Claims (32)
1. สารผสมซึ่งประกอบด้วยอย่างน้อยที่สุด 1 แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ ซึ่งอย่าง น้อยที่สุด 1 แอนติบอดีที่ทำให้ เหมือนมนุษย์ดังกล่าว ประกอบด้วย: a) โซ่เบาของแอนติบอดี ซึ่งประกอบ ด้วยโซ่เบาของมอนอโคลนแอนติบอดีของ มนุษย์ซึ่งมีบริเวณที่ กำหนดความเป็นส่วนเสริมซึ่งกันและกัน ของโดเมนที่ยึด เหนี่ยวแอนติเจนซึ่งได้ รับการแทนที่โดยบริเวณที่กำหนด ความ เป็นส่วนเสริมซึ่งกันและกันของโดเมนที่ยึดเหนี่ยวแอนติเจน ของโซ่เบาของมอนอโคลนอล แอนติบอดีของหนู ซึ่งยึดเหนี่ยว อย่างจำเพาะกับโปรตีน h4-1BB และ b) โซ่หนักของแอนติบอดี ซึ่งประกอบด้วยโซ่หนักของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของ มนุษย์ซึ่ง มีบริเวณที่กำหนดความเป็นส่วนเสริมซึ่งกันและกันของโด เมนที่ยึดเหนี่ยวแอนดิเจน ซึ่งได้ รับการแทนที่โดยบริเวณที่ กำหนด ความเป็นส่วนเสริมซึ่งกันและกันของโดเมนที่ยึด เหนี่ยวแอนติเจน ของโซ่หนักของมอนอโคลนอล แอนติบอดีของหนู ซึ่งยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะกับโปรตีน h4-1BB1. A mixture containing at least one human-like antibody, which at least one such human-like antibody comprises: a) a light chain of antibody consisting of a light chain of a human monoclonal antibody whose antigen-binding domain-determining region has been replaced by a region defining the antigen-binding domain-determining region of the light chain of a mouse monoclonal antibody specifically binding to the h4-1BB protein; and b) a heavy chain of antibody consisting of a heavy chain of a human monoclonal antibody whose antigen-binding domain-determining region has been replaced by a region defining the antigen-binding domain-determining region of the heavy chain of a mouse monoclonal antibody specifically binding to the h4-1BB protein.
2. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งโดเมนที่ยึดเหนี่ยว แอนติเจนทั้งหมดของโซ่เบาของ มอนอโคลนอลแอนติบอดีของมนุษย์ ดังกล่าวได้รับการแทนที่ด้วยโดเมนที่ยึดเหนี่ยวแอนดิเจน ทั้ง หมดของโซ่เบาของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของหนู่ดังกล่าว2. A mixture of claim 1 in which all antigen-binding domains of the light chain of the said human monoclonal antibody are replaced with all antigen-binding domains of the light chain of the said mouse monoclonal antibody.
3. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งส่วนของโดเมนที่ยึดเหนี่ยว แอนติเจนซึ่งเชื่อมความ เป็นส่วนเสริมซึ่งกันและกันซึ่ง กำหนดบริเวณดังกล่าวของโซ่เบาของมอนอโคลนแอนติบอดีของ มนุษย์ดังกล่าว ได้รับการแทนที่ด้วยส่วนที่สอดคล้องกันของ โดเมนที่ยึดเหนี่ยวแอนติเจนของโซ่เบา ของมอนอโคลนอล แอนติบอดีของหนูดังกล่าว3. A mixture of claims 1 in which the complementary antigen-binding domain portion defining the region of the light chain of the said human monoclonal antibody is replaced by the corresponding portion of the antigen-binding domain of the light chain of the said mouse monoclonal antibody.
4. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งโดเมนที่ยึดเหนี่ยว แอนติเจนทั้งหมดของโซ่หนัก ของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของมนุษย์ดังกล่าวได้รับการแทนที่ด้วยโดเมนที่ยึดเหนี่ยวแอนติเจนทั้ง หมดของโซ่หนักของมอนอโคลนอลแอนดิบอดีของหนูดังกล่าว4. A mixture of claim 1 in which all antigen-binding domains of the heavy chain of the said human monoclonal antibody are replaced with all antigen-binding domains of the heavy chain of the said mouse monoclonal antibody.
5.สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งส่วนของโดเมนที่ยึดเหนี่ยว แอนติเจน ซึ่งเชื่อมความ เป็นส่วนเสริมซึ่งกันและกันดังกล่าวที่กำหนดบริเวณของโซ่หนักของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของ มนุษย์ ดังกล่าว ได้รับการแทนที่ด้วยส่วนที่สอดคล้องกันของโดเมน ที่ยึดเหนี่ยวแอนติเจน ของโซ่หนัก ของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของหนูดังกล่าว5. A mixture of claims 1 in which the reciprocal antigen-binding domain portion defining the heavy chain region of the human monoclonal antibody is replaced by the corresponding portion of the antigen-binding domain of the heavy chain of the mouse monoclonal antibody.
6. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 2 ซึ่งโดเมนที่ยึดเหนี่ยว แอนติเจนทั้งหมดของโซ่หนัก ของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของมนุษย์ ดังกล่าว ได้รับการแทนที่ด้วยโดเมนที่ยึดเหนี่ยวแอนติเจน ทั้งหมดของโซ่หนักของมอนอโคลนอลแอนติบอดีของหนูดังกล่าว6. A mixture of claim 2 in which all antigen-binding domains of the heavy chain of the aforementioned human monoclonal antibody are replaced with all antigen-binding domains of the heavy chain of the aforementioned mouse monoclonal antibody.
7. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งจนถึง 10 กรดอะมิโนใน ส่วนองค์ประกอบของโซ่ เบาได้รับการแทนที่ด้วย กรดอะมิโนที่ สอดคล้องกันจากมอนอโคลนอลแอนติบอดีของหนู ซึ่งยึด เหนี่ยว อย่างจำเพาะต่อโปรตีน h4-1BB7. A mixture of claims 1, in which up to 10 amino acids in the light chain composition are replaced with corresponding amino acids from mouse monoclonal antibodies that specifically bind to the h4-1BB protein.
8. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งจนถึง 11 กรดอะมิโนใน ส่วนองค์ประกอบของโซ่ หนักได้รับการแทนที่ด้วย กรดอะมิโนที่ สอดคล้องกันจากมอนอโคลนอลแอนติบอดีของหนู ซึ่งยึด เหนี่ยว อย่างจำเพาะต่อโปรตีน h4-1BB8. A mixture of claim 1, in which up to 11 amino acids in the heavy chain component were replaced with corresponding amino acids from mouse monoclonal antibodies that specifically bind to h4-1BB protein.
9. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 7 ซึ่งจนถึง 11 กรดอะมิโนใน ส่วนองค์ประกอบของโซ่ หนักได้รับการแทนที่ด้วย กรดอะมิโนที่ สอดคล้องกันจากมอนอโคลนอลแอนติบอดีของหนู ซึ่งยึด เหนี่ยว อย่างจำเพาะกับโปรตีน h4-1BB9. A mixture of claims 7, in which up to 11 amino acids in the heavy chain component were replaced with corresponding amino acids from mouse monoclonal antibodies that specifically bind to the h4-1BB protein.
10. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง Kd ของอย่างน้อยที่ สุด 1 แอนติบอดีที่ทำให้เหมือน มนุษย์ดังกล่าวสำหรับ h4-1BB น้อยกว่าหรือเท่ากับ 8.7 x 10 -11 ไมลาร์10. A mixture of claims 1 in which the Kd of at least one human-like antibody for h4-1BB is less than or equal to 8.7 x 10⁻¹¹ mylar.
11. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบด้วยอย่างน้อย ที่สุด 2 ของแอนติบอดีที่ทำ ให้เหมือนมนุษย์ดังกล่าว11. A mixture of claims under Clause 1, consisting of at least two of the aforementioned human-like antibodies.
12. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งอย่างน้อยที่สุด 1 แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ ดังกล่าวได้รับการผลิตโดยสาร พันธุ์เซลล์ที่ฝากเป็น KCTC 0540 BP หรือเป็น KCTC 0541BP12. A mixture of claim 1 in which at least one such human-like antibody is produced by cell line deposited as KCTC 0540 BP or KCTC 0541BP.
13. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 11 ซึ่งอย่างน้อยที่สุด 2 แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ ดังกล่าวได้รับการผลิตโดยสาร พันธุ์เซลล์ที่ฝากเป็น KCTC 0540BP หรือเป็น KCTC 0541BP13. A mixture of claims under clause 11 in which at least two such human-like antibodies are produced using cell lines deposited as KCTC 0540BP or KCTC 0541BP.
14. แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนอนุษย์ประกอบด้วย: a) บริเวณ ที่แปรผันได้ของโซ่เบา ซึ่งประกอบด้วยพอลิเพปไทด์ซึ่งมีลำ ดับกรดอะมิโน ของ SEQ ID เลขที่: 1 b) บริเวณที่แปรผันได้ของ โซ่เบา ซึ่งประกอบด้วยพอลิเพปไทด์ซึ่งมีลำดับกรดอะมิโน ของ SEQ ID เลขที่: 2 c) บริเวณคงที่ของโซ่เบาที่เหมือนกันกับ บริเวณคงที่ของโซ่เบาของแอนติบอดีของ มนุษย์ และ d) บริเวณคง ที่ของโซ่หนักที่เหมือนกันกับบริเวณคงที่ของแอนติบอดีของ มนุษย์14. The human-like antibody consists of: a) a variable light chain region containing a polypeptide with the amino acid sequence of SEQ ID No.: 1; b) a variable light chain region containing a polypeptide with the amino acid sequence of SEQ ID No.: 2; c) a fixed light chain region identical to the fixed light chain region of the human antibody; and d) a fixed heavy chain region identical to the fixed region of the human antibody.
15. แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ ของข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่งแอนติบอดีที่ทำให้เหมือน มนุษย์ดังกล่าว ได้รับการแสดง ออกจากเซลล์ของสายพันธุ์เซลล์ที่ฝากไว้เป็น KCTC 0540 BP15. A human-like antibody of claim 14, which is expressed from cells of the deposited cell line KCTC 0540 BP.
16. แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ประกอบด้วย: a) บริเวณ ที่แปรผันได้ของโซ่เบา ซึ่งประกอบด้วยพอลิเพปไทด์ซึ่งมีลำ ดับกรดอะมิโน ของ SEQ ID เลขที่: 3 b) บริเวณที่แปรผันได้ของ โซ่หนัก ซึ่งประกอบด้วยพอลิเพปไทด์ซึ่งมีลำดับกรดอะมิโน ของ SEQ ID เลขที่: 4 c) บริเวณคงที่ของโซ่เบาที่เหมือนกันกับ บริเวณคงที่ของโซ่เบาของแอนติบอดีมนุษย์ และ d) บริเวณคงที่ ของโซ่หนักที่เหมือนกันกับบริเวณคงที่ของโซ่เบาของ แอนติบอดีมนุษย์16. The human-like antibody consists of: a) a variable light chain region containing a polypeptide with the amino acid sequence of SEQ ID No.: 3; b) a variable heavy chain region containing a polypeptide with the amino acid sequence of SEQ ID No.: 4; c) a fixed light chain region identical to the fixed light chain region of the human antibody; and d) a fixed heavy chain region identical to the fixed light chain region of the human antibody.
17. แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ ของข้อถือสิทธิข้อ 14 หรือ 16 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งโซ่ หนัก คือ โซ่แกมมา (gamma) 1 แกมมา 2 แกมมา 3 หรือแกมมา 417. A human-like antibody of either claim 14 or 16, whose heavy chain is gamma 1, gamma 2, gamma 3, or gamma 4.
18. แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ของข้อถือสิทธิข้อ 14 หรือ 16 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง โซ่เบา คือ โซ่เบาแคพพา หรือ แลบดา (lambda)18. A human-like antibody of either claim 14 or 16, where the light chain is either cappha or lambda.
19. แอนติบอดีที่ทำให้เหมือนมนุษย์ของข้อถือสิทธิข้อ 16 ซึ่งแอนติบอดีที่ทำให้เหมือน มนุษย์ดังกล่าวได้รับการแสดง ออกจากเซลล์ของสารพันธุ์เซลล์ที่ฝากไว้เป็น KCTC 0541 BP19. A human-like antibody of claim 16, which is expressed from cells of the deposited cell line strain KCTC 0541 BP.
20. พลาสมิดซึ่งประกอบด้วยพอลินิวคลิโอไทด์ ซึ่งใส่รหัส บริเวณที่แปรผันได้ของโซ่ เบาของแอนติบอดีที่ทำให้เหมือน มนุษย์ ซึ่งพลาสมิดดังกล่าว คือ pRc-Hz4B-k-gs หรือ pRc-Hz4B4- Mok-gs ซึ่งอยู่ในเซลล์ที่ฝากไว้เป็น KCTC 0537 BP20. A plasmid containing a polynucleotide encoding a variable region of the light chain of a human-like antibody; this plasmid is either pRc-Hz4B-k-gs or pRc-Hz4B4-Mok-gs and is deposited in cells designated as KCTC 0537 BP.
21. พลาสมิดซึ่งประกอบด้วยพอลินิวคลิโอไทด์ ซึ่งใส่รหัส บริเวณที่แปรผันได้ของโซ่ หนักของแอนติบอดีที่ทำให้เหมือน มนุษย์ ซึ่งพลาสมิดดังกล่าว คือ pCI-Hz4B-H หรือ Pcl-Hz4B4- MoH ซึ่งอยู่ในเซลล์ที่ฝากไว้เป็น KCTC 0536 BP21. A plasmid containing a polynucleotide encoding a variable region of the heavy chain of a human-like antibody; this plasmid is either pCI-Hz4B-H or Pcl-Hz4B4-MoH and is located in cells deposited as KCTC 0536 BP.
22. เซลล์ของผู้ที่ได้รับการอาศัยแปลงด้วยพลาสมิดของข้อ ถือสิทธิข้อ 2022. Cells of individuals who received grafts containing a plasmid of claim 20.
23. เซลล์ของผู้ที่ได้รับการอาศัยแปลงด้วยพลาสมิดของข้อ ถือสิทธิข้อ 2123. Cells of individuals who received grafts containing a plasmid of claim 21.
24. เซลล์ของสายพันธุ์เซลล์ได้ฝากเป็น KCTC 0540BP หรือ เป็น KCTC 0541BP24. Cell lines of this cell line were deposited as KCTC 0540BP or KCTC 0541BP.
25. วิธีการสำหรับการกดการตอบสนองภูมิคุ้มกันในผู้ได้รับ การทดลองซึ่งประกอบด้วย การใช้ยาต่อผู้ได้รับการทดลองดัง กล่าวด้วยปริมาณของสารผสมของข้อถิอสิทธิข้อ 1 และข้อ 10-13 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือด้วยสารผสมซึ่งประกอบด้วยแอนติบอดีของ ข้อถือสิทธิข้อ 14-19 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ มีผลสำหรับการยับ ยั้งการปลุกฤทธิ์ T เซลล์25. Methods for suppressing the immune response in experimental subjects consisting of administering drugs to experimental subjects in the amount of a mixture of either Patent 1 and Patents 10-13, or with a mixture containing antibodies of either Patent 14-19 that are effective in inhibiting T cell activation.
26. วิธีการสำหรับการแยกแยะคนไข้สำหรับการตอบสนองภูมิคุ้ม กันตนเอง ซึ่งประกอบ ด้วยการสัมผัสตัวอย่างจากคนไข้ดังกล่าว ด้วยแอนติบอดี ซึ่งยึดเหนี่ยวอย่างจำเพาะต่อโปรตีน H4-1BB และกำหนดจำนวนของเซลล์ CD4+ และ CD8+ ซึ่งได้รับการยึด เหนี่ยวอย่างจำเพาะโดยแอนติบอดีดัง กล่าว ซึ่งพบว่ามากกว่า 1% ของเซลล์ CD4+ ดังกล่าวหรือมากกว่า 2% ของเซลล์ CD8+ ดัง กล่าวที่ได้ รับการติดฉลากไว้ แสดงการตอบสนองภูมิคุ้มกันตน เอง26. A method for differentiating patients for autoimmune response was employed, involving exposure of samples from such patients to antibodies specifically bound to the H4-1BB protein and determination of the number of CD4+ and CD8+ cells specifically bound by these antibodies. More than 1% of these labeled CD4+ cells or more than 2% of these labeled CD8+ cells were found to exhibit an autoimmune response.
27. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อ 25 ซึ่งแอนติบอดีดังกล่าว คือ แอนติบอดีของข้อถือสิทธิข้อ 12-15 ข้อใดข้อหนึ่ง27. The method of Claim 25, in which such antibody is the antibody of any one of Claim 12-15.
28. สารผสมสำหรับการกดคุ้มกันซึ่งประกอบด้วย (i) สารผสม ของข้อถือสิทธิข้อ 1 และข้อ 10-13 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือ (ii) ซึ่งประกอบด้วยแอนติบอดี ของข้อถือสิทธิข้อ 14-19 ข้อใดข้อ หนึ่ง และตัวพาที่ยอมรับทางเภสัชกรรม28. An immunosuppressive mixture consisting of (i) a mixture of any one of the claims 1 and 10–13, or (ii) consisting of an antibody of any one of the claims 14–19 and a pharmacopoeia-acceptable carrier.
29. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 22 นอกจากนี้ยังประกอบด้วย สิ่งพิมพ์ที่บรรยายการให้ยา ของสารผสมดังกล่าวต่อคนไข้ซึ่ง แสดงกลุ่มอาการของโรคภูมิคุ้มกันตนเอง29. The compound of claim 22 also includes publications describing the administration of the compound to patients exhibiting autoimmune disease symptoms.
30. สารผสมของข้อถิอสิทธิข้อ 29 ซึ่งโรคภูมิคุ้มกันตนเอง ดังกล่าวคือ โรคข้ออักเสบ คล้ายรูห์มาติค30. A combination of claims under Article 29, in which the autoimmune disease is rheumatic-like arthritis.
31. วิธีการสำหรับการกดการตอบสนองภูมิคุ้มกันในคนไข้ซึ่ง ประกอบด้วยการให้สาร ผสมของข้อถือสิทธิข้อ 28 แก่คนไข้ใน ปริมาณที่มีผลที่จะกดการตอบสนองภูมิคุ้มกันดังกล่าว31. A method for suppressing the immune response in patients which involves administering the mixture of Patent 28 to the patient in a dose that will have the effect of suppressing the immune response.
32. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อ 31 ซึ่งการตอบสนองภูมิคุ้ม กันดังกล่าว คือ การไม่ยอมรับ การปลูกถ่าย32. The method of claim 31, in which such immune response is met, is the refusal of transplantation.