่ 1 และเกลือ หรือโซล เวทยอมรับได้ทางสรีวิทยา ของสารเหล่านี้ ให้เป็นสารประกอบ ออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม

5. สารประกอบสูตร I ตามข้อถือสิทธิที่ 1 และเกลือ หรือ โซล เวทยอมรับได้ทางสรีรวิทยา ของสารเหล่านี้ให้เป็นตัวยับ ยั้งแฟคเทอร์ Xa ที่เกี่ยวกับการจับตัวเป็นก้อนเลือด

6. ยาสำเร็จรูปทางเภสัช, ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะที่ว่า ยาสำเร็จ รูปนี้ ประกอบรวมด้วยสาร ประกอบสูตร I ตามข้อถือสิทธิที่ 1 อย่างน้อยหนึ่งชนิด และ/หรือชนิดใดชนิดหนึ่งของ เกลือ หรือ โซลเวทที่ยอมรับได้ทางสรีรวิทยาของสารนี้

7. การใช้สารประกอบสูตร I ตามข้อถือสิทธิที่ 1 และ/หรือ เกลือ โซลเวทที่ยอมรับได้

8. ทางสรีรวิทยาของสารเหล่านี้ สำหรับทำการเตรียมให้เป็นยา

9. การใช้สารประกอบสูตร I ตามข้อถือสิทธิที่ 1 และ/หรือ เกลือ หรือ โซลเวท ที่ยอมรับได้ ทางสรีรวิทยาของสารเหล่านี้ สำหรับ การเตรียมให้เป็นยา เพื่อทำการควบคุมการเกิดลิ่มเลือด, ไม โอคาร์เดียล อินฟาร์คท์, อาร์เทอริโอสเคลอโรซิส, ภาวะการ เกิดอักเสบ, อะพอเฟล็กซี, อาการปวด เค้นอย่างรุนแรงที่ ทรวงอก, ภาวะลิ้นหัวใจหดแคบหรือตีบที่เกิดภายหลังการทำ ศัลยกรรมหลอดเลือด และอาการขาง่อยที่เป็นๆ หายๆ หรือเป็น พักๆ