TH2101004101A - สูตรผสมของแอนติบอดีที่จับ cd137 ของมนุษย์และการใช้สูตรผสมนั้น - Google Patents

Abstract

DEPCT65 การเปิดเผยนี้เกี่ยวข้องกับ, ท่ามกลางสิ่งต่าง ๆ สูตรผสมที่คงสภาพซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติบอดีที่จับ CD137 ของมนุษย์หรือชิ้นส่วนที่จับแอนติเจนของแอนติบอดีนั้น และเกี่ยวข้องกับการใช้สูตรผสมในวิธีการสำหรับ การบำบัด หรือการทำให้ดีขึ้นของโรคและภาวะต่าง ๆ ซึ่งรวมถึงมะเร็ง ที่ตอบสนองต่อการบำบัดด้วย CD137 แอนติบอดี -----------------------------------------------------------

Claims (88)

DEPCT65

1. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ1มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใด ๆ, และ (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน

2. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่ง แอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใดๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน; และ (c) น้ำตาลไดแซคคาไรด์

3. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือ กรดอะมิโนใด ๆ, และ (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน; ที่ซึ่งสูตรผสมมี pH ประมาณ 5.0-7.0

4. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่ง แอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใด ๆ, และ (b) บัฟเฟอร์ ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน; ที่ซึ่งสูตรผสมมี pH ประมาณ 5.0-7.4

5. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ- CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใดๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน, (c) น้ำตาลไดแซดคาไรด์, (d) สารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุ, และ (e) เกลือ, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 5.0 ถึงประมาณ 7.0

6. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ- CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใดๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน, (c) น้ำตาลไดแซคคาไรด์, (d) สารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุ, และ (e) เกลือ, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 5.0 ถึงประมาณ 7.4

7. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ- CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใด ๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน, (c) น้ำตาลไดแซคคาไรด์ที่ประมาณ 5%-ประมาณ 15% น้ำหนัก/ปริมาตร, (d) สารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุที่ประมาณ 0.01%-ประมาณ 0.1% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v), และ (e) เกลือที่ประมาณ 50 มิลลิโมลาร์ - 200 มิลลิโมลาร์, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 5.0 ถึงประมาณ 7.0

8. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ- CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใด ๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีน, (c) น้ำตาลไดแซคคาไรด์ที่ประมาณ 5%-ประมาณ 15% น้ำหนัก/ปริมาตร, (d) สารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุที่ประมาณ 0.01%-ประมาณ 0.1% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v), และ (e) เกลือที่ประมาณ 50 มิลลิโมลาร์ - 200 มิลลิโมลาร์, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 5.0 ถึงประมาณ 7.4

9. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอน ติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใดๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีนประมาณ 10 มิลลิโมลาร์ ถึงประมาณ 100 มิลลิโมลาร์, (c) ซูโครสที่ประมาณ 5%-ประมาณ 15% น้ำหนัก/ปริมาตร, (d) โพลีซอร์เบต-80 ที่ประมาณ 0.01%-ประมาณ 0.1% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v), และ (e) NaCI ที่ประมาณ 50 มิลลิโมลาร์ - 200 มิลลิโมลาร์, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 5.0 ถึงประมาณ 7.0

10. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ- CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126, ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใด ๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยอิสทิดีนประมาณ 10 มิลลิโมลาร์ถึงประมาณ 100 มิลลิโมลาร์, (c) ซูโครสที่ประมาณ 5%-ประมาณ 15% น้ำหนัก/ปริมาตร, (d) โพลีซอร์เบต-80 ที่ประมาณ 0.01%-ประมาณ 0.1% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v), และ (e) NaCI ที่ประมาณ 50 มิลลิโมลาร์- 200 มิลลิโมลาร์, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 5.0 ถึงประมาณ 7.4

11. สูตรผสมซึ่งประกอบรวมด้วย: (a) แอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ความเข้มข้นประมาณ 1 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล., ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 126,ที่ซึ่ง X คือ กรดอะมิโนใดๆ, (b) บัฟเฟอร์ซึ่งประกอบรวมด้วยอิสทิดีนประมาณ 20 มิลลิโมลาร์, (c) ซูโครสที่ประมาณ 10% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v), (d) โพลีซอร์เบต-80 ที่ประมาณ 0.03% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v), และ (e) NaCI ที่ประมาณ 100 มิลลิโมลาร์, ที่ซึ่ง pH ของสูตรผสมอยู่ที่ประมาณ 6.0

12. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-11 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ DXPFXLDXXYYYYYX (SEQ ID NO: 127), ที่ซึ่ง X คือกรดอะมิโนใด ๆ

13. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-11 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ DX1X2X3X4LX5X6X7X8YX9YYX10 (SEQ ID NO: 128), ที่ซึ่ง X1 คือกรดอะมิโนใด ๆ, ที่ซึ่ง X2 คือกรดอะมิโนที่ไม่มีขั้ว, ที่ซึ่ง X3 คือกรดอะมิโนที่ไม่มีขั้ว, ที่ซึ่ง X4 คือกรดอะมิโนใด ๆ, ที่ซึ่ง X5 คือกรดอะมิโนที่มีขั้ว, ที่ซึ่ง X6 คือกรดอะมิโนใด ๆ, ที่ซึ่ง X7 คือกรดอะมิโนใด ๆ, ที่ซึ่ง X8 คือกรดอะมิโนที่มีขั้ว, ที่ซึ่ง X9 คือกรดอะมิโนที่มีขั้ว, และที่ซึ่ง X10 คือกรดอะมิโนใด ๆ

14. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 13, ที่ซึ่ง X2 คือโพรลีน, X3 คือฟีนิลอะลานีนหรือทริปโตเฟน, X5 คือกรด แอสปาร์ติกพอกรดกลูตามิก, X8 คือไทโรซีน, และX9 คือไทโรซีน

15. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-14 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR3 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 68.

16. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-15 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR1 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 48, CDR2 ของสายหนักของ SEQ ID NO: 56, และ CDR3 ของสายหนัก ของ SEQ ID NO: 68, และ CDR1 ของสายเบาของ SEQ ID NO: 69, CDR2 ของสายเบาของ SEQ ID NO: 78, และ CDR3 ของสายเบาของ SEQ ID NO: 89

17. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-15 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย CDR ของสายหนักและสายเบาที่ถูกเลือกมาจากกลุ่มที่ประกอบด้วย: (a) ลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายหนักที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 48, 56 และ 68, ตามลำดับ, และลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายเบาที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 69, 78 และ 89, ตามลำดับ; (b) ลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายหนักที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 51, 108 และ 68, ตามลำดับ, และลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายเบาที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 69, 78 และ 89, ตามลำดับ; (c) ลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายหนักที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 135, 139 และ 143, ตามลำดับ, และลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายเบาที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 144, 147 และ 150, ตามลำดับ; (d) ลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายหนักที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 137, 141 และ 143, ตามลำดับ, และลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายเบาที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 144, 147 และ 150, ตามลำดับ (e) ลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายหนักที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 48, 154 และ 159, ตามลำดับ, และลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายเบาที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 144, 147 และ 150, ตามลำดับ; และ (f) ลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายหนักที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 51,156 159 ตามลำดับ, และลำดับ CDR1, CDR2 และ CDR3 ของสายเบาที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 144, 147 และ 150, ตามลำดับ

18. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-16 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วย ลำดับของสายหนักและสายเบาซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนที่มีความเหมือนกันอย่างน้อย 90% กับ SEQ ID NO: 4 และ 6, ตามลำดับ

19. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 18, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วยลำดับของสายหนัก และสายเบาที่มีลำดับกรดอะมิโนที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 4 และ 6, ตามลำดับ

20. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-15 ข้อใดข้อหนึ่ง และ 17, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบ รวมด้วยลำดับของสายหนักและสายเบาซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนที่มีความเหมือนกันอย่างน้อย 90% กับ SEQ ID NO: 101 และ 6, ตามลำดับ

21. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 20, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีประกอบรวมด้วยลำดับของสายหนัก และสายเบาที่มีลำดับกรดอะมิโนที่กำหนดไว้ใน SEQ ID NO: 101 และ 6, ตามลำดับ

22. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติบอดีประกอบรวมด้วยบริเวณคงที่ของ สายหนักของ lgG1

23. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 22, ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของสายหนักของ lgG1 คือบริเวณคงที่ของสาย หนักของ lgG1 ของมนุษย์ชนิดดั้งเดิม

24. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 22, ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของสายหนักของ lgG1 ประกอบรวมด้วยการ แทนที่กรดอะมิโนที่สัมพันธ์กับบริเวณคงที่ของสายหนักของ lgG1 ของมนุษย์ชนิดดั้งเดิม

25. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-19 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติบอดีประกอบรวมด้วยบริเวณคงที่ของ สายหนักของ lgG4

26. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 25, ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของสายหนักของ lgG4 คือบริเวณคงที่ของสาย หนักของ lgG4 ของมนุษย์ชนิดดั้งเดิม

27. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 25, ที่ซึ่งบริเวณคงที่ของสายหนักของ lgG4 ประกอบรวมด้วยการ แทนที่กรดอะมิโนที่สัมพันธ์กับบริเวณคงที่ของสายหนักของ lgG4 ของมนุษย์ชนิดดั้งเดิม

28. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-27 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีนประมาณ 10 มิลลิโม ลาร์ ถึงฮิสทิดีนประมาณ 100 มิลลิโมลาร์

29. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-28 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยฮิสทิดีนประมาณ 20 มิลลิโมลาร์

30. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1, 3-4, 9-10, และ 12-28 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมเพิ่มเติมด้วย น้ำตาลไดแซคคาไรด์

31. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 2, 5-8, และ 30 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งน้ำตาลไดแซคคาไรด์ถูกเลือกมาจาก ซูโครส, แลคโตส, มอลโตส, และทรีฮาโลส

32. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 31, ที่ซึ่งน้ำตาลไดแซคคาไรด์คือซูโครส

33. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 2, 5-6, และ 30-32 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งน้ำตาลไดแซคคาไรด์อยู่ที่ ประมาณ 5%-ประมาณ 15% น้ำหนัก/ปริมาตร

34. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 2, 5-8, และ 30-32 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งน้ำตาลไดแซคคาไรด์อยู่ที่ ประมาณ 10% น้ำหนัก/ปริมาตร

35. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-4 และ 12-28 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยเกลือ

36. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5-8, และ 35 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งเกลือคือ NaCI

37. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5 และ 35-36 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งเกลืออยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 50 มิลลิโมลาร์ - 200 มิลลิโมลาร์

38. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5-10 และ 35-36 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งเกลืออยู่ที่ความเข้มข้นประมาณ 100 มิลลิโมลาร์

39. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1, 2, และ 12-28 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งสูตรผสมมี pH ประมาณ 5.0-7.0

40. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1, 2, และ 12-28 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งสูตรผสมมี pH ประมาณ 5.0-7.4

41. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 3-4, 7-10, และ 39-40 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง pH อยู่ที่ประมาณ 6.0

42. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-4 และ 12-41 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยสารลดแรง ตึงผิวที่ไม่มีประจุ

43. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5-8, และ 42 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งสารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุคือโพลีซอร์เบต

44. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 43, ที่ซึ่งโพลีซอร์เบตคือโพลีซอร์เบต-80

45. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5-6 และ 42-43 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งสารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุอยู่ที่ ประมาณ 0.01%-ประมาณ 0.1% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v)

46. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5-8, และ 42-43 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งสารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุอยู่ที่ ประมาณ 0.03% น้ำหนัก/ปริมาตร (w/v)

47. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 5 มก./มล. ถึงประมาณ 15 มก./มล.

48. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 15 มก./มล. ถึงประมาณ 30 มก./มล.

49. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 30 มก./มล. ถึงประมาณ 45 มก./มล.

50. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 45 มก./มล. ถึงประมาณ 60 มก./มล.

51. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 60 มก./มล. ถึงประมาณ 75 มก./มล.

52. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 75 มก./มล. ถึงประมาณ 90 มก./มล.

53. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 85 มก./มล. ถึงประมาณ 100 มก./มล.

54. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 5 มก./มล.

55. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 10 มก./มล.

56. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 15 มก./มล.

57. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-46 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยแอนติ-CD137 แอนติบอดีที่ ความเข้มข้นประมาณ 20 มก./มล.

58. วิธีการสำหรับการเหนี่ยวนำหรือการทำให้เพิ่มขึ้นของไดเมอไรเซชันของไตรเมอร์ของ CD137 ของ มนุษย์ในผู้รับการทดลอง, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มี ประสิทธิผลของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

59. วิธีการสำหรับการเหนี่ยวนำหรือการทำให้เพิ่มขึ้นของมัลติเมอไรเซชันของไตรเมอร์ของ CD137 ของ มนุษย์ในผู้รับการทดลอง, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มี ประสิทธิผลของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

60. วิธีการสำหรับการเหนี่ยวนำหรือการทำให้เพิ่มขึ้นของการแอคติเวชันทีเซลล์ในผู้รับการทดลอง, ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตรผสมตาม ข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

61. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 60, ที่ซึ่งการแอคติเวชันทีเซลล์เกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของ เนื้องอก

62. วิธีการสำหรับการเหนี่ยวนำหรือการทำให้เพิ่มขึ้นของการตอบสนองของไซโตท็อกซิกทีเซลล์ในผู้รับ การทดลอง, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของ สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

63. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 62, ที่ซึ่งการตอบสนองของไซโตท็อกซิกทีเซลล์เกิดขึ้นในสภาพแวดล้อม ระดับจุลภาคของเนื้องอก

64. วิธีการสำหรับการเหนี่ยวนำหรือการทำให้เพิ่มขึ้นของการผลิตไซโตไคน์ของเซลล์อิมมูนในผู้รับการ ทดลอง, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตร ผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

65. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 64, ที่ซึ่งไซโตไคน์ที่ผลิตขึ้นคือ IL-2, TNFอัลฟา, IL-13, IFN-แกมมา, หรือ การรวมกันของสิ่งนั้น

66. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 64 หรือข้อถือสิทธิข้อที่ 65, ที่ซึ่งการผลิตไซโตไคน์เกิดขึ้นใน สภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเนื้องอก

67. วิธีการสำหรับการเหนี่ยวนำหรือการทำให้เพิ่มขึ้นของการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ในผู้รับการทดลอง, ซึ่ง ประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตรผสมตาม ข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

68. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 67, ที่ซึ่งการเพิ่มจำนวนทีเซลล์เกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของ เนื้องอก

69. วิธีการสำหรับการลดลงหรือการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

70. วิธีการสำหรับการบำบัดความผิดปกติที่อาศัย CD137 ของมนุษย์ในผู้รับการทดลอง, ซึ่งประกอบ รวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิ ข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

71. วิธีการสำหรับการบำบัดมะเร็งในผู้รับการทดลอง, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ผู้รับการ ทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

72. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 69-71 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งการแทรกซึมของเซลล์อิมมูนเข้าไปใน สภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเนื้องอกเพิ่มขึ้นหลังจากการบริหารให้สูตรผสม

73. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 72, ที่ซึ่งเซลล์อิมมูนแสดงออก CD45

74. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 69-73 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งปริมาณของเซลล์ทีเรกูลาทอรี (Treg) ลดลงใน สภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเนื้องอกหลังจากการบริหารให้สูตรผสม

75. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 74, ที่ซึ่งเซลล์ Treg แสดงออก CD4, FOXP-3 และ CD25

76. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 69-75 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งปริมาณของมาโครฟาจลดลงในสภาพแวดล้อม ระดับจุลภาคของเนื้องอกหลังจากการบริหารให้ของโมโนโคลนัลแอนติบอดีที่ถูกแยกเดี่ยวหรือส่วนที่จับแอนติเจน

77. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 76, ที่ซึ่งมาโครฟาจแสดงออก CD45 และ CD11b

78. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 69-77 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งความอ่อนล้าของทีเซลล์ลดลงในสภาพแวดล้อม ระดับจุลภาคของเนื้องอกหลังจากการบริหารให้ของโมโนโคลนัลแอนติบอดีที่ถูกแยกเดี่ยวหรือส่วนที่จับแอนติเจน, อย่างเลือกได้ที่ซึ่งการลดลงของความอ่อนล้าของทีเซลล์ประกอบรวมด้วยการลดลงในการแสดงออกของ TIGIT, PD-1, LAG-3, หรือการรวมกันของสิ่งนั้น

79. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 71-78 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งมะเร็งถูกเลือกมาจากกลุ่มที่ประกอบด้วยมะเร็ง เมลาโนมา, มะเร็งไกลโอมา, มะเร็งบริเวณไต, มะเร็งเต้านม, มะเร็งเลือด, และมะเร็งศีรษะและลำคอ

80. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 79, ที่ซึ่งมะเร็งเลือดคือลิมโฟมาชนิดบีเซลล์

81. วิธีการเหนี่ยวนำการตอบสนองทางอิมมูนจดจำต้านเนื้องอก, ซึ่งประกอบรวมด้วยการบริหารให้แก่ ผู้รับการทดลองที่ต้องการสิ่งนั้น, ด้วยปริมาณที่มีประสิทธิผลของสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง

82. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 58-81 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งแอนติ-CD137 แอนติบอดีจับ Fc แกมมารีเซพเตอร์

83. วิธีการตามข้อถือสิทธิข้อที่ 58-82 ข้อใดข้อหนึ่ง, ที่ซึ่งการพร่องทีเซลล์ CD4+, ทีเซลล์ CD8+, เซลล์ เพชรฆาต, หรือการรวมกันของสิ่งนั้น, ลดประสิทธิผลของสูตรผสม

84. ชุดคิทซึ่งประกอบรวมด้วยภาชนะบรรจุซึ่งประกอบรวมด้วยสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใด ข้อหนึ่ง, และใบแทรกในบรรจุภัณฑ์ซึ่งประกอบรวมด้วยคำแนะนำสำหรับการบริหารให้สูตรผสม, สำหรับการ บำบัดหรือการชะลอการลุกลามของมะเร็งหรือการลดลงหรือการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในผู้รับการ ทดลองที่มีความต้องการสิ่งนั้น

85. ชุดคิทซึ่งประกอบรวมด้วยภาชนะบรรจุซึ่งประกอบรวมด้วยสูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใด ข้อหนึ่ง, และใบแทรกในบรรจุภัณฑ์ซึ่งประกอบรวมด้วยคำแนะนำสำหรับการบริหารให้สูตรผสมลำพังหรือร่วมกับ อีกหนึ่งสาร, สำหรับการบำบัดหรือการชะลอการลุกลามของมะเร็งหรือการลดลงหรือการยับยั้งการเจริญเติบโต ของเนื้องอกในผู้รับการทดลองที่มีความต้องการสิ่งนั้น

86. การใช้สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง, สำหรับการผลิตตัวยาสำหรับการบำบัดหรือ การชะลอการลุกลามของมะเร็งหรือการลดลงหรือการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในผู้รับการทดลองที่มี ความต้องการสิ่งนั้น

87. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง, ในการผลิตตัวยาสำหรับการบำบัดหรือการชะลอ การลุกลามของมะเร็งหรือการลดลงหรือการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในผู้รับการทดลองที่มีความต้องการ สิ่งนั้น

88. สูตรผสมตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-57 ข้อใดข้อหนึ่ง, สำหรับการใช้เป็นตัวยา -----------------------------------------------------------