Claims (34)
1.กรรมวิธีสำหรับการผลิต 9-อะมิโน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลินที่อยู่ในรูปเกลือที่ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ซึ่ง ประกอบด้วย (a) การให้ 6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไมคลิน, ในกรดแร่เข้ม ข้นที่เย็น, ทำปฏิกิริยากับสารเติมเฮโลเจนที่อุณหภูมิจาก 0 ซํ. ถึง ประมาณ 20 ซํ. และการแยก 7-เฮโลเจน-6-ดีเมธิล-6-ดี ออกซิเททระไซคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ได้จากการรวมตัวกัด กรดแร่กลับคืนมา; และ (b) การให้ 7-เฮโลเจน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลินที่ อยู่ในรูเกลือที่ได้จากการรามตัวกับกรดแร่, ในกรดแร่เข้ม ข้นที่เย็น, ทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์สำหรับไทเทรทในปริมาณ ที่มีจำวนโมลมากเกินพอเล็กน้อยที่อุณหภูมิในช่วงจาก -15 ซํ ถึง +15 ซํและการแยก 7-เฮโลเจน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระ ไซคลินที่อยีในเกลือที่ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่, กลับคืน มา; และ (c) การรีดิวซ์ 7-เฮโลเจน-9-ไนโตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซีเทท ระไซคลิกที่อยู่ในรูปเกลือที่ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ใน ตัวทำละลายด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะหมู่ VIII, เกลือของ โลหะเหล่านั้นหรือออกไซด์ของโลหะหายากที่อุณหภูมิห้อง และ ที่ความดันระหว่าง 1 และ 40 ปอนด์ ต่อตารางนิ้ว (0.07 และ 2.8 กก/ซม2), การแยก ผลิตภัณฑ์โดยการเจือจางในแอลกอฮอล์และ การรวม 9-อะมิโน-6-อีเอมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลินที่อยู่ใน รูปเกลือที่ได้จาการรวมตัวกับกรดแร่, กลับคืนมา 2.การให้ 6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไมคลิน, ในกรดแร่เข้มข้น ที่เย็น, ทำปฏิกิริยากับสารเติมเฮโลเจนที่อุณหภูมิจาก 0 ซํ. ถึง ประมาณ 0 ซํ. ถึงประมาณ 10 ซํ., แล้วตามด้วยการใส่ เกลือโลหะไนเทรทที่เป็นของแข็งหรือ "กรดผสม" ในปริมาณที่มี จำนวนโมลจากเกินพอเล็กน้อยลงไปที่อุณหภูมิในช่วงจาก -15 ซํ ถึง +15 ซํ, จากเกลือจางด้วยตัวเกินพอเล็กน้อยลงไปที่ อุณหภูมิในช่วงจาก -15 ซํ ถึง +15 ซํ, จากเจือจางด้วยตัวละ ลายและการแยก 7-เอโลเจน-9-ไนโตร-6-ดีเมธิล-6-อีออกซิเททระ ไซคลินที่อยู่ในรูปเกลือที่ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่, กลับ คืนมา, และ (b)การรีดิวซ์ 7-เฮโลเจน-9-ไนโตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซีเทท ระไซคลิกที่อยู่ในรูปเกลือที่ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ใน ตัวทำละลายด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะหมู่ VIII, เกลือของ โลหะเหล่านั้นหรือออกไซด์ของโลหะหายากที่อุณหภูมิห้อง และ ที่ความดันระหว่าง 1 และ 40 ปอนด์ ต่อตารางนิ้ว (0.07 และ1. The procedure for the production of 9-amino-6-dmethyl-6-deoxytetracycline in the form of a salt obtained by combining with mineral acid consists of (a) the feeding of 6-dmethyl-6-deoxytetramicroclin, in cold concentrated mineral acid, reacting with a halogen additive at a temperature from 0°C to approximately 20°C, and the separation of 7-halogen-6-dmethyl-6-deoxytetracycline in the form of a salt obtained by combining with mineral acid; and (b) the feeding of 7-halogen-6-dmethyl-6-deoxytetracycline in the form of a salt obtained by combining with mineral acid, in cold concentrated mineral acid, reacting with a titration reagent in the amount of (1) The reduction of 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyclic salts in the form of mineral acids in a solvent with a Group VIII metal catalyst, salts of those metals or rare earth metal oxides at room temperature and at pressures between 1 and 40 psi (0.07 and 2.8 kg/cm²), separation of the product by dilution in alcohol and incorporation of 9-amino-6-emethyl-6-deoxytetracycline in the form of mineral acids. (b) Recovery of the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline salt formed by its reaction with the mineral acid; and (a) Recovery of the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline salt formed by its reaction with the mineral acid; and (b) Recovery of the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline salt formed by its reaction with the mineral acid; and (a) Recovery of the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline salt formed by its reaction with the mineral acid; and (b) Recovery of the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline salt formed by its reaction with the mineral acid. Cyclic salts are formed by combining with mineral acids in a solvent with a catalyst of Group VIII metals, salts of those metals, or oxides of rare earth metals at room temperature and at pressures between 1 and 40 pounds per square inch (0.07 and 40 psi).
2.8 กก/ซม2), การแยก ผลิตภัณฑ์ด้วยแอลกอฮอล์และการแยก9-อะ มิโน-6-อีเอมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลินที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จาการรวมตัวกับกรดแร่, กลับคืนมา2.8 kg/cm²), separation of the product with alcohol and separation of 9-amino-6-emtyl-6-deoxytetracycline in the form of a salt obtained from the combination with mineral acid, recovery.
3.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารเติมเฮโลเจนดัง กล่าวคือโบรมีน, N-คลอโรซัคซินิมีด, N-โบรโมซัคซินิมีด, ไอโอดีน มอนอคลอไรด์ หรือเบนซิลไทรเมธิลแอมโมเนียม ไดคลอไร ไอโอเดท3. The process as per claim 1, in which the halogen additives are bromine, N-chlorosuccinimede, N-bromosuccinimede, iodine monochloride, or benzyltrimethylammonium dichloride iodate.
4.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งสารเติมเฮโลเจนดัง กล่าวคือโบรมีน, N-โบรโมซัลซินิมีด4. The process pursuant to claim 3, in which the halogenated substance is bromine, N-bromosalcinimide.
5.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งกรดแร่เข้มข้นดังกล่าว คือกรดซัลฟิวริคเข้มข้น5. The process under claim 1, in which the concentrated mineral acid is concentrated sulfuric acid.
6.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งรักษาอุณหภูมิดังกล่าว สำหรับขั้นไว้ที่ 0 ซํ.6. The process pursuant to claim 1, which maintains the temperature at 0°C.
7.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งแยก 7-เฮโล เจน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลินที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว, กลับคืนมา7. The procedure under claim 1, which recovers the 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracycline salt obtained by combining it with the aforementioned mineral acid.
8.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งแยก 7-เฮโล เจน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลินที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว, มาตกผลึกจากตัวทำละลาย ผสมของ 2-เมธอกซิเอธานอล, เมธานอลและไดเอธิลอีเธอร์8. The procedure under claim 1, which isolates 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracycline in the form of a salt obtained by combining with the aforementioned mineral acid, and crystallizes it from a solvent mixture of 2-methoxyethanol, methanol, and diethyl ether.
9.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งรีเอเจนต์สำหรับไนเทรท ดังกล่าวคือ "กรดผสม" หรือเกลือโลหะไนเทรท9. The procedure under claim 1, whereby the reagent for nitrate is a "mixed acid" or a nitrate metal salt.
10.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9, ซึ่ง "กรดผสม" ดังกล่าว คือ คือกรดไนทริค 10% ในกรดซัลฟิวริคเข้มข้น , 1.1 ถึง 1.2 สมมูล10. The process pursuant to claim clause 9, whereby the "mixed acid" is 10% nitric acid in concentrated sulfuric acid, 1.1 to 1.2 equivalent.
11.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งกรดแร่ดังกล่าวคือ กรดซัลฟิวริคเข้มข้นที่เย็น11. The process according to claim 1, in which the said mineral acid is cold, concentrated sulfuric acid.
12.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งรักษาอุณหภูมิดัง กล่าวสำหรับขั้น 6 ไว้ที่ 0 ซํ.12. The procedure under claim 1, which maintains the temperature for step 6 at 0°C.
13.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งแยก 7-เฮโลเจน-9-ไน โตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไธคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าวกลับคืนมาโดยการกรอง13. The process under claim 1, which recovers the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetrathycline salt obtained by its combination with the aforementioned mineral acid through filtration.
14.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ หมู่ VIII, เกลือของโหละเหล่านั้นหรือออกไซด์หายากดังกล่าว คือ Pt บนแอคทิเวเทดคาร์บอน , Pd บน แอคทิเวเทด คาร์บอน, โรเดียมบนแอคทิเวเทด คาร์บอน, รูทีเนียมบนแอคทิเวเทด คาร์บอนหรืออิริเดียมบนแอคทิเวเทดคาร์บอน, 10-30% โดยน้ำ หนัก14. The process pursuant to claim 1, in which the catalyst is a Group VIII metal, salt of such metals or rare earth oxides such as Pt on activated carbon, Pd on activated carbon, rhodium on activated carbon, ruthenium on activated carbon or iridium on activated carbon, 10-30% by weight.
15.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยา โลหะะหมู่ดังกล่าวคือ แพลเลเดียม 10% บนแอคทิเวเทด คาร์บอน, 10 ถึง 30% โดยน้ำหนัก15. The procedure pursuant to claim 14, in which the catalyst is a group metal called palladium 10% on activated carbon, 10 to 30% by weight.
16.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว สำหรับขั้น C คือตัวทำละลายผสมของ 2-เมธอกซิเอธานอล; กรดซัลฟิวริค 1N หรือกรดไฮโดรคลอริค 1N, หรือเอธานอล: กรดซัลฟิวริค 1N หรือกรดไฮโดรคลอริค 1N, ในอัตราส่าวน 5:116. The procedure under claim 1, whereby the solvent for step C is a mixture of 2-methoxyethanol; 1N sulfuric acid or 1N hydrochloric acid, or ethanol: 1N sulfuric acid or 1N hydrochloric acid, in a ratio of 5:1.
17.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 16, ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว คือตัวทำละลายผสมของ 2-เมธอกซิเอธานอล; กรดซัลฟิวริค 1N ใน อัตราส่าวน 5:117. The procedure pursuant to claim 16, whereby the solvent is a mixture of 2-methoxyethanol; 1N sulfuric acid in a ratio of 5:1.
18.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งแยก -9-ไน โตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไธคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว โดยการเจือจางด้วยไอโซโพ รพานอล18. The procedure under claim 1, which separates -9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetrathiclin in the form of a salt obtained by combination with the aforementioned mineral acid by dilution with isopropanol.
19.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งแยก -9-ไน โตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไธคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว, กลับคืนมาโดยการกรอง19. The process under claim 1, which separates -9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetrathycline in the form of a salt obtained by combination with the aforementioned mineral acid, and recovers it by filtration.
20.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งสารเติมเฮโลเจนดัง กล่าวคือโบรมีน, N-คลอโรซัคซินิมีด, N-โบรโมซัคซินิมีด, ไอโอดีน มอนอคลอไรด์ หรือเบนซิลไทรเมธิล แอมโมเนียม ไดคลอ โรไอโอเคท20. The process pursuant to claim paragraph 2, in which the halogen additives are bromine, N-chlorosuccinimede, N-bromosuccinimede, iodine monochloride, or benzyltrimethylammonium dichloroiocate.
21.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 20, ซึ่งสารเติมเฮโลเจนดัง กล่าวคือ N-โบรโมซัคซินิมีด21. The procedure pursuant to claim 20, in which the halogenated substance is N-bromosuccinimede.
22.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งกรดแร่เข้มข้นดัง กล่าวคือกรดซัลฟิวริคเข้มข้น22. The process pursuant to claim clause 2, in which the concentrated mineral acid is, say, concentrated sulfuric acid.
23.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งรักษาอุณหภูมิดัง กล่าวสำหรับขั้นไว้ที่ 0 ซํ.23. The procedure under claim 2, which maintains the said temperature for the stage at 0°C.
24.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งเกลือโลหะไนเทรทดัง กล่าวคือโพแทสเซียมไนเทรทในปริมาณที่จำนวนมากเกินพอ 1 ฤ %24. The process pursuant to claim 2, in which the said metal nitrate salt is potassium nitrate in an excess amount of 1%.
25.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่ง "กรดผสม" ดังกล่าว คือกรดไนทริค 10% ในกรดซัลฟิวริคเข้มข้น, 1.1 ถึง 1.2 สม มูล25. The process according to claim clause 2, in which the "mixed acid" is 10% nitric acid in concentrated sulfuric acid, 1.1 to 1.2 equivalent.
26.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งแยก 7-เฮโลเจน-9-ไน โตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไธคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว, กลับคืนมาโดยการเจือ จางไดเอธิลอีเธอร์26. The process under claim 2, which separates 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetrathycline in the form of a salt obtained by combination with the aforementioned mineral acid, and recovers it by dilution with diethyl ether.
27.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 26, ซึ่งแยก 7-เฮโลเจน-9-ไน โตร-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไธคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือ ที่ด้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว, มาทำให้บริสุทธิ์ โดย กวนกับแอลกอฮอล์, เจือจางสารละลายที่กรองได้ด้วยไดเอธิลอี เธอร์และกรองเพื่อรวบรวม 7-เฮโลเจน-9-ไนโตร-6-ดีเมธิล-6-ดี ออกซิเททระไธคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ได้จากการรวมตัวกับ กรดแร่ที่บริสุทธิ์ที่ได้27. The procedure purified under claim 26, which separates the 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetrathycline salt obtained by combination with the aforementioned mineral acid, is performed by stirring with alcohol, diluting the filtered solution with diethyl ether, and filtering to collect the purified 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetrathycline salt obtained by combination with the aforementioned mineral acid.
28.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 27, ซึ่งแอลกอฮอล์ดังกล่าว ประกอบด้วยเมธิลแอลกอฮอล์และไอโซโพรพิล แอลกอฮอล์28. The process pursuant to claim 27, in which the said alcohol consists of methyl alcohol and isopropyl alcohol.
29.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ หมู่เกลือของโลหะผสมเหล่านั้นหรือออกไซด์ของโลหะหายากดัง กล่าวคือ Pt บนแอคทิเวเทดคาร์บอน, Pd บน แอคทิเวเทด คาร์บอน, โรเดียมบนแอคทิเวเทด คาร์บอน, รูทีเนียม บน แอคทิเวเทด คาร์บอนหรือ อิริเดียมบน แอคทิเวเทด คาร์บอน, 10-30% โดยน้ำหนัก29. The process pursuant to claim paragraph 2, in which a metal catalyst, salts of such alloys, or oxides of such rare earth metals, namely Pt on activated carbon, Pd on activated carbon, rhodium on activated carbon, ruthenium on activated carbon, or iridium on activated carbon, 10-30% by weight.
30.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 29, ซึ่งตัวเร่งปฏิกิริยา โลหะหมู่ VIII ดังกล่าวคือ แพลเลเดียม 10% บนแคทิเวเทด คาร์บอน, 10 ถึง 30% โดยน้ำหนัก30. The procedure pursuant to claim 29, in which the catalyst is a Group VIII metal, 10% palladium on catalytic carbon, 10 to 30% by weight.
31.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2 ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว สำหรับขั้น C คือตัวทำละลายผสมของ 2-เมธอกซิ เอธานอล: กรดซัลฟิวริค 1 N หรือกรดไฮโดรคลอริค 1N หรือกรดไฮโดรคลอ ริค 1N, หรือเอธานอล: กรดซัลฟิวริค 1N หรือกรดไฮโดรคลอริค 1N, ในอัตราส่าวน 5:131. The procedure under claim 2, whereby the solvent for step C is a mixture of 2-methoxyethanol:1N sulfuric acid or 1N hydrochloric acid or 1N hydrochloric acid, or ethanol:1N sulfuric acid or 1N hydrochloric acid, in a ratio of 5:1.
32.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 31 ซึ่งตัวทำละลายดังกล่าว คือตัวทำละลายผสมของ 2-เมธอกซิเอธานอล: กรดซัลฟิวริค 1N ใน อัตราส่วน 5:132. The procedure pursuant to claim 31, whereby the solvent is a mixture of 2-methoxyethanol:1N sulfuric acid in a ratio of 5:1.
33.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2, ซึ่งแยก 9-อะมิ โน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว โดยการเจือจางด้วยไอโซโพ รพานอล33. The procedure under claim 2, which separates 9-amino-6-dmethyl-6-deoxytetracycline in the form of a salt obtained by combination with the aforementioned mineral acid by dilution with isopropanol.
34.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 32, ซึ่งแยก 9-อะมิ โน-6-ดีเมธิล-6-ดีออกซิเททระไซคลิน ที่อยู่ในรูปเกลือที่ ได้จากการรวมตัวกับกรดแร่ดังกล่าว, กลับคืนมาโดยการกรอง (ข้อถือสิทธิ 34 ข้อ, 5 หน้า, - รูป)34. The procedure under claim 32, which separates 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline in salt form obtained by combination with the aforementioned mineral acid, and recovers it by filtration (Clause 34, page 5, - image).